JP3852787B2 - Thiomorpholine derivative - Google Patents

Description

［式中、ｍは１〜３、ｎは０または１の整数を、Ｒ₁およびＲ₂は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す］で表されるチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩にある。
【０００８】
上記一般式（Ｉ）についてさらに具体的に説明すると、ｍは１〜３の整数でありチオモルホリン環とジフェニルメトキシ基との連結状態を表している。ｎは０または１の整数であり、チオモルホリン環上のイオウ原子の酸化状態を表す。Ｒ₁およびＲ₂はベンゼン環上の置換基を表す。すなわちハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を、低級アルキル基とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル等の炭素数１〜１０のアルキル基、ハロ低級アルキル基とはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル等の炭素数１〜６のハロアルキル基、低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等の炭素数１〜６のアルコキシ基をそれぞれ意味する。また製薬学的に許容されるその酸付加塩とは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸塩および、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸塩であるが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
一般式（Ｉ）で示される化合物を医薬の薬効成分として用いる場合、そのままもしくは公知の賦形剤と共に、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、トローチ剤、液剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤、ローション剤、液剤、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤（シップ剤、硬膏剤、リザーバー型貼付剤）、クリーム剤、エアゾール剤等の局所適用の外用剤、あるいは注射剤といった適宜の剤形として、通常全身的あるいは局所的に、経口または非経口的に安定に投与することができる。投与量は、投与対象の症状、年齢、性別等に応じて適宜決定されるが通常成人に対して経口投与する場合、化合物（Ｉ）またはその塩類を１回量０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇ程度１日約１〜数回程度投与することが好ましい。
【００１０】
次に、本発明の化合物の製造方法の一例について述べる。本発明の化合物は、例えば以下に記載する方法によって得ることができる。
【００１１】
【化３】

（但し、式中Ｘ₁はハロゲン原子を、Ｒ₁、Ｒ₂、ｍおよびｎは前記と同じ意味を表す）
【００１２】
すなわち、式（ＩＩ）で示される２−アリーリデン−３−オキソチオモルホリン誘導体を水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムターシャルブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、ジメチルホルムアミド、エタノール、トルエン等の不活性溶媒中、式（ＩＩＩ）で示されるハライド類を０〜１５０℃にて反応させることにより式（１Ａ）で示される化合物を得ることができる。さらに、式（１Ａ）で示される化合物を種々の酸化剤、例えばメタクロロ過安息香酸等の有機過酸化物、過ヨウ素酸塩、二酸化マンガン、過マンガン酸塩、クロム酸および過酸化水素等で酸化することにより、式（１Ｂ）で示される１−オキシド体を得ることができる。
【００１３】
【作用】
本発明のチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩類は、化学伝達物質遊離抑制作用、抗ヒスタミン作用および免疫抑制作用を有することから、抗アレルギー剤の用途に供される。
【００１４】
【実施例】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１５】
実施例１
２−（４−クロロフェニル）メチレン−３−オキソチオモルホリン１．０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム０．１８ｇを氷冷下徐々に加えた後、室温で約３０分撹拌した。１−クロロ−２−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエタン１．７ｇを氷冷下、徐々に添加した後、室温で３０分さらに約５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応物を冷却して氷水中に加えて酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、炭酸水素ナトリウム水、水、食塩水で洗浄した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。油状の濃縮残査にイソプロピルエーテル約５ｍｌを加えて０℃にて約１５時間静置した後に析出した結晶を濾取し、２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン１．３ｇを得た。
融点 １２５〜１２７℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６２６、１４９１、１０９３、８１４、７９７
Ｍａｓｓ １６５、２６７（ｂａｓｅ）、２６９、２８７、５１７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ３．０２〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、 ３．７９〜３．８３（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、７．３２〜７．４０（８Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）
元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₂ＮＯ₂ＳＣｌ₃として）
計算値 Ｃ：６０．１８、Ｈ：４．２７、Ｎ：２．７０
実測値 Ｃ：６０．３８、Ｈ：４．３５、Ｎ：２．８９
【００１６】
実施例２
実施例１で合成した２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン１ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶かし、メタクロロ過安息香酸０．４ｇを氷冷下に加え、同温で約１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、さらに水洗、乾燥後、クロロホルムを減圧下に留去した。残査にエタノール約０．５ｍｌを加えて、０℃で終夜静置した後に析出した結晶をイソプロピルエーテルを加えて濾取し、０．９ｇの２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシドを得た。
融点 １２１〜１２３℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１４９１、１０９１、１０５２、８２４、８０１
Ｍａｓｓ １６６、２３５、２６６（ｂａｓｅ）、２６８、５１７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ２．８０〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．８６（５Ｈ、ｍ）、４．６６〜４．７７（１Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、７．１９〜７．６６（８Ｈ、ｍ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₂ＮＯ₃ＳＣｌ₃として）
計算値 Ｃ：５８．３８、Ｈ：４．１５、Ｎ：２．６２
実測値 Ｃ：５８．６１、Ｈ：３．９９、Ｎ：２．７３
上記実施例に従って以下の化合物を合成した。
【００１７】
実施例３
２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 ８８〜８９℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３２、１５１２、１４６８、１２５９、１１８３
Ｍａｓｓ １５２、１６７、１８８、２６７（ｂａｓｅ）、２６９、２８２、４４９
元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₄ＮＯ₂ＳＣｌとして）
計算値 Ｃ：６９．３９、Ｈ：５．３８、Ｎ：３．１１
実測値 Ｃ：６９．２１、Ｈ：５．３４、Ｎ：３．０２
【００１８】
実施例４
２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点 １０２〜１０５℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３６、１４９１、１０９３、１０４８
Ｍａｓｓ １６７（ｂａｓｅ）、２６６、２９８、３１４
元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₄ＮＯ₃ＳＣｌとして）
計算値 Ｃ：６７．０１、Ｈ：５．１９、Ｎ：３．０１
実測値 Ｃ：６６．９７、Ｈ：５．２２、Ｎ：３．１３
【００１９】
実施例５
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 １１９〜１２１℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１５１２、１２４７、１１７６、１０９４
Ｍａｓｓ ２２７、２４３（ｂａｓｅ）、２８３
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₄ＳＣｌとして）
計算値 Ｃ：６５．９４、Ｈ：５．５３、Ｎ：２．７５
実測値 Ｃ：６５．８９、Ｈ：５．６８、Ｎ：２．９９
【００２０】
実施例６
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６４２、１５１２、１２４７、１１７４、１０９３、１０３６
Ｍａｓｓ １３５、１４９、２２７（ｂａｓｅ）、２７２、２７９、５２５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．８０〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．９４（５Ｈ、ｍ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、４．６４〜４．６９（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．７９〜６．８６（４Ｈ、ｍ）、７、１７〜７．２８（４Ｈ、ｍ）、７．３９〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６７（２Ｈ、ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₅ＳＣｌとして）
計算値 Ｃ：６３．９３、Ｈ：５．３６、Ｎ：２．６６
実測値 Ｃ：６４．１９、Ｈ：５．６５、Ｎ：２．７４
【００２１】
実施例７
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 １０５〜１０７℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６２６、１４９１、１０９４、８１２
Ｍａｓｓ １９５、２１１、２６７（ｂａｓｅ）、２６９、４７７
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₂ＳＣｌとして）
計算値 Ｃ：７０．３５、Ｈ：５．９０、Ｎ：２．９３
実測値 Ｃ：７０．４１、Ｈ：５．８８、Ｎ：３．０２
【００２２】
実施例８
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６４０、１４９１、１０９４、１０４４、８１０
Ｍａｓｓ １９５、２１１、２６６（ｂａｓｅ）、２６８、２９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．３０（６Ｈ、ｓ）、２．７９〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．０８〜３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．５７〜３．９８（５Ｈ、ｍ）、４．６２〜４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．２７（８Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₃ＳＣｌとして）
計算値 Ｃ：６８．０７、Ｈ：５．７１、Ｎ：２．８４
実測値 Ｃ：６８．２３、Ｈ：５．８１、Ｎ：２．６９
【００２３】
実施例９
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−クロロフェニル）メトキシプロピル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１４９１、１０９１、１０１５
Ｍａｓｓ １６５、２５２、２８１（ｂａｓｅ）、３６７、５３１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆） １．８１〜１．９１（２Ｈ、ｍ）、３．００〜３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．４１〜３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．５１〜３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．６９〜３．７３（２Ｈ、ｍ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、７．３７（８Ｈ、ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ）
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₄ＮＯ₂ＳＣｌ₃として）
計算値 Ｃ：６０．８５、Ｈ：４．５４、Ｎ：２．６３
実測値 Ｃ：６１．０１、Ｈ：４．４８、Ｎ：２．１９
【００２４】
実施例１０
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−クロロフェニル）メトキシプロピル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３８、１４９１、１０９１、１０４４、１０１３
Ｍａｓｓ １６５、２３５、２８０（ｂａｓｅ）、２８２、３１２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆） １．８６〜１．９６（２Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．４１〜３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．６４（３Ｈ、ｍ）、４．１４〜４．２４（１Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｓ）、７．３７（８Ｈ、ｓ）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₄ＮＯ₃ＳＣｌ₃として）
計算値 Ｃ：５９．０８、Ｈ：４．４１、Ｎ：２．５５
実測値 Ｃ：６０．２５、Ｈ：４．１８、Ｎ：２．８２
【００２５】
実施例１１
２−フェニルメチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 ８２〜８３℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１４７０、１１０６、７５６、７１０
Ｍａｓｓ １６７、２３３（ｂａｓｅ）、２４８、４１５
元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₅ＮＯ₂Ｓとして）
計算値 Ｃ：７５．１５、Ｈ：６．０６、Ｎ：３．３７
実測値 Ｃ：７５．２１、Ｈ：５．９８、Ｎ：３．４６
【００２６】
実施例１２
２−フェニルメチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点 １３２〜１３４℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６４７、１４８３、１１０８、１０４４、７４６、６９２
Ｍａｓｓ １６７（ｂａｓｅ）、２３２、３５４、４１５
元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓとして）
計算値 Ｃ：７２．３６、Ｈ：５．８４、Ｎ：３．２５
実測値 Ｃ：７２．５１、Ｈ：５．７２、Ｎ：３．２８
【００２７】
実施例１３
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３６、１４９１、１０９１、８１８、７９９
Ｍａｓｓ １３４、１８５、２３３（ｂａｓｅ）、２４８、４８３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ３．００〜３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．５７〜３．７２（４Ｈ、ｍ）、３．８０〜３．８４（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．４５（１１Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６０（３Ｈ、ｍ）
元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＮＯ₂ＳＣｌ₂として）
計算値 Ｃ：６４．４６、Ｈ：４．７９、Ｎ：２．８９
実測値 Ｃ：６４．７０、Ｈ：４．９９、Ｎ：２．６４
【００２８】
実施例１４
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６４４、１４９１、１０９１、１０４４、８０１、７６２
Ｍａｓｓ １６５、１７８、２３２（ｂａｓｅ）、２４８、２６４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ２．８０〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．１８（１Ｈ、ｍ）、３．７３〜３．８６（５Ｈ、ｍ）、４．６７〜４．７７（１Ｈ、ｍ）、５．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２１〜７．７２（１３Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＮＯ₃ＳＣｌ₂として）
計算値 Ｃ：６２．４０、Ｈ：４．６３、Ｎ：２．８０
実測値 Ｃ：６２．５６、Ｈ：４．５８、Ｎ：２．７５
【００２９】
実施例１５
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 ６９〜７２℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１５１２、１２４７、１１７４、１０９４、１０３３
Ｍａｓｓ １３５、２３３、２４３（ｂａｓｅ）、４７５
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₉ＮＯ₄Ｓとして）
計算値 Ｃ：７０．７１、Ｈ：６．１５、Ｎ：２．９５
実測値 Ｃ：７０．７９、Ｈ：６．０４、Ｎ：３．０８
【００３０】
実施例１６
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６４０、１５１２、１２４７、１１７４、１０９６、１０３３
Ｍａｓｓ １４９（ｂａｓｅ）、１６７、２７９、３９１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．７９〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．６１〜４．０７（５Ｈ、ｍ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、４．６４〜４．７４（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．７７〜６．８７（４Ｈ、ｍ）、７、１７〜７．２６（４Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₉ＮＯ₅Ｓとして）
計算値 Ｃ：６８．４１、Ｈ：５．９５、Ｎ：２．８５
実測値 Ｃ：６８．６３、Ｈ：６．１８、Ｎ：３．０２
【００３１】
実施例１７
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１４７７、１３４４、１２０５、１０９６、７６４
Ｍａｓｓ １６５、１９５、２３３（ｂａｓｅ）、４４３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．３０（６Ｈ、ｓ）、２．９２〜２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．６６〜３．７７（４Ｈ、ｍ）、３．９１〜３．９５（２Ｈ、ｍ）、５．２８（１Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．４２（１１Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₉ＮＯ₂Ｓとして）
計算値 Ｃ：７５．８１、Ｈ：６．５９、Ｎ：３．１６
実測値 Ｃ：７６．０１、Ｈ：６．４７、Ｎ：３．３０
【００３２】
実施例１８
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３８、１４８１、１２０３、１０９６、１０４４、７６２
Ｍａｓｓ １６５、１７８、１９５、２３２（ｂａｓｅ）、２４９、２６４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．７８〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．０７〜３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．５７〜３．９９（５Ｈ、ｍ）、４．６３〜４．７４（１Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．２５（８Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．６７〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₉ＮＯ₃Ｓとして）
計算値 Ｃ：７３．１７、Ｈ：６．３６、Ｎ：３．０５
実測値 Ｃ：７２．９５、Ｈ：６．４１、Ｎ：３．０２
【００３３】
実施例１９
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 １１２〜１１３℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３２、１５１２、１２５９、１１８３、１１１６
Ｍａｓｓ １６５、２６３（ｂａｓｅ）、２７８、４４５
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓとして）
計算値 Ｃ：７２．７２、Ｈ：６．１１、Ｎ：３．１４
実測値 Ｃ：７２．９１、Ｈ：６．０８、Ｎ：３．０６
【００３４】
実施例２０
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点 １０４〜１０６℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１５１０、１２６３、１１８１、１０８９、１０４４
Ｍａｓｓ １６７（ｂａｓｅ）、２６２、４４５、４６１
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₄Ｓとして）
計算値 Ｃ：７０．２６、Ｈ：５．８９、Ｎ：３．０３
実測値 Ｃ：７０．３２、Ｈ：５．９６、Ｎ：２．９５
【００３５】
実施例２１
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３２、１５１０、１４９１、１２５７、１１８０、１０９１、８２８、７９９
Ｍａｓｓ １６５、２３５、２６３（ｂａｓｅ）、２７８、５１３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ３．００〜３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．７１（４Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．８０〜３．８３（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ）、７．３５（８Ｈ、ｓ）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、Ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＮＯ₃ＳＣｌ₂として）
計算値 Ｃ：６３．０４、Ｈ：４．９０、Ｎ：２．７２
実測値 Ｃ：６３．２１、Ｈ：４．７６、Ｎ：２．８９
【００３６】
実施例２２
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点 １２６〜１２９℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３８、１５１０、１２５７、１１８１、１０８７、８２８、７９９
Ｍａｓｓ １６５、２０８、２３５、２６２（ｂａｓｅ）、２７８、５１３、５２９
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＮＯ₄ＳＣｌ₂として）
計算値 Ｃ：６１．１３、Ｈ：４．７５、Ｎ：２．６４
実測値 Ｃ：６１．２５、Ｈ：４．５５、Ｎ：２．５９
【００３７】
実施例２３
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 １０７〜１１０℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１５１２、１２４７、１１７４、１１１２、１０９４、１０３３
Ｍａｓｓ ２２７、２４３、２６３（ｂａｓｅ）、５０５
元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₅Ｓとして）
計算値 Ｃ：６８．８９、Ｈ：６．１８、Ｎ：２．７７
実測値 Ｃ：６９．９６、Ｈ：６．２４、Ｎ：２．６３
【００３８】
実施例２４
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１５１０、１２４９、１１８０、１０３３
Ｍａｓｓ １２１、１３２、１５９（ｂａｓｅ）、２０８、２４６、４５３、４９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．８０〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．０８〜３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．９２（５Ｈ、ｍ）、３．７６（６Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．６３〜４．７４（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．７３〜７．２６（１０Ｈ、ｍ）、７、７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₆Ｓとして）
計算値 Ｃ：６６．７７、Ｈ：５．９９、Ｎ：２．６９
実測値 Ｃ：６６．９７、Ｈ：５．８１、Ｎ：２．７８
【００３９】
実施例２５
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 ８１〜８３℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６２４、１５１２、１２５５、１１８３、１０９４、１０３１
Ｍａｓｓ １６５、１９５、２６３（ｂａｓｅ）、２７８、４７３
元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓとして）
計算値 Ｃ：７３．５４、Ｈ：６．５９、Ｎ：２．９６
実測値 Ｃ：７３．６５、Ｈ：６．４５、Ｎ：２．７４
【００４０】
実施例２６
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３６、１５１２、１２６１、１１８０、１０４２
Ｍａｓｓ １６５、１８０、１９５、２１１、２６２（ｂａｓｅ）、２７９、３１０、４８９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．２９（６Ｈ、ｓ）、２．７９〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．１３（１Ｈ、ｍ）、３．５６〜４．０６（５Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．６３〜４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．９５〜７．２５（１０Ｈ、ｍ）、７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₄Ｓとして）
計算値 Ｃ：７１．１４、Ｈ：６．３８、Ｎ：２．８６
実測値 Ｃ：７１．３０、Ｈ：６．１５、Ｎ：３．０１
【００４１】
実施例２７
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １７１３、１６４０、１５０６、１３３２、１２００、１１６６、１１２６、８３５
Ｍａｓｓ １８３、２０３、３０１（ｂａｓｅ）、３１６、５００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．９４〜２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．７８（４Ｈ、ｍ）、３．８９〜３．９３（２Ｈ、ｍ）、５．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９６〜７．０５（４Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．２８（４Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₂ＮＯ₂ＳＦ₅として）
計算値 Ｃ：６２．４２、Ｈ：４．２７、Ｎ：２．７０
実測値 Ｃ：６２．１４、Ｈ：４．５１、Ｎ：２．７９
【００４２】
実施例２８
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １７１３、１６４４、１５０７、１３３２、１２００、１１６９、１１２８、１０７６、８３６
Ｍａｓｓ １８３、２０３（ｂａｓｅ）、３００、３３２、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．８３〜２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．１８〜３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．８４（５Ｈ、ｍ）、４．６７〜４．７６（１Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９７〜７．０４（４Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₂ＮＯ₃ＳＦ₅として）
計算値 Ｃ：６０．５６、Ｈ：４．１４、Ｎ：２．６２
実測値 Ｃ：６０．８６、Ｈ：４．３１、Ｎ：２．４９
【００４３】
実施例２９
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシプロピル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６４０、１５１０、１３３４、１２２６、１１２７
Ｍａｓｓ １８３、２０３、２８６、３１５（ｂａｓｅ）、３３０、５１４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．９２〜２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．９１〜２．９４（２Ｈ、ｍ）、３．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ）、３．７２〜３．７６（２Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｓ）、６．９６〜７．０４（４Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．３１（４Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₄ＮＯ₂ＳＦ₅として）
計算値 Ｃ：６３．０３、Ｈ：４．５３、Ｎ：２．６３
実測値 Ｃ：６２．８６、Ｈ：４．５９、Ｎ：２．８４
【００４４】
実施例３０
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシプロピル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １７３８、１６４４、１５１０、１３３４、１２４５、１０４８
Ｍａｓｓ １８３、２０３（ｂａｓｅ）、３１４、３４６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．９６〜２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．７６〜２．８７（１Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．４４〜３．５５（３Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、４．４９〜４．６０（１Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、６．９６〜７．０５（４Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．３１（４Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₂₄ＮＯ₃ＳＦ₅として）
計算値 Ｃ：６１．２０、Ｈ：４．４０、Ｎ：２．５５
実測値 Ｃ：６１．５０、Ｈ：４．１９、Ｎ：２．６８
【００４５】
実施例３１
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１４７７、１１００、７０４
Ｍａｓｓ １６７、２４７（ｂａｓｅ）、２６２、４２９
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₂Ｓとして）
計算値 Ｃ：７５．４９、Ｈ：６．３３、Ｎ：３．２６
実測値 Ｃ：７５．６８、Ｈ：６．０４、Ｎ：３．５１
【００４６】
実施例３２
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点 １１４〜１１６℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６４４、１４８５、１１０４、１０４８、７０２
Ｍａｓｓ １６７（ｂａｓｅ）、２４６、３６８、４２９
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓとして）
計算値 Ｃ：７２．７８、Ｈ：６．１１、Ｎ：３．１４
実測値 Ｃ：７２．８４、Ｈ：５．９７、Ｎ：３．２８
【００４７】
実施例３３
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１４９１、１０９１、８１２、７９９
Ｍａｓｓ １６５、２４７（ｂａｓｅ）、２６２、４９７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３０〜３．０３（２Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．７９〜３．８３（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、７．３７（４Ｈ、ｓ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＮＯ₂ＳＣｌ₂として）
計算値 Ｃ：６５．０６、Ｈ：５．０６、Ｎ：２．８１
実測値 Ｃ：６５．１８、Ｈ：５．３６、Ｎ：２．７１
【００４８】
実施例３４
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点 １２６〜１２９℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３０、１４８７、１０９１、１０５０、８１６、７９９
Ｍａｓｓ １６５、２３５、２４６（ｂａｓｅ）、４９７
元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＮＯ₃ＳＣｌ₂として）
計算値 Ｃ：６３．０４、Ｈ：４．９０、Ｎ：２．７２
実測値 Ｃ：６３．１８、Ｈ：４．７１、Ｎ：２．８０
【００４９】
実施例３５
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 １１１〜１１４℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３４、１５１２、１２４７、１１７６、１０９３、１０３５
Ｍａｓｓ ２２７、２４７（ｂａｓｅ）、４８９
元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₄Ｓとして）
計算値 Ｃ：７１．１４、Ｈ：６．３８、Ｎ：２．８６
実測値 Ｃ：７１．２５、Ｈ：６．４７、Ｎ：２．９５
【００５０】
実施例３６
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６３６、１５１２、１２４７、１０３５
Ｍａｓｓ ２２７、２４６（ｂａｓｅ）、３３３、４８８、５０５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．８０〜２．９６（１Ｈ、ｍ）、３．０７〜３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．９４（５Ｈ、ｍ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、４．６３〜４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．７８〜６．８７（４Ｈ、ｍ）、７、１８〜７．２９（６Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６５（２Ｈ、ｍ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₅Ｓとして）
計算値 Ｃ：６８．８９、Ｈ：６．１８、Ｎ：２．７７
実測値 Ｃ：７０．１１、Ｈ：５．９８、Ｎ：２．８２
【００５１】
実施例３７
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点 ８６〜８８℃
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６４４、１５１２、１４１０、１１１４、１０８７、８０６、７６２
Ｍａｓｓ １９５、２４７（ｂａｓｅ）、４５７
元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₂Ｓとして）
計算値 Ｃ：７６．１１、Ｈ：６．８３、Ｎ：３．０６
実測値 Ｃ：７６．２９、Ｈ：６．７８、Ｎ：３．１２
【００５２】
実施例３８
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ^-1） １６４０、１５１２、１４８１、１２４５、１０９６、１０４６、８１４、７６６
Ｍａｓｓ １６５、１８０、１９５、２４６（ｂａｓｅ）、２７８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．３０（６Ｈ、ｓ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．７８〜２．８９（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．１３（１Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．９８（５Ｈ、ｍ）、４．６３〜４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．２９（１０Ｈ、ｍ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓとして）
計算値 Ｃ：７３．５４、Ｈ：６．５９、Ｎ：２．９６
実測値 Ｃ：７３．３１、Ｈ：６．７１、Ｎ：２．６８
以下に処方例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。
【００５３】
処方例１
実施例１の化合物０．５ｇにベンジルアルコール２ｇ、セバシン酸ジイソプロピル５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（商品名：ＴＳ−１０、日光ケミカルズ製）５ｇを加え、５０℃に加熱して溶解した。これに６５．８８ｇの精製水に１，３−ブチレングリコール５ｇ、メチルパラベン０．２ｇを５０℃で溶解した水相を加え、５０℃で乳化した。この溶液にカルボキシビニルポリマー０．８ｇを加え、室温まで冷却しながら撹拌した。次に、この溶液にジイソプロパノールアミン０．８ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０２ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌してクリーム製剤を得た。
【００５４】
処方例２
実施例２の化合物０．３ｇにクロタミトン２ｇ、２−オクチルドデカノール５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（商品名：ＴＳ−１０、日光ケミカルズ製）５ｇ、ジブチルヒドロキシルトルエン０．０３ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに６０．８４ｇの精製水に１，３−ブチレングリコール５ｇ、メチルパラベン０．２ｇを５０℃で溶解した水相を加え、５０℃で乳化した。この溶液にカルボキシビニルポリマー０．８ｇを加え、室温まで冷却しながら撹拌した。次に、この溶液にジイソプロパノールアミン０．８ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０３ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液に加え均一になるまで撹拌してクリーム製剤を得た。
【００５５】
処方例３
実施例２７の化合物０．３ｇにベンジルアルコール１．５ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに白色ワセリン１５ｇ、セトステアリルアルコール１０ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル（商品名：ＢＣ−２３、日光ケミカルズ製）、ジブチルヒドロキシルトルエン０．０２ｇおよび流動パラフィン３ｇを加え、７５℃に加熱して溶解して油相を得た。別に精製水６０．８６ｇを７５℃に加熱し、メチルパラベン０．３ｇ、１，３−ブチレングリコール５ｇを加えて溶解した。これを先の油相に加え撹拌して乳化した。次に、亜硫酸水素ナトリウム０．０２ｇを加え、さらに撹拌して室温まで冷却してクリーム製剤を得た。
【００５６】
処方例４
実施例２４の化合物０．２ｇに、ジブチルヒドロキシルトルエン０．０１ｇに１，３−ブチレングリコール６０ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。この溶液に精製水３９．７７ｇおよびピロ亜硫酸ナトリウム０．０２ｇを加え、撹拌して液剤を得た。
【００５７】
処方例５
実施例２８の化合物０．５ｇにクロタミトン４ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに白色ワセリン８５．４５ｇ、モノステアリン酸グリセリン５ｇ、牛脂５ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。この溶液に撹拌しながら亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを加え、さらに撹拌しながら室温まで冷却して軟膏剤を得た。
【００５８】
処方例６
実施例３０の化合物０．５ｇにセバシン酸ジイソプロピル２ｇ、１，３−ブチレングリコール５０ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに０．７ｇのカルボキシビニルポリマーを精製水３６．２７ｇに膨潤した溶液を加え撹拌した。次に、亜硫酸水素ナトリウム０．０３ｇおよびジイソプロパノールアミン０．５ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加えて撹拌し、ゲル剤を得た。
【００５９】
処方例７
実施例１の化合物０．３ｇにクロタミトン２ｇ、２−オクチルドデカノール５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（商品名：ＴＳ−１０、日光ケミカルズ製）５ｇ、コレステロール０．５ｇ、ジブチルヒドロキシルトルエン０．０３ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに６６．７４ｇの精製水に１，３−ブチレングリコール５ｇ、メチルパラベン０．２ｇを５０℃で溶解した水相を加え、室温まで冷却しながら撹拌した。次に、この溶液にジイソプロパノールアミン０．２ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０３ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌してローション剤を得た。
【００６０】
処方例８
実施例２の化合物０．５ｇにクロタミトン４ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに白色ワセリン８５．３ｇ、モノステアリン酸グリセリン５ｇ、牛脂５ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。この溶液に撹拌しながら亜硫酸水素ナトリウム０．２ｇを加え、さらに撹拌しながら室温まで冷却して軟膏剤を得た。
【００６１】
処方例９
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：カリフレックスＴＲ−１１０７、シェル化学製）３０．５重量部と流動パラフィン１８．０重量部、粘着付与剤（商品名：アルコンＰ−８５、商品名：荒川化学製）４６．０重量部を加熱溶解し、次いで実施例２７の化合物０．１重量部と吸収促進剤としてのハッカ油５．５重量部および亜硫酸水素ナトリウム０．０３重量部との混合物を添加混合し、その後シリコーン処理の施されたポリエステルフィルムに厚さ１００μｍになるように展延し、アルミニウム蒸着の施されたナイロン−ポリエステル不織布で覆い、圧着転写させ所望の大きさに切断してテープ剤とした。このテープ剤は含有薬効成分の高い放出性を有しており、生物学的利用率も非常に高く、皮膚刺激も皆無のものであった。
【００６２】
処方例１０
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：カリフレックスＴＲ−１１０７、シェル化学製）３０．０重量部と流動パラフィン１５．０重量部、粘着付与剤（商品名：アルコンｐ−８５、荒川化学製）４６重量部を加熱溶解し、次いで実施例２８の化合物０．２重量部と亜硫酸水素ナトリウム０．０２重量部とを吸収促進剤としてのハッカ油５．０重量部に溶解したものを添加混合し、その後ポリエステルフィルムを貼り合わせたポリ塩化ビニルフィルムに厚さ１００μｍになるように展延し、シリコーン処理の施されたポリエステルフィルムで覆い所望の大きさに切断してテープ剤とした。このテープ剤も処方例９のテープ剤と同様に優れた特性を有するものであった。
【００６３】
処方例１１
一錠当たり下記の量となるように各成分を緊密に混合し、次いで混合物を圧縮して、重量１２６ｍｇの錠剤を得た。
実施例１の化合物 １．０ｍｇ
乳糖 １１０．０ｍｇ
コーンスターチ（前ゼラチン化） ２．５ｍｇ
バレイショデンプン １２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
【００６４】
処方例１２
一カプセル当たり下記の量となるように各成分を緊密に混合し、次いで混合物をゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
実施例１の化合物 １．０ｍｇ
乳糖 １１０．０ｍｇ
コーンスターチ（前ゼラチン化） ２．５ｍｇ
以下に、本発明の化合物の生物学的基礎試験例について示す。
【００６５】
試験例１ ヒスタミン遊離試験（抗原誘発）
（試験方法）
Ｉ型アレルギー反応のモデルとしてラット腹腔マスト細胞からの抗原誘発ヒスタミン遊離反応を用いた。すなわち抗オブアルブミンラット血清で４８時間前に感作したＷｉｓｔａｒ系ラットから腹腔細胞浮遊液を得た。腹腔細胞浮遊液を３７℃で４分間インキュベートした後、抗オブアルブミン溶液を添加して反応を惹起し、２０分間の反応中に遊離したヒスタミン量を測定した。なお、実施例の化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に１×１０^-6Ｍあるいは１×１０^-5Ｍとなるように溶解し、反応惹起３分前に腹腔細胞浮遊液に添加した。抑制率は下記のようにして算出した。結果を表１に示した。
抑制率＝（対照群ヒスタミン遊離量−検体群ヒスタミン遊離量）／（対照群ヒスタミン遊離量）×１００（％）
【００６６】
【表１】

【００６７】
試験例２ ヒスタミン遊離試験（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発）
（試験方法）
Ｉ型アレルギー反応のモデルとしてラット腹腔マスト細胞からのコンパウンド４８／８０誘発ヒスタミン遊離反応を用いた。すなわちＷｉｓｔａｒ系ラットから腹腔細胞浮遊液を得た。腹腔細胞浮遊液を３７℃で４分間インキュベートした後、コンパウンド４８／８０溶液を添加して反応を惹起し、１０分間の反応中に遊離したヒスタミン量を測定した。なお、実施例の化合物はＤＭＳＯ溶液に３×１０^-6Ｍあるいは３×１０^-5Ｍとなるように溶解し、反応惹起３分前に腹腔細胞浮遊液に添加した。抑制率は下記の様にして算出した。結果を表２に示す。
抑制率＝（対照群ヒスタミン遊離量−検体群ヒスタミン遊離量）／（対照群ヒスタミン遊離量）×１００（％）
【００６８】
【表２】

【００６９】
試験例３ ４８時間受動皮膚過敏症反応試験（ＰＣＡ反応試験）
（試験方法）
Ｉ型アレルギー反応のモデルとしてラット４８時間受動皮膚過敏症（以下、ＰＣＡと略す）反応を用いた。すなわち、抗オブアルブミンラット血清を４８時間前に背部皮内に感作したＷｉｓｔａｒ系ラットに、２．０ｍｇ／ｍｌの抗オブアルブミンを含む２％ポンタミンスカイブルー溶液を０．５ｍｌ静脈内投与して反応を惹起した。なお、実施例の化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに１０ｍｇ／ｋｇあるいは３０ｍｇ／ｋｇとなるように懸濁し、反応惹起１時間前に経口投与した。抑制率は下記の様にして算出した。結果を表３に示す。
抑制率＝（対照群の色素漏出量−検体群の色素漏出量）／（対照群の色素漏出量）×１００（％）
【００７０】
【表３】

【００７１】
試験例４ 抗ヒスタミン作用試験
（試験方法）
抗ヒスタミン作用を検討した。すなわち、３２℃に保ったタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液中にＨａｒｔｌｅｙ系モルモットの回腸を懸垂し、ヒスタミン（終濃度１０^-7ｇ／ｍｌ）を添加して回腸の収縮を測定した。なお、実施例の化合物はＤＭＳＯ溶液に１×１０^-7Ｍあるいは１×１０^-6Ｍとなるように溶解し、反応惹起１分前にタイロード液に添加した。抑制率は下記のようにして算出した。結果を表４に示す。
抑制率＝（対照群の収縮−検体群の収縮）／（対照群の収縮）×１００（％）
【００７２】
【表４】

【００７３】
試験例５ ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）誘発遅延型過敏症反応試験（ＳＲＢＣ−ＤＴＨ反応試験）
（試験方法）
ＩＶ型アレルギー反応のモデルとしてマウスＳＲＢＣ誘発遅延型過敏反応を用いた。すなわち、Ｂａｌｂ／Ｃマウスに５×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌのＳＲＢＣを０．２ｍｌ静脈投与して感作し、４日後に左足跡皮内に５×１０⁸ｃｅｌｌｓ／ｍｌのＳＲＢＣを５０μｌ投与して反応を惹起した。２４時間後の両足足跡の厚さを測定し、左足から右足の厚さを差し引いて腫脹とした。なお、実施例の化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに３ｍｇ／ｋｇあるいは３０ｍｇ／ｋｇとなるように懸濁し、反応惹起１時間前と６時間後に経口投与した。抑制率は下記の様にして算出した。結果を表５に示す。
抑制率＝（対照群の腫脹−検体群の腫脹）／（対照群の腫脹）×１００（％）
【００７４】
【表５】

【００７５】
試験例６ 混合リンパ球反応試験（ＭＬＲ試験）
（試験方法）
リンパ球の増殖に及ぼす影響を検討するため、マウス混合リンパ球反応を用いた。すなわち、マイトマイシンＣ処理したＢａｌｂ／Ｃマウスの脾細胞とＤＢＡ２マウスの脾細胞を用い、４日間混合培養後に５−ブロモ−２′−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取込み量を酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）にて測定した。なお、実施例の化合物はＤＭＳＯ溶液に１×１０^-6Ｍあるいは３×１０^-6Ｍとなるように溶解し、混合培養開始と同時に培養液へ添加した。抑制率は下記のようにして算出した。結果を表６に示す。
抑制率＝（対照群の増殖−検体群の増殖）／（対照群の増殖）×１００（％）
【００７６】
【表６】

【００７７】
【発明の効果】
本発明の化合物は種々のアレルギー性疾患および免疫性疾患の基礎的モデルにおいて有効な効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明の化合物は顕著な抗アレルギー作用を有し、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、花粉症、気管支喘息等のアレルギー性疾患、慢性関節炎等の自己免疫疾患および循環器系疾患の治療剤または予防剤としての使用が期待されるものであり、医薬産業上極めて有用である。[0001]
[Industrial application fields]
  The present invention relates to thiomorpholine derivatives useful as therapeutic agents for contact dermatitis, atopic dermatitis, hay fever, allergic diseases such as bronchial asthma, autoimmune diseases such as chronic arthritis, and cardiovascular diseases, or pharmaceuticals thereof. Acceptable toAcid addition saltIt is about.
[0002]
[Prior art]
Allergic reactions are classified into four types I-IV. Conventional antiallergic drugs are mainly for suppressing type I allergic reactions and have been used for immediate allergic diseases. On the other hand, type IV allergic reaction is said to be deeply involved in the development of atopic dermatitis and various autoimmune diseases, and steroids and immunosuppressants are used for these treatments. Use is restricted due to serious side effects.
[0003]
In the past, chemical mediator release inhibitors in type I allergic reactions were understood as narrowly defined anti-allergic agents (agents), but the current anti-allergic agents (agents) are obesity Inhibitors of chemical mediator release from cells, mediator release inhibitors and synthesis inhibitors that have synthesis inhibitory effects (chemical transmitter release inhibitors from mast cells, phospholipase A₂Inhibitor, 5-lipoxygenase inhibitor, TXA₂Synthase inhibitors), mediator antagonists that have specific antagonistic effects on each mediator (H₁Antagonist, LT antagonist, TXA₂Antagonists, PAF antagonists), immune / allergic inflammation regulators that have immune / allergic inflammation control action (IgE production inhibitors, anti-cytokine drugs, adhesion molecule regulators, target cell function inhibitors, long-term immunosuppressants) It tends to be captured by a wide range of concepts including The antiallergic action or antiallergic drug (agent) in the present invention means an antiallergic action or antiallergic drug (agent) in a broad concept. In addition, here, antiallergic agents (agents) include, in particular, chemical transmitter release inhibitory agents that suppress type I allergic reactions, antihistamines that have antihistamines, and immunosuppressants that have immunosuppressive agents. is there.
[0004]
So far, as 2-arylidene-3-oxothiomorpholine derivatives, JP-A-50-125978, JP-A-50-126676, and JP-A-50-126777 are known. There is no disclosure of a compound having an alkyl group linked to a diphenylmethoxy group, and it is not known that it can be expected as a therapeutic agent for various allergic diseases.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound that has an antiallergic action, in particular, has an action of suppressing type I and type IV allergic reactions, and can be used for both immediate and delayed allergic diseases. .
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have intensively studied to create a drug that can achieve the above object. As a result, the thiomorpholine derivative of the present invention has a remarkable antiallergic action, such as contact dermatitis, atopic dermatitis, hay fever, allergic diseases such as bronchial asthma, autoimmune diseases such as chronic arthritis, and circulatory organs. It was found to be useful as a therapeutic agent for system diseases.
[0007]
  That is, the present invention provides the following general formula (I)
[Chemical 2]

[Wherein m is an integer of 1 to 3, n is an integer of 0 or 1, R₁And R₂Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group or a lower alkoxy group] or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.To acid addition saltis there.
[0008]
The above general formula (I) will be described more specifically. M is an integer of 1 to 3, and represents the connection state between the thiomorpholine ring and the diphenylmethoxy group. n is an integer of 0 or 1, and represents the oxidation state of the sulfur atom on the thiomorpholine ring. R₁And R₂Represents a substituent on the benzene ring. That is, a halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom, and a lower alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n- C1-C10 alkyl groups such as hexyl, octyl, decyl, and halo lower alkyl groups are monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, monofluoropropyl, difluoropropyl , A haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as trifluoropropyl, and a lower alkoxy group are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n- Arco having 1 to 6 carbon atoms such as hexoxy Shea based on means, respectively. The pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, oxalic acid, fumaric acid, succinic acid, malonic acid, methanesulfonic acid. , Organic acid salts such as benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, but are not limited thereto.
[0009]
When the compound represented by the general formula (I) is used as a medicinal medicinal component, as it is or together with known excipients, tablets, capsules, microcapsules, troches, liquids, powders, fine granules, syrups, etc. For topical applications such as oral preparations, suppositories, nasal drops, eye drops, lotions, solutions, gels, ointments, patches (ships, plasters, reservoir-type patches), creams, aerosols, etc. As an appropriate dosage form such as an external preparation or an injection, it can be stably administered, usually systemically or locally, orally or parenterally. The dosage is appropriately determined according to the symptom, age, sex, etc. of the subject of administration, but when orally administered to an ordinary adult, the compound (I) or a salt thereof is preferably administered at a dose of 0.1 to 500 mg, preferably About 1 to 200 mg is preferably administered about 1 to several times a day.
[0010]
Next, an example of a method for producing the compound of the present invention will be described. The compound of the present invention can be obtained, for example, by the method described below.
[0011]
[Chemical Formula 3]

(However, X in the formula₁Is a halogen atom, R₁, R₂, M and n represent the same meaning as described above)
[0012]
That is, the 2-arylidene-3-oxothiomorpholine derivative represented by the formula (II) is converted to dimethylformamide, ethanol, toluene in the presence of a base such as sodium hydride, sodium alkoxide, potassium tertiary butoxide, potassium carbonate, sodium hydroxide. A compound represented by the formula (1A) can be obtained by reacting a halide represented by the formula (III) at 0 to 150 ° C. in an inert solvent such as Further, the compound represented by the formula (1A) is oxidized with various oxidizing agents, for example, organic peroxides such as metachloroperbenzoic acid, periodate, manganese dioxide, permanganate, chromic acid and hydrogen peroxide. By doing so, a 1-oxide body represented by the formula (1B) can be obtained.
[0013]
[Action]
Since the thiomorpholine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has a chemical transmitter release inhibitory action, an antihistamine action and an immunosuppressive action, it is used for an antiallergic agent.
[0014]
【Example】
The following examples illustrate the present invention in more detail.
[0015]
Example 1
1.0 g of 2- (4-chlorophenyl) methylene-3-oxothiomorpholine was dissolved in 20 ml of dimethylformamide, 0.18 g of 60% sodium hydride was gradually added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for about 30 minutes. . After gradually adding 1.7 g of 1-chloro-2-bis (4-chlorophenyl) methoxyethane under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further at about 50 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction product was cooled, added to ice water, extracted twice with 30 ml of ethyl acetate, and washed with aqueous sodium bicarbonate, water, and brine. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. About 5 ml of isopropyl ether was added to the oily concentrated residue and allowed to stand at 0 ° C. for about 15 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, and 2- (4-chlorophenyl) methylene-4-bis (4-chlorophenyl) methoxy was collected. 1.3 g of ethyl-3-oxothiomorpholine was obtained.
Melting point 125-127 ° C
IR (cm^-11626, 1491, 1093, 814, 797
Mass 165, 267 (base), 269, 287, 517
NMR (DMSO-d₆) 3.02 to 3.26 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.79-3. 83 (2H, m), 5.54 (1H, s), 7.32-7.40 (8H, m), 7.52 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz)
Elemental analysis value (C₂₆H_{twenty two}NO₂SCl_ThreeAs)
Calculated value C: 60.18, H: 4.27, N: 2.70
Measured value C: 60.38, H: 4.35, N: 2.89
[0016]
Example 2
1 g of 2- (4-chlorophenyl) methylene-4-bis (4-chlorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine synthesized in Example 1 was dissolved in 20 ml of chloroform, and 0.4 g of metachloroperbenzoic acid was added under ice cooling. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for about 1.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed twice with a saturated aqueous potassium carbonate solution, further washed with water and dried, and then chloroform was distilled off under reduced pressure. About 0.5 ml of ethanol was added to the residue and the mixture was allowed to stand at 0 ° C. overnight. The precipitated crystals were collected by filtration with isopropyl ether, and 0.9 g of 2- (4-chlorophenyl) methylene-4-bis ( 4-Chlorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide was obtained.
Melting point 121-123 ° C
IR (cm^-11634, 1491, 1091, 1052, 824, 801
Mass 166, 235, 266 (base), 268, 517
NMR (DMSO-d₆) 2.80-2.91 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.70-3.86 (5H, m), 4.66-4.77 (1H, m), 5.32 (1H, s), 7.19-7.66 (8H, m), 8.38 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7 .45 (2H, d, J = 8.4 Hz)
Elemental analysis value (C₂₆H_{twenty two}NO_ThreeSCl_ThreeAs)
Calculated value C: 58.38, H: 4.15, N: 2.62
Actual value C: 58.61, H: 3.99, N: 2.73
The following compounds were synthesized according to the above examples.
[0017]
Example 3
2- (4-Chlorophenyl) methylene-4-diphenylmethoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Melting point 88-89 ° C
IR (cm^-1) 1632, 1512, 1468, 1259, 1183
Mass 152, 167, 188, 267 (base), 269, 282, 449
Elemental analysis value (C₂₆H_{twenty four}NO₂As SCl)
Calculated value C: 69.39, H: 5.38, N: 3.11
Measured value C: 69.21, H: 5.34, N: 3.02
[0018]
Example 4
2- (4-Chlorophenyl) methylene-4-diphenylmethoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Melting point 102-105 ° C
IR (cm^-1) 1636, 1491, 1093, 1048
Mass 167 (base), 266, 298, 314
Elemental analysis value (C₂₆H_{twenty four}NO_ThreeAs SCl)
Calculated value C: 67.01, H: 5.19, N: 3.01
Actual value C: 66.97, H: 5.22, N: 3.13
[0019]
Example 5
2- (4-Chlorophenyl) methylene-bis (4-methoxyphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
119-121 ° C
IR (cm^-11634, 1512, 1247, 1176, 1094
Mass 227, 243 (base), 283
Elemental analysis value (C₂₈H₂₈NO_FourAs SCl)
Calculated value C: 65.94, H: 5.53, N: 2.75
Found C: 65.89, H: 5.68, N: 2.99
[0020]
Example 6
2- (4-Chlorophenyl) methylene-bis (4-methoxyphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11642, 1512, 1247, 1174, 1093, 1036
Mass 135, 149, 227 (base), 272, 279, 525
NMR (CDCl_Three2.80-2.91 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.58-3.94 (5H, m), 3.77 (6H, s), 4 .64 to 4.69 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.79 to 6.86 (4H, m), 7, 17 to 7.28 (4H, m), 7.39 ˜7.47 (2H, m), 7.62 to 7.67 (2H, m), 8.40 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₈H₂₈NO_FiveAs SCl)
Calculated value C: 63.93, H: 5.36, N: 2.66
Actual value C: 64.19, H: 5.65, N: 2.74
[0021]
Example 7
2- (4-Chlorophenyl) methylene-bis (4-methylphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Melting point 105-107 ° C
IR (cm^-11626, 1491, 1094, 812
Mass 195, 211, 267 (base), 269, 477
Elemental analysis value (C₂₈H₂₈NO₂As SCl)
Calculated value C: 70.35, H: 5.90, N: 2.93
Measured value C: 70.41, H: 5.88, N: 3.02
[0022]
Example 8
2- (4-Chlorophenyl) methylene-bis (4-methylphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11640, 1491, 1094, 1044, 810
Mass 195, 211, 266 (base), 268, 298
NMR (CDCl_Three2.30 (6H, s), 2.79-2.90 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.57-3.98 (5H, m), 4 .62 to 4.73 (1H, m), 5.29 (1H, s), 7.08 to 7.27 (8H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.61 Hz), 7 .65 (2H, d, J = 8.61 Hz), 8.40 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₈H₂₈NO_ThreeAs SCl)
Calculated value C: 68.07, H: 5.71, N: 2.84
Measured value C: 68.23, H: 5.81, N: 2.69
[0023]
Example 9
2- (4-Chlorophenyl) methylene-bis (4-chlorophenyl) methoxypropyl-3-oxothiomorpholine
Oily material
IR (cm^-11634, 1491, 1091, 1015
Mass 165, 252, 281 (base), 367, 531
NMR (DMSOd₆) 1.81-1.91 (2H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.69 to 3.73 (2H, m), 5.49 (1H, s), 7.37 (8H, s), 7.47 (2H, d, J = 11.54 Hz), 7 .57 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 11.54 Hz)
Elemental analysis value (C₂₇H_{twenty four}NO₂SCl_ThreeAs)
Calculated value C: 60.85, H: 4.54, N: 2.63
Actual value C: 61.01, H: 4.48, N: 2.19
[0024]
Example 10
2- (4-Chlorophenyl) methylene-bis (4-chlorophenyl) methoxypropyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11638, 1491, 1091, 1044, 1013
Mass 165, 235, 280 (base), 282, 312
NMR (DMSOd₆) 1.86 to 1.96 (2H, m), 3.09 to 3.30 (2H, m), 3.41 to 3.50 (2H, m), 3.56 to 3.64 (3H, m), 4.14 to 4.24 (1H, m), 5.50 (1H, s), 7.37 (8H, s), 7.57 (2H, d, J = 13.2 Hz), 7 .71 (2H, d, J = 13.2 Hz), 8.18 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₇H_{twenty four}NO_ThreeSCl_ThreeAs)
Calculated value C: 59.08, H: 4.41, N: 2.55
Actual value C: 60.25, H: 4.18, N: 2.82
[0025]
Example 11
2-Phenylmethylene-4-diphenylmethoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Melting point 82-83 ° C
IR (cm^-11634, 1470, 1106, 756, 710
Mass 167, 233 (base), 248, 415
Elemental analysis value (C₂₆H_{twenty five}NO₂As S)
Calculated value C: 75.15, H: 6.06, N: 3.37
Actual value C: 75.21, H: 5.98, N: 3.46
[0026]
Example 12
2-Phenylmethylene-4-diphenylmethoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Melting point 132-134 ° C
IR (cm^-11647, 1483, 1108, 1044, 746, 692
Mass 167 (base), 232, 354, 415
Elemental analysis value (C₂₆H_{twenty five}NO_ThreeAs S)
Calculated value C: 72.36, H: 5.84, N: 3.25
Actual value C: 72.51, H: 5.72, N: 3.28
[0027]
Example 13
2-Phenylmethylene-4-bis (4-chlorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Oily material
IR (cm^-11636, 1491, 1091, 818, 799
Mass 134, 185, 233 (base), 248, 483
NMR (DMSO-d₆) 3.00 to 3.04 (2H, m), 3.57 to 3.72 (4H, m), 3.80 to 3.84 (2H, m), 5.54 (1H, s), 7 .29-7.45 (11H, m), 7.56-7.60 (3H, m)
Elemental analysis value (C₂₆H_{twenty three}NO₂SCl₂As)
Calculated value C: 64.46, H: 4.79, N: 2.89
Actual value C: 64.70, H: 4.99, N: 2.64
[0028]
Example 14
2-Phenylmethylene-4-bis (4-chlorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11644, 1491, 1091, 1044, 801, 762
Mass 165, 178, 232 (base), 248, 264
NMR (DMSO-d₆2.80-2.91 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.73-3.86 (5H, m), 4.67-4.77 (1H, m), 5.33 (1H, s), 7.21 to 7.72 (13H, m), 8.45 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₆H_{twenty three}NO_ThreeSCl₂As)
Calculated value C: 62.40, H: 4.63, N: 2.80
Actual value C: 62.56, H: 4.58, N: 2.75
[0029]
Example 15
2-Phenylmethylene-4-bis (4-methoxyphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Melting point 69-72 ° C
IR (cm^-11634, 1512, 1247, 1174, 1094, 1033
Mass 135, 233, 243 (base), 475
Elemental analysis value (C₂₈H₂₉NO_FourAs S)
Calculated value C: 70.71, H: 6.15, N: 2.95
Actual value C: 70.79, H: 6.04, N: 3.08
[0030]
Example 16
2-Phenylmethylene-4-bis (4-methoxyphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11640, 1512, 1247, 1174, 1096, 1033
Mass 149 (base), 167, 279, 391
NMR (CDCl_Three) 2.79-2.90 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.61-4.07 (5H, m), 3.77 (6H, s), 4 .64 to 4.74 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.77 to 6.87 (4H, m), 7, 17 to 7.26 (4H, m), 7.44 ˜7.49 (3H, m), 7.68 to 7.73 (2H, m), 8.47 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₈H₂₉NO_FiveAs S)
Calculated value C: 68.41, H: 5.95, N: 2.85
Actual value C: 68.63, H: 6.18, N: 3.02
[0031]
Example 17
2-Phenylmethylene-4-bis (4-methylphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Oily material
IR (cm^-11634, 1477, 1344, 1205, 1096, 764
Mass 165, 195, 233 (base), 443
NMR (CDCl_Three2.30 (6H, s), 2.92 to 2.96 (2H, m), 3.66 to 3.77 (4H, m), 3.91 to 3.95 (2H, m), 5 .28 (1H, s), 7.08 to 7.42 (11H, m), 7.58 (2H, d, J = 7.33 Hz), 7.75 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₈H₂₉NO₂As S)
Calculated value C: 75.81, H: 6.59, N: 3.16
Actual value C: 76.01, H: 6.47, N: 3.30
[0032]
Example 18
2-Phenylmethylene-4-bis (4-methylphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11638, 1481, 1203, 1096, 1044, 762
Mass 165, 178, 195, 232 (base), 249, 264
NMR (CDCl_Three2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.78-2.90 (1H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 3.57-3 .99 (5H, m), 4.63 to 4.74 (1H, m), 5.31 (1H, s), 7.08 to 7.25 (8H, m), 7.44 to 7.49 (3H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 8.46 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₈H₂₉NO_ThreeAs S)
Calculated value C: 73.17, H: 6.36, N: 3.05
Actual value C: 72.95, H: 6.41, N: 3.02
[0033]
Example 19
2- (4-Methoxyphenyl) methylene-4-diphenylmethoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Melting point 112-113 ° C
IR (cm^-1) 1632, 1512, 1259, 1183, 1116
Mass 165, 263 (base), 278, 445
Elemental analysis value (C₂₇H₂₇NO_ThreeAs S)
Calculated value C: 72.72, H: 6.11, N: 3.14
Actual value C: 72.91, H: 6.08, N: 3.06
[0034]
Example 20
2- (4-Methoxyphenyl) methylene-4-diphenylmethoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Melting point 104-106 ° C
IR (cm^-11634, 1510, 1263, 1181, 1089, 1044
Mass 167 (base), 262, 445, 461
Elemental analysis value (C₂₇H₂₇NO_FourAs S)
Calculated value C: 70.26, H: 5.89, N: 3.03
Actual value C: 70.32, H: 5.96, N: 2.95
[0035]
Example 21
2- (4-Methoxyphenyl) methylene-4-bis (4-chlorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Oily material
IR (cm^-1) 1632, 1510, 1491, 1257, 1180, 1091, 828, 799
Mass 165, 235, 263 (base), 278, 513
NMR (DMSO-d₆) 3.00 to 3.04 (2H, m), 3.56 to 3.71 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 to 3.83 (2H, m), 5 .54 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 7.51 Hz), 7.35 (8H, s), 7.57 (2H, d, J = 7.51 Hz), 7.53 (1H, S)
Elemental analysis value (C₂₇H_{twenty five}NO_ThreeSCl₂As)
Calculated value C: 63.04, H: 4.90, N: 2.72
Actual value C: 63.21, H: 4.76, N: 2.89
[0036]
Example 22
2- (4-Methoxyphenyl) methylene-4-bis (4-chlorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Melting point 126-129 ° C
IR (cm^-11638, 1510, 1257, 1181, 1087, 828, 799
Mass 165, 208, 235, 262 (base), 278, 513, 529
Elemental analysis value (C₂₇H_{twenty five}NO_FourSCl₂As)
Calculated value C: 61.13, H: 4.75, N: 2.64
Actual value C: 61.25, H: 4.55, N: 2.59
[0037]
Example 23
2- (4-Methoxyphenyl) methylene-4-bis (4-methoxyphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Melting point 107-110 ° C
IR (cm^-11634, 1512, 1247, 1174, 1112, 1094, 1033
Mass 227, 243, 263 (base), 505
Elemental analysis value (C₂₉H₃₁NO_FiveAs S)
Calculated value C: 68.89, H: 6.18, N: 2.77
Actual value C: 69.96, H: 6.24, N: 2.63
[0038]
Example 24
2- (4-Methoxyphenyl) methylene-4-bis (4-methoxyphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11634, 1510, 1249, 1180, 1033
Mass 121, 132, 159 (base), 208, 246, 453, 498
NMR (CDCl_Three2.80-2.91 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.58-3.92 (5H, m), 3.76 (6H, s), 3 .86 (3H, s), 4.63 to 4.74 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.73 to 7.26 (10H, m), 7, 74 (2H, d) , J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₉H₃₁NO₆As S)
Calculated value C: 66.77, H: 5.99, N: 2.69
Actual value C: 66.97, H: 5.81, N: 2.78
[0039]
Example 25
2- (4-Methoxyphenyl) methylene-4-bis (4-methylphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Melting point 81-83 ° C
IR (cm^-11624, 1512, 1255, 1183, 1094, 1031
Mass 165, 195, 263 (base), 278, 473
Elemental analysis value (C₂₉H₃₁NO_ThreeAs S)
Calculated value C: 73.54, H: 6.59, N: 2.96
Actual value C: 73.65, H: 6.45, N: 2.74
[0040]
Example 26
2- (4-Methoxyphenyl) methylene-4-bis (4-methylphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11636, 1512, 1261, 1180, 1042
Mass 165, 180, 195, 211, 262 (base), 279, 310, 489
NMR (CDCl_Three2.29 (6H, s), 2.79-2.90 (1H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.56-4.06 (5H, m), 3 .86 (3H, s), 4.63 to 4.73 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.95 to 7.25 (10H, m), 7.75 (2H, d) , J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₉H₃₁NO_FourAs S)
Calculated value C: 71.14, H: 6.38, N: 2.86
Actual value C: 71.30, H: 6.15, N: 3.01
[0041]
Example 27
2- (3-trifluoromethylphenyl) methylene-4-bis (4-fluorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Oily material
IR (cm^-1) 1713, 1640, 1506, 1332, 1200, 1166, 1126, 835
Mass 183, 203, 301 (base), 316, 500
NMR (CDCl_Three2.94-2.98 (2H, m), 3.67-3.78 (4H, m), 3.89-3.93 (2H, m), 5.34 (1H, s), 6 .96 to 7.05 (4H, m), 7.22 to 7.28 (4H, m), 7.47 to 7.56 (2H, m), 7.70 to 7.75 (1H, m) 7.74 (1H, s), 7.86 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₇H_{twenty two}NO₂SF_FiveAs)
Calculated value C: 62.42, H: 4.27, N: 2.70
Actual value C: 62.14, H: 4.51, N: 2.79
[0042]
Example 28
2- (3-trifluoromethylphenyl) methylene-4-bis (4-fluorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-1) 1713, 1644, 1507, 1332, 1200, 1169, 1128, 1076, 836
Mass 183, 203 (base), 300, 332,
NMR (CDCl_Three2.83 to 2.94 (1H, m), 3.18 to 3.22 (1H, m), 3.70 to 3.84 (5H, m), 4.67 to 4.76 (1H, m), 5.35 (1H, s), 6.97-7.04 (4H, m), 7.24-7.32 (4H, m), 7.62 (1H, t, J = 7. 75 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.75 Hz), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 7.75 Hz), 8.44 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₇H_{twenty two}NO_ThreeSF_FiveAs)
Calculated value C: 60.56, H: 4.14, N: 2.62
Measured value C: 60.86, H: 4.31, N: 2.49
[0043]
Example 29
2- (3-trifluoromethylphenyl) methylene-4-bis (4-fluorophenyl) methoxypropyl-3-oxothiomorpholine
Oily material
IR (cm^-11640, 1510, 1334, 1226, 1127
Mass 183, 203, 286, 315 (base), 330, 514
NMR (CDCl_Three) 1.92 to 2.03 (2H, m), 2.91 to 2.94 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.48 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.48 Hz), 3.72 to 3.76 (2H, m), 5.31 (1H, s), 6.96 to 7.04 (4H, m), 7.24 to 7.31 ( 4H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.02 Hz), 7.78 (1H, s), 7.84 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₈H_{twenty four}NO₂SF_FiveAs)
Calculated value C: 63.03, H: 4.53, N: 2.63
Actual value C: 62.86, H: 4.59, N: 2.84
[0044]
Example 30
2- (3-trifluoromethylphenyl) methylene-4-bis (4-fluorophenyl) methoxypropyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11738, 1644, 1510, 1334, 1245, 1048
Mass 183, 203 (base), 314, 346
NMR (CDCl_Three) 1.96 to 2.07 (2H, m), 2.76 to 2.87 (1H, m), 3.10 to 3.17 (1H, m), 3.44 to 3.55 (3H, m) 3.71 (2H, t, J = 7.02 Hz), 4.49 to 4.60 (1H, m), 5.32 (1H, s), 6.96 to 7.05 (4H, m), 7.26 to 7.31 (4H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.83 Hz), 7.83 ( 1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.83 Hz), 8.45 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₈H_{twenty four}NO_ThreeSF_FiveAs)
Calculated value C: 61.20, H: 4.40, N: 2.55
Actual value C: 61.50, H: 4.19, N: 2.68
[0045]
Example 31
2- (4-Methylphenyl) methylene-4-diphenylmethoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Oily material
IR (cm^-11634, 1477, 1100, 704
Mass 167, 247 (base), 262, 429
Elemental analysis value (C₂₇H₂₇NO₂As S)
Calculated value C: 75.49, H: 6.33, N: 3.26
Actual value C: 75.68, H: 6.04, N: 3.51
[0046]
Example 32
2- (4-Methylphenyl) methylene-4-diphenylmethoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Melting point 114-116 ° C
IR (cm^-11644, 1485, 1104, 1048, 702
Mass 167 (base), 246, 368, 429
Elemental analysis value (C₂₇H₂₇NO_ThreeAs S)
Calculated value C: 72.78, H: 6.11, N: 3.14
Found C: 72.84, H: 5.97, N: 3.28
[0047]
Example 33
2- (4-Methylphenyl) methylene-4-bis (4-chlorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Oily material
IR (cm^-11634, 1491, 1091, 812, 799
Mass 165, 247 (base), 262, 497
NMR (DMSO-d₆2.32 (3H, s), 2.30 to 3.03 (2H, m), 3.56 to 3.60 (2H, m), 3.67 to 3.71 (2H, m), 3 .79-3.83 (2H, m), 5.54 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.06 Hz), 7.37 (4H, s), 7.49 (2H) , D, J = 8.06 Hz), 7.53 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₇H_{twenty five}NO₂SCl₂As)
Calculated value C: 65.06, H: 5.06, N: 2.81
Found C: 65.18, H: 5.36, N: 2.71
[0048]
Example 34
2- (4-Methylphenyl) methylene-4-bis (4-chlorophenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Melting point 126-129 ° C
IR (cm^-11630, 1487, 1091, 1050, 816, 799
Mass 165, 235, 246 (base), 497
Elemental analysis value (C₂₇H_{twenty five}NO_ThreeSCl₂As)
Calculated value C: 63.04, H: 4.90, N: 2.72
Actual value C: 63.18, H: 4.71, N: 2.80
[0049]
Example 35
2- (4-Methylphenyl) methylene-4-bis (4-methoxyphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Melting point 111-114 ° C
IR (cm^-11634, 1512, 1247, 1176, 1093, 1035
Mass 227, 247 (base), 489
Elemental analysis value (C₂₉H₃₁NO_FourAs S)
Calculated value C: 71.14, H: 6.38, N: 2.86
Actual value C: 71.25, H: 6.47, N: 2.95
[0050]
Example 36
2- (4-Methylphenyl) methylene-4-bis (4-methoxyphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11636, 1512, 1247, 1035
Mass 227, 246 (base), 333, 488, 505
NMR (CDCl_Three2.41 (3H, s), 2.80-2.96 (1H, m), 3.07-3.23 (1H, m), 3.58-3.94 (5H, m), 3 .77 (6H, s), 4.63 to 4.73 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.78 to 6.87 (4H, m), 7, 18 to 7.29 (6H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 8.43 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₉H₃₁NO_FiveAs S)
Calculated value C: 68.89, H: 6.18, N: 2.77
Actual value C: 70.11, H: 5.98, N: 2.82
[0051]
Example 37
2- (4-Methylphenyl) methylene-4-bis (4-methylphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine
Melting point 86-88 ° C
IR (cm^-11644, 1512, 1410, 1114, 1087, 806, 762
Mass 195, 247 (base), 457
Elemental analysis value (C₂₉H₃₁NO₂As S)
Calculated value C: 76.11, H: 6.83, N: 3.06
Actual value C: 76.29, H: 6.78, N: 3.12.
[0052]
Example 38
2- (4-Methylphenyl) methylene-4-bis (4-methylphenyl) methoxyethyl-3-oxothiomorpholine-1-oxide
Oily material
IR (cm^-11640, 1512, 1481, 1245, 1096, 1046, 814, 766
Mass 165, 180, 195, 246 (base), 278
NMR (CDCl_Three2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.78-2.89 (1H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.56-3 .98 (5H, m), 4.63 to 4.73 (1H, m), 5.29 (1H, s), 7.08 to 7.29 (10H, m), 7.64 (2H, d) , J = 8.06 Hz), 8.43 (1H, s)
Elemental analysis value (C₂₉H₃₁NO_ThreeAs S)
Calculated value C: 73.54, H: 6.59, N: 2.96
Actual value C: 73.31, H: 6.71, N: 2.68
Formulation examples are shown below, and the present invention will be described more specifically.
[0053]
Formulation Example 1
2 g of benzyl alcohol, 5 g of diisopropyl sebacate, 10 g of isopropyl myristate, 5 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (trade name: TS-10, manufactured by Nikko Chemicals) are added to 0.5 g of the compound of Example 1, and 50 g Dissolved by heating to ° C. An aqueous phase prepared by dissolving 5 g of 1,3-butylene glycol and 0.2 g of methylparaben at 50 ° C. was added to 65.88 g of purified water, and emulsified at 50 ° C. To this solution, 0.8 g of carboxyvinyl polymer was added and stirred while cooling to room temperature. Next, a solution in which 0.8 g of diisopropanolamine and 0.02 g of sodium hydrogen sulfite was dissolved in 10 g of purified water was added to this solution and stirred until uniform to obtain a cream formulation.
[0054]
Formulation example 2
0.3 g of the compound of Example 2, 2 g of crotamiton, 5 g of 2-octyldodecanol, 10 g of isopropyl myristate, 5 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (trade name: TS-10, manufactured by Nikko Chemicals), dibutyl hydroxyl 0.03 g of toluene was added and dissolved by heating to 70 ° C. An aqueous phase prepared by dissolving 5 g of 1,3-butylene glycol and 0.2 g of methylparaben at 50 ° C. was added to 60.84 g of purified water, and emulsified at 50 ° C. To this solution, 0.8 g of carboxyvinyl polymer was added and stirred while cooling to room temperature. Next, this solution was added to a solution of 0.8 g of diisopropanolamine and 0.03 g of sodium bisulfite dissolved in 10 g of purified water, and stirred until uniform to obtain a cream formulation.
[0055]
Formulation Example 3
Benzyl alcohol 1.5g was added to 0.3g of compounds of Example 27, and it heated and melt | dissolved at 70 degreeC. To this was added 15 g of white petrolatum, 10 g of cetostearyl alcohol, polyoxyethylene (23) cetyl ether (trade name: BC-23, manufactured by Nikko Chemicals), 0.02 g of dibutylhydroxyl toluene and 3 g of liquid paraffin, and heated to 75 ° C. And dissolved to obtain an oil phase. Separately, 60.86 g of purified water was heated to 75 ° C., and 0.3 g of methylparaben and 5 g of 1,3-butylene glycol were added and dissolved. This was added to the previous oil phase and stirred to emulsify. Next, 0.02 g of sodium bisulfite was added, and the mixture was further stirred and cooled to room temperature to obtain a cream formulation.
[0056]
Formulation Example 4
To 0.2 g of the compound of Example 24, 60 g of 1,3-butylene glycol was added to 0.01 g of dibutylhydroxyl toluene and dissolved by heating to 70 ° C. To this solution, 39.77 g of purified water and 0.02 g of sodium pyrosulfite were added and stirred to obtain a solution.
[0057]
Formulation Example 5
4 g of crotamiton was added to 0.5 g of the compound of Example 28 and dissolved by heating to 70 ° C. To this, 85.45 g of white petrolatum, 5 g of glyceryl monostearate and 5 g of beef tallow were added and dissolved by heating to 70 ° C. To this solution, 0.05 g of sodium bisulfite was added while stirring, and further cooled to room temperature with stirring to obtain an ointment.
[0058]
Formulation Example 6
2 g of diisopropyl sebacate and 50 g of 1,3-butylene glycol were added to 0.5 g of the compound of Example 30, and dissolved by heating to 70 ° C. To this was added a solution obtained by swelling 0.7 g of carboxyvinyl polymer in 36.27 g of purified water and stirred. Next, a solution in which 0.03 g of sodium bisulfite and 0.5 g of diisopropanolamine were dissolved in 10 g of purified water was added and stirred to obtain a gel.
[0059]
Formulation Example 7
0.3 g of the compound of Example 1, 2 g of crotamiton, 5 g of 2-octyldodecanol, 5 g of isopropyl myristate, 5 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (trade name: TS-10, manufactured by Nikko Chemicals), cholesterol 0 0.5 g and 0.03 g of dibutylhydroxyl toluene were added and dissolved by heating to 70 ° C. An aqueous phase prepared by dissolving 5 g of 1,3-butylene glycol and 0.2 g of methylparaben at 50 ° C. was added to 66.74 g of purified water, and the mixture was stirred while cooling to room temperature. Next, a solution in which 0.2 g of diisopropanolamine and 0.03 g of sodium bisulfite was dissolved in 10 g of purified water was added to this solution and stirred until uniform to obtain a lotion agent.
[0060]
Formulation Example 8
Crotamiton 4g was added to 0.5g of the compound of Example 2, and it heated and melt | dissolved at 70 degreeC. To this was added 85.3 g of white petrolatum, 5 g of glyceryl monostearate, and 5 g of beef tallow, and heated to 70 ° C. to dissolve. To this solution, 0.2 g of sodium bisulfite was added while stirring, and further cooled to room temperature with stirring to obtain an ointment.
[0061]
Formulation Example 9
Styrene-isoprene-styrene block copolymer (trade name: Califlex TR-1107, manufactured by Shell Chemical Co., Ltd.) 30.5 parts by weight and liquid paraffin 18.0 parts by weight, tackifier (trade name: Alcon P-85, product) (Name: manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.) 46.0 parts by weight were dissolved by heating, then 0.1 part by weight of the compound of Example 27, 5.5 parts by weight of mint oil as an absorption accelerator and 0.03 parts by weight of sodium bisulfite Then, the mixture is spread on a polyester film subjected to silicone treatment so as to have a thickness of 100 μm, covered with a nylon-polyester non-woven fabric with aluminum vapor deposition, and transferred by pressure and cut into a desired size. And used as a tape. This tape agent had a high release of contained medicinal ingredients, a very high bioavailability, and no skin irritation.
[0062]
Formulation Example 10
Styrene-isoprene-styrene block copolymer (trade name: Califlex TR-1107, manufactured by Shell Chemical Co., Ltd.) 30.0 parts by weight and liquid paraffin 15.0 parts by weight, tackifier (trade name: Alcon p-85, Arakawa) Chemical) 46 parts by weight were dissolved by heating, and then 0.2 parts by weight of the compound of Example 28 and 0.02 parts by weight of sodium bisulfite were dissolved in mint oil 5.0 parts by weight as an absorption accelerator. After adding and mixing, the film was spread on a polyvinyl chloride film to which a polyester film was bonded to a thickness of 100 μm, covered with a polyester film treated with silicone, and cut into a desired size to obtain a tape preparation. This tape agent also had excellent characteristics like the tape agent of Formulation Example 9.
[0063]
Formulation Example 11
Each component was intimately mixed to the following amount per tablet, and then the mixture was compressed to obtain a tablet weighing 126 mg.
1.0 mg of the compound of Example 1
Lactose 110.0mg
Corn starch (pregelatinized) 2.5mg
Potato starch 12.0mg
Magnesium stearate 0.5mg
[0064]
Formulation Example 12
Each component was intimately mixed so that the following amount per capsule was obtained, and then the mixture was filled into a gelatin capsule to obtain a capsule.
1.0 mg of the compound of Example 1
Lactose 110.0mg
Corn starch (pregelatinized) 2.5mg
Hereinafter, basic biological test examples of the compounds of the present invention will be shown.
[0065]
Test example 1  Histamine release test (antigen induction)
(Test method)
Antigen-induced histamine release reaction from rat peritoneal mast cells was used as a model of type I allergic reaction. That is, a peritoneal cell suspension was obtained from Wistar rats that had been sensitized with anti-ovalbumin rat serum 48 hours ago. After the peritoneal cell suspension was incubated at 37 ° C. for 4 minutes, an anti-ovalbumin solution was added to initiate the reaction, and the amount of histamine released during the 20-minute reaction was measured. In addition, the compound of an Example is 1x10 in a dimethylsulfoxide (DMSO) solution.^-6M or 1 × 10^-FiveIt dissolved so that it might become M, and it added to the peritoneal cell suspension 3 minutes before reaction induction. The inhibition rate was calculated as follows. The results are shown in Table 1.
Inhibition rate = (control group histamine release amount−specimen group histamine release amount) / (control group histamine release amount) × 100 (%)
[0066]
[Table 1]

[0067]
Test example 2  Histamine release test (Induction of Compound 48/80)
(Test method)
As a model of type I allergic reaction, compound 48 / 80-induced histamine release reaction from rat peritoneal mast cells was used. That is, a peritoneal cell suspension was obtained from Wistar rats. The peritoneal cell suspension was incubated at 37 ° C. for 4 minutes, then a compound 48/80 solution was added to initiate the reaction, and the amount of histamine released during the 10-minute reaction was measured. In addition, the compound of an Example is 3x10 in DMSO solution.^-6M or 3 × 10^-FiveIt dissolved so that it might become M, and it added to the peritoneal cell suspension 3 minutes before reaction induction. The inhibition rate was calculated as follows. The results are shown in Table 2.
Inhibition rate = (control group histamine release amount−specimen group histamine release amount) / (control group histamine release amount) × 100 (%)
[0068]
[Table 2]

[0069]
Test example 3  48 hours passive skin sensitivity test (PCA test)
(Test method)
Rat 48-hour passive skin hypersensitivity (hereinafter abbreviated as PCA) reaction was used as a model of type I allergic reaction. That is, Wistar rats that had been sensitized intradermally with anti-ovalbumin rat serum 48 hours ago were intravenously administered with 0.5 ml of a 2% pontamine sky blue solution containing 2.0 mg / ml of anti-ovalbumin. Elicited a reaction. The compounds of the examples were suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose so as to be 10 mg / kg or 30 mg / kg, and were orally administered 1 hour before the reaction induction. The inhibition rate was calculated as follows. The results are shown in Table 3.
Inhibition rate = (pigment leakage amount of control group−pigment leakage amount of specimen group) / (pigment leakage amount of control group) × 100 (%)
[0070]
[Table 3]

[0071]
Test example 4  Antihistamine test
(Test method)
Antihistamine action was examined. Specifically, a Hartley guinea pig ileum was suspended in a Tyrode solution kept at 32 ° C., and histamine (final concentration of 10^-7g / ml) was added to measure ileal contraction. In addition, the compound of an Example is 1x10 in DMSO solution.^-7M or 1 × 10^-6It melt | dissolved so that it might become M, and it added to the tyrode solution 1 minute before reaction induction. The inhibition rate was calculated as follows. The results are shown in Table 4.
Inhibition rate = (contraction of control group−contraction of specimen group) / (contraction of control group) × 100 (%)
[0072]
[Table 4]

[0073]
Test Example 5  Sheep red blood cell (SRBC) -induced delayed type hypersensitivity reaction test (SRBC-DTH reaction test)
(Test method)
Mouse SRBC-induced delayed hypersensitivity reaction was used as a model of type IV allergic reaction. That is, 5 × 10 5 for Balb / C mice⁶Cells / ml of SRBC was sensitized by intravenous administration of 0.2 ml, and after 5 days, 5 × 10⁸50 μl of cells / ml SRBC was administered to elicit a reaction. The thickness of the footprints of both feet after 24 hours was measured, and the thickness of the right foot was subtracted from the left foot to determine swelling. The compounds of Examples were suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose so as to be 3 mg / kg or 30 mg / kg, and were orally administered 1 hour before and 6 hours after the initiation of the reaction. The inhibition rate was calculated as follows. The results are shown in Table 5.
Inhibition rate = (swelling of control group−swelling of specimen group) / (swelling of control group) × 100 (%)
[0074]
[Table 5]

[0075]
Test Example 6  Mixed lymphocyte reaction test (MLR test)
(Test method)
The mouse mixed lymphocyte reaction was used to examine the effect on lymphocyte proliferation. That is, using spleen cells of Balb / C mice treated with mitomycin C and spleen cells of DBA2 mice, the amount of 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) taken up after 4 days of mixed culture was determined by enzyme immunoassay (ELISA). Measured with In addition, the compound of an Example is 1x10 in DMSO solution.^-6M or 3 × 10^-6It melt | dissolved so that it might become M, and it added to the culture solution simultaneously with mixed culture start. The inhibition rate was calculated as follows. The results are shown in Table 6.
Inhibition rate = (control group growth-specimen group growth) / (control group growth) x 100 (%)
[0076]
[Table 6]

[0077]
【The invention's effect】
It has been found that the compounds of the present invention show effective effects in basic models of various allergic and immune diseases. Therefore, the compound of the present invention has a remarkable antiallergic action, and is an allergic disease such as contact dermatitis, atopic dermatitis, hay fever, bronchial asthma, autoimmune diseases such as chronic arthritis and cardiovascular diseases. It is expected to be used as a therapeutic or prophylactic agent and is extremely useful in the pharmaceutical industry.

Claims (7)

Formula (I)

[Wherein m represents an integer of 1 to 3, n represents an integer of 0 or 1, and R ₁ and R ₂ represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, or a lower alkoxy group]. A thiomorpholine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof . The thiomorpholine derivative or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1, which has a chemical transmitter release inhibitory action. The thiomorpholine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1, which has an antihistaminic action. The thiomorpholine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1, which has an immunosuppressive action. An antiallergic agent comprising the thiomorpholine derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof . An external preparation for allergic diseases comprising the thiomorpholine derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof . An oral preparation for allergic diseases comprising the thiomorpholine derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof .