JP3921696B2 - Asymmetric epoxidation of cycloalkadienes - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬及び農薬等の重要中間体である、光学活性なシクロペンタジエンモノエポキシドを初めとする光学活性エポキシ化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，３−シクロアルカジエンの光学活性モノエポキシ化合物（光学活性なサイクリックビニルエポキシド）は、医薬、農薬を初めとする種々の生理活性物質の重要な中間体である。
なかでも、光学活性なシクロペンタジエンモノエポキシド（３，４−エポキシシクロ−１−ペンテン）は、例えば、J. Am. Chem. Soc. 101, 1623 (1979) あるいは J. Org. Chem. 52, 4898 (1987) に示されているようにプロスタグランジン類の中間体として、又、J. Am. Chem. Soc. 110, 621 (1988) あるいは J. Org. Chem. 56, 4990 (1991) に示されているように、天然物合成等の重要中間体としてよく知られている。
【０００３】
１，３−シクロアルカジエンからの、光学活性モノエポキシ化合物の直接的な不斉合成法は、現在までほとんど知られておらず、最近、ヤコブセン（Jacobsen）等がTetrahedron Lett. 35, 669 (1994) に報告している光学活性なサレンマンガン錯体を触媒に使った反応が唯一報告されているのみである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記ヤコブセン（Jacobsen）等の方法は非常に優れた方法であるが、報告されている生成物の光学純度は、基質によっては満足できるものではなく、特に、医薬、農薬の中間体として重要な、光学活性３，４−エポキシシクロ−１−ペンテンの収率は低く（４５％）、光学純度も満足できる値ではない（６４％ｅｅ）。
【０００５】
このために、現在も改善を計るための研究が盛んに行なわれているのが現状である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は１，３−シクロアルカジエン化合物を、光学活性マンガン錯体を触媒として使用して不斉エポキシ化反応を行ない、光学活性シクロアルカジエンモノエポキシ化合物を製造する方法に関するものである。
【０００７】
更に詳しくは、
式（１）
【０００８】
【化８】
〔式中、ｎは１〜８の整数を意味する。
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5及びＺ6はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。））、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基、Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基を意味する。〕
で表わされる１，３−シクロアルカジエン化合物を、
式（２）
【００１０】
【化９】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）を意味し、又、いずれか２つが一緒になってＣ4〜Ｃ8の環を形成してもよい。
Ｒは水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよい。）、又は置換シリル基を意味する。
【００１２】
Ｘ-は塩を形成しうる陰イオン対を意味する。
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基を意味する。〕
で表わされる光学活性マンガン錯体を触媒として使用して不斉エポキシ化反応を行ない、
式（３）
【００１３】
【化１０】
〔式中、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5及びＺ6は前記に同じ。＊で示された炭素原子の絶対配位はＲかＳを意味する。〕
で表わされる光学活性シクロアルカジエンモノエポキシ化合物を製造する方法に関するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】
上記式（１）、（２）、（３）において、
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素原子が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等が挙げられる。
Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基、アシル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、ｉ−プロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、ｉ−ブチルカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１８】
置換シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルｔ−ブチルシリル基等が挙げられる。
本発明の式（１）の１，３−シクロアルカジエン化合物としては、１，３−シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１，３−シクロヘプタジエン、１，３−シクロオクタジエン、１，３−シクロドデカジエン、及びそれらのアルキル置換体、アリール置換体、アルコキシ置換体、アセトキシ置換体、ニトロ置換体、シアノ置換体等が挙げられる。
【００１９】
上記アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等が挙げられる。
アリールとしては、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル等が挙げられる。
アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ等が挙げられる。
【００２０】
本発明の式（２）の光学活性マンガン錯体化合物としては、
【００２１】
【化１１】
等及びそれらのエナンチオマーが挙げられる。
次に、不斉エポキシ化反応の具体的な方法について説明する。
【００２３】
【化１２】
光学活性マンガン錯体の使用量は、式（１）の１、３−シクロアルカジエン化合物に対して、通常０．１モル％から５モル％の範囲である。
酸化剤の種類としては、ヨードシルベンゼン、２−ヨードシル安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウム、過酸化水素、酸素、空気等を挙げることができる。
【００２５】
酸化剤の使用量としては、１、３−シクロアルカジエン化合物に対して、通常１当量から１０当量、好ましくは１当量から３当量の範囲がよい。
酸化剤として、空気又は酸素ガスを用いる場合は、大過剰の空気又は酸素ガスを反応系中に吹き込むか、又は大気中、開放系で撹拌することにより、供給される。
【００２６】
反応溶媒としては、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、クロロベンゼン及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
特に、酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムの場合は、水とジクロロメタンのように２相系で実施するほうが好ましい場合がある。
【００２７】
又、反応系にピリジン−Ｎ−オキシド、４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシド、ルチジン−Ｎ−オキシド、ピコリン−Ｎ−オキシド又は２−メチルイミダゾール等のマンガン錯体に配位能力を持つ成分を共存させることもできる。
配位能力を持つ成分の使用量については特に制限がない。
反応温度は通常−５０℃から５０℃の範囲、好ましくは−２５℃から２５℃の範囲がよい。
【００２８】
反応終了後は有機溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は蒸留等により分離すれば、目的とする光学活性シクロアルカジエンモノエポキシ化合物を単離することができる。
得られた光学活性シクロアルカジエンモノエポキシ化合物の光学純度は、光学活性クロマトグラフィーカラムや旋光度によって分析することができる。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
１，３−シクロヘプタジエン（９．４ｍｇ、０．１ミリモル）と光学活性マンガン錯体１（２．３ｍｇ、２．０マイクロモル）と４−フェニルピリジン−Ｎ−オキサイド（３．４ｍｇ、２０マイクロモル）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解した後、−２０℃に冷却し、食塩を飽和した次亜塩素酸ナトリウム（５重量％、１９５μｌ、０．１５ミリモル）を加えた。
【００３０】
−２０℃で４時間反応後、反応混合物を分液し更にジクロロメタンで抽出を行なった。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで注意深く濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ペンタン／エーテル＝１／０〜１（９／１）により精製した。
【００３１】
３，４−エポキシシクロヘプテンの収量４．１ｍｇ（収率３７％）であり、不斉収率は９４％ｅｅ［（1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、キラルシフト試薬；Ｅｕ（ｈｆｃ）3］であった。
【００３２】
【化１３】
実施例２〜５
実施例１と同様に各種の１、３−シクロアルカジエンに対して、光学活性マンガン錯体１を触媒として用い、不斉エポキシ化したときの結果を下表に示す。
実施例１と同様に１，３−シクロオクタジエンに対して、光学活性マンガン錯体２を触媒として用い、−１８℃で４時間不斉エポキシ化を行ったところ、化学収率は５５％、不斉収率は７７％であった。
【００３４】
【化１４】
【発明の効果】
本発明の方法に従えば、１，３−シクロアルカジエンの不斉エポキシ化により、
医薬及び農薬等の生理活性物質の合成に有用な重要中間体である光学活性シクロアルカジエンモノエポキシ化合物を容易に得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing optically active epoxy compounds including optically active cyclopentadiene monoepoxide, which is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
An optically active monoepoxy compound (optically active cyclic vinyl epoxide) of 1,3-cycloalkadiene is an important intermediate of various physiologically active substances including pharmaceuticals and agricultural chemicals.
Among them, optically active cyclopentadiene monoepoxide (3,4-epoxycyclo-1-pentene) is, for example, J. Am. Chem. Soc. 1101 , 1623 (1979) or J. Org. Chem. 52 , As an intermediate of prostaglandins as shown in 4898 (1987), and also in J. Am. Chem. Soc. 110 , 621 (1988) or J. Org. Chem. 5 6 , 4990 (1991) Is well known as an important intermediate for natural product synthesis and the like.
[0003]
The direct asymmetric synthesis method of an optically active monoepoxy compound from 1,3-cycloalkadiene is hardly known until now, and recently, Jacobsen et al., Tetrahedron Lett. 35 , 669 (1994 Only the reaction using the optically active salen manganese complex reported in) as a catalyst has been reported.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The above-mentioned method such as Jacobsen is a very excellent method, but the optical purity of the reported product is not satisfactory depending on the substrate, and is particularly important as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals. The yield of optically active 3,4-epoxycyclo-1-pentene is low (45%) and the optical purity is not satisfactory (64% ee).
[0005]
For this reason, the present situation is that active research is being carried out for improvement.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have completed the present invention.
That is, the present invention relates to a method for producing an optically active cycloalkadiene monoepoxy compound by subjecting a 1,3-cycloalkadiene compound to an asymmetric epoxidation reaction using an optically active manganese complex as a catalyst.
[0007]
For more details,
Formula (1)
[0008]
[Chemical 8]
[In formula, n means the integer of 1-8.
Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, may be substituted with a cyano group or a nitro group.)), C 1 ~C 4 alkoxy groups, C 2 -C 5 alkanoyl group, C 2 -C 5 alkylcarbonyloxy group, C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, means a nitro group or a cyano group. ]
1,3-cycloalkadiene compound represented by
Formula (2)
[0010]
[Chemical 9]
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, , C 1 -C 4 alkoxy group means a cyano group or may be substituted by nitro group.) Alternatively, any two may form a ring of C 4 -C 8 together .
R is a hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group, a halogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, optionally substituted by C 1 -C 4 alkoxy group.), Or A substituted silyl group is meant.
[0012]
X − means an anion pair capable of forming a salt.
Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, a nitro group or a cyano group. ]
An asymmetric epoxidation reaction is carried out using an optically active manganese complex represented by
Formula (3)
[0013]
[Chemical Formula 10]
[Wherein, n, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 are the same as above. The absolute coordination of the carbon atom indicated by * means R or S. ]
The present invention relates to a method for producing an optically active cycloalkadiene monoepoxy compound represented by the formula:
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above formulas (1), (2), (3),
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
The C 1 -C 4 alkyl group, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, i- propyl, n- butyl group, i- butyl and sec- butyl group.
[0016]
The C 1 -C 4 alkoxy group, a methoxy group, an ethoxy group, n- propoxy group, i- propoxy, n- butoxy, i- butoxy group, sec- butoxy group and the like.
C 2 -C 5 alkanoyl group, an acyl group, an ethyl group, n- propyl group, i- propyl group, n- butyl group, i- butyl group, etc. sec- butyl carbonyl group.
[0017]
The C 2 -C 5 alkylcarbonyloxy group, a methyl carbonyloxy group, ethyl carbonyloxy group, n- propyl carbonyloxy group, i- propyl carbonyloxy group, n- butyl carbonyloxy group, i- butyl carbonyloxy group, and sec-butylcarbonyloxy group.
The C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n- propoxycarbonyl group, i- propoxycarbonyl group, n- butoxycarbonyl group, i- butoxycarbonyl group, etc. sec- butoxycarbonyl group Can be mentioned.
[0018]
Examples of the substituted silyl group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a dimethyl t-butylsilyl group, and the like.
Examples of the 1,3-cycloalkadiene compound of the formula (1) of the present invention include 1,3-cyclopentadiene, 1,3-cyclohexadiene, 1,3-cycloheptadiene, 1,3-cyclooctadiene, , 3-cyclododecadiene, and alkyl-substituted, aryl-substituted, alkoxy-substituted, acetoxy-substituted, nitro-substituted, cyano-substituted and the like thereof.
[0019]
Examples of the alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and the like.
Aryl includes phenyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl and the like.
Alkoxy includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy and the like.
[0020]
As the optically active manganese complex compound of the formula (2) of the present invention,
[0021]
Embedded image
And their enantiomers.
Next, a specific method of the asymmetric epoxidation reaction will be described.
[0023]
Embedded image
The amount of the optically active manganese complex used is usually in the range of 0.1 mol% to 5 mol% with respect to the 1,3-cycloalkadiene compound of the formula (1).
Examples of the oxidizing agent include iodosylbenzene, 2-iodosylbenzoic acid, sodium hypochlorite, tetrabutylammonium periodate, hydrogen peroxide, oxygen, air, and the like.
[0025]
The amount of the oxidizing agent used is usually in the range of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the 1,3-cycloalkadiene compound.
When air or oxygen gas is used as the oxidant, it is supplied by blowing a large excess of air or oxygen gas into the reaction system or stirring in the open system in the atmosphere.
[0026]
Examples of the reaction solvent include water, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone, chlorobenzene, and mixed solvents thereof.
In particular, when the oxidizing agent is sodium hypochlorite, it may be preferable to carry out in a two-phase system such as water and dichloromethane.
[0027]
In addition, a component having a coordination ability coexisting with a manganese complex such as pyridine-N-oxide, 4-phenylpyridine-N-oxide, lutidine-N-oxide, picoline-N-oxide or 2-methylimidazole in the reaction system. You can also.
There is no restriction | limiting in particular about the usage-amount of the component which has coordination ability.
The reaction temperature is usually in the range of −50 ° C. to 50 ° C., preferably in the range of −25 ° C. to 25 ° C.
[0028]
After completion of the reaction, the target optically active cycloalkadiene monoepoxy compound can be isolated by concentrating the organic solvent under reduced pressure and separating by silica gel column chromatography or distillation.
The optical purity of the obtained optically active cycloalkadiene monoepoxy compound can be analyzed by an optically active chromatography column or optical rotation.
[0029]
【Example】
Hereinafter, although an Example demonstrates in more detail, this invention is not limited to these.
Example 1
1,3-cycloheptadiene (9.4 mg, 0.1 mmol), optically active manganese complex 1 (2.3 mg, 2.0 μmol) and 4-phenylpyridine-N-oxide (3.4 mg, 20 μm) Mol) was dissolved in dichloromethane (1.0 ml), cooled to −20 ° C., and sodium hypochlorite (5 wt%, 195 μl, 0.15 mmol) saturated with sodium chloride was added.
[0030]
After reacting at −20 ° C. for 4 hours, the reaction mixture was separated and further extracted with dichloromethane.
The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then carefully concentrated.
The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: pentane / ether = 1/0 to 1 (9/1)).
[0031]
The yield of 3,4-epoxycycloheptene was 4.1 mg (yield 37%), and the asymmetric yield was 94% ee [( 1 HNMR (400 MHz), chiral shift reagent; Eu (hfc) 3 ]. .
[0032]
Embedded image
Examples 2-5
As in Example 1, the following table shows the results of asymmetric epoxidation of various 1,3-cycloalkadienes using optically active manganese complex 1 as a catalyst.
As in Example 1, when 1,3-cyclooctadiene was subjected to asymmetric epoxidation at −18 ° C. for 4 hours using optically active manganese complex 2 as a catalyst, the chemical yield was 55%. The yield was 77%.
[0034]
Embedded image
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, by asymmetric epoxidation of 1,3-cycloalkadiene,
An optically active cycloalkadiene monoepoxy compound which is an important intermediate useful for the synthesis of physiologically active substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals can be easily obtained.
Claims (6)
式（２）
式（３）
Formula (2)
Formula (3)
式（４）及び（４’）
Equations (4) and (4 ′)
式（５）及び（５’）
Equations (5) and (5 ′)
式（６）及び（６’）
Equations (6) and (6 ′)
式（７）及び（７’）
Equations (7) and (7 ')
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