JP3916329B2

JP3916329B2 - Temperature-responsive hydrogel

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Publication number: JP3916329B2
Application number: JP25098998A
Authority: JP
Inventors: 智徳櫻井; 治朗定延
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1998-09-04
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2018-09-04
Also published as: JP2000080158A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は温度応答性ハイドロゲルに関する。更に詳しくは、応答温度領域を任意に制御可能であり、かつ生分解性を付与可能な脂肪族／脂環族ポリエーテルエステルを用いた温度応答性ハイドロゲルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトへの薬物の投与、害虫に対する農薬散布、触媒研究等において、使用条件下で易分解体である薬剤・触媒または使用環境下で効果発揮期間が短い薬剤・触媒等の使用は、その供給量や放出量の制御が難しく、使用に耐え得ないまたは使用に制限があるといった問題が従来より指摘されていた。特に医療分野においては、近年の遺伝子工学の進歩によりサイトカイン、ホルモンといった生理活性物質が大量に供給されるようになったが、これらの物質は生体内で分解され易い為に、より効果的な新しい投与方法が望まれている。また、従来使用されてきた薬物の投与においても、投与間隔の延長、投与量の減少等を実現する新しい投与方法が期待されている。
【０００３】
この様な要望に答える方法論の一つとして、必要な量を、必要な場所に、必要な時だけ作用させる、いわゆるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の概念が提唱され、基礎的、実用的研究が盛んに行われているが、現在実用化されているものは、そのほとんどが単純に薬剤の徐放を狙ったものであり、さらに高機能なＤＤＳの開発が必要である。
【０００４】
最近、高機能を有する次世代ＤＤＳ研究の１つとして、刺激応答性ハイドロゲルを用いて、刺激、例えば温度、ｐＨ等の変化が加えられた時のみ必要な場所へ必要な量の薬物を放出する理想的な放出制御を実現する研究が進められている。ゲルの有する外部環境応答性、ハイドロゲルの有する高い生体適合性を利用する試みである。温度応答性ハイドロゲルは、水環境下において、ある温度以下では水和し、ある温度以上では脱水和することにより体積変化を引き起こす［Lower Critical Solution Temperature （ＬＣＳＴ）を有する］タイプと、逆に、ある温度以下では脱水和し、ある温度以上では水和することにより体積変化を引き起こす［Upper Critical Solution Temperature （ＵＣＳＴ）を有する］タイプに分類することが出来る。これらの２つのタイプのうちでは、設計の容易さ、応答の速さ等の面に優れるＬＣＳＴを有するタイプのハイドロゲルの方が好ましく使用されている。
【０００５】
ＬＣＳＴを有するタイプのハイドロゲルは、例えば、ある温度以下では高分子と水との相互作用が優先する為に水溶液中に均一に溶解しているが、ある温度以上になると水和よりも高分子の凝集の方が優勢になる為に脱水和して、水溶液が白濁、ついには沈殿するポリマー、即ち水―高分子系においてＬＣＳＴを有するポリマーを主成分とし、該ポリマーを何らかの方法で３次元架橋することによって得ることが出来る。
【０００６】
水―高分子系においてＬＣＳＴを有するポリマーとしては、ポリ（Ｎ―イソプロピルアクリルアミド）等のＮ―置換（メタ）アクリルアミド誘導体、ポリ（Ｎ―アクリロイルピロリジン）、ポリ（Ｎ―アクリロイルピペリジン）等の含窒素環状ポリマー、ポリ（Ｎ―アクリロイル―Ｌ―プロリン）等のビニル基含有アミノ酸とそのエステル類、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（プロピレングリコール）共重合体等が知られている。これらのホリマーの中では、転移がシヤープであり、相転移温度が生体系ヘの応用に適するポリ（Ｎ―イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）共重合体が代表的であり、共重合成分による相転移温度の制御、相転移速度の改善、相転移メカニズムの解明の各観点から盛んに研究が展開されている。
【０００７】
ところで、近年、プラスチックによる環境汚染が問題になってきている。水溶性ポリマーの場合は一般に使用後回収、リサイクル、焼却処理が不可能である為に、環境を考えた場合には、生分解性を有する水溶性ポリマーの使用が不可欠である。また、医療関連分野においても、治療終了後、薬効終了後生体内から除去する必要がないマトリックスとして生体分解性高分子の効用がクローズアップされてきている。
【０００８】
従来研究されてきた水―高分子系においてＬＣＳＴを有するポリマー及びそれを主成分として成るゲルは、上述したように、研究対象のほとんどのポリマーの主鎖が共有結合によって構成されている為に生体内分解性を示さない。生分解性温度感応性ポリマーとしては、天然高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が知られているが、生体内での使用も考慮に入れた場合、天然高分子の使用は、供給の安定性、純度、製品ロット間のばらつき等の問題があり制限を受けることになる。合成高分子で生分解性を有する温度感応性ポリマーとしては、脂肪族ポリエステルを主成分とする重合性多官能性マクロモノマーと末端重合基を有するポリエチレングリコールとを共重合する方法で得る方法が示されている（特開平７―３３８４４号公報）が、この方法には、重合性官能基に毒性の強い（メタ）アクリル酸基を使用している、マクロモノマーの合成が必要であるという問題点が有り、改善が望まれる。
【０００９】
合成高分子の中で、水溶性ポリマーに生分解性を付与した、いわゆる生分解性水溶性ポリマーとしてはポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（リンゴ酸塩）、ポリ（アミノ酸）等が挙げられる。しかし、水―高分子系においてポリ（ビニルアルコール）単独ではＬＣＳＴを示さず、一部アセチル化されたポリ（ビニルアルコール）はＬＣＳＴを示すが、分解性などの点で不利てある。ポリ（エチレングリコール）のＬＣＳＴは水の沸点近くであり実用的ではない。ポリ（リンゴ酸塩）、ポリ（γ―グルタミン酸）、ポリ（ε―リジン）等のポリ（アミノ酸）が実用的なＬＣＳＴを有するという報告はない。実用的なＬＣＳＴを有する生分解性水溶性ポリマーとしてはポリ（エチレングリコール）／ポリ（プロピレングリコール）共重合体が知られているが、ポリ（プロピレングリコール）成分の含有量が増加すると水溶性でなくなる為に組成に制限がある。
【００１０】
本発明で着目した、ポリエーテルエステル（Ａ）は、古くより知られたポリマーであるが、これらのポリマーの用途としては繊維サンプルの補強（特開昭４８―１０４８６号公報）、紙の透明性向上の為の１組成分（特開昭４９―７２４０８号公報）、フォトクロミックパーティクルを形成する為の１成分（特開昭５２―４３７７９号公報）、生物的、化学的試薬のキャリアーとしての多孔質微粒子作成の為の感光性ポリマーの１成分（特開昭５３―２２５８１号公報）、ガスバリヤ性水溶性フィルムの基材（特開平５―１７０８８８号公報）、エポキシ樹脂の接着性改良の為の１組成分（ＵＳＰ２２５６０７）、コントロールドリリース製剤のマトリックス（ＥＰ１１３５０５）等が報告されているのみであり、この様な構成成分を有するポリエーテルエステルが水―高分子系でＬＣＳＴを有するという報告は見られない。
【００１１】
本発明で着目したポリエーテルエステル（Ｂ）は従来公知（特開昭５８―１７３１２１号公報）であるが、これらのポリマーの使用目的は、ポリエステルの染色性、親水性、接着性等の改良（特開昭５８―１７３１２１号公報）、生分解性、親水性、相溶性の改良（特開平５―４３５１６号公報）等が報告されているのみであり、この様な構成成分を有するポリエーテルエステルが水―高分子系でＬＣＳＴを有するという報告もやはり見られない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来研究されてきた水―高分子系でＬＣＳＴを有するポリマーにはほとんど報告がなかった生分解性の付与を可能ならしめる構造を有する温度応答性脂肪族／指環族ポリエーテルエステルを用いたハイドロゲルを提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前述の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、主鎖構成成分に加水分解性の導入が可能であるエステル結合を選択し、ポリエーテルエステルを構成するジカルボン酸成分またはジオール成分、及びポリエーテル成分を適切に選択することによって、ポリエーテルエステル主鎖中に望む温度領域に合致した微妙な親水−疎水バランスを実現させることで所望のポリエーテルエステル／水組成物及びハイドロゲルが得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、下記式（１）
【００１４】
【化２】

【００１５】
［ここで、Ｒ ¹ は炭素数１〜１２のアルキレン基またはシクロアルキレン基であり、Ｒ ² は炭素数２〜４の２価の脂肪族残基であり、Ｋはポリオキシアルキレン構造（Ｒ²Ｏ）の分子量が１００〜１００００となるような繰返し単位数である］で表わされる繰返し単位からなるポリエーテルエステルを用いた温度応答性ハイドロゲルである。
【００１６】
本発明によれば、特定の構成成分より成るポリエーテルエステルを用いることにより、従来の研究では報告が少なかった生分解性を有する温度応答性ポリマーを提供することが出来る。
【００１７】
上記式（１）においてＲ¹ は、炭素原子数１〜１２の２価のアルキレン基またはシクロアルキレン基を示し、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン等のアルキレン基、１，２―シクロヘキシレン基、１，３―シクロヘキシレン基、１，４―シクロヘキシレン基等のシクロアルキレン基を例示出来る。上記式（１）のポリエーテルエステルを構成するジカルボン酸成分としてコハク酸またはフマル酸等のＴＣＡ回路構成化合物から誘導される成分を用いると、生体内安全性が高く、生体内で用いる場合により好ましい。
【００１８】
また、かかる脂肪族残基は全体の２０モル％以下で、ｐ―フェニレン基等の芳香族残基を含むことができる。
【００１９】
上記式（１）におけるＲ² は、炭素原子数２〜４の２価の脂肪族残基を示す。好ましくはエチレン基である。得られるポリエーテルエステルの水溶性を喪失しない範囲内で、Ｒ²としてエチレン基以外の成分を、エチレン基と共に用いることが出来る。この場合、Ｒ²はエチレン基及びプロピレン基、エチレン基及びテトラメチレン基の組み合わせが好ましい。
【００２０】
上記式（１）においてｋはポリ（アルキレングリコール）構造（Ｒ² Ｏ）の分子量が１００〜１００００となるような繰り返し単位数である。ポリ（アルキレングリコール）成分の数平均分子量は、好ましくは１５０〜６０００、より好ましくは２００〜４０００である。ポリ（アルキレングリコール）の分子量が１００より小さい場合、得られるポリマー分子量が小さくなり好ましくない。ポリ（アルキレングリコール）の分子量が１００００より大きい場合、ポリ（アルキレングリコール）の重合性が低下する、ＬＣＳＴを示す為の重合成分に使用する酸成分が市販品として得られにくくなる等の問題が生じるので好ましくない。
【００２１】
本発明に用いられるポリ（アルキレングリコール）の分子量の範囲は、疎水領域を形成するジカルボン酸成分またはジオール成分の組成、ポリエーテルエステル水溶液の濃度、コントロールしたいＬＣＳＴの３個のファクターの兼合い等によって決定することができる。例えば後述するように、ポリエーテルエステルを構成する脂肪族ジカルボン酸成分としてアジピン酸を選択し、使用する際のポリエーテルエステル（Ａ）水溶液の濃度を１０％、コントロールしたいＬＣＳＴを１０〜１００℃に設定すると、ポリ（アルキレングリコール）の分子量の選択範囲は２００〜２０００が好ましい。仮にコントロールしたいＬＣＳＴを１０〜５０℃に絞ると、ポリ（アルキレングリコール）の分子量の選択範囲は２００〜６００が好ましい。
【００２４】
上記式（１）においてＲ ¹は、炭素原子数２〜１２の、少なくとも一つの不飽和二重結合を有する２価の脂肪族残基を５〜３５モル％含むことにより、架橋成分が導入され、ハイドロゲルとして有利である。
【００２５】
Ｒ¹において用いられる場合、具体的には、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸、２―シクロヘキセン―１，４―ジカルボン酸等から誘導される残基を例示出来る。フマル酸、シスアコニット酸等のＴＣＡ回路を構成する不飽和ジカルボン酸を用いると、生体内安全性が高く、生体内で用いる場合により望ましい。
【００２６】
Ｒ²において用いられる場合、具体的には、１―ブテン―１，４―ジオール、２―ブテン―１，４―ジオール，２―シクロヘキセン―１，４―ジオール等から誘導される残基を例示出来る。
【００２７】
本発明におけるポリエーテルエステルの製造方法は特に制限はないが、例えば脂肪族ジカルボン酸及び／又は脂肪族ジカルボン酸アルキルエステルとポリ（アルキレングリコール）とを溶融重合せしめる従来公知の方法により実施することが出来る。より具体的には、例えば各原料を反応容器に入れ、重縮合触媒の存在下、高真空下で重縮合を行なう方法で実施される。ここで重縮合触媒としては当該分野における従来公知のものを用いることが出来るが、例えば酸化アンチモン等のアンチモン化合物、酢酸錫、ジブチル錫ジオキシド等の錫化合物、テトラアルコキシチタネート等のチタン化合物、酢酸亜鉛等の亜鉛化合物、酢酸カルシウム等のカルシウム化合物、酢酸マンガン等のマンガン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属化合物等が挙げられる。
【００２８】
本発明におけるポリエーテルエステルの還元粘度は特に制限はないが、０．３〜４．０（クロロホルム溶媒、濃度３．５ｇ／ｄｌ、測定温度２５℃）、より好ましくは０．４〜３．０である。
【００２９】
本発明におけるハイドロゲルは、例えば上記式（１）で表わされるポリエーテルエステル（Ａ）のジカルボン酸成分の一部を不飽和二重結合を有する脂肪族残基と置き代えて成るポリエーテルエステルの水溶液を架橋反応せしめて得ることが出来る。
【００３０】
その際の、ハイドロゲルを生成する為のポリエーテルエステル水溶液の濃度としては２〜７０％（ｗ／ｖ）の任意の濃度を選択出来る。ポリエーテルエステルの水溶液の濃度は、好ましくは５〜６０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは５〜５０％（ｗ／ｖ）である。ポリエーテルエステルの水溶液の濃度が２％より希薄であるとハイドロゲル形成能が低下し好ましくない。ポリエーテルエステルの水溶液の濃度が７０％より濃厚であると水溶液の粘性が高く好ましくない。
【００３１】
上記ハイドロゲル生成の為の架橋方法は特に制限はないが、例えば２，２―ジメトキシフェニルアセトフェノンを光重合開始剤として、Ｎ―ビニル―２―ピロリドンを重合助剤としてポリエーテルエステル水溶液に混合しておき、該水溶液に紫外光を照射する方法で得ることが出来る。また、ポリエーテルエステル水溶液中でのペルオキソ二硫酸アンモニウムとＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′―テトラメチルエチレンジアミンとを用いたレドックス反応によっても得ることが出来る。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、主鎖に加水分解性の脂肪族エステル結合を導入し、かつ主鎖に微細な親水―疎水バランスを導入した為に、従来研究されてきた水―高分子系でＬＣＳＴを有するポリマーには少なかった生分解性を導入することが出来、生分解性水溶性ポリマーの見地からはＬＣＳＴという新しい機能を付与出来た。これにより、医薬品や農薬などの薬物・薬剤の徐放、化学反応の触媒効率の向上等の実現に適したポリマーが提供出来る様になった。
【００３３】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００３４】
還元粘度（ηｓｐ／Ｃ）はクロロホルム溶媒中、濃度３．５ｇ／ｄｌ、温度２５℃で測定した。
【００３５】
ポリエーテルエステルの相転移温度（ＬＣＳＴ）は、試験管内でポリエーテルエステル０．１ｇ／蒸留水０．９ｇ（１０重量％ポリマー）水溶液を調製後該試験管を温浴に浸漬し、温浴の温度を徐々に上昇させたときのポリマー水溶液の白濁変化を目視により確認し、その温度において完全に白濁が確認出来た温度とした。
【００３６】
ポリエーテルエステルの加水分解性試験は、ポリエーテルエステル１．０ｇを蒸留水１０ｍｌに溶解し、この水溶液のηｓｐ／Ｃを測定（測定温度３５℃）した後、同水溶液を室温、密封された状態である期間静置後、再び同水溶液のηｓｐ／Ｃを測定（測定温度３５℃）し、加水分解によるηｓｐ／Ｃの低下を評価した。
【００３７】
［実施例１〜７］
表１に示すジカルボン酸成分を有するジカルボン酸ジフェニルエステルとポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を等モル量、触媒としてテトラブトキシチタン（ジカルボン酸成分の０．０３モル％）を、撹拌装置及び真空留出系を備えた反応容器内に秤量し、窒素雰囲気下２３５℃で１５分、次いで同温度で２０分かけながら０．２〜０．４ｍｍＨｇの真空条件とし、２３５℃でさらに０．５〜２．５時間溶融反応させて（実施例により反応時間は異なる）所望のポリエステルを得た。重合したポリマーとポリマーのηｓｐ／Ｃ、ＬＣＳＴを表１にまとめた。
【００３８】
【表１】

【００４０】
表１に示したように、ジカルボン酸とポリ（アルキレングリコール）を適切に選択することでかなり広い実用範囲でＬＣＳＴを変化させられることが明らかとなった。
上記実施例のポリマーの加水分解性に関して、結果を表２にまとめた。
【００４１】
【表２】

【００４２】
表２に示したように、ジカルボン酸とポリ（オキシアルキレン）グリコールを適切に選択することでかなり広い実用範囲で加水分解速度を制御出来ることが明かとなった。
【００４３】
［実施例９〜１１］
表３に示すカルボン酸成分を有するジカルボン酸ジフェニルエステル（Ａｇ）、ＰＥＧ（Ｂｇ）、触媒としてテトラブトキシチタン（ジカルボン酸成分の０．０３モル％）を、撹拌装置及び真空留出系を備えた反応容器内に秤量し、窒素雰囲気下２３０〜２３５℃で１０分、次いで同温度で２０分かけながら０．２ｍｍＨｇの真空条件とし、２３５℃でさらに１時間溶融反応させた。続いて０．２〜０．４ｍｍＨｇの高真空条件下で１．５時間かけて反応温度を１８０〜２００℃に降温後、反応系中を常圧に戻した後、フマル酸ジフェニルエステル（Ｃｇ）、ハイドロキノン５０ｍｇを加え、すぐ０．２〜０．４ｍｍＨｇの真空条件とし、１８０〜２００℃で３０分溶融反応させた。
【００４４】
ポリマーの重合条件を表３に、得られたポリマーのηｓｐ／Ｃ、ＬＣＳＴを表４にまとめた。
【００４５】
実施倒９〜１１で得られたポリマー０．１ｇを蒸留水（０．９ｍｌ）に溶解後、該水溶液に２，２―ジメトキシアセトフェノン１．８ｍｇ（７μｍｏｌ）／Ｎ―ビニル―２―ピロリドン（９μｌ）溶液を加え、３００〜３６０ｎｍにおける光強度が１１．０ｍＷ／ｃｍ²であるＵＶ光を３０秒間照射することでハイドロゲルを作成した。このハイドロゲルを蒸留水に浸漬し、蒸留水の温度を上昇させていくとある温度領域でゲルが白濁し、体積収縮を起こした。加温した蒸留水を冷却していくと、ある温度領域で白濁したゲルは再び透明になり、体積膨張を起こした。この変化が明確に確認出来た時の温度を下表４に示す。
【００４６】
【表３】

【００４７】
【表４】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a temperature-responsive hydrogel. More specifically, the present invention relates to a temperature-responsive hydrogel using an aliphatic / alicyclic polyether ester that can arbitrarily control a response temperature region and can impart biodegradability.
[0002]
[Prior art]
In the administration of drugs to humans, spraying of pesticides to pests, research on catalysts, etc., the use of drugs / catalysts that are readily degradable under the conditions of use or drugs / catalysts that have a short period of effect under the usage environment In addition, it has been pointed out that there is a problem that it is difficult to control the release amount, and it cannot be used or is restricted. In particular, in the medical field, bioactive substances such as cytokines and hormones have been supplied in large quantities due to recent advances in genetic engineering, but these substances are more effective because they are easily degraded in vivo. An administration method is desired. In addition, in the administration of drugs that have been conventionally used, a new administration method that realizes an extension of the administration interval, a reduction of the dosage, and the like is expected.
[0003]
One of the methodologies that responds to such demands is the so-called drug delivery system (DDS) concept, in which the required amount is applied to the required location only when it is needed. However, most of those currently in practical use are simply aimed at the sustained release of drugs, and further development of highly functional DDS is necessary.
[0004]
Recently, as one of the next-generation DDS researches with high functionality, a stimulus-responsive hydrogel is used to release the required amount of drug to the required place only when a stimulus, for example, a change in temperature, pH, etc. is applied Research is underway to achieve ideal release control. This is an attempt to utilize the external environmental responsiveness of the gel and the high biocompatibility of the hydrogel. The temperature-responsive hydrogel hydrates below a certain temperature in a water environment, and dehydrates above a certain temperature, causing a volume change [having Lower Critical Solution Temperature (LCST)], conversely, It can be classified into a type [having Upper Critical Solution Temperature (UCST)] that causes volume change by dehydrating below a certain temperature and hydrating above a certain temperature. Of these two types, hydrogels having LCSTs that are excellent in terms of ease of design, quick response, etc. are preferably used.
[0005]
A hydrogel of the type having LCST is uniformly dissolved in an aqueous solution because, for example, the interaction between the polymer and water takes precedence below a certain temperature. In order for the agglomeration of the polymer to prevail, it is dehydrated, the aqueous solution becomes cloudy, and finally precipitates, that is, a polymer having LCST in a water-polymer system as a main component, and the polymer is three-dimensionally crosslinked by some method. Can be obtained.
[0006]
Examples of polymers having LCST in water-polymer systems include N-substituted (meth) acrylamide derivatives such as poly (N-isopropylacrylamide), nitrogen (poly (N-acryloylpyrrolidine), poly (N-acryloylpiperidine), etc. Cyclic polymers, vinyl group-containing amino acids such as poly (N-acryloyl-L-proline) and esters thereof, poly (vinyl methyl ether), poly (ethylene glycol) / poly (propylene glycol) copolymers, etc. are known Yes. Among these polymers, poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) copolymer, whose transition is sharp and whose phase transition temperature is suitable for application to biological systems, is typical. Research has been actively conducted from the viewpoints of control of phase, improvement of phase transition rate, and elucidation of phase transition mechanism.
[0007]
By the way, in recent years, environmental pollution by plastics has become a problem. In the case of a water-soluble polymer, it is generally impossible to recover, recycle and incinerate after use. Therefore, in consideration of the environment, it is indispensable to use a water-soluble polymer having biodegradability. Also in the medical field, the effects of biodegradable polymers have been highlighted as a matrix that does not need to be removed from the living body after the end of treatment and after the end of medicinal effects.
[0008]
Polymers having LCST in water-polymer systems that have been studied in the past and gels based on these polymers are produced because, as described above, the main chain of most of the studied polymers is composed of covalent bonds. Does not show biodegradability. As biodegradable temperature-sensitive polymers, natural polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose are known. However, when taking into account the use in vivo, the use of natural polymers can stabilize the supply. There are problems such as variations in quality, purity, and product lots, and there are limitations. As a temperature-sensitive polymer that is a synthetic polymer and biodegradable, a method obtained by copolymerizing a polymerizable polyfunctional macromonomer mainly composed of an aliphatic polyester and a polyethylene glycol having a terminal polymerizable group is shown. However, this method requires the synthesis of a macromonomer that uses a highly toxic (meth) acrylic acid group as a polymerizable functional group. Therefore, improvement is desired.
[0009]
Among synthetic polymers, biodegradable water-soluble polymers that have been biodegradable include poly (vinyl alcohol), poly (ethylene glycol), poly (propylene glycol), and poly (malate). ), Poly (amino acid) and the like. However, in a water-polymer system, poly (vinyl alcohol) alone does not exhibit LCST, and partially acetylated poly (vinyl alcohol) exhibits LCST, but is disadvantageous in terms of degradability and the like. The LCST of poly (ethylene glycol) is near the boiling point of water and is not practical. There is no report that poly (amino acids) such as poly (malate), poly (γ-glutamic acid) and poly (ε-lysine) have a practical LCST. Poly (ethylene glycol) / poly (propylene glycol) copolymer is known as a biodegradable water-soluble polymer having practical LCST. However, when the content of the poly (propylene glycol) component increases, There is a limitation on the composition to eliminate it.
[0010]
The polyether ester (A) focused on in the present invention is a polymer that has been known for a long time. The use of these polymers includes reinforcement of fiber samples (Japanese Patent Laid-Open No. 48-10486), transparency of paper. One component for improvement (Japanese Patent Laid-Open No. 49-72408), one component for forming photochromic particles (Japanese Patent Laid-Open No. 52-43779), porous as a carrier for biological and chemical reagents One component of photosensitive polymer for fine particle preparation (Japanese Patent Laid-Open No. 53-22581), base material for gas barrier water-soluble film (Japanese Patent Laid-Open No. 5-170888), 1 for improving adhesiveness of epoxy resin Only composition (USP225607), matrix of controlled release formulation (EP113505), etc. have been reported, and it has such components Li ether ester Water - reporting is seen that with an LCST of a polymer system.
[0011]
The polyether ester (B) focused on in the present invention is conventionally known (Japanese Patent Laid-Open No. 58-173121). The purpose of using these polymers is to improve the dyeability, hydrophilicity, adhesiveness, etc. of the polyester ( JP-A-58-173121), improvement of biodegradability, hydrophilicity, compatibility (JP-A-5-43516), etc. have only been reported, and polyether esters having such components There is also no report that the water-polymer system has LCST.
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention relates to a temperature-responsive aliphatic / finger ring polyether ester having a structure that makes it possible to impart biodegradability, which has not been reported for polymers having LCST in water-polymer systems that have been studied in the past. It aims at providing the used hydrogel.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have selected an ester bond that is capable of introducing hydrolyzable into the main chain constituent component, and a dicarboxylic acid component or a diol component constituting a polyether ester And by appropriately selecting the polyether component, the desired polyetherester / water composition and hydrogel can be obtained by realizing a delicate hydrophilic-hydrophobic balance in the polyetherester main chain that matches the desired temperature range. The inventors have found that the present invention can be obtained and have completed the present invention.
That is, the present invention provides the following formula (1 ):
[0014]
[Chemical 2]

[0015]
[Wherein R ¹ is an alkylene or cycloalkylene group having 1 to 12 carbon atoms, R ² is a divalent aliphatic residue having 2 to 4 carbon atoms, and K is a polyoxyalkylene structure (R ² It is a number of repeating units such that the molecular weight of O) is 100 to 10,000].
[0016]
According to the present invention, it is possible to provide a temperature-responsive polymer having biodegradability, which has been rarely reported in conventional studies, by using a polyether ester comprising a specific component.
[0017]
In the above formula (1), R ¹ represents a divalent alkylene or cycloalkylene group having 1 to 12 carbon atoms, an alkylene group such as ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, hexamethylene, octamethylene, Examples thereof include cycloalkylene groups such as 2-cyclohexylene group, 1,3-cyclohexylene group, and 1,4-cyclohexylene group. When a component derived from a TCA circuit constituent compound such as succinic acid or fumaric acid is used as the dicarboxylic acid component constituting the polyether ester of the above formula (1), the in-vivo safety is high, and it is more preferable when used in vivo. .
[0018]
Further, the aliphatic residue may contain an aromatic residue such as a p-phenylene group in 20 mol% or less of the whole.
[0019]
R ² to definitive in the above formula (1) is a divalent aliphatic residue of 2 to 4 carbon atoms. An ethylene group is preferred. As long as the water-solubility of the resulting polyether ester is not lost, a component other than an ethylene group can be used together with the ethylene group as R ² . In this case, R ² is preferably a combination of ethylene group and propylene group, ethylene group and tetramethylene group.
[0020]
Oite k in the equation (1) is the number of repetitive units, such as the molecular weight of the poly (alkylene glycol) structure (R ² O) is from 100 to 10,000. The number average molecular weight of the poly (alkylene glycol) component is preferably 150 to 6000, more preferably 200 to 4000. When the molecular weight of poly (alkylene glycol) is smaller than 100, the resulting polymer molecular weight is decreased, which is not preferable. When the molecular weight of the poly (alkylene glycol) is greater than 10,000, there are problems such as poor polymerizability of the poly (alkylene glycol) and difficulty in obtaining an acid component used as a polymerization component for exhibiting LCST as a commercial product. Therefore, it is not preferable.
[0021]
The molecular weight range of the poly (alkylene glycol) used in the present invention depends on the composition of the dicarboxylic acid component or diol component forming the hydrophobic region, the concentration of the aqueous polyether ester solution, the balance between the three factors of LCST to be controlled, etc. Can be determined. For example, as will be described later, adipic acid is selected as the aliphatic dicarboxylic acid component constituting the polyether ester, the concentration of the aqueous polyether ester (A) solution used is 10%, and the LCST to be controlled is 10 to 100 ° C. When set, the molecular weight selection range of poly (alkylene glycol) is preferably 200-2000. If the LCST to be controlled is limited to 10 to 50 ° C., the molecular weight selection range of poly (alkylene glycol) is preferably 200 to 600.
[0024]
In the above formula (1 ), R ¹ contains 5 to 35 mol% of a divalent aliphatic residue having 2 to 12 carbon atoms and having at least one unsaturated double bond, whereby a crosslinking component is introduced. It is advantageous as a hydrogel.
[0025]
When used in R ¹ , specific examples include residues derived from fumaric acid, maleic acid, itaconic acid, 2-cyclohexene-1,4-dicarboxylic acid, and the like. When an unsaturated dicarboxylic acid that constitutes a TCA circuit such as fumaric acid or cisaconitic acid is used, the in-vivo safety is high, and it is more desirable when used in vivo.
[0026]
When used in R ² , specific examples include residues derived from 1-butene-1,4-diol, 2-butene-1,4-diol, 2-cyclohexene-1,4-diol, etc. I can do it.
[0027]
The method for producing the polyether ester in the present invention is not particularly limited. For example, it may be carried out by a conventionally known method in which aliphatic dicarboxylic acid and / or aliphatic dicarboxylic acid alkyl ester and poly (alkylene glycol) are melt polymerized. I can do it. More specifically, for example, each raw material is put into a reaction vessel and polycondensation is performed in the presence of a polycondensation catalyst under high vacuum. Here, as the polycondensation catalyst, those conventionally known in the art can be used. For example, antimony compounds such as antimony oxide, tin compounds such as tin acetate and dibutyltin dioxide, titanium compounds such as tetraalkoxytitanate, and zinc acetate. Zinc compounds such as calcium acetate, calcium compounds such as calcium acetate, manganese compounds such as manganese acetate, and alkali metal compounds such as sodium carbonate and potassium carbonate.
[0028]
The reduced viscosity of the polyether ester in the present invention is not particularly limited, but is 0.3 to 4.0 (chloroform solvent, concentration 3.5 g / dl, measurement temperature 25 ° C.), more preferably 0.4 to 3.0. It is.
[0029]
The hydrogel in the present invention is, for example, a polyether ester formed by replacing a part of the dicarboxylic acid component of the polyether ester (A) represented by the above formula (1) with an aliphatic residue having an unsaturated double bond. can be an aqueous solution obtained allowed the cross-linking reaction.
[0030]
In this case, as the concentration of the aqueous polyetherester solution for producing the hydrogel, an arbitrary concentration of 2 to 70% (w / v) can be selected. The concentration of the aqueous polyether ester solution is preferably 5 to 60% (w / v), more preferably 5 to 50% (w / v). When the concentration of the aqueous solution of the polyether ester is less than 2%, the hydrogel forming ability is lowered, which is not preferable. When the concentration of the aqueous solution of the polyether ester is more than 70%, the viscosity of the aqueous solution is high, which is not preferable.
[0031]
The crosslinking method for forming the hydrogel is not particularly limited. For example, 2,2-dimethoxyphenylacetophenone is used as a photopolymerization initiator and N-vinyl-2-pyrrolidone is used as a polymerization aid in a polyether ester aqueous solution. It can be obtained by irradiating the aqueous solution with ultraviolet light. It can also be obtained by a redox reaction using ammonium peroxodisulfate and N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine in an aqueous polyetherester solution.
[0032]
【The invention's effect】
According to the present invention, a hydrolyzable aliphatic ester bond is introduced into the main chain, and a fine hydrophilic-hydrophobic balance is introduced into the main chain. It was possible to introduce a little biodegradability into the polymer, and from the viewpoint of the biodegradable water-soluble polymer, a new function called LCST could be given. As a result, it has become possible to provide polymers suitable for the realization of sustained release of drugs and pharmaceuticals such as pharmaceuticals and agricultural chemicals and improvement of the catalytic efficiency of chemical reactions.
[0033]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.
[0034]
The reduced viscosity (ηsp / C) was measured in a chloroform solvent at a concentration of 3.5 g / dl and a temperature of 25 ° C.
[0035]
The phase transition temperature (LCST) of the polyether ester was determined by immersing the test tube in a warm bath after preparing 0.1 g of the polyether ester / 0.9 g of distilled water (10 wt% polymer) in a test tube. The white turbidity change of the polymer aqueous solution when it was gradually raised was visually confirmed, and the temperature at which the white turbidity could be completely confirmed was determined.
[0036]
In the hydrolysis test of polyether ester, 1.0 g of polyether ester was dissolved in 10 ml of distilled water, and ηsp / C of this aqueous solution was measured (measurement temperature: 35 ° C.), and then the aqueous solution was sealed at room temperature. After standing for a period of time, ηsp / C of the same aqueous solution was measured again (measurement temperature: 35 ° C.), and the decrease in ηsp / C due to hydrolysis was evaluated.
[0037]
[Examples 1 to 7]
The dicarboxylic acid diphenyl ester having the dicarboxylic acid component shown in Table 1 and poly (ethylene glycol) (PEG) are equimolar amounts, and tetrabutoxytitanium (0.03% by mol of the dicarboxylic acid component) is used as a catalyst. Weigh out in a reaction vessel equipped with a starting system, and under a nitrogen atmosphere at 235 ° C. for 15 minutes and then at the same temperature for 20 minutes, a vacuum condition of 0.2 to 0.4 mmHg is obtained and further at 235 ° C., 0.5-2 The desired polyester was obtained by melt reaction for 5 hours (the reaction time varies depending on the examples). Table 1 shows the polymerized polymer and the ηsp / C and LCST of the polymer.
[0038]
[Table 1]

[0040]
As shown in Table 1, it was revealed that LCST can be changed in a considerably wide practical range by appropriately selecting dicarboxylic acid and poly (alkylene glycol).
The results are summarized in Table 2 for the hydrolyzability of the polymers of the above examples.
[0041]
[Table 2]

[0042]
As shown in Table 2, it was revealed that the hydrolysis rate can be controlled in a fairly wide practical range by appropriately selecting dicarboxylic acid and poly (oxyalkylene) glycol .
[0043]
[Examples 9 to 11]
Dicarboxylic acid diphenyl ester (Ag) having a carboxylic acid component shown in Table 3, PEG (Bg), tetrabutoxytitanium (0.03 mol% of dicarboxylic acid component) as a catalyst, equipped with a stirrer and a vacuum distillation system The sample was weighed in a reaction vessel and subjected to a melt reaction at 235 ° C. for another 1 hour under a nitrogen atmosphere of 230 to 235 ° C. for 10 minutes and then at the same temperature for 20 minutes under a vacuum condition of 0.2 mmHg. Subsequently, after the reaction temperature was lowered to 180 to 200 ° C. over 1.5 hours under high vacuum conditions of 0.2 to 0.4 mmHg, the reaction system was returned to normal pressure, and then diphenyl fumarate (Cg). Then, 50 mg of hydroquinone was added and immediately brought to a vacuum condition of 0.2 to 0.4 mmHg, and melt reaction was performed at 180 to 200 ° C. for 30 minutes.
[0044]
Table 3 shows the polymerization conditions of the polymer, and Table 4 shows ηsp / C and LCST of the obtained polymer.
[0045]
After 0.1 g of the polymer obtained in the run 9 to 11 was dissolved in distilled water (0.9 ml), 1.8 mg (7 μmol) of 2,2-dimethoxyacetophenone / N-vinyl-2-pyrrolidone (9 μl) was added to the aqueous solution. ) The solution was added and a hydrogel was prepared by irradiating with UV light having a light intensity of 11.0 mW / cm ² at 300 to 360 nm for 30 seconds. When this hydrogel was immersed in distilled water and the temperature of the distilled water was raised, the gel became cloudy in a certain temperature range, causing volume shrinkage. When the heated distilled water was cooled, the gel which became cloudy in a certain temperature range became transparent again and caused volume expansion. Table 4 shows the temperatures when this change can be clearly confirmed.
[0046]
[Table 3]

[0047]
[Table 4]

Claims

Following formula (1)

[Wherein, R ¹ is a divalent alkylene group or a cycloalkylene group having 1 to 12 carbon atoms, R ² Is a divalent aliphatic residue having 2 to 4 carbon atoms, and k is the number of repeating units such that the molecular weight of the polyoxyalkylene structure (R ² O) is 100 to 10,000. A temperature-responsive hydrogel using a polyether ester.

R in the above formula (1) ¹¹ The temperature-responsive hydrogel according to claim 1, further comprising 5 to 35 mol% of an aliphatic residue having at least one unsaturated double bond.