JP3829880B2 - Chemical intermediate - Google Patents

Description

【００１１】
（式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基、ｎは２または３の整数を表し、ｍは２から６の整数を表し、Ｙはヒドロキシメチル基、炭素数２から６までのアルコキシル基、またはモルホリニル基を示す。）で示される化合物およびそれらの塩。
【００１２】
本発明の化合物の酸付加塩とは、薬理学的に許容される酸が付加した塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸塩などが挙げられる。
【００１３】
本発明の式Ｉで表される化合物は、製造スキーム１によって得ることができる。
【００１４】
【化７】
〔製造スキームＩ〕

【００１５】
（製造スキーム中、Ｘ，ｎ，ｍおよびＹは前記と同意義である。またＲ³は水素原子、アルキル基、アルカノイル基を示す。）
製造スキームＩにおける化合物（２）は文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２２巻、第１３８５頁、１９５７年）記載の方法を参考にして、化合物（１）とブタンジオールおよび１，３−アセトンジカルボン酸またはそのエステル体とを反応させて製造することができる。
【００１６】
すなわち、例えば２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを塩酸処理することにより得られるブタンジアール、化合物（１）及び１，３−アセトンジカルボン酸とを反応させることにより化合物（２）が得られる。ここで用いる溶媒は、メタノール，エタノール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の含水溶媒あるいは水である。
【００１７】
反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点までが適当である。反応時間は、通常３０分〜４８時間が適当である。反応液のｐＨは酸性であることが好ましく、例えば塩酸、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いてｐＨを約１．５〜４．５の範囲で反応させることが好ましい。化合物（２）をヒドロキシルアミン誘導体（Ｒ³−Ｏ−ＮＨ₂）と公知の方法を用いて反応させることにより化合物（３）が得られる。この化合物（３）を公知の還元方法、例えばイソアミルアルコール等のアルコール中ナトリウム等による方法、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン等のヒドリドによる方法あるいはパラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム等のパラジウム系触媒、白金炭素、白金黒、酸化白金等の白金系触媒、ラネーニッケル等のニッケル系触媒等の接触水素添加による方法により式（Ｉ）においてＸがイミノ基である化合物（４）が得られる。
【００１８】
式（Ｉ）においてＸが酸素原子である化合物（４）は、化合物（２）について直接上記と同様の還元方法によって本発明化合物を得ることができる。
【００１９】
式（Ｉ）で表される本発明化合物は好ましいキノリンカルボン酸誘導体を製造するための製造中間体として有用である。
【００２０】
以下、式（Ｉ）で表される本発明化合物化合物を用いた好ましいキノリンカルボン酸誘導体を製造する方法を述べる。
【００２１】
すなわち、式（Ｉ）の本発明化合物を用い、例えば次の製造スキームＩＩにより好ましいキノリンカルボン酸誘導体（９）を得ることができる。
【００２２】
【化８】
（製造スキームＩＩ）

【００２３】
（製造スキーム中、Ｒ²はメチル，エチルなどのアルキル基を示し、Ｘ，ｎ，ｍ，Ｙは前記と同意義である。）
すなわちケミカル アンド ファルマスーチカル ブリトン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，第３４巻、第１４０頁、１９８６年）に記載されている方法により製造できる２−イソプロピルアミノベンジルアルコール（５）を出発原料にすることである。
【００２４】
化合物（５）から化合物（６）への酸化反応は公知の酸化反応条件で良く、例えば二酸化マンガン、クロム酸等の遷移金属化合物、四酢酸鉛、二酸化セレン、ＤＭＳＯ、クロラニル、ＤＤＱ等の有機化合物等がある。
【００２５】
用いる溶媒としては例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、水またはこれらの混合物である。反応温度は通常−２０〜 溶媒の沸点が適当である。反応時間は通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２６】
化合物（６）は塩酸塩等の酸付加塩として得ることも可能である。
【００２７】
化合物（６）は縮合剤の存在下または非存在下マロン酸またはマロン酸エステルと縮合することにより化合物（７）または（８）に変換することができる。用いる縮合剤として例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートないしアミド、アンモニア、ピペリジン等のアミン類、酢酸、無水酢酸ないしは塩化亜鉛等の試薬の一つないしは複数の組合せが可能である。溶媒としてはベンゼン、トルエンを用いるかあるいは無溶媒で上記試薬と反応させて製造することも可能である。反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点が適当である。
【００２８】
反応時間は通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２９】
化合物（７）から化合物（８）への加水分解は通常の加水分解条件でよく、塩酸や酢酸などをもちいた酸性加水分解、水酸化ナトリウムなどを用いたアルカリ性加水分解などである。反応温度は、通常０℃〜溶媒の沸点が適当である。反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００３０】
化合物（９）は本発明化合物（４）と化合物（７）または化合物（８）または化合物（８）の反応性誘導体を用いて得ることが出来る。
【００３１】
例えば、化合物（８）の反応性誘導体、例えば酸ハライド、低級アルキルエステル、または活性エステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物などと式（Ｉ）の本発明化合物を適宜反応させる方法、または化合物（８）と式（Ｉ）で表される本発明化合物を縮合剤を用いて直接結合する方法などを用いることが出来る。
【００３２】
酸ハライドを用いる場合、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下通常０℃〜溶媒の沸点が適当で化合物（８）の酸ハライドと式（Ｉ）で表される本発明化合物を反応させる。
【００３３】
溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物である。
【００３４】
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどを用いることが出来る。
【００３５】
反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００３６】
縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常０℃〜溶媒の沸点が適当で化合物（８）と式（Ｉ）で表される本発明化合物を反応させる。
【００３７】
溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物である。
【００３８】
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム ヨーダイド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチル シアノホスホネート等を用いることが出来る。
【００３９】
化合物（９）は、あるいは次の製造スキームＩＩＩによっても得ることができる。
【００４０】
【化９】
〔製造スキームＩＩＩ〕

【００４１】
（製造スキーム中、Ｘ，ｎ，ｍ，Ｙは前記と同意義である。）
化合物（９）は式（Ｉ）で表される本発明化合物とマロン酸またはマロン酸エステル（１０）を縮合させて得ることができる。用いる溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等あるいは無溶媒で行うことができる。反応温度は通常、室温〜溶媒の沸点が適当である。
【００４２】
化合物（１１）は化合物（６）と縮合させて化合物（９）を得ることができる。
【００４３】
用いる縮合剤として例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートないしアミド、アンモニア、ピペリジン等のアミン類、酢酸、無水酢酸ないしは塩化亜鉛等の試薬の一つないしは複数の組合せが可能である。溶媒としてはベンゼン、トルエン等を用いるかあるいは無溶媒で上記試薬と反応させて製造することも可能である。反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点が適当である。
【００４４】
反応時間は通常３０分〜２４時間が適当である。
【００４５】
【発明の効果】
本発明化合物を利用して得られる化合物は、セロトニン４受容体に対して作用しセロトニン様の受容体刺激作用を有する。即ち、消化管運動賦活作用を有し、慢性胃炎、胃切除後症候群等に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効である。
【００４６】
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
【００４７】
実施例１
エンド−３−アミノ−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３塩酸塩
１）８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
２、５−ジメトキシテトラヒドロフラン１６．２ｍｌ及び水５０ｍｌ溶液に濃塩酸６ｍｌを加え室温で２０分間撹拌した。水１５０ｍｌ、１−（２−アミノエチル）モルホリン２５ｍｌ、濃塩酸２０ｍｌ、１，３−アセトンジカルボン酸２０．１ｇを順次加えた。更に、Ｎａ₂ＨＰＯ₄８．８ｇ、水酸化ナトリウム２．５ｇ及び水１００ｍｌの溶液を加えた後ｐＨ２〜３に調節した。室温で１昼夜撹拌した後反応液をクロロホルムで洗浄した。炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後クロロホルム抽出した。有機層を水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム：ＮＨ₃飽和メタノール＝２０：１）に付し８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン２６．７ｇを得た。
【００４８】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．５０〜１．７７（３Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．４０〜２．８０（９Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．６１（２Ｈ、ｍ）、３．６８〜３．７７（４Ｈ、ｍ）。
【００４９】
２）８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム
８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン４０．０ｇのエタノール２００ｍｌ溶液に室温下５０％ヒドロキシルアミン水溶液２２．２ｍｌを加え１時間撹拌した。溶媒を留去した後トルエンを加え共沸脱水した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム：ＮＨ₃飽和メタノール＝２０：１）に付し８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム３２．８ｇを得た。
【００５０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ⁺）。
【００５１】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．４０〜１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８０〜２．２９（４Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．７３（９Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．３０〜３．４７（２Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．７８（４Ｈ、ｍ）、８．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００５２】
３）エンド−３−アミノ−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３塩酸塩
８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム１５．０ｇの酢酸１５０ｍｌ溶液に酸化白金１．５ｇを加え水素添加を行った（５ｋｇ／ｃｍ²圧、４０℃、８時間）。反応終了後、不溶物を濾去した後濾液に濃塩酸２０ｍｌを加え減圧下濃縮乾固させた。メタノール−エタノールから再結晶しエンド−３−アミノ−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３塩酸塩５．９ｇを得た。
【００５３】
ｍｐ；２１３℃以上（分解）。
【００５４】
エンド−３−アミノ−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（フリー体）ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．００〜１．５０（４Ｈ、ｍ）、１．８８〜２．２０（６Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．５５（８Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．２７（３Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．７８（４Ｈ、ｍ）。
【００５５】
同様にして実施例２および３の化合物を得た。
【００５６】
実施例２
エンド−３−アミノ−８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
１）８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５３〜１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．９０〜２．２３（４Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４５〜３．７１（６Ｈ，ｍ）。
【００５７】
２）８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ⁺）、１５３
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２〜１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．８６〜２．２８（４Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄｄ、１４．９、３．３Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．４２〜３．６３（６Ｈ、ｍ）、８．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００５８】
３）エンド−３−アミノ−８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ⁺）、８２。
【００５９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）；１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３１〜１．６９（４Ｈ、ｍ）、１．８４〜２．００（４Ｈ、ｍ）、２．００〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．１９〜３．２５（３Ｈ、ｍ）、３．４５〜４．０１（４Ｈ、ｍ）。
【００６０】
実施例３
エンド−３−アミノ−８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
１）８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．５８〜１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．７１〜１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．００〜２．３０（４Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５８〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ、ｂｓ）。
【００６１】
２）８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム塩酸塩
ＮＭＲ（ｐｐｍ、メタノール−ｄ₄）：１．７５〜２．０８（４Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．５６（４Ｈ、ｍ）、２．８３〜２．９３（１Ｈ、ｍ）、３．１９〜３．４５（３Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１４〜４．２０（２Ｈ、ｍ）。
【００６２】
３）エンド−３−アミノ−８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）；１．４３〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．５４〜１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．８５〜２．１４（６Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．１９〜３．３７（３Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【００６３】
実施例４
実施例１と同様の方法で以下の化合物も製造することができる。
【００６４】
１）エンド−３−アミノ−９−（２−モルホリノエチル）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
２）エンド−３−アミノ−９−（２−エトキシエチル）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
３）エンド−３−アミノ−９−（３−ヒドロキシプロピル）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
【００６５】
参考例１
エンド−３−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１）８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６５ｍｌを含む水２００ｍｌ溶液に濃塩酸２２ｍｌを加え室温で２０分間撹拌した。水冷下、水５００ｍｌ、２−メトキシエチルアミン６５ｍｌ、１０％塩酸水７７０ｍｌ、１，３−アセトンジカルボン酸８０ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄４４．５ｇ、水酸化ナトリウム７．５ｇを含む水２００ｍｌを順次加えた後室温で一昼夜撹拌した。 濃塩酸３３ｍｌを加えた後６時間撹拌した。クロロホルムで洗浄後水酸化ナトリウム７５ｇを含む水２００ｍｌを加えクロロホルム抽出した。乾燥後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラム精製（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）に付した後減圧蒸留し、８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン７．２ｇを得た。
【００６６】
ｂｐ；１３９℃（１４ｍｍＨｇ）。
【００６７】
ＩＲν（ｃｍ^-1、Ｎｅａｔ）；３４０１、２９５３、１７１３、１３４９、１１２２。
【００６８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）；１８３（Ｍ⁺）、１３８、１２６、９６。
【００６９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ）、１．９８〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，３．８Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．５６〜３．７５（４Ｈ，ｍ）。
【００７０】
２）８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム
８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン４ｇのエタノール４０ｍｌ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２．９ｇを加え室温で２時間撹拌した。
【００７１】
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製に付し、８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム４．５ｇを得た。
【００７２】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．３８〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．８９〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．３９〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００７３】
３）エンド−３−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩
８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム４．５ｇの酢酸４０ｍｌに酸化白金５００ｍｇを加え接触水素添加させた（水素圧５ｋｇ／ｃｍ²、３０〜３５℃、１０時間）。
【００７４】
反応終了後、不溶物を濾取し濃塩酸６ｍｌを加えた。溶媒を留去して残渣を乾燥させた後エタノールから再結晶してエンド−３−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩３．４ｇを得た。
【００７５】
ｍｐ；２６６℃（分解）。
【００７６】
同様にして参考例２〜４の化合物を製造した。
【００７７】
参考例２
エンド−３−アミノ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシ クロ〔３，２，１〕オクタン
１）８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２０７、１５０。
【００７８】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）；１．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．９５〜２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．４、４．６Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．５０〜３．７０（２Ｈ、ｍ）。
【００７９】
２）８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２２２、２０５。
【００８０】
ＭＮＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）；１．５０〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．８０〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．１０〜２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．２、３．６Ｈｚ）、３．００〜３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．３５〜３．５０（２Ｈ、ｍ）。
【００８１】
３）エンド−３−アミノ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２０８（Ｍ⁺）、１５０。
【００８２】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）；１．８７（１Ｈ、ｓ）、１．９５（１Ｈ、ｓ）、２．００〜２．３８（４Ｈ、ｍ）、２．３８〜２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．２５〜３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜４．３０（４Ｈ、ｍ）、８．４２（３Ｈ、ｂｓ）。
【００８３】
参考例３
エンド−３−アミノ−８−（５−アセチルオキシペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１）８−（５−ヒドロキシペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ⁺）、１５４、１３８。
【００８４】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．３１〜１．８２（８Ｈ、ｍ）、１．８３〜２．１２（３Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．７７（４Ｈ、ｍ）、２．１９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．０、２．０Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．４６〜３．６０（２Ｈ、ｍ）。
【００８５】
２）８−（５−ヒドロキシペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２２６（Ｍ⁺）、１５４。
【００８６】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）；１．３０〜１．７５（９Ｈ、ｍ）、１．７５〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、２．１５〜２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４５〜２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、３．２５〜３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．８５〜８．０６（１Ｈ、ｂｓ）。
【００８７】
３）エンド−３−アミノ−８−（５−アセチルオキシペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．２２〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．５０〜１．８８（４Ｈ、ｍ）、１．９９（３Ｈ、ｓ）、２．０５〜２．３０（４Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．９６（４Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．１８（１Ｈ、ｍ）、３．２５〜３．６１（３Ｈ、ｍ）、３．８８〜３．９９（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．４２（３Ｈ、ｂｒ）、１０．８０（１Ｈ、ｂｒ）
。
【００８８】
参考例４
エンド−３−アミノ−８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
１）８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２２４（Ｍ⁺）、８６。
【００８９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）；１．０５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ、ｓ）、２．４５〜２．８５（ Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．７０（２Ｈ、ｍ）。
【００９０】
２）８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン オキシム
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２３９（Ｍ⁺）、８６。
【００９１】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）；１．０８（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４５〜１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．８５〜２．３０（５Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．７５（８Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．３３〜３．５０（２Ｈ、ｍ）。
【００９２】
３）エンド−３−アミノ−８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３塩酸塩
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２２５（Ｍ⁺）、８２。
【００９３】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）；１．２６（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．００〜２．４０（５Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．２８（４Ｈ、ｍ）、３．２８〜３．８０（６Ｈ、ｍ）、３．８５〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、８．５１（３Ｈ、ｂｓ）、１１．１０〜１１．３５（１Ｈ、ｂｒ）、１１．３５〜１１．８０（１Ｈ、ｂｒ）。
【００９４】
参考例５
エンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オール
１）８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン３６ｍｌを含む水１００ｍｌ溶液に濃塩酸１２ｍｌを加え室温で２０分間撹拌した。水冷下、水２００ｍｌ、４−メトキシアニリン５０ｇ、濃塩酸４３ｍｌ、１，３−アセトンジカルボン酸４３．５ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄１９．２ｇ、水酸化ナトリウム３．９ｇを順次加えた後室温で一昼夜撹拌した。濃塩酸１８ｍｌを加えた後６時間撹拌した。
【００９５】
クロロホルムで洗浄後水酸化ナトリウム３９ｇの水３０ｍｌを加えクロロホルム抽出した。乾燥後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラム（クロロホルム：ＮＨ₃飽和メタノール＝１００：１）精製に付した後エタノールから再結晶し８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン６．７５ｇを得た。
【００９６】
ｍｐ；１３３〜１３４℃。
【００９７】
２）エンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン４ｇのテトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液を−７０℃に冷却しジイソブチルアルミニウムヒドリド５１ｍｌ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。
【００９８】
反応終了後、５０％テトラヒドロフラン水溶液１２ｍｌを加え不溶物を濾去した。溶媒を留去し乾燥した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶してエンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール１．５ｇを得た。
【００９９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．４２〜１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．４３（４Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、
３．９６〜４．０６（１Ｈ，ｍ）、４．０６〜４．１４（２Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．９１（４Ｈ，ｍ）。
【０１００】
実施例５
参考例５と同様の方法で以下の化合物も製造できる。
【０１０１】
１）エンド−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
２）エンド−８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
３）エンド−８−（２−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール。
【０１０２】
同様にして参考例６、７の化合物を得た。
【０１０３】
参考例６
エンド−８−（２−チアゾリル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オール
１）８−（２−チアゾリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ⁺）、１５１
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．８２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．９Ｈｚ）、２．１２〜２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．４０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０、１．５Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．４、４．９Ｈｚ）、４．５０〜４．６３（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０１０４】
２）エンド−８−（２−チアゾリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２１０（Ｍ⁺）
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）；１．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．８２〜１．９５（１Ｈ、ｂｒ）、２．２０〜２．５０（４Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．１７〜４．３８（２Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０１０５】
参考例７
エンド−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ⁺）、１９２、１６４、１５０。
【０１０６】
参考例８
エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
１）２−イソプロピルアミノベンジルアルコール
２−アミノベンジルアルコール１５０ｇ、酢酸ナトリウム三水和物３００ｇ、酢酸８５０ｍｌ、水９５０ｍｌ、エタノール２７５ｍｌ、アセトン５００ｍｌの混合溶液を０〜５℃に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム１４０ｇの０．５％水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌの溶液を２時間にわたって滴下した。同温度で１時間攪拌した後、炭酸カリウムで中和しヘキサン抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後減圧下で溶媒を留去した後、減圧蒸留し２−イソプロピルアミノベンジルアルコール１４２ｇを得た。
【０１０７】
ｂｐ：１１０〜１１４℃（４ｍｍＨｇ）。
【０１０８】
２）２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド
２−イソプロピルアミノベンジルアルコール４０ｇのトルエン２００ｍｌ溶液を１００℃に加温しながら活性二酸化マンガン５８ｇを数回に分けて加えた。同温度で３０分間撹拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を留去し、２−イソプロピルアミノベンズアルデヒドを得た。
【０１０９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６７〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、６．５９〜６．７３（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、９．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０１１０】
得られた２−イソプロピルアミノベンズアルデヒドをトルエンに溶解し氷冷下４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を加え２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド塩酸塩４２．６ｇを得た。
【０１１１】
３−１）１−イソプロピル−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル
２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド塩酸塩１３３．７ｇ、マロン酸 ジエチル２２ｇ、ピペリジン７０ｍｌ、酢酸７０ｍｌ、トルエン１．５ｌの溶液を１０時間還流撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し無水硫酸マグネシウムだ乾燥した。溶媒を留去し１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルの粗生成物２５６ｇを得た。
【０１１２】
３−２）１−イソプロピル−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル
２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド２０．０ｇ、マロン酸ジエチル２９．４ｇ、ピペリジン１０ｍｌ、酢酸１０ｍｌ、トルエン５００ｍｌの溶液を１３時間還流攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し１−イソプロピル−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチルの粗生成物５２ｇを得た。
【０１１３】
４−１）１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルの粗生成物２５６ｇのエタノール２００ｍｌ溶液を氷冷下攪拌しながら水酸化ナトリウム５２ｇの水溶液５００ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。
【０１１４】
反応液をトルエンで洗浄後濃塩酸を加え酸性にした。析出物を濾取し水洗乾燥させて１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１２６．７ｇを得た。
【０１１５】
ｍ．ｐ．１６７．７〜１６８．１℃
４−２）１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド５．０ｇ、マロン酸４．８ｇ、ピペリジン５ｍｌ、酢酸５ｍｌ、トルエン５０ｍｌの溶液を３．５時間還流攪拌した。
【０１１６】
反応液を水洗し、一部析出した粗生成物を濾取した。濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、同溶液に先の析出物を溶解させた。同溶液をトルエンで洗浄後塩酸水を加え酸性にした。析出物を水洗、乾燥し１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸３．９ｇを得た。
【０１１７】
５）１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボニルクロリド
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸３．８８ｇ、塩化チオニル５．０ｍｌのトルエン５０ｍｌ溶液を１００℃で５時間加熱撹拌した。トルエンを減圧下留去した後、トルエンを再度加え減圧下留去し４．２２ｇの１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボニルクロリドを得た。
【０１１８】
ｍｐ；１１４〜１１６℃。
【０１１９】
６）エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１ｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌの懸濁液に塩化チオニル１．６ｍｌを加え８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
【０１２０】
トロピン７４０ｍｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム３．５ｍｌ（１．５６Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹拌した。この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。溶媒を留去後２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルムで抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製し、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート５３０ｍｇを得た。
【０１２１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ⁺）、３１０、２６９、１７２、１２４
ＩＲν（ｃｍ^-1，Ｎｅａｔ）：２９３７、１７３３、１６５２、１２１１、１０３４、７５４。
【０１２２】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，ｓ）、１．９２（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３０〜５．７０（１Ｈ，ｂｓ）、７．１９〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
参考例９
エンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１．２ｇを含むトルエン１０ｍｌ溶液に塩化チオニル１．５ｍｌを加え８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。
【０１２４】
残渣にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
【０１２５】
エンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール１ｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム２．７ｍｌ（１．５６Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹拌した。この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。
【０１２６】
溶媒を留去後、水を加えクロロフルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム）精製した後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶しエンド−（８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート２２０ｍｇを得た。
【０１２７】
ｍｐ；１３６．５〜９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１２８】
同様にして参考例１０の化合物を得た。
【０１２９】
エンド−８−（２−チアゾリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩
ｍｐ；２１８．５〜２１．５℃（クロロホルム−イソプロピルエーテル）。
【０１３０】
参考例１１
エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸７００ｍｌ及び塩化チオニル１．１ｍｌのトルエン１５ｍｌ溶液を１時間加熱撹拌した。溶媒を留去後トルエンを加え再度留去した後テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。
【０１３１】
この溶液を、氷冷下エンド−３−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩９４０ｍｇ及び水酸化ナトリウム６５０ｍｇの５０％テトラヒドロフラン水溶液２０ｍｌに滴下し、室温で３時間撹拌した。
【０１３２】
反応終了後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝９：１）に付しエンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドを得た。
【０１３３】
更に酢酸エチルに溶解した後、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を加えエンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩７６０ｍｇを得た。
【０１３４】
ｍ．ｐ．２４７〜９℃。
【０１３５】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，ｓ）、２．１８（１Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．６０（４Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．１８（４Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．３０〜５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２６〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、１０．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１１．９０〜１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３６】
同様にして参考例１２、１３の化合物を得た。
【０１３７】
参考例１２
エンド−Ｎ−（８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩
ｍｐ；２４１．０〜４．０℃（エタノール）。
【０１３８】
参考例１３
エンド−Ｎ−（８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド２塩酸塩
ｍｐ；１７９．０〜８６．０℃（エタノール−酢酸エチル−アセトン）。
【０１３９】
参考例１４
エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル
エンド−３−アミノ−８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン１６．４４ｇ及びジエチルマロン酸６３ｍｌのトルエン１５０ｍｌを加熱還流下３時間反応させた。反応終了後１０％塩酸水で抽出した。水層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後クロロホルム抽出した。クロロホルム層を洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ＮＨ₃飽和メタノール＝５０：１）精製しエンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル２０．７ｇを得た。
【０１４０】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５５〜２．２７（８Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１９〜３．２９（４Ｈ、ｍ）、３．４５〜３．５７（４Ｈ、ｍ）、４．０６〜４．２７（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０１４１】
同様にして参考例１５〜１７の化合物を得た。
【０１４２】
参考例１５
エンド−Ｎ−（８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ⁺）、２５３
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１〜１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．６８〜１．９１（３Ｈ、ｍ）、２．００〜２．２４（４Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．６２（７Ｈ、ｍ）、３．１７〜３．３２（４Ｈ、ｍ）、３．６４〜３．７５（４Ｈ、ｍ）、４．１２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８７〜８．０１（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１４３】
参考例１６
エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ⁺）、８３
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５８〜１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．０５〜２．３４（４Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、３．０９〜３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｓ）、４．１２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８５〜８．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１４４】
参考例１７
エチル エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシカルボニルアセテート
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ⁺）、１２４
ＮＭＲ：１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６９〜２．１９（８Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、３．１０〜３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．３６（２Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１４５】
参考例１８
エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド
エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル４０．９７ｇ、２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド塩酸塩２５．９６ｇ、ピペリジン１９．２８ｍｌ、酢酸１８．６０ｍｌ、炭酸カリウム２１．５６ｇ、トルエン６００ｍｌ溶液を５時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ＮＨ₃飽和メタモール＝５０：１）精製しエンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド２８．３１ｇを得た。
【０１４６】
本発明の参考例として更に以下の化合物を挙げることができる。
【０１４７】
参考例１９
１）エンド−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１４８】
２）エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１４９】
３）エチル エンド−（８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシカルボニルアセテート。
【０１５０】
４）エチル エンド−（８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシカルボニルアセテート。
【０１５１】
５）エチル エンド−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシカルボニルアセテート。
【０１５２】
６）エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾール−３−カルボキサミド。
【０１５３】
７）エンド−Ｎ−（８−（７−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１５４】
８）エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１５５】
９）エンド−Ｎ−（８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１５６】
１０）エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a heterocyclic derivative, and more particularly to an intermediate for producing a heterocyclic derivative having an action as a serotonin 4 receptor stimulant.
[0002]
[Prior art]
Serotonin is a neurotransmitter widely present in the living body and has extremely diverse physiological activities. Serotonin receptors have been reported by 1988 Dumuis A et al. (Molecular Pharmacology 34, 880) in addition to the conventional three subtypes of serotonin 1, serotonin 2 and serotonin 3, in addition to the existence of serotonin 4 receptors (Molecular Pharmacology 34, 880). Page, 1988).
[0003]
Serotonin 4 receptors are thought to be involved in contraction of the guinea pig ileum and ascending colon, relaxation of the rat esophagus, etc. It is effective for treatment of heartburn associated with chronic gastritis, post-gastrectomy syndrome, loss of appetite, upper abdominal pain, abdominal bloating, etc., and reflux esophagitis, pseudointestinal obstruction and constipation It is considered (Alignmental Pharmacology and Therapeutics Vol. 6, 273, 1992).
[0004]
As a heterocyclic compound having a serotonin receptor antagonistic action or stimulating action, JP-A-4-226980 discloses a quinoline derivative having a serotonin 3 receptor antagonistic action.
[0005]
On the other hand, a quinazoline carboxylic acid derivative is disclosed in JP-A-3-197462 as a heterocyclic compound effective for treatment of gastrointestinal disorders and the like. However, this heterocyclic compound is a compound having affinity for the muscarinic receptor, and its action on the serotonin receptor is unknown.
[0006]
As described above, there has been no report on a quinoline compound having an excellent antagonistic action or stimulating action particularly on the serotonin 4 receptor.
[0007]
[Problem to be Solved by the Invention]
An object of the present invention is to provide an intermediate useful for the production of a compound having a novel serotonin 4 receptor stimulating action.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive investigations on a compound having a new serotonin 4 receptor stimulating action, the present inventors have found that a certain quinoline derivative has a strong serotonin 4 receptor stimulating action. Completed the invention.
[0009]
That is, the present invention provides a formula
[0010]
[Chemical 6]

[0011]
(Wherein X represents an oxygen atom or imino group, n represents an integer of 2 or 3, m represents an integer of 2 to 6, Y represents a hydroxymethyl group, an alkoxyl group having 2 to 6 carbon atoms, or morpholinyl. And a salt thereof.
[0012]
The acid addition salt of the compound of the present invention is a salt to which a pharmacologically acceptable acid is added, for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or the like. Examples thereof include organic acid salts such as salts, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and methanesulfonic acid.
[0013]
The compounds of formula I according to the invention can be obtained according to preparation scheme 1.
[0014]
[Chemical 7]
[Production Scheme I]

[0015]
(In the production scheme, X, n, m and Y are as defined above.^ThreeRepresents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkanoyl group. )
Compound (2) in Production Scheme I is obtained by referring to the method described in the literature (Journal of Organic Chemistry, Vol. 22, p. 1385, 1957), compound (1), butanediol and 1,3-acetone dicarboxylic acid. Or it can manufacture by making the ester body react.
[0016]
That is, for example, compound (2) can be obtained by reacting butane dial, compound (1) and 1,3-acetone dicarboxylic acid obtained by treating 2,5-dimethoxytetrahydrofuran with hydrochloric acid. The solvent used here is a water-containing solvent such as methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or water.
[0017]
The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent. The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours. The pH of the reaction solution is preferably acidic. For example, it is preferable that the reaction is performed in a range of about 1.5 to 4.5 using hydrochloric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, or the like. Compound (2) is converted into a hydroxylamine derivative (R^Three-O-NH₂) And a known method to give compound (3). This compound (3) can be reduced by a known reduction method, for example, a method using sodium in alcohol such as isoamyl alcohol, a method using hydride such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or borane, or palladium-carbon, palladium black, palladium-sulfuric acid. In the formula (I), X is an imino group by a catalytic hydrogenation method such as palladium catalyst such as barium, palladium-calcium carbonate, platinum catalyst such as platinum carbon, platinum black and platinum oxide, nickel catalyst such as Raney nickel, etc. A certain compound (4) is obtained.
[0018]
Compound (4) in which X is an oxygen atom in formula (I) can obtain the compound of the present invention by the same reduction method as described above for compound (2).
[0019]
The compounds of the present invention represented by the formula (I) are useful as production intermediates for producing preferred quinolinecarboxylic acid derivatives.
[0020]
Hereinafter, a method for producing a preferred quinolinecarboxylic acid derivative using the compound of the present invention represented by the formula (I) will be described.
[0021]
That is, a preferred quinolinecarboxylic acid derivative (9) can be obtained, for example, by the following production scheme II using the compound of the present invention of the formula (I).
[0022]
[Chemical 8]
(Production Scheme II)

[0023]
(In the production scheme, R²Represents an alkyl group such as methyl or ethyl, and X, n, m, and Y are as defined above. )
That is, starting from 2-isopropylaminobenzyl alcohol (5), which can be produced by the method described in Chemical and Pharmacytical Briton (Chem. Pharm. Bull., 34, 140, 1986). It is.
[0024]
The oxidation reaction from compound (5) to compound (6) may be performed under known oxidation reaction conditions, for example, transition metal compounds such as manganese dioxide and chromic acid, and organic compounds such as lead tetraacetate, selenium dioxide, DMSO, chloranil and DDQ. Etc.
[0025]
Examples of the solvent used include dioxane, tetrahydrofuran, ether, benzene, toluene, chloroform, water, and a mixture thereof. The reaction temperature is usually from -20 to the boiling point of the solvent. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
[0026]
Compound (6) can also be obtained as an acid addition salt such as hydrochloride.
[0027]
Compound (6) can be converted to compound (7) or (8) by condensation with malonic acid or malonic acid ester in the presence or absence of a condensing agent. Examples of the condensing agent to be used include alkali metal hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alcoholates or amides, amines such as ammonia and piperidine, and one or more combinations of reagents such as acetic acid, acetic anhydride or zinc chloride. Is possible. As the solvent, benzene or toluene can be used, or it can be produced by reacting with the above reagent without solvent. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent.
[0028]
The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
[0029]
Hydrolysis of the compound (7) to the compound (8) may be performed under ordinary hydrolysis conditions, such as acidic hydrolysis using hydrochloric acid or acetic acid, alkaline hydrolysis using sodium hydroxide or the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
[0030]
The compound (9) can be obtained by using the compound (4) of the present invention and the compound (7), the compound (8) or the reactive derivative of the compound (8).
[0031]
For example, a reactive derivative of compound (8), for example, an acid halide, a lower alkyl ester, or an active ester, imidazolide, mixed acid anhydride, or the like is reacted with the compound of the present invention of formula (I) as appropriate, or compound (8) And a method of directly bonding the compounds of the present invention represented by the formula (I) using a condensing agent.
[0032]
In the case where an acid halide is used, the present invention is represented by the acid halide of compound (8) and the formula (I) wherein the boiling point of the solvent is usually 0 ° C. to the boiling point in the presence or absence of a base in a solvent inert to the reaction. The compound is reacted.
[0033]
Examples of the solvent include ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, water, or a mixture thereof.
[0034]
As the base, for example, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, sodium hydride, n-butyllithium and the like can be used.
[0035]
The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
[0036]
In the case of directly bonding using a condensing agent, the compound of the present invention represented by the compound (8) and the formula (I), usually in the presence of the condensing agent, in a solvent inert to the reaction, with an appropriate boiling point of 0 ° C. to the solvent. React.
[0037]
Examples of the solvent include ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, water, or a mixture thereof.
[0038]
As the condensing agent, for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 2-chloro-N-methylpyridinium iodide, diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphonate and the like can be used.
[0039]
Compound (9) can also be obtained by the following production scheme III.
[0040]
[Chemical 9]
[Production Scheme III]

[0041]
(In the production scheme, X, n, m and Y are as defined above.)
Compound (9) can be obtained by condensing the compound of the present invention represented by formula (I) with malonic acid or malonic ester (10). As the solvent to be used, for example, benzene, toluene, xylene or the like can be used without solvent. The reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent.
[0042]
Compound (11) can be condensed with compound (6) to give compound (9).
[0043]
Examples of the condensing agent to be used include alkali metal hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alcoholates or amides, amines such as ammonia and piperidine, and one or more combinations of reagents such as acetic acid, acetic anhydride or zinc chloride. Is possible. As the solvent, benzene, toluene or the like can be used, or it can be produced by reacting with the above reagent without solvent. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent.
[0044]
The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
[0045]
【The invention's effect】
The compound obtained by using the compound of the present invention acts on the serotonin 4 receptor and has a serotonin-like receptor stimulating action. In other words, it has a gastrointestinal motility activation effect, improves gastrointestinal symptoms such as heartburn associated with chronic gastritis, post-gastrectomy syndrome, loss of appetite, upper abdominal pain, abdominal fullness, reflux esophagitis, pseudo It is effective in treating intestinal obstruction and constipation.
[0046]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Examples.
[0047]
Example 1
Endo-3-amino-8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane trihydrochloride
1)8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one
6 ml of concentrated hydrochloric acid was added to a solution of 16.2 ml of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran and 50 ml of water, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. 150 ml of water, 25 ml of 1- (2-aminoethyl) morpholine, 20 ml of concentrated hydrochloric acid, and 20.1 g of 1,3-acetone dicarboxylic acid were sequentially added. In addition, Na₂HPO_FourAfter adding a solution of 8.8 g, sodium hydroxide 2.5 g and water 100 ml, the pH was adjusted to 2-3. After stirring for one day at room temperature, the reaction solution was washed with chloroform. Potassium carbonate was added to make it alkaline, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Silica gel column chromatography purification (chloroform: NH_ThreeSaturated methanol = 20: 1) to give 26.7 g of 8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one.
[0048]
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.50 to 1.77 (3H, m), 1.95 to 2.10 (2H, m), 2.20 (2H, d, J = 15 Hz), 2.40 to 2.80 (9H) M), 3.50 to 3.61 (2H, m), 3.68 to 3.77 (4H, m).
[0049]
2)8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one oxime
To a solution of 40.0 g of 8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one in 200 ml of ethanol, 22.2 ml of a 50% aqueous hydroxylamine solution was added at room temperature and stirred for 1 hour. After the solvent was distilled off, toluene was added and azeotropic dehydration was performed. Silica gel column chromatography purification after distilling off the solvent (chloroform: NH_ThreeSaturated methanol = 20: 1) to give 32.8 g of 8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one oxime.
[0050]
MS (m / z): 253 (M⁺).
[0051]
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.40 to 1.68 (2H, m), 1.80 to 2.29 (4H, m), 2.40 to 2.73 (9H, m), 2.95 (1H, d, J) = 15 Hz), 3.30-3.47 (2H, m), 3.65-3.78 (4H, m), 8.98 (1H, brs).
[0052]
3)Endo-3-amino-8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane trihydrochloride
8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one Oxime 15.0 g of acetic acid 150 ml solution was added with 1.5 g of platinum oxide and hydrogenated (5 kg / cm²Pressure, 40 ° C., 8 hours). After completion of the reaction, insolubles were removed by filtration, 20 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the filtrate, and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. Recrystallization from methanol-ethanol gave 5.9 g of endo-3-amino-8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane trihydrochloride.
[0053]
mp: 213 ° C. or higher (decomposition).
[0054]
Endo-3-amino-8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane (free form) NMR (ppm, CDCl_Three); 1.00 to 1.50 (4H, m), 1.88 to 2.20 (6H, m), 2.40 to 2.55 (8H, m), 3.13 to 3.27 (3H) M) 3.65-3.78 (4H, m).
[0055]
In the same manner, the compounds of Examples 2 and 3 were obtained.
[0056]
Example 2
Endo-3-amino-8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] Octane
1) 8- (2-Ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 to 1.64 (2H, m), 1.90 to 2.23 (4H, m), 2.65 to 2.75 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.45 to 3.71 (6H, m).
[0057]
2) 8- (2-Ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one oxime
MS (m / z): 212 (M⁺), 153
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42-1.69 (2H, m), 1.86-2.28 (4H, m), 2.59 (1H, dd) 14.9, 3.3 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.95 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.42 to 3.63 (6H, m), 8.68 (1H, brs).
[0058]
3) Endo-3-amino-8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (m / z): 198 (M⁺), 82.
[0059]
NMR (ppm, CDCl_Three); 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.69 (4H, m), 1.84-2.00 (4H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.19-3.25 (3H, m), 3.45-4.01 (4H, m).
[0060]
Example 3
Endo-3-amino-8- (3-hydroxypropyl) -8-azabicyclo [3.2.1] Octane
1) 8- (3-Hydroxypropyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one
NMR (ppm, CDCl_Three1.58-1.69 (2H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 2.00-2.30 (4H, m), 2.59-2.72 (2H) M), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.58 to 3.70 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.3 Hz), 5.10 (1H, bs).
[0061]
2) 8- (3-Hydroxypropyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one oxime hydrochloride
NMR (ppm, methanol-d_Four): 1.75 to 2.08 (4H, m), 2.21 to 2.56 (4H, m), 2.83 to 2.93 (1H, m), 3.19 to 3.45 (3H) , M), 3.73 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.14 to 4.20 (2H, m).
[0062]
3) Endo-3-amino-8- (3-hydroxypropyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane
NMR (ppm, CDCl_Three1.43-1.50 (2H, m), 1.54-1.71 (2H, m), 1.85-2.14 (6H, m), 2.60 (2H, t, J) = 5.6 Hz), 3.19-3.37 (3H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.2 Hz).
[0063]
Example 4
The following compounds can also be produced in the same manner as in Example 1.
[0064]
1) Endo-3-amino-9- (2-morpholinoethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonane
2) Endo-3-amino-9- (2-ethoxyethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonane
3) Endo-3-amino-9- (3-hydroxypropyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonane
[0065]
Reference example 1
Endo-3-amino-8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] Octane
1)8- (2-Methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one
To a 200 ml solution containing 65 ml of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, 22 ml of concentrated hydrochloric acid was added and stirred at room temperature for 20 minutes. Under water cooling, water 500 ml, 2-methoxyethylamine 65 ml, 10% aqueous hydrochloric acid 770 ml, 1,3-acetone dicarboxylic acid 80 g, Na₂HPO_FourAfter sequentially adding 200 ml of water containing 44.5 g and 7.5 g of sodium hydroxide, the mixture was stirred overnight at room temperature. After adding 33 ml of concentrated hydrochloric acid, the mixture was stirred for 6 hours. After washing with chloroform, 200 ml of water containing 75 g of sodium hydroxide was added and extracted with chloroform. After drying, the solvent was distilled off and subjected to silica gel column chromatogram purification (ethyl acetate: methanol = 10: 1), followed by distillation under reduced pressure, and 8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane. 7.2 g of -3-one was obtained.
[0066]
bp: 139 ° C. (14 mmHg).
[0067]
IRν (cm^-1Neat); 3401, 2953, 1713, 1349, 1122.
[0068]
MS (m / z); 183 (M⁺138, 126, 96.
[0069]
NMR (ppm, CDCl_Three1.61 (2H, dd, J = 14.5, 7.7 Hz), 1.98-2.12 (2H, m), 2.19 (2H, d, J = 16.7 Hz), 2 .73 (2H, dd, J = 17.6, 3.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.39 (3H, s), 3.56 to 3.75 ( 4H, m).
[0070]
2)8- (2-Methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one oxime
8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one 2.9 g of 50% aqueous hydroxylamine solution was added to a solution of 4 g of ethanol in 4 g of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
[0071]
The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) purification to give 8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3. 4.5 g of oxime was obtained.
[0072]
NMR (ppm, CDCl_Three); 1.38 to 1.73 (2H, m), 1.85 to 2.32 (4H, m), 2.53 to 2.67 (2H, m), 2.72 (2H, t, J) = 5.9 Hz), 2.89 to 3.05 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.39 to 3.51 (2H, m), 3.57 (2H, t, J) = 5.9 Hz), 9.26 (1H, brs).
[0073]
3)Endo-3-amino-8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] Octane dihydrochloride
8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one Oxime 4.5 g of acetic acid (40 ml) was added with 500 mg of platinum oxide and hydrogenated by contact (hydrogen pressure 5 kg / cm², 30-35 ° C., 10 hours).
[0074]
After completion of the reaction, insoluble matter was collected by filtration and 6 ml of concentrated hydrochloric acid was added. The solvent was distilled off and the residue was dried, and then recrystallized from ethanol to give 3.4 g of endo-3-amino-8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane dihydrochloride. Got.
[0075]
mp; 266 ° C (decomposition).
[0076]
Similarly, the compounds of Reference Examples 2 to 4 were produced.
[0077]
Reference example 2
Endo-3-amino-8- (2,2,2-trifluoroethyl) -8-azabici Black [3,2,1] octane
1) 8- (2,2,2-trifluoroethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one
MS (m / z); 207, 150.
[0078]
NMR (ppm, CDCl_Three); 1.66 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.95-2.15 (2H, m), 2.24 (2H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 2 .68 (2H, dd, J = 16.4, 4.6 Hz), 3.15 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.50 to 3.70 (2H, m).
[0079]
2) 8- (2,2,2-trifluoroethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one oxime
MS (m / z); 222, 205.
[0080]
MNR (ppm, CDCl_Three); 1.50 to 1.80 (2H, m), 1.80 to 2.05 (2H, m), 2.10 to 2.30 (2H, m), 2.57 (1H, dd, J) = 15.2, 3.6 Hz), 3.00 to 3.10 (1H, m), 3.00 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.35 to 3.50 (2H, m) .
[0081]
3) Endo-3-amino-8- (2,2,2-trifluoroethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane dihydrochloride
MS (m / z); 208 (M⁺), 150.
[0082]
NMR (ppm, DMSO-d₆1.87 (1H, s), 1.95 (1H, s), 2.00 to 2.38 (4H, m), 2.38 to 2.78 (2H, m), 3.25 3.50 (1H, m), 3.50 to 4.30 (4H, m), 8.42 (3H, bs).
[0083]
Reference example 3
Endo-3-amino-8- (5-acetyloxypentyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane
1) 8- (5-Hydroxypentyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one
MS (m / z): 211 (M⁺), 154, 138.
[0084]
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.31-1.82 (8H, m), 1.83-2.12 (3H, m), 2.52-2.77 (4H, m), 2.19 (2H, dd, J) = 17.0, 2.0 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.46-3.60 (2H, m).
[0085]
2) 8- (5-Hydroxypentyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one oxime
MS (m / z); 226 (M⁺) 154.
[0086]
NMR (ppm, CDCl_Three); 1.30 to 1.75 (9H, m), 1.75 to 2.05 (2H, m), 2.10 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.15 to 2.27 (1H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.45 to 2.65 (1H, m), 2.96 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3 .25 to 3.45 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.85 to 8.06 (1H, bs).
[0087]
3) Endo-3-amino-8- (5-acetyloxypentyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane dihydrochloride
NMR (ppm, DMSO-d₆): 1.22-1.50 (2H, m), 1.50-1.88 (4H, m), 1.99 (3H, s), 2.05-2.30 (4H, m), 2.60 to 2.96 (4H, m), 3.02 to 3.18 (1H, m), 3.25 to 3.61 (3H, m), 3.88 to 3.99 (2H, m ), 4.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 8.42 (3H, br), 10.80 (1H, br)
.
[0088]
Reference example 4
Endo-3-amino-8- (2- (N, N-diethylamino) ethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane
1) 8- (2- (N, N-diethylamino) ethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one
MS (m / z); 224 (M⁺), 86.
[0089]
NMR (ppm, CDCl_Three); 1.05 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.59 (2H, d, J = 7.8 Hz), 2.15 (1H, s), 2.45 to 2.85 (H , M), 3.50 to 3.70 (2H, m).
[0090]
2) 8- (2- (N, N-diethylamino) ethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one oxime
MS (m / z); 239 (M⁺), 86.
[0091]
NMR (ppm, CDCl_Three); 1.08 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 to 1.70 (2H, m), 1.85 to 2.30 (5H, m), 2.50 to 2.75. (8H, m), 2.96 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.33 to 3.50 (2H, m).
[0092]
3) Endo-3-amino-8- (2- (N, N-diethylamino) ethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane trihydrochloride
MS (m / z); 225 (M⁺), 82.
[0093]
NMR (ppm, DMSO-d₆); 1.26 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.00 to 2.40 (5H, m), 2.60 to 2.90 (2H, m), 2.90 to 3.28 (4H, m), 3.28 to 3.80 (6H, m), 3.85 to 4.20 (2H, m), 8.51 (3H, bs), 11.10 to 11.35 (1H Br), 11.35-11.80 (1H, br).
[0094]
Reference Example 5
Endo-8- (4-methoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol
1) 8- (4-Methoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one
12 ml of concentrated hydrochloric acid was added to 100 ml of water containing 36 ml of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran and stirred at room temperature for 20 minutes. Under water cooling, 200 ml of water, 50 g of 4-methoxyaniline, 43 ml of concentrated hydrochloric acid, 43.5 g of 1,3-acetone dicarboxylic acid, Na₂HPO_Four19.2 g and sodium hydroxide 3.9 g were sequentially added and then stirred at room temperature for a whole day and night. After adding 18 ml of concentrated hydrochloric acid, the mixture was stirred for 6 hours.
[0095]
After washing with chloroform, 30 ml of water of 39 g of sodium hydroxide was added and extracted with chloroform. After drying, the solvent was distilled off and the silica gel column chromatogram (chloroform: NH_ThreeSaturated methanol = 100: 1) After purification, recrystallization from ethanol gave 6.75 g of 8- (4-methoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one.
[0096]
mp; 133-134 ° C.
[0097]
2)Endo-8- (4-methoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol
A solution of 4 g of 8- (4-methoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one in 80 ml of tetrahydrofuran was cooled to −70 ° C., and 51 ml of diisobutylaluminum hydride (1M tetrahydrofuran solution) was added dropwise.
[0098]
After completion of the reaction, 12 ml of a 50% aqueous tetrahydrofuran solution was added and the insoluble material was removed by filtration. After the solvent was distilled off and dried, recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave 1.5 g of endo-8- (4-methoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol. Obtained.
[0099]
NMR (ppm, CDCl_Three1.42-1.49 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 2.00-2.11 (2H) , M), 2.22 to 2.43 (4H, m), 3.75 (3H, s),
3.96 to 4.06 (1H, m), 4.06 to 4.14 (2H, m), 6.71 to 6.91 (4H, m).
[0100]
Example 5
The following compounds can also be produced by the same method as in Reference Example 5.
[0101]
1) Endo-8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol
2) Endo-8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol
3) Endo-8- (2-hydroxypropyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol.
[0102]
Similarly, the compounds of Reference Examples 6 and 7 were obtained.
[0103]
Reference Example 6
Endo-8- (2-thiazolyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol
1) 8- (2-Thiazolyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-one
MS (m / z): 208 (M⁺151)
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.82 (2H, dd, J = 14.6, 6.9 Hz), 2.12 to 2.33 (2H, m), 2.40 (2H, dd, J = 16.0, 1. 5 Hz), 2.88 (2H, dd, J = 16.4, 4.9 Hz), 4.50-4.63 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.6 Hz).
[0104]
2) Endo-8- (2-thiazolyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol
MS (m / z); 210 (M⁺)
NMR (ppm, CDCl_Three); 1.70 (1H, d, J = 1.4 Hz), 1.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 1.82-1.95 (1H, br), 2.20-2 .50 (4H, m), 4.09 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.17 to 4.38 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.8 Hz) 7.15 (1H, d, J = 3.8 Hz).
[0105]
Reference Example 7
Endo-8- (2,2,2-trifluoroethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] Octane-3-ol
MS (m / z): 209 (M⁺), 192, 164, 150.
[0106]
Reference Example 8
Endo- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate
1) 2-Isopropylaminobenzyl alcohol
While maintaining a mixed solution of 150 g of 2-aminobenzyl alcohol, 300 g of sodium acetate trihydrate, 850 ml of acetic acid, 950 ml of water, 275 ml of ethanol, and 500 ml of acetone at 0 to 5 ° C., 140 g of 0.5% sodium hydroxide of sodium borohydride A 500 ml solution in water was added dropwise over 2 hours. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was neutralized with potassium carbonate and extracted with hexane. The organic layer was washed with water and saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by distillation under reduced pressure to obtain 142 g of 2-isopropylaminobenzyl alcohol.
[0107]
bp: 110-114 ° C. (4 mmHg).
[0108]
2) 2-Isopropylaminobenzaldehyde
While heating 200 g of toluene in 200 g of 2-isopropylaminobenzyl alcohol to 100 ° C., 58 g of active manganese dioxide was added in several portions. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the insoluble material was removed by filtration. The solvent was distilled off to obtain 2-isopropylaminobenzaldehyde.
[0109]
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.27 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.67 to 3.83 (1H, m), 6.59 to 6.73 (2H, m), 7.31 to 7.43. (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 8.26 (1H, s), 9.79 (1H, s).
[0110]
The obtained 2-isopropylaminobenzaldehyde was dissolved in toluene, and 4N hydrochloric acid ethyl acetate solution was added under ice cooling to obtain 42.6 g of 2-isopropylaminobenzaldehyde hydrochloride.
[0111]
3-1) Ethyl 1-isopropyl-2-oxo-1.2-dihydro-3-quinolinecarboxylate
A solution of 133.7 g of 2-isopropylaminobenzaldehyde hydrochloride, 22 g of diethyl malonate, 70 ml of piperidine, 70 ml of acetic acid and 1.5 l of toluene was stirred at reflux for 10 hours. The reaction solution was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 256 g of a crude product of ethyl 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate.
[0112]
3-2) Ethyl 1-isopropyl-2-oxo-1.2-dihydro-3-quinolinecarboxylate
A solution of 20.0 g of 2-isopropylaminobenzaldehyde, 29.4 g of diethyl malonate, 10 ml of piperidine, 10 ml of acetic acid and 500 ml of toluene was stirred at reflux for 13 hours. The reaction solution was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 52 g of a crude product of ethyl 1-isopropyl-2-oxo-1.2-dihydro-3-quinolinecarboxylate.
[0113]
4-1) 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid
While stirring 200 ml of ethanol in 200 ml of a crude product of ethyl 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate, 500 ml of an aqueous solution of 52 g of sodium hydroxide was added and stirred at room temperature for 2 hours. did.
[0114]
The reaction solution was washed with toluene and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 126.7 g of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid.
[0115]
m. p. 167.7-168.1 ° C
4-2) 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid
A solution of 5.0 g of 2-isopropylaminobenzaldehyde, 4.8 g of malonic acid, 5 ml of piperidine, 5 ml of acetic acid and 50 ml of toluene was stirred at reflux for 3.5 hours.
[0116]
The reaction solution was washed with water, and a partially precipitated crude product was collected by filtration. The filtrate was extracted with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the previous precipitate was dissolved in the same solution. The solution was washed with toluene and acidified with hydrochloric acid. The precipitate was washed with water and dried to obtain 3.9 g of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid.
[0117]
5) 1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarbonyl chloride
A solution of 3.88 g of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid and 5.0 ml of thionyl chloride in 50 ml of toluene was heated and stirred at 100 ° C. for 5 hours. After toluene was distilled off under reduced pressure, toluene was added again and distilled off under reduced pressure to obtain 4.22 g of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarbonyl chloride.
[0118]
mp; 114-116 ° C.
[0119]
6) Endo- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate
1.6 ml of thionyl chloride was added to a suspension of 10 ml of tetrahydrofuran containing 1 g of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, 10 ml of tetrahydrofuran was added, and the residue was again evaporated under reduced pressure. 20 ml of tetrahydrofuran was added to the residue to obtain a tetrahydrofuran solution of acid chloride.
[0120]
To a 10 ml solution of tetrahydrofuran containing 740 mg of tropine, 3.5 ml of n-butyllithium (1.56 Mn-hexane solution) was added dropwise under ice cooling and stirred for 30 minutes. To this solution, the previously prepared tetrahydrofuran solution of acid chloride was added dropwise and stirred at room temperature for a whole day and night. After distilling off the solvent, 2N hydrochloric acid was added and the mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was basified with sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, and the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1), and endo- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) 1 530 mg of -isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate was obtained.
[0121]
MS (m / z): 354 (M⁺), 310, 269, 172, 124
IRν (cm^-1, Neat): 2937, 1733, 1652, 1211, 1034, 754.
[0122]
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.66 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (1H, s), 1.92 (1H, s), 2.00 to 2.30 (6H, m), 2. 32 (3H, s), 3.17 (2H, s), 5.27 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.30-5.70 (1H, bs), 7.19-7. 30 (1H, m), 7.55 to 7.68 (3H, m), 8.22 (1H, s).
[0123]
Reference Example 9
Endo-8- (4-methoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate
To a 10 ml solution of toluene containing 1.2 g of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid, 1.5 ml of thionyl chloride was added and stirred at 80 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, 10 ml of tetrahydrofuran was added, and the solvent was distilled off again under reduced pressure.
[0124]
To the residue was added 10 ml of tetrahydrofuran to obtain a tetrahydrofuran solution of acid chloride.
[0125]
To a 10 ml tetrahydrofuran solution containing 1 g of endo-8- (4-methoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol, 2.7 ml of n-butyllithium (1.56 Mn-hexane solution) was cooled with ice. ) Was added dropwise and stirred for 30 minutes. To this solution, the previously prepared tetrahydrofuran solution of acid chloride was added dropwise and stirred at room temperature for a whole day and night.
[0126]
After the solvent was distilled off, water was added and the mixture was extracted with chloroflum, and the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) and recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give endo- (8- (4-methoxyphenyl) -8-azabicyclo [3.2. 1] Oct-3-yl) 220 mg of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate was obtained.
[0127]
mp; 136.5-9 ° C. (ethyl acetate-isopropyl ether).
[0128]
Similarly, the compound of Reference Example 10 was obtained.
[0129]
Endo-8- (2-thiazolyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate hydrochloride
mp; 218.5-21.5 ° C. (chloroform-isopropyl ether).
[0130]
Reference Example 11
Endo-N- (8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1]Oct-3-yl) -1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide hydrochloride
A solution of 700 ml of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid and 1.1 ml of thionyl chloride in 15 ml of toluene was heated and stirred for 1 hour. After the solvent was distilled off, toluene was added and the solvent was distilled off again, and then dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran.
[0131]
This solution was added dropwise to 20 ml of 50% aqueous tetrahydrofuran solution of 940 mg of endo-3-amino-8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane dihydrochloride and 650 mg of sodium hydroxide under ice cooling. And stirred at room temperature for 3 hours.
[0132]
After completion of the reaction, it was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1) and endo-N- (8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl. ) -1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide was obtained.
[0133]
Further, after dissolving in ethyl acetate, 4N hydrochloric acid ethyl acetate solution was added and endo-N- (8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl- 760 mg of 2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide hydrochloride was obtained.
[0134]
m. p. 247-9 ° C.
[0135]
NMR (ppm, CDCl_Three1.68 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.10 (1H, s), 2.18 (1H, s), 2.25 to 2.60 (4H, m), 3. 10-3.20 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.30-3.55 (1H, m), 3.95- 4.18 (4H, m), 4.07 (1H, q, J = 4.0 Hz), 5.30-5.80 (1H, brs), 7.26-7.36 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, s), 10.68 (1H, d, J = 6.6 Hz), 11.90-12.25 (1H, brs).
[0136]
Similarly, the compounds of Reference Examples 12 and 13 were obtained.
[0137]
Reference Example 12
Endo-N- (8- (2,2,2-trifluoroethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro- 3-quinolinecarboxamide hydrochloride
mp; 241.0-4.0 ° C (ethanol).
[0138]
Reference Example 13
Endo-N- (8- (2- (N, N-diethylamino) ethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro -3-quinolinecarboxamide dihydrochloride
mp; 179.0-86.0 ° C (ethanol-ethyl acetate-acetone).
[0139]
Reference Example 14
Endo-N- (8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) carbamoylacetic acid ethyl ester
Endo-3-amino-8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane (16.44 g) and diethylmalonic acid (63 ml) in toluene (150 ml) were reacted with heating under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, extraction was performed with 10% aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline by adding potassium carbonate and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solvent, silica gel column chromatography (chloroform: NH_ThreeSaturated methanol = 50: 1) Purification gave endo-N- (8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-yl) carbamoylacetic acid ethyl ester (20.7 g).
[0140]
NMR (ppm, CDCl_Three); 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55 to 2.27 (8H, m), 2.57 (2H) , T, J = 6.4 Hz), 3.19 to 3.29 (4H, m), 3.45 to 3.57 (4H, m), 4.06 to 4.27 (3H, m), 7 .92 (1H, d, J = 3.5 Hz).
[0141]
Similarly, the compounds of Reference Examples 15 to 17 were obtained.
[0142]
Reference Example 15
Endo-N- (8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1]Oct-3-yl) carbamoylacetic acid ethyl ester
MS (m / z): 353 (M⁺) 253
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.68 (2H, m), 1.68-1.91 (3H, m), 2.00-2.24 (4H, m), 2.34 to 2.62 (7H, m), 3.17 to 3.32 (4H, m), 3.64 to 3.75 (4H, m), 4.12 (1H , Q, J = 7.5 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.87 to 8.01 (1H, brs).
[0143]
Reference Example 16
Endo-N- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl)Carbamoyl acetate ethyl ester
MS (m / z): 254 (M⁺), 83
NMR (ppm, CDCl_Three): 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 to 1.72 (2H, m), 1.78 to 1.92 (2H, m), 2.05 to 2.34 (4H, m), 2.31 (3H, s), 3.09 to 3.23 (2H, m), 3.30 (2H, s), 4.12 (1H, q, J = 7.0 Hz) ), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.85-8.02 (1H, brs).
[0144]
Reference Example 17
Ethyl endo-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yloxycarbonyl acetate
MS (m / z): 255 (M⁺), 124
NMR: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 to 2.19 (8H, m), 2.27 (3H, s), 3.10 to 3.11 (2H, m ), 3.36 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.4 Hz).
[0145]
Reference Example 18
Endo-N- (8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-quinolinecarboxamide
Endo-N- (8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) carbamoylacetic acid ethyl ester 40.97 g, 2-isopropylaminobenzaldehyde hydrochloride 25.96 g, piperidine A solution of 19.28 ml, 18.60 ml of acetic acid, 21.56 g of potassium carbonate, and 600 ml of toluene was heated and stirred for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. Silica gel column chromatography (chloroform: NH_ThreeSaturated metamol = 50: 1) Purified endo-N- (8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-1,2-dihydro- 28.31 g of 2-oxo-3-quinolinecarboxamide was obtained.
[0146]
The following compounds can be further mentioned as reference examples of the present invention.
[0147]
Reference Example 19
1) Endo-N- (8- (3-hydroxypropyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) carbamoyl acetic acid ethyl ester.
[0148]
2) Endo-N- (8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) carbamoylacetic acid ethyl ester.
[0149]
3) Ethyl endo- (8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxycarbonyl acetate.
[0150]
4) Ethyl endo- (8- (3-hydroxypropyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxycarbonyl acetate.
[0151]
5) Ethyl endo- (8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxycarbonyl acetate.
[0152]
6) Endo-N- (8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-2,3-dihydro-2-oxobenzimidazole-3 Carboxamide.
[0153]
7) Endo-N- (8- (7-hydroxypropyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) carbamoyl acetic acid ethyl ester.
[0154]
8) Endo-N- (8- (2-methoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) carbamoyl acetic acid ethyl ester.
[0155]
9) Endo-N- (8- (2-morpholinoethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) carbamoylacetic acid ethyl ester.
[0156]
10) Endo-N- (8- (2-ethoxyethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) carbamoyl acetic acid ethyl ester.

Claims (5)

formula

(Wherein X represents an oxygen atom or imino group, n represents an integer of 2 or 3, m represents an integer of 2 to 6, Y represents a hydroxymethyl group, an alkoxyl group or a morpholinyl group having 2 to 6 carbon atoms) Or a salt thereof. formula

(Wherein m represents an integer of 2 to 6 and Y represents a hydroxymethyl group, an alkoxyl group having 2 to 6 carbon atoms or a morpholinyl group) or a salt thereof. formula

Or a salt thereof. formula

Or a salt thereof. formula

Or a salt thereof.