JP3859742B2 - Liver disease treatment - Google Patents

Description

（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ^１およびＲ^３は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ^２は置換基を有していてもよい炭化水素基をそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩である肝疾患治療剤、
（２）Ａ環が無置換である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、
（３）Ｒ^１がアルキル基である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、
（４）Ｒ^１がメチル基である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、
（５）Ｒ^３が水素である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、
（６）Ｒ^２がフッ素化されていてもよいアルキル基である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、および
（７）化合物が２−〔２−〔３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾールである上記（１）記載の肝疾患治療剤を提供するものである。
【０００５】
本発明における肝疾患治療剤は、有効成分として、分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物またはその塩を含有するものである。
上記ベンツイミダゾール化合物中のメチルチオ構造としては、例えば−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)n−（ｎは、０ないし２の整数を示す）があげられる。
上記のベンツイミダゾール化合物としては、例えば２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール誘導体および５Ｈ−ピリド〔１',２'：４,５〕〔１,２,４〕チアジアノ〔２,３−ａ〕ベンツイミダゾール−１３−イウム誘導体等が挙げられ、例えば特開昭６１−５０９７８号，同６２−２７７３２２号，同６３−３０１８１６号，同５９−１８１２７７号，同５４−１４１７８３号，同５２−６２２７５号，同６１−１１５０８０号，同６２−２５８３２０号，同６２−２５８３１６号，同６４−７９１７７号，同５７−５３４０６号の各公報，特開平５−５９０４３号公報，特開昭５８−１３５８８１号公報，ヨーロッパ特許第１６６２８７号，同５１９３６５号の各公開公報，特開昭６１−７２８１号，同６２−２７７３９２号の各公報等に記載の化合物が挙げられ、さらに各公報記載の方法に準じた方法により製造される化合物も本発明に用いられる。
【０００６】
さらに具体的には、例えば、
一般式（Ｉ）
【化３】

（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ¹およびＲ³は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素基をそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩、および
一般式（Ｉ'）
【化４】

（式中、Ａ'環は置換されていてもよく、Ｒ¹'およびＲ³'は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ²'は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘ^-はアニオンそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ'）において、Ａ環またはＡ'環が置換されている場合の置換基としては、例えば水酸基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアルキル基，置換されていてもよいシクロアルキル基，置換されていてもよいアルケニル基および置換されていてもよいアルコキシ基等が挙げられる。このうち好ましくは水酸基および置換されていてもよいアルコキシ基である。
次に上記各置換基について説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等が挙げられる。この中でフッ素、塩素が好ましい。さらにフッ素が特に好ましい。
置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなどが挙げられる。この中で炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基が好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキル基が特に好ましい。
該アルキル基における置換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミノ基（アシル基，アルキル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。），シアノ基，ヒドロキシ基，カルボキシ基，アミジノ基，グアニジノ基，カルバモイル基などが挙げられる。
【０００７】
置換されていれもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜７のシクロアルキル基が挙げられる。該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなどが挙げられる。
該シクロアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミノ基（アルキル基，アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。），シアノ基，ヒドロキシ基，カルボキシ基，アミジノ基，グアニジノ基，カルバモイル基などが挙げられる。
置換されていてもよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、例えば炭素数２〜１６の直鎖状あるいは分枝状アルケニル基がよい。該アルケニル基の具体例としては、例えばアリル（allyl），ビニル，クロチル，２−ペンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘキセン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−メチル−２−プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられる。この中で炭素数２〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基が好ましい。さらに炭素数２〜４の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基が好ましい。
該アルケニル基における置換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミノ基（アルキル基，アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。），シアノ基，アミジノ基，グアニジノ基などの基が挙げられる。上記アルケニル基は二重結合に関する異性体（Ｅ，Ｚ体）を包含する。
置換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。該アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，イソペントキシ，ネオペントキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，ノニルオキシ，シクロブトキシ，シクロペントキシ，シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数１〜３のアルコキシ基が特に好ましい。該アルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミノ基（アルキル基，アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。），アミジノ基，グアニジノ基などの基が挙げられる。
【０００８】
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基のハロゲンとしては、例えば塩素，臭素，フッ素，ヨウ素が挙げられる。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基であるアルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が好ましい。その具体例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，sec−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシルなどが挙げられる。その中で炭素数１〜４の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が特に好ましい。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基であるアシルアミノ基におけるアシル基としては、例えば有機カルボン酸から誘導されるアシル基が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルカノイル基が好ましい。その具体例としては、例えばホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイルなどが挙げられる。その中で炭素数１〜４のアルカノイル基が特に好ましい。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基の数は１〜６、好ましくは１〜３である。
置換されたアルキル基の具体例としては、例えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチル，ジフルオロメチル，トリクロロメチル，ヒドロキシメチル，１−ヒドロキシエチル，２−ヒドロキシエチル，メトキシエチル，エトキシエチル，１−メトキシエチル，２−メトキシエチル，２,２−ジメトキシエチル，２,２−ジエトキシエチル，２−ジエチルホスホリルエチルなどが挙げられる。これらの中で、ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，ヒドロキシメチルが好ましい。さらにトリフルオロメチルが特に好ましい。
【０００９】
置換されたシクロアルキル基の具体例としては、例えば２−アミノシクロプロパン−１−イル，４−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル，２,２−ジフルオロシクロペンタン−１−イルなどが挙げられる。
置換されたアルケニル基の具体例としては、例えば２,２−ジクロロビニル，３−ヒドロキシ２−プロペン−１−イル，２−メトキシビニルなどが挙げられる。
置換されたアルコキシ基の具体例としては、例えばトリフルオロメトキシ，２,２,２−トリフルオロエトキシ，ジフルオロメトキシ，２−メトキシエトキシ，４−クロロベンジルオキシ，２−（３,４−ジメトキシフェニル）エトキシなどが挙げられる。これらの中でジフルオロメトキシが特に好ましい。
置換されたＡ環上の置換基の数は１〜４が好ましく、さらに１〜２が特に好ましい。置換基のベンゼン環上の位置としては、４位および５位が挙げられ、そのうち５位が好ましい（ベンゼン環上の位置の番号は一般式（Ｉ）、（Ｉ'）に記載）。
Ａ環またはＡ'環の好ましい例としては、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基で置換されていてもよいＡ環もしくはＡ'環である。Ａ環またはＡ'環としては、無置換であるものが特に好ましい。
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ¹'またはＲ³'で表わされるアルキル基としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなどが挙げられる。この中で炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基が好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキル基が特に好ましい。
【００１０】
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ¹'またはＲ³'で表わされるアルコキシ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。該アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，イソペントキシ，ネオペントキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，ノニルオキシ，シクロブトキシ，シクロペントキシ，シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数１〜３のアルコキシ基が特に好ましい。
Ｒ³またはＲ³'としては、水素またはＣ_1-6アルキル基が好ましく、特に好ましくは水素である。
Ｒ²またはＲ²'で示される置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルなど）、炭素数２〜６のアルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数３〜６のシクロアルケニル基（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなど）、炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチルなど）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）が挙げられる。このうち、直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、直鎖または分枝状の炭素数１〜３のアルキル基が特に好ましい。
【００１１】
置換基を有する炭化水素基における置換基としては、例えばＣ_6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど）、ジＣ_1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、アジド、ニトロ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシなど）、Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど）、Ｃ_6-10アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、シアノ、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ_7-11アリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど）、カルボキシ−Ｃ_1-4アルコキシ基（例、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシなど）、Ｃ_1-6アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど）、Ｃ_7-11アロイル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_6-10アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基（例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素環基（例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−５−テトラゾリルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素環カルボニル基（例、２−フロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチニルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素環チオ基（例、４−ピリジルチオ、２−ピリミジルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、１−メチル−５−テトラゾリルチオなど）などが挙げられ、さらに複素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基（例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオなど）を形成していてもよい。また、Ｒ³がそれぞれジ置換のカルバモイル基、チオカルバモイル基、またはスルファモイル基を示す場合、カルバモイル基、チオカルバモイル基、またはスルファモイル基の窒素原子とともに含窒素複素環（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イルなど）を形成していてもよい。この中でハロゲン、水酸基、Ｃ_1-4アルコキシ基が好ましい。
該置換基の数は１〜５であり、好ましくは１〜３である。
Ｒ²またはＲ²'としては、（1）ハロゲン、（2）ヒドロキシルもしくは（3）Ｃ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基が好ましい。さらに好ましくは、（1）ハロゲンもしくは（2）Ｃ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基である。
【００１２】
Ｘ^-で示されるアニオンとしては、例えばハロゲンイオン（例、ヨードイオン、ブロムイオン、クロルイオンなど）、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレートイオン、メタンスルフェートイオン、ｐ−トリルスルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸イオン、有機酸のカルボキシレートイオン（例、オキザレートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイオン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネートイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、タータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど）などが挙げられる。
本発明で用いられる分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物は抗潰瘍性を有することもある。
上記ベンツイミダゾール化合物の具体例として、
２−〔２−〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（ランソプラゾール）、
２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（チモプラゾール）、
２−〔２−（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジル）メチルスルフィニル〕−５−メトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール（オメプラゾール）、
２−〔２−〔４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジル〕メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンツイミダゾールナトリウム塩、
２−〔２−（３，４−ジメトキシピリジル）メチルスルフィニル〕−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール（パントプラゾール）、
２−〔２−〔３−メチル−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジル〕メチルチオ〕ベンツイミダゾール、
５−ヒドロキシ−２−〔２−〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール、
４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５Ｈ−ピリド〔１’，２’：４，５〕〔１，２，４〕チアジアノ〔２，３−ａ〕ベンツイミダゾール−１３−イウム・テトラフルオロボレート等が挙げられる。
本発明で用いられる分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物は、例えば特開昭６１−５０９７８号，同６２−２７７３２２号，同６３−３０１８１６号，同５９−１８１２７７号，同５４−１４１７８３号，同５２−６２２７５号，同６１−１１５０８０号，同６２−２５８３２０号，同６２−２５８３１６号，同６４−７９１７７号，同５７−５３４０６号の各公報，特開平５−５９０４３号公報，特開昭５８−１３５８８１号公報，ヨーロッパ特許第１６６２８７号，同５１９３６５号の各公開公報，特開昭６１−７２８１号，同６２−２７７３９２号の各公報等に記載の方法およびそれらに準じた方法により製造される。
本発明で用いられるベンツイミダゾール化合物の塩は、好ましくは生理学的に受容される塩として用いられる。生理学的に受容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが用いられる。用いられる無機塩基としては、例えばアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）などが、有機塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、塩基性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。
これらの塩は、自体公知の方法、例えば特開昭６４−７９１７７号公報及び特開昭５９−１６７５８７号公報等に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
【００１３】
本発明の肝疾患治療剤は、低毒性であり安全に用いられる。
本発明の肝疾患治療剤を温血哺乳動物（例、マウス，イヌ，ウシ，ウマ，サル，ヒト等）に投与し、肝臓疾患、例えば、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、脂肪肝、黄疸、肝線維症、肝硬変、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎などの予防や治療に用いることができる。
本発明の肝疾患治療剤の投与量は、本発明で用いられる上記のベンツイミダゾール化合物またはその塩の有効量であればよい。例えば成人（体重５０ｋｇ）１人にベンツイミダゾール化合物として約０.５ｍｇ〜３ｇ／日、好ましくは、約５ｍｇ〜１.５ｇ／日、特に好ましくは、約５ｍｇ〜１ｇ／日である。
本発明の肝疾患治療剤は、種々の剤形を取り得る。該剤形としては、経口投与製剤（例、カプセル剤，錠剤，顆粒剤，散剤等）、非経口投与製剤（例、注射剤等）などが挙げられる。
たとえば経口投与製剤にするには、自体公知の方法に従い、上記のベンツイミダゾール化合物またはその塩を、たとえば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン，炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マクネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば一般のフィルム形成コーティング剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ＴＣ−５，信越化学工業（株）〕，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリオキシエチレングリコール等）、ツイーン８０、ブルロニックＦ６８、腸溶性コーティング剤（例、セルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート，ヒドロキシプロピルメチルセロースアセテートサクシメート，メチルメタクリレート・メタクリル酸共重合体〔オイドラギット（ローム社製、ドイツ）〕、メチルアクリレート・メタクリル酸共重合体等）、色素（例、酸化チタン、ベンガラ、タルク）などが用いられる。腸溶性コーティングを行う場合、活性成分を含む中心核と腸溶皮膜との間に、自体公知の方法に従い、上記フィルム形成コーティング剤で一層又は二層以上の中間層を設けることも有効である。好ましくは、例えば特公平３−３８２４７号公報記載の方法またはそれに準じた方法により経口投与製剤とすることができる。
また、上記ベンツイミダゾール化合物またはその塩を注射剤として非経口的に投与するすることも有効である。その場合ベンツイミダゾール化合物またはその塩の濃度は、約０.１〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２〜１０ｍｇ／ｍｌである。ベンツイミダゾール系化合物またはその塩の注射剤は、好ましくは、例えば特開平３−１７３８１７記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
本発明の肝疾患治療剤は、有効成分として、上記ベンツイミダゾール化合物またはその塩以外に、他の肝疾患治療薬、例えば、プロトポルフィリン（例、プロルモン，パビオスなど），チオプロニン（例、チオラなど），マロチラート（例、カンテックなど），肝臓加水分解物（例、プロヘパール，アデラビン９号など），グリチルリチン（例、グリチロン錠２号など），ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（例、リバオールなど），メチルメチオニンスルホニウムクロリド（例、キャベジンなど），グルタチオン（例、タチオンなど），タウリン（例、タウリンなど），シアニダノール（例、カタゲンなど），インターフェロン，ビタミンＢ₁，ビタミンＢ₂，ビタミンＢ₆，ビタミンＢ₁₂，チオクト酸，パントテン酸，小柴胡湯，大柴胡湯，柴胡桂枝湯などを含有していてもよい。また、本発明の肝疾患治療剤は、上記であげられたような他の肝疾患治療薬と併用してもよい。
【００１４】
【実施例】
次に本発明を、実施例を挙げてより具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例１
ノンパレル（ショ糖７５重量部をコーンスターチ２５重量部で自体公知の方法でコーティングした糖核、２０〜２８メッシュ）１６５０ｇをＣＦ装置（ＣＦ−３６０，フロイント社製，日本）に入れ、ローター回転数を２５０ｒｐｍとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース（２％（ｗ／ｖ））１０５０ｍｌを３０ｍｌ／ｍｉｎで噴霧しながらあらかじめ混和して得られた下記組成の散布剤を、６０ｇ／ｍｉｎで散布コーティングし、４０℃，１６時間真空乾燥し、丸篩を用いて１４〜３２メッシュの球形有核顆粒を得た。
〔散剤〕
ランソプラゾール ４５０ｇ
炭酸マクネシウム ３３６ｇ
グラニウ糖 ８９７ｇ
コーンスターチ ５４６ｇ
Ｌ−ＨＰＣ ６００ｇ
─────────────────────────────────
（ヒドロキシプロポキシル基置換度：
１０．０〜１３．０％（ｗ／ｗ），平均粒子径３０μｍ以下）
得られた顆粒３８００ｇを流動層コーティング機（大河原社製，日本）に入れ、送風６５℃，品温４０℃にコントロールし、下記組成物の腸溶性フィルム液を５０ｍｌ／ｍｉｎで噴霧して腸溶性コーティングを行い、腸溶性有核顆粒を得た。
該顆粒にタルクおよび軽室無水ケイ酸を混合し、カプセル充填機（パークデービス社製，米国）を用いて１号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造した。
〔腸溶性フィルム液〕
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ２０１８ｇ（固形分６５０g）
タルク １８２ｇ
ポリエチレングリコール ６０ｇ
酸化チタン ６０ｇ
ツイーン８０ ２７ｇ
水 ４２３０ｍｌ
─────────────────────────────────
【００１５】
〔１カプセル中の組成〕

成人男子１日あたり、該カプセル剤１カプセルを毎食後服用する。
【００１６】
実施例２
下記組成のうち、ランソプラゾール、沈降炭酸カルシウム、コーンスターチ、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロースを混合し、それに水を加え練合をおこなったのち４０℃，１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通し顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠当り２００ｍｇの錠剤を製造した。

【００１７】
実施例３
下記組成割合の物質をよく混合したのち、水を加えて練合し、押出し造粒機（菊水製作所製，スクリーン径１．０ｍｍφ）で造粒し、ただちにマルメライザー（富士パウダル社製，１０００ｒｐｍ）で球型顆粒としたのち４０℃，１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１２〜４２メッシュの顆粒を得た。

【００１８】
実施例４
ランソプラゾール（３ｇ）を注射用蒸留水に分散し、１Ｎ−水酸化ナトリウム９ｍｌに溶解した。この溶液に注射用蒸留水１００ｍｌ，マンニトール６ｇおよびＮ−メチルグルカミン １ｇを添加し溶した。全量が２００ｍｌになるように注射用蒸留水を加えた後、常法により除菌濾過した。得られた濾液を２ｍｌずつ１７ｃｍ³ 容量バイアルに分注した後、凍結乾燥した。このバイアル入りの凍結乾燥粉末を、用時１Ｎ−塩酸０．７２ｍｌおよびポリエチレングリコール４００（３ｇ）を全量が１０ｍｌになるように注射用蒸留水に溶解し、注射液を調製する。
【００１９】
次に、分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物の薬理効果（肝障害抑制効果）を示す。
試験例１
Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害に対する作用
（試料）
ランソプラゾール：２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフロロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンツイミダゾール
（試験動物）
雄性ＳＤラット（７週齢、体重２６０〜３００ｇ）８ないし１０匹を一群とし、試験に供した。
（試験方法）
試料（ランソプラゾール）を１．０％重炭酸ナトリウムを含む１％メチルセルロース溶液（ｐＨ８．８に調製）に溶解し、１０ｍＬ／ｋｇ体重当たりをラットに経口投与した。なお、１．０％重炭酸ナトリウムを含む１％メチルセルロース溶液のみを投与したものをコントロール群とした。試料投与１時間後にＤ−ガラクトサミン（１ｇ／ｋｇ）を生理食塩水に溶かし、腹腔内に４ｍＬ／ｋｇ注射した。Ｄ−ガラクトサミン投与２４および４８時間後に採血し、遠心分離後血漿ＡＬＴおよびＡＳＴを測定した。また、無処置群として、雄性ＳＤラット６匹を一群として採血し、遠心分離後、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴを測定し、正常値とした。試験結果は、以下の式より算出した血漿酵素活性（ＡＬＴおよびＡＳＴ）上昇抑制率（％）によって示した。
血漿酵素活性上昇抑制率（％）＝Ｘ／Ｙ×１００
Ｘ＝コントロール群の血漿酵素活性−各試料群の血漿酵素活性
Ｙ＝コントロール群の血漿酵素活性−正常血漿酵素活性
（結果）
結果を表１に示す。
Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害に対する作用
【表１】

【００２０】
試験例２
急性毒性
分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物は、人や哺乳動物に対する毒性が極めて低く、ランソプラゾールの急性毒性ＬＤ₅₀値は、経口および皮下投与でラット（雄および雌）で５０００ｍｇ／ｋｇ以上、マウス(雄および雌)で５０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、安全性の高い化合物である。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の肝疾患治療剤は、Ｄ−ガラクトサミンで誘発された実験的肝臓障害ラットに対して血漿ＡＬＴおよびＡＳＴの上昇を著しく抑制し、肝臓疾患の予防あるいは治療に有効である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a preventive and therapeutic agent for liver diseases.
[0002]
[Prior art]
The liver is damaged by various factors such as viruses, drugs, and alcohol, and causes liver diseases such as acute hepatitis, chronic hepatitis, fatty liver, jaundice, and cirrhosis. At present, only a few types such as malotilate and prednisolone are clinically used as therapeutic agents for these liver diseases. Even antiviral agents such as interferon have not been able to reliably eliminate hepatitis virus, and side effects such as fever have been reported.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-53375 discloses a therapeutic agent for liver diseases containing a cycloheptenopyridine derivative as an active ingredient.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Especially for chronic liver diseases, a therapeutic agent that is not yet satisfactory has not yet been found. In particular, pharmacotherapy with antiviral agents, steroids, and immunostimulants has serious side effects.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In view of such circumstances, the present inventors have conducted intensive research for the purpose of developing a more effective liver disease therapeutic agent. As a result, 2- [2- [3-methyl-4- (2,2,2-tri- Fluoroethoxy) pyridyl] methylsulfinyl] benzimidazole (lansoprazole) was found to have a remarkable effect of suppressing and improving liver function, and as a result of repeated research based on these findings, the present invention was completed. .
That is, the present invention
(1) Benzimidazole compound having (2-pyridyl) methylthio structure in the molecule Or a salt thereof, wherein the compound is General formula
[Chemical formula 2]

(In the formula, ring A may be substituted and R ¹ And R ³ Are the same or different and each represents hydrogen, an alkyl group or an alkoxy group, R ² Is a hydrocarbon group optionally having substituent (s)) or a salt thereof Liver Disease treatment agent,
(2) The above is a compound in which ring A is unsubstituted (1) The therapeutic agent for liver disease described above,
(3) R ¹ Is a compound wherein is an alkyl group (1) The therapeutic agent for liver disease described above,
(4) R ¹ Is a compound wherein is a methyl group (1) The therapeutic agent for liver disease described above,
(5) R ³ A compound wherein is hydrogen (1) The therapeutic agent for liver disease described above,
(6) R ² Is a compound in which is an optionally fluorinated alkyl group (1) The described liver disease therapeutic agent, and
(7) The liver disease therapeutic agent according to the above (1), wherein the compound is 2- [2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridyl] methylsulfinyl] benzimidazole. .
[0005]
The therapeutic agent for liver disease in the present invention contains a benzimidazole compound having a (2-pyridyl) methylthio structure in the molecule or a salt thereof as an active ingredient.
Examples of the methylthio structure in the benzimidazole compound include -CH ₂ -S (O) n- (n represents an integer of 0 to 2).
Examples of the benzimidazole compound include 2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole derivatives and 5 H -Pyrido [1 ', 2': 4,5] [1,2,4] thiadiano [2,3- a Benzimidazol-13-ium derivatives and the like, for example, JP-A Nos. 61-50978, 62-277322, 63-301816, 59-181277, 54-141783, and 52-62275. Nos. 61-1158080, 62-258320, 62-258316, 64-79177, 57-53406, JP-A-5-59043, JP-A-58-135881 And compounds described in European Patent Nos. 166287 and 519365, JP-A-61-7281, and JP-A-62-277392, etc. Compounds prepared by the method are also used in the present invention.
[0006]
More specifically, for example,
Formula (I)
[Chemical 3]

(In the formula, ring A may be substituted and R ¹ And R ^Three Are the same or different and each represents hydrogen, an alkyl group or an alkoxy group, R ² Each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a salt thereof, and
Formula (I ')
[Formula 4]

(Wherein the A ′ ring may be substituted and R ¹ 'And R ^Three 'Is the same or different and represents hydrogen, an alkyl group or an alkoxy group, R ² 'Represents an optionally substituted hydrocarbon group, X ^- Represents an anion, respectively) or a salt thereof.
In the above general formulas (I) and (I ′), examples of the substituent when the A ring or A ′ ring is substituted include a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, A cycloalkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, and the like. Of these, preferred are a hydroxyl group and an optionally substituted alkoxy group.
Next, each said substituent is demonstrated.
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Of these, fluorine and chlorine are preferred. Further, fluorine is particularly preferable.
As an alkyl group in the alkyl group which may be substituted, a C1-C10 linear or branched alkyl group is mentioned, for example. Specific examples of the alkyl group include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, Examples include decyl. Among these, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Furthermore, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferable.
Examples of the substituent in the alkyl group include halogen, nitro, amino group (which may have 1 to 2 substituents such as acyl group, alkyl group, etc.), cyano group, hydroxy group, carboxy group, amidino. Group, guanidino group, carbamoyl group and the like.
[0007]
Examples of the cycloalkyl group in the optionally substituted cycloalkyl group include a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Specific examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
Examples of the substituent in the cycloalkyl group include halogen, nitro, amino group (which may have one or two alkyl groups, acyl groups, etc.), cyano group, hydroxy group, carboxy group, Amidino group, guanidino group, carbamoyl group and the like can be mentioned.
The alkenyl group in the alkenyl group which may be substituted is, for example, a linear or branched alkenyl group having 2 to 16 carbon atoms. Specific examples of the alkenyl group include allyl, vinyl, crotyl, 2-penten-1-yl, 3-penten-1-yl, 2-hexen-1-yl and 3-hexen-1-yl. , 2-methyl-2-propen-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl and the like. Of these, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is preferred. Further, a linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable.
Examples of the substituent in the alkenyl group include halogen, nitro, amino group (which may have 1 or 2 alkyl groups, acyl groups, etc.), cyano group, amidino group, guanidino group and the like. Groups. The alkenyl group includes isomers (E and Z forms) relating to double bonds.
As an alkoxy group in the alkoxy group which may be substituted, a C1-C10 alkoxy group is mentioned, for example. Specific examples of the alkoxy group include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy , Cyclobutoxy, cyclopentoxy, cyclohexyloxy and the like. Among these, a C1-C6 alkoxy group is preferable. Furthermore, a C1-C3 alkoxy group is especially preferable. Examples of the substituent in the alkoxy group include groups such as halogen, nitro, amino group (which may have 1 or 2 alkyl groups, acyl groups, etc.), an amidino group, and a guanidino group. It is done.
[0008]
Examples of the halogen of the substituent on the alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group and alkoxy group include chlorine, bromine, fluorine and iodine.
As the alkyl group in the alkylamino group which is a substituent on the alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group and alkoxy group, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Specific examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl and the like. Among them, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferable.
Examples of the acyl group in the acylamino group which is a substituent on the alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group and alkoxy group include an acyl group derived from an organic carboxylic acid. Among these, a C1-C6 alkanoyl group is preferable. Specific examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl and the like. Among them, an alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferable.
The number of substituents on the alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group and alkoxy group is 1 to 6, preferably 1 to 3.
Specific examples of the substituted alkyl group include, for example, trifluoromethyl, trifluoroethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, 1-methoxyethyl, Examples include 2-methoxyethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2,2-diethoxyethyl, 2-diethylphosphorylethyl and the like. Of these, difluoromethyl, trifluoromethyl, and hydroxymethyl are preferred. Furthermore, trifluoromethyl is particularly preferred.
[0009]
Specific examples of the substituted cycloalkyl group include 2-aminocyclopropan-1-yl, 4-hydroxycyclopentan-1-yl, 2,2-difluorocyclopentan-1-yl, and the like.
Specific examples of the substituted alkenyl group include 2,2-dichlorovinyl, 3-hydroxy-2-propen-1-yl, 2-methoxyvinyl and the like.
Specific examples of the substituted alkoxy group include, for example, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-methoxyethoxy, 4-chlorobenzyloxy, 2- (3,4-dimethoxyphenyl). Examples include ethoxy. Of these, difluoromethoxy is particularly preferred.
1-4 are preferable and, as for the number of the substituents on the substituted A ring, 1-2 are especially preferable. Examples of the position of the substituent on the benzene ring include the 4-position and 5-position, of which the 5-position is preferable (the position number on the benzene ring is described in the general formulas (I) and (I ′)).
Preferable examples of the A ring or the A ′ ring are an A ring or an A ′ ring optionally substituted with a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group. As the A ring or A ′ ring, an unsubstituted one is particularly preferable.
R ¹ , R ^Three , R ¹ 'Or R ^Three Examples of the alkyl group represented by 'include linear or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms. Specific examples of the alkyl group include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, Examples include decyl. Among these, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Furthermore, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferable.
[0010]
R ¹ , R ^Three , R ¹ 'Or R ^Three Examples of the alkoxy group represented by 'include an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms. Specific examples of the alkoxy group include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy , Cyclobutoxy, cyclopentoxy, cyclohexyloxy and the like. Among these, a C1-C6 alkoxy group is preferable. Furthermore, a C1-C3 alkoxy group is especially preferable.
R ^Three Or R ^Three 'As hydrogen or C _1-6 An alkyl group is preferred, and hydrogen is particularly preferred.
R ² Or R ² As the hydrocarbon group of the hydrocarbon group which may have a substituent represented by ', for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc.), alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms (eg, vinyl, allyl, 2-butenyl, methylallyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 5 -Hexenyl and the like, alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms (eg, ethynyl, propargyl, 2-butyn-1-yl, 3-butyn-2-yl, 1-pentyn-3-yl, 3-pentyne-1- Yl, 4-pentyn-2-yl, 3-hexyn-1-yl, etc.), cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo Hexyl, etc.), C3-C6 cycloalkenyl groups (eg, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, etc.), C7-13 aralkyl groups (eg, benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl) Etc.), and aryl groups having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.). Among these, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferable.
[0011]
Examples of the substituent in the hydrocarbon group having a substituent include C _6-10 Aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.), amino, C _1-6 Alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, isopropylamino, etc.), di-C _1-6 Alkylamino group (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), azide, nitro, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), hydroxyl, C _1-4 Alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), C _6-10 Aryloxy groups (eg, phenoxy, naphthyloxy, etc.), C _1-6 Alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, etc.), C _6-10 Arylthio groups (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), cyano, carbamoyl groups, carboxyl groups, C _1-4 Alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), C _7-11 Aryloxycarbonyl groups (eg, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, etc.), carboxy-C _1-4 An alkoxy group (eg, carboxymethoxy, 2-carboxyethoxy, etc.), C _1-6 Alkanoyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, etc.), C _7-11 Aroyl groups (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C _6-10 Arylsulfonyl groups (eg, benzenesulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C _1-6 Alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), C _6-10 Arylsulfinyl groups (eg, benzenesulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.), C _1-6 Alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic groups (eg, 2-furyl, 2-thienyl, etc.) containing 1 to 4 heteroatoms (eg, nitrogen, oxygen, sulfur, etc.) 4-thiazolyl, 4-imidazolyl, 4-pyridyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1-methyl-5-tetrazolyl, etc.), heteroatoms (eg, nitrogen, oxygen, sulfur, etc.) 1 to 4 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group (eg, 2-furoyl, 2-thenoyl, nicotinyl, isonicotinyl, etc.) containing 1 to 4 or 5- or 6-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms (eg, nitrogen, oxygen, sulfur, etc.) Ring thio groups (eg, 4-pyridylthio, 2-pyrimidylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 1-methyl-5-tetrazolylthio, etc.) and the like. Ring thio group benzene ring condensed is bicyclic fused ring thio group (e.g., 2-benzothiazolylthio, 8-Kinoriruchio etc.) may be formed. R ^Three Each represents a di-substituted carbamoyl group, thiocarbamoyl group, or sulfamoyl group, together with the nitrogen atom of the carbamoyl group, thiocarbamoyl group, or sulfamoyl group, a nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, pyrrolidin-1-yl, piperidino, morpholino, Piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-phenylpiperazin-1-yl, etc.). Among them, halogen, hydroxyl group, C _1-4 Alkoxy groups are preferred.
The number of this substituent is 1-5, Preferably it is 1-3.
R ² Or R ² 'Includes (1) halogen, (2) hydroxyl or (3) C _1-4 C optionally substituted with an alkoxy group _1-6 Alkyl groups are preferred. More preferably, (1) halogen or (2) C _1-4 C optionally substituted with an alkoxy group _1-4 It is an alkyl group.
[0012]
X ^- Examples of the anion represented by are halogen ion (eg, iodo ion, brom ion, chloro ion, etc.), sulfate ion, phosphate ion, nitrate ion, perchlorate ion, tetrafluoroborate ion, methane sulfate ion, p -Tolyl sulfate ion, benzene sulfate ion, hydroxide ion, organic acid carboxylate ion (eg, oxalate ion, maleate ion, fumarate ion, succinate ion, citrate ion, lactate ion, trifluoro Acetate ion, lactobionate ion, acetate ion, propionate ion, tartrate ion, ethyl succinate ion, etc.).
The benzimidazole compound having a (2-pyridyl) methylthio structure in the molecule used in the present invention may have antiulcer properties.
As a specific example of the benzimidazole compound,
2- [2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridyl] methylsulfinyl] benzimidazole (lansoprazole),
2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole (thymoprazole),
2- [2- (3,5-dimethyl-4-methoxypyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole (omeprazole),
2- [2- [4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridyl] methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt,
2- [2- (3,4-dimethoxypyridyl) methylsulfinyl] -5-difluoromethoxy-1H-benzimidazole (pantoprazole),
2- [2- [3-methyl-4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridyl] methylthio] benzimidazole,
5-hydroxy-2- [2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridyl] methylsulfinyl] benzimidazole,
4-Methyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5 H -Pyrido [1 ', 2': 4,5] [1,2,4] thiadiano [2,3- a Benzimidazole-13-ium tetrafluoroborate and the like.
Benzimidazole compounds having a (2-pyridyl) methylthio structure in the molecule used in the present invention are disclosed in, for example, JP-A Nos. 61-50978, 62-277322, 63-301816, 59-181277, 54-141783, 52-62275, 61-111080, 62-258320, 62-258316, 64-79177, 57-53406, JP-A-5-59043 The methods described in JP-A Nos. 58-135881, European Patent Nos. 166287 and 519365, JP-A Nos. 61-7281 and 62-277392, and the like Manufactured by the same method.
The salt of the benzimidazole compound used in the present invention is preferably used as a physiologically acceptable salt. Physiologically acceptable salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with basic amino acids, and the like. Examples of the inorganic base used include alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), and examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N, N-dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, trishydroxymethylaminomethane, dicyclohexylamine and the like, and examples of basic amino acids include arginine and lysine.
These salts are produced by a method known per se, for example, the method described in JP-A No. 64-79177 and JP-A No. 59-167487, or the like.
[0013]
The therapeutic agent for liver disease of the present invention has low toxicity and can be used safely.
The therapeutic agent for liver disease of the present invention is administered to a warm-blooded mammal (eg, mouse, dog, cow, horse, monkey, human etc.), and liver disease such as acute hepatitis, chronic hepatitis, fulminant hepatitis, fatty liver, It can be used for the prevention and treatment of jaundice, liver fibrosis, cirrhosis, viral hepatitis, alcoholic hepatitis and the like.
The dosage of the therapeutic agent for liver disease of the present invention may be an effective amount of the above-described benzimidazole compound or a salt thereof used in the present invention. For example, it is about 0.5 mg to 3 g / day, preferably about 5 mg to 1.5 g / day, particularly preferably about 5 mg to 1 g / day as a benzimidazole compound for one adult (weight 50 kg).
The therapeutic agent for liver disease of the present invention can take various dosage forms. Examples of the dosage form include oral preparations (eg, capsules, tablets, granules, powders, etc.), parenteral preparations (eg, injections, etc.) and the like.
For example, in order to obtain a preparation for oral administration, according to a method known per se, the above benzimidazole compound or a salt thereof, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.) ), Binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) Then, if necessary, a preparation for oral administration can be prepared by coating by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric or sustained. Examples of the coating agent include general film-forming coating agents (eg, hydroxypropylmethylcellulose [TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, etc.), Tween 80 , Brulonic F68, enteric coating agent (eg, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer [Eudragit (Rohm, Germany)], methyl acrylate / methacrylic acid copolymer, etc.), pigments (eg, titanium oxide, bengara, talc) It is used. When performing enteric coating, it is also effective to provide one or two or more intermediate layers with the film-forming coating agent between the central core containing the active ingredient and the enteric coating according to a method known per se. Preferably, for example, an oral preparation can be obtained by the method described in Japanese Patent Publication No. 3-38247 or a method analogous thereto.
It is also effective to administer the benzimidazole compound or a salt thereof parenterally as an injection. In this case, the concentration of the benzimidazole compound or a salt thereof is about 0.1 to 20 mg / ml, preferably about 2 to 10 mg / ml. An injection of a benzimidazole compound or a salt thereof can be preferably produced, for example, by the method described in JP-A-3-173817 or a method analogous thereto.
In addition to the benzimidazole compound or a salt thereof, the therapeutic agent for liver disease of the present invention includes other therapeutic agents for liver diseases such as protoporphyrin (eg, prolumon, pabios), thiopronin (eg, thiora) as an active ingredient. , Malotilate (eg, Kantech, etc.), liver hydrolysates (eg, prohepal, adelabin 9), glycyrrhizin (eg, glycyrrone tablet 2), dichloroacetic acid diisopropylamine (eg, ribaol), methylmethionine sulfonium chloride (Eg, cabedin), glutathione (eg, tathione), taurine (eg, taurine), cyanidanol (eg, catagen), interferon, vitamin B ₁ , Vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ , Vitamin B ₁₂ , Thioctic acid, pantothenic acid, Sho-saiko-to, Dai-saiko-to, Saiko-kei-to. In addition, the therapeutic agent for liver disease of the present invention may be used in combination with other therapeutic agents for liver disease as mentioned above.
[0014]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated more concretely, these do not limit the scope of the present invention.
Example 1
1650 g of non-parrel (sugar core coated with 25 parts by weight of sucrose with 25 parts by weight of corn starch by a method known per se, 20 to 28 mesh) is placed in a CF apparatus (CF-360, manufactured by Freund Corporation, Japan), and the rotational speed of the rotor is set. A spraying agent having the following composition obtained by mixing 1050 ml of hydroxypropyl cellulose (2% (w / v)) at 30 ml / min in advance at room temperature while spraying at 30 g / min was spray coated at 60 g / min. And vacuum drying for 16 hours to obtain 14-32 mesh spherical nucleated granules using a round sieve.
[Powder]
Lansoprazole 450g
336 g of magnesium carbonate
Granulose 897g
Corn starch 546g
L-HPC 600g
─────────────────────────────────
(Hydroxypropoxyl group substitution degree:
(10.0 to 13.0% (w / w), average particle size of 30 μm or less)
The obtained granules (3800 g) were put into a fluidized bed coating machine (Okawara, Japan), controlled to a blast of 65 ° C. and an article temperature of 40 ° C. Coating was performed to obtain enteric nucleated granules.
The granules were mixed with talc and light chamber silicic acid and filled into No. 1 hard capsules using a capsule filling machine (Park Davis, USA) to produce capsules.
[Enteric film solution]
Eudragit L30D-55 2018g (solid content 650g)
Talc 182g
Polyethylene glycol 60g
Titanium oxide 60g
Tween 80 27g
4230 ml of water
─────────────────────────────────
[0015]
[Composition in one capsule]

One capsule per day for adult males is taken after each meal.
[0016]
Example 2
Of the following composition, lansoprazole, precipitated calcium carbonate, corn starch, lactose and hydroxypropylcellulose were mixed, kneaded with water, then dried in vacuum at 40 ° C. for 16 hours, ground in a mortar, and 16 mesh sieve To give granules. Magnesium stearate was added thereto, and 200 mg tablets per tablet were produced using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho).

[0017]
Example 3
After thoroughly mixing the substances of the following composition ratio, water is added and kneaded, granulated with an extrusion granulator (manufactured by Kikusui Seisakusho, screen diameter 1.0 mmφ), and immediately, Malmerizer (manufactured by Fuji Powder Co., Ltd., 1000 rpm) And then dried in a vacuum at 40 ° C. for 16 hours, and sieved with a round sieve to obtain 12-42 mesh granules.

[0018]
Example 4
Lansoprazole (3 g) was dispersed in distilled water for injection and dissolved in 9 ml of 1N sodium hydroxide. To this solution, 100 ml of distilled water for injection, 6 g of mannitol and 1 g of N-methylglucamine were added and dissolved. Distilled water for injection was added so that the total amount was 200 ml, followed by sterilization filtration by a conventional method. The obtained filtrate was 2 ml at a time of 17 cm. ^Three After dispensing into volumetric vials, it was lyophilized. This lyophilized powder in a vial is dissolved in distilled water for injection so that 0.72 ml of 1N hydrochloric acid and polyethylene glycol 400 (3 g) are 10 ml in total when used.
[0019]
Next, the pharmacological effect (liver injury inhibitory effect) of a benzimidazole compound having a (2-pyridyl) methylthio structure in the molecule is shown.
Test example 1
Action on D-galactosamine-induced liver injury
(sample)
Lansoprazole: 2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole
(Test animal)
A group of 8 to 10 male SD rats (7 weeks old, body weight 260 to 300 g) was used for the test.
(Test method)
A sample (lansoprazole) was dissolved in a 1% methylcellulose solution containing 1.0% sodium bicarbonate (adjusted to pH 8.8) and orally administered to a rat per 10 mL / kg body weight. A control group was administered with only 1% methylcellulose solution containing 1.0% sodium bicarbonate. One hour after sample administration, D-galactosamine (1 g / kg) was dissolved in physiological saline and injected into the peritoneal cavity at 4 mL / kg. Blood was collected 24 and 48 hours after administration of D-galactosamine, and after centrifugation, plasma ALT and AST were measured. As an untreated group, blood was collected from 6 male SD rats as a group, and after centrifugation, plasma ALT and AST were measured to obtain normal values. The test results were shown by the inhibition rate (%) of plasma enzyme activity (ALT and AST) increase calculated from the following formula.
Suppression rate of increase in plasma enzyme activity (%) = X / Y × 100
X = plasma enzyme activity of control group—plasma enzyme activity of each sample group
Y = control group plasma enzyme activity-normal plasma enzyme activity
(result)
The results are shown in Table 1.
Action on D-galactosamine-induced liver injury
[Table 1]

[0020]
Test example 2
Acute toxicity
A benzimidazole compound having a (2-pyridyl) methylthio structure in the molecule has extremely low toxicity to humans and mammals, and the acute toxicity LD of lansoprazole. ₅₀ The value is 5000 mg / kg or more in rats (male and female) and 5000 mg / kg or more in mice (male and female) by oral and subcutaneous administration, and is a highly safe compound.
[0021]
【The invention's effect】
The therapeutic agent for liver disease of the present invention remarkably suppresses the elevation of plasma ALT and AST in rats with experimental liver injury induced by D-galactosamine, and is effective in the prevention or treatment of liver disease.

Claims (7)

A benzimidazole compound having a (2-pyridyl) methylthio structure or a salt thereof in the molecule, the compound having the general formula

(In the formula, ring A may be substituted, R ¹ and R ³ are the same or different and each represents hydrogen, an alkyl group or an alkoxy group, and R ² represents an optionally substituted hydrocarbon group. compound or hepatic disease treating agent Ru salt thereof der represented by shown). Liver disease treatment agent according to claim 1 A ring is a compound which is unsubstituted. Liver disease treatment agent according to claim 1 R ¹ is a compound which is an alkyl group. Liver disease treatment agent according to claim 1 R ¹ is a methyl group. Liver disease treatment agent according to claim 1 R ³ is a compound which is hydrogen. R ² is liver disease treatment agent according to claim 1 is a compound which is an alkyl group which may be fluorinated. The therapeutic agent for liver disease according to claim 1, wherein the benzimidazole compound is 2- [2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridyl] methylsulfinyl] benzimidazole.