JP3818549B2 - Fused tetracyclic heterocyclic derivatives - Google Patents

Description

を有する縮合多環式ヘテロ環系抗腫瘍性物質としては三環系化合物のアモナフィド［５−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン］が最もよく知られているが、これまでに行われた臨床試験において骨髄毒性が強く、有効率が低いことが報告されている［Drugs Fut., 17, 832 （1992）］。また、四環系化合物としては、アモナフィドのアミノナフタレン部分をアントラセンに変換することにより前臨床試験での抗腫瘍活性を上昇させたアゾナフィド［２−［２’−( ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ（ｄｅｈ）−イソキノリン−１，３−ジオン］が報告されている( ＷＯ９２００２８１）。上記以外に分子内に環状イミド部分を有する縮合多環式ヘテロ環系抗腫瘍性物質としては、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミド［５，６，１−ｄｅ］アクリジン−１，３，７−トリオン［ファルマコ（Farmaco), 47, 1035（1992）］および２，３−ジヒドロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ，７Ｈ−ナフチリジノ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３，７（２Ｈ）−トリオン［ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー (J. Med. Chem.)，37, 593 （1994）］が報告されているが、いずれも前臨床試験で弱い抗腫瘍活性しか示していない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた抗腫瘍活性を有する新規縮合四環式ヘテロ環誘導体の提供を目的とする。さらに、該化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた抗腫瘍性物質を求めて鋭意研究を行ってきた結果、新規縮合四環式ヘテロ環誘導体が優れた抗腫瘍活性を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化３】

【０００６】
［式中、Ａ環およびＢ環は、同一または異なって、置換基を有していてもよい単環式芳香環を意味する。Ｘは結合、酸素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。Ｙは式ｅ−ｆ（式中、ｅは低級アルキレン基を、ｆは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を意味する）で示される基を意味する］で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００７】
上記一般式（Ｉ）のＡ環およびＢ環の定義において、単環式芳香環とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含んでいてもよい芳香族５または６員環であり、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾールなどを挙げることができる。上記環は各々置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えばニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、低級アシル基、低級アルキル化、低級アシル化または低級アルキルスルホニル化されていてもよいアミノ基、芳香族カルボン酸アミド基、芳香族スルホンアミド基などを挙げることができる。
【０００８】
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基ならびにＹ中のｆの定義中の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを挙げることができる。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができる。
また、Ｙ中のｅの定義における低級アルキレン基とは、上記低級アルキル基から水素１原子を除いた残基を意味する。Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基ならびにＹ中のｆの定義において、アミノ基が２個の低級アルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成してもよい。
【０００９】
Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
低級アシル基としては、炭素数１〜６のホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基などが挙げられる。低級アルキルスルホニル化されているアミノ基としては、炭素数１〜６のメタンスルホンアミド基、エタンスルホンアミド基、プロパンスルホンアミド基、ブタンスルホンアミド基、ペンタンスルホンアミド基、ヘキサンスルホンアミド基などが挙げられる。
芳香族カルボン酸アミド基および芳香族スルホンアミド基とは、置換基を有していてもよい、例えば、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フランなどの単環式芳香族カルボン酸アミド基およびスルホン酸アミド基を意味する。置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子などを挙げることができる。
【００１０】
上記一般式（Ｉ）で示される縮合四環式ヘテロ環誘導体は酸と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸等との無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの有機酸塩を挙げることができる。
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。また、本発明化合物は強い抗腫瘍活性を示すが、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて抗腫瘍活性を示す化合物をも包含する。またさらに、本発明は生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。
【００１１】
本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって製造することができるが、それらのうち代表的な方法を示せば以下の通りである。
【００１２】
１）一般式（II）
【化４】

【００１３】
（式中、Ａａ環およびＢａ環は各々保護されていてもよいＡ環およびＢ環を意味する。ｘ、ｅおよびｆは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と一般式（III)
【化５】

【００１４】
（式中、ＤおよびＥは同一または異なって脱離基を意味する）で表わされる化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は一般に、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非プロトン性の溶媒に化合物（II）を溶解し、次に２〜３当量の水素化ナトリウムを加えた後、化合物（III ）を加えることにより行なわれる。化合物（III ）としては、例えば、ホスゲン、クロロ炭酸エチル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどを挙げることができる。反応は通常−50〜 150℃の温度範囲で行なわれる。
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行なうことにより、目的とする化合物（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１５】
２）一般式（IV）
【化６】

【００１６】
（式中、Ａｂ環およびＢｂ環は、どちらか一方または両方の環にアミノ基を有するＡ環およびＢ環を意味する）で表わされる化合物を酸性下、亜硝酸ナトリウムと反応させることによりジアゾニウム塩とし、ついで触媒の存在下または非存在下、求核試薬と反応させることにより製造することができる。本反応は通常のザンドマイヤー（Sandmeyer)反応またはそれに準じた反応条件で行なうことができる。求核試薬としては、例えばハロゲン化第一銅、シアン化第一銅、硫酸−硝酸第二銅−酸化第一銅などが挙げられる。またこれらを組み合わせて用いることもできる。
【００１７】
次に、本発明に用いられる原料化合物（II）を製造する方法について説明する。原料化合物（II）には、公知化合物および新規化合物が含まれる。新規化合物の場合、既に報告されている公知化合物の合成法を応用することにより、または、それらを組み合わせることにより製造することが可能である。
【００１８】
製造法１
【化７】

【００１９】
（式中、Ａｃ環は、置換基を有していてもよい芳香環ではない単環を意味する。Ａａ、Ｂａ環、ｅおよびｆは前記と同じ意味を示す。）
一般式（VII ）で表わされる化合物は、フィッシャー(Fischer）のインドール合成法、ボルシェ（Borsche)のテトラヒドロカルバゾール合成法［オーガニック・シンセシス（Org. Syn.) IV, 884（1963）］などを応用することにより製造することができる。
即ち、一般式（Ｖ）で表わされる環式ケトンと一般式（VI）で表わされる
ｏ−ヒドラジノ芳香族カルボン酸を例えば酢酸中またはギ酸中あるいは塩酸、硫酸、塩化亜鉛などの酸触媒存在下エタノールなどの中性溶媒中加熱することにより製造することができる。
一般式（VIII）で表わされる化合物は、化合物（VII ）を脱水素剤により脱水素することにより製造することができる。脱水素剤としては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベレゾキノン、クロラニル、パラジウム−炭素などを挙げることができる。反応は通常室温または加熱下で行なわれる。
目的とする化合物（IIａ) は、化合物（VIII）と化合物（IX）を縮合させることにより製造することができる。縮合法としては、例えば、酸クロリド法、活性エステル法、混合酸無水物法や縮合剤として、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジドを用いる方法などがある。
【００２０】
製造法２
【化８】

【００２１】
（式中、Ｇは酸素原子または硫黄原子を意味する。ＫおよびＬは脱離基を意味し、Ｒは低級アルキル基を意味する。Ａａ、Ｂａ、ｅおよびｆは前記と同じ意味を示す。）
一般式（XII ）で表わされる化合物は、一般式（Ｘ）の化合物と一般式（XI）の化合物を反応させることにより製造することができる。化合物（XI）中の脱離基Ｋの好ましい例としてはニトロ基を、Ｌの好ましい例としては、ハロゲン原子を挙げることができる。反応は、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下または非存在下加熱することにより行なうことができる。目的とする化合物（IIｂ）は、化合物（XII ）のエステルをアルカリ加水分解により化合物(XIII)に導き、これを製造法１と同様にして化合物（IX）と縮合させることにより製造することができる。
【００２２】
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日あたり１〜3000mg、好ましくは約10〜2000mg、さらに好ましくは20〜1000mgでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００２３】
【発明の効果】
次に本発明化合物の効果を記述するための薬理実験例を示す。
実験例１ Ｐ388 細胞（マウス白血病細胞）に対するin vitro抗腫瘍試験
10％牛胎児血清、ペニシリン(100単位／ml）、ストレプトマイシン(100μg ／ml）、メルカプトエタノール（５×10^-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含むＲＰＭＩ1640培地（三光純薬）に浮遊させたＰ388 細胞を96穴Ｕ底マイクロプレートの各穴に1.25×10³ 個（0.1ml)ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日培養した。
【００２４】
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて10^-2Ｍの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養液で10^-4Ｍあるいは10^-5Ｍの濃度まで希釈した。これを最高濃度として10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたＰ388 細胞の培養プレートの各穴に0.1ml ずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。
【００２５】
培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液（3.3mg ／ml）を0.05mlずつ各穴に加え、さらに２時間培養した。マイクロプレートを遠心し、各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレートリーダーで 540nmにおける吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。
【００２６】
【数１】

【００２７】
Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られたＩＣ₅₀値を表１に示す。
【００２８】
【表１】

【００２９】
実験例２ ＫＢ細胞（ヒト鼻咽腔癌細胞）に対するin vitro抗腫瘍試験
10％牛胎児血清、ペニシリン(100単位／ml）、ストレプトマイシン(100μg ／ml）、メルカプトエタノール（５×10^-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含むＲＰＭＩ1640培地（三光純薬）に浮遊させたＫＢ細胞を96穴平底マイクロプレートの各穴に1.25×10³ 個（0.1ml)ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日培養した。
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて10^-2Ｍの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養液で10^-4Ｍあるいは10^-5Ｍの濃度まで希釈した。これを最高濃度として10％牛胎児血清−ＲＰＭＩ1640培養液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたＫＢ細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。
【００３０】
培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液(3.3mg／ml）を0.05mlずつ各穴に加え、さらに２時間培養した。各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレートリーダーで 540nmにおける吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。
【００３１】
【数２】

【００３２】
Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られたＩＣ₅₀値を表２に示す。
【００３３】
【表２】

【００３４】
実験例３ Ｍ5076（マウス細網肉腫）に対するin vivo 抗腫瘍試験
ＢＤＦ１マウス（６〜７週齢、雌）の体側皮下に１×10⁶ 個のＭ5076を移植した。本発明の化合物を５％ブドウ糖液に溶解し、移植した翌日以降に各スケジュールにより１日１回腹腔内投与した。対照群には５％ブドウ糖液を投与した。対照群は１群10匹、薬剤投与群は１群５匹で実験を行った。
移植後21日目に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増殖抑制率を下記式より求めた。
増殖抑制率（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100
Ｔ；被検化合物投与群の平均腫瘍重量
Ｃ：対照群の平均腫瘍重量
実験結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】

【００３６】
上記実験例から明らかな様に本発明化合物は優れた抗腫瘍効果を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【００３７】
【実施例】
次に本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物の代表的化合物についての実施例を挙げるが、本発明がこれらにのみ限定されるものではない。
【００３８】
製造例１
９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【化９】

【００３９】
２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩 19.8g（0.105mol) の酢酸（180ml)懸濁液を緩和に沸騰させ、攪拌下シクロヘキサノン10.4ml（0.100mol) の酢酸（20ml) 溶液を10分要して滴下した。加え終わった後６時間加熱還流し、放冷後ゆっくりと水（lL) を加えた。沈殿した成績体を吸引濾取、水で洗浄後乾燥し、５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸 10.0g（収率46％）を得た。
続いて、５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸4.3g（20mmol) 及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン10g （44mmol）をトルエン（100ml)に懸濁し、２時間加熱還流した。放冷後沈殿した成績体を吸引濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１で溶出）にて精製し、表題化合物 2.46g（収率58％）を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；7.19-7.23(m,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),8.00(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),8.41(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),11.34(br-s,1H),13.18(br-s,1H)
【００４０】
製造例２
６−アセチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【化１０】

【００４１】
塩化アルミニウム、無水 880mg（6.6mmol)のクロロホルム（20ml) 懸濁液に無水酢酸0.21ml（2.2mmol)を加え、室温にて攪拌した後、氷冷下、製造例１の化合物 420mg（２mmol）のクロロホルム（20ml) 懸濁液を一度に加えた。加え終わった後ゆっくりと室温に戻し終夜攪拌した。これをゆっくりと氷にあけ、１Ｎ塩酸を加え、塩化アルミニウムを分解した。酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用いて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝４：１）にて精製し、表題化合物 370mg（収率75％）を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.68(s,3H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),8.03-8.06(m,1H),8.06(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H),8.91(d,J=1.6Hz,1H),11.73(br-s,1H)
【００４２】
製造例３
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１）およびＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２）
【化１１】

【００４３】
カルバゾール−１−カルボン酸2.0g（9.5mmol)の酢酸（250ml)溶液に冷水浴中、攪拌下、硝酸カリウム 1.01g (10mmol）の濃硫酸（2.5ml)溶液を滴下した。室温終夜攪拌した後ゆっくりと水（500ml)を加え、沈殿した生成物を濾取、水で洗浄後乾燥し、ニトロカルバゾール−１−カルボン酸の位置異性体混合物2.3gを得た。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 100mlに溶解し、１，１−カルボニルジイミダゾール2.9g（18mmol) を加え２時間攪拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４ml（36mmol) を加え終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノールで溶出）により分離精製し、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（１）を1.46g （収率47.4％）、及びＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（２）を 210mg（収率 6.8％）得た。６−ニトロ体（１，塩酸塩として）
¹HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.85(br-s,6H),3.26-3.38(m,2H),3.73(q,J=5.6Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),8.32(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),8.60(d,J=7.6Hz,1H),9.04(t,J=5.6Hz,1H),9.22(d,J=2.2Hz,1H),9.93(br-s,1H),12.14(s,1H)
３−ニトロ体（２，塩酸塩として）
¹HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.84(br-s,6H),3.20-3.40(m,2H),3.65-3.80(m,2H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=7.6Hz,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),9.20-9.28(m,1H),9.35(d,J=2.0Hz,1H),9.64-9.86(m,1H),12.14(br-s,1H)
【００４４】
実施例１
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化１２】

【００４５】
製造例１の化合物 1.06g（５mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml) に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール 1.62g（10mmol）を加え室温にて30分間攪拌した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン 2.2ml（20mmol）を加え終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：１で溶出）にて精製し、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド1.4g（定量的）を得た。
このＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド 350mg（1.24mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml) に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム（油性)110mg（2.74mmol) を加え、30分後、氷冷下クロロぎ酸エチル0.12ml（1.25mmol) を加え、30分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え酸性とし、溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性として、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。これにエタノール＋１Ｎ塩酸を加え終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し表題化合物 200mg（収率47％）を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.90(br-s,6H),3.44-3.49(m,2H),4.41(t,J=5.6Hz,2H),7.55-7.60(m,1H),7.67-7.72(m,2H),8.10(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.34-8.37(m,1H),8.38-8.41(m,1H),8.58(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.62(br-s,1H)
元素分析値 C₁₈H₁₇N₃O₂・HClとして

【００４６】
実施例２
８−アセチル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化１３】

【００４７】
製造例２の化合物 300mg (1.2mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml) に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール 400mg (2.4mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン0.53ml（4.8mmol ）を加え終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、ヘキサンを加えて結晶化させ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−アセチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド 180mgを得た。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml) に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム（油性）56mg（1.4mmol)を加え、30分後、氷冷下クロロぎ酸エチル0.14ml（1.4mmol)を加え、10分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え酸性とし、溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性として、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン: エタノール＝９：１で溶出）にて精製した。これをエタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し表題化合物 125mg（収率27％）を得た。
融点；240 ℃より湿潤し始め、258 ℃より着色し始め、270 ℃にて1/2 が湿潤着色し、281 〜 284℃にて全体が浸潤、褐色に着色しガスを発生し分解した。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；350(MH⁺)
¹HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.75(s,3H),2.90-2.94(m,6H),3.48-3.52(m,2H),4.42(t,J=5.6Hz,2H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.31(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.49(d,J=8.8Hz,1H),8.73(d,J=8.0Hz,1H),9.05(d,J=1.6Hz,1H),9.44(br-s,1H)
元素分析値 C₂₀H₁₉N₃O₃・HClとして

【００４８】
実施例３
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−ニトロ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化１４】

【００４９】
製造例３のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド 5.82gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200ml）に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム（油性）1.75g （40mmol) を加え、１時間攪拌後、氷冷下クロロぎ酸エチル 3.8ml (40mmol）のジクロロメタン（10ml) 溶液を加え、30分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え酸性にし、析出した沈殿を濾取した。エタノールを加え加熱し、冷後沈殿を濾取し、表題化合物 5.54g（収率36％）を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.89(br-s,6H),3.46-3.50(m,2H),4.43(t,J=5.6Hz,2H),7.76(t,J=7.6Hz,1H),8.19(d,J=7.6Hz,1H),8.53-8.60(m,2H),8.80(d,J=7.6Hz,1H),9.38(d,J=2.0Hz,1H),10.18(br-s,1H)
元素分析値 C₁₈H₁₆N₄O₄・HCl・2.15H₂Oとして

【００５０】
実施例４
８−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化１５】

【００５１】
実施例３の化合物 5.54g (14mmol) を酢酸（200ml)及び１Ｎ塩酸に懸濁し、10％パラジウム炭素（50％含水) 550mg を加え常圧水素気流下室温にて終夜攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。エタノールを加え加熱し、冷後沈殿を濾取し、表題化合物の遊離塩基 3.74g (収率81％）を得た。このうち 430mg (1.3mmol)をエタノール（20ml) に懸濁し、１Ｎ塩酸（1.5ml)を加え終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し表題化合物 480mg（定量的）を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.91(br-s,6H),3.44-3.50(m,2H),4.39(t,J=5.6Hz,2H),7.04-7.08(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),8.05(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),8.44(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.60(br-s,1H)
元素分析値 C₁₈H₁₈N₄O₂・HCl・1.3H₂O として

【００５２】
実施例５
８−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化１６】

【００５３】
実施例４の化合物の遊離塩基 1.61g（５mmol）をピリジン（15ml）に懸濁し、無水酢酸（15ml）を加え室温にて３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え沈殿を濾取した。これをエタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え攪拌し、析出した結晶を濾取し表題化合物 1.81g（収率90％）を得た。
これに水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。これをエタノールに懸濁し、沈殿を濾取した後、更にエタノール及び１Ｎ塩酸を加え攪拌し、析出した結晶を濾取し表題化合物1.37g （収率68％）を得た。
融点； 255℃より湿潤着色し始め、 267℃にて1/2 、 269℃にて全体が浸潤、褐色に着色し分解した。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；365(MH⁺)
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.12(s,3H),2.92(br-s,6H),3.45-3.52(m,2H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.74(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.53(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),9.29(br-s,1H),10.32(s,1H)
元素分析値 C₂₀H₂₀N₄O₃・HCl・H₂Oとして

【００５４】
実施例６
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化１７】

【００５５】
実施例４の化合物の硫酸塩をジアゾニウム塩経由で水酸化することにより表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.87(br-s,6H),3.36-3.48(m,2H),4.32-4.40(m,2H),7.09(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J= 7.6Hz,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),9.30(br-s,1H),9.84(s,1H)
元素分析値 C₁₈H₁₇N₃O₃・HClとして

【００５６】
実施例７
８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化１８】

【００５７】
実施例４の化合物の硫酸塩をジアゾニウム塩経由でザンドマイヤー (Sandmeyer)反応を行い塩素化することにより表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ(ppm）；2.28(br-s,6H),3.42-3.48(m,2H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.73(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),8.13(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.36(d,J=8.6Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.60(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.89(br-s,1H）
元素分析値 C₁₈ClH₁₆N₃O₂・HCl・0.2H₂O として

【００５８】
実施例８
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メチル−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化１９】

【００５９】
６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸から実施例１と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.51(s,3H),2.88(br-s,6H),3.42-3.47(m,2H),4.38(t,J=5.8Hz,2H),7.47-7.50(m,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),8.05(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.12-8.14(m,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.49(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.65(br-s,1H)
元素分析値 C₁₉H₁₉N₃O₂・HCl・0.2H₂O として

【００６０】
実施例９
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化２０】

【００６１】
６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸から実施例１と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.92(br-s,6H),3.46-3.51(m,2H),3.92(s,3H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),7.27(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),8.09(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.57(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.43(br-s,1H)
元素分析値 C₁₉H₁₉N₃O₃・HCl・0.2H₂O として

【００６２】
実施例１０
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化２１】

【００６３】
製造例３のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを実施例３と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.83(br-s,6H),3.28-3.46(m,2H),4.36-4.44(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.77-7.82(m,1H),8.41-8.44(m,1H),8.59-8.62(m,1H),8.78(d,J=2.0Hz,1H),9.57(d,J=2.0Hz,1H),9.60-9.88(m,1H）
元素分析値 C₁₈H₁₆N₄O₄・HCl・0.4H₂O として

【００６４】
実施例１１
５−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 二塩酸塩
【化２２】

【００６５】
実施例１０の化合物を実施例４と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.84-2.94(m,6H),3.42-3.52(m,2H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),7.54-7.59(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),8.23(d,J=1.6Hz,1H),8.32-8.38(m,2H),10.05(br-s,1H)
元素分析値 C₁₈H₁₈N₄O₂・2HCl・2H₂Oとして

【００６６】
実施例１２
５−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化２３】

【００６７】
実施例１１の化合物を実施例５と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.15(s,3H),2.89-2.94(m,6H),3.45-3.51(m,2H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),7.54-7.58(m,1H),7.67-7.72(m,1H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.34-8.38(m,2H),8.66(d,J=1.6Hz,1H),9.57(br-s,1H),10.53(s,1H)
元素分析値 C₂₀H₂₀N₄O₃・HCl・0.4H₂O として

【００６８】
実施例１３
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｋｌ］フェノチアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化２４】

【００６９】
１０Ｈ−フェノチアジン−１−カルボン酸 228mg（0.937 ミリモル）をクロロホルム５mlに懸濁し、氷冷攪拌下、三塩化リン２ml、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 0.4mlを順次滴下した。氷冷下、30分攪拌した後、更に室温で 3.5時間攪拌を続けた。
反応混合物を減圧下、溶媒を完全に留去し、得られた残渣をトルエン５mlに溶解して、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１mlのクロロホルム20ml溶液に滴下した。反応混合物を徐々に室温にもどし、一晩攪拌を続けた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去することにより、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−10Ｈ−フェノチアジン−１−カルボキサミド 290mgを得た。
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−10Ｈ−フェノチアジン−1 −カルボキサミド 100mg、トリエチルアミン 0.2mlをジクロロメタン５mlに溶解し、室温攪拌下、クロロぎ酸エチル0.06mlを加え２時間攪拌を続けた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、110 〜120 ℃で40分間加熱攪拌した。反応混合物を室温にもどし、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物の遊離塩基90mgを得た。
これを常法により塩酸塩とした後、エタノールから再結晶することにより、表題化合物76mgを得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；342(MH⁺)
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.90(s,6H),3.48(br-t,J=5.6Hz,2H),4.34(t,J=5.6Hz,2H),7.29(td,J=1.2,7.6Hz,1H),7.35(td,J=1.6,7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.43(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.70(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.78(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.88(dd,J=1.2,8.0Hz,1H)
元素分析値 C₁₈H₁₇N₃O₂S・HCl として

【００７０】
実施例１４
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化２５】

【００７１】
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−カルボン酸を実施例１と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.85(s,3H),2.92(s,3H),3.40-3.50(m,2H),4.26-4.32(m,2H),6.73(d,J=11.4Hz,1H).6.94(d,J=11.4Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),9.84(br-s,1H)
【００７２】
実施例１５
５−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピリミド［５，６，１−ｅｄ］［１，４］ベンゾオキサジン−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化２６】

【００７３】
１０Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−７−ニトロ−９−カルボン酸を実施例１，１１，１２と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.06(s,3H),2.85(s,6H),3.37(q,J=5.2,11.2Hz,2H),4.28(t,J=5.6Hz,2H),7.28(dd,J=4.4,8.0Hz,1H),7.57(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.91(d,J=2.4,1H),8.10(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),9.82(br-s,1H),10.5(s,1H)
【００７４】
実施例１６
９−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｋｌ］フェノキサジン−１，３（２Ｈ）ジオン 塩酸塩
【化２７】

【００７５】
７−ニトロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１−カルボン酸を実施例１，４，５と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.06(s,3H),2.88(s,6H),3.38-3.44(m,2H),4.32(t,J=5.6Hz,2H),7.19(dd,J=1.2,9.6Hz,1H),7.31(td,J=1.6,7.6Hz,1H),7.39(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.64(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),8.44(dd,J=1.6,9.6Hz,1H),9.80(br-s,1H),10.30(s,1H）
【００７６】
実施例１７
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化２８】

【００７７】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.90(br-s,6H),3.05(s,3H),3.42-3.52(m,2H),4.35-4.42(m,2H),7.47-7.55(m,1H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),8.06-8.16(m,2H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),8.57(d,J=7.6Hz,1H),9.35(br-s,1H),10.01(s,1H）
【００７８】
実施例１８
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（２−チオフェンカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
塩酸塩
【化２９】

【００７９】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.91(br-s,6H),3.44-3.52(m,2H),4.39(t,J=5.6Hz,2H),7.25(dd,J=4.0,5.0Hz,1H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.89(dd,J=1.2,5.0Hz,1H),7.93(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.11(dd,J=1.2,4.0Hz,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),8.54(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),9.42(br-s,1H),10.61(s,1H）
【００８０】
実施例１９
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（２−チオフェンスルホンニルアミノ）−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化３０】

【００８１】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
（遊離塩基)¹HNMR（CDCl₃)δ（ppm)；2.90(br-s,6H),3.42-3.52(m,2H),4.38(t,J=5.6Hz,2H),7.09(dd,J=3.7,4.9Hz,1H),7.38(dd,J=2.2,8.8Hz,11H),7.55(dd,J=1.3,3.7Hz,1H),7.67(t,J=7.7Hz,1H),7.87(dd,J=1.3,4.9Hz,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),8.11(dd,J=0.7,7.7Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.58(dd,J=0.7,7.7Hz,1H),9.31(br-s,1H),10.66(s,1H)
【００８２】
実施例２０
８−アセチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−メチル−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化３１】

【００８３】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；2.14(s,3H),2.44(s,3H),2.88-2.96(m,6H),3.46-3.53(m,2H),4.40(t,J=5.5Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.33(s,1H),8.51(d,J=7.6Hz,1H),9.41(br-s,1H),9.58(s,1H)
【００８４】
実施例２１
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−オクタノイルアミノ−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化３２】

【００８５】
実施例５と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.22-1.40(m,8H),1.59-1.70(m,2H),2.38(t,J=7.3Hz,2H),2.89-2.96(m,6H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),4.40(t,J=6.0Hz,2H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.75(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.53(d,J=7.6Hz,1H),8.66(d,J=2.0Hz,1H),9.31(br-s,1H),10.25(s,1H)
【００８６】
実施例２２
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（１−ピロリル）−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化３３】

【００８７】
実施例４の化合物の遊離塩基96mg（0.3mmol)を酢酸（10ml) に溶解し、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン39μl （0.3ml)を加え、30分間加熱還流した。放冷後溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣にヘキサン＋エタノールを加え結晶化させ表題化合物の遊離塩基を85mg（75％）得た。これをエタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え塩酸塩として表題化合物80mg（65％）を得た。
（遊離塩基)¹HNMR（DMSO-d₆)δ（ppm)；2.23(s,6H),2.56(t,J=6.9Hz,2H),4.16(t,J=6.9Hz,2H),6.35(t,J=2.2Hz,2H),7.52(t,J=2.2Hz,2H),7.69(t,J=7.7Hz,1H),7.89(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),8.10(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.56(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),8.60(d,J=2.2Hz,1H)
【００８８】
実施例２３
８−ジメチルアミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 二塩酸塩
【化３４】

【００８９】
実施例４の遊離塩基36mg（１mmol）をエタノールに懸濁し、ホルムアルデヒド水溶液（37％）１ml、１Ｎ塩酸１ml、10％パラジウム炭素５mgを加え、水素零囲気下還元的アルキル化を行った。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水を加え中和した後、酢酸エチルを用いて抽出した。水で洗浄後濃縮し、残渣にエタノール及び１Ｎ塩酸を加えて、表題化合物を20mg（51％）得た。
¹HNMR (DMSO-d₆+D₂O）δ（ppm)；2.93(br-s,6H),3.14(br-s,6H),3.46-3.54(m,2H),4.37-4.45(m,2H),7.34-7.48(m,1H),7.70(t,J=7.6HZ,1H),7.96-8.07(m,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),8.24-8.32(m,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H)
【００９０】
実施例２４
８−ブチリル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン 塩酸塩
【化３５】

【００９１】
製造例２、実施例２と同様にして表題化合物を得た。
¹HNMR (DMSO-d₆）δ（ppm)；1.00(t,J=7.4Hz,3H),1.67-1.78(m,2H),2.89(br-s,6H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),3.38-3.55(m,2H),4.41(t,J=5.7Hz,2H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),8.15(dd,J=0.5,7.7Hz,1H),8.31(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),8.48(d,J=8.6Hz,1H),8.73(dd,J=0.5,7.7Hz,1H),9.04(d,J=1.6Hz,1H),9.54(br-s,1H）
元素分析値 C₂₂H₂₃N₃O₃・HCl・1.2H₂Oとして

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel fused tetracyclic heterocyclic derivative, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Cyclic imide moiety in the molecule
[Chemical 2]

As the condensed polycyclic hetero ring antitumor substance having a tricyclic compound, amonafide [5-amino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-benz [de] isoquinoline-1,3 ( 2H) -dione] is the best known, but it has been reported in clinical trials conducted so far that it has strong myelotoxicity and low efficacy [Drugs Fut., 17 , 832 (1992)]. In addition, as a tetracyclic compound, azonaphthide [2- [2 ′-(dimethylamino) ethyl] -1, which has increased antitumor activity in a preclinical study by converting the aminonaphthalene moiety of amonafide to anthracene, 2-dihydro-3H-dibenz (deh) -isoquinoline-1,3-dione] has been reported (WO9200281). In addition to the above, the condensed polycyclic heterocyclic antitumor substance having a cyclic imide moiety in the molecule includes 2- [2- (dimethylamino) ethyl] pyrimido [5,6,1-de] acridine-1, 3,7-trion [Farmaco, 47 , 1035 (1992)] and 2,3-dihydro-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H, 7H-naphthyridino [3,2,1-ij] quinazoline-1,3,7 (2H)- TRION [Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 37 , 593 (1994)], all of which show weak antitumor activity in preclinical studies.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel fused tetracyclic heterocyclic derivative having excellent antitumor activity. Furthermore, it aims at providing the pharmaceutical composition which uses this compound as an active ingredient.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above, the present inventors have conducted intensive research for an excellent antitumor substance, and as a result, the novel fused tetracyclic heterocyclic derivatives have excellent antitumor activity and low toxicity. As a result, the present invention was completed.
[0005]
That is, the present invention relates to the general formula (I)
[Chemical 3]

[0006]
[Wherein, A ring and B ring are the same or different and each represents a monocyclic aromatic ring optionally having a substituent. X represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or —CH═CH—. Y represents a compound represented by the formula ef (wherein e represents a lower alkylene group, and f represents an amino group optionally substituted with a lower alkyl group)] or a drug thereof It relates to a salt that is physically acceptable.
[0007]
In the definitions of the A ring and the B ring in the general formula (I), the monocyclic aromatic ring is an aromatic 5- or 6-membered ring which may contain at least one of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Examples thereof include benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, pyrrole, and thiazole. Each of the rings may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different. Examples of the substituent include a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower acyl group, a lower alkylated, a lower acylated or a lower alkylsulfonylated amino group, an aromatic carboxylic acid Examples thereof include an amide group and an aromatic sulfonamide group.
[0008]
In the above general formula (I), the substituent that the A ring and the B ring may have and the lower alkyl group in the definition of f in Y are linear or branched having 1 to 6 carbon atoms. Alkyl group such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group (amyl group), isopentyl group, neopentyl group Tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3, -Dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2 -A methylpropyl group etc. can be mentioned. Among these, preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group, and among these, the most preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
The lower alkylene group in the definition of e in Y means a residue obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl group. When the amino group is substituted with two lower alkyl groups in the definition of f in ring A and ring B and Y in Y, these alkyl groups are bonded to Alternatively, a 6-membered ring may be formed.
[0009]
The lower alkoxy group in the definition of the substituent which A ring and B ring may have is methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy It means a lower alkoxy group derived from the above lower alkyl group such as a group, and among these, the most preferred group includes a methoxy group and an ethoxy group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
Examples of the lower acyl group include a formyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, and a valeryl group. Examples of the lower alkylsulfonylated amino group include C1-C6 methanesulfonamide group, ethanesulfonamide group, propanesulfonamide group, butanesulfonamide group, pentanesulfonamide group, hexanesulfonamide group and the like. It is done.
The aromatic carboxylic acid amide group and the aromatic sulfonamide group may have a substituent, for example, monocyclic aromatic carboxylic acid amide group and sulfonic acid amide group such as benzene, pyridine, thiophene, and furan. Means. Examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a halogen atom.
[0010]
The condensed tetracyclic heterocyclic derivative represented by the general formula (I) may form a salt with an acid. The present invention also includes a salt of compound (I). Examples of the salts with acids include inorganic acid salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfone. The organic acid salt with an acid etc. can be mentioned.
Needless to say, not only hydrates of these compounds but also optical isomers are present when they are present. In addition, the compound of the present invention exhibits strong antitumor activity, but also includes compounds exhibiting antitumor activity by undergoing metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo. Furthermore, the present invention also includes a compound that produces a compound of the present invention upon metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, etc. in vivo.
[0011]
The compound (I) of the present invention can be produced by various methods. Among them, typical methods are as follows.
[0012]
1) General formula (II)
[Formula 4]

[0013]
(Wherein, Aa ring and Ba ring represent optionally protected A ring and B ring, respectively, x, e and f have the same meaning as above) and general formula (III)
[Chemical formula 5]

[0014]
(Wherein D and E are the same or different and represent a leaving group).
This reaction generally involves dissolving compound (II) in an aprotic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, etc., and then adding 2-3 equivalents of sodium hydride, followed by addition of compound (III). It is done by. Examples of the compound (III) include phosgene, ethyl chlorocarbonate, N, N′-carbonyldiimidazole and the like. The reaction is usually carried out in the temperature range of −50 to 150 ° C.
In the obtained product, when the amino group, hydroxyl group, etc. are protected, the desired compound (I) can be obtained by carrying out usual deprotection methods such as acid treatment, alkali treatment, catalytic reduction, etc. Is possible.
[0015]
2) General formula (IV)
[Chemical 6]

[0016]
(In the formula, the Ab ring and the Bb ring mean an A ring and a B ring each having an amino group in one or both rings) and a diazonium salt by reacting with sodium nitrite under acidic conditions. And then reacting with a nucleophile in the presence or absence of a catalyst. This reaction can be carried out under ordinary Sandmeyer reaction or reaction conditions similar thereto. Examples of the nucleophilic reagent include cuprous halide, cuprous cyanide, sulfuric acid-cupric nitrate-cuprous oxide, and the like. These can also be used in combination.
[0017]
Next, a method for producing the raw material compound (II) used in the present invention will be described. The starting compound (II) includes known compounds and novel compounds. In the case of a novel compound, it can be produced by applying a known method for synthesizing a known compound or by combining them.
[0018]
Manufacturing method 1
[Chemical 7]

[0019]
(In the formula, the Ac ring means a single ring which is not an aromatic ring which may have a substituent. Aa, Ba ring, e and f have the same meaning as described above.)
The compounds represented by the general formula (VII) are Fischer's indole synthesis method, Borsche's tetrahydrocarbazole synthesis method [Org. Syn. IV , 884 (1963)] and the like.
That is, the cyclic ketone represented by the general formula (V) and the general formula (VI)
The o-hydrazino aromatic carboxylic acid can be produced, for example, by heating in acetic acid or formic acid or in a neutral solvent such as ethanol in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid or zinc chloride.
The compound represented by formula (VIII) can be produced by dehydrogenating compound (VII) with a dehydrogenating agent. Examples of the dehydrogenating agent include 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-berezoquinone, chloranil, palladium-carbon, and the like. The reaction is usually carried out at room temperature or under heating.
The target compound (IIa) can be produced by condensing compound (VIII) and compound (IX). Examples of the condensation method include an acid chloride method, an active ester method, a mixed acid anhydride method, and a method using 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide as a condensing agent. .
[0020]
Manufacturing method 2
[Chemical 8]

[0021]
(In the formula, G represents an oxygen atom or a sulfur atom. K and L represent a leaving group, R represents a lower alkyl group. Aa, Ba, e and f have the same meaning as described above.) )
The compound represented by the general formula (XII) can be produced by reacting the compound of the general formula (X) with the compound of the general formula (XI). A preferred example of the leaving group K in the compound (XI) is a nitro group, and a preferred example of L is a halogen atom. The reaction can be carried out by heating in the presence or absence of a base such as triethylamine, sodium acetate or sodium hydroxide. The target compound (IIb) can be produced by introducing an ester of the compound (XII) into the compound (XIII) by alkaline hydrolysis and condensing it with the compound (IX) in the same manner as in Production Method 1. .
[0022]
When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered orally or parenterally. The dose varies depending on the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, properties of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc. The daily dose for adults is 1 to 3000 mg, preferably about 10 to 2000 mg, more preferably 20 to 100 mg, which is usually administered in 1 to 3 divided doses per day.
When preparing an oral solid preparation, after adding a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, etc. to the main drug as necessary, tablets, coated tablets, Granules, fine granules, powders, capsules, etc.
Examples of excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, and silicon dioxide.Examples of binders include polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methylcellulose. As the lubricant, for example, magnesium stearate, talc, silica and the like are permitted to be added to the pharmaceutical as the coloring agent, and as the flavoring agent, cocoa powder, mint brain, aromatic acid, Mentha oil, Borneolum, cinnamon powder, etc. are used. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. as required.
When preparing injections, add pH adjusters, buffers, suspending agents, solubilizers, stabilizers, tonicity agents, preservatives, etc. to the active ingredient as necessary. Subcutaneous and intramuscular injection. At that time, if necessary, it may be lyophilized by a conventional method.
Examples of the suspending agent include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
Examples of the solubilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
Examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite, and examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and chlorocresol.
[0023]
【The invention's effect】
Next, pharmacological experimental examples for describing the effects of the compound of the present invention are shown.
Experimental Example 1 In vitro antitumor test against P388 cells (murine leukemia cells)
10% fetal bovine serum, penicillin (100 units / ml), streptomycin (100 μg / ml), mercaptoethanol (5 × 10 ^-Five M) and P388 cells suspended in RPMI 1640 medium (Sanko Junyaku) containing sodium pyruvate (1 mM) were added to each well of a 96-well U-bottom microplate at 1.25 × 10 6. ^Three Each seed (0.1 ml) was inoculated and cultured at 37 ° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide gas.
[0024]
The compound of the present invention was added with dimethyl sulfoxide to ^-2 10% with 10% fetal bovine serum-RPMI1640 medium ^-Four M or 10 ^-Five Dilute to M concentration. This was used as a maximum concentration, and 3-fold serial dilution was performed with 10% fetal bovine serum-RPMI 1640 culture solution. 0.1 ml was added to each well of the P388 cell culture plate described above, and the cells were cultured at 37 ° C. for 3 days in an incubator containing 5% carbon dioxide gas.
[0025]
After culturing, 0.05 ml each of MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide] solution (3.3 mg / ml) was added to each well and further cultured for 2 hours. After centrifuging the microplate and removing the supernatant from each well by suction, the produced formazan was dissolved in 0.1 ml of dimethyl sulfoxide, and the absorbance at 540 nm was measured with a microplate reader to give an index of the number of living cells. The inhibition rate is calculated from the following formula, and the concentration of the test compound that inhibits 50% (IC ₅₀ )
[0026]
[Expression 1]

[0027]
T: Absorbance of the hole to which the test compound was added
C: Absorbance of the hole to which the test compound was not added
IC obtained ₅₀ Values are shown in Table 1.
[0028]
[Table 1]

[0029]
Experimental Example 2 In vitro antitumor test on KB cells (human nasopharyngeal carcinoma cells)
10% fetal bovine serum, penicillin (100 units / ml), streptomycin (100 μg / ml), mercaptoethanol (5 × 10 ^-Five M) and KB cells suspended in RPMI 1640 medium (Sanko Junyaku) containing sodium pyruvate (1 mM) were added to each well of a 96-well flat bottom microplate at 1.25 × 10 6. ^Three Each seed (0.1 ml) was inoculated and cultured at 37 ° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide gas.
The compound of the present invention was added with dimethyl sulfoxide to ^-2 10% with 10% fetal bovine serum-RPMI1640 medium ^-Four M or 10 ^-Five Dilute to M concentration. This was used as a maximum concentration, and 3-fold serial dilution was performed with 10% fetal bovine serum-RPMI 1640 culture solution. 0.1 ml of this was added to each well of the above-described culture plate of KB cells and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide containing incubator for 3 days.
[0030]
After culturing, 0.05 ml of MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide] solution (3.3 mg / ml) was added to each well and further cultured for 2 hours. After removing the supernatant from each well by suction, the produced formazan was dissolved in 0.1 ml of dimethyl sulfoxide, and the absorbance at 540 nm was measured with a microplate reader, which was used as an index of the number of living cells. The inhibition rate is calculated from the following formula, and the concentration of the test compound that inhibits 50% (IC ₅₀ )
[0031]
[Expression 2]

[0032]
T: Absorbance of the hole to which the test compound was added
C: Absorbance of the hole to which the test compound was not added
IC obtained ₅₀ Values are shown in Table 2.
[0033]
[Table 2]

[0034]
Experimental Example 3 In vivo antitumor test against M5076 (mouse reticulosarcoma)
1 x 10 subcutaneously on the body side of BDF1 mice (6-7 weeks old, female) ⁶ Pieces of M5076 were transplanted. The compound of the present invention was dissolved in 5% glucose solution and administered intraperitoneally once a day according to each schedule after the day after transplantation. A 5% glucose solution was administered to the control group. The control group was 10 mice per group, and the drug administration group was 5 mice per group.
On day 21 after transplantation, the tumor was excised and the tumor weight was measured. The tumor growth inhibition rate of the drug administration group relative to the control group was determined from the following formula.
Growth inhibition rate (%) = C−T / C × 100
T: Average tumor weight of test compound administration group
C: Average tumor weight of the control group
The experimental results are shown in Table 3.
[0035]
[Table 3]

[0036]
As is clear from the above experimental examples, the compound of the present invention has an excellent antitumor effect and is useful as an antitumor agent.
[0037]
【Example】
Next, although the manufacture example which shows manufacture of the raw material compound of this invention compound and the Example about the typical compound of an invention compound are given, this invention is not limited only to these.
[0038]
Production Example 1
9H-carbazole-1-carboxylic acid
[Chemical 9]

[0039]
2-Hydrazinobenzoic acid hydrochloride 19.8 g (0.105 mol) in acetic acid (180 ml) suspension was boiled gently and a solution of cyclohexanone 10.4 ml (0.100 mol) in acetic acid (20 ml) was added dropwise over 10 minutes with stirring. . After the addition was completed, the mixture was heated to reflux for 6 hours. After standing to cool, water (lL) was slowly added. The precipitated product was collected by suction filtration, washed with water and dried to obtain 10.0 g of 5,6,7,8-tetrahydro-9H-carbazole-1-carboxylic acid (yield 46%).
Subsequently, 4.3 g (20 mmol) of 5,6,7,8-tetrahydro-9H-carbazole-1-carboxylic acid and 10 g (44 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone were added to toluene (100 ml). ) And heated to reflux for 2 hours. The resulting product precipitated after cooling was collected by suction filtration and purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 9: 1) to obtain 2.46 g (yield 58%) of the title compound.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm): 7.19-7.23 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.00 ( dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 11.34 (br-s, 1H), 13.18 (br -s, 1H)
[0040]
Production Example 2
6-acetyl-9H-carbazole-1-carboxylic acid
[Chemical Formula 10]

[0041]
To a suspension of aluminum chloride, anhydrous 880 mg (6.6 mmol) in chloroform (20 ml) was added 0.21 ml (2.2 mmol) of acetic anhydride, and the mixture was stirred at room temperature. Then, 420 mg (2 mmol) of the compound of Preparation Example 1 was added under ice cooling. Chloroform (20 ml) suspension was added in one portion. After the addition was completed, the mixture was slowly returned to room temperature and stirred overnight. This was slowly poured into ice and 1N hydrochloric acid was added to decompose aluminum chloride. Extraction was performed using ethyl acetate and tetrahydrofuran, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: ethanol = 4: 1) to obtain 370 mg (yield 75%) of the title compound.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.68 (s, 3H), 7.34 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6,8.8Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.6Hz, 1H), 11.73 (br-s, 1H)
[0042]
Production Example 3
N- [2- (dimethylamino) ethyl] -6-nitro-9H-carbazole-1-carboxamide ( 1 ) And N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3-nitro-9H-carbazole-1-carboxamide ( 2 )
Embedded image

[0043]
To a solution of carbazole-1-carboxylic acid 2.0 g (9.5 mmol) in acetic acid (250 ml) was added dropwise a solution of potassium nitrate 1.01 g (10 mmol) in concentrated sulfuric acid (2.5 ml) in a cold water bath with stirring. After stirring overnight at room temperature, water (500 ml) was slowly added, and the precipitated product was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 2.3 g of a regioisomer mixture of nitrocarbazole-1-carboxylic acid.
This was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, 2.9 g (18 mmol) of 1,1-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred for 2 hours. Next, 4 ml (36 mmol) of N, N-dimethylethylenediamine was added and stirred overnight. After adding water, the product was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and concentrated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution with dichloromethane: ethanol), and N- [2- (dimethylamino) ethyl] -6-nitro-9H-carbazole-1-carboxamide ( 1 ) 1.46 g (47.4% yield), and N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3-nitro-9H-carbazole-1-carboxamide ( 2 ) 210 mg (yield 6.8%). 6-nitro ( 1 , As hydrochloride)
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.85 (br-s, 6H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.73 (q, J = 5.6Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.86 ( d, J = 9.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.2,9.0Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 9.04 ( t, J = 5.6Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.2Hz, 1H), 9.93 (br-s, 1H), 12.14 (s, 1H)
3-nitro form ( 2 , As hydrochloride)
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.84 (br-s, 6H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0Hz, 1H), 9.20-9.28 (m, 1H ), 9.35 (d, J = 2.0Hz, 1H), 9.64-9.86 (m, 1H), 12.14 (br-s, 1H)
[0044]
Example 1
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0045]
1.06 g (5 mmol) of the compound of Production Example 1 was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml), 1.62 g (10 mmol) of N, N′-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Subsequently, 2.2 ml (20 mmol) of N, N-dimethylethylenediamine was added and stirred overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain 1.4 g (quantitative) of N- [2- (dimethylamino) ethyl] -9H-carbazole-1-carboxamide. .
350 mg (1.24 mmol) of this N- [2- (dimethylamino) ethyl] -9H-carbazole-1-carboxamide was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 ml), and sodium hydride (oil) 110 mg under a nitrogen stream. (2.74 mmol) was added, and 30 minutes later, 0.12 ml (1.25 mmol) of ethyl chloroformate was added under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to acidify the solvent, and the solvent was evaporated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to make the solution weakly alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Ethanol + 1N hydrochloric acid was added thereto and stirred overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 200 mg (yield 47%) of the title compound.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.90 (br-s, 6H), 3.44-3.49 (m, 2H), 4.41 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.67-7.72 (m , 2H), 8.10 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.58 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H), 9.62 (br-s, 1H)
Elemental analysis value C ₁₈ H ₁₇ N _Three O ₂ ・ As HCl

[0046]
Example 2
8-acetyl-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0047]
300 mg (1.2 mmol) of the compound of Production Example 2 was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 ml), 400 mg (2.4 mmol) of N, N′-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Subsequently, 0.53 ml (4.8 mmol) of N, N-dimethylethylenediamine was added and stirred overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in ethanol and crystallized by adding hexane to obtain 180 mg of N- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-acetyl-9H-carbazole-1-carboxamide.
This was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 ml), 56 mg (1.4 mmol) of sodium hydride (oil) was added under a nitrogen stream, and after 30 minutes, 0.14 ml (1.4 mmol) of ethyl chloroformate under ice cooling. And stirred for 10 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to acidify the solvent, and the solvent was evaporated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to weaken the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane: ethanol = 9: 1). This was suspended in ethanol, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 125 mg (yield 27%) of the title compound.
Melting point: Wet from 240 ° C., began to color from 258 ° C., 1/2 wet-colored at 270 ° C., whole infiltrated at 281 to 284 ° C., colored brown, generated gas and decomposed.
FAB mass spectrometry m / z; 350 (MH ⁺ )
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.75 (s, 3H), 2.90-2.94 (m, 6H), 3.48-3.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.6,8.8Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.44 (br-s, 1H)
Elemental analysis value C ₂₀ H ₁₉ N _Three O _Three ・ As HCl

[0048]
Example 3
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8-nitro-1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0049]
5.82 g of N- [2- (dimethylamino) ethyl] -6-nitro-9H-carbazole-1-carboxamide from Preparation Example 3 was dissolved in N, N-dimethylformamide (200 ml), and sodium hydride was added under a nitrogen stream. (Oil) 1.75 g (40 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then a solution of ethyl chloroformate 3.8 ml (40 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to acidify, and the deposited precipitate was collected by filtration. Ethanol was added and heated, and after cooling, the precipitate was collected by filtration to obtain 5.54 g (yield 36%) of the title compound.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.89 (br-s, 6H), 3.46-3.50 (m, 2H), 4.43 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.19 ( d, J = 7.6Hz, 1H), 8.53-8.60 (m, 2H), 8.80 (d, J = 7.6Hz, 1H), 9.38 (d, J = 2.0Hz, 1H), 10.18 (br-s, 1H )
Elemental analysis value C ₁₈ H ₁₆ N _Four O _Four ・ HCl ・ 2.15H ₂ As O

[0050]
Example 4
8-Amino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0051]
The compound of Example 3 (5.54 g, 14 mmol) was suspended in acetic acid (200 ml) and 1N hydrochloric acid, 550 mg of 10% palladium carbon (containing 50% water) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a normal pressure hydrogen stream. The catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness. Ethanol was added and heated. After cooling, the precipitate was collected by filtration to obtain 3.74 g (yield 81%) of the free base of the title compound. Of this, 430 mg (1.3 mmol) was suspended in ethanol (20 ml), 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added, and the mixture was stirred overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 480 mg (quantitative) of the title compound.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.91 (br-s, 6H), 3.44-3.50 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.54-7.56 (m , 1H), 7.63 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H), 9.60 (br-s, 1H)
Elemental analysis value C ₁₈ H ₁₈ N _Four O ₂ ・ HCl ・ 1.3H ₂ As O

[0052]
Example 5
8-acetylamino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0053]
1.61 g (5 mmol) of the free base of the compound of Example 4 was suspended in pyridine (15 ml), acetic anhydride (15 ml) was added, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, ethyl acetate was added, and the precipitate was collected by filtration. This was suspended in ethanol, 1N hydrochloric acid was added and stirred, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.81 g (yield 90%) of the title compound.
Water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added thereto, and the mixture was extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness. This was suspended in ethanol, the precipitate was collected by filtration, ethanol and 1N hydrochloric acid were further added and stirred, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.37 g (yield 68%) of the title compound.
Melting point: Wet coloring started at 255 ° C., 1/2 at 267 ° C., whole infiltrated at 269 ° C., colored brown and decomposed.
FAB mass spectrometry m / z; 365 (MH ⁺ )
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.12 (s, 3H), 2.92 (br-s, 6H), 3.45-3.52 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.6) Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0Hz, 1H), 9.29 (br-s, 1H), 10.32 (s, 1H)
Elemental analysis value C ₂₀ H ₂₀ N _Four O _Three ・ HCl ・ H ₂ As O

[0054]
Example 6
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8-hydroxy-1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0055]
The title compound was obtained by hydroxylating the sulfate salt of the compound of Example 4 via a diazonium salt.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.87 (br-s, 6H), 3.36-3.48 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.62 (t , J = 7.6Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.6Hz, 1H), 9.30 (br-s, 1H), 9.84 (s, 1H)
Elemental analysis value C ₁₈ H ₁₇ N _Three O _Three ・ As HCl

[0056]
Example 7
8-Chloro-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0057]
The title compound was obtained by chlorinating the sulfate salt of the compound of Example 4 via a diazonium salt through a Sandmeyer reaction.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.28 (br-s, 6H), 3.42-3.48 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.73 ( dd, J = 2.0,8.6Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 9.89 (br-s, 1H)
Elemental analysis value C ₁₈ ClH ₁₆ N _Three O ₂ ・ HCl ・ 0.2H ₂ As O

[0058]
Example 8
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8-methyl-1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0059]
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from 6-methyl-9H-carbazole-1-carboxylic acid.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.51 (s, 3H), 2.88 (br-s, 6H), 3.42-3.47 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H) ), 7.65 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 9.65 (br-s, 1H)
Elemental analysis value C ₁₉ H ₁₉ N _Three O ₂ ・ HCl ・ 0.2H ₂ As O

[0060]
Example 9
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8-methoxy-1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0061]
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from 6-methoxy-9H-carbazole-1-carboxylic acid.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.92 (br-s, 6H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.40 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 2.6 , 9.0Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 9.43 (br-s, 1H)
Elemental analysis value C ₁₉ H ₁₉ N _Three O _Three ・ HCl ・ 0.2H ₂ As O

[0062]
Example 10
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -5-nitro-1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0063]
N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3-nitro-9H-carbazole-1-carboxamide of Production Example 3 was obtained in the same manner as in Example 3 to obtain the title compound.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.83 (br-s, 6H), 3.28-3.46 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H) , 8.41-8.44 (m, 1H), 8.59-8.62 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.0Hz, 1H), 9.57 (d, J = 2.0Hz, 1H), 9.60-9.88 (m, 1H )
Elemental analysis value C ₁₈ H ₁₆ N _Four O _Four ・ HCl ・ 0.4H ₂ As O

[0064]
Example 11
5-Amino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione dihydrochloride
Embedded image

[0065]
The title compound was obtained by treating the compound of Example 10 in the same manner as in Example 4.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.842.94 (m, 6H), 3.42-3.52 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.67-7.73 (m , 1H), 7.86 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.32-8.38 (m, 2H), 10.05 (br-s, 1H)
Elemental analysis value C ₁₈ H ₁₈ N _Four O ₂ ・ 2HCl ・ 2H ₂ As O

[0066]
Example 12
5-acetylamino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0067]
The title compound was obtained by treating the compound of Example 11 in the same manner as in Example 5.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.15 (s, 3H), 2.89-2.94 (m, 6H), 3.45-3.51 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H) ), 7.67-7.72 (m, 1H), 8.30 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.66 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.57 (br-s, 1H), 10.53 (s, 1H)
Elemental analysis value C ₂₀ H ₂₀ N _Four O _Three ・ HCl ・ 0.4H ₂ As O

[0068]
Example 13
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-kl] phenothiazine-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0069]
228 mg (0.937 mmol) of 10H-phenothiazine-1-carboxylic acid was suspended in 5 ml of chloroform, and 2 ml of phosphorus trichloride and 0.4 ml of N, N-dimethylformamide were successively added dropwise under ice-cooling and stirring. The mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, and further stirred at room temperature for 3.5 hours.
Under reduced pressure, the solvent was completely distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 5 ml of toluene and added dropwise to 20 ml of chloroform in 1 ml of N, N-dimethylethylenediamine with stirring under ice cooling. The reaction mixture was gradually returned to room temperature and continued to stir overnight.
A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to obtain 290 mg of N- [2- (dimethylamino) ethyl] -10H-phenothiazine-1-carboxamide.
N- [2- (dimethylamino) ethyl] -10H-phenothiazine-1-carboxamide (100 mg) and triethylamine (0.2 ml) were dissolved in dichloromethane (5 ml), and stirred at room temperature, ethyl chloroformate (0.06 ml) was added and stirring continued for 2 hours.
A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide and stirred with heating at 110 to 120 ° C. for 40 minutes. The reaction mixture was returned to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 90 mg of the free base of the title compound.
This was converted to a hydrochloride by a conventional method and then recrystallized from ethanol to obtain 76 mg of the title compound.
FAB mass spectrometry m / z; 342 (MH ⁺ )
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.90 (s, 6H), 3.48 (br-t, J = 5.6Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.29 (td, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.35 (td, J = 1.6,7.6Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6,7.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6 , 7.2Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H)
Elemental analysis value C ₁₈ H ₁₇ N _Three O ₂ As S ・ HCl

[0070]
Example 14
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1H-benzo [b] pyrimido [5,6,1-jk] [1] benzazepine-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0071]
5H-Dibenz [b, f] azepine-4-carboxylic acid was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.85 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 2H), 6.73 (d, J = 11.4Hz, 1H). 6.94 (d, J = 11.4Hz, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 9.84 (br-s , 1H)
[0072]
Example 15
5-acetylamino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrido [3,2-b] pyrimido [5,6,1-ed] [1,4] benzoxazine-1,3 (2H ) -Dione hydrochloride
Embedded image

[0073]
The title compound was obtained in the same manner as in Examples 1, 11 and 12 using 10H-pyrido [3,2-b] [1,4] benzoxazine-7-nitro-9-carboxylic acid.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.06 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.37 (q, J = 5.2, 11.2Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 4.4, 8.0Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4, 1H), 8.10 (dd , J = 1.6,4.4Hz, 1H), 9.82 (br-s, 1H), 10.5 (s, 1H)
[0074]
Example 16
9-acetylamino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-kl] phenoxazine-1,3 (2H) dione hydrochloride
Embedded image

[0075]
The title compound was obtained in the same manner as in Examples 1, 4 and 5 using 7-nitro-10H-phenoxazine-1-carboxylic acid.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.06 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.38-3.44 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 1.2, 9.6) Hz, 1H), 7.31 (td, J = 1.6,7.6Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 1.6,7.6Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 1.6,7.6Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.6,9.6Hz, 1H), 9.80 (br-s, 1H), 10.30 (s, 1H)
[0076]
Example 17
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8-methanesulfonylamino-1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0077]
The title compound was obtained in the same manner as in Example 5.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.90 (br-s, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.06-8.16 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.6Hz, 1H), 9.35 (br-s, 1H), 10.01 (s, 1H)
[0078]
Example 18
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8- (2-thiophenecarbonylamino) -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione
Hydrochloride
Embedded image

[0079]
The title compound was obtained in the same manner as in Example 5.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.91 (br-s, 6H), 3.44-3.52 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 4.0, 5.0Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.2,5.0Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0,8.8Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 0.8,7.6Hz , 1H), 8.11 (dd, J = 1.2,4.0Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 0.8,7.6Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.0Hz, 1H), 9.42 (br-s, 1H), 10.61 (s, 1H)
[0080]
Example 19
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8- (2-thiophensulfonylamino) -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0081]
The title compound was obtained in the same manner as in Example 5.
(Free base) ¹ HNMR (CDCl _Three ) δ (ppm); 2.90 (br-s, 6H), 3.42-3.52 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 3.7, 4.9Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.2,8.8Hz, 11H), 7.55 (dd, J = 1.3,3.7Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.3,4.9Hz , 1H), 8.08 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 0.7,7.7Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 0.7, 7.7Hz, 1H), 9.31 (br-s, 1H), 10.66 (s, 1H)
[0082]
Example 20
8-acetylamino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -9-methyl-1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0083]
The title compound was obtained in the same manner as in Example 5.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 2.14 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 6H), 3.46-3.53 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.5Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6Hz, 1H), 9.41 (br-s, 1H), 9.58 (s, 1H)
[0084]
Example 21
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8-octanoylamino-1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0085]
The title compound was obtained in the same manner as in Example 5.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 0.88 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.40 (m, 8H), 1.59-1.70 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.89- 2.96 (m, 6H), 3.50 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.0Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0 , 8.8Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.31 (br-s, 1H), 10.25 (s, 1H)
[0086]
Example 22
2- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8- (1-pyrrolyl) -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0087]
96 mg (0.3 mmol) of the free base of the compound of Example 4 was dissolved in acetic acid (10 ml), 39 μl (0.3 ml) of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran was added, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. After allowing to cool, the solvent was distilled off, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and hexane + ethanol was added to the residue for crystallization to give 85 mg (75%) of the free base of the title compound. This was suspended in ethanol, and 1N hydrochloric acid was added to obtain 80 mg (65%) of the title compound as a hydrochloride.
(Free base) ¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) δ (ppm); 2.23 (s, 6H), 2.56 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.9Hz, 2H), 6.35 (t, J = 2.2Hz, 2H), 7.52 (t, J = 2.2Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2,8.8Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 0.9,7.7Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 0.9,7.7Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2Hz, 1H)
[0088]
Example 23
8-Dimethylamino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione dihydrochloride
Embedded image

[0089]
36 mg (1 mmol) of the free base of Example 4 was suspended in ethanol, 1 ml of an aqueous formaldehyde solution (37%), 1 ml of 1N hydrochloric acid and 5 mg of 10% palladium carbon were added, and reductive alkylation was performed in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated, neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. After washing with water and concentrating, ethanol and 1N hydrochloric acid were added to the residue to obtain 20 mg (51%) of the title compound.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ + D ₂ O) δ (ppm); 2.93 (br-s, 6H), 3.14 (br-s, 6H), 3.46-3.54 (m, 2H), 4.37-4.45 (m, 2H), 7.34-7.48 (m, 1H) ), 7.70 (t, J = 7.6HZ, 1H), 7.96-8.07 (m, 1H), 8.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.24-8.32 (m, 1H), 8.55 (d, J = (7.6Hz, 1H)
[0090]
Example 24
8-Butyryl-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione hydrochloride
Embedded image

[0091]
The title compound was obtained in the same manner as in Production Example 2 and Example 2.
¹ HNMR (DMSO-d ₆ ) Δ (ppm); 1.00 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.67-1.78 (m, 2H), 2.89 (br-s, 6H), 3.18 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.38- 3.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 5.7Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.7Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 0.5,7.7Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.6,8.6Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 0.5,7.7Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.54 (br -s, 1H)
Elemental analysis value C _{twenty two} H _{twenty three} N _Three O _Three ・ HCl ・ 1.2H ₂ As O

Claims (6)

[In the formula, A ring and B ring are the same or different and are nitro group, lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, halogen atom, lower acyl group, lower alkylation, lower acylation or lower alkylsulfonylation. It means a benzene ring or a pyridine ring which may be substituted with an amino group, an aromatic carboxylic acid amide group or an aromatic sulfonamide group. X represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or —CH═CH—. Y represents a compound represented by formula ef (wherein e represents a lower alkylene group, and f represents an amino group optionally substituted with a lower alkyl group)] or a drug thereof Physically acceptable salt.   The compound according to claim 1, wherein X is a bond, or a pharmacologically acceptable salt thereof.   The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the A ring and the B ring are benzenes which may have the same or different substituents.   The antitumor agent which uses the condensed tetracyclic heterocyclic derivative as described in any one of Claims 1-3, or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.   The compound represented by the general formula (I) is 8-acetyl-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione. , 8-acetylamino-2- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione, or 8-dimethylamino-2- [ The compound according to claim 1, which is 2- (dimethylamino) ethyl] -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt.   2- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-octanoylamino-1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione, 2- [2- (dimethylamino) Ethyl] -8- (1-pyrrolyl) -1H-pyrimido [5,6,1-jk] carbazole-1,3 (2H) -dione, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.