JP3856185B2 - Cyclic amino compound - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有用な環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩或はそれらを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血小板凝集抑制作用等を有する環状アミノ化合物として、例えば、ヒドロピリジン誘導体が知られている［例えば、米国特許第４，０５１，１４１号、特開昭５９−２７８９５号公報（ＥＰ９９８０２）、特開平６−４１１３９号公報（ＥＰ５４２４１１）、ＷＯ９８／０８８１１等］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、長年に亘り、環状アミノ化合物の薬理作用を検討してきた。その結果、特異な環状アミノ化合物が優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等（特に血小板凝集抑制作用）を有し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症（特に塞栓症又は血栓症）の予防剤又は治療剤（特に治療剤）として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
本発明は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用を有する環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩、或はそれらを含有する医薬を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の環状アミノ化合物は、一般式
【０００６】
【化２】

Figure 0003856185
【０００７】
を有する。
【０００８】
上記式中、Ｒ1は、置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フルオロ置換−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、フルオロ置換−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）を示し、
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ8脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基又はＣ1−Ｃ4アルコキシ基である。）；或は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基を示し、
Ｒ3は、縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基｛該置換基は、
必須のものとしては、一般式 −Ｓ−Ｘ−Ｒ4 を有する基［式中、Ｒ4は、置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1 を有する基（式中、Ａ1はα−アミノ酸残基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2 を有する基（式中、Ａ2はα−アミノ酸残基を示す。）である。］；或はＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｘは、硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基を示す。］であり、
所望のものとしては、一般式 ＝ＣＲ5Ｒ6 を有する基［式中、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基又はジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基を示す。］である。｝を示す。
【０００９】
上記に於て、Ｒ1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「ハロゲン原子」は、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好適には、弗素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。
【００１０】
Ｒ1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃至４個のアルキル基であり得、好適には、メチル基又はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。
【００１１】
Ｒ1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「フルオロ置換−Ｃ1−Ｃ4アルキル基」は、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、３−フルオロブチル基又は４−フルオロブチル基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃至４個のフルオロ置換アルキル基であり得、好適には、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチル基である。
【００１２】
Ｒ1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基又はｔ−ブトキシ基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃至４個のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ基又はエトキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。
【００１３】
Ｒ1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基である「フルオロ置換−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」は、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−フルオロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロイソプロポキシ基又は４−フルオロブトキシ基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃至４個のフルオロ置換アルコキシ基であり得、好適には、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、特に好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００１４】
Ｒ1の定義に於ける、置換されていてもよいフェニル基の置換基は、好適には、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。該置換基の数は、好適には、１乃至３であり、更に好適には、１又は２であり、特に好適には１である。また、置換位置は、好適には、２位又は４位であり、特に好適には、２位である。
【００１５】
Ｒ2の定義に於ける、置換されていてもよいＣ1−Ｃ8脂肪族アシル基の「脂肪族アシル基」部分は、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基又はオクタノイル基のような直鎖若しくは分岐状のＣ1−Ｃ8アルカノイル基；或はシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基又はシクロヘプチルカルボニル基のような（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）カルボニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基又は（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基であり、更に好適には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基又はシクロブチルカルボニル基であり、より更に好適にはプロピオニル基又はシクロプロピルカルボニル基であり、特に好適にはシクロプロピルカルボニル基である。
【００１６】
また、脂肪族アシル基の置換基の「ハロゲン原子」及び「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」は、前記Ｒ1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義を示し、脂肪族アシル基の置換基は、好適には、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子である。該置換基の数は、好適には、１乃至３であり、更に好適には、１又は２であり、特に好適には１である。
【００１７】
「置換された脂肪族アシル基」の具体的な基は、例えば、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基、３−フルオロプロピオニル基、３−クロロプロピオニル基、３−ブロモプロピオニル基、３−ヨードプロピオニル基、４−フルオロブチリル基、４−クロロブチリル基、５−フルオロバレリル基、メトキシアセチル基、３−メトキシプロピオニル基、４−メトキシブチリル基、５−メトキシバレリル基、エトキシアセチル基、３−エトキシプロピオニル基、４−エトキシブチリル基、５−エトキシバレリル基、シアノアセチル基、３−シアノプロピオニル基、４−シアノブチリル基、５−シアノバレリル基、２−フルオロシクロプロピルカルボニル基、２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニル基、２−クロロシクロプロピルカルボニル基、２−ブロモシクロプロピルカルボニル基、２−フルオロシクロブチルカルボニル基、２−クロロシクロブチルカルボニル基、２−フルオロシクロペンチルカルボニル基、２−クロロシクロペンチルカルボニル基、２−フルオロシクロヘキシルカルボニル基、２−クロロシクロヘキシルカルボニル基、２−メトキシシクロプロピルカルボニル基、２−メトキシシクロブチルカルボニル基、２−メトキシシクロペンチルカルボニル基、２−メトキシシクロヘキシルカルボニル基、２−エトキシシクロプロピルカルボニル基、２−エトキシシクロブチルカルボニル基、２−エトキシシクロペンチルカルボニル基、２−エトキシシクロヘキシルカルボニル基、２−シアノシクロプロピルカルボニル基、２−シアノシクロブチルカルボニル基、２−シアノシクロペンチルカルボニル基又は２−シアノシクロヘキシルカルボニル基であり得、
好適には、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、３−フルオロプロピオニル基、３−クロロプロピオニル基、メトキシアセチル基、３−メトキシプロピオニル基、エトキシアセチル基、シアノアセチル基、３−シアノプロピオニル基、２−フルオロシクロプロピルカルボニル基、２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニル基、２−クロロシクロプロピルカルボニル基、２−フルオロシクロブチルカルボニル基、２−クロロシクロブチルカルボニル基、２−フルオロシクロペンチルカルボニル基、２−フルオロシクロヘキシルカルボニル基、２−メトキシシクロプロピルカルボニル基、２−エトキシシクロプロピルカルボニル基又は２−シアノシクロプロピルカルボニル基であり、
更に好適には、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、３−フルオロプロピオニル基、２−フルオロシクロプロピルカルボニル基、２−クロロシクロプロピルカルボニル基又は２−フルオロシクロブチルカルボニル基であり、
特に好適には、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、３−フルオロプロピオニル基又は２−フルオロシクロプロピルカルボニル基である。
【００１８】
Ｒ2の定義に於ける、置換されていてもよいベンゾイル基の置換基の「ハロゲン原子」、「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」及び「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」は、前記Ｒ1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義を示し、ベンゾイル基の置換基は、好適には、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子である。該置換基の数は、好適には、１乃至３であり、更に好適には、１又は２であり、特に好適には１である。
【００１９】
Ｒ2の定義に於ける、「（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基」は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基であり得、好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、特に好適には、メトキシカルボニル基である。
【００２０】
Ｒ3の定義に於ける、「縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基」の「環状飽和アミノ基」部分は、例えば、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、２Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−７−イル基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基又は４−ピペラジニル基のような、縮環されていてもよく、酸素、窒素若しくは硫黄原子を有してもよい炭素数２乃至８個の環状飽和アミノ基であり得、好適には、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−７−イル基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル基、４−モルホリニル基又は４−チオモルホリニル基であり、更に好適には、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基又は９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル基であり、更により好適には、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、特に好適には、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基又は１−ピペリジニル基である。尚、該基は環上の窒素原子を介して隣接する炭素原子（Ｒ1及びＲ2が結合している炭素原子）と結合する。
【００２１】
Ｒ3の定義に於ける、「縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基」は、好適には、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、３−若くは４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、特に好適には、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基である。
【００２２】
Ｒ4の定義に於ける、「置換されていてもよいフェニル基」の置換基である「ハロゲン原子」、「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」及び「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」は、前記Ｒ1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義を示し、Ｒ4の置換されていてもよいフェニル基の置換基は、好適には、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基又はシアノ基であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基であり、特に好適には、弗索原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。該置換基の数は、好適には、１乃至３であり、更に好適には、１又は２であり、特に好適には１である。
【００２３】
Ｒ4の定義に於ける、「置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基」の「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」部分は、例えば、前記Ｒ1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義のＣ1−Ｃ4アルキル基或はペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基又は２−エチルブチル基のような直鎖若くは分岐状の炭素数１乃至６個のアルキル基であり得、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基のような直鎖状のＣ1−Ｃ6アルキル基であり、更に好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基のような直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキル基であり、特に好適には、メチル基、エチル基又はプロピル基である。
【００２４】
Ｒ4の定義に於ける、「置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基」の置換基である「（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基」は、前記Ｒ2で定義したものと同意義を示し、好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である。
【００２５】
Ｒ4の定義に於ける、「置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基」の置換基である、一般式 −ＮＨ−Ａ1 を有する基に於けるＡ1の「α−アミノ酸残基」は、例えば、グリシル基、アラニル基、バリニル基、ロイシニル基、フェニルグリシル基、フェニルアラニル基、α−アスパルチル基、β−アスパルチル基、α−グルタミル基又はγ−グルタミル基のようなα−アミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル基を除去した部分構造を有するアミノ酸残基であり得、好適には、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基又はγ−グルタミル基であり、更に好適には、グリシル基又はγ−グルタミル基であり、特に好適には、γ−グルタミル基である。
【００２６】
Ｒ4の定義に於ける、「置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基」の置換基である、一般式 −ＣＯ−Ａ2 を有する基に於けるＡ2の「α−アミノ酸残基」は、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基、フェニルアラニノ基、アスパルト基又はグルタモ基のようなα−アミノ酸のアミノ基から水素原子を除去した部分構造を有するアミノ酸残基であり得、好適には、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基又はフェニルアラニノ基であり、更に好適には、グリシノ基、アラニノ基又はバリノ基であり、特に好適には、グリシノ基である。
【００２７】
Ｒ4の「置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基」の置換基は、
好適には、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1a を有する基（式中、Ａ1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基又はγ−グルタミル基を示す。）或は一般式−ＣＯ−Ａ2a を有する基（式中、Ａ2aは、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基又はフェニルアラニノ基を示す。）であり、
更に好適には、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1b を有する基（式中、Ａ1bは、グリシル基又はγ−グルタミル基を示す。）或は一般式 −ＣＯ−Ａ2b を有する基（式中、Ａ2bは、グリシノ基、アラニノ基又はバリノ基を示す。）であり、
より更に好適には、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1c を有する基（式中、Ａ1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2c を有する基（式中、Ａ2cは、グリシノ基を示す。）であり、
特に好適には、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1c を有する基（式中、Ａ1cは、前述したものと同意義を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2c を有する基（式中、Ａ2cは、前述したものと同意義を示す。）である。
【００２８】
Ｒ4の定義に於ける、「置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基」の置換基の数は、好適には、１又は２であり、置換基の数が２の場合は、アミノ基、水酸基又は一般式 −ＮＨ−Ａ1 を有する基が、カルボキシル基又は一般式−ＣＯ−Ａ2 を有する基が結合している炭素原子と同一の炭素原子に結合したものが特に好適である。
【００２９】
Ｒ4の定義に於ける、「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基であり得、好適には、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であり、特に好適には、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
【００３０】
Ｒ5及びＲ6の定義に於ける、「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」は、前記Ｒ1の「置換されていてもよいフェニル基」の置換基で定義したものと同意義を示す。
【００３１】
Ｒ5及びＲ6の定義に於ける、「（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基」は、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｓ−ブチルカルバモイル基又はｔ−ブチルカルバモイル基であり得、好適にはメチルカルバモイル基又はエチルカルバモイル基であり、特に好適には、メチルカルバモイル基である。
【００３２】
Ｒ5及びＲ6の定義に於ける、「ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基」は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルカルバモイル基であり得、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基であり、特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。
【００３３】
Ｒ5及びＲ6の定義に於ける、「（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基」は、前記Ｒ2で定義したものと同意義を示す。
【００３４】
一般式 ＝ＣＲ5Ｒ6 を有する基は、好適には、Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基であるもの、更に好適には、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基であるもの、特に好適には、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であるものを挙げることができる。
【００３５】
Ｘは、好適には、硫黄原子又はスルフォニル基である。
【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）に於て、Ｒ1が結合している炭素原子等は不斉炭素原子であり得、それらに基づく光学異性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。また、化合物（Ｉ）において、分子中に二重結合及び／又はシクロアルキル基若しくは環状アミノ基に二つの置換基が含まれる場合には、それらに基づくシス／トランスの幾何異性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。
【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）は、Ｒ5又はＲ6がカルボキシル基である場合、塩基で処理することにより容易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩であり得、好適にはアルカリ金属塩（特にナトリウム塩又はカリウム塩）である。
【００３８】
また、本発明の化合物（Ｉ）は、酸で処理することにより容易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のような有機酸塩をあげることができるが、好適には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩又はメタンスルホン酸塩である。
【００３９】
更に、化合物（Ｉ）又はその塩の水和物も本発明に包含される。
【００４０】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物に於て、好適には、
（１） Ｒ1が、置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である化合物、
（２） Ｒ1が、置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である化合物、
（３） Ｒ1が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）である化合物、
（４） Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の数が、１乃至３である化合物、
（５） Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の数が、１又は２である化合物、
（６） Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位である化合物、
（７） Ｒ2が、置換されていてもよい、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基又は（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。）；或は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である化合物、
（８） Ｒ2が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基又は（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；或は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である化合物、
（９） Ｒ2が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である化合物、
（１０） Ｒ2が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である化合物、
（１１） Ｒ3が、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、３−若くは４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよい直鎖状のＣ1−Ｃ6アルキル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、一般式−ＮＨ−Ａ1a を有する基（式中、Ａ1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基若しくはγ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2a を有する基（式中、Ａ2aは、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基若しくはフェニルアラニノ基を示す。）］；或は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であり、
Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基又はジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基であり、
Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、
（１２） Ｒ3が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である）；置換されていてもよい直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式−ＮＨ−Ａ1b を有する基（式中、Ａ1bは、グリシル基若しくはγ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2b を有する基（式中、Ａ2bは、グリシノ基、アラニノ基若しくはバリノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基であり、
Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、
（１３） Ｒ3が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基であり、Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。）；置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1c を有する基（式中、Ａ1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2cを有する基（式中、Ａ2cは、グリシノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｒ6が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基であり、
Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、
（１４） Ｒ3が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基であり、Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。）；置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1c を有する基（式中、Ａ1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2cを有する基（式中、Ａ2cは、グリシノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｒ6が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Ｘが硫黄原子又はスルフォニル基である化合物、
をあげることができ、Ｒ1に関しては、（１）から（３）及び（４）から（６）の順で好適な順位が上り、Ｒ2に関しては、（７）から（１０）の順で好適な順位が上り、Ｒ3に関しては、（１１）から（１４）の順で好適な順位が上がる。
【００４１】
また、前記一般式（Ｉ）を有する環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩或はそれらを含有する医薬としては、（１）乃至（３）、（４）乃至（６）、（７）乃至（１０）及び（１１）乃至（１４）からなる群より２乃至４を選択し、それらを任意に組合せたものを挙げることができ、その組合せにおける好適なものとしては、例えば、
（１５） Ｒ1が、置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、
Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の数が、１乃至３であり、
Ｒ2が、置換されていてもよい、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基又は（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。）；或は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である化合物、
（１６） Ｒ1が、置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、
Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の数が、１又は２であり、
Ｒ2が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基又は（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；或は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である化合物、
（１７） Ｒ1が、置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、
Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位であり、
Ｒ2が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基又は（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；或は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基であり、
Ｒ3が、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、３−若くは４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよい直鎖状のＣ1−Ｃ6アルキル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、一般式−ＮＨ−Ａ1a を有する基（式中、Ａ1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基若しくはγ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2a を有する基（式中、Ａ2aは、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基若しくはフェニルアラニノ基を示す。）］；或は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であり、
Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基又はジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基であり、
Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、
（１８） Ｒ1が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）であり、
Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位であり、
Ｒ2が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Ｒ3が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である）；置換されていてもよい直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式−ＮＨ−Ａ1b を有する基（式中、Ａ1bは、グリシル基若しくはγ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2b を有する基（式中、Ａ2bは、グリシノ基、アラニノ基若しくはバリノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基であり、
Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、
（１９） Ｒ1が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）であり、
Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位であり、
Ｒ2が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Ｒ3が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。）；置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1c を有する基（式中、Ａ1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2cを有する基（式中、Ａ2cは、グリシノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｒ6が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基であり、
Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、
（２０） Ｒ1が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）であり、
Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位であり、
Ｒ2が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Ｒ3が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。）；置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1c を有する基（式中、Ａ1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2cを有する基（式中、Ａ2cは、グリシノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｒ6が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Ｘが硫黄原子又はスルフォニル基である化合物、
をあげることができ、上記に関しては、（１５）から（２０）の順で好適な順位が上がる。
【００４２】
本発明の代表化合物としては、例えば、以下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００４３】
尚、表中の略号は以下の通りである。
【００４４】
Ａｌａ ： アラニル基
Ａｓｐ ： アスパルチル基
Ｂｕ ： ブチル基
ｃ−Ｂｕ ： シクロブチル基
Ｅｔ ： エチル基
Ｇｌｕ ： グルタミル基
ｇｌｙ ： グリシノ基
Ｇｌｙ ： グリシル基
Ｈｘ ： ヘキシル基
ｃ−Ｈｘ ： シクロヘキシル基
Ｍｅ ： メチル基
Ｐｈ ： フェニル基
Ｐｎ ： ペンチル基
ｃ−Ｐｎ ： シクロペンチル基
Ｐｒ ： プロピル基
ｃ−Ｐｒ ： シクロプロピル基
Ｐｒｏｐ ： プロピオニル基
【００４５】
【表１】
【００４６】
【化３】
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【００４７】
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【００４８】
【表２】
【００４９】
【化４】
Figure 0003856185
【００５０】
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【００５１】
【表３】
【００５２】
【化５】
Figure 0003856185
【００５３】
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【００５４】
【表４】
【００５５】
【化６】
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【００５６】
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【００５７】
【表５】
【００５８】
【化７】
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【００５９】
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【００６０】
上記表に於て、
好適には、例示化合物番号１−２、１−６、１−７、１−１０、１−１２、１−１３、１−１４、１−１６、１−１７、１−２０、１−２２、１−２７、１−３０、１−３２、１−３４、１−３６、１−３７、１−４０、１−４２、１−４７、１−５０、１−５２、１−５４、１−５６、１−５７、１−６０、１−６２、１−６７、１−７０、１−７２、１−７４、１−７６、１−７７、１−８０、１−８１、１−８２、１−８３、１−８４、１−８６、１−８７、１−８９、１−９０、１−１０９、１−１１０、１−１１２、１−１１４、１−１２２、１−１２４、１−１３９、１−１４０、１−１４２、１−１４４、１−１４５、１−１４６、１−１５２、１−１５４、１−１８２、１−１８４、１−１８９、１−１９２、１−１９４、１−１９９、１−２０２、１−２０４、１−２０６、１−２１０、１−２１４、１−２１６、１−２２２、１−２２５、１−２３０、１−２３４、１−２３６、１−２３８、１−２４２、１−２４４、１−２５０、１−２５２、１−２５８、１−２６０、１−２６６、１−２６８、１−２７４、１−２７６、１−３０１、１−３０５、１−３１５、１−３１８、１−３５４、１−３５６、２−２、２−７、２−１０、２−１２、２−１４、２−１６、２−１７、２−２０、２−２２、２−２７、２−３０、２−３２、２−３４、２−３６、２−３７、２−４０、２−４２、２−４７、２−５０、２−５２、２−５４、２−５６、２−５７、２−６０、２−６２、２−６７、２−７０、２−７２、２−７４、２−７６、２−７７、２−８０、２−８２、２−８４、２−８６、２−８９、２−１０９、２−１１２、２−１１４、２−１２２、２−１２４、２−１３９、２−１４０、２−１４２、２−１４４、２−１４５、２−１５２、２−１５４、２−１８２、２−１９２、２−２０２、２−２０６、２−２１０、２−２１４、２−２２２、２−２３０、２−２３４、２−２３６、２−２３８、３−７、３−１２、３−１７、３−２０、３−２７、３−３２、３−３７、３−４０、３−４７、３−５２、３−５７、３−６０、３−６７、３−７２、３−７７、３−８０、３−８２、３−８４、３−８６、３−８９、３−１０９、３−１２２、３−１２４、３−１３９、３−１４２、３−１４４、３−１４５、３−１５２、３−１８２、３−１９２、３−２０２、３−２０６、３−２１０、３−２１４、３−２３４、３−２３６、３−２３８、４−２、４−４、４−１０、４−１２、４−１８、４−２０、４−２６、４−２８、４−３４、４−３６、４−６１、４−６５、４−７５、４−７８、４−１１４、４−１１６、５−１、５−２、５−５、５−６、５−９、５−１０、５−１３、５−１４、５−１７、５−２５、５−３５、５−３７、５−３９、５−４１、５−４２、５−４５、５−４６、５−４９、５−５０、５−５３、５−５４、５−５７、５−６５、５−７５、５−７７、５−７９、５−８１、５−８２、５−８５、５−８６、５−８９、５−９０、５−９３、５−９４、５−９７、５−１０５、５−１１５、５−１１７、５−１１９、５−１２１、５−１２５、５−１２６、５−１２９、５−１３３、５−１３４、５−１３７、５−１４１、５−１４５、５−１４９、５−１５０、５−１５３、５−１５７、５−１５８、５−１６１、５−１６２、５−１６９、５−１７０、５−１７１、５−１７２、５−１７９、５−１８０、５−１８１、５−１８５、５−１８６、５−１８９、５−１９３又は５−１９４を挙げることができ、
更に好適には、例示化合物番号１−２、１−７、１−１０、１−１２、１−１４、１−１６、１−１７、１−２０、１−２２、１−２７、１−３０、１−３２、１−３４、１−３６、１−３７、１−４０、１−４２、１−４７、１−５０、１−５２、１−５４、１−５６、１−５７、１−６０、１−６２、１−６７、１−７０、１−７２、１−７４、１−７６、１−７７、１−８０、１−８１、１−８２、１−８３、１−８４、１−８６、１−８７、１−８９、１−９０、１−１０９、１−１１０、１−１２２、１−１２４、１−１３９、１−１４０、１−１４２、１−１４４、１−１４５、１−１４６、１−１８２、１−１８９、１−１９２、１−１９９、１−２０２、１−２０６、１−２１０、１−２１４、１−２１６、１−２３４、２−７、２−１４、２−１７、２−２０、２−２７、２−３２、２−３７、２−４０、２−４７、２−５２、２−５７、２−６０、２−６７、２−７２、２−７７、２−８０、２−８２、２−８４、２−８６、２−８９、２−１０９、２−１２２、２−１２４、２−１４２、２−１４４、２−１４５、２−２０２、２−２０６、２−２１０、２−２１４、２−２３４、３−７、３−１２、３−１７、３−２０、３−２７、３−３２、３−３７、３−４０、３−４７、３−５２、３−５７、３−６０、３−６７、３−７２、３−７７、３−８０、３−８２、３−８４、３−８６、３−８９、３−１０９、３−１２２、３−１２４、３−１４２、３−１４４、３−１４５、３−２０２、３−２０６、３−２１０、３−２１４、３−２３４、５−１、５−２、５−５、５−９、５−１３、５−１７、５−３７、５−４１、５−４２、５−４５、５−４９、５−５３、５−５７、５−６５、５−７７、５−８１、５−８２、５−８５、５−８９、５−９３、５−９７、５−１１７、５−１２１、５−１２９、５−１３７、５−１４５、５−１５３、５−１６１、５−１６２、５−１７１、５−１７２、５−１８１又は５−１８９を挙げることができ、
更により好適には、例示化合物番号１−７、１−１０、１−１２、１−１４、１−１７、１−２７、１−３２、１−３４、１−３７、１−４７、１−５２、１−５４、１−５７、１−６７、１−７２、１−７４、１−７７、１−８２、１−８４、１−８６、１−１０９、１−１３９、１−１４２、１−１４５、１−１４６、１−１８９、１−１９９、１−２１０、２−７、２−１４、２−２７、２−３２、２−４７、２−５２、２−６７、２−７２、２−８２、２−１４２、３−７、３−１２、３−２７、３−３２、３−４７、３−５２、３−６７、３−７２、３−８２、３−１４２、５−２、５−５、５−９、５−１３、５−１７、５−４１、５−４２、５−４５、５−４９、５−５３、５−５７、５−６５、５−８１、５−８２、５−８５、５−８９、５−９３、５−９７、５−１１７、５−１２９、５−１４５、５−１７１、５−１７２、５−１８１又は５−１８９を挙げることができ、
特に好適には、
例示化合物番号１−７：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
例示化合物番号１−１０：１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
例示化合物番号１−１２：１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
例示化合物番号１−１４：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピペリジン、
例示化合物番号１−１７：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルジスルファニル）ピペリジン、
例示化合物番号１−２７：４−（４−クロロフェニルスルフォニルチオ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、
例示化合物番号１−４７：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
例示化合物番号１−６７：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メトキシフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
例示化合物番号１−８２：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−フェニルスルフォニルチオピペリジン、
例示化合物番号１−１０９：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２−ニトロフェニルジスルファニル）ピペリジン、
例示化合物番号１−１３９：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２，４−ジニトロフェニルジスルファニル）ピペリジン、
例示化合物番号１−１４２：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスルフォニルチオピペリジン、
例示化合物番号１−１４６：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスルフィニルチオピペリジン、
例示化合物番号１−２１０：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２−メトキシカルボニルエチルジスルファニル）ピペリジン、
例示化合物番号２−７：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピロリジン、
例示化合物番号２−１４：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピロリジン、
例示化合物番号３−７：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）アゼチジン、
例示化合物番号５−２：（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−メトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
例示化合物番号５−４１：（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
例示化合物番号５−４２：（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、又は
例示化合物番号５−１１７：（Ｚ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチルジスルファニル］−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンを挙げることができる。
【００６１】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下の方法に従って容易に製造される。
【００６２】
【化８】
Figure 0003856185
【００６３】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前述したものと同意義を示し、
Ｒ3ａは、縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基［該置換基は、必須のものとしては水酸基であり、所望のものとしては、
一般式 ＝ＣＲ5ａＲ6ａ を有する基（式中、Ｒ5ａ及びＲ6ａは、カルボキシル基を除く他、それぞれＲ5及びＲ6と同意義を示す。）である。］を示し、
Ｒ3ｂは、Ｒ3ａに含まれる水酸基が、ハロゲン原子（好適には、塩素原子又は臭素原子）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルカンスルフォニルオキシ基（好適には、メタンスルフォニルオキシ基）又は置換されいてもよいベンゼンスルフォニルオキシ基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基であり、好適には、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基であり、特に好適には、ｐ−メチル基又はｐ−ニトロ基である。）に変換された他、Ｒ3ａと同意義を示し、
Ｒ3ｃは、Ｒ3ａに含まれる水酸基が、一般式 −Ｓ−ＣＯＲ7 を有する基［式中、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基（特に好適には、メチル基である。）を示す。］に変換された他、Ｒ3ａと同意義を示し、
Ｒ3ｄは、必須の置換基がメルカプト基に変換された他、Ｒ3と同意義を示し、
Ｒ3ｅは、縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基［該置換基は、必須のものとして、一般式 −Ｓ−ＳＯ2−Ｒ4 を有する基であり、所望のものとしては、一般式 ＝ＣＲ5ａＲ6ａ （式中、Ｒ5ａ及びＲ6ａは、前述したものと同意義を示す。）を有する基である。］を示し、
Ｍは、アルカリ金属原子（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムであり得、好適には、ナトリウム又はカリウム）を示す。
【００６４】
Ａ法は、化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００６５】
第Ａ１工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程で、一般式（ＩＩ）を有する化合物をハロゲン化剤又はスルフォニル化剤と反応させることにより達成される。
【００６６】
使用されるハロゲン化剤は、例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミドのようなハロゲン化チオニル、三塩化リン、三臭化リンのような三ハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンのような五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンのようなオキシハロゲン化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリトリルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素のようなトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよいフェニル）ホスフィン−四ハロゲン化炭素であり得、好適には、チオニルクロリド、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリトリルホスフィン−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素であり、特に好適には、チオニルクロリド、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素である。
使用されるスルフォニル化剤は、例えば、ハロゲンで置換されいてもよい
Ｃ1−Ｃ4アルカンスルフォニルハライド、ハロゲンで置換されいてもよいＣ1−Ｃ4アルカンスルフォン酸無水物、置換されいてもよいベンゼンスルフォニルハライドであり得、好適には、弗素で置換されいてもよいＣ1−Ｃ4アルカンスルフォニルクロリド、Ｃ1−Ｃ4アルカンスルフォニルブロミド、弗素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルカンスルフォン酸無水物、置換されていてもよいベンゼンスルフォニルクロリド又は置換されいてもよいベンゼンスルフォニルブロミドであり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ2アルカンスルフォニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリド、Ｃ1−Ｃ2アルカンスルフォン酸無水物、トリフルオロメタンスルフォン酸無水物、ベンゼンスルフォニルクロリド、トルエンスルフォニルクロリド又はニトロベンゼンスルフォニルブロミドであり、特に好適には、メタンスルフォニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリド、ベンゼンスルフォニルクロリド又はｐ−トルエンスルフォニルクロリドである。
化合物（ＩＩ）とハロゲン化剤との反応は、不活性溶剤の存在下又不存在下（好適には、存在下）に行われ、使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭化水素類である。
反応温度は、原料化合物（ＩＩ）、ハロゲン化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１００℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至１２時間）である。
化合物（ＩＩ）とスルフォニル化剤との反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存在下（好適には、存在下）に行われ、使用される不活性溶剤は、上記の化合物（ＩＩ）とハロゲン化剤との反応に使用されるものと同様である。
使用される塩基は、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような有機アミン類であり得、更に好適には、アルカリ金属炭酸塩又は有機アミン類であり、特に好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン又はルチジンである。また、液体の有機アミン類を使用する場合には、溶剤を兼ねて大過剰使用することもできる。
反応温度は、原料化合物（ＩＩ）、スルフォニル化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至１０時間）である。
反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００６７】
第Ａ２工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物（ＩＩＩ）と一般式（ＩＶ）を有する化合物を反応させることにより達成される。
【００６８】
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、アルコール類、アミド類又はスルホキシド類である。
反応温度は、原料化合物（ＩＩＩ）、原料化合物（ＩＶ）及び溶剤の種類により異なるが、通常０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至１２時間）である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００６９】
第Ａ３工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、
反応（ａ）：Ｒ3ｃに含まれる一般式 −Ｓ−ＣＯＲ7 を有する基（式中、Ｒ7は、前述したものと同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応と、
所望により、
反応（ｂ）：Ｒ3ｃに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシル基或は他のアルコキシカルボニル基に変換する反応、及び
反応（ｃ）：Ｒ3ｃに含まれる二重結合に基づくシス／トランス体を異性化する反応
を含み、適宜順序を変えて行われる。
【００７０】
反応（ａ）：
反応（ａ）における一般式 −Ｓ−ＣＯＲ7 を有する基（式中、Ｒ7は、前述したものと同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応は、相当する化合物を酸又はアルカリ（好適には、酸）を用いて加水分解又は加アルコール分解することにより達成され、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。また、本加水分解の反応条件（温度、酸或はアルカリの種類と使用量及び溶媒等）を適宜選択することにより、反応（ａ）と後記反応（ｂ）とを同時に行わせることもできる。
使用される酸は、例えば、塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸であり、特に好適には、塩化水素又は塩酸である。
使用されるアルカリは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム）である。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸のようなカルボン酸類；水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、酸を用いる加水分解の場合は、アルコール類、カルボン酸類、水又はこれらの混合溶剤であり、アルカリを用いる加水分解の場合は、アルコール類又は水である。
反応温度は、原料化合物（Ｖ）、酸、アルカリ及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至７０℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２０日間（好適には１時間乃至１２日間）である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合には、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合には、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００７１】
反応（ｂ）：
反応（ｂ）におけるＲ3ｃに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシル基に変換する反応は、反応（ａ）の一般式 −Ｓ−ＣＯＲ7 を有する基（式中、Ｒ7は、前述したものと同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応と同様に行われる。また、Ｒ3ｃとＲ2がともにアルコキシカルボニル基を含む場合には、加水分解条件を適切に選択することにより、或いは、両者のアルコキシ部分の種類が異なる化合物を用いることにより（例えば、Ｒ2がメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、Ｒ3ｃに含まれるアルコキシカルボニル基がｔ−ブトキシカルボニル基である化合物を用いて、酸性条件下で反応を行うことにより）、Ｒ2のアルコキシカルボニル基と区別して、Ｒ3ｃに含まれるアルコキシカルボニル基のみを選択的にカルボキシル基に変換することができる。
Ｒ3ｃに含まれるアルコキシカルボニル基を他のアルコキシカルボニル基に変換する反応は、所望のアルコールを溶媒として用い、上記と同様な条件下（好適には、酸性条件下、より好適には、塩化水素の共存下）で反応させることにより容易に行われる。
一般的に、反応（ｂ）は反応（ａ）よりも過酷な条件を必要とするため、化合物（Ｖ）を反応（ｂ）の条件下で反応させることにより、反応（ａ）と反応（ｂ）とを同時に行わせることが可能である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、それぞれ常法に従って、反応混合物から採取される。アルコキシカルボニル基をカルボキシル基に変換する反応では、例えば、目的化合物が析出する場合若しくは溶剤を減圧留去することによって目的化合物が析出する場合にはそれらを適宜濾取することにより、或は溶剤を減圧留去し、残留物に酸を加え溶液のｐＨを酸性に調整した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。一方、アルコキシカルボニル基を他のアルコキシカルボニル基に変換する反応では、例えば、不溶物が存在する場合には、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合には、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００７２】
反応（ｃ）：
反応（ｃ）におけるＲ3ｃに含まれる二重結合に基づくシス／トランス体を異性化する反応は、不活性溶剤中、増感剤の存在下又は不存在下（好適には、不存在下）、相当する化合物を光照射することにより行われる。
使用される光照射の光源は、低圧水銀ランプ（２０Ｗ乃至１００Ｗ、好適には、３２Ｗ）であり、増感剤は、例えば、ベンゾフェノン、フルオレノン又はアントラキノンである。
また、反応の促進及び／又は副反応を抑制する等の目的で、ジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィドのような有機イオウ化合物を添加して、本反応を行うこともできる。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、水、アルコール類又はニトリル類或はこれらの混合溶剤である。
反応温度は、原料化合物、光源及び溶剤の種類により異なるが、通常−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、５分間乃至８時間（好適には、１０分間乃至３時間）である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００７３】
第Ａ４工程は、一般式（Ｉ）を有する目的化合物を製造する工程であり、反応としては、
反応（ｄ）：Ｒ3ｄに含まれるメルカプト基をスルフォニル化してスルフォニルチオ基に変換する反応、
反応（ｅ）：Ｒ3ｄに含まれるメルカプト基をスルフィニル化してスルフィニルチオ基に変換する反応、及び
反応（ｆ）：Ｒ3ｄに含まれるメルカプト基をスルフェニル化してジスルファニル基に変換する反応に大別される。
【００７４】
反応（ｄ）：
反応（ｄ）におけるスルフォニル化反応は、化合物（ＶＩ）と一般式
Ｒ4ＳＯ2Ｙ ［式中、Ｒ4は前述したものと同意義を示し、Ｙはハロゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）を示す。］を有する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存在下（好適には存在下）で反応させることにより行われる。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類又はエーテル類である。
使用される塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金属アルコキシド又は有機アミン類であり、更に好適には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンであり、特に好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンである。
化合物 Ｒ4ＳＯ2Ｙ の使用量は、通常、化合物（ＶＩ）に対して、当モル乃至１５倍モルであり、好適には、当モル乃至１０倍モルである。
反応温度は、化合物 Ｒ4ＳＯ2Ｙ の種類等により異なるが、通常、−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分乃至２４時間（好適には、１時間乃至１２時間）である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００７５】
反応（ｅ）：
反応（ｅ）におけるスルフィニル化反応は、化合物（ＶＩ）と一般式
Ｒ4ＳＯ2Ｈ ［式中、Ｒ4は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物又は、そのアルカリ金属塩を、不活性溶剤中、縮合剤の存在下で反応させる方法或いは化合物（ＶＩ）と一般式 Ｒ4ＳＯＹ ［式中、Ｒ4及びＹは前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下で反応させる方法を適宜選択して行われる。
化合物（ＶＩ）と化合物 Ｒ4ＳＯ2Ｈ の反応は、通常、原料化合物（ＶＩ）に対して当モル乃至５倍モル（好適には、当モル乃至３倍モル）の化合物
Ｒ4ＳＯ2Ｈ を用いて行われ、縮合剤としては、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが用いられ、その使用量は、化合物 Ｒ4ＳＯ2Ｈ に対して当モルである。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はアミド類である。
反応温度は、通常、−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分乃至２４時間（好適には、１時間乃至１２時間）である。
化合物（ＶＩ）と化合物 Ｒ4ＳＯＹ の反応は、前記反応（ｄ）における化合物Ｒ4ＳＯ2Ｙ の代わりに、化合物 Ｒ4ＳＯＹ を用いて、反応（ｄ）と同様な反応条件下で行われる。
反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００７６】
反応（ｆ）：
反応（ｆ）におけるスルフェニル化反応は、化合物（ＶＩ）と一般式
Ｒ4ＳＹａ ［式中、Ｒ4は前述したものと同意義を示し、Ｙａはハロゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）、アルキルスルフォニル基（好適にはメチルスルフォニル基）、置換されていてもよいフェニルスルフォニル基（好適にはフェニルスルフォニル基又は４−メチルフェニルスルフォニル基）或はニトロ置換フェニルチオ基（好適には２，４−ジニトロフェニルチオ基、４−ニトロフェニルチオ基又は２−ニトロフェニルチオ基）を示す。］を有する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下で反応させる方法、或いは、化合物（ＶＩ）と一般式
Ｒ4ＳＨ ［式中、Ｒ4は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物を、不活性溶剤中、酸化剤の存在下で反応させる方法を適宜選択して行われる。
化合物（ＶＩ）と化合物 Ｒ4ＳＹａ の反応は、前記反応（ｄ）における化合物 Ｒ4ＳＯ2Ｙ の代わりに、化合物 Ｒ4ＳＹａ を用いて、反応（ｄ）と同様な反応条件下で行うことができる。また、Ｙａがニトロ置換フェニルチオ基である場合は、化合物（ＶＩ）を一旦銀塩に変換した後に、化合物 Ｒ4ＳＹａと反応させることによっても容易に行うことができ、反応条件等は、例えば、ケミストリー・レターズ，第８１３頁（１９７５年）[Chem.Lett.,813(1975).]記載の方法に準じて適宜選択される。
化合物（ＶＩ）と化合物 Ｒ4ＳＨ の酸化剤の存在下での反応は、通常、過剰量（好適には５乃至２０倍モル）の化合物 Ｒ4ＳＨ を用いて行われる。
使用される酸化剤は、好適には、ヨウ素、臭素、次亜塩素酸、次亜臭素酸、過酸化水素であり、特に好適には、ヨウ素である。酸化剤の使用量は（ＶＩ）に対して、通常、２乃至１０倍モル（好適には、５乃至１０倍モル）である。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水又はこれらの混合溶剤である。
反応温度は、通常、−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分乃至２４時間（好適には、１時間乃至１２時間）である。
尚、副反応を抑制するために、本反応を塩基の共存下で行うこともでき、そのような塩基としては、アルカリ金属炭酸塩（好適には、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）或は有機アミン類（好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン）を挙げることができる。
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００７７】
第Ａ５工程は、化合物（Ｉ）に於て、Ｘがスルフォニル基である、一般式（Ｉａ）を有する化合物を別途に製造する方法で、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下（好適には、存在下）、第Ａ２工程で得られる化合物（ＩＩＩ）と一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を反応させることにより達成され、化合物（ＩＶ）の代わりに化合物（ＸＶＩＩ）を用いる他は、前記第Ａ２工程と同様の条件下で行われる。
【００７８】
化合物（Ｉ）は、光学異性体又は幾何異性体が存在する場合があり、そのような場合には、光学分割又は幾何異性体の分離された原料化合物を用いることによって、目的化合物の所望の光学異性体又は幾何異性体のみを得ることができる。
【００７９】
また、製造工程の適宜の段階おいて、光学異性体又は幾何異性体混合物を通常の光学分割法又は分離法に従って処理し、ぞれぞれの異性体を得ることも可能である。
【００８０】
また、化合物（Ｉ）は、常法に従って、酸で処理することによって薬理上許容し得る塩に変換することができる。例えば、不活性溶剤（好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類）中、相当する酸と室温で５分間乃至１時間反応させ、溶剤を減圧で留去することによって得ることができる。
【００８１】
本発明の原料化合物（ＩＩ）は、以下の方法に従って容易に製造される。
【００８２】
【化９】
Figure 0003856185
【００８３】
【化１０】
Figure 0003856185
【００８４】
【化１１】
Figure 0003856185
【００８５】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3ａ、Ｒ5ａ及びＲ6ａは、前述したものと同意義を示し、Ｒ8は、アミノ基の保護基で酸性条件で除去されるものを示し、Ｒ9は、アミノ基の保護基で還元条件で除去されるものを示し、Ｙｂは、ハロゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）を示し、ｍは、０乃至３を示し、ｎは、１又は２を示す。
【００８６】
Ｒ8のアミノ基の保護基で酸性条件で除去されるものは、例えば、トリチル基又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ9のアミノ基の保護基で還元条件で除去されるものは、例えば、前記の水酸基の保護基と同様な置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり得、好適には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基であり、特に好適には、ベンジル又はｐ−メトキシベンジル基である。
【００８７】
Ｂ法は、化合物（ＩＩ）を製造する方法である。
【００８８】
第Ｂ１工程は、化合物（ＩＩ）を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、塩基の存在下又は不存在下（好適には、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下）、一般式（ＶＩＩ） を有する化合物と一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）で、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至１５時間）反応させることにより行われる。
又、化合物（ＩＩ）において、Ｒ3ａにアルコシカルボニル基が含まれる化合物を前記Ａ法第Ａ３工程の反応（ｂ）と同様に加水分解し、カルボン酸誘導体を製造し、次いで、得られたカルボン酸誘導体を、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、ブロモ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチルのようなハロゲノ炭酸Ｃ1−Ｃ4アルキルと、トリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で反応させ、活性エステル誘導体を製造し、最後に、得られた活性エステル誘導体をアンモニア又はモノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミンと、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類）、−１０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至１０時間）反応させることにより、相当するアミド誘導体を製造することができる。
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００８９】
Ｃ法は、Ｂ法の原料化合物（ＶＩＩ）において、一般式 ＝ＣＲ5ａＲ6ａ （式中、Ｒ5ａ及びＲ6ａは、前述したものと同意義を示す。）を有する置換基を有する化合物（ＶＩＩａ）を製造する方法である。
【００９０】
第Ｃ１工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、塩基の存在下又は不存在下（好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はトリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルアミンのような有機アミン類の存在下）、一般式（ＩＸ）を有する化合物とトリチルクロリド、トリチルブロミドのようなトリチルハライド、ｔ−ブトキシカルボニルクロリド、ｔ−ブトキシカルボニルブロミドのようなｔ−ブトキシカルボニハライド又は二炭酸ジｔ−ブチルを、０℃乃至１５０℃（好適には、２０℃乃至１００℃）で１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至１０時間）反応させることにより行われる。
【００９１】
第Ｃ２工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類）、化合物（Ｘ）とジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミン又は３乃至６員環状アミン（好適には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン）を共沸脱水しながら、６０℃乃至２００℃（好適には、８０℃乃至１５０℃）で、３０分間乃至１５時間（好適には、１時間乃至１０時間）反応させ、エナミン誘導体を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式（ＸＩ）を有する化合物を、不活性溶剤中（好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類）、共沸脱水しながら、６０℃乃至２００℃（好適には、８０℃乃至１５０℃）で、３０分間乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）反応させることにより行われる。
【００９２】
第Ｃ３工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、メタノール、エタノールのようなアルコール類）、化合物（ＸＩＩ）を還元剤（好適には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物）と、０℃乃至１００℃（好適には、５℃乃至５０℃）で１０分間乃至６時間（好適には、３０分間乃至３時間）反応させることにより行われる。
【００９３】
第Ｃ４工程は、化合物（ＶＩＩａ）を製造する工程で、化合物（ＸＩＩＩ）のアミノ基の保護基を除去することにより達成され、本工程は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第２版，第３０９頁，Ｔ．Ｗ．グリーン・アンド・Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ著，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, 309, T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons, Inc.]に記載の酸（好適にはパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸）を用いる方法を採用して行われる。
反応終了後、本反応の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００９４】
Ｄ法は、Ｃ法の中間体（ＸＩＩ）を別途に製造する方法である。
【００９５】
第Ｄ１工程は、一般式（Ｘａ）を有する化合物を製造する工程で、化合物（ＩＸ）と置換されていてもよいベンジルハライド又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルハライド（好適には、クロリド）を前記Ｃ法第Ｃ１工程と同様に行われる。
【００９６】
第Ｄ２工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程で、化合物（Ｘａ）とジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミン又は３乃至６員環状アミン（好適には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン）を前記Ｃ法第Ｃ２工程の前段と同様に反応させ、エナミン誘導体を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式（ＸＩ）を有する化合物を、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類）、酸触媒の存在下（好適には、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズのようなルイス酸）、−１０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至２０時間）反応させることにより行われる。
【００９７】
第Ｄ３工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程で、化合物（ＸＩＶ）のアミノ基の保護基を除去することにより達成され、本工程は、前記文献”プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第２版(Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition)”に記載の水素還元を用いる方法を採用して行われる。
【００９８】
第Ｄ４工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程で、化合物（ＸＶ）のアミノ基を保護することにより達成され、本工程は、前記Ｃ法第Ｃ１工程と同様に行われる。
【００９９】
第Ｄ５工程は、化合物（ＸＩＩ）を製造する工程で、化合物（ＸＶＩ）を、前記Ａ法第Ａ１工程と同様にスルホニル化し、次いで、得られたスルホニルオキシ体を塩基（好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような有機アミン類）と、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類）、−１０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、３０分時間乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）反応させることにより行われる。
反応終了後、本反応の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【０１００】
原料化合物（ＶＩＩＩ）は、公知であるか又は公知の方法に従って製造される［例えば、特開昭５９−２７８９５号公報（ＥＰ９９８０２）、特開平６−４１１３９号公報（ＥＰ５４２４１１）等］。又、原料化合物（ＶＩＩ）は、公知であるか又は公知の方法に従って製造される［例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第３７巻、第３９５３頁（１９７２年）：J. Org. Chem.,37, 3953 (1972)等］。
【０１０１】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、毒性も弱いため、血栓症、塞栓症若しくは動脈硬化症の予防薬又は治療薬として有用である。
【０１０２】
本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩類を上記疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０１０３】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１０４】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、２５０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０１０５】
以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
【実施例】
実施例１
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン （例示化合物番号 １−７）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン８．０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）をジクロルメタン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．９２ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）を加え、さらにメタンスルフォニルクロライド３．３１ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）のジクロルメタン１０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、粗の１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスルフォニルオキシピペリジンを得た。この粗生成物に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ｍｌおよびチオ酢酸カリウム１９．８ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、赤褐色油状物を得た。ヘキサンで結晶化し、４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン３．６ｇを淡褐色結晶として得た（収率３７％）。
融点：７８−８０℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.79-0.87(2H,m), 0.98-1.04(2H,m), 1.66-1.80(2H,m), 1.90-2.00(2H,m), 2.16-2.22(2H,m), 2.28(3H,s), 2.32-2.35(1H,m), 2.70-2.78(1H,m), 2.80-2.88(1H,m), 3.38-3.47(1H,m), 4.62(1H,s), 7.08-7.38(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）：１６８９．
【０１０７】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン２．００ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、室温で一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化し、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩１．９５ｇを微褐色結晶として得た（収率９９％）。
融点：１３５−１４０℃；
元素分析値（％）：Ｃ16Ｈ20ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏとして
理論値：Ｃ，５７．４８％ Ｈ，６．４８％ Ｎ，４．１９％，
分析値：Ｃ，５７．３３％ Ｈ，６．４３％ Ｎ，４．１５％；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ+＋１）．
【０１０８】
（ｃ） （４−メチルフェニル）スルフォニルブロマイド０．９２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン０．３９５ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、上記（ｂ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩１．２９ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４９ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を含む四塩化炭素３０ｍｌ懸濁溶液を６０分かけて滴下した。氷冷下で２時間撹拌した後、水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝９／１）に付し、０．９６ｇの淡黄色油状物を得た。ジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合物０．８５ｇを白色固体として得た（収率４９％）。
融点：６３−６９℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.70-0.93(2H,m), 0.93-1.10(2H,m), 1.45-2.38(9H,m), 2.44(3H,s), 2.57-2.85(2H,m), 3.20-3.38(1H,m), 4.61(1H,s),
7.03-7.43(6H,m), 7.78(2H,d,J=8.1Hz) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1701, 1326, 1142．
【０１０９】
実施例２
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン （例示化合物番号 １−１２）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジンを赤褐色油状物として、３７％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.60-1.80(2H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.10-2.25(1H,m), 2.30(3H,s), 2.32-2.48(1H,m), 2.55-2.75(1H,m), 2.80-2.90(1H,m), 3.40-3.60(1H,m), 3.70(3H,s), 4.70(1H,s), 7.20-7.65(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ+＋１）．
【０１１０】
（ｂ） ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、上記（ａ）で得られた４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を微褐色結晶として、定量的に得た。
融点：１３４−１４０℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３００（Ｍ+＋１）．
【０１１１】
（ｃ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た（収率６２％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.59-1.80(2H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.22-2.41(2H,m), 2.44(3H,s), 2.57-2.69(1H,m), 2.72-2.85(1H,m), 3.28-3.42(1H,m), 3.67(3H,s), 4.67(1H,s), 7.21-7.55(6H,m), 7.78-7.82(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1743, 1326, 1142．
【０１１２】
（ｄ） 上記（ｃ）で得られた淡黄色油状物を脱水ジエチルエーテルに溶解し、水浴中撹拌しながら、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテル、ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１００−１１５℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ+＋１）．
【０１１３】
実施例３
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン （例示化合物番号 １−１０）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、４−アセチルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジンを淡黄色固体（アモルファス）として、４５．６％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.65-1.78(2H,m), 1.88-1.99(2H,m), 2.20-2.33(4H,m), 2.39(1H,t,J=9.6Hz), 2.75-2.86(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.71(3H,s), 4.53(1H,s), 7.04-7.49(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ+＋１）．
【０１１４】
（ｂ） ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、上記（ａ）で得られた４−アセチルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を淡黄色固体（アモルファス）として、９７．１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.70-2.24(3H,m), 2.47-3.13(3.5H,m), 3.21-3.36(0.5H,m), 3.38-3.72(2.5H,m), 3.83,3.84(計3H,各s), 3.92-4.02(0.5H,m), 5.21,5.24(計1H,各s), 7.20-7.93(4H,m), 12.91-13.34(1H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ+＋１）．
【０１１５】
（ｃ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を無色油状物として得た（収率３８％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.62-1.82(2H,m), 1.85-2.04(2H,m), 2.20-2.50(2H,m), 2.44(3H,s), 2.66-2.83(2H,m), 3.25-3.38(2H,m), 3.25-3.38(1H,m), 3.68(3H,s), 4.50(1H,s), 7.01-7.45(6H,m), 7.80(2H,d,J=8.1Hz)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1747, 1326, 1142．
【０１１６】
（ｄ） 上記（ｃ）で得られた１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１０６−１０９℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ+＋１）．
【０１１７】
実施例４
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピロリジン （例示化合物番号 ２−７）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピロリジンを褐色油状物として、５１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.78-0.85(2H,m), 0.97-1.02(2H,m), 1.75-1.78(1H,m), 2.09-2.15(1H,m), 2.28(3H,s), 2.32-3.39(1H,m), 2.48-2.61(2H,m), 2.72-2.80(1H,m), 2.97-3.10(1H,m), 3.91-3.97(1H,m), 4.63,4.65(計1H,各s), 7.06-7.48(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜，νmaxｃｍ-1）：１６９２．
【０１１８】
（ｂ） ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、上記（ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピロリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトピロリジン塩酸塩を微褐色固体（アモルファス）として、７４％の収率で得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）：１７１０．
【０１１９】
（ｃ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトピロリジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た（収率４６％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.71-0.88(2H,m), 0.92-1.01(2H,m), 1.72-1.82(1H,m), 1.99-2.09(1H,m), 2.25-2.60(6H,m), 2.69-2.78(1H,m), 2.87-3.07(1H,m), 3.70-3.79(1H,m), 4.59-4.65(1H,m), 7.05-7.39(6H,m), 7.75-7.79(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1705, 1326, 1142．
【０１２０】
（ｄ） 上記（ｃ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピロリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微ベージュ色固体として得た。
融点：９８−１０６℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ+＋１）．
【０１２１】
実施例５
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）アゼチジン （例示化合物番号 ３−７）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）アゼチジンを淡黄色結晶として、５４％の収率で得た。
融点：４９−５２℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.74-0.87(2H,m), 0.94-1.01(2H,m), 1.92-1.98(1H,m), 2.28(3H,s), 3.06-3.19(2H,m), 3.62(1H,dd,J=7.3Hz,7.9Hz), 3.91(1H,dd,J=7.3Hz,7.9Hz), 4.13-4.21(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-7.42(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）：１６９５．
【０１２２】
（ｂ） ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、上記（ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）アゼチジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトアゼチジン塩酸塩を白色固体（アモルファス）として、８３％の収率で得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）：１７０９；
元素分析値（％）：Ｃ14Ｈ16ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／２Ｈ2Ｏとして
理論値：Ｃ，５４．１０％ Ｈ，５．８４％ Ｎ，４．５１％，
分析値：Ｃ，５３．９５％ Ｈ，５．６８％ Ｎ，４．４５％．
【０１２３】
（ｃ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトアゼチジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.70-1.00(4H,m), 1.81-1.88(1H,m), 2.44(3H,s), 3.03-3.14(2H,m), 3.46-3.53(1H,m), 3.86-3.90(1H,m), 3.96-4.03(1H,m), 4.59(1H,s), 7.07-7.17(2H,m), 7.27-7.33(4H,m), 7.74-7.77(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1706, 1329, 1144．
【０１２４】
（ｄ） 上記（ｃ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）アゼチジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点：８０−８６℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ+＋１）．
【０１２５】
実施例６
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン （例示化合物番号 ５−４１）
（ａ） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン３．２８ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を無水の塩化メチレン５０ｍｌに溶かし、室温で四臭化炭素６．０２ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を加え、ついでトリフェニルホスフィン２．６２ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で一時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、淡黄色油状の（Ｅ）−４−ブロモ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン２．００ｇ（収率５２．１％）を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.75-0.88(2H,m), 0.97-1.11(2H,m), 1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 2.05-3.00(6H,m), 4.11,4.13(計2H,各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.45,4.60(計1H,各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77,4.78(計1H,各s), 5.90(1H,s), 7.05-7.43(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ+＋１）．
無水のエタノール３０ｍｌに、チオ酢酸カリウム２．１４ｇ（１８．７mmol）、上記で得られた（Ｅ）−４−ブロモ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン１．９８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、更に５０℃で５時間攪拌した。反応液を濾過して、析出した塩を除き、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン０．９５ｇ（収率４８．２％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.78-0.90(2H,m), 0.99-1.10(2H,m), 1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 1.82-1.94(1H,m), 2.13-2.28(2H,m), 2.30,2.31(計3H,各s), 2.35-2.90(3H,m), 3.40(1H,br.s), 4.11,4.13(計2H,各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.25-4.40(1H,m), 4.75,4.77(計1H,各s), 5.93(1H,s), 7.08-7.38(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ+＋１），３５０．
【０１２６】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン０．５７ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩０．５２ｇ（収率９２％）を淡黄白色結晶として得た。
融点：１２０−１２５℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.80-0.93(1H,m), 0.94-1.06(1H,m), 1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.70-2.20(5H,m), 2.80-3.06,3.11-3.39(計1H,各m), 3.45-3.80(1H,m), 3.90-4.25(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.3Hz), 4.58,5.05(計1H,各m), 5.49(1H,s), 6.25(1H,s), 7.15-8.10(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ+＋１），３０８；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）：１７１２．
【０１２７】
（ｃ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た（収率７４％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.75-0.92(2H,m), 0.94-1.10(2H,m), 1.13-1.28(3H,m), 2.01-2.78(5H,m), 2.42(3H,s), 3.30(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.35(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.92-4.15(4H,m), 4.69,4.72(計1H,各s), 5.51(1H,s), 7.05-7.45(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.1Hz)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1712, 1327, 1142．
【０１２８】
（ｄ） 上記（ｃ）で得られた（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点：９４−１０３℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ+＋１）．
【０１２９】
実施例７
（ｉ） （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン （例示化合物番号 ５−４２）及び、
（ｉｉ） （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−メトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン （例示化合物番号 ５−２）
（ａ） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例６（ａ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジンを淡赤褐色油状物として、３５．３％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.21,1.23(計3H,各t,J=7.3Hz), 1.75-1.92(1H,m), 2.15-2.30(1H,m), 2.32(3H,s), 2.52-2.85(2H,m), 3.48(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.60(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.71,3.72(計3H,各s), 4.05-4.14(2.5H,m), 4.25(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.31-4.44(1H,m), 4.83,4.85(計1H,各s), 5.96(1H,s), 7.15-7.70(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ+＋１）．
【０１３０】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン１．２２ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、室温で一晩放置した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化し、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩と（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプト−３−メトキシカルボニルメチリデンピペリジン塩酸塩の混合物１．２５ｇを得た。
【０１３１】
（ｃ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジンの塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩と（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプト−３−メトキシカルボニルメチリデンピペリジン塩酸塩の混合物１．２５ｇを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン０．２２ｇ（淡黄色油状物、収率１３％）と（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−メトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン０．８１ｇ（白色固体、収率４８％）を得た。
（ｉ） （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.16-1.28(2H,m), 2.00-2.06(1H,m), 2.14-2.20(1H,m), 2.42(3H,s), 2.60-2.71(2H,m), 3.34(0.5H,d,J=14.8Hz), 3.44(0.5H,d,J=14.8Hz), 3.68(3H,s), 4.02-4.10(3.5H,m), 4.17(0.5H,d,J=14.8Hz), 4.78,4.79(計1H,各s), 5.52(1H,s), 7.13-7.55(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.0Hz)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1715, 1326, 1141．
（ｉｉ） （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−メトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン
融点：１４４−１４６℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 2.00-2.07(2H,m), 2.15-2.23(2H,m), 2.42(3H,s), 2.60-2.70(2H,m), 3.34(0.5H,d,J=15.2Hz), 3.45(0.5H,d,J=15.2Hz), 3.59(3H,s), 3.70(3H,s), 4.07-4.15(1.5H,m), 4.18(0.5H,d,J=15.2Hz), 4.78,4.79(計1H,各s), 5.52(1H,s), 7.16-7.55(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.3Hz)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ５２４（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1720, 1326, 1141．
【０１３２】
（ｄ） 上記（ｃ）（ｉ）で得られた（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン塩酸塩を淡黄白色固体として得た。
融点：７３−７８℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ５３８（Ｍ+＋１）．
【０１３３】
実施例８
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスルフォニルチオピペリジン （例示化合物番号 １−１４２）
４−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの代わりに、メタンスルフォニルクロライドを用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を白色結晶として、２６．２％の収率で得た。
融点：８９−９１℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.73-0.95(2H,m), 0.98-1.11(2H,m), 1.43-2.45(9H,m), 2.75-2.98(2H,m), 3.31(3H,s), 3.37-3.53(1H,m), 4.68(1H,s), 7.05-7.40(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ３７２（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1701, 1322, 1131．
【０１３４】
実施例９
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−フェニルスルフォニルチオピペリジン （例示化合物番号 １−８２）
（ａ） ４−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの代わりに、ベンゼンスルフォニルブロマイドを用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、５１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.73-1.06(4H,m), 1.60-2.32(7H,m), 2.55-2.80(2H,m), 3.25-3.39(1H,m), 4.61(1H,s), 7.04-7.17(2H,m), 7.21-7.35(2H,m), 7.38-7.65(3H,m), 7.86-7.94(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ４３４（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1701, 1325, 1144．
【０１３５】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−フェニルスルフォニルチオピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点：１０５−１１６℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ+＋１）．
【０１３６】
実施例１０
４−（４−クロロフェニルスルフォニルチオ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物番号 １−２７）
（ａ） ４−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの代わりに、４−クロロベンゼンスルフォニルブロマイドを用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、５４％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.72-1.09(4H,m), 1.66-2.38(7H,m), 2.63-2.82(2H,m), 3.25-3.36(1H,m), 4.62(1H,s), 7.05-7.36(4H,m), 7.45-7.55(2H,m), 7.79-7.89(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ４６８（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1701, 1329, 1145．
【０１３７】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた４−（４−クロロフェニルスルフォニルチオ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１０８−１１６℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ+＋１）．
【０１３８】
実施例１１
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン（例示化合物番号 １−４７）
（ａ） ４−フルオロフェニルスルフォニルクロライド２．３４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン０．４４ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩０．６７ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２２ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン１０ｍｌ懸濁溶液を１時間かけて滴下した。氷冷下でさらに１時間撹拌した後、水を３０ｍｌ加え、塩化メチレン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、標題化合物０．４２ｇを微黄色油状物として得た（収率４６％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.71-1.07(4H,m), 1.59-2.34(7H,m), 2.58-2.81(2H,m), 3.21-3.36(1H,m), 4.62(1H,s), 7.00-7.39(6H,m), 7.84-7.99(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ４５２（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1703, 1330, 1142．
【０１３９】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点：１１０−１２１℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ+＋１）．
【０１４０】
実施例１２
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メトキシフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン（例示化合物番号 １−６７）
（ａ） ４−フルオロベンゼンスルフォニルクロライドの代わりに、４−メトキシベンゼンスルフォニルクロライドを用いて、実施例１１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、３７％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.72-1.07(4H,m), 1.63-2.34(7H,m), 2.60-2.80(2H,m), 3.22-3.34(1H,m), 3.88(3H,s), 4.61(1H,s), 6.92-7.35(6H,m), 7.77-7.88(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ４６４（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1713, 1327, 1139．
【０１４１】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メトキシフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点：１１３−１２２℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ+＋１）．
【０１４２】
実施例１３
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピペリジン（例示化合物番号 １−１４）
（ａ） ｐ−トルエンスルフィン酸０．４８ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、氷冷下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩０．５９ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩１．００ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．３４ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン２０ｍｌ溶液を２０分かけて滴下した。氷冷下で１時間撹拌した後、水を２５ｍｌ加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１５／１）に付し、標題化合物０．８０ｇを淡黄色油状物として得た（収率６１％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.78-0.90(2H,m), 0.95-1.08(2H,m), 1.85-2.38(7H,m), 2.41(3H,s), 2.79-2.99(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 4.63(1H,s), 7.05-7.18(3H,m), 7.22-7.39(3H,m), 7.58-7.62(2H,m)；
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1702, 1092．
【０１４３】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点：１１０−１１８℃；
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ４３２（Ｍ+＋１）．
【０１４４】
実施例１４
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピロリジン（例示化合物番号 ２−１４）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトピロリジン塩酸塩を用いて、実施例１３（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、６２％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.76-0.85(2H,m), 0.96-1.08(2H,m), 1.90-1.94(1H,m), 2.02-2.17(2H,m), 2.40,2.41(計3H,各s), 2.53-2.67(2H,m), 2.73-2.84(1.5H,m), 2.96-3.01(0.25H,m), 3.13-3.18(0.5H,m), 3.25-3.28(0.25H,m), 3.25-4.03(1H,m), 4.62,4.64,4.67,4.68(計1H,各s), 7.06-7.62(4H,m)；
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1710, 1090．
【０１４５】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピロリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点：８７−１００℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ４１８（Ｍ+＋１）．
【０１４６】
実施例１５
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスルフィニルチオピペリジン （例示化合物番号 １−１４６）
（ａ） ｐ−トルエンスルフィン酸の代わりに、メタンスルフィン酸ナトリウムを用いて、実施例１３（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、３９％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.77-0.92(2H,m), 0.95-1.09(2H,m), 1.82-2.40(7H,m), 2.75-3.02(2H,m), 2.98(3H,s), 3.30-3.46(1H,m), 4.64(1H,s), 7.04-7.41(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ３５６（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1700, 1085．
【０１４７】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスルフィニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１０５−１１１℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ+＋１）．
【０１４８】
実施例１６
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルジスルファニル）ピペリジン （例示化合物番号 １−１７）
（ａ） ｐ−チオクレゾール２．９８ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）にピリジン９０ｍｌを加え、ついで酢酸銀４．０１ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で６０分撹拌した。析出物を濾取、水洗し減圧乾燥することによりｐ−チオクレゾールの銀塩を灰色粉末として５．３８ｇ（２３．３ｍｍｏｌ，収率９６．９％）得た。
窒素雰囲気下、ｐ−チオクレゾールの銀塩３．７０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）と２，４−ジニトロスルフェニルクロライド３．７５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を、氷水冷却下アセトニトリル１５０ｍｌの溶媒中３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に付し、２，４−ジニトロフェニル−ｐ−トリルジスルフィドを黄色結晶物として１．６４ｇ（５．０８ｍｍｏｌ，収率３１．８％）得た。
【０１４９】
（ｂ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩０．８３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のピリジン１０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．３８ｍｌと酢酸銀０．４２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水３０ｍｌを加え、析出した固体を濾取し、次いで、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジンの銀塩０．６７ｇを黄褐色固体として得た（収率６４％）。
【０１５０】
（ｃ） 窒素雰囲気下、上記（ａ）で得られた２，４−ジニトロフェニル−ｐ−トリルジスルフィド０．６５ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１３ｍｌに溶解し、ついで上記（ｂ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジンの銀塩を０．５２ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）加え、室温で一夜撹拌した。反応溶液に水を３０ｍｌ加え、トルエン１００ｍｌで抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１５／１）に付し、標題化合物０．２０ｇを淡黄色油状物として得た（収率３０％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.77-0.86(2H,m), 0.97-1.04(2H,m), 1.70-1.80(2H,m), 1.94-2.05(3H,m), 2.15-2.25(2H,m), 2.32(3H,m), 2.74-2.86(2H,m), 2.87-2.98(1H,m), 4.59(1H,s), 7.04-7.16(4H,m), 7.25-7.41(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ４１６（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）：1702．
【０１５１】
（ｄ） 上記（ｃ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルジスルファニル）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。
融点：９６−１０３℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ４１６（Ｍ+＋１）．
【０１５２】
実施例１７
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２，４−ジニトロフェニルジスルファニル）ピペリジン（例示化合物番号 １−１３９）
（ａ） ２，４−ジニトロフェニルスルフェニルクロライド０．７１ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、氷冷下で、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩１．００ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．３４ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン２０ｍｌ懸濁溶液を２０分かけて滴下した。氷冷下で３時間撹拌した後、水を３０ｍｌ加え塩化メチレン５０ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝２０／１）に付し、標題化合物０．５０ｇを黄色油状物として得た（収率３４％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.78-0.90(2H,m), 0.95-1.05(2H,m), 1.70-2.22(7H,m), 2.79-3.01(3H,m), 4.63(1H,s), 7.05-7.19(2H,m), 7.22-7.34(2H,m), 8.40-8.53(2H,m), 9.08-9.10(1H,m) ；
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ４９２（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1700, 1592, 1339, 1304．
【０１５３】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２，４−ジニトロフェニルジスルファニル）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を淡黄色固体として得た。
融点：１２０−１２７℃；
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ+＋１）．
【０１５４】
実施例１８
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２−ニトロフェニルジスルファニル）ピペリジン（例示化合物番号 １−１０９）
（ａ） ２，４−ジニトロフェニルスルフェニルクロライドの代わりに、２−ニトロフェニルスルフェニルクロライドを用いて、実施例１７（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を黄色泡状物として、５９％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.73-0.86(2H,m), 0.93-1.08(2H,m), 1.63-2.07(5H,m), 2.08-2.23(2H,m), 2.68-2.99(3H, m), 4.61(1H,s), 7.03-7.26(2H,m), 7.27-7.36(3H,m), 7.60-7.68(1H,m), 8.21-8.30(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ４４７（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1699, 1589, 1337, 1304．
【０１５５】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２−ニトロフェニルジスルファニル）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を淡黄白色固体として得た。
融点：１１０−１１６℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ+＋１）．
【０１５６】
実施例１９
（Ｚ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチルジスルファニル］−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン （例示化合物番号 ５−１１７）
（ａ） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン０．４４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を酢酸１５ｍｌおよび濃塩酸１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、室温暗所に１２日間放置した。反応液を濃縮乾固し、エチルエーテルで結晶化を行い、濾取した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩０．１２ｇ（収率２７％）を淡黄白色結晶として得た。
融点：１０９−１１１℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.74-0.92(1H,m), 1.00-1.14(1H,m), 1.62-1.75(1H,m), 1.76-1.90(1H,m), 1.94-2.08(2H,m), 2.20-2.39(1H,m), 2.50-2.70(2H,m), 2.90-3.03,3.08-3.18(計1H,各m), 3.41-3.80(3H,m), 4.11-4.28(1H,m), 4.90,5.03(計1H,各d,J=17.6Hz), 5.98,6.12(計1H,各s), 7.10-7.55(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ+＋１），２８０；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）：１７１２．
【０１５７】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩０．５０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）とジメチルジスルフィド０．０５ｍｌを水−アセトニトリル（１：１）混合溶媒６０ｍｌに溶解し、冷却下で３２ｗ低圧水銀灯を用いて、９０分間光照射を行った。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＳ、移動相：アセトニトリル／水＝３／７（０．０１６％トリフルオロ酢酸含有）、温度：室温］に付し、（Ｚ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジントリフルオロ酢酸塩の２つのジアステレオマー異性体１４．０ｍｇ（Ａ体）および１３．５ｍｇ（Ｂ体）を、それぞれ白色粉末（アモルファス）として得た。異性体ＡおよびＢの高速液体クロマトグラフィーの保持時間は［カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−２，移動相：アセトニトリル／水＝２０／８０（０．０２％トリフルオロ酢酸含有）、温度：２７℃、流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ］、それぞれ１６．５分および１８．５分であった。
Ａ体
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＮ，δ）： 0.80-1.10(4H,m), 1.82-1.89(1H,m), 1.92-2.02(1H,m), 2.26-2.46(2H,m), 3.11-3.29(2H,m), 3.46(1H,d,J=13.6Hz), 3.81(1H,d,J=14.2Hz), 5.26(1H,s), 5.38(1H,s), 5.73(1H,s), 7.27-7.59(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ+＋１），２８０．
Ｂ体
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＮ，δ）： 0.80-1.11(4H,m), 1.79-1.88(1H,m), 1.95-2.04(1H,m), 2.28-2.43(2H,m), 2.86-3.01(1H,m), 3.03-3.12(1H,m), 3.52(1H,d,J=12.8Hz), 3.87(1H,d,J=12.8Hz), 5.24(1H,s), 5.29(1H,s), 5.68(1H,s), 7.25-7.56(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ+＋１），２８０．
【０１５８】
（ｃ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩２．５７ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）の水／アセトニトリル（１／２．５）混合溶液に、塩酸を加えて、ｐＨ＝２．９に調節した後、氷冷下で３２Ｗ低圧水銀灯を用いて１２０分間光照射を行った。次いで、飽和酢酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝５．７に調節した後、減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＳ、移動相：アセトニトリル／水＝３／７（０．０１２％トリフルオロ酢酸含有）、温度：室温］に付し、得られた溶出液を飽和酢酸ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を固相抽出カートリッジを用いて脱塩処理を行い、濃縮して、（Ｚ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジンのジアステレオマー混合物１８２ｍｇを白色粉末として得た（収率７．８％）。
ＮＭＲスペクトル（Ｄ2Ｏ，δ）： 0.85-1.27(4H,m), 1.80-1.94(1H,m), 1.99-2.10(1H,m), 2.21-2.49(1H,m), 2.85-3.02(1H,m), 3.10-3.30(1.5H,m), 3.35-3.52(0.5H,m), 3.62-3.93(1H,m), 4.8(1H,m), 5.35-5.58(1H,m), 5.71,5.80(各々0.5H,合計1H,各々s), 7.20-7.75(4H,m)．
【０１５９】
（ｄ） Ｌ−システイン５５０．６ｍｇ（４．５４３ｍｍｏｌ）を水８．８ｍｌに溶解し、上記（ｃ）で得られた（Ｚ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジンのジアステレオマー混合物１１７．１ｍｇ（０．３３５１ｍｍｏｌ）のメタノール８．８ｍｌ溶液を加え、次いで、ヨウ素をヨウ素の色が消えなくなるまで加えた後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、析出したシスチンをろ別し、ついで減圧下溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー［ＴＳＫ−ＧＥＬＯＤＳ−８０ＴＳ，２１．５ｘ３００ｍｍ，溶離液：アセトニトリル／水＝１／３（０．０３％トリフルオロ酢酸）］で目的物を分取、精製した。この溶出液から減圧下でアセトニトリルを留去した後、固相抽出カートリッジ（充填剤：Ｃ１８ ５００ｍｇ）に保持させた。固相抽出カートリッジを水洗しトリフルオロ酢酸を除去した後メタノールで溶出し、減圧下でメタノールを留去し、標題化合物（Ｚ、Ｅの混合物）６０．８ｍｇを淡黄色固体として得た（収率３８％）。
融点：１３５−１３８℃；
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）： 0.60-0.95(4H,m), 1.80-1.99(1H,m), 2.00-4.20(9H,m), 4.21-4.46(0.5H,m), 4.52-4.75(1H,m), 5.15-5.30(0.5H,m), 5.65-5.90(1H,m), 7.12-7.28(2H,m), 7.30-7.52(2H,m)；
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1700, 1642．
【０１６０】
（ｅ） Ｌ−システイン１．００ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解させ、（Ｚ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン１９１ｍｇ（０．５４７ｍｍｏｌ）のメタノール１６ｍｌ溶液を加え、次いで、ヨウ素のメタノール溶液をヨウ素の色が消えなくなるまで加えた後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、析出したシスチンをろ別し、ついで減圧下溶媒を留去した後、固相抽出カートリッジ（充填剤：Ｃ１８ １０ｇ）に保持させた。固相抽出カートリッジを水洗し、次いでアセトニトリルで洗浄した後、メタノールで目的物を溶出させた。減圧下でメタノールを留去し、標題化合物２１９ｍｇを白色泡状物として得た（収率８５．４％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ，δ）： 0.79-1.20(4H,m), 1.86-2.10(1H,m), 2.11-2.49(2.5H,m), 2.60-2.98(2.5H,m), 3.05-3.46(3H,m), 3.80-3.90(1H,m), 4.79-4.88(1H,m), 5.35-5.44(1H,m), 5.76, 5.78, 5.86, 5.88(計1H,各s), 7.10-7.29(2H,m), 7.32-7.48(2H,m);
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ+＋１）．
【０１６１】
実施例２０
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２−メトキシカルボニルエチルジスルファニル）ピペリジン（例示化合物番号 １−２１０）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン０．５０ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、３−メルカプトプロピオン酸メチル１．０３ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．６８ｇ（５６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にヨウ素のメタノール溶液をヨウ素の色が消えなくなるまで滴下した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した後、トルエンを加え、析出したトリエチルアミン塩をろ別し、再度減圧下でトルエンを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝５０／１−１９／１）に付し、標題化合物０．５６３ｇを黄橙色油状物として得た（収率８０％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.77-0.90(2H,m), 0.93-1.08(2H,m), 1.65-1.85(2H,m), 1.92-2.08(3H,m), 2.15-2.29(2H,m), 2.64-2.75(3H,m), 2.81-2.91(3H,m), 2.93-3.03(1H,m), 3.69(3H,s), 4.61(1H,s), 7.05-7.19(2H,m), 7.27-7.41(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）： ４１２（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1740, 1702．
【０１６２】
実施例２１
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メチルスルフォニルチオピペリジン（例示化合物番号 ５−６５）
（ａ） ４−メチルフェニルスルフォニルブロマイドの代わりに、メタンスルフォニルクロライドを用いて、実施例６（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た（収率１４％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.75-0.92(2H,m), 0.96-1.11(2H,m), 1.21-1.30(3H,m), 2.04-2.86(5H,m), 3.21(3H,s), 3.37-3.52(1H,m), 4.01-4.33(4H,m), 4.78,4.80(計1H,各s), 5.98(1H,s), 7.11-7.40(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1711, 1324, 1133．
【０１６３】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メチルスルフォニルチオピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を淡黄白色固体として得た。
融点：９８−１１５℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ+＋１）．
【０１６４】
実施例２２
４−シクロヘキシルジスルファニル−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン （例示化合物番号 １−１９９）
３−メルカプトプロピオン酸メチルの代わりに、シクロヘキサンチオールを用いて、実施例２０（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を橙褐色油状物として得た（収率８６％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.77-0.90(2H,m), 0.91-1.08(2H,m), 1.12-1.37(5H,m), 1.52-1.85(5H,m), 1.90-2.10(5H,m), 2.13-2.30(2H,m), 2.58-2.72(2H,m), 2.80-2.90(1H,m), 2.91-3.01(1H,m), 4.61(1H,s), 7.02-7.22(2H,m), 7.25-7.41(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 2930, 1702．
【０１６５】
実施例２３
４−シクロペンチルジスルファニル−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン （例示化合物番号 １−１８９）
３−メルカプトプロピオン酸メチルの代わりに、シクロペンタンチオールを用いて、実施例２０（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を橙褐色油状物として得た（収率８４％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.75-0.90(2H,m), 0.91-1.08(2H,m), 1.45-1.84(8H,m), 1.86-2.10(5H,m), 2.12-2.30(2H,m), 2.61-2.75(1H,m), 2.79-2.90(1H,m), 2.92-3.03(1H,m), 3.18-3.29(1H,m), 4.61(1H,s), 7.01-7.20(2H,m), 7.22-7.42(2H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 2952, 1702．
【０１６６】
実施例２４
（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン （例示化合物番号 ５−８１）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用い、溶媒に塩化メチレンを用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を黄色泡状物として得た（収率４９％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.73-0.92(2H,m), 0.95-1.09(2H,m), 1.90-2.37(3H,m), 2.38-2.63(4H,m), 2.73-2.94(1H,m), 3.05(0.5H,d,J=14.7Hz), 3.50(0.5H,d,J=14.2Hz), 3.86(0.5H,d,J=15.6Hz), 4.01-4.08(1H,m), 4.23(0.5H,d,J=14.7Hz), 4.80,4.86(計1H,各s), 5.55(1H,s), 7.05-7.43(6H,m), 7.67-7.80(2H,m)．
【０１６７】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２（ｄ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ） ：５０４（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1） : 1713, 1329, 1143．
【０１６８】
実施例２５
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン （例示化合物番号 ５−１４５）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンを用い、反応溶媒をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に変更した以外は、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデンピペリジンを赤褐色油状物として、２７．５％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.76-0.91(2H,m), 0.95-1.09(2H,m), 1.70-1.94(2H,m), 2.15-2.50(5H,m), 2.70-3.30(8H,m), 3.55-3.80(1H,m), 4.28-4.40(1H,m), 4.68,4.75(計1H,各s), 6.14(1H,s), 7.05-7.80(4H,m) ;
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ+＋１）.
【０１６９】
（ｂ） ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を淡褐色結晶として、９６．３％の収率で得た。
融点：１０６−１１１℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.75-1.55(4H,m), 1.60-2.50(4H,m), 2.75-3.35(7H,m), 3.40-4.80(4H,m), 5.53(1H,s), 6.31, 6.60(計1H,各s), 7.10-7.90(4H,m), 12.9(1H,br.s) ;
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ+＋１）.
【０１７０】
（ｃ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を白色結晶として、２３．２％の収率で得た。
融点：４８−５２℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.73-0.89(2H,m), 0.90-1.05(2H,m), 1.94-2.04(1H,m), 2.10-2.29(2H,m), 2.43(3H,s), 2.54-2.78(2H,m), 2.83-2.97(6H,m), 3.10-3.28(1H,m), 3.37-3.65(1H,m), 4.06-4.14(1H,m), 4.63, 4.68(計1H,各s), 5.93(1H,s), 7.03-7.40(6H,m), 7.78(2H,d,J=8.3Hz)；
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1699, 1629, 1324, 1141．
【０１７１】
実施例２６
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン（例示化合物番号 ５−１２９）
（ａ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジンを用い、反応溶媒をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に変更した以外は、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジンを淡褐色結晶として、４７．８％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ）： 0.75-0.98(2H,m), 0.98-1.13(2H,m), 1.50-1.72(1H,m), 1.72-1.90(1H,m), 1.91-2.10(1H,m), 2.10-2.45(5H,m), 2.55-3.05(5H,m), 3.05-3.35(1H,m), 3.85-4.10(1H,m), 4.26, 4.28(計1H,各s), 4.79, 4.83(計1H,各s), 5.90(1H,s), 6.05(1H,br.s), 7.05-7.50(4H,m);
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ+＋１）．
【０１７２】
（ｂ） ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、上記（ａ）で得られた（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を淡褐色結晶として、９３．３％の収率で得た。
融点：１３３−１４１℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.80-1.15(2H,m), 1.13-1.40(2H,m), 1.60-2.08(5H,m), 2.50-3.05(3H,m), 3.06-4.50(5H,m), 5.41, 5.42(計1H,各S), 6.09, 6.18(計1H,各S), 7.15-7.98(4H,m), 8.61, 8.81(計1H,各br.s), 12.90(1H,br.s);
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ+＋１）．
【０１７３】
（ｃ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、上記（ｂ）で得られた（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用いて、実施例１（ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶として２．２％の収率で得た。
融点：６９−７３℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.74-0.90(2H,m), 0.94-1.11(2H,m), 1.90-2.11(1H,m), 2.35-2.50(4H,m), 2.53-2.69(1H,m), 2.72-2.83(3H,m), 3.03-3.27(1H,m), 3.67-3.87(1H,m), 3.99-4.14(1H,m), 4.70, 4.75(計1H,各s), 5.57(1H,s), 5.74, 5.90(計1H,各br.s), 7.03-7.40(6H,m), 7.75(2H,dd,J=2.1,8.1Hz);
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1700, 1670, 1324, 1140．
【０１７４】
実施例２７
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン（例示化合物番号 ５−１８９）
（ａ） （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン４．５５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）をジクロルメタン３０ｍｌに溶解させ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．７６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を加え、更にメタンスルホニルクロライド１．５６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のジクロルメタン１０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去して、粗の（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−メチルスルフォニルオキシピペリジンを得た。この粗生成物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌおよびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム７．０２ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１）更に（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝６／４）に付し、標題化合物０．５８ｇ（収率８．７％）を淡黄色結晶として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.88-2.05(1H,m), 2.10-2.27(1H,m), 2.43(3H,s), 2.55-2.75(2H,m), 2.83, 2.85(計3H,各s), 2.88, 2.89(計3H,各s), 3.29(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.31(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.57(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.61(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.67(3H,s), 4.09-4.18(1H,m), 4.75, 4.76(計1H,各s), 5.90(1H,s), 7.15-7.55(6H,m), 7.80(2H,dd,J=2.0,8.0Hz);
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ+）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1741, 1630, 1325, 1140．
【０１７５】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン０．３９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をエチルエーテル３０ｍｌに溶解させ、この溶液に予め塩化水素ガスを吹き込んだエチルエーテル溶液を加え、３０分間放置した。析出した結晶をろ取し、真空乾燥させ、標題化合物の塩酸塩０．３０ｇ（収率７２％）を白色の粉末として得た。
融点：８９−９３℃；
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ+）．
【０１７６】
実施例２８
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン（例示化合物番号 ５−１８１）
（ａ） （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例２７（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄白色結晶として、１０％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.88-2.02(1H,m), 2.11-2.23(1H,m), 2.44(3H,s), 2.47-2.81(5H,m), 3.31(0.5H,d,J=14.4Hz), 3.44(0.5H,d,J=14.4Hz), 3.68(3H,s), 3.89-4.13(2H,m), 4.76, 4.81(計1H,各s), 5.50(1H,br.s), 5.57, 5.59(計1H,各s), 7.11-7.55(6H,m), 7.77(2H,dd,J=1.2,8.3Hz) ;
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ+）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1740, 1670, 1324, 1140．
【０１７７】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２７（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１０８−１１４℃．
【０１７８】
実施例２９
（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン（例示化合物番号 ５−１７２）
（ａ） （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例２７（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、１６％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.94(3H,t,J=7.1Hz), 1.23-1.41(2H,m), 1.45-1.64(2H,m), 1.95-2.08(1H,m), 2.14-2.28(1H,m), 2.42, 2.44(計3H,各s), 2.55-2.77(2H,m), 3.33(0.5H,d,J=15.4Hz), 3.45(0.5H,d,J=15.4Hz), 3.68, 3.69(計3H,各s), 3.86-4.20(4H,m), 4.78, 4.79(計1H,各s), 5.53, 5.55(計1H,各s), 7.17-7.58(6H,m), 7.75(2H,dd,J=1.8,8.1Hz);
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ+）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1740, 1715, 1327, 1142.
【０１７９】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２７（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を黄色固体として得た。
融点：５９−６３℃．
【０１８０】
実施例３０
（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン （例示化合物番号 ５−１７１）
（ａ） （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例２７（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、８．３％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.67-1.13(7H,m), 1.25-1.46(2H,m), 1.50-1.69(2H,m), 1.96-2.82(8H,m), 3.14(0.5H,d,J=14.3Hz), 3.28(0.5H,d,J=14.3Hz), 3.88-4.17(4H,m), 4.68, 4.71(計1H,各s), 5.52(1H,s), 7.03-7.40(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.3Hz) ;
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1713, 1653, 1329, 1142．
【０１８１】
（ｂ） 上記（ａ）で得られた（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジンを用いて、実施例２７（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物の塩酸塩を黄色固体として得た。
融点：８４−８７℃．
【０１８２】
実施例３１
（Ｅ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチルジスルファニル］−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン （例示化合物番号 ５−１１７）
Ｌ−システイン１．００ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解させ、（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン１９１ｍｇ（０．５４７ｍｍｏｌ）のメタノール１５ｍｌ溶液を加えた後、ヨウ素のメタノール溶液をヨウ素の色が消えなくなるまで加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、析出したシスチンをろ別し、次いで減圧下でメタノールを留去した後、固相抽出カートリッジ（充填剤：Ｃ１８，１０ｇ）に保持させた。固相抽出カートリッジを水洗しヨウ化水素を除去し、次いでアセトニトリルで不純物を溶出した後、メタノールで目的物を溶出させた。減圧下でメタノールを留去し、標題化合物０．１６ｇ（収率６２％）を微黄色泡状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ，δ）： 0.79-1.20(4H,m) ,1.89-2.10(1H,m), 2.15-2.54(2.5H,m), 2.65-2.88(2H,m), 2.92-3.01(0.5H,m), 3.10-3.42(2H,m) ,3.72-3.89(2H,m) ,4.47(0.25H,d,J=14.2Hz), 4.50(0.25H,d,J=13.7Hz), 4.56-4.65(0.5H,m) ,4.73-4.80(1H,m), 5.83, 5.85, 5.95, 5.96(計1H,各s) ,7.11-7.27(2H,m) ,7.33-7.50(2H,m) ;
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ+＋１）．
【０１８３】
参考例１
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン
４−ヒドロキシピペリジン３．１３ｇ（３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに溶解し、α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド７．９４ｇ（３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４．７ｇ（３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標題化合物８．００ｇを褐色油状物として得た（収率９３％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.79-0.87(2H,m), 0.98-1.04(2H,m), 1.50-1.72(2H,m), 1.82-1.98(2H,m), 2.02-2.15(1H,m), 2.18-2.30(2H,m), 2.70-2.90(2H,m), 3.60-3.74(1H,m), 4.62(1H,s), 7.05-7.45(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ+＋１）．
【０１８４】
参考例２
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン
α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイドの代わりに、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例１と同様の反応を行い、９５％の収率で無色油状の標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.55-1.70(2H,m), 1.80-2.00(2H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.65-2.82(1H,m), 2.83-2.98(1H,m), 3.70(3H,s), 3.72-3.80(1H,m), 4.70(1H,s), 7.20-7.70(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ+＋１）．
【０１８５】
参考例３
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピペリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.75-0.95(2H,m), 1.00-1.10(2H,m), 1.45-1.68(3H,m), 1.72-1.95(1H,m), 2.02-2.20(1H,m), 2.30-2.70(4H,m), 3.80-3.90(1H,m), 4.72(1H,s), 7.05-7.45(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ+＋１）．
【０１８６】
参考例４
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピロリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を黄色油状物として、９７％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.79-0.90(2H,m), 1.00-1.03(2H,m), 1.70-1.90(1H,m), 2.02-2.20(2H,m), 2.41-3.08(5H,m), 4.28-4.40(1H,m), 4.71,4.72(計1H,各s), 7.07-7.46(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ+＋１）．
【０１８７】
参考例５
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシアゼチジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を白色結晶として、６６％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.69-0.88(2H,m), 0.90-1.07(2H,m), 1.87-1.96(1H,m), 2.94-3.03(2H,m), 3.17(1H,br.s), 3.44(1H,dd,J=6.1,6.7Hz), 3.83(1H,dd,J=6.7,7.3Hz), 4.45-4.53(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-7.38(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ+＋１）．
【０１８８】
参考例６
８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エキソとエンドの異性体混合物）を用いて、参考例１と同様の反応を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤：トルエン／酢酸エチル＝１００／３）を用いて分離し、標題化合物の２つ異性体Ａ−１および異性体Ｂ−１を、それぞれ収率４５．２％および２４．６％で得た。また、異性体Ａ−１および異性体Ｂ−１は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＭ，移動相：アセトニトリル／１２ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4＝４５／５５，温度：３５℃，流速：１．０ｍｌ／分）において、それぞれ、保持時間、４．０分および保持時間、４．３分を示した。
異性体Ａ−１
形状：淡黄色固体；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.68-1.06(4H,m), 1.35(1H,s), 1.62(1H,d,J=13.9Hz), 1.72(1H,d,J=13.9Hz), 1.82-2.32(6H,m), 2.39-2.54(1H,m), 3.05(1H,s), 3.22(1H,s), 4.13(1H,s), 4.64(1H,s), 6.95-7.80(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ+＋１）．
異性体Ｂ−１
形状：淡黄色油状物；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.68-1.08(4H,m), 1.25(1H,s), 1.46-2.35(8H,m), 2.38-2.54(1H,m), 3.18(1H,s), 3.26(1H,s), 3.89-4.05(1H,m), 4.72(1H,s), 6.96-7.95(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ+＋１）．
【０１８９】
参考例７
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
（ａ） （Ｅ）−３−エトキシカルボニルメチリデン−１−トリフェニルメチル−４−ピペリドン
４−ピペリドンモノハイドレート塩酸塩１０．０ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２０．０ｇ（１９８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１５０ｍｌ溶液に６０℃で、攪拌下にクロロトリフェニルメタン１８．１ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた後、同温度でさらに５時間攪拌した。冷却した後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水１５０ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、次いで有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮して、１−トリフェニルメチル−４−ピペリドン２３．０ｇ（収率９８．３％）を得た。
上記生成物２３．０ｇとピロリジン４．６３ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン３００ｍｌ溶液を水分離器を用いて、加熱還流下で２時間共沸脱水を行った。次いで、グリオキシル酸エチル（ポリマー型）６．６３ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン５０ｍｌ溶液を加え、再び加熱還流下で９０分間共沸脱水を行った。冷却した後、水２００ｍｌを加えて、洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、標題化合物１６．６ｇ（収率６０．２％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.15(3H,t,J=6.3Hz), 2.57-2.68(2H,m), 2.72-2.81(2H,m), 3.61-3.79(2H,m), 4.08(2H,q,J=6.3Hz), 6.55(1H,s), 7.15-7.60(15H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ+＋１）．
【０１９０】
（ｂ） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
（Ｅ）−３−エトキシカルボニルメチリデン−１−トリフェニルメチル−４−ピペリドン１６．６ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍｌ溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１．４８ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水５０ｍｌと酢酸エチル１５０ｍｌを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、（Ｅ）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン１６．８ｇ（収率１００％）を褐色油状物として得た。
上記生成物にテトラヒドロフラン２００ｍｌとパラトルエンスルホン酸１水和物６．７０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をトルエンで洗浄して、３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジンのパラトルエンスルホン酸塩を１０．８ｇ（収率８６．６％）を得た。
次いで、上記生成物をジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶解し、さらにα−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド７．８４ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム９．２７ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間および５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水１５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）にて精製し、標題化合物７．６３ｇ（収率６９．３％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.74-0.88(2H,m), 0.97-1.10(2H,m), 1.22,1.25(計3H,各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 1.75-1.87(1H,m), 2.00-2.65(4H,m), 2.89-3.09(2H,m), 4.11,4.13(計2H,各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.46,4.58(計1H,各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77,4.78(計1H,各s), 6.00(1H,s), 7.05-7.43(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ+＋１），２９２．
【０１９１】
参考例８
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイドの代わりに、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例７（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を黄色油状物として、６２．１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.10-1.35(3H,m), 1.70-1.89(1H,m), 1.91-2.10(1H,m), 2.41-2.74(2H,m), 2.82-2.96(1H,m), 3.14(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.21(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.70,3.71(計3H,各s), 4.00-4.22(2H,m), 4.52(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.61(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.82,4.87(計1H,各s), 5.99,6.01(計1H,各s), 7.1-7.7(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ+＋１）．
【０１９２】
参考例９
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン９．７２ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）を濃塩酸７５ｍｌおよび酢酸１８０ｍｌの混酸に溶解し、室温で７日間放置した。減圧濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／３〜２／１）に付し、（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン５．１１ｇ（収率５７％）を得た。
上記生成物に塩化メチレン５０ｍｌおよびトリエチルアミン３．２５ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を加え、−５℃〜０℃に冷却した後、クロル炭酸エチル１．６６ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に戻して、３０分攪拌した後、１０℃まで冷却し、ジメチルアミン塩酸塩１．２５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン１．５４ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５時間攪拌した。塩化メチレン−水を加え、塩化メチレン層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／３）で精製し、標題化合物３．５６ｇ（収率６４．４％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.75-0.90(2H,m), 0.93-1.06(2H,m), 1.62-1.83(1H,m), 1.85-2.10(1H,m), 2.10-2.59(2H,m), 2.75(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.83(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.89,2.92,3.04(計6H,各s), 3.12-3.40(1H,m), 3.66(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.84(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.00-4.13(1H,m), 4.68,4.71(計1H, 各s), 6.13(1H,s), 7.00-7.48(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ+＋１）．
【０１９３】
参考例１０
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
ジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて、参考例９と同様の反応を行い、標題化合物を白色固体として、５５．１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.72-0.93(2H,m), 0.94-1.12(2H,m), 1.65-1.85(1H,m), 1.85-2.12(2H,m), 2.15-2.34(0.5H,m), 2.4-2.68(1H,m), 2.70-3.00(4.5H,m), 3.95-4.20(2H,m), 4.79(0.5H,s), 4.85(0.5H,s), 5.96(0.5H,s), 5.97(0.5H,s), 6.60(0.5H,br.s), 6.83(0.5H,br.s), 7.05-7.45(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ+＋１）．
【０１９４】
参考例１１
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
（ａ） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４−ピペリドン１−ベンジル−４−ピペリドン１０．０ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）とモルホリン４．６１ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍｌ溶液を水分離器を用いて、加熱還流下で、５時間共沸脱水を行った。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、１−ベンジル−４−モルホリノ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン１３．７ｇを定量的に得た。アセトアルデヒド１．５２ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下で、−４０℃に冷却し、次いで三フッ化ホウ素−エーテル錯体５．３ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）と上記で得られた１−ベンジル−４−モルホリノ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン７．４４ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後温度を徐々に上げ、室温で一晩放置した。水を加えて、反応を停止させた後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝４／１）に付し、１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン４．６８ｇ（収率６９．７％）を黄褐色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.11-1.14(3H,d,J=6Hz), 2.35-2.95(7H,m), 3.54-3.70(2H,m), 4.02-4.22(1H,m), 7.28-7.36(5H,m)．
上記で得られた１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン４．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素０．５ｇを加えて、水素雰囲気下、６０℃で８時間攪拌した。反応終了後、セライトを用いてパラジウム−炭素を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン２．９８ｇを定量的に無色油状物として得た。
次いで、上記生成物を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、１５％炭酸カリウム水溶液２０ｍｌを加え、さらに攪拌下で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル４．６ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝４／１）に付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン１．８６ｇ（収率３８．３％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.21(1.5H,d,J=7Hz), 1.25(1.5H,d,J=6Hz), 1.50(9H,s), 2.40-2.49(3H,m), 2.98-3.08(0.5H,m), 3.26-3.33(1H,m), 3.40-3.90(2.5H,m), 3.95-3.98(0.5H,m), 4.08-4.28(1.5H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８８，１４４．
上記で得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン１．８６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．７７ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで水冷下でメタンスルフォニルクロライド０．８８ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。次いでクロロホルム２０ｍｌに溶解し、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデサ−７−エン（ＤＢＵ）１．１６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、標題化合物１．３２ｇ（収率７７．２％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.49(9H,s), 1.80(3H,d,J=7Hz), 2.54(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=6Hz), 4.35(2H,br.s), 6.86(1H,br.q)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７０．
【０１９５】
（ｂ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４−ピペリドン１．３２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液に、氷冷下で塩化セリウム・７水和物２．１９ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）に付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン１．３３ｇを定量的に無色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.46(9H,s), 1.60-1.69(1H,m), 1.71(3H,d,J=7Hz), 1.80-1.90(1H,m), 3.50-3.65(2H,m), 4.04(1H,br.s), 4.23(1H,br.t), 5.54(1H,q,J=7Hz)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７２，１５４．
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン１．５１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸５ｍｌを加えた後、室温で２時間攪拌した。次いで氷冷下でトリエチルアミン１１ｍｌとα−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド１．７０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１）に付し、標題化合物１．５２ｇ（収率７４．９％）を黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.80-0.88(2H,m), 0.96-1.06(2H,m), 1.23(3H,d,J=6Hz), 2.20-2.27(3H,m), 2.40-2.73(2H,m), 2.98-3.17(2H,m), 4.17-4.19(1H,m), 4.73(0.5H,s), 4.74(0.5H,s), 5.73(1H,br.s), 7.08-7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.41-7.48(1H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ+＋１）．
【０１９６】
参考例１２
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン
α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイドの代わりに、２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を無色油状物として、９１．７％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.54-1.74(2H,m), 1.83-1.97(2H,m), 2.16-2.35(2H,m), 2.73-2.88(2H,m), 3.55-3.78(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,s), 7.02-7.53(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ+＋１）．
【０１９７】
参考例１３
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
（ａ） （Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−４−ヒドロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン
（Ｅ）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン１．０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解させ、１６．７％水酸化ナトリウム水溶液６．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応溶液に酢酸１．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え中和した後、水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−４−ヒドロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン０．９２ｇ（収率９８％）を白色粉末として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.69-1.99(2H,m), 2.03-2.23(2H,m), 3.01(1H,d,J=10.0Hz), 3.93-4.05(1H,m), 4.61(1H,d,J=10.0Hz), 6.11(1H,s), 7.05-7.56(15H,m) ;
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）：１６９５．
【０１９８】
（ｂ） （Ｅ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンのパラトルエンスルホン酸塩
上記生成物に塩化メチレン２０ｍｌ及びトリエチルアミン０．３５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を加え、‐５℃乃至０℃に冷却した後、クロル炭酸エチル０．２８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に戻して、３０分間攪拌した後、ジメチルアミン塩酸塩０．２１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン０．２８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５時間攪拌した。クロロホルム及び水を加え、分離させた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／３）を用いて精製することにより、（Ｅ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン０．５６ｇ（収率５７％）を白色粉末として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.68-1.93(2H,m), 1.95-2.20(2H,m), 2.90(3H,s), 2.91-3.03(1H,m), 3.13(3H,s), 3.68-3.84(1H,m), 3.87-4.00(1H,m), 6.18(1H,s), 7.06-7.53(15H,m) ;
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）：１６１３．
上記生成物に、テトラヒドロフラン５０ｍｌ及びパラトルエンスルホン酸１水和物０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した後、一夜放置した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をトルエンで洗浄し、（Ｅ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンのパラトルエンスルホン酸塩０．５５ｇ（収率１００％）を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ，δ）： 1.78-1.93(1H,m), 2.11-2.24(1H,m), 2.37(3H,s), 2.98(3H,s), 3.07(3H,s), 3.17-3.33(1H,m), 3.41-3.52(1H,m), 3.81(1H,d,J=13.8Hz), 4.32-4.40(2H,m), 6.59(1H,s), 7.22(2H,dd,J=1.8,8.4Hz), 7.70(2H,dd,J=1.8,8.4Hz) ;
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）：１６１６．
【０１９９】
（ｃ） （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
（Ｅ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジンのパラトルエンスルホン酸塩７．９５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌに溶解させ、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイド７．３５ｇ（純度８０．０％，２２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム７．４０ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、水１５０ｍｌを加え、トルエン及び酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１〜４／１）で精製し標題化合物６．３８ｇ（収率７７．９％）を黄褐色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.58-1.77(1H,m), 1.89-2.04(1H,m), 2.41-2.62(1H,m), 2.77-3.06(7H,m), 3.61-3.75(4H,m), 3.92-4.19(2H,m), 4.74, 4.79(計1H,各s), 6.06,6.13(計1H,各s), 7.17-7.60(4H,m) ;
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1743, 1667, 1612．
【０２００】
参考例１４
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
参考例１３（ｂ）でジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を用いた他は、参考例１３と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄褐色粉末物として、５７．７％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 1.58-1.81(1H,m), 1.91-2.06(1H,m), 2.33-2.46(0.5H,m), 2.52-2.61(0.5H,m), 2.77(1.5H,d,J=4.9Hz), 2.80(1.5H,d,J=4.9Hz), 2.87-3.15(2H,m), 3.70(3H,s), 4.05-4.30(2H,m), 4.77, 4.87(計1H,各s), 5.95(1H,s), 6.22(1H,br.s), 7.19-7.61(4H,m) ;
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmaxｃｍ-1）： 1740, 1670, 1635．
【０２０１】
参考例１５
（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン
（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−４−ヒドロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン５．４４ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）に１−ブタノール５０ｍｌを加え、塩酸ガスを吹き込んだ後、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をトルエンで洗浄し、（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの塩酸塩３．４３ｇ（収率１００％）を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ，δ）： 0.96(3H,t,J=7.3Hz), 1.33-1.49(2H,m), 1.58-1.71(2H,m), 1.81-1.95(1H,m), 2.11-2.27(1H,m), 3.17-3.33(1H,m), 3.40-3.56(1H,m), 4.05(1H,d,J=13.9Hz), 4.16(2H,d,J=6.6Hz), 4.30-4.43(1H,m), 4.92(1H,d,J=13.9Hz), 6.25(1H,s), 7.04-7.24(1H,m) ;
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ+＋１）．
上記塩酸塩を用いて、参考例１３（Ｃ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、６１．７％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.29-1.43(2H,m), 1.50-1.64(2H,m), 1.71-1.87(1H,m), 1.96-2.08(1H,m), 2.48-2.69(1H,m), 2.83-2.96(1H,m), 3.16(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.24(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.70, 3.72(計3H,各s), 4.00-4.08(2H,m), 4.10-4.21(1H,m), 4.52(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.61(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.83, 4.87(計1H,各s), 5.99, 6.00(計1H,各s), 7.15-7.61(4H,m) ;
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1741, 1715, 1662．
【０２０２】
参考例１６
（Ｅ）−３−ブトキシカルボニルメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン
（Ｅ）−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン３．１９ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）に１−ブタノール１５０ｍｌを加え、次いで塩酸ガスを溶液が酸性になるまで吹き込んだ。室温で２時間放置した後、ベンゼン１００ｍｌを加え、共沸脱水を２時間行った。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にトルエン及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分離させたトルエン層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝４／１）を用いて精製し、標題化合物２．７５ｇ（収率７３．７％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，δ）： 0.74-1.11(7H,m), 1.30-1.46(2H,m), 1.50-1.64(2H,m), 1.74-1.90(1H,m), 1.96-2.08(1H,m), 2.11-2.24(1H,m), 2.82-3.05(2H,m), 3.98-4.16(4H,m), 4.46(0.5H,d,J=12.2Hz), 4.60(0.5H,d,J=12.2Hz), 4.76, 4.77(計1H,各s), 6.00(1H,s), 7.05-7.39(4H,m) ;
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ+＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜法，νmaxｃｍ-1）： 1713, 1663．
【０２０３】
試験例１
ヒト血小板凝集抑制作用
血小板凝集はG. V. R. Born の方法［Nature, 194, 927-929 (1962)］を一部修正し、自動血小板凝集測定装置（ＰＡＭ−８Ｃ、メバニクス）を用いて測定した。採血に先立って２週間薬剤を服用していない健常成人の正肘静脈から血液を３．８％クエン酸ナトリウム溶液を抗凝固剤（採血量の１／９量添加）として採血した。遠心機（ＣＲ５ＤＬ、日立）を用いて、得られたクエン酸塩加血を室温で１５分間遠心（２００ x g）し、上層の多血小板血漿（platelet-rich plasma 、ＰＲＰ）を分離した。下層をさらに室温で１０分間遠心（２，０００x g ）し、乏血小板血漿（platelet-poor plasma、ＰＰＰ）を分離した。ＰＲＰ中の血小板数を自動血球測定装置（Ｋ−１０００、東亜医用電子）で測定した後、ＰＰＰを用いてＰＲＰ中の血小板数を３ｘ１０8/mlに調整して血小板凝集試験に用いた。被検薬物を添加したＰＲＰ（０．２４ml）をキュベットに分注し、自動血小板凝集測定装置にセットした。１．５分間の予備加温（３７℃）の後、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）溶液（０．２５mM）を０．０１ml添加して血小板凝集を惹起した。血小板凝集は１０分間測定した。
被検薬物の血小板凝集抑制作用は、コントロール（被検薬物未添加）の血小板凝集に対する抑制率（％）として求めた。結果を表６に示す。
【０２０４】
【表６】
Figure 0003856185
【０２０５】
試験例２
ラット血小板凝集抑制作用
血小板凝集はG. V. R. Born の方法［Nature, 194, 927-929 (1962）］を一部修正し、自動血小板凝集測定装置（ＰＡＭ−８Ｃ、メバニクス）を用いて測定した。試験動物としては、ＳＤ系雄性ラット（日本ＳＬＣ）を用いた。被検薬物をラットに静脈内投与した１時間後に、麻酔下において、腹部大動脈より３．８％クエン酸ナトリウム溶液を抗凝固剤（採血量の１／９量添加）として採血した。遠心機（ＣＲ５ＤＬ、日立）を用いて、得られたクエン酸塩加血を室温で１５分間遠心（２３０ x g）し、上層のＰＲＰを分離した。下層をさらに室温で１０分間遠心（２，０００ x g）し、ＰＰＰを分離した。ＰＲＰ中の血小板数を自動血球測定装置（Ｋ−１０００、東亜医用電子）で測定した後、ＰＰＰを用いてＰＲＰ中の血小板数を５ｘ１０8/mlに調整して血小板凝集試験に用いた。ＰＲＰ（０．２４ml）をキュベットに分注し、自動血小板凝集測定装置にセットした。１．５分間の予備加温（３７℃）の後、ＡＤＰ溶液（０．０７５mM）を０．０１ml添加して血小板凝集を惹起した。血小板凝集は８分間測定した。
また、被検薬物の血小板凝集抑制作用（％抑制）は、対照群ラット（被検薬物未投与）における最大凝集率との比較から求めた。結果を表７に示す。
【０２０６】
【表７】
Figure 0003856185
【０２０７】
製剤例１
ハードカプセル剤
５０mgの粉末状の実施例７（ｄ）の化合物、１２８．７mgのラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０２０８】
製剤例２
錠剤
５０mgの粉末状の実施例７（ｄ）の化合物、１２４mgのラクトース、２５mgのセルロース及び１mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【０２０９】
【発明の効果】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（Ｉ）を有する化合物を含有する医薬は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等（特に血小板凝集抑制作用）を有し、毒性も弱いため、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症（特に塞栓症又は血栓症）の予防剤又は治療剤（特に治療剤）として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof useful as an agent for preventing or treating embolism, thrombosis, or arteriosclerosis, which has an excellent platelet aggregation inhibitory effect or arteriosclerosis progression inhibitory action, etc. Or it is related with the medicine containing them.
[0002]
[Prior art]
For example, hydropyridine derivatives are known as cyclic amino compounds having a platelet aggregation inhibitory action and the like [for example, US Pat. No. 4,051,141, Japanese Patent Laid-Open No. 59-27895 (EP99802), Japanese Patent Laid-Open No. Hei 6]. No. 41139 (EP542411), WO98 / 08811, etc.].
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have studied the pharmacological action of cyclic amino compounds for many years. As a result, a specific cyclic amino compound has an excellent platelet aggregation inhibitory effect or arteriosclerosis progression inhibitory action (particularly platelet aggregation inhibitory action), and embolism, thrombosis or arteriosclerosis (especially embolism or thrombosis) The present invention has been found to be useful as a preventive agent or a therapeutic agent (particularly a therapeutic agent).
[0004]
The present invention provides a cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent platelet aggregation inhibitory action or arteriosclerosis progression inhibitory action, or a medicament containing them.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The cyclic amino compound of the present invention has the general formula
[0006]
[Chemical 2]
Figure 0003856185
[0007]
Have
[0008]
In the above formula, R 1 Is an optionally substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, C 1 -C Four Alkyl group, fluoro-substituted-C 1 -C Four Alkyl group, C 1 -C Four Alkoxy group, fluoro-substituted-C 1 -C Four An alkoxy group, a cyano group or a nitro group. )
R 2 Is optionally substituted C 1 -C 8 An aliphatic acyl group (the substituent is a halogen atom, C 1 -C Four An alkoxy group or a cyano group. An optionally substituted benzoyl group (the substituent is a halogen atom, C 1 -C Four Alkyl group or C 1 -C Four An alkoxy group; ; Or (C 1 -C Four Alkoxy) carbonyl group,
R Three Is a substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group which may be condensed {the substituent is
As the essential ones, the general formula —S—X—R Four A group having the formula: wherein R Four Is an optionally substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, C 1 -C Four Alkyl group, C 1 -C Four An alkoxy group, a nitro group or a cyano group; Optionally substituted C 1 -C 6 An alkyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, (C 1 -C Four Alkoxy) carbonyl group, general formula -NH-A 1 A group having the formula: 1 Represents an α-amino acid residue. ) Or general formula -CO-A 2 A group having the formula: 2 Represents an α-amino acid residue. ). ]; Or C Three -C 8 Represents a cycloalkyl group, and X represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group. ],
As desired, the general formula = CR Five R 6 A group having the formula: wherein R Five And R 6 Are the same or different and are a hydrogen atom, C 1 -C Four Alkyl group, carboxyl group, (C 1 -C Four Alkoxy) carbonyl group, carbamoyl group, (C 1 -C Four Alkyl) carbamoyl group or di- (C 1 -C Four Alkyl) carbamoyl group. ]. }.
[0009]
In the above, R 1 The “halogen atom” which is a substituent of the phenyl group which may be substituted in the definition of, for example, may be, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, chlorine An atom or a bromine atom, particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
[0010]
R 1 In the definition of “C”, which is a substituent of an optionally substituted phenyl group 1 -C Four The “alkyl group” is, for example, a straight chain or branched chain having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group or t-butyl group. It may be an alkyl group, preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
[0011]
R 1 In the definition of “fluoro-substituted-C”, which is a substituent of an optionally substituted phenyl group 1 -C Four The “alkyl group” is, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-fluoropropyl group, a 3-fluoropropyl group, a 2-fluorobutyl group, a 3-fluorobutyl group or It may be a linear or branched C1-C4 fluoro-substituted alkyl group such as a 4-fluorobutyl group, preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group, and particularly preferably a trifluoromethyl group. A fluoromethyl group;
[0012]
R 1 In the definition of “C”, which is a substituent of an optionally substituted phenyl group 1 -C Four The “alkoxy group” is, for example, a linear or branched carbon number of 1 to 4 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, s-butoxy group or t-butoxy group. And is preferably a methoxy group or an ethoxy group, and particularly preferably a methoxy group.
[0013]
R 1 In the definition of “fluoro-substituted-C”, which is a substituent of an optionally substituted phenyl group 1 -C Four "Alkoxy group" means, for example, a fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-fluoropropoxy group, 3-fluoropropoxy group, 2-fluoroisopropoxy group or 4-fluorobutoxy group Such as a linear or branched fluoro substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group, and particularly preferably a trifluoromethoxy group. .
[0014]
R 1 The substituent of the optionally substituted phenyl group in the definition of is preferably a halogen atom, methyl group, ethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, difluoromethoxy group , A trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group, Particularly preferred is a fluorine atom or a chlorine atom. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1. The substitution position is preferably the 2-position or the 4-position, and particularly preferably the 2-position.
[0015]
R 2 Optionally substituted C in the definition of 1 -C 8 The “aliphatic acyl group” part of the aliphatic acyl group includes, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanoyl group or octanoyl group. Straight or branched C 1 -C 8 An alkanoyl group; or a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group, a cyclohexylcarbonyl group or a cycloheptylcarbonyl group (C Three -C 7 Cycloalkyl) carbonyl group, preferably C 2 -C Four An alkanoyl group or (C Three -C 6 A cycloalkyl) carbonyl group, more preferably an acetyl group, a propionyl group, an isobutyryl group, a cyclopropylcarbonyl group or a cyclobutylcarbonyl group, still more preferably a propionyl group or a cyclopropylcarbonyl group, A cyclopropylcarbonyl group is preferred.
[0016]
In addition, “halogen atom” and “C” of the substituent of the aliphatic acyl group 1 -C Four The alkoxy group is R 1 And the substituent of the aliphatic acyl group is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group. A group, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
[0017]
Specific groups of the “substituted aliphatic acyl group” include, for example, fluoroacetyl group, difluoroacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, trichloroacetyl group, bromoacetyl group, iodoacetyl group, 3-fluoro group. Propionyl group, 3-chloropropionyl group, 3-bromopropionyl group, 3-iodopropionyl group, 4-fluorobutyryl group, 4-chlorobutyryl group, 5-fluorovaleryl group, methoxyacetyl group, 3-methoxypropionyl group, 4-methoxybutyryl group, 5-methoxyvaleryl group, ethoxyacetyl group, 3-ethoxypropionyl group, 4-ethoxybutyryl group, 5-ethoxyvaleryl group, cyanoacetyl group, 3-cyanopropionyl group, 4- Cyanobutyryl group, 5-cyanovaleryl group, 2-fluorocyclyl Propylcarbonyl group, 2,2-difluorocyclopropylcarbonyl group, 2-chlorocyclopropylcarbonyl group, 2-bromocyclopropylcarbonyl group, 2-fluorocyclobutylcarbonyl group, 2-chlorocyclobutylcarbonyl group, 2-fluorocyclopentyl Carbonyl group, 2-chlorocyclopentylcarbonyl group, 2-fluorocyclohexylcarbonyl group, 2-chlorocyclohexylcarbonyl group, 2-methoxycyclopropylcarbonyl group, 2-methoxycyclobutylcarbonyl group, 2-methoxycyclopentylcarbonyl group, 2-methoxy Cyclohexylcarbonyl group, 2-ethoxycyclopropylcarbonyl group, 2-ethoxycyclobutylcarbonyl group, 2-ethoxycyclopentylcarbonyl group, 2-ethoxysilane B hexyl group, it is a 2-cyano-cyclopropyl group, 2-cyano-cyclobutylcarbonyl group, 2-cyano cyclopentyl group or a 2-cyano cyclohexylcarbonyl group,
Preferably, fluoroacetyl group, difluoroacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, 3-fluoropropionyl group, 3-chloropropionyl group, methoxyacetyl group, 3-methoxypropionyl group, ethoxyacetyl group, cyanoacetyl group 3-cyanopropionyl group, 2-fluorocyclopropylcarbonyl group, 2,2-difluorocyclopropylcarbonyl group, 2-chlorocyclopropylcarbonyl group, 2-fluorocyclobutylcarbonyl group, 2-chlorocyclobutylcarbonyl group, 2 -Fluorocyclopentylcarbonyl group, 2-fluorocyclohexylcarbonyl group, 2-methoxycyclopropylcarbonyl group, 2-ethoxycyclopropylcarbonyl group or 2-cyanocyclopropylcarbonyl group,
More preferably, a fluoroacetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a 3-fluoropropionyl group, a 2-fluorocyclopropylcarbonyl group, a 2-chlorocyclopropylcarbonyl group, or a 2-fluorocyclobutylcarbonyl group. Group,
Particularly preferred is a fluoroacetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a 3-fluoropropionyl group or a 2-fluorocyclopropylcarbonyl group.
[0018]
R 2 In the definition of “halogen atom”, “C” of the substituent of the optionally substituted benzoyl group 1 -C Four Alkyl group "and" C 1 -C Four The alkoxy group is R 1 The benzoyl group preferably has a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, or a benzoyl group. It is an ethoxy group, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
[0019]
R 2 In the definition of "(C 1 -C Four The “alkoxy) carbonyl group” can be, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, an s-butoxycarbonyl group or a t-butoxycarbonyl group, Preferable is a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, and particularly preferable is a methoxycarbonyl group.
[0020]
R Three The “cyclic saturated amino group” moiety of the “optionally condensed, substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group” in the definition of, for example, includes 1-aziridinyl group, 1-azetidinyl group, 1 -Pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 2H-hexahydroazepin-1-yl group, 7-azabicyclo [3.1.1] heptan-7-yl group, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-8 -Nyl, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-yl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl or 4-piperazinyl, which may be fused, oxygen, nitrogen Alternatively, it may be a cyclic saturated amino group having 2 to 8 carbon atoms which may have a sulfur atom, and preferably 1-azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 7-azabicyclo [3.1. . ] Heptane-7-yl group, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl group, 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-yl group, 4-morpholinyl group or 4-thiomorpholinyl And more preferably a 1-azetidinyl group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, an 8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl group, or a 9-azabicyclo [3.3.1]. Nonan-9-yl group, and even more preferably, 1-azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, or 8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl group, Particularly preferred is a 1-azetidinyl group, a 1-pyrrolidinyl group or a 1-piperidinyl group. In addition, this group is an adjacent carbon atom (R) via a nitrogen atom on the ring. 1 And R 2 Carbon atom to which is bonded).
[0021]
R Three In the definition of “optionally condensed, a substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group” is preferably 3-(— S—X—R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 3- or 4-(-S-X-R) Four ) -1-piperidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-Piperidinyl group or 8-aza-3-(— S—X—R Four ) -Bicyclo [3.2.1] octane-8-yl group, particularly preferably 3-(— S—X—R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -1-piperidinyl group or 4-(— S—X—R) Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-piperidinyl group.
[0022]
R Four In the definition of “halogen atom” which is a substituent of “optionally substituted phenyl group”, “C 1 -C Four Alkyl group "and" C 1 -C Four The alkoxy group is R 1 And the same meaning as defined for the substituent of “optionally substituted phenyl group” Four The substituent of the optionally substituted phenyl group is preferably a halogen atom, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, nitro group or cyano group, more preferably a fluorine atom, chlorine An atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a cyano group, particularly preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
[0023]
R Four In the definition of "optionally substituted C 1 -C 6 “C” of “alkyl group” 1 -C 6 The “alkyl group” moiety is, for example, R 1 C having the same meaning as defined for the substituent of “optionally substituted phenyl group” in 1 -C Four Alkyl group or pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group or 2 -It may be a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethylbutyl group, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group or a hexyl group. Linear C 1 -C 6 An alkyl group, and more preferably a linear C group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or a butyl group. 1 -C Four An alkyl group, particularly preferably a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
[0024]
R Four In the definition of "optionally substituted C 1 -C 6 “(C 1 -C Four “Alkoxy) carbonyl” means R 2 It has the same meaning as defined above, and is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
[0025]
R Four In the definition of "optionally substituted C 1 -C 6 A substituent of “alkyl group”, represented by the general formula —NH—A 1 A in a group having 1 The “α-amino acid residue” of, for example, glycyl group, alanyl group, valinyl group, leucinyl group, phenylglycyl group, phenylalanyl group, α-aspartyl group, β-aspartyl group, α-glutamyl group or γ -An amino acid residue having a partial structure obtained by removing a hydroxyl group from a carboxyl group of an α-amino acid such as a glutamyl group, preferably a glycyl group, an alanyl group, a β-aspartyl group or a γ-glutamyl group. More preferably, it is a glycyl group or a γ-glutamyl group, and particularly preferably a γ-glutamyl group.
[0026]
R Four In the definition of "optionally substituted C 1 -C 6 A substituent of “alkyl group”, represented by the general formula —CO—A 2 A in a group having 2 The “α-amino acid residue” is a hydrogen atom derived from an amino group of an α-amino acid such as a glycino group, an alanino group, a valino group, a leucine group, a phenylglycino group, a phenylalanino group, an aspart group or a glutamo group. It may be an amino acid residue having a removed partial structure, preferably a glycino group, an alanino group, a valino group, a leucine group, a phenylglycino group or a phenylalanino group, more preferably a glycino group, an alanino group Group or valino group, particularly preferably a glycino group.
[0027]
R Four Of “optionally substituted C” 1 -C 6 The substituent of `` alkyl group '' is
Preferably, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, (C 1 -C Four Alkoxy) carbonyl group, general formula -NH-A 1a A group having the formula: 1a Represents a glycyl group, an alanyl group, a β-aspartyl group or a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2a A group having the formula: 2a Represents a glycino group, an alanino group, a valino group, a leucine group, a phenylglycino group or a phenylalanino group. ) And
More preferably, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula —NH—A 1b A group having the formula: 1b Represents a glycyl group or a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2b A group having the formula: 2b Represents a glycino group, an alanino group or a valino group. ) And
More preferably, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula —NH—A 1c A group having the formula: 1c Represents a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2c A group having the formula: 2c Represents a glycino group. ) And
Particularly preferably, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula —NH—A 1c A group having the formula: 1c Indicates the same significance as described above. ) Or general formula -CO-A 2c A group having the formula: 2c Indicates the same significance as described above. ).
[0028]
R Four In the definition of "optionally substituted C 1 -C 6 The number of substituents of the “alkyl group” is preferably 1 or 2, and when the number of substituents is 2, an amino group, a hydroxyl group, or a general formula —NH—A 1 A group having a carboxyl group or a general formula -CO-A 2 Particularly preferred are those bonded to the same carbon atom as the carbon atom to which the group having a bond is bonded.
[0029]
R Four In the definition of "C Three -C 8 The `` cycloalkyl group '' can be, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group, preferably a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group. Particularly preferred is a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
[0030]
R Five And R 6 In the definition of "C 1 -C Four The alkyl group is R 1 The same meaning as defined in the substituent of “optionally substituted phenyl group” in the above.
[0031]
R Five And R 6 In the definition of "(C 1 -C Four The “alkyl) carbamoyl group” can be, for example, a methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, propylcarbamoyl group, isopropylcarbamoyl group, butylcarbamoyl group, isobutylcarbamoyl group, s-butylcarbamoyl group or t-butylcarbamoyl group, Is a methylcarbamoyl group or an ethylcarbamoyl group, particularly preferably a methylcarbamoyl group.
[0032]
R Five And R 6 In the definition of "G (C 1 -C Four “Alkyl) carbamoyl” means, for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N-diisopropylcarbamoyl. Group, N, N-dibutylcarbamoyl group, N, N-diisobutylcarbamoyl group, N, N-di-s-butylcarbamoyl group or N, N-di-t-butylcarbamoyl group, preferably N , N-dimethylcarbamoyl group or N, N-diethylcarbamoyl group, particularly preferably N, N-dimethylcarbamoyl group.
[0033]
R Five And R 6 In the definition of "(C 1 -C Four “Alkoxy) carbonyl” means R 2 It shows the same meaning as defined in.
[0034]
General formula = CR Five R 6 The group having is preferably R Five And R 6 Are the same or different and are a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group or N, N- Those which are diethylcarbamoyl groups, more preferably R Five Is a hydrogen atom and R 6 Is a hydrogen atom, methyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group or N, N-dimethylcarbamoyl group, particularly preferably R Five Is a hydrogen atom and R 6 May be a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
[0035]
X is preferably a sulfur atom or a sulfonyl group.
[0036]
In the compound (I) of the present invention, R 1 The carbon atom etc. to which can be bonded can be asymmetric carbon atoms, and there are optical isomers based on them, and the isomers and mixtures thereof are also encompassed in the compound of the present invention. In the compound (I), when a double bond and / or a cycloalkyl group or a cyclic amino group contains two substituents in the molecule, there are cis / trans geometric isomers based on them. The isomers and mixtures thereof are also encompassed by the compounds of the present invention.
[0037]
Compound (I) of the present invention is R Five Or R 6 Is a carboxyl group, it is easily converted to a pharmacologically acceptable salt by treatment with a base. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt and nickel. Salts, metal salts such as cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, Guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris ( Hydroxymeth E) An amine salt such as an organic salt such as an aminomethane salt, preferably an alkali metal salt (especially sodium salt or potassium salt).
[0038]
The compound (I) of the present invention can be easily converted into a pharmacologically acceptable salt by treatment with an acid. Examples of the salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, acetate, propionate, butyrate, benzoate, oxalate, malonate, and succinic acid. Organic salts such as salt, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate can be mentioned. Preferred are hydrochloride, sulfate, nitrate, oxalate, succinate, fumarate or methanesulfonate.
[0039]
Furthermore, a hydrate of compound (I) or a salt thereof is also encompassed in the present invention.
[0040]
In the compound having the general formula (I) of the present invention, preferably,
(1) R 1 Is a substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, methyl group, ethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group or nitro group). A compound that is a group)
(2) R 1 Is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group or nitro group),
(3) R 1 Is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom),
(4) R 1 A compound in which the number of substituents of the substituted phenyl group is from 1 to 3,
(5) R 1 A compound in which the number of substituents of the substituted phenyl group is 1 or 2;
(6) R 1 A compound in which the substituted position of the substituted phenyl group is the 2-position or 4-position,
(7) R 2 Is optionally substituted, C 2 -C Four An alkanoyl group or (C Three -C 6 A cycloalkyl) carbonyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group); an optionally substituted benzoyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, A methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group); or (C 1 -C Four An alkoxy) carbonyl group,
(8) R 2 May be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, 2 -C Four An alkanoyl group or (C Three -C 6 Cycloalkyl) carbonyl group; benzoyl group; or (C 1 -C Four An alkoxy) carbonyl group,
(9) R 2 Is an acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, methoxycarbonyl group or ethoxycarbonyl group, which may be substituted with a fluorine atom,
(10) R 2 Is a propionyl group, cyclopropylcarbonyl group, methoxycarbonyl group or ethoxycarbonyl group,
(11) R Three Is 3-(-S-X-R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 3- or 4-(-S-X-R) Four ) -1-piperidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-Piperidinyl group or 8-aza-3-(— S—X—R Four ) -Bicyclo [3.2.1] octane-8-yl group;
R Four A phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a nitro group or a cyano group); a linear group which may be substituted C 1 -C 6 An alkyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, (C 1 -C Four Alkoxy) carbonyl group, general formula -NH-A 1a A group having the formula: 1a Represents a glycyl group, an alanyl group, a β-aspartyl group or a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2a A group having the formula: 2a Represents a glycino group, an alanino group, a valino group, a leucine group, a phenylglycino group or a phenylalanino group. )]; Or a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group,
R Five And R 6 Are the same or different, hydrogen atom, C 1 -C Four Alkyl group, carboxyl group, (C 1 -C Four Alkoxy) carbonyl group, carbamoyl group, (C 1 -C Four Alkyl) carbamoyl group or di- (C 1 -C Four Alkyl) carbamoyl group,
A compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group,
(12) R Three Is 3-(-S-X-R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -1-piperidinyl group or 4-(— S—X—R) Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-piperidinyl group,
R Four A phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a cyano group); a linear C which may be substituted 1 -C Four An alkyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula —NH—A; 1b A group having the formula: 1b Represents a glycyl group or a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2b A group having the formula: 2b Represents a glycino group, an alanino group or a valino group. )] ;; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
R Five And R 6 Are the same or different and are a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group or N, N- A diethylcarbamoyl group,
A compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group,
(13) R Three Is 3-(-S-X-R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -1-piperidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-piperidinyl group, R Four A phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group); a methyl group, an ethyl group or a propyl group which may be substituted [ The substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula —NH—A 1c A group having the formula: 1c Represents a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2c A group having the formula: 2c Represents a glycino group. )] ;; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
R Five Is a hydrogen atom,
R 6 Is a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or an N, N-dimethylcarbamoyl group,
A compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group,
(14) R Three Is 3-(-S-X-R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -1-piperidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-piperidinyl group, R Four A phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group); a methyl group, an ethyl group or a propyl group which may be substituted [ The substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula —NH—A 1c A group having the formula: 1c Represents a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2c A group having the formula: 2c Represents a glycino group. )] ;; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
R Five Is a hydrogen atom,
R 6 Is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
A compound in which X is a sulfur atom or a sulfonyl group;
, R 1 With regard to, the preferred ranking rises in the order of (1) to (3) and (4) to (6), and R 2 In the order of (7) to (10), the preferred ranking rises, and R Three With regard to, the preferred ranking increases in the order of (11) to (14).
[0041]
Examples of the cyclic amino compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a medicament containing them include (1) to (3), (4) to (6), (7) From 2 to 4 can be selected from the group consisting of through (10) and (11) through (14), and any combination thereof can be given.
(15) R 1 Is a substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, methyl group, ethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group or nitro group). Group.)
R 1 The number of substituents of the substituted phenyl group is from 1 to 3,
R 2 Is optionally substituted, C 2 -C Four An alkanoyl group or (C Three -C 6 A cycloalkyl) carbonyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group); an optionally substituted benzoyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, A methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group); or (C 1 -C Four An alkoxy) carbonyl group,
(16) R 1 Is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group);
R 1 The number of substituents of the substituted phenyl group is 1 or 2;
R 2 May be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, 2 -C Four An alkanoyl group or (C Three -C 6 Cycloalkyl) carbonyl group; benzoyl group; or (C 1 -C Four An alkoxy) carbonyl group,
(17) R 1 Is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group);
R 1 The substituted position of the substituent of the substituted phenyl group is the 2-position or 4-position,
R 2 May be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, 2 -C Four An alkanoyl group or (C Three -C 6 Cycloalkyl) carbonyl group; benzoyl group; or (C 1 -C Four Alkoxy) carbonyl group,
R Three Is 3-(-S-X-R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 3- or 4-(-S-X-R) Four ) -1-piperidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-Piperidinyl group or 8-aza-3-(— S—X—R Four ) -Bicyclo [3.2.1] octane-8-yl group;
R Four A phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a nitro group or a cyano group); a linear group which may be substituted C 1 -C 6 An alkyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, (C 1 -C Four Alkoxy) carbonyl group, general formula -NH-A 1a A group having the formula: 1a Represents a glycyl group, an alanyl group, a β-aspartyl group or a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2a A group having the formula: 2a Represents a glycino group, an alanino group, a valino group, a leucine group, a phenylglycino group or a phenylalanino group. )]; Or a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group,
R Five And R 6 Are the same or different, hydrogen atom, C 1 -C Four Alkyl group, carboxyl group, (C 1 -C Four Alkoxy) carbonyl group, carbamoyl group, (C 1 -C Four Alkyl) carbamoyl group or di- (C 1 -C Four Alkyl) carbamoyl group,
A compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group,
(18) R 1 Is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom),
R 1 The substituted position of the substituent of the substituted phenyl group is the 2-position or 4-position,
R 2 Is an acetyl group, a propionyl group, an isobutyryl group, a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, which may be substituted with a fluorine atom,
R Three Is 3-(-S-X-R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -1-piperidinyl group or 4-(— S—X—R) Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-piperidinyl group,
R Four A phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a cyano group); a linear C which may be substituted 1 -C Four An alkyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula —NH—A; 1b A group having the formula: 1b Represents a glycyl group or a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2b A group having the formula: 2b Represents a glycino group, an alanino group or a valino group. )] ;; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
R Five And R 6 Are the same or different and are a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group or N, N- A diethylcarbamoyl group,
A compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group,
(19) R 1 Is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom),
R 1 The substituted position of the substituent of the substituted phenyl group is the 2-position or 4-position,
R 2 Is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
R Three Is 3-(-S-X-R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -1-piperidinyl group or 4-(— S—X—R) Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-piperidinyl group,
R Four A phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group); a methyl group, an ethyl group or a propyl group which may be substituted [ The substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula —NH—A 1c A group having the formula: 1c Represents a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2c A group having the formula: 2c Represents a glycino group. )] ;; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
R Five Is a hydrogen atom,
R 6 Is a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or an N, N-dimethylcarbamoyl group,
A compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group,
(20) R 1 Is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom),
R 1 The substituted position of the substituent of the substituted phenyl group is the 2-position or 4-position,
R 2 Is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
R Three Is 3-(-S-X-R Four ) -1-Azetidinyl group, 3-(— S—X—R Four ) -1-pyrrolidinyl group, 4-(— S—X—R Four ) -1-piperidinyl group or 4-(— S—X—R) Four ) -3-(= CR Five R 6 ) -1-piperidinyl group,
R Four A phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group); a methyl group, an ethyl group or a propyl group which may be substituted [ The substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a general formula —NH—A 1c A group having the formula: 1c Represents a γ-glutamyl group. ) Or general formula -CO-A 2c A group having the formula: 2c Represents a glycino group. )] ;; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
R Five Is a hydrogen atom,
R 6 Is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
A compound in which X is a sulfur atom or a sulfonyl group;
With regard to the above, the preferred ranking increases in the order of (15) to (20).
[0042]
As representative compounds of the present invention, for example, the compounds described in the following table can be mentioned, but the present invention is not limited to these compounds.
[0043]
The abbreviations in the table are as follows.
[0044]
Ala: alanyl group
Asp: aspartyl group
Bu: butyl group
c-Bu: cyclobutyl group
Et: ethyl group
Glu: Glutamyl group
gly: glycino group
Gly: glycyl group
Hx: Hexyl group
c-Hx: cyclohexyl group
Me: methyl group
Ph: phenyl group
Pn: pentyl group
c-Pn: cyclopentyl group
Pr: Propyl group
c-Pr: cyclopropyl group
Prop: propionyl group
[0045]
[Table 1]
[0046]
[Chemical 3]
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[0047]
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[0048]
[Table 2]
[0049]
[Formula 4]
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[0050]
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[0051]
[Table 3]
[0052]
[Chemical formula 5]
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[0053]
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[0054]
[Table 4]
[0055]
[Chemical 6]
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[0056]
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[0057]
[Table 5]
[0058]
[Chemical 7]
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[0059]
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[0060]
In the table above,
Preferably, Exemplified Compound Nos. 1-2, 1-6, 1-7, 1-10, 1-12, 1-13, 1-14, 1-16, 1-17, 1-20, 1-22 , 1-27, 1-30, 1-32, 1-34, 1-36, 1-37, 1-40, 1-42, 1-47, 1-50, 1-52, 1-54, 1 -56, 1-57, 1-60, 1-62, 1-67, 1-70, 1-72, 1-74, 1-76, 1-77, 1-80, 1-81, 1-82 1-83, 1-84, 1-86, 1-87, 1-89, 1-90, 1-109, 1-110, 1-112, 1-114, 1-122, 1-124, 1 -139, 1-140, 1-142, 1-144, 1-145, 1-146, 1-152, 1-154, 1-182, 1-184, 1-189, 1-192, 1-194 , -199, 1-202, 1-204, 1-206, 1-210, 1-214, 1-216, 1-222, 1-225, 1-230, 1-234, 1-236, 1-238 1-242, 1-244, 1-250, 1-252, 1-258, 1-260, 1-266, 1-268, 1-274, 1-276, 1-301, 1-305, 1 -315, 1-318, 1-354, 1-356, 2-2, 2-7, 2-10, 2-12, 2-14, 2-16, 2-17, 2-20, 2-22 , 2-27, 2-30, 2-32, 2-34, 2-36, 2-37, 2-40, 2-42, 2-47, 2-50, 2-52, 2-54, 2 -56, 2-57, 2-60, 2-62, 2-67, 2-70, 2-72, 2-74, 2-76, 2-77, 2-80, 2 82, 2-84, 2-86, 2-89, 2-109, 2-112, 2-114, 2-122, 2-124, 2-139, 2-140, 2-142, 2-144, 2-145, 2-152, 2-154, 2-182, 2-192, 2-202, 2-206, 2-210, 2-214, 2-222, 2-230, 2-234, 2- 236, 238, 3-7, 3-12, 3-17, 3-20, 3-27, 3-32, 3-37, 3-40, 3-47, 3-52, 3-57, 3-60, 3-67, 3-72, 3-77, 3-80, 3-82, 3-84, 3-86, 3-89, 3-109, 3-122, 3-124, 3- 139, 3-142, 3-144, 3-145, 3-152, 3-182, 3-192, 3-202, 3-206, 3-210, 3-214, 3-234, 3-236, 3-238, 4-2, 4-4, 4-10, 4-12, 4-18, 4-20, 4-26, 4-28, 4- 34, 4-36, 4-61, 4-65, 4-75, 4-78, 4-114, 4-116, 5-1, 5-2, 5-5, 5-6, 5-9, 5-10, 5-13, 5-14, 5-17, 5-25, 5-35, 5-37, 5-39, 5-41, 5-42, 5-45, 5-46, 5- 49, 5-50, 5-53, 5-54, 5-57, 5-65, 5-75, 5-77, 5-79, 5-81, 5-82, 5-85, 5-86, 5-89, 5-90, 5-93, 5-94, 5-97, 5-105, 5-115, 5-117, 5-119, 5-121, 5-125, 5-126, 5- 129, 5-133, 5-134 5-137, 5-141, 5-145, 5-149, 5-150, 5-153, 5-157, 5-158, 5-161, 5-162, 5-169, 5-170, 5- 171, 5-172, 5-179, 5-180, 5-181, 5-185, 5-186, 5-189, 5-193 or 5-194,
More preferably, exemplified compound numbers 1-2, 1-7, 1-10, 1-12, 1-14, 1-16, 1-17, 1-20, 1-22, 1-27, 1- 30, 1-32, 1-34, 1-36, 1-37, 1-40, 1-42, 1-47, 1-50, 1-52, 1-54, 1-56, 1-57, 1-60, 1-62, 1-67, 1-70, 1-72, 1-74, 1-76, 1-77, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1- 84, 1-86, 1-87, 1-89, 1-90, 1-109, 1-110, 1-122, 1-124, 1-139, 1-140, 1-142, 1-144, 1-145, 1-146, 1-182, 1-189, 1-192, 1-199, 1-202, 1-206, 1-210, 1-214, 1-216, 1-234, 2 7, 2-14, 2-17, 2-20, 2-27, 2-32, 2-37, 2-40, 2-47, 2-52, 2-57, 2-60, 2-67, 2-72, 2-77, 2-80, 2-82, 2-84, 2-86, 2-89, 2-109, 2-122, 2-124, 2-142, 2-144, 2- 145, 2-202, 2-206, 2-210, 2-214, 2-234, 3-7, 3-12, 3-17, 3-20, 3-27, 3-32, 3-37, 3-40, 3-47, 3-52, 3-57, 3-60, 3-67, 3-72, 3-77, 3-80, 3-82, 3-84, 3-86, 3- 89, 3-109, 3-122, 3-124, 3-142, 3-144, 3-145, 3-202, 3-206, 3-210, 3-214, 3-234, 5-1, -2, 5-5, 5-9, 5-13, 5-17, 5-37, 5-41, 5-42, 5-45, 5-49, 5-53, 5-57, 5-65 5-77, 5-81, 5-82, 5-85, 5-89, 5-93, 5-97, 5-117, 5-121, 5-129, 5-137, 5-145, 5, -153, 5-161, 5-162, 5-171, 5-172, 5-181 or 5-189,
Even more preferably, the exemplified compound numbers 1-7, 1-10, 1-12, 1-14, 1-17, 1-27, 1-32, 1-34, 1-37, 1-47, 1 -52, 1-54, 1-57, 1-67, 1-72, 1-74, 1-77, 1-82, 1-84, 1-86, 1-109, 1-139, 1-142 1-145, 1-146, 1-189, 1-199, 1-210, 2-7, 2-14, 2-27, 2-32, 2-47, 2-52, 2-67, 2 -72, 2-82, 2-142, 3-7, 3-12, 3-27, 3-32, 3-47, 3-52, 3-67, 3-72, 3-82, 3-142 5-2, 5-5, 5-9, 5-13, 5-17, 5-41, 5-42, 5-45, 5-49, 5-53, 5-57, 5-65, 5 -81, 5-82, 5-8 , Mention may be made of 5-89,5-93,5-97,5-117,5-129,5-145,5-171,5-172,5-181 or 5-189,
Particularly preferably,
Exemplary Compound No. 1-7: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
Exemplified compound number 1-10: 1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
Exemplified compound number 1-12: 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
Exemplified Compound No. 1-14: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfinylthio) piperidine,
Exemplified Compound No. 1-17: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenyldisulfanyl) piperidine,
Exemplified compound number 1-27: 4- (4-chlorophenylsulfonylthio) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine,
Exemplified compound number 1-47: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenylsulfonylthio) piperidine,
Exemplified compound number 1-67: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methoxyphenylsulfonylthio) piperidine,
Exemplified compound number 1-82: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-phenylsulfonylthiopiperidine,
Exemplified compound number 1-109: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-nitrophenyldisulfanyl) piperidine,
Exemplified compound number 1-139: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2,4-dinitrophenyldisulfanyl) piperidine,
Exemplified compound number 1-142: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfonylthiopiperidine,
Exemplified compound number 1-146: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfinylthiopiperidine,
Exemplified compound number 1-210: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-methoxycarbonylethyldisulfanyl) piperidine,
Exemplary Compound No. 2-7: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) pyrrolidine,
Exemplified compound number 2-14: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfinylthio) pyrrolidine,
Exemplary Compound No. 3-7: 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) azetidine,
Illustrative compound number 5-2: (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
Illustrative compound number 5-41: (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
Illustrative compound number 5-42: (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, or
Illustrative compound number 5-117: (Z) -4-[(R) -2-amino-2-carboxyethyldisulfanyl] -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) Mention may be made of piperidine.
[0061]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compound having the general formula (I) of the present invention is easily produced according to the following method.
[0062]
[Chemical 8]
Figure 0003856185
[0063]
In the above formula, R 1 , R 2 , R Three And R Four Indicates the same meaning as described above,
R Three a is a substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group which may be condensed (the substituent is a hydroxyl group as an essential component,
General formula = CR Five aR 6 a group having a (wherein R Five a and R 6 a is R, except for the carboxyl group Five And R 6 Is equivalent to ). ]
R Three b is R Three the hydroxyl group contained in a may be substituted with a halogen atom (preferably a chlorine atom or a bromine atom) or a halogen atom. 1 -C Four An alkanesulfonyloxy group (preferably a methanesulfonyloxy group) or an optionally substituted benzenesulfonyloxy group (the substituent is a halogen atom, C 1 -C Four Alkyl group, C 1 -C Four It is an alkoxy group or a nitro group, preferably a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group, and particularly preferably a p-methyl group or a p-nitro group. Converted to), R Three the same meaning as a,
R Three c is R Three the hydroxyl group contained in a has the general formula -S-COR 7 A group having the formula: wherein R 7 Is C 1 -C Four An alkyl group (particularly preferred is a methyl group). Converted to], R Three the same meaning as a,
R Three d is an R in addition to an essential substituent converted to a mercapto group; Three With the same meaning,
R Three e is a substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group, which may be condensed, and the substituent is represented by the formula -S-SO 2 -R Four As a desired group, a group having the general formula = CR Five aR 6 a (wherein R Five a and R 6 a has the same meaning as described above. ). ]
M represents an alkali metal atom (for example, it may be lithium, sodium or potassium, and preferably sodium or potassium).
[0064]
Method A is a method for producing compound (I).
[0065]
Step A1 is a step of producing a compound having the general formula (III) and is achieved by reacting the compound having the general formula (II) with a halogenating agent or a sulfonylating agent.
[0066]
The halogenating agent used is, for example, thionyl halide such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus trihalide such as phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, etc. Phosphorus oxyhalides such as phosphorus halide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, triphenylphosphine-carbon tetrachloride, tolylphosphine-carbon tetrachloride, triphenylphosphine-carbon tetrabromide (C 1 -C Four Phenyl) phosphine-carbon tetrahalide optionally substituted with alkyl, preferably thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, triphenylphosphine-carbon tetrachloride, tritolyl Phosphine-carbon tetrachloride or triphenylphosphine-carbon tetrabromide, particularly preferably thionyl chloride, triphenylphosphine-carbon tetrachloride or triphenylphosphine-carbon tetrabromide.
The sulfonylating agent used may be substituted with, for example, halogen.
C 1 -C Four Alkanesulfonyl halide, C optionally substituted with halogen 1 -C Four Alkane sulfonic acid anhydride may be an optionally substituted benzene sulfonyl halide, preferably C optionally substituted with fluorine. 1 -C Four Alkanesulfonyl chloride, C 1 -C Four Alkanesulfonyl bromide, C optionally substituted with fluorine 1 -C Four Alkanesulfonic acid anhydride, optionally substituted benzenesulfonyl chloride or optionally substituted benzenesulfonyl bromide, more preferably C 1 -C 2 Alkanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, C 1 -C 2 Alkane sulfonic acid anhydride, trifluoromethane sulfonic acid anhydride, benzene sulfonyl chloride, toluene sulfonyl chloride or nitrobenzene sulfonyl bromide, particularly preferably methane sulfonyl chloride, trifluoromethane sulfonyl chloride, benzene sulfonyl chloride or p-toluene sulfonyl chloride. It is.
The reaction between compound (II) and the halogenating agent is carried out in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent, and the inert solvent used does not participate in the reaction. No particular limitation, for example, hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide A sulfoxide such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof; It is ethers or halogenated hydrocarbons.
The reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound (II), the halogenating agent and the solvent, but is usually −10 ° C. to 200 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ° C.), and the reaction time depends on the reaction temperature and the like. Although it is different, it is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours).
The reaction between the compound (II) and the sulfonylating agent is carried out in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base, and the inert solvent used is the above compound ( It is the same as that used for reaction of II) and a halogenating agent.
The base used is preferably an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate; sodium bicarbonate, Alkali metal bicarbonates such as potassium bicarbonate; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine Organic compounds such as 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, collidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene May be amines, more preferably alkali Genus are carbonates or organic amines, particularly preferably sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine or lutidine. Moreover, when using liquid organic amines, it can also be used in large excess as a solvent.
The reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound (II), the sulfonylating agent and the solvent, but is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time depends on the reaction temperature and the like. Although it is different, it is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And after drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent can be distilled off, and if necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography and the like.
[0067]
Step A2 is a step of producing a compound having the general formula (V) and is achieved by reacting the compound (III) with the compound having the general formula (IV) in an inert solvent.
[0068]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethyl acetate and butyl acetate Esters; alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, Amides such as hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or mixed solvents thereof can be used, and alcohols, amides or sulfoxides are preferable.
The reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound (III), the raw material compound (IV), and the solvent, but is usually 0 ° C. to 200 ° C. (preferably 20 ° C. to 150 ° C.). Depending on the time, it is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours).
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And after drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent can be distilled off, and if necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography and the like.
[0069]
Step A3 is a step of producing a compound having the general formula (VI),
Reaction (a): R Three General formula -S-COR contained in c 7 A group having the formula: 7 Indicates the same significance as described above. ) To a mercapto group,
As desired
Reaction (b): R Three a reaction for converting an alkoxycarbonyl group contained in c into a carboxyl group or another alkoxycarbonyl group, and
Reaction (c): R Three Reaction to isomerize cis / trans isomer based on double bond contained in c
And the order is changed as appropriate.
[0070]
Reaction (a):
Formula -S-COR in reaction (a) 7 A group having the formula: 7 Indicates the same significance as described above. ) Is converted into a mercapto group by hydrolysis or alcoholysis of the corresponding compound with an acid or alkali (preferably an acid), and is a method well known in organic synthetic chemistry. Done. In addition, the reaction (a) and the reaction (b) described later can be carried out simultaneously by appropriately selecting the reaction conditions for the hydrolysis (temperature, type of acid or alkali, amount used, solvent, etc.).
The acid used can be, for example, an inorganic acid such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Hydrogen chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, particularly preferably hydrogen chloride or hydrochloric acid.
Examples of the alkali used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal heavy metals such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate. It can be a carbonate, preferably an alkali metal hydroxide (especially sodium hydroxide).
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like. Halogenated hydrocarbons; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol and butyl alcohol; formic acid, acetic acid and propionic acid A carboxylic acid such as butanoic acid; water or a mixed solvent thereof; preferably, in the case of hydrolysis using an acid, an alcohol, a carboxylic acid, water or a mixed solvent thereof is used, and an alkali is used. In the case of hydrolysis, it is an alcohol or water
The reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound (V), acid, alkali and solvent, but is usually −10 ° C. to 70 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time depends on the reaction temperature and the like. Although it is different, it is 30 minutes to 20 days (preferably 1 hour to 12 days).
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insoluble matter is present, it is filtered off as appropriate, and if the reaction solution is acidic or alkaline, it is neutralized as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure. Water can be added to the product, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then distilled off to remove the solvent. Further purification can be performed by recrystallization, column chromatography or the like.
[0071]
Reaction (b):
R in reaction (b) Three The reaction for converting the alkoxycarbonyl group contained in c into a carboxyl group is represented by the general formula -S-COR of reaction (a). 7 A group having the formula: 7 Indicates the same significance as described above. ) Is converted to a mercapto group. R Three c and R 2 When both of them contain an alkoxycarbonyl group, by appropriately selecting the hydrolysis conditions or by using compounds having different types of alkoxy moieties (for example, R 2 Is a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, R Three c) by carrying out the reaction under acidic conditions using a compound in which the alkoxycarbonyl group contained in c is a t-butoxycarbonyl group), R 2 In contrast to the alkoxycarbonyl group of R Three Only the alkoxycarbonyl group contained in c can be selectively converted into a carboxyl group.
R Three The reaction for converting the alkoxycarbonyl group contained in c into another alkoxycarbonyl group uses the desired alcohol as a solvent and is performed under the same conditions as described above (preferably under acidic conditions, more preferably with hydrogen chloride). It is easily carried out by reacting in the coexistence).
In general, since reaction (b) requires conditions more severe than reaction (a), reaction of compound (V) under the conditions of reaction (b) results in reaction (a) and reaction (b ) At the same time.
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. In the reaction for converting an alkoxycarbonyl group into a carboxyl group, for example, when the target compound is precipitated or when the target compound is precipitated by distilling off the solvent under reduced pressure, the solvent is removed by appropriate filtration. Evaporate under reduced pressure, add acid to the residue to adjust the pH of the solution to acidic, extract with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dry over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporate the solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method such as recrystallization, column chromatography and the like. On the other hand, in the reaction for converting an alkoxycarbonyl group to another alkoxycarbonyl group, for example, when an insoluble substance is present, it is appropriately filtered, and when the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized, The solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, the mixture is extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc. And can be further purified by a conventional method such as recrystallization or column chromatography if necessary.
[0072]
Reaction (c):
R in reaction (c) Three The isomerization of the cis / trans isomer based on the double bond contained in c is carried out by subjecting the corresponding compound to light in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the absence) of a sensitizer. This is done by irradiating.
The light source used for light irradiation is a low-pressure mercury lamp (20 to 100 W, preferably 32 W), and the sensitizer is, for example, benzophenone, fluorenone or anthraquinone.
Further, for the purpose of accelerating the reaction and / or suppressing side reactions, an organic sulfur compound such as dimethyl disulfide, diethyl disulfide or diphenyl disulfide can be added to carry out this reaction.
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; methanol, ethanol and propyl alcohol , Alcohols such as isopropyl alcohol and butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide A sulfoxide such as dimethyl sulfoxide; water or a mixed solvent thereof, preferably water, alcohols or nitriles or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the light source and the type of the solvent, but is usually −20 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is 5 minutes. To 8 hours (preferably 10 minutes to 3 hours).
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And after drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent can be distilled off, and if necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography and the like.
[0073]
Step A4 is a step of producing the target compound having the general formula (I).
Reaction (d): R Three a reaction in which a mercapto group contained in d is sulfonylated into a sulfonylthio group,
Reaction (e): R Three a reaction for sulfinylating a mercapto group contained in d to convert it to a sulfinylthio group, and
Reaction (f): R Three The reaction is roughly classified into a reaction in which a mercapto group contained in d is sulfenylated and converted to a disulfanyl group.
[0074]
Reaction (d):
In the reaction (d), the sulfonylation reaction is carried out between the compound (VI) and the general formula.
R Four SO 2 Y [wherein R Four Represents the same meaning as described above, and Y represents a halogen atom (preferably a chlorine or bromine atom). ] Is reacted in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like. Halogenated hydrocarbons; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl Amides such as 2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or mixed solvents thereof, preferably halogenated hydrocarbons, hydrocarbons or ethers .
Bases used are alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, Ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, collidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] -7-undecene, preferably alkali metal alkoxides or organic amines, more preferably sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropyl Min, an N- methylmorpholine or pyridine, especially preferably, triethylamine, tributylamine or ethyl diisopropylamine.
Compound R Four SO 2 The amount of Y 1 to be used is generally equimolar to 15-fold mol, preferably equimolar to 10-fold mol based on compound (VI).
The reaction temperature is compound R Four SO 2 Although it varies depending on the type of Y 1, etc., it is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours).
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And after drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent can be distilled off, and if necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography and the like.
[0075]
Reaction (e):
The sulfinylation reaction in reaction (e) is carried out by reacting compound (VI) with the general formula
R Four SO 2 H [wherein R Four Indicates the same meaning as described above. Or the alkali metal salt thereof in an inert solvent in the presence of a condensing agent or compound (VI) and general formula R Four SOY [wherein R Four And Y have the same meaning as described above. The method of reacting a compound having a compound in an inert solvent in the presence of a base is appropriately selected.
Compound (VI) and Compound R Four SO 2 The reaction of H 2 is usually an equimolar to 5-fold mol (preferably equimolar to 3-fold mol) compound relative to the starting compound (VI).
R Four SO 2 As the condensing agent, dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide is preferably used as the condensing agent. Four SO 2 Equimolar to H 2.
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane and diethoxyethane; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide A sulfoxide such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably a halogenated hydrocarbon, an ether or an amide.
The reaction temperature is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours).
Compound (VI) and Compound R Four The reaction of SOY is the compound R in the reaction (d). Four SO 2 Instead of Y, the compound R Four The reaction is carried out under the same reaction conditions as in reaction (d) using SOY.
After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And after drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent can be distilled off, and if necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography and the like.
[0076]
Reaction (f):
The sulfenylation reaction in reaction (f) is carried out by reacting compound (VI) with the general formula
R Four Sya [wherein R Four Represents the same meaning as described above, and Ya represents a halogen atom (preferably a chlorine or bromine atom), an alkylsulfonyl group (preferably a methylsulfonyl group), an optionally substituted phenylsulfonyl group (preferably A phenylsulfonyl group or a 4-methylphenylsulfonyl group) or a nitro-substituted phenylthio group (preferably a 2,4-dinitrophenylthio group, a 4-nitrophenylthio group or a 2-nitrophenylthio group). Or a compound (VI) and a general formula in the presence of a base in an inert solvent.
R Four SH [wherein R Four Indicates the same meaning as described above. The method of reacting a compound having a compound in the presence of an oxidizing agent in an inert solvent is appropriately selected.
Compound (VI) and Compound R Four The reaction of SYa is the same as the compound R in the reaction (d). Four SO 2 Instead of Y, the compound R Four SYa can be used under the same reaction conditions as in reaction (d). When Ya is a nitro-substituted phenylthio group, compound (VI) is once converted into a silver salt, and then compound R Four The reaction can be easily performed by reacting with SYa. Reaction conditions and the like are described, for example, in Chemistry Letters, page 813 (1975) [ Chem. Lett. , 813 (1975).] Is appropriately selected.
Compound (VI) and Compound R Four The reaction in the presence of an oxidizing agent of SH 2 is usually carried out in an excess amount (preferably 5 to 20 moles) of compound R Four This is done using SH.
The oxidizing agent used is preferably iodine, bromine, hypochlorous acid, hypochlorous acid or hydrogen peroxide, particularly preferably iodine. The amount of the oxidizing agent used is usually 2 to 10 times mol (preferably 5 to 10 times mol) with respect to (VI).
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane and diethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N- Amides such as methyl-2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Water or a mixed solvent thereof, preferably halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols , Water or a mixture of these It is an agent.
The reaction temperature is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours).
In order to suppress side reactions, this reaction can also be carried out in the presence of a base. Examples of such a base include alkali metal carbonates (preferably sodium carbonate or potassium carbonate) or organic amines. (Preferably, triethylamine, tributylamine or ethyldiisopropylamine) can be used.
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And after drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent can be distilled off, and if necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography and the like.
[0077]
Step A5 is a method for separately producing a compound having the general formula (Ia) in which X is a sulfonyl group in the compound (I). In the inert solvent, in the presence or absence of a base ( Preferably, this is achieved by reacting the compound (III) obtained in Step A2 with the compound having the general formula (XVII) in the presence), except that the compound (XVII) is used instead of the compound (IV). , Under the same conditions as in Step A2.
[0078]
In compound (I), optical isomers or geometric isomers may exist. In such a case, the desired optical compound of the target compound can be obtained by using a raw material compound from which optical resolution or geometric isomers are separated. Only isomers or geometric isomers can be obtained.
[0079]
In addition, at an appropriate stage of the production process, each isomer can be obtained by treating the optical isomer or geometric isomer mixture according to an ordinary optical resolution method or separation method.
[0080]
Compound (I) can be converted to a pharmacologically acceptable salt by treatment with an acid according to a conventional method. For example, in an inert solvent (preferably ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform), the corresponding acid and room temperature. For 5 minutes to 1 hour, and the solvent can be distilled off under reduced pressure.
[0081]
The starting compound (II) of the present invention is easily produced according to the following method.
[0082]
[Chemical 9]
Figure 0003856185
[0083]
[Chemical Formula 10]
Figure 0003856185
[0084]
Embedded image
Figure 0003856185
[0085]
In the above formula, R 1 , R 2 , R Three a, R Five a and R 6 a has the same meaning as described above, and R 8 Represents an amino protecting group that is removed under acidic conditions, and R 9 Represents an amino protecting group removed under reducing conditions, Yb represents a halogen atom (preferably a chlorine or bromine atom), m represents 0 to 3, and n represents 1 or 2 is shown.
[0086]
R 8 An amino protecting group removed under acidic conditions is, for example, a trityl group or a t-butoxycarbonyl group, and R 9 What is removed under reducing conditions by the amino-protecting group of, for example, may be an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted benzyloxycarbonyl group similar to the above-mentioned hydroxyl protecting group, Preferred is benzyl, p-methoxybenzyl, p-chlorobenzyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl group, and particularly preferred is benzyl or p-methoxybenzyl group. is there.
[0087]
Method B is a method for producing compound (II).
[0088]
Step B1 is a step for producing compound (II). In an inert solvent (preferably N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoramide, etc.) Amides or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide), in the presence or absence of a base (preferably in the presence of an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate), having the general formula (VII) The reaction is carried out by reacting the compound and the compound having the general formula (VIII) at 0 ° C. to 200 ° C. (preferably 20 ° C. to 150 ° C.) for 1 hour to 24 hours (preferably 2 hours to 15 hours). Is called.
In the compound (II), R Three A compound containing an alkoxycarbonyl group in a is hydrolyzed in the same manner as in the reaction (b) in Step A3 of Method A to produce a carboxylic acid derivative, and the resulting carboxylic acid derivative is then converted to methyl chlorocarbonate, Halogenocarbonic acid C such as ethyl chlorocarbonate, ethyl bromocarbonate, propyl chlorocarbonate, butyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate 1 -C Four Reaction with alkyl in the presence of a base such as triethylamine or ethyldiisopropylamine produces an active ester derivative, and finally the resulting active ester derivative is converted to ammonia or mono- or di-C 1 -C Four Alkylamine and an inert solvent (preferably halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane), −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 10 ° C. to The corresponding amide derivative can be produced by reacting at 50 ° C. for 1 to 24 hours (preferably 2 to 10 hours).
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insoluble matter is present, it is filtered off as appropriate, and if the reaction solution is acidic or alkaline, it is neutralized as appropriate, and the solvent is removed under reduced pressure or after the solvent is distilled off under reduced pressure, To the mixture, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then distilled off to remove the solvent. Further purification can be achieved by recrystallization, column chromatography or the like.
[0089]
In the raw material compound (VII) of Method B, Method C is represented by the general formula = CR Five aR 6 a (wherein R Five a and R 6 a has the same meaning as described above. Is a method for producing a compound (VIIa) having a substituent.
[0090]
Step C1 is a step of producing a compound having the general formula (X) and is preferably carried out in an inert solvent (preferably halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, amides such as hexamethylphosphoramide or sulfoxides such as dimethylsulfoxide), in the presence or absence of a base (preferably In the presence of alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or organic amines such as triethylamine or ethyldiisopropylamine), compounds having the general formula (IX) and trityl chloride, trityl bromide, etc. Trityl halide, t-butoxycarbonyl chloride, t- T-Butoxycarbonyl halide such as toxoxycarbonyl bromide or di-t-butyl dicarbonate at 0 ° C. to 150 ° C. (preferably 20 ° C. to 100 ° C.) for 1 to 24 hours (preferably 2 hours) To 10 hours).
[0091]
Step C2 is a step for producing a compound having the general formula (XII). In an inert solvent (preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene), compound (X) and di- C 1 -C Four 60 ° C. to 200 ° C. (preferred) while azeotropic dehydration of alkylamine or 3- to 6-membered cyclic amine (preferably dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, particularly preferably pyrrolidine, piperidine or morpholine) Is reacted at 80 ° C. to 150 ° C. for 30 minutes to 15 hours (preferably 1 hour to 10 hours) to produce an enamine derivative, and then this enamine derivative and a compound having the general formula (XI) In an inert solvent (preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene) at 60 ° C. to 200 ° C. (preferably 80 ° C. to 150 ° C.) with azeotropic dehydration, The reaction is performed for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 to 5 hours).
[0092]
Step C3 is a step of producing a compound having the general formula (XIII). In an inert solvent (preferably alcohols such as methanol and ethanol), compound (XII) is reduced with a reducing agent (preferably, Borohydride compounds such as sodium borohydride and sodium cyanoborohydride) at 0 ° C. to 100 ° C. (preferably 5 ° C. to 50 ° C.) for 10 minutes to 6 hours (preferably 30 minutes to 3 hours).
[0093]
Step C4 is a step of producing compound (VIIa) and is achieved by removing the protecting group of the amino group of compound (XIII). This step is performed in Protective Groups in Organic Synthesis, No. 2 Edition, page 309, T.A. W. Green & P. G. M.M. Acids described in Watts, John Wiley & Sons, Inc. [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, 309, TWGreene &PGMWuts; John Wiley & Sons, Inc.] The method using fluoroacetic acid is employed.
After completion of the reaction, the target compound in each step of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insoluble matter is present, it is filtered off as appropriate, and if the reaction solution is acidic or alkaline, it is neutralized as appropriate, and the solvent is removed under reduced pressure or after the solvent is distilled off under reduced pressure, To the mixture, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then distilled off to remove the solvent. Further purification can be achieved by recrystallization, column chromatography or the like.
[0094]
Method D is a method for separately producing Intermediate (XII) of Method C.
[0095]
Step D1 is a step of producing a compound having the general formula (Xa), and benzyl halide which may be substituted with compound (IX) or benzyloxycarbonyl halide which is optionally substituted (preferably chloride) Is performed in the same manner as in the above-mentioned Method C, Step C1.
[0096]
Step D2 is a step of producing a compound having the general formula (XIV). The compound (Xa) and di-C 1 -C Four An alkylamine or a 3- to 6-membered cyclic amine (preferably dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, particularly preferably pyrrolidine, piperidine or morpholine) is reacted in the same manner as in the first stage of the above-mentioned Method C, Step C2. The enamine derivative and the compound having the general formula (XI) are then reacted in an inert solvent (preferably halogenated such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane). Hydrocarbons), in the presence of an acid catalyst (preferably boron trifluoride-ether complexes, Lewis acids such as aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride), -10 ° C to 100 ° C (preferably 10 to 50 ° C.) for 1 to 24 hours (preferably 2 to 20 hours). That.
[0097]
Step D3 is a step of producing a compound having the general formula (XV) and is achieved by removing the protecting group of the amino group of the compound (XIV). The method using hydrogen reduction described in “Organic Synthesis, 2nd edition” is adopted.
[0098]
Step D4 is a step for producing a compound having the general formula (XVI), and is achieved by protecting the amino group of compound (XV). This step is carried out in the same manner as in Method C, Step C1.
[0099]
Step D5 is a step for producing compound (XII). Compound (XVI) is sulfonylated in the same manner as in Method A, Step A1, and then the resulting sulfonyloxy form is converted into a base (preferably triethylamine, Organics such as N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene Amines) in an inert solvent (preferably halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane), −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 10 ° C. To 50 ° C.) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 to 5 hours).
After completion of the reaction, the target compound in each step of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insoluble matter is present, it is filtered off as appropriate, and if the reaction solution is acidic or alkaline, it is neutralized as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure or after the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue To the mixture, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then distilled off to remove the solvent. Further purification can be achieved by recrystallization, column chromatography or the like.
[0100]
The starting compound (VIII) is known or produced according to a known method [for example, Japanese Patent Laid-Open No. 59-27895 (EP99802), Japanese Patent Laid-Open No. 6-41139 (EP542411), etc.). The starting compound (VII) is known or produced according to a known method [for example, The Journal of Organic Chemistry, Volume 37, page 3953 (1972): J. Org. Chem., 37 , 3953 (1972) etc.].
[0101]
The compound having the above general formula (I) of the present invention has an excellent platelet aggregation inhibitory effect or arteriosclerosis progression inhibitory action and the like, and has low toxicity. Therefore, a prophylactic or therapeutic agent for thrombosis, embolism or arteriosclerosis. Useful as a medicine.
[0102]
When the compound (I) of the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof are used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases, they are used as appropriate or pharmaceutically acceptable excipients and diluents. And can be administered orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
[0103]
These formulations include excipients (eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium magnesium aluminosilicate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate) Salt; talc; colloidal silica; bead wax; Waxes such as wax; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; Silicic acids such as silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives), binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same as the above-mentioned excipients) And disintegrants (for example, cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; And starch, celluloses chemically modified such as sodium carboxymethyl starch and cross-linked polyvinyl pyrrolidone), emulsifiers (eg, colloidal clays such as bentonite and bee gum; magnesium hydroxide, hydroxylated Metal hydroxides such as aluminum; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; and polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acids Nonionic surfactants such as esters and sucrose fatty acid esters), stabilizers (paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl) Alcohols such as alcohol; benzalkonium chloride; phenols, phenols such as cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid and the. ), Flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, acidulants, fragrances and the like), and additives such as diluents, and the like.
[0104]
The amount used varies depending on symptoms, age, etc. In the case of oral administration, the lower limit is 1 mg (preferably 10 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg). It is desirable to administer a lower limit of 0.5 mg (preferably 5 mg) and an upper limit of 500 mg (preferably 250 mg) to adults 1 to 6 times per day according to symptoms.
[0105]
Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples are shown below to describe the present invention in more detail. However, the scope of the present invention is not limited to these.
[0106]
【Example】
Example 1
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-7)
(A) 1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine (8.0 g, 28.9 mmol) is dissolved in dichloromethane (50 ml), triethylamine (2.92 g, 28.9 mmol) is added, and further A solution of 3.31 g (28.9 mmol) of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the resulting residue, the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2- Fluorobenzyl) -4-methylsulfonyloxypiperidine was obtained. To this crude product, 50 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) and 19.8 g (170 mmol) of potassium thioacetate were added and stirred at 50 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 19/1) to give a reddish brown oil. Crystallization from hexane gave 3.6 g of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine as light brown crystals (yield 37%).
Melting point: 78-80 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.79-0.87 (2H, m), 0.98-1.04 (2H, m), 1.66-1.80 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.32-2.35 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.38-3.47 (1H, m), 4.62 (1H, s), 7.08 -7.38 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 336 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1689.
[0107]
(B) 2.00 g (5.97 mmol) of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine obtained in (a) above was dissolved in 50 ml of ethanol, and hydrogen chloride was added to this solution. An appropriate amount of gas was blown in and left overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from diethyl ether to obtain 1.95 g of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride as a fine brown crystal. (99% yield).
Melting point: 135-140 ° C;
Elemental analysis value (%): C 16 H 20 FNOS ・ HCl ・ 1 / 4H 2 As O
Theoretical value: C, 57.48% H, 6.48% N, 4.19%,
Analytical value: C, 57.33% H, 6.43% N, 4.15%;
Mass spectrum (CI, m / z): 294 (M + +1).
[0108]
(C) 0.94 g (3.9 mmol) of (4-methylphenyl) sulfonyl bromide was dissolved in 50 ml of carbon tetrachloride, and 0.395 g (3.91 mmol) of triethylamine was added dropwise under ice cooling. Next, 1.29 g (3.91 mmol) of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride obtained in (b) above and 0.49 g (4.85 mmol) of triethylamine were added. A 30 ml suspension containing carbon tetrachloride was added dropwise over 60 minutes. After stirring for 2 hours under ice cooling, 50 ml of water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 9/1) to obtain 0.96 g of light A yellow oil was obtained. Crystallization with diisopropyl ether afforded 0.85 g of the title compound as a white solid (49% yield).
Melting point: 63-69 ° C .;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.70-0.93 (2H, m), 0.93-1.10 (2H, m), 1.45-2.38 (9H, m), 2.44 (3H, s), 2.57-2.85 (2H, m), 3.20-3.38 (1H, m), 4.61 (1H, s),
7.03-7.43 (6H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1Hz);
Mass spectrum (CI, m / z): 448 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1701, 1326, 1142.
[0109]
Example 2
1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-12)
(A) Example of using 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine The same reaction as in 1 (a) was performed to obtain 4-acetylthio-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) piperidine as a reddish brown oil in a yield of 37%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.60-1.80 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.32-2.48 (1H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.70 (1H, s), 7.20-7.65 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 342 (M + +1).
[0110]
(B) 4-acetylthio-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) obtained in (a) above instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine ) Using piperidine, the same reaction as in Example 1 (b) was carried out to quantitatively obtain 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride as fine brown crystals. .
Melting point: 134-140 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 300 (M + +1).
[0111]
(C) 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl)-obtained in (b) above instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride The same reaction as in Example 1 (c) was performed using 4-mercaptopiperidine hydrochloride to obtain the title compound as a pale yellow oil (yield 62%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.59-1.80 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.22-2.41 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.57-2.69 (1H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.28-3.42 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.67 (1H, s), 7.21-7.55 (6H, m), 7.78-7.82 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 454 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1743, 1326, 1142.
[0112]
(D) The pale yellow oil obtained in (c) above was dissolved in dehydrated diethyl ether, and a solution of hydrogen chloride in diethyl ether was added while stirring in a water bath. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with diethyl ether and hexane, and then dried under reduced pressure to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid.
Melting point: 100-115 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 454 (M + +1).
[0113]
Example 3
1- (2-Fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-10)
(A) Example of using 1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine The same reaction as in 1 (a) was performed to obtain 4-acetylthio-1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) piperidine as a pale yellow solid (amorphous) in a yield of 45.6%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.65-1.78 (2H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.20-2.33 (4H, m), 2.39 (1H, t, J = 9.6Hz), 2.75-2.86 (2H, m ), 3.40-3.50 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.53 (1H, s), 7.04-7.49 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 326 (M + +1).
[0114]
(B) 4-acetylthio-1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) obtained in (a) above instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine ) Using piperidine, the same reaction as in Example 1 (b) was carried out to give 1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride as a pale yellow solid (amorphous). Obtained in 1% yield.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.70-2.24 (3H, m), 2.47-3.13 (3.5H, m), 3.21-3.36 (0.5H, m), 3.38-3.72 (2.5H, m), 3.83,3.84 (total 3H, Each s), 3.92-4.02 (0.5H, m), 5.21,5.24 (total 1H, each s), 7.20-7.93 (4H, m), 12.91-13.34 (1H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 284 (M + +1).
[0115]
(C) 1- (2-Fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl)-obtained in (b) above instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride The same reaction as in Example 1 (c) was carried out using 4-mercaptopiperidine hydrochloride and methylene chloride as a solvent to obtain the title compound as a colorless oil (yield 38%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.62-1.82 (2H, m), 1.85-2.04 (2H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.66-2.83 (2H, m), 3.25-3.38 (2H, m), 3.25-3.38 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.50 (1H, s), 7.01-7.45 (6H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1Hz);
Mass spectrum (CI, m / z): 438 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1747, 1326, 1142.
[0116]
(D) The same reaction as in Example 2 (d) using 1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine obtained in (c) above. To give the hydrochloride salt of the title compound as a white solid.
Melting point: 106-109 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 438 (M + +1).
[0117]
Example 4
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) pyrrolidine (Exemplified Compound No. 2-7)
(A) Implementation using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxypyrrolidine instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine The same reaction as in Example 1 (a) was carried out to obtain 3-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) pyrrolidine as a brown oil in a yield of 51%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.78-0.85 (2H, m), 0.97-1.02 (2H, m), 1.75-1.78 (1H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.32-3.39 (1H, m), 2.48-2.61 (2H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.63,4.65 (total 1H, each s), 7.06-7.48 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 321 (M + +1);
IR spectrum (liquid film, ν max cm -1 ): 1692.
[0118]
(B) Instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine, 3-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluoro) obtained in (a) above (Benzyl) pyrrolidine is used to carry out the same reaction as in Example 1 (b), and 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-mercaptopyrrolidine hydrochloride is used as a light brown solid (amorphous). Obtained in 74% yield.
Mass spectrum (CI, m / z): 280 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1710.
[0119]
(C) 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) obtained in (b) above instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 (c) using -3-mercaptopyrrolidine hydrochloride and methylene chloride as the solvent to give the title compound as a pale yellow oil (yield 46%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.71-0.88 (2H, m), 0.92-1.01 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.25-2.60 (6H, m), 2.69 -2.78 (1H, m), 2.87-3.07 (1H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 4.59-4.65 (1H, m), 7.05-7.39 (6H, m), 7.75-7.79 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 434 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1705, 1326, 1142.
[0120]
(D) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) pyrrolidine obtained in (c) above, the same as in Example 2 (d) Reaction was performed to give the hydrochloride salt of the title compound as a slightly beige solid.
Melting point: 98-106 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 434 (M + +1).
[0121]
Example 5
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) azetidine (Exemplary Compound No. 3-7)
(A) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxyazetidine was used, The same reaction as in Example 1 (a) was performed to obtain 3-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) azetidine as pale yellow crystals in a yield of 54%.
Melting point: 49-52 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.74-0.87 (2H, m), 0.94-1.01 (2H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.06-3.19 (2H, m), 3.62 (1H , dd, J = 7.3Hz, 7.9Hz), 3.91 (1H, dd, J = 7.3Hz, 7.9Hz), 4.13-4.21 (1H, m), 4.62 (1H, s), 7.07-7.42 (4H, m );
Mass spectrum (CI, m / z): 308 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1695.
[0122]
(B) Instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine, 3-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluoro) obtained in (a) above (Benzyl) azetidine was used to carry out the same reaction as in Example 1 (b), and 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-mercaptoazetidine hydrochloride was used as a white solid (amorphous). Obtained in 83% yield.
Mass spectrum (CI, m / z): 266 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1709;
Elemental analysis value (%): C 14 H 16 FNOS ・ HCl ・ 1 / 2H 2 As O
Theoretical value: C, 54.10% H, 5.84% N, 4.51%,
Analytical value: C, 53.95% H, 5.68% N, 4.45%.
[0123]
(C) 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) obtained in (b) above instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 (c) using -3-mercaptoazetidine hydrochloride and methylene chloride as the solvent, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.70-1.00 (4H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.03-3.14 (2H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.59 (1H, s), 7.07-7.17 (2H, m), 7.27-7.33 (4H, m), 7.74-7.77 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 420 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1706, 1329, 1144.
[0124]
(D) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) azetidine obtained in (c) above, the same as in Example 2 (d) The reaction was performed to give the hydrochloride salt of the title compound as a white solid.
Melting point: 80-86 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 420 (M + +1).
[0125]
Example 6
(E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-41)
(A) (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine (3.28 g, 9.1 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (50 ml), At room temperature, carbon tetrabromide (6.02 g, 18.2 mmol) was added, and then triphenylphosphine (2.62 g, 9.9 mmol) was added at once, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 19/1) to give (E) -4-bromo-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-) as a pale yellow oil. 2.00 g (yield 52.1%) of fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine was obtained.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.75-0.88 (2H, m), 0.97-1.11 (2H, m), 1.22,1.25 (total 3H, each t, J = 6.8Hz, J = 7.3Hz), 2.05-3.00 (6H, m ), 4.11, 4.13 (total 2H, each q, J = 6.8Hz, J = 7.3Hz), 4.45, 4.60 (total 1H, each d, J = 13.6Hz, J = 14.1Hz), 4.77, 4.78 (total 1H , Each s), 5.90 (1H, s), 7.05-7.43 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 424 (M + +1).
To 30 ml of anhydrous ethanol, 2.14 g (18.7 mmol) of potassium thioacetate, (E) -4-bromo-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonyl obtained above 1.98 g (4.7 mmol) of methylidenepiperidine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and further stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction solution was filtered to remove the precipitated salt and concentrated. Purification by silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 19/1) and (E) -4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene 0.95 g (yield 48.2%) of piperidine was obtained as a pale yellow oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.78-0.90 (2H, m), 0.99-1.10 (2H, m), 1.22,1.25 (total 3H, each t, J = 6.8Hz, J = 7.3Hz), 1.82-1.94 (1H, m ), 2.13-2.28 (2H, m), 2.30, 2.31 (total 3H, each s), 2.35-2.90 (3H, m), 3.40 (1H, br.s), 4.11, 4.13 (total 2H, each q, J = 6.8Hz, J = 7.3Hz), 4.25-4.40 (1H, m), 4.75, 4.77 (total 1H, each s), 5.93 (1H, s), 7.08-7.38 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 420 (M + +1), 350.
[0126]
(B) 0.57 g (1.3 mmol) of (E) -4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine obtained in (a) above was used. And (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride was used in the same manner as in Example 1 (b). 52 g (yield 92%) was obtained as pale yellowish white crystals.
Melting point: 120-125 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.80-0.93 (1H, m), 0.94-1.06 (1H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.70-2.20 (5H, m), 2.80-3.06,3.11-3.39 (Total 1H, each m), 3.45-3.80 (1H, m), 3.90-4.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.58, 5.05 (total 1H, each m), 5.49 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.15-8.10 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 378 (M + +1), 308;
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1712.
[0127]
(C) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2) obtained in (b) above was used. -Fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride was used for the same reaction as in Example 1 (c) to give the title compound as a pale yellow oil (yield 74% ).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.75-0.92 (2H, m), 0.94-1.10 (2H, m), 1.13-1.28 (3H, m), 2.01-2.78 (5H, m), 2.42 (3H, s), 3.30 (0.5 H, d, J = 13.5Hz), 3.35 (0.5H, d, J = 13.5Hz), 3.92-4.15 (4H, m), 4.69,4.72 (total 1H, each s), 5.51 (1H, s), 7.05-7.45 (6H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.1Hz);
Mass spectrum (CI, m / z): 532 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1712, 1327, 1142.
[0128]
(D) Using (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine obtained in (c) above Then, the same reaction as in Example 2 (d) was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid.
Melting point: 94-103 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 532 (M + +1).
[0129]
Example 7
(I) (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplified Compound No. 5-42) and
(Ii) (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-2)
(A) Instead of (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine, (E) -1- (2-chloro-α- Methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine is used to carry out the same reaction as in Example 6 (a) to obtain (E) -4-acetylthio-1- (2-chloro-α- Methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine was obtained as a light red-brown oil in a yield of 35.3%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.21,1.23 (total 3H, each t, J = 7.3Hz), 1.75-1.92 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.52-2.85 (2H , m), 3.48 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.60 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.71,3.72 (total 3H, each s), 4.05-4.14 (2.5H, m) , 4.25 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 4.31-4.44 (1H, m), 4.83,4.85 (total 1H, each s), 5.96 (1H, s), 7.15-7.70 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 426 (M + +1).
[0130]
(B) 1.22 g of (E) -4-acetylthio-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine obtained in (a) above was dissolved in 50 ml of methanol, An appropriate amount of hydrogen chloride gas was blown into this solution and left at room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was crystallized with diethyl ether, and (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride and (E ) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-mercapto-3-methoxycarbonylmethylidenepiperidine hydrochloride 1.25 g of the mixture was obtained.
[0131]
(C) In place of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, (E) -1- (2-chloro-α-) obtained in (b) above was used. Methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride and (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-mercapto-3-methoxycarbonylmethylidenepiperidine hydrochloride 1.25 g of the mixture was used for the same reaction as in Example 1 (c), and the product was separated by silica gel column chromatography to obtain (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl). ) -3-Ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine 0.22 g (light yellow oil 13%) and (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine 0.81 g (white solid, Yield 48%) was obtained.
(I) (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.16-1.28 (2H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.60-2.71 (2H, m), 3.34 (0.5 H, d, J = 14.8Hz), 3.44 (0.5H, d, J = 14.8Hz), 3.68 (3H, s), 4.02-4.10 (3.5H, m), 4.17 (0.5H, d, J = 14.8 Hz), 4.78, 4.79 (total 1H, each s), 5.52 (1H, s), 7.13-7.55 (6H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.0Hz);
Mass spectrum (CI, m / z): 538 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1715, 1326, 1141.
(Ii) (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine
Melting point: 144-146 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 2.00-2.07 (2H, m), 2.15-2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.60-2.70 (2H, m), 3.34 (0.5H, d, J = 15.2Hz) , 3.45 (0.5H, d, J = 15.2Hz), 3.59 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.07-4.15 (1.5H, m), 4.18 (0.5H, d, J = 15.2Hz) , 4.78, 4.79 (total 1H, each s), 5.52 (1H, s), 7.16-7.55 (6H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.3Hz);
Mass spectrum (CI, m / z): 524 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1720, 1326, 1141.
[0132]
(D) (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine obtained in (c) (i) above The same reaction as in Example 2 (d) was carried out using (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonyl). Thio) piperidine hydrochloride was obtained as a pale yellowish white solid.
Melting point: 73-78 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 538 (M + +1).
[0133]
Example 8
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfonylthiopiperidine (Exemplary Compound No. 1-142)
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 (c) using methanesulfonyl chloride in place of 4-methylphenylsulfonyl bromide and methylene chloride as the solvent to obtain 26.2% yield of the title compound as white crystals. Obtained at a rate.
Melting point: 89-91 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.73-0.95 (2H, m), 0.98-1.11 (2H, m), 1.43-2.45 (9H, m), 2.75-2.98 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.37-3.53 (1H, m), 4.68 (1H, s), 7.05-7.40 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 372 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1701, 1322, 1131.
[0134]
Example 9
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-phenylsulfonylthiopiperidine (Exemplary Compound No. 1-82)
(A) The same reaction as in Example 1 (c) was carried out using benzenesulfonyl bromide instead of 4-methylphenylsulfonyl bromide and methylene chloride as the solvent, to give the title compound as a pale yellow oil. % Yield.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.73-1.06 (4H, m), 1.60-2.32 (7H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 3.25-3.39 (1H, m), 4.61 (1H, s), 7.04-7.17 (2H, m), 7.21-7.35 (2H, m), 7.38-7.65 (3H, m), 7.86-7.94 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 434 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1701, 1325, 1144.
[0135]
(B) The same reaction as in Example 2 (d) was performed using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-phenylsulfonylthiopiperidine obtained in (a) above. The hydrochloride salt of the compound was obtained as a pale yellowish white solid.
Melting point: 105-116 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 434 (M + +1).
[0136]
Example 10
4- (4-Chlorophenylsulfonylthio) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplary Compound No. 1-27)
(A) Using 4-chlorobenzenesulfonyl bromide instead of 4-methylphenylsulfonyl bromide and using methylene chloride as a solvent, the same reaction as in Example 1 (c) was carried out, and the title compound was converted into a pale yellow oil. 54% yield.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.72-1.09 (4H, m), 1.66-2.38 (7H, m), 2.63-2.82 (2H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 4.62 (1H, s), 7.05-7.36 (4H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.79-7.89 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 468 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1701, 1329, 1145.
[0137]
(B) The same reaction as in Example 2 (d) using 4- (4-chlorophenylsulfonylthio) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine obtained in (a) above. To give the hydrochloride salt of the title compound as a white solid.
Melting point: 108-116 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 468 (M + +1).
[0138]
Example 11
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-47)
(A) 2.34 g (12.0 mmol) of 4-fluorophenylsulfonyl chloride was dissolved in 40 ml of methylene chloride, and 0.44 g (4.30 mmol) of triethylamine was added under ice cooling. Next, a suspension solution of 10 ml of methylene chloride containing 0.67 g (2.03 mmol) of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride and 0.22 g (2.17 mmol) of triethylamine was prepared. The solution was added dropwise over 1 hour. After further stirring for 1 hour under ice cooling, 30 ml of water was added, and the mixture was extracted twice with 50 ml of methylene chloride. The organic layer was washed with 20 ml of saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 19/1) to give 0.42 g of the title compound as a pale yellow oil (yield). Rate 46%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.71-1.07 (4H, m), 1.59-2.34 (7H, m), 2.58-2.81 (2H, m), 3.21-3.36 (1H, m), 4.62 (1H, s), 7.00-7.39 (6H, m), 7.84-7.99 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 452 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1703, 1330, 1142.
[0139]
(B) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenylsulfonylthio) piperidine obtained in (a) above, the same as in Example 2 (d) Reaction was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellowish white solid.
Melting point: 110-121 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 452 (M + +1).
[0140]
Example 12
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methoxyphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-67)
(A) The same reaction as in Example 11 (a) was carried out using 4-methoxybenzenesulfonyl chloride in place of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride, and the title compound was obtained as a pale yellow oil in a yield of 37%. Got in.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.72-1.07 (4H, m), 1.63-2.34 (7H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.22-3.34 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.61 (1H , s), 6.92-7.35 (6H, m), 7.77-7.88 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 464 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1713, 1327, 1139.
[0141]
(B) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methoxyphenylsulfonylthio) piperidine obtained in (a) above, the same as in Example 2 (d) Reaction was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellowish white solid.
Melting point: 113-122 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 464 (M + +1).
[0142]
Example 13
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfinylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 1-14)
(A) 0.48 g (3.07 mmol) of p-toluenesulfinic acid was dissolved in 15 ml of methylene chloride, and 0.59 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride was ice-cooled. (3.08 mmol) was added. Then, a 20 ml solution of methylene chloride containing 1.00 g (3.03 mmol) of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride and 0.34 g (3.37 mmol) of triethylamine was added for 20 minutes. It was dripped over. After stirring for 1 hour under ice cooling, 25 ml of water was added and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with 30 ml of saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 15/1) to give 0.80 g of the title compound as a pale yellow oil (yield). (Rate 61%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.78-0.90 (2H, m), 0.95-1.08 (2H, m), 1.85-2.38 (7H, m), 2.41 (3H, s), 2.79-2.99 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 4.63 (1H, s), 7.05-7.18 (3H, m), 7.22-7.39 (3H, m), 7.58-7.62 (2H, m);
Mass spectrum (FAB, m / z): 432 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1702, 1092.
[0143]
(B) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfinylthio) piperidine obtained in (a) above, the same as in Example 2 (d) Reaction was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellowish white solid.
Melting point: 110-118 ° C;
Mass spectrum (FAB, m / z): 432 (M + +1).
[0144]
Example 14
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfinylthio) pyrrolidine (Exemplified Compound No. 2-14)
(A) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-mercaptopyrrolidine hydrochloride was used. Was used to carry out the same reaction as in Example 13 (a), and the title compound was obtained as a pale yellow oil in a yield of 62%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.76-0.85 (2H, m), 0.96-1.08 (2H, m), 1.90-1.94 (1H, m), 2.02-2.17 (2H, m), 2.40, 2.41 (total 3H, each s) , 2.53-2.67 (2H, m), 2.73-2.84 (1.5H, m), 2.96-3.01 (0.25H, m), 3.13-3.18 (0.5H, m), 3.25-3.28 (0.25H, m), 3.25-4.03 (1H, m), 4.62,4.64,4.67,4.68 (total 1H, each s), 7.06-7.62 (4H, m);
Mass spectrum (FAB, m / z): 418 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1710, 1090.
[0145]
(B) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfinylthio) pyrrolidine obtained in (a) above, the same as in Example 2 (d) Reaction was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellowish white solid.
Melting point: 87-100 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 418 (M + +1).
[0146]
Example 15
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfinylthiopiperidine (Exemplified Compound No. 1-146)
(A) The same reaction as in Example 13 (a) was carried out using sodium methanesulfinate instead of p-toluenesulfinic acid to obtain the title compound as a pale yellow oil in a yield of 39%. .
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.77-0.92 (2H, m), 0.95-1.09 (2H, m), 1.82-2.40 (7H, m), 2.75-3.02 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.30-3.46 (1H, m), 4.64 (1H, s), 7.04-7.41 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 356 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1700, 1085.
[0147]
(B) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfinylthio) piperidine obtained in (a) above, the same reaction as in Example 2 (d) was performed, The hydrochloride salt of the title compound was obtained as a white solid.
Melting point: 105-111 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 356 (M + +1).
[0148]
Example 16
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenyldisulfanyl) piperidine (Exemplary Compound No. 1-17)
(A) 90 ml of pyridine was added to 2.98 g (24.0 mmol) of p-thiocresol, and then 4.01 g (24.0 mmol) of silver acetate was added, followed by stirring at room temperature for 60 minutes. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 5.38 g (23.3 mmol, yield 96.9%) of silver salt of p-thiocresol as a gray powder.
Under a nitrogen atmosphere, 3.70 g (16.0 mmol) of silver salt of p-thiocresol and 3.75 g (16.0 mmol) of 2,4-dinitrosulfenyl chloride were stirred in a solvent of 150 ml of acetonitrile for 3 hours while cooling with ice water. . The reaction solution was filtered, and the residue obtained after concentration of the filtrate under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 2,4-dinitrophenyl-p-tolyl. 1.64 g (5.08 mmol, yield 31.8%) of disulfide was obtained as yellow crystals.
[0149]
(B) To a solution of 0.83 g (2.5 mmol) of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride in 10 ml of pyridine, 0.38 ml of triethylamine and 0.42 g of silver acetate (2 0.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. 30 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, then washed with ethyl acetate and hexane, dried under reduced pressure, and 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercapto. 0.67 g of piperidine silver salt was obtained as a tan solid (yield 64%).
[0150]
(C) Under a nitrogen atmosphere, 0.65 g (2.02 mmol) of 2,4-dinitrophenyl-p-tolyl disulfide obtained in (a) above was dissolved in 13 ml of DMF, and then 1 obtained in (b) above. 0.52 g (1.30 mmol) of silver salt of-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine was added and stirred overnight at room temperature. After adding 30 ml of water to the reaction solution and extracting with 100 ml of toluene, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 15/1) to give the title compound (0.20 g) as a pale-yellow oil (yield 30%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.77-0.86 (2H, m), 0.97-1.04 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.94-2.05 (3H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.32 (3H, m), 2.74-2.86 (2H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 4.59 (1H, s), 7.04-7.16 (4H, m), 7.25-7.41 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 416 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1702.
[0151]
(D) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenyldisulfanyl) piperidine obtained in (c) above, the same as in Example 2 (d) Reaction was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellowish white solid.
Melting point: 96-103 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 416 (M + +1).
[0152]
Example 17
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2,4-dinitrophenyldisulfanyl) piperidine (Exemplary Compound No. 1-139)
(A) 2,1-Dinitrophenylsulfenyl chloride 0.71 g (3.03 mmol) was dissolved in 30 ml of methylene chloride, and 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- A 20 ml suspension of methylene chloride containing 1.00 g (3.03 mmol) of mercaptopiperidine hydrochloride and 0.34 g (3.36 mmol) of triethylamine was added dropwise over 20 minutes. After stirring for 3 hours under ice cooling, 30 ml of water was added and the mixture was extracted 3 times with 50 ml of methylene chloride. The organic layer was washed with 30 ml of saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 20/1) to give 0.50 g of the title compound as a yellow oil (yield) 34%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.78-0.90 (2H, m), 0.95-1.05 (2H, m), 1.70-2.22 (7H, m), 2.79-3.01 (3H, m), 4.63 (1H, s), 7.05-7.19 (2H, m), 7.22-7.34 (2H, m), 8.40-8.53 (2H, m), 9.08-9.10 (1H, m);
Mass spectrum (FAB, m / z): 492 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1700, 1592, 1339, 1304.
[0153]
(B) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2,4-dinitrophenyldisulfanyl) piperidine obtained in (a) above, Example 2 (d) and The same reaction was carried out to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow solid.
Melting point: 120-127 ° C;
Mass spectrum (FAB, m / z): 492 (M + +1).
[0154]
Example 18
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-nitrophenyldisulfanyl) piperidine (Exemplary Compound No. 1-109)
(A) A reaction similar to that in Example 17 (a) was carried out using 2-nitrophenylsulfenyl chloride in place of 2,4-dinitrophenylsulfenyl chloride to give the title compound as a yellow foam. % Yield.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.73-0.86 (2H, m), 0.93-1.08 (2H, m), 1.63-2.07 (5H, m), 2.08-2.23 (2H, m), 2.68-2.99 (3H, m), 4.61 (1H, s), 7.03-7.26 (2H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 8.21-8.30 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 447 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1699, 1589, 1337, 1304.
[0155]
(B) Using 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-nitrophenyldisulfanyl) piperidine obtained in (a) above, the same as in Example 2 (d) Reaction was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellowish white solid.
Melting point: 110-116 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 447 (M + +1).
[0156]
Example 19
(Z) -4-[(R) -2-amino-2-carboxyethyldisulfanyl] -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplary Compound No. 5- 117)
(A) (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine (0.44 g, 1.1 mmol) mixed with 15 ml of acetic acid and 10 ml of concentrated hydrochloric acid It was dissolved in a solvent and allowed to stand for 12 days in a dark room temperature. The reaction solution was concentrated to dryness, crystallized with ethyl ether, and the collected crystals were purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 30/1) to give (E) -3-carboxymethylidene. 0.12 g (yield 27%) of -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride was obtained as pale yellowish white crystals.
Melting point: 109-111 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.74-0.92 (1H, m), 1.00-1.14 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.76-1.90 (1H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.20 -2.39 (1H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.90-3.03,3.08-3.18 (total 1H, each m), 3.41-3.80 (3H, m), 4.11-4.28 (1H, m), 4.90, 5.03 (total 1H, each d, J = 17.6Hz), 5.98, 6.12 (total 1H, each s), 7.10-7.55 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 350 (M + +1), 280;
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1712.
[0157]
(B) 0.50 g (1.3 mmol) of (E) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride obtained in (a) above And 0.05 ml of dimethyl disulfide were dissolved in 60 ml of a mixed solvent of water-acetonitrile (1: 1), and irradiated with light for 90 minutes using a 32w low-pressure mercury lamp under cooling. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high performance liquid chromatography [column: TSK-GEL ODS-80TS, mobile phase: acetonitrile / water = 3/7 (containing 0.016% trifluoroacetic acid, temperature: room temperature)]. And (1) 14.0 mg of two diastereomeric isomers of (Z) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine trifluoroacetate ) And 13.5 mg (B-form) were obtained as white powder (amorphous), respectively. The retention times of the isomers A and B are as follows: [column: Inertsil ODS-2, mobile phase: acetonitrile / water = 20/80 (containing 0.02% trifluoroacetic acid), temperature: 27 ° C., flow rate: 1 0.5 ml / min], 16.5 minutes and 18.5 minutes, respectively.
A body
NMR spectrum (CD Three CN, δ): 0.80-1.10 (4H, m), 1.82-1.89 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.26-2.46 (2H, m), 3.11-3.29 (2H, m), 3.46 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.81 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.26 (1H, s), 5.38 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.27-7.59 (4H , m);
Mass spectrum (CI, m / z): 350 (M + +1), 280.
B body
NMR spectrum (CD Three CN, δ): 0.80-1.11 (4H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.28-2.43 (2H, m), 2.86-3.01 (1H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.52 (1H, d, J = 12.8Hz), 3.87 (1H, d, J = 12.8Hz), 5.24 (1H, s), 5.29 (1H, s), 5.68 (1H , s), 7.25-7.56 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 350 (M + +1), 280.
[0158]
(C) (E) -3-Carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride 2.57 g (6.67 mmol) obtained in (a) above Hydrochloric acid was added to a water / acetonitrile (1 / 2.5) mixed solution to adjust the pH to 2.9, and light irradiation was performed for 120 minutes using a 32 W low-pressure mercury lamp under ice cooling. Subsequently, a saturated aqueous sodium acetate solution was added to adjust the pH to 5.7, followed by concentration under reduced pressure. The residue was subjected to high performance liquid chromatography [column: TSK-GEL ODS-80TS, mobile phase: acetonitrile / water = 3/7 (containing 0.012% trifluoroacetic acid), temperature: room temperature], and the eluate obtained The solution was neutralized with a saturated aqueous sodium acetate solution, and concentrated under reduced pressure. The residue is then desalted using a solid phase extraction cartridge and concentrated to (Z) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine. Was obtained as a white powder (yield 7.8%).
NMR spectrum (D 2 O, δ): 0.85-1.27 (4H, m), 1.80-1.94 (1H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.21-2.49 (1H, m), 2.85-3.02 (1H, m), 3.10-3.30 (1.5H, m), 3.35-3.52 (0.5H, m), 3.62-3.93 (1H, m), 4.8 (1H, m), 5.35-5.58 (1H, m), 5.71, 5.80 (each 0.5H, total 1H, each s), 7.20-7.75 (4H, m).
[0159]
(D) 550.6 mg (4.543 mmol) of L-cysteine was dissolved in 8.8 ml of water, and (Z) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-) obtained in (c) above was obtained. A solution of 117.1 mg (0.3351 mmol) of a diastereomeric mixture of 2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine in 8.8 ml of methanol was added, and then iodine was added until the iodine color disappeared, followed by 2 at room temperature. Stir for hours. After completion of the reaction, the precipitated cystine was filtered off, and then the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by high performance liquid chromatography [TSK-GELODS-80TS, 21.5 × 300 mm, eluent: acetonitrile / water = 1/3 (0. 03% trifluoroacetic acid)] was collected and purified. Acetonitrile was distilled off from the eluate under reduced pressure, and the solid phase extraction cartridge (filler: C18 500 mg) was retained. The solid phase extraction cartridge was washed with water to remove trifluoroacetic acid and then eluted with methanol. Methanol was distilled off under reduced pressure to obtain 60.8 mg of the title compound (mixture of Z and E) as a pale yellow solid (yield) 38%).
Melting point: 135-138 ° C;
NMR spectrum (DMSO-d 6 , Δ): 0.60-0.95 (4H, m), 1.80-1.99 (1H, m), 2.00-4.20 (9H, m), 4.21-4.46 (0.5H, m), 4.52-4.75 (1H, m), 5.15-5.30 (0.5H, m), 5.65-5.90 (1H, m), 7.12-7.28 (2H, m), 7.30-7.52 (2H, m);
Mass spectrum (FAB, m / z): 469 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1700, 1642.
[0160]
(E) 1.00 g (8.25 mmol) of L-cysteine was dissolved in 15 ml of water, and (Z) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine A solution of 191 mg (0.547 mmol) in 16 ml of methanol was added, and then a methanol solution of iodine was added until the iodine color disappeared, and then the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the precipitated cystine was filtered off, and then the solvent was distilled off under reduced pressure, and then held on a solid phase extraction cartridge (filler: C18 10 g). The solid phase extraction cartridge was washed with water and then with acetonitrile, and then the desired product was eluted with methanol. Methanol was distilled off under reduced pressure to obtain 219 mg of the title compound as a white foam (yield 85.4%).
NMR spectrum (CD Three OD, δ): 0.79-1.20 (4H, m), 1.86-2.10 (1H, m), 2.11-2.49 (2.5H, m), 2.60-2.98 (2.5H, m), 3.05-3.46 (3H, m ), 3.80-3.90 (1H, m), 4.79-4.88 (1H, m), 5.35-5.44 (1H, m), 5.76, 5.78, 5.86, 5.88 (total 1H, each s), 7.10-7.29 (2H, m), 7.32-7.48 (2H, m);
Mass spectrum (FAB, m / z): 469 (M + +1).
[0161]
Example 20
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-methoxycarbonylethyldisulfanyl) piperidine (Exemplary Compound No. 1-210)
(A) To a methanol solution of 0.50 g (1.70 mmol) of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine, 1.03 g (8.53 mmol) of methyl 3-mercaptopropionate and 5.68 g (56.09 mmol) of triethylamine was added. A methanol solution of iodine was added dropwise to this solution until the iodine color disappeared. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added, the precipitated triethylamine salt was filtered off, and toluene was distilled off again under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 50 / 1-19 / 1) to give 0.563 g of the title compound as a yellow-orange oil (yield 80%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.77-0.90 (2H, m), 0.93-1.08 (2H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 1.92-2.08 (3H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.64 -2.75 (3H, m), 2.81-2.91 (3H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.61 (1H, s), 7.05-7.19 (2H, m), 7.27 -7.41 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 412 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1740, 1702.
[0162]
Example 21
(E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-methylsulfonylthiopiperidine (Exemplary Compound No. 5-65)
(A) The same reaction as in Example 6 (c) was carried out using methanesulfonyl chloride in place of 4-methylphenylsulfonyl bromide to obtain the title compound as a pale yellow oil (yield 14%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.75-0.92 (2H, m), 0.96-1.11 (2H, m), 1.21-1.30 (3H, m), 2.04-2.86 (5H, m), 3.21 (3H, s), 3.37-3.52 (1H, m), 4.01-4.33 (4H, m), 4.78,4.80 (total 1H, each s), 5.98 (1H, s), 7.11-7.40 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 456 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1711, 1324, 1133.
[0163]
(B) Example 2 using (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-methylsulfonylthiopiperidine obtained in (a) above The same reaction as in (d) was carried out to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellowish white solid.
Melting point: 98-115 ° C;
Mass spectrum (CI, m / z): 456 (M + +1).
[0164]
Example 22
4-cyclohexyldisulfanyl-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplified Compound No. 1-199)
The same reaction as in Example 20 (a) was carried out using cyclohexanethiol instead of methyl 3-mercaptopropionate to give the title compound as an orange-brown oil (yield 86%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.77-0.90 (2H, m), 0.91-1.08 (2H, m), 1.12-1.37 (5H, m), 1.52-1.85 (5H, m), 1.90-2.10 (5H, m), 2.13 -2.30 (2H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.91-3.01 (1H, m), 4.61 (1H, s), 7.02-7.22 (2H, m) , 7.25-7.41 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 408 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 2930, 1702.
[0165]
Example 23
4-Cyclopentyldisulfanyl-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplified Compound No. 1-189)
The same reaction as in Example 20 (a) was carried out using cyclopentanethiol instead of methyl 3-mercaptopropionate to give the title compound as an orange-brown oil (yield 84%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.75-0.90 (2H, m), 0.91-1.08 (2H, m), 1.45-1.84 (8H, m), 1.86-2.10 (5H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 2.61 -2.75 (1H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 3.18-3.29 (1H, m), 4.61 (1H, s), 7.01-7.20 (2H, m) , 7.22-7.42 (2H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 394 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 2952, 1702.
[0166]
Example 24
(E) -3-Carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-81)
(A) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, (E) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluoro (Benzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride was used and methylene chloride was used as a solvent to carry out the same reaction as in Example 1 (c) to obtain the title compound as a yellow foam (yield 49%).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.73-0.92 (2H, m), 0.95-1.09 (2H, m), 1.90-2.37 (3H, m), 2.38-2.63 (4H, m), 2.73-2.94 (1H, m), 3.05 (0.5H, d, J = 14.7Hz), 3.50 (0.5H, d, J = 14.2Hz), 3.86 (0.5H, d, J = 15.6Hz), 4.01-4.08 (1H, m), 4.23 (0.5 H, d, J = 14.7Hz), 4.80, 4.86 (total 1H, each s), 5.55 (1H, s), 7.05-7.43 (6H, m), 7.67-7.80 (2H, m).
[0167]
(B) Using (E) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine obtained in (a) above The same reaction as in Example 2 (d) was carried out to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow solid.
Mass spectrum (FAB, m / z): 504 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 : 1713, 1329, 1143.
[0168]
Example 25
(E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-145)
(A) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine, (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine was used, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (a) except that the reaction solvent was changed from dimethyl sulfoxide (DMSO) to N, N-dimethylformamide (DMF). , (E) -4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidenepiperidine as a reddish brown oil, 27.5% yield I got it.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.76-0.91 (2H, m), 0.95-1.09 (2H, m), 1.70-1.94 (2H, m), 2.15-2.50 (5H, m), 2.70-3.30 (8H, m), 3.55 -3.80 (1H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 4.68,4.75 (total 1H, each s), 6.14 (1H, s), 7.05-7.80 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 419 (M + +1).
[0169]
(B) (E) -4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl) obtained in (a) above instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine 2-Fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidenepiperidine was used to carry out the same reaction as in Example 1 (b), and (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl- 2-Fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride was obtained as pale brown crystals in a yield of 96.3%.
Melting point: 106-111 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.75-1.55 (4H, m), 1.60-2.50 (4H, m), 2.75-3.35 (7H, m), 3.40-4.80 (4H, m), 5.53 (1H, s), 6.31, 6.60 (Total 1H, each s), 7.10-7.90 (4H, m), 12.9 (1H, br.s);
Mass spectrum (CI, m / z): 377 (M + +1).
[0170]
(C) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2) obtained in (b) above was used. -Fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride was used to carry out the same reaction as in Example 1 (c) to give 23.2 the title compound as white crystals. % Yield.
Melting point: 48-52 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.73-0.89 (2H, m), 0.90-1.05 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.10-2.29 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.54-2.78 (2H, m), 2.83-2.97 (6H, m), 3.10-3.28 (1H, m), 3.37-3.65 (1H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.63, 4.68 (total 1H, each s), 5.93 (1H, s), 7.03-7.40 (6H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz);
Mass spectrum (FAB, m / z): 531 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1699, 1629, 1324, 1141.
[0171]
Example 26
(E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplified Compound No. 5-129)
(A) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine, (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxy-3 Using-(N-methylcarbamoyl) methylidenepiperidine, the same reaction as in Example 1 (a) was carried out except that the reaction solvent was changed from dimethyl sulfoxide (DMSO) to N, N-dimethylformamide (DMF). (E) -4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidenepiperidine was obtained as light brown crystals in a yield of 47.8%. .
NMR spectrum (CDCl3, [delta]): 0.75-0.98 (2H, m), 0.98-1.13 (2H, m), 1.50-1.72 (1H, m), 1.72-1.90 (1H, m), 1.91-2.10 (1H, m), 2.10-2.45 (5H, m), 2.55-3.05 (5H, m), 3.05-3.35 (1H, m), 3.85-4.10 (1H, m), 4.26, 4.28 (total 1H, each s), 4.79, 4.83 (total 1H, each s), 5.90 (1H, s), 6.05 (1H, br.s), 7.05-7.50 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 405 (M + +1).
[0172]
(B) (E) -4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl) obtained in (a) above instead of 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine 2-Fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidenepiperidine was used to carry out the same reaction as in Example 1 (b), and (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2- Fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride was obtained as pale brown crystals in a yield of 93.3%.
Melting point: 133-141 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.80-1.15 (2H, m), 1.13-1.40 (2H, m), 1.60-2.08 (5H, m), 2.50-3.05 (3H, m), 3.06-4.50 (5H, m), 5.41 , 5.42 (total 1H, each S), 6.09, 6.18 (total 1H, each S), 7.15-7.98 (4H, m), 8.61, 8.81 (total 1H, each br.s), 12.90 (1H, br.s );
Mass spectrum (CI, m / z): 363 (M + +1).
[0173]
(C) Instead of 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine hydrochloride, (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2) obtained in (b) above was used. -Fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride was used for the same reaction as in Example 1 (c), and the title compound was obtained as pale yellow crystals in 2.2% Obtained in yield.
Melting point: 69-73 ° C;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.74-0.90 (2H, m), 0.94-1.11 (2H, m), 1.90-2.11 (1H, m), 2.35-2.50 (4H, m), 2.53-2.69 (1H, m), 2.72 -2.83 (3H, m), 3.03-3.27 (1H, m), 3.67-3.87 (1H, m), 3.99-4.14 (1H, m), 4.70, 4.75 (total 1H, each s), 5.57 (1H, s), 5.74, 5.90 (total 1H, each br.s), 7.03-7.40 (6H, m), 7.75 (2H, dd, J = 2.1,8.1Hz);
Mass spectrum (FAB, m / z): 517 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1700, 1670, 1324, 1140.
[0174]
Example 27
(E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-189)
(A) (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine (4.55 g, 12.4 mmol) was dissolved in 30 ml of dichloromethane. Then, 1.76 g (13.6 mmol) of N-ethyldiisopropylamine was added, and a solution of 1.56 g (13.6 mmol) of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-methylsulfonyloxypiperidine. It was. To this crude product, 50 ml of N, N-dimethylformamide (DMF) and 7.02 g (31.0 mmol) of potassium p-toluenethiosulfonate were added and stirred at 60 ° C. for 4 hours. After adding water to the reaction mixture and extracting with toluene, the extract was dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 100/1) and further subjected to (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 6/4) to give the title compound. 0.58 g (yield 8.7%) was obtained as pale yellow crystals.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.88-2.05 (1H, m), 2.10-2.27 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.55-2.75 (2H, m), 2.83, 2.85 (total 3H, each s), 2.88 , 2.89 (total 3H, each s), 3.29 (0.5H, d, J = 13.5Hz), 3.31 (0.5H, d, J = 13.5Hz), 3.57 (0.5H, d, J = 13.5Hz), 3.61 (0.5H, d, J = 13.5Hz), 3.67 (3H, s), 4.09-4.18 (1H, m), 4.75, 4.76 (total 1H, each s), 5.90 (1H, s), 7.15-7.55 ( 6H, m), 7.80 (2H, dd, J = 2.0,8.0Hz);
Mass spectrum (FAB, m / z): 537 (M + );
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1741, 1630, 1325, 1140.
[0175]
(B) (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) obtained in (a) above ) Piperidine (0.39 g, 0.73 mmol) was dissolved in 30 ml of ethyl ether, and an ethyl ether solution into which hydrogen chloride gas had been blown in advance was added, and the mixture was allowed to stand for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and dried in vacuo to give 0.30 g (yield 72%) of the hydrochloride of the title compound as a white powder.
Melting point: 89-93 ° C;
Mass spectrum (FAB, m / z): 537 (M + ).
[0176]
Example 28
(E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-181)
(A) Instead of (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine, (E) -1- (2- Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine was used to carry out the same reaction as in Example 27 (a) to give the title compound as pale yellowish white crystals, 10% The yield was obtained.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.88-2.02 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.47-2.81 (5H, m), 3.31 (0.5H, d, J = 14.4Hz) , 3.44 (0.5H, d, J = 14.4Hz), 3.68 (3H, s), 3.89-4.13 (2H, m), 4.76, 4.81 (total 1H, each s), 5.50 (1H, br.s), 5.57, 5.59 (total 1H, each s), 7.11-7.55 (6H, m), 7.77 (2H, dd, J = 1.2,8.3Hz);
Mass spectrum (FAB, m / z): 523 (M + );
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1740, 1670, 1324, 1140.
[0177]
(B) (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine obtained in (a) above Was used to carry out the same reaction as in Example 27 (b) to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid.
Melting point: 108-114 ° C.
[0178]
Example 29
(E) -3-Butoxycarbonylmethylidene-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-172)
(A) Instead of (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine, (E) -3-butoxycarbonylmethyl The same reaction as in Example 27 (a) was performed using lidene-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine to give the title compound as a brown oil in a yield of 16%. Obtained.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.94 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.23-1.41 (2H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.14-2.28 (1H, m ), 2.42, 2.44 (total 3H, each s), 2.55-2.77 (2H, m), 3.33 (0.5H, d, J = 15.4Hz), 3.45 (0.5H, d, J = 15.4Hz), 3.68, 3.69 (total 3H, each s), 3.86-4.20 (4H, m), 4.78, 4.79 (total 1H, each s), 5.53, 5.55 (total 1H, each s), 7.17-7.58 (6H, m), 7.75 (2H, dd, J = 1.8,8.1Hz);
Mass spectrum (FAB, m / z): 566 (M + );
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1740, 1715, 1327, 1142.
[0179]
(B) Using (E) -3-butoxycarbonylmethylidene-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine obtained in (a) above The same reaction as in Example 27 (b) was carried out to obtain the hydrochloride of the title compound as a yellow solid.
Melting point: 59-63 ° C.
[0180]
Example 30
(E) -3-butoxycarbonylmethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine (Exemplary Compound No. 5-171)
(A) Instead of (E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine, (E) -3-butoxycarbonylmethyl The same reaction as in Example 27 (a) was carried out using lidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine to give the title compound as a brown oil, 8.3% Obtained in yield.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.67-1.13 (7H, m), 1.25-1.46 (2H, m), 1.50-1.69 (2H, m), 1.96-2.82 (8H, m), 3.14 (0.5H, d, J = 14.3 Hz), 3.28 (0.5H, d, J = 14.3Hz), 3.88-4.17 (4H, m), 4.68, 4.71 (total 1H, each s), 5.52 (1H, s), 7.03-7.40 (6H, m ), 7.75 (2H, d, J = 8.3Hz);
Mass spectrum (FAB, m / z): 560 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1713, 1653, 1329, 1142.
[0181]
(B) Using (E) -3-butoxycarbonylmethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine obtained in (a) above Then, the same reaction as in Example 27 (b) was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a yellow solid.
Melting point: 84-87 ° C.
[0182]
Example 31
(E) -4-[(R) -2-Amino-2-carboxyethyldisulfanyl] -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine (Exemplary Compound No. 5- 117)
1.00 g (8.25 mmol) of L-cysteine was dissolved in 15 ml of water, and 191 mg (0) of (E) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine .547 mmol) in 15 ml of methanol was added, and a methanol solution of iodine was added until the iodine color disappeared, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the precipitated cystine was filtered off, and then methanol was distilled off under reduced pressure, and then held in a solid phase extraction cartridge (filler: C18, 10 g). The solid-phase extraction cartridge was washed with water to remove hydrogen iodide, then impurities were eluted with acetonitrile, and then the desired product was eluted with methanol. Methanol was distilled off under reduced pressure to obtain 0.16 g (yield 62%) of the title compound as a slightly yellow foam.
NMR spectrum (CD Three OD, δ): 0.79-1.20 (4H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 2.15-2.54 (2.5H, m), 2.65-2.88 (2H, m), 2.92-3.01 (0.5H, m ), 3.10-3.42 (2H, m), 3.72-3.89 (2H, m), 4.47 (0.25H, d, J = 14.2Hz), 4.50 (0.25H, d, J = 13.7Hz), 4.56-4.65 ( 0.5H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 5.83, 5.85, 5.95, 5.96 (total 1H, each s), 7.11-7.27 (2H, m), 7.33-7.50 (2H, m);
Mass spectrum (FAB, m / z): 469 (M + +1).
[0183]
Reference example 1
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine
4-hydroxypiperidine (3.13 g, 31 mmol) was dissolved in dimethylformamide (DMF) (30 ml), and α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide (7.94 g, 31 mmol) and potassium carbonate (4.7 g, 34 mmol) were added. Stir at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with toluene, and the resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 19/1) to give 8.00 g of the title compound as a brown oil (yield 93%). ).
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.79-0.87 (2H, m), 0.98-1.04 (2H, m), 1.50-1.72 (2H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.02-2.15 (1H, m), 2.18 -2.30 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 4.62 (1H, s), 7.05-7.45 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 278 (M + +1).
[0184]
Reference example 2
1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine
The same reaction as in Reference Example 1 was carried out using 2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl bromide instead of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide, and the title compound was obtained as a colorless oil in a yield of 95%. Got.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.22-2.45 (2H, m), 2.65-2.82 (1H, m), 2.83-2.98 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.72-3.80 (1H, m), 4.70 (1H, s), 7.20-7.70 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 284 (M + +1).
[0185]
Reference example 3
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxypiperidine
The same reaction as in Reference Example 1 was carried out using 3-hydroxypiperidine instead of 4-hydroxypiperidine, and the title compound was obtained almost quantitatively as a brown oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.75-0.95 (2H, m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.45-1.68 (3H, m), 1.72-1.95 (1H, m), 2.02-2.20 (1H, m), 2.30 -2.70 (4H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.72 (1H, s), 7.05-7.45 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 278 (M + +1).
[0186]
Reference example 4
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxypyrrolidine
The same reaction as in Reference Example 1 was carried out using 3-hydroxypyrrolidine instead of 4-hydroxypiperidine to obtain the title compound as a yellow oil in a yield of 97%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.79-0.90 (2H, m), 1.00-1.03 (2H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 2.02-2.20 (2H, m), 2.41-3.08 (5H, m), 4.28 -4.40 (1H, m), 4.71,4.72 (total 1H, each s), 7.07-7.46 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 264 (M + +1).
[0187]
Reference Example 5
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxyazetidine
The same reaction as in Reference Example 1 was performed using 3-hydroxyazetidine instead of 4-hydroxypiperidine to obtain the title compound as white crystals in a yield of 66%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.69-0.88 (2H, m), 0.90-1.07 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.17 (1H, br.s), 3.44 (1H, dd, J = 6.1,6.7Hz), 3.83 (1H, dd, J = 6.7,7.3Hz), 4.45-4.53 (1H, m), 4.62 (1H, s), 7.07-7.38 (4H, m );
Mass spectrum (CI, m / z): 250 (M + +1).
[0188]
Reference Example 6
8- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane
Using 3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane (a mixture of exo and endo isomers) instead of 4-hydroxypiperidine, the same reaction as in Reference Example 1 was carried out, and silica gel chromatography (elution) Solvent: Toluene / Ethyl acetate = 100/3) and two isomers A-1 and B-1 of the title compound were obtained in yields of 45.2% and 24.6%, respectively. . In addition, isomer A-1 and isomer B-1 were obtained by high performance liquid chromatography (column: TSK-GEL ODS-80TM, mobile phase: acetonitrile / 12 mM KH. 2 PO Four = 45/55, temperature: 35 ° C., flow rate: 1.0 ml / min), a retention time of 4.0 minutes and a retention time of 4.3 minutes were shown, respectively.
Isomer A-1
Shape: pale yellow solid;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.68-1.06 (4H, m), 1.35 (1H, s), 1.62 (1H, d, J = 13.9Hz), 1.72 (1H, d, J = 13.9Hz), 1.82-2.32 (6H, m), 2.39-2.54 (1H, m), 3.05 (1H, s), 3.22 (1H, s), 4.13 (1H, s), 4.64 (1H, s), 6.95-7.80 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 304 (M + +1).
Isomer B-1
Shape: pale yellow oil;
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.68-1.08 (4H, m), 1.25 (1H, s), 1.46-2.35 (8H, m), 2.38-2.54 (1H, m), 3.18 (1H, s), 3.26 (1H, s ), 3.89-4.05 (1H, m), 4.72 (1H, s), 6.96-7.95 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 304 (M + +1).
[0189]
Reference Example 7
(E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine
(A) (E) -3-Ethoxycarbonylmethylidene-1-triphenylmethyl-4-piperidone
A solution of 10.0 g (65.1 mmol) of 4-piperidone monohydrate hydrochloride and 20.0 g (198 mmol) of triethylamine in 150 ml of dimethylformamide at 60 ° C. and 18.1 g (65.1 mmol) of chlorotriphenylmethane with stirring. Was added little by little, and the mixture was further stirred at the same temperature for 5 hours. After cooling, the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 150 ml of water was added to the residue, followed by extraction with 300 ml of ethyl acetate, and then the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 23.0 g (yield 98.3%) of 1-triphenylmethyl-4-piperidone.
A solution of 23.0 g of the above product and 4.63 g (65.0 mmol) of pyrrolidine in 300 ml of benzene was subjected to azeotropic dehydration for 2 hours under heating and reflux using a water separator. Next, a solution of ethyl glyoxylate (polymer type) (6.63 g, 65.0 mmol) in 50 ml of benzene was added, and azeotropic dehydration was again performed for 90 minutes under heating and reflux. After cooling, 200 ml of water was added for washing, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; toluene / ethyl acetate = 19/1) to afford 16.6 g (yield 60.2%) of the title compound as a pale yellow oil. Got as.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.15 (3H, t, J = 6.3Hz), 2.57-2.68 (2H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.61-3.79 (2H, m), 4.08 (2H, q, J = 6.3Hz), 6.55 (1H, s), 7.15-7.60 (15H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 426 (M + +1).
[0190]
(B) (E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine
(E) -3-Ethoxycarbonylmethylidene-1-triphenylmethyl-4-piperidone 16.6 g (39.1 mmol) in methanol 150 ml solution under ice-cooling 1.48 g (39.1 mmol) of sodium borohydride After adding little by little, it stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and extracted by adding 50 ml of water and 150 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 16.8 g (yield 100%) of (E) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine as a brown oil.
To the above product, 200 ml of tetrahydrofuran and 6.70 g (35.2 mmol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate were added and stirred at 50 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was washed with toluene to give 10.8 g of paratoluenesulfonic acid salt of 3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine (yield 86.3%). 6%).
Next, the above product was dissolved in 80 ml of dimethylformamide, and 7.84 g (30.5 mmol) of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide and 9.27 g (67.0 mmol) of potassium carbonate were added, followed by room temperature. For 1 hour and at 50 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, 150 ml of water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; toluene / ethyl acetate = 9/1 to 4/1) to give 7.63 g of the title compound (yield: 69. 3%) as a pale yellow oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.74-0.88 (2H, m), 0.97-1.10 (2H, m), 1.22,1.25 (total 3H, each t, J = 6.8Hz, J = 7.3Hz), 1.75-1.87 (1H, m ), 2.00-2.65 (4H, m), 2.89-3.09 (2H, m), 4.11, 4.13 (total 2H, q, J = 6.8Hz, J = 7.3Hz), 4.46, 4.58 (total 1H, each d , J = 13.6Hz, J = 14.1Hz), 4.77, 4.78 (total 1H, each s), 6.00 (1H, s), 7.05-7.43 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 362 (M + +1), 292.
[0191]
Reference Example 8
(E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine
Using 2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl bromide instead of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide, the same reaction as in Reference Example 7 (b) was carried out to give the title compound as a yellow oil. Obtained in a yield of 62.1%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.10-1.35 (3H, m), 1.70-1.89 (1H, m), 1.91-2.10 (1H, m), 2.41-2.74 (2H, m), 2.82-2.96 (1H, m), 3.14 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.21 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.70,3.71 (total 3H, each s), 4.00-4.22 (2H, m), 4.52 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 4.61 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 4.82, 4.87 (total 1H, each s), 5.99, 6.01 (total 1H, each s), 7.1-7.7 (4H, m );
Mass spectrum (CI, m / z): 368 (M + +1).
[0192]
Reference Example 9
(E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine
(E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine (9.72 g, 26.9 mmol) was dissolved in a mixed acid of 75 ml of concentrated hydrochloric acid and 180 ml of acetic acid. And left at room temperature for 7 days. Concentrated to dryness under reduced pressure, subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 100/3 to 2/1), and (E) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2). -Fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine 5.11 g (57% yield) was obtained.
After adding 50 ml of methylene chloride and 3.25 g (32.2 mmol) of triethylamine to the above product and cooling to −5 ° C. to 0 ° C., 1.66 g (15.3 mmol) of ethyl chlorocarbonate was added dropwise. The reaction solution was returned to room temperature, stirred for 30 minutes, cooled to 10 ° C., 1.25 g (15.3 mmol) of dimethylamine hydrochloride was added, and then 1.54 g (15.3 mmol) of triethylamine was added. For 5 hours. Methylene chloride-water was added, the methylene chloride layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 10/3). 56 g (yield 64.4%) was obtained as a pale yellow oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.75-0.90 (2H, m), 0.93-1.06 (2H, m), 1.62-1.83 (1H, m), 1.85-2.10 (1H, m), 2.10-2.59 (2H, m), 2.75 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 2.83 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 2.89,2.92,3.04 (total 6H, each s), 3.12-3.40 (1H, m), 3.66 (0.5 H, d, J = 13.9Hz), 3.84 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 4.00-4.13 (1H, m), 4.68,4.71 (total 1H, each s), 6.13 (1H, s), 7.00-7.48 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 361 (M + +1).
[0193]
Reference Example 10
(E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine
The same reaction as in Reference Example 9 was carried out using methylamine hydrochloride instead of dimethylamine hydrochloride to obtain the title compound as a white solid in a yield of 55.1%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.72-0.93 (2H, m), 0.94-1.12 (2H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 1.85-2.12 (2H, m), 2.15-2.34 (0.5H, m), 2.4-2.68 (1H, m), 2.70-3.00 (4.5H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.79 (0.5H, s), 4.85 (0.5H, s), 5.96 (0.5H, s ), 5.97 (0.5H, s), 6.60 (0.5H, br.s), 6.83 (0.5H, br.s), 7.05-7.45 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 347 (M + +1).
[0194]
Reference Example 11
1- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethylidene-4-hydroxypiperidine
(A) A solution of 1- (t-butoxycarbonyl) -3-ethylidene-4-piperidone 1-benzyl-4-piperidone 10.0 g (52.9 mmol) and 4.61 g (52.9 mmol) of morpholine in 100 ml of toluene Using a separator, azeotropic dehydration was performed for 5 hours under heating and reflux. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure to quantitatively obtain 13.7 g of 1-benzyl-4-morpholino-1,2,5,6-tetrahydropyridine. A solution of 1.52 g (34.6 mmol) of acetaldehyde in 20 ml of methylene chloride was cooled to −40 ° C. under an argon atmosphere, and then 5.3 ml (43 mmol) of boron trifluoride-ether complex and 1-benzyl obtained above. 7.44 g (28.8 mmol) of -4-morpholino-1,2,5,6-tetrahydropyridine was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the temperature was gradually raised and left overnight at room temperature. Water was added to stop the reaction, followed by extraction with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. Concentrated under reduced pressure, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 4/1), and 1-benzyl-3- (1-hydroxyethyl) -4-piperidone. 68 g (69.7% yield) was obtained as a tan oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.11-1.14 (3H, d, J = 6Hz), 2.35-2.95 (7H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 4.02-4.22 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m).
4.68 g (20 mmol) of 1-benzyl-3- (1-hydroxyethyl) -4-piperidone obtained above was dissolved in 100 ml of ethanol, 0.5 g of 5% palladium-carbon was added, and hydrogen atmosphere was added. Stir at 60 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, palladium-carbon was filtered off using celite, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.98 g of 3- (1-hydroxyethyl) -4-piperidone quantitatively as a colorless oil. It was.
Next, the above product was dissolved in 20 ml of methylene chloride, 20 ml of 15% aqueous potassium carbonate solution was added, and further 4.6 g (21 mmol) of di-t-butyl dicarbonate was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 3 hours. did. After completion of the reaction, the mixture was extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 4/1) to give 1- (t-butoxycarbonyl) -3- (1-hydroxyethyl)- 1.86 g (yield 38.3%) of 4-piperidone was obtained as a colorless oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.21 (1.5H, d, J = 7Hz), 1.25 (1.5H, d, J = 6Hz), 1.50 (9H, s), 2.40-2.49 (3H, m), 2.98-3.08 (0.5H m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.40-3.90 (2.5H, m), 3.95-3.98 (0.5H, m), 4.08-4.28 (1.5H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 188, 144.
To a solution of 1.86 g (7.6 mmol) of 1- (t-butoxycarbonyl) -3- (1-hydroxyethyl) -4-piperidone obtained above in 20 ml of methylene chloride was added 0.77 g (7.6 mmol) of triethylamine. Then, 0.88 g (7.6 mmol) of methanesulfonyl chloride was added under water cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, the precipitated solid was filtered off, and then concentrated again under reduced pressure. Subsequently, it melt | dissolved in 20 ml of chloroform, 1.16-diazabicyclo [5.4.0] undesa-7-ene (DBU) 1.16g (7.6 mmol) was added at room temperature, and it stirred at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 19/1) to give 1.32 g (yield 77.2%) of the title compound as a colorless oil. Got as.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.49 (9H, s), 1.80 (3H, d, J = 7Hz), 2.54 (2H, t, J = 6Hz), 3.71 (2H, t, J = 6Hz), 4.35 (2H, br. s), 6.86 (1H, br.q);
Mass spectrum (CI, m / z): 170.
[0195]
(B) 1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethylidene-4-hydroxypiperidine
To a solution of 1.32 g (5.9 mmol) of 1- (t-butoxycarbonyl) -3-ethylidene-4-piperidone in 10 ml of methanol was added 2.19 g (5.9 mmol) of cerium chloride heptahydrate under ice-cooling. Then, after adding 0.22 g (5.9 mmol) of sodium borohydride, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform) to give 1.33 g of 1- (t-butoxycarbonyl) -3-ethylidene-4-hydroxypiperidine. Obtained quantitatively as a colorless oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.46 (9H, s), 1.60-1.69 (1H, m), 1.71 (3H, d, J = 7Hz), 1.80-1.90 (1H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 4.04 (1H, br.s), 4.23 (1H, br.t), 5.54 (1H, q, J = 7Hz);
Mass spectrum (CI, m / z): 172,154.
1- (t-Butoxycarbonyl) -3-ethylidene-4-hydroxypiperidine (1.51 g, 6.7 mmol) was dissolved in 20 ml of methylene chloride, 5 ml of trifluoroacetic acid was added under ice cooling, and then at room temperature for 2 hours. Stir. Next, 11 ml of triethylamine and 1.70 g (6.7 mmol) of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, the precipitated solid was filtered off, and then concentrated again under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 100/1) to give 1.52 g (yield 74.9%) of the title compound as a yellow oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.80-0.88 (2H, m), 0.96-1.06 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6Hz), 2.20-2.27 (3H, m), 2.40-2.73 (2H, m) , 2.98-3.17 (2H, m), 4.17-4.19 (1H, m), 4.73 (0.5H, s), 4.74 (0.5H, s), 5.73 (1H, br.s), 7.08-7.18 (2H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 304 (M + +1).
[0196]
Reference Example 12
1- (2-Fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine
The same reaction as in Reference Example 1 was carried out using 2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl bromide instead of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide to give the title compound as a colorless oil, 91.7. % Yield.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.54-1.74 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.16-2.35 (2H, m), 2.73-2.88 (2H, m), 3.55-3.78 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.53 (1H, s), 7.02-7.53 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 268 (M + +1).
[0197]
Reference Example 13
(E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine
(A) (E) -3-Carboxymethylidene-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine
(E) 1.0 g (2.3 mmol) of 3-ethoxycarbonylmethylidene-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine was dissolved in 15 ml of ethanol, and 6.0 g (25 mmol) of 16.7% aqueous sodium hydroxide solution was dissolved. And stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was neutralized by adding 1.8 g (30 mmol) of acetic acid, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.92 g (yield 98%) of (E) -3-carboxymethylidene-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine as a white powder.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.69-1.99 (2H, m), 2.03-2.23 (2H, m), 3.01 (1H, d, J = 10.0Hz), 3.93-4.05 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 10.0Hz), 6.11 (1H, s), 7.05-7.56 (15H, m);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1695.
[0198]
(B) (E) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxy-1-piperidine paratoluenesulfonate
After adding 20 ml of methylene chloride and 0.35 g (3.5 mmol) of triethylamine to the above product and cooling to −5 ° C. to 0 ° C., 0.28 g (2.6 mmol) of ethyl chlorocarbonate was added dropwise. The reaction solution was returned to room temperature and stirred for 30 minutes, 0.21 g (2.6 mmol) of dimethylamine hydrochloride was added, then 0.28 g (2.8 mmol) of triethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Chloroform and water were added, and the separated organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 100/3) to obtain (E) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4. 0.56 g (yield 57%) of -hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine was obtained as a white powder.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.68-1.93 (2H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.91-3.03 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.68-3.84 (1H , m), 3.87-4.00 (1H, m), 6.18 (1H, s), 7.06-7.53 (15H, m);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1613.
To the above product, 50 ml of tetrahydrofuran and 0.25 g (1.3 mmol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate were added, stirred at 50 ° C. for 1 hour, and allowed to stand overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was washed with toluene, and (E) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine paratoluenesulfonate 0 Obtained .55 g (100% yield) as a white solid.
NMR spectrum (CD Three OD, δ): 1.78-1.93 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.17-3.33 (1H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.32-4.40 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.22 (2H, dd, J = 1.8, 8.4Hz), 7.70 (2H, dd, J = 1.8,8.4Hz);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1616.
[0199]
(C) (E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine
(E) -3- (N, N-dimethylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine 7.95 g (22.3 mmol) of para-toluenesulfonate was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide (DMF). -Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl bromide (7.35 g, purity 80.0%, 22.3 mmol) and potassium carbonate (7.40 g, 53.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, 150 ml of water was added, extraction was performed with toluene and ethyl acetate, the extract was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 9 / 1-4 / Purification by 1) afforded 6.38 g (yield 77.9%) of the title compound as a tan oil.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.58-1.77 (1H, m), 1.89-2.04 (1H, m), 2.41-2.62 (1H, m), 2.77-3.06 (7H, m), 3.61-3.75 (4H, m), 3.92 -4.19 (2H, m), 4.74, 4.79 (total 1H, each s), 6.06,6.13 (total 1H, each s), 7.17-7.60 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 367 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1743, 1667, 1612.
[0200]
Reference Example 14
(E) -1- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3- (N-methylcarbamoyl) methylidene-4-hydroxypiperidine
The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 13 except that methylamine hydrochloride was used in place of dimethylamine hydrochloride in Reference Example 13 (b), and the title compound was obtained as a pale tan powder to obtain a 57.7% yield. Obtained at a rate.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 1.58-1.81 (1H, m), 1.91-2.06 (1H, m), 2.33-2.46 (0.5H, m), 2.52-2.61 (0.5H, m), 2.77 (1.5H, d, J = 4.9Hz), 2.80 (1.5H, d, J = 4.9Hz), 2.87-3.15 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.05-4.30 (2H, m), 4.77, 4.87 (total 1H, S), 5.95 (1H, s), 6.22 (1H, br.s), 7.19-7.61 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 353 (M + +1);
IR spectrum (KBr, ν max cm -1 ): 1740, 1670, 1635.
[0201]
Reference Example 15
(E) -3-Butoxycarbonylmethylidene-1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-hydroxypiperidine
(E) After adding 50 ml of 1-butanol to 5.44 g (13.6 mmol) of 3-carboxymethylidene-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidine, blowing hydrochloric acid gas, the mixture is heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. did. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with toluene to give 3.43 g (yield 100%) of hydrochloride salt of (E) -3-butoxycarbonylmethylidene-4-hydroxypiperidine. Was obtained as a white solid.
NMR spectrum (CD Three OD, δ): 0.96 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.33-1.49 (2H, m), 1.58-1.71 (2H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.11-2.27 (1H, m), 3.17-3.33 (1H, m), 3.40-3.56 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 13.9Hz), 4.16 (2H, d, J = 6.6Hz), 4.30-4.43 (1H , m), 4.92 (1H, d, J = 13.9Hz), 6.25 (1H, s), 7.04-7.24 (1H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 214 (M + +1).
Using the above hydrochloride, the same reaction as in Reference Example 13 (C) was performed to obtain the title compound as a pale yellow oil in a yield of 61.7%.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.92 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29-1.43 (2H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.71-1.87 (1H, m), 1.96-2.08 (1H, m ), 2.48-2.69 (1H, m), 2.83-2.96 (1H, m), 3.16 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.24 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 3.70, 3.72 ( 3H total, each s), 4.00-4.08 (2H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 4.52 (0.5H, d, J = 13.9Hz), 4.61 (0.5H, d, J = 13.9Hz) , 4.83, 4.87 (total 1H, each s), 5.99, 6.00 (total 1H, each s), 7.15-7.61 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 396 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1741, 1715, 1662.
[0202]
Reference Example 16
(E) -3-Butoxycarbonylmethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine
150 ml of 1-butanol was added to 3.19 g (9.58 mmol) of (E) -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-hydroxypiperidine, and then hydrochloric acid gas was added to the solution. It was blown until it became acidic. After leaving at room temperature for 2 hours, 100 ml of benzene was added and azeotropic dehydration was performed for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the resulting residue, and the separated toluene layer was dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 4/1) to give 2.75 g (yield 73.7%) of the title compound as a pale yellow oil. Got as.
NMR spectrum (CDCl Three , Δ): 0.74-1.11 (7H, m), 1.30-1.46 (2H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.74-1.90 (1H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 2.11 -2.24 (1H, m), 2.82-3.05 (2H, m), 3.98-4.16 (4H, m), 4.46 (0.5H, d, J = 12.2Hz), 4.60 (0.5H, d, J = 12.2Hz ), 4.76, 4.77 (total 1H, each s), 6.00 (1H, s), 7.05-7.39 (4H, m);
Mass spectrum (CI, m / z): 390 (M + +1);
IR spectrum (liquid film method, ν max cm -1 ): 1713, 1663.
[0203]
Test example 1
Inhibition of human platelet aggregation
Platelet aggregation is performed by GVR Born's method [ Nature , 194 , 927-929 (1962)] were partially corrected and measured using an automatic platelet aggregometer (PAM-8C, Mevanics). Prior to blood collection, blood was collected from the antecubital vein of a healthy adult who had not taken the drug for 2 weeks as a 3.8% sodium citrate solution as an anticoagulant (added 1/9 of the amount collected). Using a centrifuge (CR5DL, Hitachi), the obtained citrated blood was centrifuged (200 × g) at room temperature for 15 minutes to separate the upper platelet-rich plasma (PRP). The lower layer was further centrifuged at room temperature for 10 minutes (2,000 × g) to separate platelet-poor plasma (PPP). After measuring the number of platelets in PRP with an automatic blood cell counter (K-1000, Toa Medical Electronics), the number of platelets in PRP is 3 × 10 3 using PPP. 8 / ml and used for platelet aggregation test. PRP (0.24 ml) to which a test drug was added was dispensed into a cuvette and set in an automatic platelet aggregometer. After preheating (37 ° C.) for 1.5 minutes, 0.01 ml of adenosine diphosphate (ADP) solution (0.25 mM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 10 minutes.
The platelet aggregation inhibitory action of the test drug was determined as the inhibition rate (%) against platelet aggregation of the control (no test drug added). The results are shown in Table 6.
[0204]
[Table 6]
Figure 0003856185
[0205]
Test example 2
Inhibition of rat platelet aggregation
Platelet aggregation is performed by GVR Born's method [ Nature , 194 , 927-929 (1962)] were partially corrected and measured using an automatic platelet aggregometer (PAM-8C, Mevanics). SD male rats (Japan SLC) were used as test animals. One hour after intravenous administration of the test drug to rats, blood was collected under anesthesia from abdominal aorta as a 3.8% sodium citrate solution as an anticoagulant (added 1/9 of the blood sampled). Using a centrifuge (CR5DL, Hitachi), the obtained citrated blood was centrifuged (230 × g) at room temperature for 15 minutes to separate the upper PRP. The lower layer was further centrifuged at room temperature for 10 minutes (2,000 xg) to separate the PPP. After measuring the number of platelets in PRP with an automatic blood cell counter (K-1000, Toa Medical Electronics), the number of platelets in PRP is 5 × 10 5 using PPP. 8 / ml was used for platelet aggregation test. PRP (0.24 ml) was dispensed into a cuvette and set in an automatic platelet aggregometer. After preheating (37 ° C.) for 1.5 minutes, 0.01 ml of ADP solution (0.075 mM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 8 minutes.
In addition, the platelet aggregation inhibitory action (% inhibition) of the test drug was determined by comparison with the maximum aggregation rate in the control group rat (no test drug administration). The results are shown in Table 7.
[0206]
[Table 7]
Figure 0003856185
[0207]
Formulation Example 1
Hard capsule
After mixing 50 mg of the compound of Example 7 (d), 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate through a 60 mesh sieve, the powder was added to 250 mg of 3 No. gelatin capsules to make capsules.
[0208]
Formulation Example 2
tablet
50 mg of the powdered compound of Example 7 (d), 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed and compressed by a tableting machine to give 1 tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
[0209]
【The invention's effect】
The compound having the general formula (I) or the compound having the general formula (I) of the present invention has an excellent platelet aggregation inhibitory action or arteriosclerosis progression inhibitory action (particularly platelet aggregation inhibitory action). Because of its low toxicity, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially therapeutic agent) for embolism, thrombosis or arteriosclerosis (especially embolism or thrombosis).

Claims (17)

一般式
Figure 0003856185
｛式中、Ｒ1は、置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フルオロ置換−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、フルオロ置換−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）を示し、
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ8脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基又は
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基である。）；或は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基を示し、
Ｒ3は、縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基｛該置換基は、
必須のものとしては、一般式 −Ｓ−Ｘ−Ｒ4 を有する基［式中、Ｒ4は、置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1 を有する基（式中、Ａ1はα−アミノ酸残基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2 を有する基（式中、Ａ2はα−アミノ酸残基を示す。）である。］；或はＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｘは、硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基を示す。］であり、
所望のものとしては、一般式 ＝ＣＲ5Ｒ6 を有する基［式中、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基又はジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基を示す。］である。｝を示す。｝を有する環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。General formula
Figure 0003856185
 {Wherein R 1 is an optionally substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro-substituted C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, Group, a fluoro-substituted -C 1 -C 4 alkoxy group, a cyano group or a nitro group).
R 2 is an optionally substituted C 1 -C 8 aliphatic acyl group (the substituent is a halogen atom, a C 1 -C 4 alkoxy group or a cyano group); an optionally substituted benzoyl group group (the substituent is a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy group.); or indicates (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl group,
R 3 is a substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group which may be condensed (the substituent is
Essentially, a group having the general formula —S—X—R 4 [wherein R 4 is an optionally substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group] A C 1 -C 4 alkoxy group, a nitro group or a cyano group); an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, (C 1- C 4 alkoxy) carbonyl group, a group having the general formula —NH—A 1 (wherein A 1 represents an α-amino acid residue) or a group having the general formula —CO—A 2 (wherein A 2 Represents an α-amino acid residue. Or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, and X represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group. ],
Desirable groups are those having the general formula = CR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a carboxyl group, (C 1- C 4 alkoxy) carbonyl group, carbamoyl group, (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group or di- (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group. ]. }. } Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１に於て、Ｒ1が、置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。In Claim 1, R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a difluoromethoxy group, A cyclic amino compound which is a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group) or a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１に於て、Ｒ1が、置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。2. The phenyl group according to claim 1, wherein R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group or nitro group). Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１に於て、Ｒ1が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。The cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom). 請求項１乃至４より選択される一の請求項に於て、Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の数が、１乃至３である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。The cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to one of claims 1 to 4, wherein the number of substituents of the substituted phenyl group of R 1 is 1 to 3. 請求項１乃至４より選択される一の請求項に於て、Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の数が、１又は２である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。The cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to one of claims 1 to 4, wherein the number of substituents of the substituted phenyl group of R 1 is 1 or 2. 請求項１乃至４より選択される一の請求項に於て、Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。The cyclic amino compound in which the substitution position of the substituent of the substituted phenyl group of R 1 is the 2-position or the 4-position or a pharmacologically acceptable thereof according to one claim selected from claims 1 to 4 salt. 請求項１乃至７より選択される一の請求項に於て、Ｒ2が、置換されていてもよい、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基又は（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。）；或は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。8. The method according to claim 1, wherein R 2 is an optionally substituted C 2 -C 4 alkanoyl group or (C 3 -C 6 cycloalkyl) carbonyl group (the substituted group). A group is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group); an optionally substituted benzoyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group) Or an ethoxy group); or a cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which is a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl group. 請求項１乃至７より選択される一の請求項に於て、Ｒ2が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基又は（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；或は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。The method according to claim 1, wherein R 2 is a C 2 -C 4 alkanoyl group or (C 3 -C 6 cycloalkyl) optionally substituted with a fluorine atom or a chlorine atom. A cyclic amino compound which is a carbonyl group; a benzoyl group; or a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１乃至７より選択される一の請求項に於て、Ｒ2が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。In one claim selected from claims 1 to 7, R 2 may be substituted with a fluorine atom, acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, A cyclic amino compound which is a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１乃至７より選択される一の請求項に於て、Ｒ2が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。The cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 2 is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group. 請求項１乃至１１より選択される一の請求項に於て、Ｒ3が、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、３−若くは４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。）；置換されていてもよい直鎖状のＣ1−Ｃ6アルキル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、一般式
−ＮＨ−Ａ1a を有する基（式中、Ａ1aは、グリシル基、アラニル基、β−アスパルチル基若しくはγ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2a を有する基（式中、Ａ2aは、グリシノ基、アラニノ基、バリノ基、ロイシノ基、フェニルグリシノ基若しくはフェニルアラニノ基を示す。）］；或は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であり、
Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、カルボキシル基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基又はジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基であり、Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。In one claim selected from claims 1 to 11, R 3 is a 3-(-S-X-R 4 ) -1-azetidinyl group, 3-(-S-X-R 4 )- 1-pyrrolidinyl group, 3- or 4-(-S-X-R 4 ) -1-piperidinyl group, 4-(-S-X-R 4 ) -3-(= CR 5 R 6 ) -1- A piperidinyl group or an 8-aza-3-(— S—X—R 4 ) -bicyclo [3.2.1] octane-8-yl group;
R 4 may be substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, nitro group, or cyano group); linear chain that may be substituted C 1 -C 6 alkyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl group, or a group having the general formula —NH—A 1a (wherein A 1a Represents a glycyl group, an alanyl group, a β-aspartyl group or a γ-glutamyl group) or a group having the general formula —CO—A 2a (wherein A 2a is a glycino group, an alanino group, a valino group, a leucine group). Group, a phenylglycino group or a phenylalanino group.)]; Or a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group,
R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a carboxyl group, a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl group, a carbamoyl group, or a (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group. Or a cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a di- (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group and X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group. 請求項１乃至１１より選択される一の請求項に於て、Ｒ3が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基である）；置換されていてもよい直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式
−ＮＨ−Ａ1b を有する基（式中、Ａ1bは、グリシル基若しくはγ−グルタミル基を示す。）又は一般式 −ＣＯ−Ａ2b を有する基（式中、Ａ2bは、グリシノ基、アラニノ基若しくはバリノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基であり、
Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。In one claim selected from claims 1 to 11, R 3 is a 3-(-S-X-R 4 ) -1-azetidinyl group, 3-(-S-X-R 4 ) -1 -Pyrrolidinyl group, 4-(-S-X-R 4 ) -1-piperidinyl group or 4-(-S-X-R 4 ) -3-(= CR 5 R 6 ) -1-piperidinyl group,
R 4 may be substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, methoxy group, nitro group, or cyano group); linear chain that may be substituted C 1 -C 4 alkyl group [wherein the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a group having the general formula —NH—A 1b (wherein A 1b is a glycyl group) Or a γ-glutamyl group) or a group having the general formula —CO—A 2b (wherein A 2b represents a glycino group, an alanino group or a valino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group Yes,
R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group. Or an N, N-diethylcarbamoyl group,
A cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group. 請求項１乃至１１より選択される一の請求項に於て、Ｒ3が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。）；置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1c を有する基（式中、Ａ1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式
−ＣＯ−Ａ2c を有する基（式中、Ａ2cは、グリシノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｒ6が、水素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基であり、
Ｘが硫黄原子、スルフィニル基又はスルフォニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。In one claim selected from claims 1 to 11, R 3 is a 3-(-S-X-R 4 ) -1-azetidinyl group, 3-(-S-X-R 4 ) -1 -Pyrrolidinyl group, 4-(-S-X-R 4 ) -1-piperidinyl group or 4-(-S-X-R 4 ) -3-(= CR 5 R 6 ) -1-piperidinyl group,
R 4 is an optionally substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group); an optionally substituted methyl group, ethyl group or propyl group Group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a group having the general formula —NH—A 1c (wherein A 1c represents a γ-glutamyl group) or A group having the general formula —CO—A 2c (wherein A 2c represents a glycino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
R 5 is a hydrogen atom,
R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or an N, N-dimethylcarbamoyl group,
A cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group. 請求項１乃至１１より選択される一の請求項に於て、Ｒ3が３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−アゼチジニル基、３−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピロリジニル基、４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−１−ピペリジニル基又は４−（−Ｓ−Ｘ−Ｒ4）−３−（＝ＣＲ5Ｒ6）−１−ピペリジニル基であり、
Ｒ4が置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はニトロ基である。）；置換されていてもよい、メチル基、エチル基又はプロピル基［該置換基は、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、一般式 −ＮＨ−Ａ1c を有する基（式中、Ａ1cは、γ−グルタミル基を示す。）又は一般式
−ＣＯ−Ａ2c を有する基（式中、Ａ2cは、グリシノ基を示す。）］；或はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｒ6が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Ｘが硫黄原子又はスルフォニル基である環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。In one claim selected from claims 1 to 11, R 3 is a 3-(-S-X-R 4 ) -1-azetidinyl group, 3-(-S-X-R 4 ) -1 -Pyrrolidinyl group, 4-(-S-X-R 4 ) -1-piperidinyl group or 4-(-S-X-R 4 ) -3-(= CR 5 R 6 ) -1-piperidinyl group,
R 4 is an optionally substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group); an optionally substituted methyl group, ethyl group or propyl group Group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a group having the general formula —NH—A 1c (wherein A 1c represents a γ-glutamyl group) or A group having the general formula —CO—A 2c (wherein A 2c represents a glycino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
R 5 is a hydrogen atom,
R 6 is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
A cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein X is a sulfur atom or a sulfonyl group. 請求項１より選択される、下記の化合物：
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メチルフェニルジスルファニル）ピペリジン、
４−（４−クロロフェニルスルフォニルチオ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（４−メトキシフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−フェニルスルフォニルチオピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２−ニトロフェニルジスルファニル）ピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２，４−ジニトロフェニルジスルファニル）ピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスルフォニルチオピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスルフィニルチオピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−（２−メトキシカルボニルエチルジスルファニル）ピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピロリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフィニルチオ）ピロリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）アゼチジン、
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−メトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−（４−メチルフェニルスルフォニルチオ）ピペリジン、又は
（Ｚ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチルジスルファニル］−３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン或はそれらの薬理上許容される塩。The following compounds selected from claim 1:
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenylsulfinylthio) piperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methylphenyldisulfanyl) piperidine,
4- (4-chlorophenylsulfonylthio) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenylsulfonylthio) piperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (4-methoxyphenylsulfonylthio) piperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-phenylsulfonylthiopiperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-nitrophenyldisulfanyl) piperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2,4-dinitrophenyldisulfanyl) piperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfonylthiopiperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-methylsulfinylthiopiperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4- (2-methoxycarbonylethyldisulfanyl) piperidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) pyrrolidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfinylthio) pyrrolidine,
1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3- (4-methylphenylsulfonylthio) azetidine,
(E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-methoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
(E) -1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine,
(E) -1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4- (4-methylphenylsulfonylthio) piperidine, or (Z) -4-[(R) -2 -Amino-2-carboxyethyldisulfanyl] -3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) piperidine or a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１乃至１６より選択される一の請求項に記載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。A pharmaceutical comprising the cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to one of claims 1 to 16.
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