JP3810450B2 - Fused ring compounds and their uses - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、縮合環化合物又はその塩、及びこれらを有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高コレステロール血症は、高血圧、喫煙とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られており、血中コレステロール値の適切なコントロールは、この虚血性心疾患の予防又は治療の他に、冠動脈硬化症の予防又は治療に極めて重要である。
血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチポール（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの（例えば米国特許第４０２７００９号に開示）、メリナミド（Melinamide）（フランス特許第１４７６５６９号に開示）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。コレステロール生合成抑制薬剤として、特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）（米国特許第４２３１９３８号に開示）、シンバスタチン（Simvastatin）（米国特許第４４４４７８４号に開示）、プラバスタチン（Pravastatin）（米国特許第４３４６２２７号に開示）等が医薬に供されている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するとコレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸念されている。
スクアレン合成酵素は、新たなコレステロール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化を触媒してスクアレンを形成する酵素である。
【０００３】
一方、スクアレン合成酵素を阻害することによるコレステロールの生合成阻害が期待される化合物としては、Journal of Medicinal Chemistry, Vol. ５１，No. １０，１８６９頁〜１８７１頁，１９８８年、特開平１−２１３２８８号公報、特開平２−１０１０８８号公報、特開平２−２３５８２０号公報、特開平２−２３５８２１号公報、特開平３−２０２２６号公報、特開平３−６８５９１号公報、特開平３−１４８２８８号公報及び米国特許第５,０１９,３９０号、米国特許第５,１３５,９３５号、ＷＯ９２１５５７９号、ＷＯ９３０９１１５号に開示されている。
また、スクアレン合成を阻害することによって、抗真菌作用を示す化合物が種々知られている（特開平４−２７９５８９号公報、ＥＰ−４７５７０６号公報、ＥＰ−４９４６２２号公報、ＥＰ−５０３５２０号公報など）。
２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔1〕−ベンズアゼピン誘導体に関しては、J. Med. Chem., １４，８４９(１９７１)、Chem．Pharm. Bull., ３８，３３３１(１９９０)、J. Chem. Soc. ＰＥＲＫＩＮ ＴＲＡＮＳ．１., ３５３(１９９１)、 J. Med. Chem., １４，４０(１９７１)に示されている。 ２−オキソ−１，２，３，５−テトロヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン誘導体に関しては、J. Prakt. Chem., ３６，５(１９６７)、Arch. Pharm., ３００，２９９(１９６７)、米国特許３４６３７７４に示されている。
【０００４】
３位がエステル，カルボン酸又はカルバモイルで置換されたアルキル基で、さらに５位がアリール基で置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、J. Heterocycl. Chem., ２７，６３１(１９９０)、特開昭６３−２４６６６６号公報、Bull. Chim. Farm., １１３，６４２(１９７４)、J. Chem. Soc., Chem. Commun., (１９７３)，７２１、J. Org. Chem., ３８，３５０２(１９７３)、武田研究所報., ２９，１３４(１９７０)に示されている。
２−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−４，１−ベンズオキサゾシン誘導体に関しては、Chem. Pharm. Bull., ３４(１)，１４０(１９８６)に示されている。
２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン誘導体に関しては、 R. Ian Fryer 編集の「Hetrocyclic Compounds」(１９９１)（John Wiley & Sons. Inc.）２８９頁から３１３頁に多くの例が示されている。
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，３，４−ベンゾトリアゼピン誘導体に関しては特公昭４５−１１１４８号に示されている。
２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン誘導体に関しては、J. Chem. Soc., Perkin Trans. １(１２)，１３３１(１９７６)、フランス特許２５２８８３８に示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ユビキノン、ドリコール、ヘムＡ等は、コレステロール生合成経路上のファルネシルピロリン酸から生合成されることが知られており、従ってこれらの欠損による副作用をなくするためには、コレステロール生合成経路において、ファルネシルピロリン酸以降の酵素系、ことにスクアレン合成酵素を阻害することが望ましい。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、縮合環化合物が優れたスクアレン合成酵素阻害作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【化１１】
（２）式（Ｉ'）
【化１２】
【０００７】
（３）式（Ｉ''）
【化１３】
（４）式（Ｉ'''）
【化１４】
【０００８】
更に本発明は式（I）で表わされる新規化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
式（I）,（I'）,（I''）および（I'''）において、Ｒ1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基およびアリール基などが挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分子鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。なかでもアルキル基が好ましい。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，１，１−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルプロピル，２−エチルブチル，ｎ−ヘプチルなどのＣ1-7アルキルが挙げられ、なかでも、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどのＣ3-5アルキルが好ましく、特にイソブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニルが挙げられ、なかでも、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。該アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好ましい。
【０００９】
該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等が挙げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
該炭化水素基のアリール基としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
【００１０】
Ｒ1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ等が挙げられ、これらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい。該置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが好ましい。該置換されていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ3-7シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環基としては、芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）及び芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどが好ましい。該非芳香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、例えば低級（Ｃ1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。また、Ｒ1で表わされる置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基又はアリール基である場合、置換基としては、さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピルなど）でもよい。
さらに、Ｒ1としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，ジメチルアセチル，トリメチルアセチルなど）が挙げられる。また該アシル基は、置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素）が挙げられる。
【００１１】
式（I）,（I'）,（I''）および（I'''）において、Ｒ2またはＲ2'で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換されていてよい低級アルキル，置換されていてよい低級アルコキシ，置換されていてもよい水酸基，ニトロ，シアノなどが挙げられ、これらの置換基の同一又は異なる１〜３個（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよい。該低級アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられるが、特にメチル，エチルが好ましい。該低級アルコキシとしては、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられるが、特にメトキシ，エトキシが好ましい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜５個置換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基における置換基としては、例えば低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していてもよく、例えば、
【化１５】
【００１２】
Ｒ2またはＲ2'で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の芳香族複素環基としては、Ｒ1で詳述されている芳香族複素環基が挙げられるが、なかでもフリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなどが好ましい。該芳香族複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル（例、メチル，エチル，プロピルなど）などが挙げられる。
式（I''）および（I'''）において、Ｒ2で示される「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等）が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等のＣ1-4アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。
上記した中でも、Ｒ2またはＲ2'としては、置換されていてもよいフェニル基が好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニル基、特に、ハロゲン，低級アルコキシなどで置換されたフェニル基が好ましい。
【００１３】
式（I）,（I'）および（I''）において、Ｘ'で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基から構成される置換基」としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基を有している置換基が挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、下記Ｙで定義されるエステル化されていてもよいカルボキシル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいカルバモイル基から構成される置換基」としては、置換されていてもよいカルバモイル基および置換されていてもよいカルバモイル基を有している置換基が挙げられる。該置換されていてもよいカルバモイル基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいカルバモイル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよい水酸基から構成される置換基」としては、置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよい水酸基を有している置換基が挙げられる。該置換されていてもよい水酸基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよい水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいアミノ基から構成される置換基」としては、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよいアミノ基を有している置換基が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいアミノ基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基から構成される置換基」としては、脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基および脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を有している置換基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環残基としては、下記Ｙで定義される脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'としては、例えば、式（a）
【化１６】
【００１４】
式（a）中、Ｘで示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する原子数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。
例えば、
【化１７】
Ｒ4及びＲ5で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルなど）、置換基されていてもよいアミノ基、置換基されていてもよい水酸基、置換基されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、低級（Ｃ1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）などが挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルなどが挙げられるが、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルである。
【００１５】
Ｒ4及びＲ5で示される「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、ナフチルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等が挙げられる。該置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられる。
Ｒ4及びＲ5で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、Ｃ1-3アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）などが挙げられる。
ただし、Ｒ4はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
また、Ｒ3で示される「低級アルキル基」及び「アラルキル基」としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、炭素数７〜１５個のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル等）が挙げられる。
【００１６】
Ｒ3で示される「アシル基」としては、低級アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど）、シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など）、低級アルカンスルホニル基（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、アリール低級アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、アリール低級アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイルなど）、アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基など）などが挙げられる。
さらに、Ｘとしては、二重結合を含んでいる炭素鎖または−Ｌ−Ｃ(ＯＨ)−（Ｌは結合手または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す）でもよい。該「二重結合を含んでいる炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個であるものが挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖における二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分のいずれか一方または両方に含まれるものであるが、好ましくは直鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素鎖に含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されないが、１〜２個が好ましい。
【００１７】
該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、例えば、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレン，メチルプロペニレン，エチルプロペニレン，プロピルプロペニレン，メチルブテニレン，エチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチルブタジエニレン，エチルブタジエニレン，プロピルブタジエニレン，ペンテニレン，ヘキセニレン，ヘプテニレン，ペンタジエニレン，ヘキサジエニレン，ヘプタジエニレンなどが挙げられるが、好ましくは、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレンが挙げられる。ここで、該炭素鎖が３価である場合、該炭素鎖は、環Ｊ1，Ｊ2，Ｊ’の環上の置換可能な炭素原子と二重結合で結ばれている。
Ｌで示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜３個のものが挙げられる。
【００１８】
上記した中でも、Ｘ'としては、式（b）
【化１８】
式（b）中、Ｘ1で示される２価の原子鎖としては、前記Ｘで定義された２価の原子鎖と同様なものが挙げられる。
式（a）および（b）中、ＸまたはＸ1で示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個（より好ましくは１〜４個）である直鎖状あるいは分枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。該アルキレン鎖としては、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜４個のものが挙げられる。
式（a）および（b）において、Ｙで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなど）、アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。なかでもカルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ましい。
【００１９】
Ｙで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イソヘキシル等）、置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられ、これらの置換基は同一又は異なって又は２個置換されていてもよい。該置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキルおよび置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルにおける置換基としては、低級（Ｃ1-5）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、芳香族複素環基（例、フリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなど），アミノ基，水酸基，フェニル基などが挙げられ、これらの置換基は、同一または異なって１〜３個置換していてもよい。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。 また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２０】
Ｙで示される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t−ブチルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t−ブチルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２１】
Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基」の複素環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられる。例えば、テトラゾール−５−イルまたは式
【化１９】
上記複素環残基は、置換されていてもよい低級アルキル基（好ましくはＣ1-4アルキル）またはアシル基などで保護されていてもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基としては、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙げられる。該アシル基としては、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなどが挙げられる。
上記した中でも、Ｘ'としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基で置換されているアルキル基が好ましい。
式（I）および（I'）において、環Ａで示される芳香族複素環としては、Ｒ1で詳述されている芳香族複素環基が挙げられるが、なかでも
【化２０】
【００２２】
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよい芳香族複素環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ａとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。
【００２３】
式（I）において、環Ｊ1で示される「環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７員の飽和もしくは不飽和の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成する原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下である。
また、環Ｊ1は、Ｒ1，Ｒ2'，Ｘ'で示される基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環Ｊ1上の窒素原子（Ｚ1がＮのとき）に結合する場合、アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル等のＣ1-6アルキルなど），アシル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイル等のＣ1-4アシル基）などが挙げられる。該アルキル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよい。また、該置換基が環Ｊ1上の炭素原子に結合する場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで定義された「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられる。
環Ｊ1としては、Ｒ1，Ｒ2'，Ｘ'で示される基以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが置換しているものが好ましい。
環Ｊ1の環構成原子としてのＤとしては、好ましくは、Ｃが挙げられる。また環Ｊ1の環構成原子としてのＫとしては、好ましくは、Ｃが挙げられる。
【００２４】
環Ａと環Ｊ1とからなる縮合環としては、例えば
【化２１】
式（I）としては、式（I'）で表されるものが好ましい。
式（I'）において、環Ｊ2で示される「７員の複素環」としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７員の飽和複素環が挙げられる。
環Ｊ2の環構成原子としてのＺ2としては、好ましくは、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２である）が挙げられる。また、環Ｊ2の環構成原子としてのＫとしては、Ｃが好ましい。
式（I'）において、Ｇとしては、より好ましくはＯである。
【００２５】
また、式（I'）としては、式
【化２２】
【００２６】
環Ｂで示される「置換基を有するフェニル基」における置換基としては、前記Ｒ2'の「置換されていてもよいフェニル基」における置換基として定義されたものと同様なものが挙げられる。
式（I''）において、環Ｊ'で示される「環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７〜８員の飽和もしくは不飽和の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成する原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下である。
また、環Ｊ'は、Ｒ1，Ｒ2，Ｘ'で示される基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環Ｊ'上の窒素原子に結合する場合、アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル等のＣ1-6アルキルなど），アシル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイル等のＣ1-4アシル基）などが挙げられる。該アルキル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよい。また、該置換基が環Ｊ'上の炭素原子に結合する場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで定義された「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられる。
環Ｊ'としては、Ｒ1，Ｒ2，Ｘ'で示される基以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが置換しているものが好ましい。
【００２７】
環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環としては、例えば
【化２３】
環Ｊ'の環構成原子としてのＤとしては、好ましくは、Ｃが挙げられる。
式（I''）としては、式（I'''）で表されるものが好ましい。
Ｚ3としては、好ましくは、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２である）が挙げられる。Ｇとしては、より好ましくは、Ｏが挙げられる。
式（Ｉ'''）中、Ｒ7で示されるアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
Ｒ7で示されるアシル基としては、Ｃ1-4アシル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
【００２８】
本化合物を以下に具体的に開示すると、
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル、
【００２９】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３０】
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 メチルエステル、
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 メチルエステル、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
【００３１】
Ｎ−〔３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕グリシン メチルエステル、
Ｎ−〔３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕グリシン、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸 エチルエステル、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル、
【００３２】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル、
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル、
【００３３】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル、
３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
【００３４】
３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３５】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３６】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３７】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
などが挙げられる。
【００３８】
化合物（I）,（I'）,（I''）および（I'''）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
本発明の化合物の製造法を以下に述べる。
式（Ia）
【化２４】
【００３９】
（方法Ａ）
【化２５】
（方法Ｂ）
【化２６】
（方法Ａ）における式（II）から式（Ia−１），（方法Ｂ）における式（II′）から式（Ia−３）への製造は、例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，酢酸溶媒中、必要により酸（塩酸，臭酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸，メタンスルホン酸，トルエンスルホン酸）の存在下に行なうことができる。式（II）又は式（II′）で表わされる化合物１モルに対して、式（III）で表わされる化合物は、通常１〜１０モル量、好ましくは、１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃程度である。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜３時間程度である。
【００４１】
（方法Ｂ）における式（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法は、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド溶媒中、必要により塩基（例えば、水素化ナトリウム，水素化リチウム等）の存在下に行なうことができる。式（Ia−４）で表わされる化合物１モルに対して、式（Ｖ）で示される化合物は通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃程度である。反応時間は１〜２４時間、好ましくは１〜５時間程度である。
【００４２】
（方法Ａ）における式（Ia−１）から式（Ia−２），（方法Ｂ）における式（Ia−３）から式（Ia−４）への製造法は、例えば、水やジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルムアミド溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなど）の存在下に行なうことができる。式（Ia−１）又は式（Ia−３）で表わされる化合物１モルに対して、式（IV）で表わされる化合物は、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
【００４３】
（方法Ｂ）における式（Ia−２）から式（Ia−１）への製造法は、例えば、水やジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルムアミド溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等）の存在下に行なうことができる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
式（Ib）
【化２７】
【００４４】
（方法Ｃ）
【化２８】
（方法Ｄ）
【化２９】
【００４６】
（方法Ｃ），（方法Ｄ）における式（VI）から式（VIII）又は式（VI′）から式（VIII′）への製造法は、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル，ジメチルホルムアミド中、シアノりん酸ジエチル，ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて、必要により塩基（例えば、トリエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ−メチルピペリジン等）の存在下に行なうことができる。式（VI）又は式（VI′）で表わされる化合物１モルに対して、式（VII）で表わされる化合物は、通常１〜５モル量、好ましくは１〜１.５モル量程度用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜５時間程度である。この際縮合剤は、式（VI）又は式（VI′）で表わされる化合物１モルに対し、通常１〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。
【００４７】
（方法Ｃ）における式（VIII）から式（Ib−１）又は（方法Ｄ）における式（VIII′）から式（Ib−３）への製造法は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒中、自体公知の方法により、例えば、Ｐがカルボベンジルオキシ基の場合、パラジウム，白金等を触媒とする接触還元により、Ｐがｔ−ブトキシカルボニル基の場合、酸（例えば、塩酸，臭酸，トリフルオロ酢酸）に溶解又は懸濁してアミン保護基Ｐを除去して得られた化合物を例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，アセトニトリル溶媒中、必要により酸（例えば、塩酸，臭酸，酢酸，プロピオン酸，メタンスルホン酸，トルエンスルホン酸，硫酸等）の存在下に行なうことができる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃程度。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
【００４８】
（方法Ｄ）において、式（Ib−３）から式（Ib−１）への製造法は、前述の式（Ia）で示される化合物の製造法の際の（方法Ｂ）における（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法と同様の方法により製造することができる。又（方法Ｃ）における、式（Ib−１）から式（Ib−２）及び（方法Ｄ）における、式（Ib−１）から式（Ib−２）への製造法は、前述の式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−２）から式（Ia−１）への製造法と同様の方法により製造することができる。
式（Ic）
【化３０】
【００４９】
【化３１】
J. Med. Chem., ２７，１５０８(１９８４)，J. Med. Chem., １４，８５１(１９７１)の方法に準じて合成して得られた式（IX）で示される化合物から式（Ｘ）で示される化合物の製造方法は、式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法と同様の方法により製造することができる。式（Ｘ）で示される化合物から式（Ic−１）で示される化合物の製造は、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド溶媒中、水素化ナトリウム，水素化リチウム，リチウムジイソプロピルアミド等の存在下に行なうことができる。式（Ｘ）で表わされる化合物１モルに対して、式（XI）で表わされる化合物は通常１〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は−７８°〜５０℃、好ましくは−７８°〜０℃、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。式（Ic−１）で表わされる化合物から式（Ic−２）で表わされる化合物の製造は、式（Ia）の製造における（方法Ｂ）の式（Ia−２）から式（Ia−１）の製造と同様にして製造することができる。
式（Id）
【化３２】
【００５０】
（方法Ｅ）
【化３３】
（方法Ｆ）
【化３４】
（方法Ｇ）
【化３５】
上記の（方法Ｅ）における式(VI')から(XIII)、 式(XIV)から(XV)、 または（方法Ｆ）における式(VI)から(XVI)、 式(II)から(XVII)は、 自体公知のアシル化反応を利用して行うことができる。 アシル化反応は、 例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン, ジクロロエタン, クロロホルム, 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド, ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、必要により水および塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行なうことができる。式(VI'),(XIV),(VI)および(II)で表される化合物１モルに対して、式(XII)および４−クロロホルミル酪酸エステルで示される酸クロリドおよび塩化メタンスルホン酸は、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜３モル量程度用いられる。また反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度である。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは５〜１０時間程度である。
【００５３】
上記の（方法Ｅ）における式(XIII)から(XIII')、 （方法Ｆ）における式(VI')から(VI)、 式(II')から(II)への製造は、 例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール, エタノール，プロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン，ジメチルホルムアミド溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行なうことができる。式(XIII),(VI')および(II')で表される化合物１モルに対して、式(V)で表される化合物は、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いられる。また反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
また（方法Ｅ）における式(XV)から(Id−１)、 （方法Ｆ）における式(VI')から(II')、 式(XVI)から(XVII)のカルボニル基の還元反応は、 プロトン性溶媒（メタノール, エタノール，プロパノール, ブタノールなど）、もしくは非プロトン性溶媒（例えば、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等）の溶媒中、金属水素錯化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム，水素化アルミニウムナトリウム，水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム，水素化ホウ素ナトリウムなど）で処理することにより製造することができる。このような金属水素錯化合物は、式(XV),(VI')および(XVI)で表される化合物１モルに対して、通常０．３〜５モル量、好ましくは０．５〜２モル量程度用いられる。また反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。
【００５４】
（方法Ｆ）における式(XVII)から(Id−２)への環化反応は、 例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール, エタノール，プロパノール，ブタノールなどのアルコール系溶媒、アセトン，ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行なうことができる。式(XVII)で表される化合物１モルに対して、これらの塩基は、通常１〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いられる。また反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは２０〜１００℃程度である。反応時間は通常１〜２０時間、好ましくは２〜５時間程度である。
（方法Ｅ）における(XIII')から(XIV)への反応は、 式(IV')で示されるアルコール中、必要ならば、硝酸，塩酸，臭化水素酸，硫酸などの無機酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸存在下、反応温度としては−２０〜１００、好ましくは２０〜５０℃程度で行うことができる。反応時間は通常１０〜１００時間、好ましくは１０〜４８時間程度である。
【００５５】
（方法Ｅ）における(Id−1)から(Id−4), 方法Ｆにおける(Id−2)から(Id−4)への反応は、式(Ia)を合成する際の（方法Ｂ）における(Ia−2)から(Ia−1)を製造するのと同様な方法により製造することができる。
（方法Ｇ）における(Id−3)，(Id−5)で示される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。
式（Id'）
【化３６】
【化３７】
【００５６】
式（Ie）
【化３８】
【化３９】
式（VI）又は式（XXII）から式（XXIII）への製造は、例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、式（VI）又は式（XXII）で表わされる化合物１モルに対し、式（XXIV）で表わされる化合物を通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜２００℃，好ましくは５０〜１００℃程度である。反応時間は１〜４８時間，好ましくは１０〜２４時間程度である。
【００５７】
式（XXIII）から式（Ie）への製造は、通常の反応を妨げない溶媒、例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、式（XXIII）で表わされる化合物１モルに対し、トリフォスゲン，１，１′−カルボニルジイミダゾール，４−ニトロフェニル クロロフォルメート等のカルボニル化剤を通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜２００℃，好ましくは５０〜１００℃程度である。反応時間は０．５〜２４時間，好ましくは１〜５時間程度である。式（If）
【化４０】
【００５８】
【化４１】
【００５９】
式（XXV）と式（XXVI）で示される化合物から式（XXVII）で示される化合物への製造法は、水素化ナトリウム，水素化リチウム，アルキルリチウム等の存在下、溶媒としてジメチルホルムアミドやエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒中、式（XXV）で示される化合物１モルに対し、式（XXVI）で示される化合物を１〜５モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用い、反応温度は−７８〜１００℃，好ましくは−２０〜３０℃程度である。反応時間は０．１〜５時間，好ましくは０．５〜２時間程度である。
式（XXVII）から式（XXVIII）で示される化合物の製造法は、例えば、プロトン性溶媒（メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等）もしくは非プロトン性溶媒（例えばエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等）の溶媒中、金属水素錯化合物（例えば水素化アルミニウムリチウム，水素化アルミニウムナトリウム，水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム等）で処理することにより製造することができる。このような金属水素錯化合物は、式（XXVII）で表わされる化合物１モルに対して、通常０．３〜５モル当量、好ましくは０．５〜２モル当量程度用いる。また反応温度は−２０〜１００℃，好ましくは０〜２０℃程度である。反応時間は通常０．５〜１０時間，好ましくは１〜５時間である。
【００６０】
式（XXIX）で示される化合物の製造は、式（XXVIII）で示される化合物を酸化することによって製造することができる。その際用いられる溶媒としては、反応を妨げない限りいずれでもよく、例えばジオキサン，テトラヒドロフラン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム等の溶媒中、ジメチルスルホキシドと塩化オキザリル又は(三酸化イオウ)ピリジン錯体などを用いることにより製造することができる。その際、式（XXVIII）で示される化合物１モルに対し、酸化剤は０．５〜２０モル当量、好ましくは１〜３モル当量、反応時間は−７８°〜５０℃，好ましくは−７８°〜２０℃程度である。反応時間は０．１〜１０時間，好ましくは０．２〜２時間程度である。必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等）の存在下に行うことができる。
式（XXX）で示される化合物の製造法は、式（XXIX）で示される化合物と式（XXXV）で示される化合物を還元的アミノ化反応に処すことにより製造することができる。例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒中、金属水素錯化合物（例えば水素化ホウ素ナトリウム，水素化アルミニウムリチウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、式（XXIX）で示される化合物１モルに対し、式（XXXV）で示される化合物０．５〜１０モル当量、好ましくは０．５〜１．５モル当量、金属錯化合物は０．３〜５モル当量、好ましくは０．５〜１．５モル当量程度用いる。また反応温度は０〜１００℃，好ましくは３０〜６０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間，好ましくは３〜１０時間程度である。
【００６１】
式（XXXI）で示される化合物は、式（XXX）で示される化合物と無水トリフルオロ酢酸や塩化トリフルオロ酢酸を反応させることにより製造することができる。ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、式（XXX）で示される化合物１モルに対し、無水トリフルオロ酢酸又は塩化トリフルオロ酢酸０．５〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量、反応温度は０〜１００℃，好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は５分〜５時間，好ましくは０．１〜１時間程度である。本製造は必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等）の存在下に行なうことができる。
式（XXXII）で示される化合物の製造法は、式（XXXI）で示される化合物をメタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，アセトニトリル，酢酸エチルエステル等の溶媒中、パラジウム／炭素触媒を用いて、接触水素還元することにより製造することができる。水素圧は１〜１００気圧，好ましくは１〜１０気圧，反応温度は０〜２００℃，好ましくは２０〜５０℃程度である。
【００６２】
式（XXXIII）で示される化合物は、式（XXXII）で示される化合物とハロゲン化炭化水素基との間の窒素−炭素結合反応、もしくはアルデヒド又はケトン基との間の還元的アミノ化反応に処すことにより製造することができる。製造条件は前述の式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法と同様の方法、又は式（If）で示される化合物製造法の際の式（XXIX）から式（XXX）への製造法と同様の方法で製造することができる。
式（XXXIV）の製造は、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒中、塩酸，硫酸，りん酸等の酸存在下、式（XXXIII）を加水分解することにより製造することができる。反応温度は０〜１００℃，好ましくは３０〜７０℃，反応時間は１〜４８時間，好ましくは１０〜２０時間程度である。
式（XXXIV）から式（If−１）で示される化合物の製造法は、式（Ie）で示される化合物製造法の際の式（XXIII）から式（Ie−１）への製造法と同様の方法で製造することができる。又式（If−１）から式（If−２）で示される化合物の製造法は、式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−２）から式（Ia−１）への製造法と同様の方法により製造することができる。
【００６３】
式（Ig）
【化４２】
【化４３】
式（XXXVI）で示される化合物は、式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法と同様の方法、又は式（If）で示される化合物製造法の際の式（XXIX）から式（XXX）への製造法と同様な還元的アミノ化方法で製造することができる。
【００６４】
式（XXXVII）の製造法は、式（XXXVI）で示される化合物を、例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチルエステル，アセトニトリル，水等の溶媒中、マロニルジクロリドを反応させることにより製造することができる。式（XXXVI）で示される化合物１モルに対し、マロニルジクロリドを１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量程度。反応温度は−２０〜１００℃，好ましくは０〜７０℃程度であり、反応時間は０．５〜２４時間，好ましくは１〜３時間程度である。
式（Ig−１）の製造法は、式（XXXVII）で示される化合物と式（XXXVIII）で示される化合物を、例えば水素化ナトリウム，アルキルリチウム等の存在下反応させることにより製造することができる。例えば、ジメチルホルムアミド，アセトニトリル，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等の溶媒中、式（XXXVII）で示される化合物１モルに対し、式（XXXVIII）で示される化合物を０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用い、水素化ナトリウムや、アルキルリチウムを０．５〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用いる。反応温度は−２０〜１００℃，好ましくは０〜３０℃，反応時間は０．５〜２４時間，好ましくは１〜３時間程度である。
【００６５】
式（I′）の化合物のうち、式（Ih）
【化４４】
【化４５】
【００６６】
式（XXXX）, 式（XXXXI），式（Ih−１），式（Ih−２）で示される化合物の製造は、式（Id）で示される化合物の製造法（方法Ｇ）と同様の方法により製造することができる。
式（I′）の化合物のうち、式（Ii）
【化４６】
【化４７】
以上の反応により得られた生成物を酸で処理する場合、用いられる溶媒は、水，ジオキサン，ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、用いられる酸としては、硫酸，塩酸，硝酸，臭化水素酸などの鉱酸が挙げられる。反応温度は２０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃程度であり、反応時間は０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。
【００６７】
式（I'）の化合物のうち、式（Ik）
【化４８】
【化４９】
【００６８】
また式（Ik）で示される化合物は、式（Ii）で示される化合物のアミン部分を水酸基に変換することによっても製造することができる。例えば式（Ii）で示される化合物を溶媒中酸存在下、亜硝酸ナトリウムを加えた後、得られたジアゾ化合物を溶媒中、塩基存在下で処理することにより製造することができる。ジアゾ化する方法としては、例えば、水又は含水のジオキサンや含水のジメチルホルムアミド等の溶媒中、式（Ii）で示される化合物１モルに対し、亜硝酸ナトリウム０．５〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用いる。用いられる酸は、反応を妨げない限りいずれでもよく、例えば酢酸、硫酸等が主に用いられる。反応温度は−２０〜２０℃、好ましくは０〜５℃、反応時間は５〜６０分、好ましくは１０〜３０分程度である。
【００６９】
合成中間体となる式（XXXXII）
【化５０】
で表わされる化合物は、式（Ii）で示される化合物から式（Ik）で示される化合物を製造する際に用いた方法と同様に、式（Ii）で示される化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸中で亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、加熱することにより製造することができる。反応温度は２０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃、反応時間は５分〜２時間、好ましくは１５〜３０分程度である。
【００７０】
式（In）
【化５１】
【００７１】
【化５２】
で示される化合物とを縮合させることにより製造することができる。式（Ij）で示される化合物と式（XXXXIII）で示される化合物とを溶媒中、必要であれば塩基存在下、縮合剤を用いることにより製造することができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が用いられる。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。式（Ij）で示される化合物１モルに対し、式（XXXXIII）で示される化合物は０．５〜２モル当量、好ましくは１〜１．２モル当量用い、縮合剤は０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用いる。反応時間は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時間程度である。
【００７２】
式（Io）
【化５３】
で示される化合物は、式（Ij）で示される化合物を、溶媒中塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドを反応させた後、得られた生成物を溶媒中、式（XXXXIII）で示される化合物と反応させることにより製造することができる。式（Ij）で示される化合物とジフェニルホスホリルアジドとの反応において用いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒ならいずれでもよく、例えばジメチルホルムアミドやジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。用いられる塩基としては、主にトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。式（Ij）で示される化合物１モルに対し、ジフェニルホスホリルアジドは１〜１０モル当量、好ましくは１．５〜３モル当量程度用いる。反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で行ない、反応時間は０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。
【００７３】
このようにして得られた生成物と式（XXXXIII）で示される化合物との反応において用いられる溶媒は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。又必要によっては塩基が用いられる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基が挙げられる。式（Ij）で示される化合物１モルに対し、式（XXXXIII）で示される化合物は０．５〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用いられる。反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜３時間程度である。
式（Ip）
【化５４】
で示される化合物は、式（Ii）で示される化合物と（XXXXIV）
【化５５】
で示される化合物とを縮合することによって製造することができる。本反応は式（In）で示される化合物の製造法と全く同様に行なうことができる。
【００７４】
式（Iq）
【化５６】
で示される化合物は式（Ii）、式（Ik）で示される化合物と（XXXXV）
【化５７】
で示される化合物とを、それぞれ反応させることにより製造することができる。式（Ii）又は式（Ik）で示される化合物を炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式（XXXXV）で示される化合物を反応させる。式（Ii）又は式（Ik）で示される化合物１モルに対し、式（XXXXV）で示される化合物は０．５〜１．５モル当量を用い、又式（Ii）又は式（Ik）で示される化合物１モルに対し、用いられる塩基は１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量、反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜３時間程度である。
【００７５】
式（Ir）
【化５８】
で示される化合物は、式（XXXXII）で示される化合物と、式（XXXXVI）
【化５９】
で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、シメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒であり、必要に応じて、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム、フッ化セシウム等を用いてもよい。式（XXXXII）で示される化合物１モルに対して、式（XXXXVI）で示される化合物は０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用いる。反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃、反応時間は１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間程度である。
【００７６】
式（Is）
【化６０】
で示される化合物は、式（It）
【化６１】
で示される化合物を、加水分解することにより製造することができる。すなわち式（It）で示される化合物を、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）や、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの存在下、又は鉱酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ酸、硫酸等）やトリフルオロ酢酸の存在下１０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃で行なうことができる。反応時間は反応温度にもよるが、通常１〜２４時間、好ましくは２〜１０時間程度である。
【００７７】
式（Iu）
【化６２】
【化６３】
【００７８】
式（Iw）
【化６４】
【化６５】
ＨＯ−Ｒ8 （XXXXVII）
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物から式（Iq）で示される化合物を製造するのと同様の方法により製造することができる。
【００７９】
式（Iy）
【化６６】
Ｈ−Ｒ9 （XXXXVIII）
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物と式（Ix）で示される化合物から、式（Iq）で示される化合物を製造するのと同様の方法により製造することができる。
式（Iz）
【化６７】
【化６８】
【００８０】
式（Iβ）
【化６９】
式（Iγ）
【化７０】
【化７１】
【００８１】
式（Iθ）
【化７２】
【化７３】
【００８２】
式（Iλ）
【化７４】
Ｒ7−Ｑ′ （XXXXIX）
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。製造方法は、式（Id）で示される化合物における（方法Ｅ）の（XIII），（方法Ｆ）の（VI），（II）の製造法と同様な条件で行うことができる。
【００８３】
本発明における一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表わされる化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用又は抗真菌作用を有するが、本発明で使用される化合物の中には、コレステロール生合成経路の他の酵素をも抑制するものもある。いずれにしても一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物は、コレステロール生合成を抑制するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）の高コレステロール血症や冠動脈硬化症の予防又は治療に有用であり、また真菌感染の予防又は治療に有用である。かかる化合物を人に投与する場合、投与方法は経口的、非経口的いずれのルートによってもよい。経口投与のための組成物としては、固体又は液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。かかる組成物は自体公知の方法によって製造でき、製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体もしくは賦形剤としては、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００８４】
非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤、坐剤等が挙げられ、注射剤は皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤等の剤形を包含する。かかる注射剤はそれ自体公知の方法、すなわち本発明の化合物を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、等張液等が挙げられ、必要により適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤等と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なアンプルに充填される。
一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物又はその塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、高コレステロール血症治療剤として使用する場合、成人１日当たりの投与量は、経口投与の場合、約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物はスクアレン合成酵素阻害剤として哺乳動物（例、ヒト等）に投与される場合、成人１日当たりの有効な投与量は、経口投与の場合、約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非経口投与（例、注射剤、坐剤等）の場合、約０．１〜１００mg、好ましくは約１〜５０mgである。
【００８５】
さらに、一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物は、ブロスまたは寒天希釈法によって決定されるように広範囲の抗菌活性を示す。
一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物は、真菌治療の目的で、哺乳動物（例、ヒト等）に投与される場合、成人１日当たりの有効な投与量は、経口投与の場合、約０．１〜１００mg、好ましくは約１〜５０mgであり、非経口投与（例、注射剤、坐剤等）の場合、約０．１〜１００mg、好ましくは約１〜５０mgが挙げられる。
本願明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Commision on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を示すと、Trp: トリプトファン、 Ser: セリン、Asp: アスパラギン酸、Glu: グルタミン酸、Gly: グリシン、Leu: ロイシン、Ala: アラニン、Me: メチル、Et: エチル、Ph: フェニルである。また、アミノ酸に関し、光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければ、Ｌ−体を示すものとする。
【実施例】
以下実施例、製剤例、試験例を示して、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
尚、以下の記載において、Ｘ'及びＲ2またはＲ2'が飽和炭素に結合する時、化合物の種類によっては、立体異性体が得られることがある。ここで環Ｊ1，Ｊ2またはＪ'の面に対して、Ｘ'及びＲ2またはＲ2'が同方向を向いている異性体をシス、逆方向を向いている異性体をトランスとする。
【００８６】
実施例１
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化７５】
元素分析値 Ｃ18Ｈ15Ｃl2ＮＯ3Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５３.８２ Ｈ３.９１ Ｎ３.４９
実験値 Ｃ５３.７８ Ｈ４.０４ Ｎ３.２２
【００８７】
実施例２
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸メチルエステル
【化７６】
元素分析値 Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値 Ｃ５９.２３ Ｈ５.４０ Ｎ３.００ Ｓ６.８７
実験値 Ｃ５８.９９ Ｈ５.３２ Ｎ２.７６ Ｓ６.８０
【００８８】
実施例３
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化７７】
元素分析値 Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値 Ｃ５９.２３ Ｈ５.４０ Ｎ３.００ Ｓ６.８７
実験値 Ｃ５９.３６ Ｈ５.３０ Ｎ２.８４ Ｓ６.８６
【００８９】
実施例４
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸メチルエステル
【化７８】
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1740, 1670.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.978(3H,t,J=7.6Hz), 1.563-1.881(2H,m), 2.445(1H,dd,J=4.0,17.0Hz), 3.170(1H,dd,J=10.6,17.0Hz), 3.477(1H,ddd,J=5.2,10.2,13.6Hz), 3.673(3H,s), 3.720(1H,dd,J=4.0,10.6Hz), 4.215(1H,ddd,J=6.0,10.4,13.6Hz), 6.023(1H.s), 6.633(1H,d,J=2.2Hz), 7.214-7.477,7.766-7.798(6H,m)
【００９０】
実施例５
実施例４と同様の操作により以下の化合物を得た。
【表１】
実施例６
７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化７９】
ＩＲνmax（ＫＢr）cm-1: 1740, 1680.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.394-2.535(1H,m), 3.031-3.187(1H,m), 3.674,3.691(6H,each s), 3.792-3.925(1H,m), 5.512,6.237(1H,), 6.744-7.783(7H,m)
【００９２】
実施例７
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化８０】
元素分析値 Ｃ22Ｈ24ＣlＮＯ4Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ６０.１４ Ｈ５.６４ Ｎ３.１９
実験値 Ｃ５９.９７ Ｈ５.８１ Ｎ３.０１
【００９３】
実施例８
５−クロロ−α−（２−メトキシフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンジルアルコール又は２−イソブチルアミノ−５−クロロ−α−（２−メトキシフェニル）ベンジルアルコールを用い、実施例２、実施例３と同様の操作により以下の化合物を得た。
【表２】
実施例９
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化８１】
元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値 Ｃ５８.４１ Ｈ５.１２ Ｎ３.１０ Ｓ７.０９
実験値 Ｃ５８.３９ Ｈ５.１９ Ｎ２.８４ Ｓ６.７８
【００９５】
実施例１０
実施例９と同様の操作により以下の化合物を合成した。
【表３】
実施例１１
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化８２】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸 β−メチルエステル（４．３ｇ）をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。そこへＮ−メチルモルホリン（１．６ｇ）とイソブチルクロロフォルメート（２．２ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。そこへ２−アミノ−２′，５−ジクロロベンゾフェノン（４．１ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液を加え、２０分間加熱還流した。反応液を２日間室温で撹拌後、ジクロロメタン（１００ml）を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルエステル（３：１（Ｖ／Ｖ））より再結晶し、融点１６０−１６２℃の淡黄色結晶３．７３ｇを得た。
【００９７】
(２)（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
(１)で得られた化合物（３．７６ｇ）のメタノール(60ml)溶液に１０％ Pd／炭素（０.５ｇ）と濃塩酸（０．５９ml）を加え、常温常圧で接触還元を行なった。触媒を除き、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン；テトラヒドロフラン＝９：１の混合溶媒（１００ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解し、それに酢酸（１ml）を加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗った後、溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルより再結晶し、融点１６８−１７０℃の無色結晶２．９７ｇを得た。
元素分析値 Ｃ18Ｈ14Ｃl2Ｎ2Ｏ3・０．７５Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５５.３３ Ｈ４.００ Ｎ７.１７
実験値 Ｃ５４.９２ Ｈ３.６０ Ｎ７.２１
【００９８】
実施例１２
（３Ｒ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化８３】
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1740, 1680, 1600.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.795(3H,d,J=6.4Hz), 0.882(3H,d,J=6.6Hz), 1.759(1H,m), 3.220(1H,dd,J=7.0,16.8Hz), 3.438(1H,dd,J=7.4,16.8Hz), 3.528(1H,qd,J=4.8,14.2Hz), 3.723(3H,s), 4.167(1H,t,J=7.1Hz), 4.332(1H,dd,J=10.0,14.2Hz), 7.078(1H,d,J=2.4Hz), 7.371-7.532(6H,m)
【００９９】
実施例１３
（３Ｒ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化８４】
元素分析値 Ｃ21Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５９.６５ Ｈ４.８６ Ｎ６.６２
実験値 Ｃ５９.６５ Ｈ４.９６ Ｎ６.６２
【０１００】
実施例１４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化８５】
元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｃl2Ｎ2Ｏ3・Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５７.４１ Ｈ５.５０ Ｎ６.３８
実験値 Ｃ５７.５６ Ｈ５.１６ Ｎ６.４０
【０１０１】
実施例１５
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化８６】
ＩＲνmax（ＫＢr）cm-1: 1740, 1690, 1610.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.218(1H,dd,J=6.8,17.0Hz), 3.447(1H,dd,J=7.4,17.0Hz), 3.756(3H,s), 4.234(1H,t,J=7.1Hz), 7.069-7.130,7.353-7.486(7H,m)
【０１０２】
実施例１６
（３Ｓ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化８７】
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1740, 1680, 1610.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.794(3H,d,J=6.6Hz), 0.881(3H,d,J=6.8Hz), 1.728(1H,m), 3.219(1H,dd,J=7.0,16.8Hz), 3.437(1H,dd,J=7.4,16.8Hz), 3.528(1H,qd,J=4.4,14.2Hz), 3.723(3H,s),. 4.166(1H,t,J=7.1Hz), 4.332(1H,dd,J=10.0,14.2Hz), 7.077(1H,d,J=2.4Hz), 7.370-7.530(6H,m)
【０１０３】
実施例１７
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化８８】
元素分析値 Ｃ21Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ3として
計算値 Ｃ６０.１５ Ｈ４.８１ Ｎ６.６８
実験値 Ｃ６０.４１ Ｈ４.８９ Ｎ６.８５
【０１０４】
実施例１８
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル Ｓ−オキシド
【化８９】
元素分析値 Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ4Ｓ・１．７Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５３.８５ Ｈ５.５８ Ｎ２.７３
実験値 Ｃ５３.７０ Ｈ５.２７ Ｎ２.３６
【０１０５】
実施例１９
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 Ｓ−オキシド
【化９０】
計算値 Ｃ５６.４１ Ｈ４.９５ Ｎ２.９９
実験値 Ｃ５６.３６ Ｈ５.０４ Ｎ３.０４
【０１０６】
実施例２０
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル Ｓ−ジオキシド
【化９１】
元素分析値 Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ４６.１４ Ｈ５.０６ Ｎ２.８１
実験値 Ｃ４６.２２ Ｈ５.１６ Ｎ２.６９
【０１０７】
実施例２１
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 Ｓ−ジオキシド
【化９２】
元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ5Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５４.１５ Ｈ４.８３ Ｎ２.８７
実験値 Ｃ５４.０８ Ｈ４.８３ Ｎ２.６５
【０１０８】
実施例２２
Ｎ−〔３，５−トランス−１−ネオペンチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕グリシン メチルエステル
【化９３】
元素分析値 Ｃ25Ｈ28Ｃl2Ｎ2Ｏ4Ｓとして
計算値 Ｃ５７.３６ Ｈ５.３９ Ｎ５.３５
実験値 Ｃ５７.３６ Ｈ５.３９ Ｎ５.１９
【０１０９】
実施例２３
Ｎ−〔３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕グリシン
【化９４】
元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｃl2Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５５.９９ Ｈ５.２１ Ｎ５.４４
実験値 Ｃ５５.９８ Ｈ５.０９ Ｎ５.２９
【０１１０】
実施例２４
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン
【化９５】
元素分析値 Ｃ24Ｈ28Ｃl2Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 Ｃ６０.１２ Ｈ５.８９ Ｎ５.８４
実験値 Ｃ５９.９９ Ｈ５.８８ Ｎ５.９２
【０１１１】
実施例２５
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸 エチルエステル
【化９６】
(１)３−（エトキシカルボニル）−４−（２−クロロフェニル）−４−フェニル−３−ブテン酸 油状化合物
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1730, 1715, 1705.
(２)４−（２−クロロフェニル）−４−フェニル酪酸 エチルエステル
油状化合物
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1730.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.2-2.5(4H,m), 4.10(2H,q,J=7.1Hz), 4.45-4.6(1H,m), 7.0-7.4(9H,m)
【０１１２】
(３)４−（２−クロロフェニル）−４−フェニル酪酸
融点１３３−１３５℃
元素分析値 Ｃ16Ｈ15ＣlＯ2として
計算値 Ｃ６９.９５ Ｈ５.５０
実験値 Ｃ７０.１０ Ｈ５.４２
(４)４−（２−クロロフェニル）−１−テトラロン
油状化合物
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1685.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.2-2.5(2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 4.85(1H,t,J=5.9Hz), 6.7-7.5(7H,m), 8.05-8.2(1H,m)
(５)４−（２−クロロフェニル）−１−テトラロン オキシム
融点１１４−１１５℃
(６)５−（２−クロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン
融点２２６−２２７℃
元素分析値 Ｃ16Ｈ14ＣlＮＯとして
計算値 Ｃ７０.７２ Ｈ５.１９ Ｎ５.１５
実験値 Ｃ７０.９４ Ｈ５.２０ Ｎ５.２０
【０１１３】
(７)５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン
５−（２−クロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン（２．８ｇ）と臭化イソブチル（２．２４ml）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（０．８２ｇ，６０％含有）を加えた。室温で４時間撹拌し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、融点１３９−１４０℃の無色結晶２．９８ｇを得た。
元素分析値 Ｃ20Ｈ22ＣlＮＯとして
計算値 Ｃ７３.２７ Ｈ６.７６ Ｎ４.２７
実験値 Ｃ７３.０８ Ｈ６.６９ Ｎ４.３６
(８)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン
５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン（２．７ｇ）とＮ−クロロコハク酸イミド（１．６５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液を７０℃で７時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き残渣をヘキサン／酢酸エチルエステルより再結晶し、融点１５２−１５４℃の無色結晶２．３９ｇを得た。
【０１１４】
(９)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸 エチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（５ml）にイソプロピルアミン（０．２５ml）を加え、−１５℃に冷却した。そこへ１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１４ml）を加え、−１５℃で４５分間撹拌した。そこへテトラヒドロフラン（５ml）に溶解した７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン（０．５ｇ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、ヨード酢酸エチルエステル（０．２５ml）を加え、−７８℃で１５分間、０℃で１時間撹拌した。１規定塩酸（５０ml）を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、酢酸エチルエステル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離精製し、油状化合物０．１ｇを得た。
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1730, 1660.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.5-1.15(6H,m), 1.15-1.4(3H,m), 1.7-3.1(5H,m), 3.1-3.9(2H,m), 4.0-4.2(2H,m), 4.4-4.8(1H,m), 6.4-7.6(7H,m)
ＳＩＭＳ（m／z）：４４９（ＭＨ+）
【０１１５】
実施例２６
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸
【化９７】
元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ3として
計算値 Ｃ６２.８６ Ｈ５.５１ Ｎ３.３３
実験値 Ｃ６２.７７ Ｈ５.６１ Ｎ３.２９
【０１１６】
実施例２７
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
【化９８】
元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値 Ｃ６０.００ Ｈ５.６６ Ｎ２.９２
実験値 Ｃ６０.１０ Ｈ５.７８ Ｎ２.６５
【０１１７】
実施例２８
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化９９】
元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値 Ｃ５８.４１ Ｈ５.１２ Ｎ３.１０
実験値 Ｃ５８.４８ Ｈ５.３３ Ｎ３.０１
【０１１８】
実施例２９
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１００】
元素分析値 Ｃ18Ｈ15Ｃl2ＮＯ2Ｓ2として
計算値 Ｃ５２.４３ Ｈ３.６７ Ｎ３.４０
実験値 Ｃ５２.４１ Ｈ３.５３ Ｎ３.１０
【０１１９】
実施例３０
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
【化１０１】
２−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロベンゾイル）チオフェン（１０．８９ｇ）をメタノール（２００ml）と酢酸（１００ml）の混合溶媒に溶かし、それにピバルアルデヒド（８．６９ml）とモレキュラーシーブ３Ａ（０．５ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５１ｇ）のメタノール（１０ml）溶液を滴下し、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルエステルに溶かし、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、融点７４−７６℃の淡黄色結晶４．８５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ16Ｈ17Ｃl2ＮＯＳとして
計算値 Ｃ５６.１４ Ｈ５.０１ Ｎ４.０９
実験値 Ｃ５６.１８ Ｈ５.１７ Ｎ３.８９
【０１２０】
(２)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（２−クロロベンゾイル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル
５−クロロ−３−（２−クロロベンゾイル）−２−ネオペンチルアミノチオフェン（４．８５ｇ）とトリエチルアミン（５．９２ml）と少量のジメチルアミノピリジンのジメチルホルムアミド（６０ml）溶液に、塩化フマル酸モノエチルエステル（４．６０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液を滴下した。反応溶液を室温で終夜撹拌し、水に注いだ後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を１モルの硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、得られた化合物をヘキサン／酢酸エチルエステルより再結晶し、融点７９−８１℃の無色結晶４．３ｇを得た。
元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ4Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５５.３５ Ｈ５.０７ Ｎ２.９３
実験値 Ｃ５５.２５ Ｈ４.８３ Ｎ３.００
【０１２１】
(３)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（α−ヒドロキシ−２−クロロベンジル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（２−クロロベンゾイル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル（２．３７ｇ）と３塩化セシウム・７水和物（２．９８ｇ）のメタノール（１００ml）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（３０３mg）を徐々に加えた。室温で２０分間撹拌した後、アセトンを加え、溶媒を留去した。残留物に１モルの硫酸水素カリウムと酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、非結晶性固体（２．４７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.91,1.00(9H), 1.20-1.35(3H,m), 2.50-2.59(1H,m), 2.90-4.28(4H,m), 5.95,6.05(total 1H), 6.52-7.60(7H,m)
【０１２２】
(４)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（α−ヒドロキシ−２−クロロベンジル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル（２．３７ｇ）のエタノール（５０ml）溶液に、炭酸カリウム（７００mg）を加え、室温で８時間撹拌した。水に注ぎ酢酸エチルエステルで抽出し、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、淡黄色油状化合物（１．７３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.99,1.02(9H,each s), 1.26,1.28(3H,each t), 2.60-3.09(3H,m), 4.08-4.25(2H,m), 4.38,4.57(1H,each d), 4.67,4.92(1H,each dd), 5.87,6.42(1H,each s), 6.06,6.51(1H,each s), 7.20-7.66(4H,m)
【０１２３】
実施例３１
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化１０２】
元素分析値 Ｃ20Ｈ21Ｃl2ＮＯ4Ｓとして
計算値 Ｃ５４.３０ Ｈ４.７８ Ｎ３.１７
実験値 Ｃ５４.２０ Ｈ４.６２ Ｎ３.１６
【０１２４】
実施例３２
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル及び３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
【化１０３】
(１)５−クロロ−３−（２−メトキシベンゾイル）−２−ネオペンチルアミノチオフェン 融点１１７−１１８℃
元素分析値 Ｃ17Ｈ20ＣlＮＯ2Ｓとして
計算値 Ｃ６０.４３ Ｈ５.９７ Ｎ４.１５
実験値 Ｃ６０.１５ Ｈ５.９２ Ｎ４.１０
【０１２５】
(２)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（２−メトキシベンゾイル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.96(9H,s), 1.26(3H,t,J=7.2Hz), 3.57(1H,d,J=13.7Hz), 3.73(3H,s), 3.74(1H,d,J=13.7Hz), 4.18(2H,q,J=7.2Hz), 6.75(1H,s), 6.81(1H,d,J=15.3Hz), 6.90-7.04(2H,m), 7.12(1H,d,J=15.3Hz), 7.31-7.51(2H,m)
(３)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（α−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.91,1.00(9H,each s), 1.24,1.28(3H,each t), 2.80-2.91,3.32(1H), 3.74,3.82(3H,each s), 4.06-4.27(3H,m), 5.81,5.93(1H,each d), 6.40-7.34(7H,m)
【０１２６】
(４)３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
融点１４８−１５０℃
元素分析値 Ｃ23Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ５９.２８ Ｈ６.０６ Ｎ３.０１
実験値 Ｃ５９.１７ Ｈ５.９５ Ｎ２.９０
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.97(9H,s), 1.26(3H,t,J=7.1Hz), 2.81(1H,dd,J=8.1,17.0Hz), 2.96(1H,d,J=14.2Hz), 3.01(1H,dd,J=5.8,17.0Hz), 3.89(3H,s), 4.10-4.23(2H,m), 4.54(1H,d,J=14.2Hz), 4.90(1H,dd,J=5.8,8.1Hz), 6.42(1H,s), 6.56(1H,s), 6.88-6.97(2H,m), 7.22-7.32(1H,m), 7.35-7.41(1H,m)
【０１２７】
実施例３３
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸
【化１０４】
計算値 Ｃ５７.５９ Ｈ５.５２ Ｎ３.２０
実験値 Ｃ５７.５４ Ｈ５.５８ Ｎ３.１８
【０１２８】
実施例３４
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸
【化１０５】
元素分析値 Ｃ21Ｈ24ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ５７.５９ Ｈ５.５２ Ｎ３.２０
実験値 Ｃ５７.３６ Ｈ５.４２ Ｎ３.１１
【０１２９】
実施例３５
３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル及び３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
【化１０６】
(１)５−クロロ−２−イソブチルアミノ−３−（２−メトキシベンゾイル）チオフェン
融点８３−８４℃
元素分析値 Ｃ16Ｈ18ＣlＮＯ2Ｓとして
計算値 Ｃ５９.３４ Ｈ５.６０ Ｎ４.３３
実験値 Ｃ５９.４１ Ｈ５.６３ Ｎ４.３０
【０１３０】
(２)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（２−メトキシベンゾイル）−２−チエニル〕−Ｎ−イソブチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.92(6H,br), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.89-2.12(1H,m), 3.12-3.27(1H,m), 3.75(3H,s), 3.80-4.00(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 6.76-7.54(7H,m)
(３)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（α−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル）−２−チエニル〕−Ｎ−イソブチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.80-1.00(6H,m), 1.19-1.32(3H,m), 1.88-2.16(1H,m), 2.69-3.24(2H,m), 3.74,3.79(3H,each s), 3.87-4.26(3H,m), 5.80-5.99(1H,m), 6.49-7.64(7H,m)
【０１３１】
(４)３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
融点１２６−１２８℃
元素分析値 Ｃ22Ｈ26ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ５８.４６ Ｈ５.８０ Ｎ３.１０
実験値 Ｃ５８.２３ Ｈ５.７２ Ｎ３.０３
３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.96(6H,d,J=6.6Hz), 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.05-2.24(1H,m), 2.81(1H,dd,J=8.1,17.0Hz), 3.00(1H,dd,J=5.6,17.0Hz), 3,09(1H,dd,J=5.3,14.1Hz), 3.88(3H,s), 4.17(2H,q,J=7.1Hz), 4.31(1H,dd,J=9.3,14.1Hz), 4.89(1H,dd,J=5.6,8.1Hz), 6.41(1H,s), 6.48(1H,s), 6.86-6.96(2H,m), 7.20-7.34(2H,m)
【０１３２】
実施例３６
３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸
【化１０７】
元素分析値 Ｃ20Ｈ22ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ５６.６７ Ｈ５.２３ Ｎ３.３０
実験値 Ｃ５６.４０ Ｈ５.１８ Ｎ３.２９
【０１３３】
実施例３７
３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸
【化１０８】
元素分析値 Ｃ20Ｈ22ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ５６.６７ Ｈ５.２３ Ｎ３.３０
実験値 Ｃ５６.９４ Ｈ５.２４ Ｎ３.５８
【０１３４】
実施例３８
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１０９】
元素分析値 Ｃ25Ｈ30ＣlＮＯ5Ｓ・０.３Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ６０.３６ Ｈ６.２０ Ｎ２.８６
実験値 Ｃ６０.４３ Ｈ６.２１ Ｎ２.７５
【０１３５】
実施例３９
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１１０】
元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ６０.３１ Ｈ５.９１ Ｎ２.９３
実験値 Ｃ６０.０３ Ｈ５.８６ Ｎ２.８４
【０１３６】
実施例４０
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−ロイシン メチルエステルおよびＮ−〔（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−ロイシン メチルエステル
【化１１１】
〔α〕D 22−２３５.２°（ｃ＝０．３９，ＭeＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.932(6H,t,J=6.2Hz), 0.989(9H,s), 1.49-1.67(3H,m), 2.322(1H,dd,J=3.2,14.2Hz), 2.97(1H,dd,J=10.6,14.2Hz), 3.187(1H,d,J=14.0Hz), 3.696(3H,s), 3.715(3H,s), 3.779(1H,dd,J=3.2,10.6Hz), 3.889(3H,s), 4.420(1H,d,J=14.0Hz), 4.47-4.59(1H,m), 6.05-6.10(1H,br), 6.270(1H,s), 6.814-7.400(6H,m)
第２フラクションからＮ−〔（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−ロイシン メチルエステルを非結晶性固体４．１５ｇとして得た。
〔α〕D 22＋１７８.６°（ｃ＝０．４７，ＭeＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.89-0.92(6H,m), 0.996(9H,s), 1.51-1.66(3H,m), 2.323(1H,dd,J=4.2,14.4Hz), 2.990(1H,dd,J=10.2,14.4Hz), 3.226(1H,d,J=13.8Hz), 3.69-3.78(7H,m), 3.890(3H,s), 4.44-4.54(2H,m), 6.281(1H,s), 6.37-6.41(1H,br), 6.801-7.396(6H,m)
【０１３７】
実施例４１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１１２】
【０１３８】
実施例４２
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１１３】
【０１３９】
実施例４３
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１１４】
〔α〕D 22−３０３.５°（ｃ＝０．９２，ＭeＯＨ）
元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ６０.３１ Ｈ５.９０ Ｎ２.９３
実験値 Ｃ６０.０９ Ｈ６.０８ Ｎ２.９９
【０１４０】
実施例４４
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１１５】
〔α〕D 22＋２９０.２°（ｃ＝０．６１，ＭeＯＨ）
元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ６０.３１ Ｈ５.９０ Ｎ２.９３
実験値 Ｃ６０.１３ Ｈ５.８９ Ｎ２.９７
【０１４１】
実施例４５
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１１６】
元素分析値 Ｃ25Ｈ30ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ６１.０３ Ｈ６.１５ Ｎ２.８５
実験値 Ｃ６０.９５ Ｈ６.１２ Ｎ２.７５
【０１４２】
実施例４６
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１１７】
元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ６０.３１ Ｈ５.９１ Ｎ２.９３
実験値 Ｃ６０.５７ Ｈ５.８３ Ｎ２.６６
【０１４３】
実施例４７
Ｎ−〔（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−アラニン 第三ブチルエステルおよびＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−アラニン 第三ブチルエステル
【化１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.975(9H,s), 1.322(3H,d,J=7.0Hz), 1.463(9H,s), 2.300(1H,dd,J=3.8,14.6Hz), 2.993(1H,dd,J=10.0,14.6Hz), 3.205(1H,d,J=13.8Hz), 3.663(3H,s), 3.713(1H,dd,J=3.8,10.0Hz), 3.858(3H,s), 4.358(1H,q,J=7.0Hz), 4.472(1H,d,J=13.8Hz), 6.243(1H,s), 6.471(1H,d,J=2.4Hz), 6.606(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.836(1H,d,J=1.8Hz), 7.264(2H,m), 7.624(1H,d,J=8.6Hz)第２フラクションからＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−アラニン 第三ブチルエステルを非結晶性固体７．９１ｇとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.968(9H,s), 1.338(3H,d,J=7.0Hz), 1.440(9H,s), 2.332(1H,dd,J=3.6,15.2Hz), 2.937(1H,dd,J=10.4,15.2Hz), 3.186(1H,d,J=13.8Hz), 3.660(3H,s), 3.781(1H,dd,J=3.6,10.4Hz), 4.369(1H,q,J=7.0Hz), 4.447(1H,d,J=13.8Hz), 6.240(1H,s), 6.470(1H,d,J=2.4Hz), 6.603(1H,dd,J=2.4,8.6Hz), 6.841(1H,s), 7.264(2H,m), 7.629(1H,d,J=8.6Hz)
【０１４４】
実施例４８
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１１９】
【０１４５】
実施例４９
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１２０】
【０１４６】
実施例５０
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１２１】
〔α〕D 22＋２５５.９°（ｃ＝０．３５，ＭeＯＨ）
元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ６０.３１ Ｈ５.９１ Ｎ２.９３
実験値 Ｃ６０.５８ Ｈ５.８２ Ｎ２.７９
【０１４７】
実施例５１
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１２２】
〔α〕D 22−２５２.３°（ｃ＝０．４７，ＭeＯＨ）
元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値 Ｃ６０.３１ Ｈ５.９１ Ｎ２.９３
実験値 Ｃ６０.３２ Ｈ５.８３ Ｎ２.８７
【０１４８】
実施例５２
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１２３】
水素化ナトリウム（３．４ｇ），２−クロロフェニル酢酸 メチルエステル（２８．３ｇ）と４−クロロ−１,２−ジニトロベンゼン（２７ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ml）溶液を０℃で１時間撹拌した。反応液を希塩酸（３００ml）に加え、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残ったオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１０：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、ヘキサンより再結晶化することにより、融点９６−９７℃の黄色結晶２６．３ｇを得た。
元素分析値 Ｃ15Ｈ11Ｃl2ＮＯ4として
計算値 Ｃ５２.９６ Ｈ３.２６ Ｎ４.１２
実験値 Ｃ５３.０４ Ｈ３.３４ Ｎ４.０６
【０１４９】
(２)２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール
α−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−クロロフェニル酢酸 メチルエステル（２６．３ｇ）と水素化ホウ素リチウム（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ml）混合液を室温で４時間撹拌した。この混合液を２０％酢酸水溶液（５０ml）に加え、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、油状化合物１１．０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.90(1H,br), 4.15-4.33(2H,m), 5.270(1H,t,J=6.2Hz), 7.20-7.40(6H,m), 7.867(1H,d,J=8.4Hz)
(３)α−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−クロロフェニルアセトアルデヒド
ジメチルスルホキシド（６．７ml）のジクロロメタン（３０ml）溶液を、塩化オキザリル（６．２ml）のジクロロメタン（３００ml）溶液に−７８℃で加えた後、更に−７８℃で１０分間撹拌した。その溶液に−７８℃で２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール（１１．０４ｇ）のジクロロメタン（１００ml）溶液を加え、更に−７８℃で１５分間撹拌した。トリエチルアミン（３７ml）を加え０℃になるまで昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２４ml）を加えた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）し、油状化合物９．１５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：6.299(1H,s), 6.836(1H,d,J=2.2Hz), 7.14-7.65(5H,m), 8.096(1H,d,J=8.8Hz), 9.887(1H,s)
【０１５０】
(４)Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）−２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）エチル〕グリシン メチルエステル
α−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−クロロフェニルアセトアルデヒド（１．６８ｇ）のメタノール（１５ml）溶液に、グリシン メチルエステル塩酸塩（０．６９ｇ），酢酸ナトリウム（０．４５ｇ）を加え、３０分間室温で撹拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ）を加え、５分間塩化水素を加えた。この混合液を５０℃で３時間撹拌した後、１規定の水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）を加え、ジクロロメタンで抽出した。水洗後溶媒を留去し、残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物１．１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.200(1H,dd,J=6.8,12.2Hz), 3.366(1H,dd,J=7.6,12.2Hz), 3.482(2H,s), 3.731(3H,s), 5.255(1H,t,J=7.2Hz), 7.22-7.44(6H,m),
7.846(1H,d,J=8.6Hz)
(５)Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）−２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−（トリフルオロアセチル）グリシン メチルエステル
Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）−２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）エチル〕グリシン メチルエステル（４．９ｇ）とピリジン（３．０ｇ）のジクロロメタン（５０ml）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．９７ｇ）を加え、１０分間室温で撹拌した。溶液を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物５．９５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.786(3H,s), 4.138(1H,dd,J=7.0,14.0Hz), 4.215(2H,s), 4.434(1H,dd,J=8.8,14.0Hz), 5.473(1H,dd,J=7.0,8.8Hz), 7.27-7.52(6H,m), 7.874(1H,d,J=8.4Hz)
【０１５１】
(６)Ｎ−〔２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−（トリフルオロアセチル）グリシン メチルエステル
Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）−２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−（トリフルオロアセチル）グリシン メチルエステル（１ｇ）の酢酸エチルエステル（２０ml）溶液に１０％Ｐd／炭素触媒（１００mg）を加え、常温常圧で接触還元を行なった。反応終了後、触媒を除き溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物０．３９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.705(1/4×3H,s), 3.742(3/4×3H,s), 3.473-4.247(4H,m), 4.72-4.80(1/4×1H,m), 4.874(3/4×1H,dd,J=5.8,9.4Hz), 6.57-6.63(1H,m), 7.05-7.44(6H,m)
(７)Ｎ−〔２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルグリシン メチルエステル
Ｎ−〔２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−（トリフルオロアセチル）グリシン メチルエステル（０．３９ｇ）のメタノール（５ml）溶液に、酢酸（０．０５ml）とピバルアルデヒド（７８mg）を加え室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７mg）を加え室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（５０ml）を加えた。この溶液を１規定水酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗った後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物０．２７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.851(9H,s), 2.65-2.83(2H,m), 3.316(1/4×1H,d,J=17.4Hz), 3.51-3.60(1H,m), 3.702(1/4×3H,s), 3.748(3/4×3H,s), 3.873(1H,dd,J=9.8,13.4Hz), 4.055(3/4×1H,d,J=17.8Hz), 4.274(1H,dd,J=5.8,13.4Hz), 4.72-4.86(1H,m), 6.53-6.60(1H,m), 7.11-7.40(6H,m)
【０１５２】
(８)Ｎ−〔２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕グリシン メチルエステル
Ｎ−〔２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルグリシン メチルエステル（０．２ｇ）のメタノール（３ml）溶液に、濃塩酸（０．６ml）を加え、昼夜加熱還流した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（８ml）を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗し、溶媒を留去することにより、油状化合物７２mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.823(9H,s), 2.659(1H,d,J=11.2Hz), 2.769(1H,d,J=11.2Hz), 3.029(1H,dd,J=5.2,11.8Hz), 3.279(1H,dd,J=8.4,11.8Hz), 3.427(1H,d,J=17.6Hz), 3.528(1H,d,J=17.6Hz), 3.741(3H,s), 4.563(1H,dd,J=5.2,8.4Hz), 6.538(1H,d,J=8.8Hz), 6.99-7.42(6H,m)
(９)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
Ｎ−〔２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕グリシン メチルエステル（０．４７ｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｇ）のトルエン（５ml）溶液にトリフォスゲン（０．１４ｇ）を加え、７０℃で５分間加熱撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（５０ml）を加え、１規定塩酸、水で洗った後、溶媒を留去し、残渣をヘキサンより再結晶化し、融点１４２−１４８℃の無色結晶０．３０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.940(9H,s), 3.492(1H,d,J=14.4Hz), 3.639(1H,d,J=17.2Hz), 3.715(3H,s), 3.876(2H,d,J=8.6Hz), 4.038(1H,d,J=17.2Hz), 4.308(1H,d,J=14.4Hz), 5.317(1H,t,J=8.6Hz), 6.645(1H,d,J=1.8Hz), 7.14-7.50(6H,m)
【０１５３】
実施例５３
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化１２４】
元素分析値 Ｃ22Ｈ24Ｃl2Ｎ2Ｏ3として
計算値 Ｃ６０.７０ Ｈ５.５６ Ｎ６.４３
実験値 Ｃ６０.３７ Ｈ５.４９ Ｎ６.１５
【０１５４】
実施例５４
３,６−トランス−８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２,３,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−４,１−ベンゾオキサゾシン−３−酢酸 メチルエステル
【化１２５】
実施例５２−(２)で得た２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール（７．０ｇ）のエタノール（７０ml）溶液に、ヒドラジン水和物（３．４ｇ）とラネーニッケル（０．１ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。触媒を除去し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物４．４４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：4.107(2H,d,J=6.6Hz), 4.587(1H,t,J=6.6Hz), 6.597(1H,d,J=8.4Hz), 7.01-7.43(6H,m)
(２)２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール
２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール（４．４４ｇ）のメタノール（５０ml）溶液に、酢酸（１．４ml）とピバルアルデヒド（２．０ｇ）加え室温で３０分間撹拌した。その溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。以下実施例５２−(７)と同様に処理し、油状化合物５．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.813(9H,s), 2.654(1H,d,J=11.4Hz), 2.766(1H,d,J=11.4Hz), 4.11-4.15(2H,m), 4.590(1H,t,J=6.3Hz), 6.549(1H,d,J=8.6Hz), 7.01-7.44(6H,m)
【０１５５】
(３)３−〔Ｎ−〔２−〔１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−クロロフェニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル
２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール（５．５ｇ）と炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ）をジクロロメタン（３０ml）に加え、塩化フマル酸 モノエチルエステル（２．６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ml）を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物６．９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.679(1/2×9H,s), 0.941(1/2×9H,s), 1.210(1/2×3H,t,J=7.2Hz), 1.249(1/2×3H,t,J=7.2Hz), 2.300(1/2×1H,d,J=13.8Hz), 2.879(1/2×1H,d,J=13.4Hz), 3.96-4.29(4H,1/2×1H,m), 4.60-4.67(1H,m), 4.821(1/2×1H,t,J=7.0Hz), 5.863(1/2×1H,d,J=15.2Hz), 6.167(1/2×1H,d,J=15.2Hz), 6.69-7.81(8H,m)
(４)８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２,３,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−４,１−ベンゾオキサゾシン−３−酢酸 エチルエステル
３−〔Ｎ−〔２−〔１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−クロロフェニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル（６．８ｇ）と１８−クラウン−６（３．７８ｇ）と炭酸カリウムをジクロロメタン（７０ml）に加え、室温で３日間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、非結晶性固体１．６４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.028(9H,s), 1.227(3H,t,J=7.2Hz), 2.740(1H,dd,J=6.6,17.2Hz), 2.974(1H,dd,J=7.8,17.2Hz), 3.716(1H,d,J=13.4Hz), 3.94-4.14(5H,m), 4.417(1H,dd,J=1.4,11.4Hz), 4.671(1H,dd,J=1.4,8.8Hz), 7.014(1H,d,J=2.2Hz), 7.23-7.43(6H,m)
【０１５６】
実施例５５
３,６−トランス−８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２,３,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−４,１−ベンゾオキサゾシン−３−酢酸
【化１２６】
元素分析値 Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ4・Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５８.９８ Ｈ５.８１ Ｎ２.９９
実験値 Ｃ５８.８２ Ｈ５.４３ Ｎ２.９７
【０１５７】
実施例５６
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１,３,４−ベンゾトリアゼピン−３−酢酸 エチルエステル
【化１２７】
２−アミノ−２′,５−ジクロロベンゾフェノン（１０ｇ）のメタノール（５０ml）溶液に、ピバルアルデヒド（３．２４ｇ），酢酸（５ml）を加え０℃で３０分間撹拌した。この溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ）を加え６０℃で昼夜加熱撹拌した後、溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ml）を加えた。水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２０：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、黄色固体６．３ｇを得た。この化合物（０．５ｇ）のトルエン（５ml）溶液に、ローソン試薬（Lawesson′s reagent）（０．３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、赤色油状化合物０．５４ｇを得た。
【０１５８】
(２)２−ネオペンチルアミノ−２′,５−ジクロロベンゾフェノン エトキシカルボニルメチルヒドラゾン
５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル ２−クロロフェニル チオケトン（０．５４ｇ）のエタノール（７ml）溶液にヒドラジノ酢酸 エチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ）を加え、７０℃で昼夜加熱撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状物０．１６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.950(9H,s), 1.273(3H,t,J=7.2Hz), 2.964(2H,d,J=5.8Hz), 4.04-4.27(4H,m), 5.969(1H,t,J=5.8Hz), 6.681(1H,d,J=9.0Hz), 6.879(1H,d,J=2.6Hz), 7.15-7.50(5H,m)
(３)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１,３,４−ベンゾトリアゼピン−３−酢酸 エチルエステル
２−ネオペンチルアミノ−２′,５−ジクロロベンゾフェノン エトキシカルボニルメチルヒドラゾン（０．１６ｇ）をトリエチルアミン（９０mg）のトルエン（２ml）溶液に、トリフォスゲン（５４mg）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物０．１６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.883(9H,s), 1.238(3H,t,J=7.0Hz), 3.376(1H,d,J=14.0Hz), 4.184(2H,q,J=7.0Hz), 4.319(1H,d,J=16.8Hz), 4.363(1H,d,J=14.0Hz), 4.484(1H,d,J=16.8Hz), 6.857(1H,d,J=2.6Hz), 7.20-7.50(6H,m)
【０１５９】
実施例５７
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１,３,４−ベンゾトリアゼピン−３−酢酸
【化１２８】
元素分析値 Ｃ21Ｈ21Ｃl2Ｎ3Ｏ3として
計算値 Ｃ５８.０７ Ｈ４.８７ Ｎ９.６７
実験値 Ｃ５７.９０ Ｈ５.１３ Ｎ９.４６
【０１６０】
実施例５８
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
【化１２９】
実施例４６で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（１ｇ）と３−アミノプロピオニトリル（１５０mg）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、シアノりん酸ジエチル（３４０mg），トリエチルアミン（３２０mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶液にジクロロメタン（１００mg）を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサンより再結晶し、融点８３−１０３℃の無色結晶１．０７ｇを得た。
元素分析値 Ｃ27Ｈ32ＣlＮ3Ｏ4Ｓとして
計算値 Ｃ６１.１８ Ｈ６.０８ Ｎ７.９３
実験値 Ｃ６１.４１ Ｈ６.１１ Ｎ７.８４
【０１６１】
(２)３,５−トランス−７−クロロ−３−〔１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル〕メチル−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
３−〔３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチルアミノ〕プロピオニトリル（０．１ｇ）とトリフェニルフォスフィン（９９mg），ジエチルアゾジカルボキシラート（６６mg），トリメチルシリル アジド（４４mg）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液を室温で昼夜撹拌した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、非結晶性固体５９mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.938(9H,s), 2.96-3.16(4H,m), 3.17-3.52(1H,m), 3.667(3H,s), 3.867(3H,s), 3.92-3.99(1H,m), 4.16-4.28(1H,m), 4.73-4.81(2H,m), 6.290(1H,s), 6.49-7.65(6H,m)
(３)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
３,５−トランス−７−クロロ−３−〔１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル〕メチル−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン（５９mg）をメタノール（１mg）とテトラヒドロフラン（１mg）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１１ml）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水（５０ml）を加え、酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再結晶し、融点１６８−１７３℃の無色結晶２６mgを得た。
元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣlＮ5Ｏ3Ｓとして
計算値 Ｃ５７.４２ Ｈ５.６２ Ｎ１３.９５
実験値 Ｃ５７.２８ Ｈ５.２２ Ｎ１３.８４
【０１６２】
実施例５９
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
【化１３０】
(１)３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチルアミノ〕プロピオニトリル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.991(9H,s), 2.336(1H,dd,J=3.8,14.8Hz), 2.54-2.63(2H,m), 2.938(1H,dd,J=10.6,14.8Hz), 3.217(1H,d,J=13.6Hz), 3.39-3.50(2H,m), 3.720(3H,s), 3.778(1H,dd,J=3.8,10.6Hz), 3.892(3H,s), 4.455(1H,d,J=13.6Hz), 6.279(1H,s), 6.60-6.66(1H,br), 6.821(1H,d,J=1.8Hz), 6.981(1H,dd,J=1.4,8.0Hz), 7.16-7.39(4H,m)
(２)（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−３−〔１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル〕メチル−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.962(9H,s), 2.97-3.17(4H,m), 3.473(1H,dd,J=10.6,14.6Hz), 3.729(3H,s), 3.902(3H,s), 4.020(1H,dd,J=3.6,10.6Hz), 4.306(1H,d,J=14.0Hz), 4.74-4.81(2H,m), 6.333(1H,s), 6.84-7.77(6H,m)
(３)（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
融点 １３９−１４４℃
元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣlＮ5Ｏ3Ｓとして
計算値 Ｃ５７.４２ Ｈ５.６２ Ｎ１３.９５
実験値 Ｃ５７.５５ Ｈ５.７６ Ｎ１３.７８
【０１６３】
実施例６０
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
【化１３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.963(9H,s), 1.69-1.83(2H,m), 2.45(1H,br), 2.563(1H,d,J=14.6Hz), 3.090(1H,d,J=10.6Hz), 3.72-3.84(4H,m), 3.96-4.14(1H,m), 6.344(1H,d,J=2.4Hz), 6.596(1H,s), 7.05-7.71(6H,m)
【０１６４】
実施例６１
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチルアミノカルボニルメチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン
【化１３２】
元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｃl2Ｎ6Ｏ2・０.８Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５３.３１ Ｈ５.００ Ｎ１５.５４
実験値 Ｃ５３.５８ Ｈ５.１４ Ｎ１５.３３
【０１６５】
実施例６２
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−３−酢酸エチルエステル
【化１３３】
２−アミノ−２′,５−ジクロロジフェニルアミン（２．３５ｇ）のエタノール（５０ml）溶液にピバルアルデヒド（１．２１ml），酢酸（０．６７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９７ｇ）を加え、終液撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：トルエン＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物１．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.89(9H,s), 2.86(2H,d,J=5.2Hz), 4.08(1H,br), 5.66(1H,br), 6.5-6.85(3H,m), 7.0-7.2(3H,m), 7.34(1H,dd,J=8.0,1.6Hz)
【０１６６】
(２)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン
２′,５−ジクロロ−２−ネオペンチルアミノジフェニルアミン（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液に、０℃でマロニルジクロリド（１．３３ml）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下し、室温で１時間、その後６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、融点２４５−２４６℃の無色結晶１．２０ｇを得た。
元素分析値 Ｃ20Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ2として
計算値 Ｃ６１.３９ Ｈ５.１５ Ｎ７.１６
実験値 Ｃ６１.１０ Ｈ５.０４ Ｎ６.９９
(３)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−３−酢酸 エチルエステル
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（０．３ｇ）とクロロ酢酸 エチルエステル（０．１１ml）のジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、水素化ナトリウム（含有６０％，４０mg）を０℃で加え、３０分間室温で撹拌した。さらに水素化ナトリウム（４０mg×３）とクロロ酢酸 エチルエステル（０．１１ml）を加え３時間撹拌後、酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、融点１５２−１５３℃の無色結晶０．２５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｃl2Ｎ2Ｏ4として
計算値 Ｃ６０.３８ Ｈ５.４９ Ｎ５.８７
実験値 Ｃ６０.２２ Ｈ５.６１ Ｎ６.０５
【０１６７】
実施例６３
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化１３４】
元素分析値 Ｃ22Ｈ22Ｃl2Ｎ2Ｏ4として
計算値 Ｃ５８.８１ Ｈ４.９４ Ｎ６.２３
実験値 Ｃ５８.７１ Ｈ５.１５ Ｎ６.２１
【０１６８】
実施例６４
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 ナトリウム塩
【化１３５】
〔α〕D 24−２６７.７°（ｃ＝０．６４，ＭeＯＨ）
元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣlＮＯ5ＳＮa・０.７Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５６.２４ Ｈ５.５８ Ｎ２.７３
実験値 Ｃ５６.１６ Ｈ５.８０ Ｎ２.８１
【０１６９】
実施例６５
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.97(1H,dd,J=5.8,16.0Hz), 3.20(1H,dd,J=8.0,16.0Hz), 3.26(1H,dd,J=2.4,13.4Hz), 3.35-3.42(1H,m), 3.61(1H,dd,J=4.8,13.4Hz), 3.68(3H,s), 5.96(1H,s), 6.55(1H,d,J=2.2Hz), 6.83(1H,d,J=8.2Hz), 7.03(1H,dd,J=2.4,8.2Hz), 7.28-7.56(4H,m)
【０１７０】
実施例６６
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
【化１３７】
２−アミノ−５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）ベンジルアルコール（２０ｇ）と２,４−ジメトキシベンズアルデヒド（１２．５ｇ）より、実施例３０と同様の操作により、油状化合物３３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.75(3H,s), 3.76(3H,s), 4.23(2H,s), 6.10(1H,s), 6.35-6.44(2H,m), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,d,J=2.6Hz), 7.03-7.12(2H,m), 7.24-7.45(4H,m)
(２)３−〔Ｎ−〔４−クロロ−２−（２−クロロ−α−ヒドロキシベンジル）フェニル〕−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）カルバモイルアクリル酸 エチルエステル
５−クロロ−２−（２,４−ジメトキシベンジルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）ベンジルアルコール（３３ｇ）と塩化フマル酸モノエチルエステル（１２．８ｇ）より実施例３０と同様の操作により、油状化合物４８．９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.18-1.35(3H,m), 3.46(3H,s), 3.78(3H,s), 3.82,3.83(2H,each s), 3.94-4.34(2H,m), 4.64(1/2×1H,d,J=14.2Hz), 5.48(1/2×1H,d,J=14.2Hz), 6.02-8.00(12H,m)
【０１７１】
(３)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
(２)で得た化合物（４８．９ｇ）のエタノール（５００ml）溶液に炭酸カリウム（１２．４ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタン（２００ml）を加え、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ヘキサン混合溶媒で再結晶し、融点１３５−１３６℃の無色結晶４１．４ｇを得た。
(４)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
(３)で得た化合物（５ｇ）、過硫酸カリウム（１０ｇ）とリン酸水素二カリウム（３．３ｇ）をアセトニトリル（８０ml）と水（４０ml）の混合溶媒に加え、２時間加熱還流させた。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、融点１３２−１３７℃の無色結晶１．８３ｇを得た。
(５)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
(４)で得た化合物（１．８ｇ）を実施例６５と同様の操作により、無色油状物０．６９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.14(3H,t,J=7.2Hz), 2.54(1H,dd,J=6.6,15.0Hz), 2.73(1H,dd,J=7.4,15.0Hz), 3.29-3.22(2H,m), 4.05(2H,q,J=7.2Hz), 4.20-4.32(1H,m), 6.33(1H,s), 6.64(1H,d,J=2.4Hz), 6.72(1H,d,J=8.4Hz), 7.04-7.43(5H,m)
【０１７２】
実施例６７
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.99(3H,t,J=7.4Hz), 1.46-1.63(2H,m), 2.76-3.05(5H,m), 3.24-3.46(2H,m), 3.68(3H,s), 6.43(1H,s), 6.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.05-7.42(5H,m), 7.73-7.77(1H,m)
【０１７３】
実施例６８
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
【化１３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.98(3H,t,J=7.2Hz), 1.19(3H,t,J=7.2Hz), 1.57-1.74(2H,m), 2.53(1H,dd,J=5.8,15.0Hz), 2.74(1H,dd,J=7.6,15.0Hz), 2.92-3.06(2H,m), 3.27-3.47(2H,m), 4.10(2H,dq,J=1.4,7.2Hz), 4.17-4.25(1H,m), 6.39(1H,d,J=2.4Hz), 6.43(1H,s), 6.90(1H,d,J=8.6Hz), 7.14(1H,dd,J=2.6,8.6Hz), 7.28-7.63(4H,m)
【０１７４】
実施例６９
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 塩酸塩
【化１４０】
元素分析値 Ｃ20Ｈ21Ｃl2ＮＯ2Ｓ・ＨＣl・０.３Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５３.１２ Ｈ５.０４ Ｎ３.１０
実験値 Ｃ５３.２１ Ｈ５.０３ Ｎ３.３４
【０１７５】
実施例７０
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化１４１】
元素分析値 Ｃ20Ｈ21Ｃl2ＮＯ3・ＨＣl・０.６Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ５４.４０ Ｈ５.３０ Ｎ３.１７
実験値 Ｃ５４.３３ Ｈ５.３７ Ｎ３.３１
【０１７６】
実施例７１
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸 メチルエステル
【化１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.14(3H,t,J=7.2Hz), 2.07-2.33(2H,m), 2.83(1H,dd,J=7.6,16.8Hz), 3.02(1H,dd,J=7.2,16.8Hz), 3.24(1H,dd,J=3.0,13.6Hz), 3.32-3.44(1H,m), 3.68(3H,s), 4.85(1H,dd,J=5.0,13.6Hz), 6.00(1H,s), 6.60(1H,d,J=2.2Hz), 7.11-7.63(6H,m)
【０１７７】
実施例７２
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
【化１４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.07(3H,t,J=7.0Hz), 1.16(3H,t,J=7.4Hz), 2.14-2.52(2H,m), 2.61(1H,dd,J=5.4,15.4Hz), 2.88(1H,dd,J=9.2,15.4Hz), 3.25(1H,dd,J=3.2,13.6Hz), 3.85-4.16(2H,m), 4.24-4.40(1H,m), 4.56(1H,dd,J=6.0,13.6Hz), 6.29(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 7.16-7.68(6H,m)
【０１７８】
実施例７３
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１４４】
元素分析値 Ｃ20Ｈ19Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値 Ｃ５６.６１ Ｈ４.５１ Ｎ３.３０
実験値 Ｃ５６.２６ Ｈ４.６５ Ｎ３.５１
【０１７９】
実施例７４
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化１４５】
元素分析値 Ｃ20Ｈ19Ｃl2ＮＯ4として
計算値 Ｃ５８.８４ Ｈ４.６９ Ｎ３.４３
実験値 Ｃ５８.７５ Ｈ４.６７ Ｎ３.５９
【０１８０】
実施例７５
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 第三ブチルエステル
【化１４６】
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（２ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液に、イソブテン（１ml）と濃硫酸（０．０５ml）を加え、２４時間密閉で放置する。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、融点１４５−１４７℃の無色結晶１．６７ｇを得た。
(２)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 第三ブチルエステル
(１)で得た化合物（１ｇ）のジクロロメタン溶液に、水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．５７ｇ）を加えた。以下実施例６５と同様の操作により、無色油状物０．５２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲδ：0.95(9H,s), 1.44(9H,s), 2.33(1H,dd,J=5.0,15.4Hz), 2.55(1H,dd,J=7.8,15.4Hz), 2.56(1H,d,J=13.2Hz), 3.09(1H,dd,J=1.8,11.2Hz), 3.63-3.78(2H,m), 4.12-4.26(1H,m), 6.32(1H,s), 6.59(1H,s), 7.11-7.76(6H,m)
【０１８１】
実施例７６
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化１４７】
元素分析値 Ｃ22Ｈ25Ｃl2ＮＯ3・０.２Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ６２.０４ Ｈ６.０１ Ｎ３.２９
実験値 Ｃ６２.１４ Ｈ６.０１ Ｎ３.４２
【０１８２】
スクアレン合成酵素阻害活性の測定法
スクアレン合成酵素阻害活性は後述の実験例１及び実験例２で示した酵素液を使用して次のように測定された。
すなわち、５μＭ〔１−3Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２５μＣi／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５mＭのＭgＣl2、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）及び被験薬剤（水溶液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０μl）に、実験例１及び実験例２で調製した酵素液（蛋白質０.８μg）を添加し、３７℃で４５分間反応させた。１５０μl のクロロホルム・メタノール（１：２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μl のクロロホルム及び５０μl の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むクロロホルム層（下層）５０μl とトルエン系液体シンチレータ３mlを混合し、液体シンチレーションカウンターでその放射活性を測定した。
スクアレン合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ50、モル濃度(Ｍ)）で示した。
【０１８３】
実験例１ ラット酵素の調製
ＳＤ系雄性ラット（６週令）を放血致死させた後、肝臓を摘出する。肝臓約１０ｇを氷冷生理食塩水で洗浄後、１５ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム（pＨ７.４）、１５mＭニコチンアミド、２mＭのＭgＣl2〕中でホモジナイズし、１００００×ｇで２０分間（４℃）遠心分離した。得られた上清をさらに１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁後、再度１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離した。このようにして得られた沈査（ミクロソーム画分）を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度約４０mg／ml、ピアス社ＢＣＡプロテインアッセイキットで測定）し、これを酵素液とした。
【０１８４】
実験例２ ヒト酵素の調製
１０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で培養（３７℃、５％ＣＯ2存在下）し、得られたヒト肝癌細胞ＨepＧ２（約１×１０9 cells）を１０ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）、３０mＭニコチンアミド、２.５mＭのＭgＣl2〕に懸濁後、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕した。得られたソニケートより、実験例１と同様の操作によつてミクロソーム画分を得る。これを氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度約４mg／ml）し、これを酵素液とした。その結果を〔表４〕に示す。
【表４】
製剤例
本発明の式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ）および（I'）で表される縮合環化合物又はその塩を有効成分として含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤は、例えば、高コレステロール血症の治療剤として使用する場合、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
(１) 実施例１０−８で得られた化合物 １０mg
(２) ラクトース ９０mg
(３) 微結晶セルロース ７０mg
(４) ステアリン酸マグネシウム １０mg
１カプセル １８０mg
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
(１) 実施例１０−８で得られた化合物 １０mg
(２) ラクトース ３５mg
(３) コーンスターチ １５０mg
(４) 微結晶セルロース ３０mg
(５) ステアリン酸マグネシウム ５mg
１錠 ２３０mg
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の２／３及び(５)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０１８６】
３．注射剤
(１) 実施例１０−８で得られた化合物のナトリウム塩 １０mg
(２) イノシット １００mg
(３) ベンジルアルコール ２０mg
１アンプル １３０mg
(１)、(２)及び(３)を全量２mlになるように注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
４．カプセル剤
(１) 実施例９で得られた化合物 １０mg
(２) ラクトース ９０mg
(３) 微結晶セルロース ７０mg
(４) ステアリン酸マグネシウム １０mg
１カプセル １８０mg
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０１８７】
５．錠剤
(１) 実施例９で得られた化合物 １０mg
(２) ラクトース ３５mg
(３) コーンスターチ １５０mg
(４) 微結晶セルロース ３０mg
(５) ステアリン酸マグネシウム ５mg
１錠 ２３０mg
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の２／３及び(５)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。６．注射剤
(１) 実施例９で得られた化合物のナトリウム塩 １０mg
(２) イノシット １００mg
(３) ベンジルアルコール ２０mg
１アンプル １３０mg
(１)、(２)及び(３)を全量２mlになるように注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【０１８８】
【発明の効果】
本発明の縮合環化合物又はその塩を有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤は、高コレステロール血症等の治療や真菌感染症の治療に有用である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a condensed ring compound or a salt thereof, and a squalene synthetase inhibitor containing these as active ingredients.
[0002]
[Prior art]
Hypercholesterolemia is known as the three major risk factors for ischemic heart disease along with hypertension and smoking. In addition to prevention or treatment of this ischemic heart disease, appropriate control of blood cholesterol level It is extremely important for the prevention or treatment of symptoms.
Drugs that lower blood cholesterol levels include those that capture bile acids such as cholestyramine and colestipol and inhibit their absorption (for example, disclosed in US Pat. No. 4,029,009), melinamide In addition to those that inhibit acyl intestinal absorption of cholesterol by inhibiting acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) such as (disclosed in French Patent No. 1476569), drugs that inhibit cholesterol biosynthesis are attracting attention. . Lovastatin (disclosed in US Pat. No. 4,231,938), Simvastatin (US patent), which inhibits 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, particularly as a cholesterol biosynthesis inhibitor No. 4,444,784), Pravastatin (disclosed in U.S. Pat. No. 4,346,227), and the like have been used in medicine. However, inhibition of HMG-CoA reductase also inhibits biosynthesis of other components necessary for living bodies such as ubiquinone, dolichol and heme A in addition to cholesterol biosynthesis. Has been.
Squalene synthase is an enzyme involved in an essential step of a new cholesterol biosynthetic pathway. This enzyme catalyzes the reductive dimerization of two molecules of farnesyl pyrophosphate to form squalene.
[0003]
On the other hand, as compounds expected to inhibit cholesterol biosynthesis by inhibiting squalene synthase, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 51, No. 10, pages 1869 to 1871, 1988, JP-A-1-213288 Japanese Patent Laid-Open No. 2-101108, Japanese Patent Laid-Open No. 2-235820, Japanese Patent Laid-Open No. 2-235721, Japanese Patent Laid-Open No. 3-20226, Japanese Patent Laid-Open No. 3-68591, Japanese Patent Laid-Open No. 3-148288. And US Pat. No. 5,019,390, US Pat. No. 5,135,935, WO 9215579, and WO 9309115.
Further, various compounds exhibiting antifungal activity by inhibiting squalene synthesis are known (Japanese Patent Laid-Open Nos. 4-279589, EP-475706, EP-494622, EP-503520, etc.). .
For 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepine derivatives, see J. Med. Chem.,14, 849 (1971), Chem. Pharm. Bull.,383331 (1990), J. Chem. Soc. PERKIN TRANS.1, 353 (1991), J. Med. Chem.,14, 40 (1971). For 2-oxo-1,2,3,5-tetrohydro-4,1-benzothiazepine derivatives, see J. Prakt. Chem.,36, 5 (1967), Arch. Pharm.,300299 (1967), U.S. Pat. No. 3,463,774.
[0004]
A 2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine derivative in which the 3-position is substituted with an ester, carboxylic acid or carbamoyl-substituted alkyl group and the 5-position is substituted with an aryl group is described in J. Heterocycl Chem.,27631 (1990), JP-A 63-246666, Bull. Chim. Farm.,113642 (1974), J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1973), 721, J. Org. Chem., 38, 3502 (1973), Takeda Laboratories,29, 134 (1970).
The 2-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-4,1-benzoxazosin derivative is shown in Chem. Pharm. Bull., 34 (1), 140 (1986).
Regarding 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-2,4-dione derivatives, “Hetrocyclic Compounds” edited by R. Ian Fryer (1991) (John Wiley & Sons. Inc.) Many examples are shown on pages 289-313.
The 2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepine derivative is disclosed in Japanese Patent Publication No. 45-11148.
Regarding the 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,3-benzodiazepine derivative, it is shown in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (12), 1331 (1976), French Patent 2528838. Has been.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Ubiquinone, dolichol, heme A, and the like are known to be biosynthesized from farnesyl pyrophosphate on the cholesterol biosynthesis pathway. Therefore, in order to eliminate the side effects caused by these defects, farnesyl in the cholesterol biosynthesis pathway is known. It is desirable to inhibit enzyme systems after pyrophosphate, especially squalene synthase.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies in view of the above circumstances, the present inventors have found that the condensed ring compound has an excellent squalene synthase inhibitory action, and have completed the present invention.
That is, the present invention
(1) Formula (I)
Embedded image
(2) Formula (I ′)
Embedded image
[0007]
(3) Formula (I ″)
Embedded image
(4) Formula (I '' ')
Embedded image
[0008]
Furthermore, the present invention provides a method for producing a novel compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
In the formulas (I), (I ′), (I ″) and (I ′ ″), R1Examples of the hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the formula include an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, and the like. A hydrocarbon group is preferred.
Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group of the hydrocarbon group include linear or molecular chain aliphatic hydrocarbon groups such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Of these, an alkyl group is preferable. Examples of the alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1 , 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, etc.1-7Examples include alkyl, and among them, C such as n-propyl, isopropyl, isobutyl, neopentyl, etc.3-5Alkyl is preferable, and isobutyl, neopentyl and the like are particularly preferable. Examples of the alkenyl group include vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and 3-butenyl. 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1 C such as -hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.2-6Alkenyl is mentioned, and vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like are particularly preferable. Examples of the alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, C such as 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.2-6Alkynyl is mentioned, among which ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl and the like are particularly preferable.
[0009]
Examples of the alicyclic hydrocarbon group of the hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group. The cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and the like, among which cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , C, such as cyclohexyl3-6A cycloalkyl group is preferred. Examples of the cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, 1-cyclobuten-1-yl, 1 -Cyclopenten-1-yl and the like. Examples of the cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, and the like.
Examples of the aryl group of the hydrocarbon group include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, etc., among which phenyl, 1-naphthyl , 2-naphthyl and the like are particularly preferable.
[0010]
R1As the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above, an aryl group which may be substituted, a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted A cyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), oxo and the like. 1 to 5 (preferably 1 to 3) may be substituted at a position where it can be substituted with any substituent. Examples of the aryl group of the optionally substituted aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and the like, and among them, phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl are preferable. The optionally substituted aryl substituent includes an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carbon number Examples include 1 to 3 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), and 1 to 2 of them may be substituted with any arbitrary substituent. Examples of the cycloalkyl group of the optionally substituted cycloalkyl group include C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.3-7A cycloalkyl group etc. are mentioned. Examples of the substituent of the cycloalkyl group which may be substituted and the number of substitutions thereof include the same types and numbers as the substituents in the aryl group which may be substituted. Examples of the cycloalkenyl group of the optionally substituted cycloalkenyl group include C, such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.3-6A cycloalkenyl group etc. are mentioned. Examples of the substituent of the optionally substituted cycloalkenyl group and the number of substitution thereof include the same kind and number as the substituent in the optionally substituted aryl group. As the heterocyclic group of the heterocyclic group which may be substituted, an aromatic heterocyclic group having at least one heteroatom among oxygen, sulfur and nitrogen as a ring-constituting atom (ring atom), A saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) can be mentioned, and an aromatic heterocyclic group is preferred. Examples of the aromatic heterocyclic group include aromatic monocyclic heterocyclic groups (eg, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2, 4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2, 4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.) and aromatic condensed heterocyclic groups (eg, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] Thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl , Cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thiantenyl, dianthridyl, dianthrenyl , Pyrrolo [1,2-b] Pyridazinyl, pyrazolo [1,5-aPyridyl, imidazo [1,2-a] Pyridyl, imidazo [1,5-aPyridyl, imidazo [1,2-bPyridazinyl, imidazo [1,2-aPyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-aPyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-bPyridazinyl, etc.), among which furyl, thienyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidinyl and the like are preferable. Examples of the non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. Examples of the substituent of the heterocyclic group which may be substituted include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.). Examples of the substituent in the optionally substituted amino group, the optionally substituted hydroxyl group, and the optionally substituted thiol group include lower (C1-3) Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.) and the like. R1When the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group is an alicyclic hydrocarbon group or an aryl group, the substituent further includes an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, Ethyl, propyl, etc.).
In addition, R1As an acyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, dimethylacetyl, trimethylacetyl, etc.). It is done. The acyl group may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, and examples of the substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine).
[0011]
In the formulas (I), (I ′), (I ″) and (I ′ ″), R2Or R2Examples of the substituent of the “optionally substituted phenyl group” represented by 'include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, Examples thereof include a hydroxyl group which may be substituted, nitro, cyano and the like, and these substituents may be substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2) of the same or different. Examples of the lower alkyl include alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. Is preferred. Examples of the lower alkoxy include C 1-4 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc. preferable. Examples of the substituent of the lower alkyl group which may be substituted or the lower alkoxy group which may be substituted include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and 1 at any position. ~ 5 may be substituted. Examples of the substituent in the optionally substituted hydroxyl group include, for example, lower (C1-4) Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.), C3-6Examples include cycloalkyl groups (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), aryl groups (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), aralkyl groups (eg, benzyl, phenethyl, etc.), and the like. In addition, these substituents may form a ring with adjacent substituents, for example,
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[0012]
R2Or R2As the aromatic heterocyclic group of the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” represented by “1Aromatic heterocyclic groups described in detail above are mentioned, among which furyl, thienyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl and the like are preferable. Examples of the substituent of the aromatic heterocyclic group include alkyl having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.).
In the formulas (I ″) and (I ″ ′), R2As the alkyl group of the “optionally substituted alkyl group” represented by the above, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, etc.), preferably C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.1-4An alkyl group is mentioned. Examples of the substituent of the optionally substituted lower alkyl group include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy). , Butoxy, t-butoxy and the like.
Among the above, R2Or R2'Is preferably a phenyl group which may be substituted, more preferably a substituted phenyl group, particularly a phenyl group substituted with halogen, lower alkoxy or the like.
[0013]
In the formulas (I), (I ′) and (I ″), the “substituent composed of an optionally esterified carboxyl group” represented by X ′ is an optionally esterified carboxyl. And substituents having a carboxyl group which may be esterified. Examples of the carboxyl group which may be esterified include the same groups as those exemplified for the carboxyl group which may be esterified defined by Y below.
Examples of the “substituent composed of an optionally substituted carbamoyl group” represented by X ′ include an optionally substituted carbamoyl group and a substituent having an optionally substituted carbamoyl group. It is done. Examples of the optionally substituted carbamoyl group include the same ones as mentioned for the optionally substituted carbamoyl group defined by Y below.
Examples of the “substituent composed of an optionally substituted hydroxyl group” represented by X ′ include an optionally substituted hydroxyl group and an optionally substituted hydroxyl group. Examples of the optionally substituted hydroxyl group include the same as those exemplified as the optionally substituted hydroxyl group defined by Y below.
Examples of the “substituent composed of an optionally substituted amino group” represented by X ′ include an optionally substituted amino group and a substituent having an optionally substituted amino group. It is done. Examples of the optionally substituted amino group include the same as those exemplified for the optionally substituted amino group defined by Y below.
The “substituent composed of an optionally substituted heterocyclic residue having a hydrogen atom that can be deprotonated” represented by X ′ may be substituted having a hydrogen atom that can be deprotonated. Examples thereof include a substituent having a heterocyclic residue and an optionally substituted heterocyclic residue having a hydrogen atom that can be deprotonated. Examples of the optionally substituted heterocyclic residue include those similar to those exemplified for the optionally substituted heterocyclic residue having a hydrogen atom that can be deprotonated as defined by Y below. .
As X ′, for example, the formula (a)
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[0014]
In the formula (a), the “divalent atomic chain” represented by X is preferably a divalent chain having 1 to 7 atoms, more preferably 1 to 4 atoms constituting the linear portion. Any may be sufficient, and it may have a side chain.
For example,
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RFourAnd RFiveAs the alkyl group of the “optionally substituted lower alkyl group” represented by the above, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.). Examples of the substituent of the optionally substituted lower alkyl group include an aromatic heterocyclic group (eg, furyl, thienyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl, etc.), optionally substituted amino Group, a hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like. Examples of the substituent in the amino group which may be substituted, the hydroxyl group which may be substituted, and the thiol group which may be substituted include lower (C1-3) Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.). Examples of the carboxyl group which may be esterified include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl and the like, preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl.
[0015]
RFourAnd RFiveExamples of the aralkyl group of the “optionally substituted aralkyl group” represented by the above include benzyl, naphthylmethyl, phenylpropyl, phenylbutyl and the like. Examples of the substituent of the aralkyl group which may be substituted include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy group), a hydroxyl group Amino group, carboxyl group, sulfhydryl group and the like.
RFourAnd RFiveAs the substituent of the “optionally substituted phenyl group” represented by the above, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C1-3Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), C1-3Examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl) and the like.
However, RFourMay be different for each methylene chain.
RThreeAs the “lower alkyl group” and “aralkyl group” represented by the above, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl etc.), 7 to 15 carbon atoms Aralkyl groups (eg, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, etc.) can be mentioned.
[0016]
RThreeAs the “acyl group” represented by the above, a lower alkanoyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl etc.), a lower alkenoyl group (eg, acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl etc.) ), Cycloalkanecarbonyl group (eg, cyclopropanecarbonyl group, cyclobutanecarbonyl group, cyclopentanecarbonyl group, cyclohexanecarbonyl group, etc.), lower alkanesulfonyl group (eg, mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl etc.), aroyl group (eg, Benzoyl, p-toluoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), aryl lower alkanoyl group (eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, hydroatropoyl, Etc. Enirubuchiriru), aryl lower alkenoyl groups (e.g., cinnamoyl, etc. Atoropoiru), arene sulfonyl group (e.g., benzenesulfonyl, etc. p- toluenesulfonyl group).
Further, X may be a carbon chain containing a double bond or -LC (OH)-(L represents a bond or a linear or branched alkylene chain). The “carbon chain containing a double bond” is preferably one having 1 to 7 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms constituting the straight chain portion, and having a side chain. You may do it. The double bond in the carbon chain is contained in either one or both of the straight chain portion and the branched chain portion, and preferably included in the straight chain portion. The number of double bonds contained in the carbon chain is not particularly limited as much as possible, but 1 to 2 is preferable.
[0017]
Examples of the carbon chain containing the double bond include methine, vinylene, propenylene, butenylene, butadienylene, methylpropenylene, ethylpropenylene, propylpropenylene, methylbutenylene, ethylbutenylene, propylbutenylene, methylbutadienylene. , Ethylbutadienylene, propylbutadienylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, pentadienylene, hexadienylene, heptadienylene, and the like, preferably methine, vinylene, propenylene, butenylene, and butadienylene. Here, when the carbon chain is trivalent, the carbon chain is ring J1, J2, J ′ and a double bond to a substitutable carbon atom on the ring.
Examples of the “linear or branched alkylene chain” represented by L include a linear or branched alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, Bivalent groups such as tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, propylene, ethylmethylene, ethylethylene, propylethylene, butylethylene, methyltetramethylene, methyltrimethylene, and the like are preferable, but methylene, ethylene, Examples include those having 1 to 3 carbon atoms such as trimethylene and propylene.
[0018]
Among the above, as X ′, the formula (b)
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In formula (b), X1Examples of the divalent atomic chain represented by the above include those similar to the divalent atomic chain defined by X.
X or X in the formulas (a) and (b)1The “divalent atomic chain” represented by the formula is preferably a linear or branched alkylene having 1 to 7 carbon atoms (more preferably 1 to 4 carbon atoms) constituting the linear portion. A chain. Examples of the alkylene chain include 2 such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, propylene, ethylmethylene, ethylethylene, propylethylene, butylethylene, methyltetramethylene, methyltrimethylene and the like. Although a valent group is mentioned, Preferably, C1-C4 things, such as a methylene, ethylene, trimethylene, propylene, are mentioned.
In the formulas (a) and (b), the “optionally esterified carboxyl group” represented by Y is a lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, etc.), aryloxycarbonyl (eg, phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.), etc. . Of these, a carboxyl group, methoxycarbonyl, and ethoxycarbonyl are preferable.
[0019]
As the substituent of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by Y, the optionally substituted lower (C1-6) Alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, etc.), optionally substituted C3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), an optionally substituted aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), an optionally substituted aralkyl group (eg, Benzyl, phenethyl and the like), and these substituents may be the same or different, or may be substituted two. Optionally substituted lower (C1-6) Alkyl and optionally substituted C3-6As the substituent in cycloalkyl, lower (C1-5) A carboxyl group that may be esterified with alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl), an aromatic heterocyclic group (eg, furyl, thienyl, indolyl, Isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl, etc.), amino group, hydroxyl group, phenyl group and the like. These substituents may be the same or different and may be substituted by 1 to 3 groups. Examples of the substituent of the optionally substituted aryl group and optionally substituted aralkyl group include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C1-4) A carboxyl group that may be esterified with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.). In addition, a substituent on two nitrogen atoms may be combined with the nitrogen atom to form a cyclic amino group. Examples of such cyclic amino groups include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino. , Morpholino, 1-piperazinyl and the like.
[0020]
Examples of the substituent of the “optionally substituted hydroxyl group” represented by Y include lower (C1-4) Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.), C3-6A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), an optionally substituted aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), an optionally substituted aralkyl group (eg, , Benzyl, phenethyl, etc.). Examples of the substituent of the optionally substituted aryl group and optionally substituted aralkyl group include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C1-4) A carboxyl group that may be esterified with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.).
Examples of the substituent of the “optionally substituted amino group” represented by Y include lower (C1-4) Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.), C3-6A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), an optionally substituted aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), an optionally substituted aralkyl group (eg, , Benzyl, phenethyl, etc.). Examples of the substituent of the optionally substituted aryl group and optionally substituted aralkyl group include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C1-4) A carboxyl group that may be esterified with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.). In addition, a substituent on two nitrogen atoms may be combined with the nitrogen atom to form a cyclic amino group. Examples of such cyclic amino groups include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino. , Morpholino, 1-piperazinyl and the like.
[0021]
The heterocyclic residue of “optionally substituted heterocyclic residue having a hydrogen atom that can be deprotonated” represented by Y is a 5- to 7-membered member containing at least one of N, S, and O. (Preferably a 5-membered) monocyclic heterocyclic residue (preferably a nitrogen-containing heterocyclic residue). For example, tetrazol-5-yl or the formula
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The heterocyclic residue is an optionally substituted lower alkyl group (preferably C1-4Alkyl) or an acyl group. Examples of the optionally substituted lower alkyl group include methyl, triphenylmethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl and the like. As the acyl group, lower (C2-5) Alkanoyl, benzoyl and the like.
Among the above, X ′ is an alkyl group substituted with an optionally esterified carboxyl group or an alkyl substituted with an optionally substituted heterocyclic residue having a hydrogen atom that can be deprotonated. Groups are preferred.
In the formulas (I) and (I ′), the aromatic heterocycle represented by ring A is R1Aromatic heterocyclic groups detailed in
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[0022]
Examples of the substituent of the “optionally substituted benzene ring” and the “optionally substituted aromatic heterocycle” represented by ring A include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carbon number 1 -4 lower alkyl group which may be substituted (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl etc.), lower alkoxy group which may have 1 to 4 carbon atoms (eg methoxy) Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.), nitro group, cyano and the like. Ring A may have 1 to 3, preferably 1 to 2 of these substituents. Moreover, these substituents may form a ring with adjacent substituents. Examples of the substituent of the lower alkyl group which may be substituted or the lower alkoxy group which may be substituted include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like. Three may be substituted. Ring A is preferably substituted with methoxy or a chlorine atom, particularly preferably substituted with a chlorine atom.
[0023]
In formula (I), ring J1Examples of the heterocycle in the “7-membered heterocycle containing 3 or less heteroatoms as ring-constituting atoms” include, for example, O, S (O)q(Q represents 0, 1 or 2) and 7-membered saturated or unsaturated heterocycles containing at least one of N. However, the number of heteroatoms in the atoms (ring atoms) constituting the heterocyclic ring is 3 or less.
Ring J1Is R1, R2In addition to the group represented by “, X”, 1 or 2 substituents may be further substituted at a substitutable position. As the substituent, the substituent is ring J1The upper nitrogen atom (Z1When bonded to N, an alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.)1-6Alkyl), acyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyroyl, etc.)1-4Acyl group) and the like. The alkyl group or acyl group may be further substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). In addition, the substituent is ring J1When bonded to the above carbon atom, examples of the substituent include oxo, thioxo, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted amino group. The optionally substituted hydroxyl group and optionally substituted amino group are the same as the “optionally substituted hydroxyl group” and “optionally substituted amino group” defined in Y above. Is mentioned.
Ring J1As R1, R2In addition to the group represented by ', X', those in which oxo or thioxo is substituted at a substitutable position are preferable.
Ring J1As D as a ring-constituting atom, preferably, C is mentioned. Ring J1As K as the ring-constituting atom, preferably, C is mentioned.
[0024]
Ring A and Ring J1Examples of the condensed ring consisting of
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As the formula (I), those represented by the formula (I ′) are preferable.
In formula (I ′), ring J2As the “seven-membered heterocycle” represented by the formula, for example, O, S (O)q(Q represents 0, 1 or 2) and a 7-membered saturated heterocyclic ring containing at least one of N.
Ring J2Z as a ring member of2Preferably, S (O)q(Q is 0, 1 or 2). Ring J2As K as a ring-constituting atom, C is preferable.
In the formula (I ′), G is more preferably O.
[0025]
Further, as the formula (I ′), the formula
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[0026]
Examples of the substituent in the “phenyl group having a substituent” represented by ring B include the R2Examples thereof are the same as those defined as the substituent in the “optionally substituted phenyl group”.
In the formula (I ″), examples of the heterocycle in the “7- to 8-membered heterocycle containing 3 or less heteroatoms as ring members” represented by ring J ′ include, for example, O, S (O)q(Q represents 0, 1 or 2) and 7-8 membered saturated or unsaturated heterocycles containing at least one of N. However, the number of heteroatoms in the atoms (ring atoms) constituting the heterocyclic ring is 3 or less.
Ring J ′ is R1, R2In addition to the group represented by X ′, 1 or 2 may be further substituted at a substitutable position. As the substituent, when the substituent is bonded to the nitrogen atom on the ring J ′, an alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl) , C such as isopentyl, neopentyl, etc.1-6Alkyl), acyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyroyl, etc.)1-4Acyl group) and the like. The alkyl group or acyl group may be further substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). When the substituent is bonded to a carbon atom on the ring J ′, examples of the substituent include oxo, thioxo, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted amino group. The optionally substituted hydroxyl group and optionally substituted amino group are the same as the “optionally substituted hydroxyl group” and “optionally substituted amino group” defined in Y above. Is mentioned.
As ring J ′, R1, R2In addition to the group represented by, X ′, those in which oxo or thioxo is substituted at substitutable positions are preferable.
[0027]
As the condensed ring composed of ring A and ring J ′, for example,
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As D as the ring-constituting atom of ring J ′, preferably, C is mentioned.
As the formula (I ″), those represented by the formula (I ′ ″) are preferable.
ZThreePreferably, S (O)q(Q is 0, 1 or 2). More preferably, G is O.
In the formula (I ′ ″), R7As the alkyl group represented by formula (1), a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n- Pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.), and 1 to 5 substituents may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
R7As the acyl group represented by1-4Examples include acyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyroyl, etc.), which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like.
[0028]
When this compound is specifically disclosed below,
3,5-cis-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1-propyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester ,
[0029]
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester ,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester ,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid,
[0030]
(3R) -7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-isobutyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester,
(3R) -7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-isobutyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid,
(3R, 5S) -7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-isobutyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid,
(3S) -7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-isobutyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester,
(3S) -7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-isobutyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid,
[0031]
N- [3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetyl Glycine methyl ester,
N- [3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetyl 〕glycine,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -3-dimethylaminocarbonylmethyl-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine ,
7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-isobutyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepine-3-acetic acid ethyl ester,
7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-isobutyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepine-3-acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-thioxo-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester ,
[0032]
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-thioxo-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid,
7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine-3-acetic acid ethyl ester,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine- 3-acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid ethyl ester,
3,5-cis-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid ethyl ester,
[0033]
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid,
3,5-cis-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid ethyl ester,
3,5-cis-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid ethyl ester,
3,5-trans-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid,
[0034]
3,5-cis-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid ,
3,5-trans-7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid ,
3,5-trans-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid ,
3,5-trans-7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid ,
[0035]
3,5-trans-7-chloro-5- (3-hydroxy-2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (3-hydroxy-2-methoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (3-ethoxy-2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
[0036]
3,5-trans-7-chloro-5- (4-ethoxy-2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (3-ethoxy-2-methoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (4-ethoxy-2-methoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chloro-3-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
[0037]
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chloro-3-methoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chloro-3-hydroxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chloro-4-hydroxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chloro-3-hydroxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chloro-4-hydroxyphenyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3 -Acetic acid,
Etc.
[0038]
Examples of the salts of the compounds (I), (I ′), (I ″) and (I ′ ″) include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, For example, organic acid salts such as acetate, tartrate, citrate, fumarate, maleate, toluenesulfonate, methanesulfonate, etc., metal salts such as sodium, potassium, calcium, and aluminum salts And pharmaceutically acceptable salts such as base salts such as triethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt and cinchonine salt.
The production method of the compound of the present invention is described below.
Formula (Ia)
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[0039]
(Method A)
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(Method B)
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The production from formula (II) to formula (Ia-1) in (Method A) and formula (II ′) to formula (Ia-3) in (Method B) is an ether system such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Solvent, hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, heptane, alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid solvent, acid (hydrochloric acid, odorous acid, (Hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid). The compound represented by the formula (III) is usually used in an amount of 1 to 10 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (II) or the formula (II ′). The reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 50 to 100 ° C. The reaction time is usually about 1 to 24 hours, preferably about 1 to 3 hours.
[0041]
The production method from formula (Ia-4) to formula (Ia-2) in (Method B) is, for example, an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or a hydrocarbon system such as benzene, toluene, hexane or heptane. The reaction can be carried out in a solvent, dimethylformamide, dimethylsulfoxide solvent, if necessary, in the presence of a base (for example, sodium hydride, lithium hydride, etc.). The compound represented by the formula (V) is usually used in an amount of 1 to 10 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ia-4). The reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 20 to 100 ° C. The reaction time is about 1 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours.
[0042]
The production method from formula (Ia-1) to formula (Ia-2) in (Method A) to formula (Ia-3) to (Ia-4) in (Method B) is, for example, water, diethyl ether, An ether solvent such as tetrahydrofuran and dioxane, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane and heptane, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol and butanol, acetone and dimethylformamide solvent, if necessary, a base (for example, carbonate Sodium hydrogen, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and the like). The compound represented by the formula (IV) is usually used in an amount of 1 to 10 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ia-1) or the formula (Ia-3). The reaction temperature is about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C. The reaction time is usually about 1 to 24 hours, preferably about 3 to 10 hours.
[0043]
The production method from formula (Ia-2) to formula (Ia-1) in (Method B) includes, for example, water, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and other ether solvents, benzene, toluene, hexane, heptane and the like. Hydrogen-based solvent, alcohol-based solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol, acetone, dimethylformamide solvent, if necessary, base (for example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, hydrogenated) Potassium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, etc.). The reaction temperature is about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C. The reaction time is usually about 1 to 24 hours, preferably about 3 to 10 hours.
Formula (Ib)
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[0044]
(Method C)
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(Method D)
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[0046]
The production method from formula (VI) to formula (VIII) or formula (VI ′) to formula (VIII ′) in (Method C) and (Method D) is, for example, an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like. , Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, heptane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, acetonitrile, dimethylformamide, a condensing agent such as diethyl cyanophosphate, dicyclohexylcarbodiimide, and a base (for example, , Triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, etc.). The compound represented by the formula (VII) is usually used in an amount of 1 to 5 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (VI) or the formula (VI ′). The reaction temperature is about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C. The reaction time is about 1 to 24 hours, preferably about 2 to 5 hours. In this case, the condensing agent is generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by formula (VI) or formula (VI ′).
[0047]
The production method from formula (VIII) to formula (Ib-1) in (Method C) or formula (VIII ′) to (Ib-3) in (Method D) is, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like. Ether solvents, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and heptane, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol, halogen solvents such as acetone, dimethylformamide, acetonitrile solvents, dichloromethane and chloroform, etc. By a known method, for example, when P is a carbobenzyloxy group, catalytic reduction using palladium, platinum or the like as a catalyst, and when P is a t-butoxycarbonyl group, an acid (for example, hydrochloric acid, odorous acid, trifluoroacetic acid) The compound obtained by removing the amine protecting group P by dissolution or suspension in In an ether solvent such as tilether, tetrahydrofuran and dioxane, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane and heptane, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol and butanol, dimethylformamide and acetonitrile solvent, an acid (for example, (Hydrochloric acid, odorous acid, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid, etc.). The reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably about 30 to 70 ° C. The reaction time is usually about 1 to 24 hours, preferably about 3 to 10 hours.
[0048]
In (Method D), the production method from formula (Ib-3) to formula (Ib-1) is (Ia-4) in (Method B) in the production method of the compound represented by the aforementioned formula (Ia). ) To the formula (Ia-2). In addition, the production method from Formula (Ib-1) to Formula (Ib-2) in Formula (Ib-1) to Formula (Ib-2) and (Method D) in (Method C) is the same as the formula (I It can be produced by the same method as the production method from formula (Ia-2) to formula (Ia-1) in (Method B) in the method for producing the compound represented by Ia).
Formula (Ic)
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[0049]
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J. Med. Chem.,27, 1508 (1984), J. Med. Chem.,14, 851 (1971), and the method for producing the compound represented by the formula (X) from the compound represented by the formula (IX) obtained by synthesis according to the method of the compound represented by the formula (Ia). (Method B) in the same manner as the production method from formula (Ia-4) to formula (Ia-2). The production of the compound represented by the formula (Ic-1) from the compound represented by the formula (X) is carried out, for example, by an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane or heptane. In the presence of sodium hydride, lithium hydride, lithium diisopropylamide or the like in a dimethylformamide or dimethylsulfoxide solvent. The compound represented by the formula (XI) is usually used in an amount of 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (X). The reaction temperature is -78 ° to 50 ° C, preferably -78 ° to 0 ° C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably about 3 to 10 hours. The production of the compound represented by the formula (Ic-2) from the compound represented by the formula (Ic-1) is carried out by the formula (Ia-1) from the formula (Ia-2) in (Method B) in the production of the formula (Ia). It can be manufactured in the same manner as the above.
Formula (Id)
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[0050]
(Method E)
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(Method F)
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(Method G)
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Formulas (VI ′) to (XIII), Formulas (XIV) to (XV) in (Method E) above, or Formulas (VI) to (XVI) and Formulas (II) to (XVII) in (Method F) are The acylation reaction known per se can be used. The acylation reaction may be carried out, for example, by using an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a halogen solvent such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane or heptane, or dimethylformamide. In a solvent such as dimethyl sulfoxide, water and a base (for example, an organic base such as 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, Sodium hydride, potassium hydride, etc.). With respect to 1 mol of the compounds represented by the formulas (VI ′), (XIV), (VI) and (II), the acid chloride and methanesulfonic acid chloride represented by the formula (XII) and 4-chloroformylbutyric acid ester are In general, it is used in an amount of 1 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol. Moreover, reaction temperature is -50-100 degreeC, Preferably it is about 0-50 degreeC. The reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably about 5 to 10 hours.
[0053]
Production of formulas (XIII) to (XIII ′) in (Method E), formulas (VI ′) to (VI) and formulas (II ′) to (II) in (Method F) is, for example, diethyl ether , Ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, etc., hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, heptane, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, acetone, dimethylformamide solvent, if necessary, a base (for example, hydrogen carbonate) Sodium, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like). The amount of the compound represented by the formula (V) is usually 1 to 10 moles, preferably 1 to 2 moles relative to 1 mole of the compounds represented by the formulas (XIII), (VI ′) and (II ′). Used to a degree. Moreover, reaction temperature is 0-100 degreeC, Preferably it is about 20-50 degreeC. The reaction time is usually about 1 to 24 hours, preferably about 3 to 10 hours.
Further, the reduction reaction of the carbonyl group of formulas (XV) to (Id-1) in (Method E), formulas (VI ′) to (II ′) and (XVI) to (XVII) in (Method F) A metal hydride complex (eg, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, etc.) in a solvent such as an organic solvent (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.) or an aprotic solvent (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) It can be produced by treatment with sodium triethoxyaluminum hydride, sodium borohydride or the like. Such a metal hydride complex is usually 0.3 to 5 moles, preferably 0.5 to 2 moles per mole of the compounds represented by the formulas (XV), (VI ′) and (XVI). Used in quantities. Moreover, reaction temperature is -20-100 degreeC, Preferably it is about 20-50 degreeC.
[0054]
The cyclization reaction from formula (XVII) to (Id-2) in (Method F) can be carried out by, for example, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, heptane, In a solvent such as methanol, ethanol, propanol or butanol, or a solvent such as acetone or dimethylformamide, a base (for example, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, etc.) as necessary. ) In the presence of These bases are generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (XVII). Moreover, reaction temperature is -20-100 degreeC, Preferably it is about 20-100 degreeC. The reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 2 to 5 hours.
In (Method E), the reaction from (XIII ′) to (XIV) is carried out in the alcohol represented by the formula (IV ′), if necessary, inorganic acids such as nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, toluenesulfone In the presence of an organic acid such as acid or methanesulfonic acid, the reaction temperature can be -20 to 100, preferably about 20 to 50 ° C. The reaction time is usually about 10 to 100 hours, preferably about 10 to 48 hours.
[0055]
The reaction from (Id-1) to (Id-4) in (Method E) and from (Id-2) to (Id-4) in Method F is the same as in (Method B) when synthesizing Formula (Ia). It can be produced by the same method as producing (Ia-1) from (Ia-2).
The compounds represented by (Id-3) and (Id-5) in (Method G) can be produced according to known methods.
Formula (Id ')
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[0056]
Formula (Ie)
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Production from the formula (VI) or formula (XXII) to the formula (XXIII) includes, for example, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and heptane, methanol, ethanol, In a solvent such as propanol or butanol, or a solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, the compound represented by the formula (XXIV) is usually added in an amount of 1 to 10 per 1 mol of the compound represented by the formula (VI) or the formula (XXII). The molar amount is used, preferably about 1 to 2 molar amount. The reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 50 to 100 ° C. The reaction time is about 1 to 48 hours, preferably about 10 to 24 hours.
[0057]
Production from formula (XXIII) to formula (Ie) is a solvent that does not interfere with normal reaction, for example, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and heptane, methanol , Triphosgene, 1,1′-carbonyldiimidazole, 4-nitrophenyl with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (XXIII) in an alcohol solvent such as ethanol, propanol or butanol, or a solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. A carbonylating agent such as chloroformate is usually used in an amount of 1 to 10 mol, preferably about 1 to 2 mol. The reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 50 to 100 ° C. The reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours. Formula (If)
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[0058]
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[0059]
The production method of the compound represented by the formula (XXV) and the formula (XXVI) to the compound represented by the formula (XXVII) is based on the presence of sodium hydride, lithium hydride, alkyllithium, etc., and dimethylformamide or ethyl ether as a solvent. , Tetrahydrofuran, dioxane and the like in an ether solvent such as 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of the compound represented by the formula (XXVI) with respect to 1 mole of the compound represented by the formula (XXV), The reaction temperature is -78 to 100 ° C, preferably about -20 to 30 ° C. The reaction time is about 0.1 to 5 hours, preferably about 0.5 to 2 hours.
The method for producing the compound represented by the formula (XXVII) to the formula (XXVIII) is, for example, a solvent of a protic solvent (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.) or an aprotic solvent (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.). It can be produced by treating with a metal hydride complex compound (for example, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.). Such a metal hydride complex compound is generally used in an amount of 0.3 to 5 molar equivalents, preferably about 0.5 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the compound represented by the formula (XXVII). The reaction temperature is -20 to 100 ° C, preferably about 0 to 20 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0060]
The compound represented by the formula (XXIX) can be produced by oxidizing the compound represented by the formula (XXVIII). Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. For example, by using dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride or (sulfur trioxide) pyridine complex in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, or chloroform. Can be manufactured. At that time, the oxidizing agent is 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, and the reaction time is −78 ° to 50 ° C., preferably −78 °, relative to 1 mol of the compound represented by the formula (XXVIII). It is about -20 degreeC. The reaction time is about 0.1 to 10 hours, preferably about 0.2 to 2 hours. If necessary, the reaction can be performed in the presence of a base (for example, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine, etc.).
The method for producing the compound represented by the formula (XXX) can be produced by subjecting the compound represented by the formula (XXIX) and the compound represented by the formula (XXXV) to a reductive amination reaction. For example, in an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane or heptane, or an alcohol solvent such as methanol, ethanol or propanol, a metal hydrogen complex compound (for example, sodium borohydride, In the presence of lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, etc.), 0.5 to 10 molar equivalents, preferably 0.5, of the compound represented by the formula (XXXV) per 1 mole of the compound represented by the formula (XXIX). -1.5 molar equivalent, and a metal complex compound is 0.3-5 molar equivalent, Preferably about 0.5-1.5 molar equivalent is used. The reaction temperature is about 0 to 100 ° C, preferably about 30 to 60 ° C. The reaction time is usually about 1 to 24 hours, preferably about 3 to 10 hours.
[0061]
The compound represented by the formula (XXXI) can be produced by reacting the compound represented by the formula (XXX) with trifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic acid chloride. It is represented by the formula (XXX) in ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and heptane, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, and solvents such as dimethylformamide. The trifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic acid chloride is 0.5 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, and the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably about 20 to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 5 hours, preferably about 0.1 to 1 hour. This production should be carried out in the presence of a base (for example, an organic base such as 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) as necessary. Can do.
The method for producing the compound represented by the formula (XXXII) includes the step of converting the compound represented by the formula (XXXI) into an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol and butanol, a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile and ethyl acetate, palladium / It can be produced by catalytic hydrogen reduction using a carbon catalyst. The hydrogen pressure is 1 to 100 atmospheres, preferably 1 to 10 atmospheres, and the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably about 20 to 50 ° C.
[0062]
The compound represented by the formula (XXXIII) is subjected to a nitrogen-carbon bond reaction between the compound represented by the formula (XXXII) and a halogenated hydrocarbon group, or a reductive amination reaction between an aldehyde or a ketone group. Can be manufactured. The production conditions are the same as the production method from the formula (Ia-4) to the formula (Ia-2) in (Method B) in the production method of the compound represented by the above formula (Ia), or the formula (If) It can be produced by the same method as the production method from formula (XXIX) to formula (XXX) in the compound production method shown by
Formula (XXXIV) is produced by hydrolyzing Formula (XXXIII) in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol or butanol, or an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane. Can be manufactured. The reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 30 to 70 ° C., and the reaction time is 1 to 48 hours, preferably about 10 to 20 hours.
The production method of the compound represented by the formula (IfIV) from the formula (XXXIV) is the same as the production method of the compound represented by the formula (Ie) from the formula (XXIII) to the formula (Ie-1). It can be manufactured by the method. The method for producing the compound represented by formula (If-1) to formula (If-2) is the same as the method for formula (Ia-2) to formula (Ia-2) in the method for producing the compound represented by formula (Ia). It can be produced by a method similar to the production method for Ia-1).
[0063]
Formula (Ig)
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The compound represented by the formula (XXXVI) is a method similar to the production method from the formula (Ia-4) to the formula (Ia-2) in (Method B) in the production method of the compound represented by the formula (Ia). Or it can manufacture by the reductive amination method similar to the manufacturing method from Formula (XXIX) in the case of the manufacturing method of the compound shown by Formula (If) to Formula (XXX).
[0064]
In the production method of the formula (XXXVII), the compound represented by the formula (XXXVI) is converted into an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, a halogen solvent such as dichloromethane and chloroform, ethyl acetate, acetonitrile and water. It can be produced by reacting malonyl dichloride in a solvent. 1 to 10 molar equivalents of malonyl dichloride, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the compound represented by the formula (XXXVI). The reaction temperature is -20 to 100 ° C, preferably about 0 to 70 ° C, and the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 3 hours.
The production method of the formula (Ig-1) can be produced by reacting the compound represented by the formula (XXXVII) with the compound represented by the formula (XXXVIII) in the presence of, for example, sodium hydride, alkyl lithium and the like. . For example, in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, or dioxane, 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 5 molar equivalents of the compound represented by the formula (XXXVIII) with respect to 1 mole of the compound represented by the formula (XXXVII) 1 to 2 molar equivalents are used, and 0.5 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents of sodium hydride or alkyllithium are used. The reaction temperature is -20 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C, and the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 3 hours.
[0065]
Of the compounds of formula (I ′), formula (Ih)
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[0066]
The production of the compound represented by the formula (XXXX), the formula (XXXXI), the formula (Ih-1) and the formula (Ih-2) is the same as the production method (Method G) of the compound represented by the formula (Id). Can be manufactured.
Of the compounds of formula (I ′), formula (Ii)
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When the product obtained by the above reaction is treated with an acid, examples of the solvent used include water, dioxane, and dimethylformamide. Examples of the acid used include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, and the like. Mineral acids are mentioned. The reaction temperature is 20 to 200 ° C., preferably about 50 to 100 ° C., and the reaction time is 0.5 to 5 hours, preferably about 1 to 2 hours.
[0067]
Of the compounds of formula (I ′), formula (Ik)
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[0068]
The compound represented by the formula (Ik) can also be produced by converting the amine moiety of the compound represented by the formula (Ii) into a hydroxyl group. For example, the compound represented by the formula (Ii) can be produced by adding sodium nitrite in the presence of an acid in a solvent and then treating the resulting diazo compound in the presence of a base in a solvent. As a method for diazotizing, for example, 0.5 to 3 molar equivalents of sodium nitrite, preferably 1 mole of the compound represented by the formula (Ii) in a solvent such as water or hydrous dioxane or hydrous dimethylformamide, preferably 1 to 1.5 molar equivalents are used. Any acid may be used as long as it does not interfere with the reaction. For example, acetic acid, sulfuric acid and the like are mainly used. The reaction temperature is −20 to 20 ° C., preferably 0 to 5 ° C., and the reaction time is 5 to 60 minutes, preferably about 10 to 30 minutes.
[0069]
Synthetic intermediate formula (XXXXII)
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The compound represented by formula (Ii) is prepared by reacting the compound represented by formula (Ii) with hydrochloric acid, hydrogen bromide in the same manner as the method used for producing the compound represented by formula (Ik) from the compound represented by formula (Ii). It can be produced by heating after diazotization with sodium nitrite in acid or hydroiodic acid. The reaction temperature is 20 to 200 ° C., preferably 50 to 100 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 2 hours, preferably about 15 to 30 minutes.
[0070]
Formula (In)
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[0071]
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It can manufacture by condensing with the compound shown by these. The compound represented by the formula (Ij) and the compound represented by the formula (XXXXIII) can be produced by using a condensing agent in a solvent, if necessary, in the presence of a base. Solvents used include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and heptane, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile and dimethylformamide. Etc. As the base, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine and the like are used. Examples of the condensing agent include condensing agents used in peptide synthesis, such as dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, and the like. The compound represented by the formula (XXXXIII) is used in an amount of 0.5 to 2 mole equivalent, preferably 1 to 1.2 mole equivalent, and the condensing agent is used in an amount of 0.5 to 5 mole relative to 1 mole of the compound represented by the formula (Ij). Equivalents, preferably 1-2 molar equivalents are used. The reaction time is 0 to 100 ° C., preferably 20 to 50 ° C., and the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours.
[0072]
Formula (Io)
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The compound represented by formula (Ij) is reacted with diphenylphosphoryl azide in the presence of a base in a solvent, and the resulting product is reacted with a compound represented by the formula (XXXXIII) in a solvent. It can be produced by reacting. The solvent used in the reaction of the compound represented by the formula (Ij) and diphenylphosphoryl azide may be any solvent that does not interfere with the reaction. For example, halogen solvents such as dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, ether, tetrahydrofuran, Examples include ether solvents such as dioxane. Examples of the base used mainly include triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine and the like. Diphenylphosphoryl azide is used in an amount of 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1.5 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ij). The reaction temperature is −20 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C., and the reaction time is 0.5 to 5 hours, preferably about 1 to 2 hours.
[0073]
Solvents used in the reaction of the product thus obtained with the compound represented by the formula (XXXXIII) are, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, Examples include acetonitrile and dimethylformamide. If necessary, a base is used. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, and tetramethylethylenediamine. The compound represented by the formula (XXXXIII) is used in an amount of 0.5 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, relative to 1 mole of the compound represented by the formula (Ij). The reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably 30 to 100 ° C., and the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 3 hours.
Formula (Ip)
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The compound represented by the formula is a compound represented by the formula (Ii) and (XXXXIV)
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It can manufacture by condensing with the compound shown by these. This reaction can be carried out in the same manner as the production method of the compound represented by the formula (In).
[0074]
Formula (Iq)
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The compound represented by the formula (Ii), the compound represented by the formula (Ik) and (XXXXV)
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It can manufacture by making each react with the compound shown by these. Compounds represented by formula (Ii) or formula (Ik) are converted into inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine and tetramethylethylenediamine. In the presence of a base such as sodium hydride, in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol or butanol, an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or a solvent such as dimethylformamide, represented by the formula (XXXXV) The compound is reacted. The compound represented by the formula (XXXXV) is used in an amount of 0.5 to 1.5 molar equivalents relative to 1 mole of the compound represented by the formula (Ii) or the formula (Ik), and the formula (Ii) or the formula (Ik) The base used is 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 20 to 100 ° C., and the reaction time is 0.5 to 24 hours with respect to 1 mol of the compound shown. It is preferably about 1 to 3 hours.
[0075]
Formula (Ir)
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The compound represented by the formula (XXXXII) and the compound represented by the formula (XXXXVI)
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It can manufacture by making the compound shown by react. Solvents used include aprotic solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, and dimethylformamide. If necessary, inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, triethylamine Organic bases such as 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, and tetramethylethylenediamine, sodium hydride, cesium fluoride, and the like may be used. The compound represented by the formula (XXXXVI) is used in an amount of 0.5 to 5 mole equivalent, preferably 1 to 2 mole equivalent based on 1 mole of the compound represented by Formula (XXXXII). The reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 20 to 100 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 5 hours, preferably about 30 minutes to 2 hours.
[0076]
Formula (Is)
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The compound represented by the formula (It)
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Can be produced by hydrolysis. That is, the compound represented by the formula (It) is converted into an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide) in a solvent such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol and the like. Or in the presence of sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or in the presence of mineral acid (for example, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodic acid, sulfuric acid, etc.) or trifluoroacetic acid. It can be carried out at a temperature of 10 ° C, preferably 10-50 ° C. While the reaction time depends on the reaction temperature, it is generally 1 to 24 hours, preferably about 2 to 10 hours.
[0077]
Formula (Iu)
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[0078]
Formula (Iw)
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HO-R8 (XXXXVII)
[Wherein the symbols are as defined above] can be produced by a method similar to the production of the compound represented by the formula (Iq).
[0079]
Formula (Iy)
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HR9 (XXXXVIII)
[Wherein the symbols are as defined above] and the compound represented by the formula (Ix) can be produced by the same method as the production of the compound represented by the formula (Iq).
Formula (Iz)
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[0080]
Formula (Iβ)
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Formula (Iγ)
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[0081]
Formula (Iθ)
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[0082]
Formula (Iλ)
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R7-Q '(XXXXIX)
[Wherein the symbol is as defined above] can be produced by reacting with the compound. The production method can be carried out under the same conditions as in the production methods (XIII) of (Method E) and (VI) and (II) of (Method F) in the compound represented by the formula (Id).
[0083]
The compounds represented by the general formulas (I), (I ′), (I ″) and (I ′ ″) in the present invention have squalene synthase inhibitory activity or antifungal activity, but are used in the present invention. Some compounds also inhibit other enzymes of the cholesterol biosynthetic pathway. In any case, since the compounds represented by the general formulas (I), (I ′), (I ″) and (I ′ ″) suppress cholesterol biosynthesis, mammals (eg, mice, rats) , Rabbits, dogs, cats, cows, pigs, humans, etc.) are useful for the prevention or treatment of hypercholesterolemia and coronary sclerosis, and are useful for the prevention or treatment of fungal infections. When such a compound is administered to a human, the administration method may be either oral or parenteral. Compositions for oral administration include solid or liquid dosage forms, specifically tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules), and syrups. Agents, emulsions, suspensions and the like. Such a composition can be produced by a method known per se, and contains a carrier or excipient usually used in the pharmaceutical field. For example, examples of the carrier or excipient for tablets include lactose, starch, sucrose, magnesium stearate, and the like.
[0084]
Examples of the composition for parenteral administration include injections and suppositories, and injections include dosage forms such as subcutaneous injections, intradermal injections and intramuscular injections. Such injections are prepared by a method known per se, that is, by suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid usually used for injections. Examples of the aqueous solution for injection include physiological saline, isotonic solution and the like, and may be used in combination with an appropriate suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant and the like as necessary. Examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil. As the solubilizing agent, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination. The prepared injection solution is usually filled in a suitable ampoule.
The compound represented by the general formulas (I), (I ′), (I ″) and (I ′ ″) or a salt thereof can be used safely with low toxicity, and its daily dose Varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the administration route, etc. For example, when used as a therapeutic agent for hypercholesterolemia, the daily dose for an adult is about 1 to 500 mg, preferably Is about 10-200 mg, and no toxicity is seen in this range.
When the compounds represented by the general formulas (I), (I ′), (I ″) and (I ′ ″) are administered to mammals (eg, humans) as squalene synthase inhibitors, The effective daily dose is about 1 to 500 mg, preferably about 10 to 200 mg for oral administration, and about 0.1 to 100 mg for parenteral administration (eg, injection, suppository, etc.). , Preferably about 1-50 mg.
[0085]
Furthermore, the compounds of the general formulas (I), (I ′), (I ″) and (I ′ ″) show a wide range of antibacterial activity as determined by broth or agar dilution methods.
When the compounds represented by the general formulas (I), (I ′), (I ″) and (I ′ ″) are administered to a mammal (eg, human etc.) for the purpose of fungal treatment, The effective daily dose for an adult is about 0.1 to 100 mg, preferably about 1 to 50 mg for oral administration, and about 0.1 for parenteral administration (eg, injection, suppository, etc.). 1-100 mg, preferably about 1-50 mg is mentioned.
In the present specification, when an amino acid or the like is represented by an abbreviation, it is based on an abbreviation by IUPAC-IUB Commision on Biochemical Nomenclature or a common abbreviation in the field, and examples thereof are Trp: tryptophan, Ser: serine, Asp : Aspartic acid, Glu: Glutamic acid, Gly: Glycine, Leu: Leucine, Ala: Alanine, Me: Methyl, Et: Ethyl, Ph: Phenyl. In addition, regarding amino acids, when there are optical isomers, L-isomers are shown unless otherwise specified.
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Formulation Examples, and Test Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto.
In the following description, X ′ and R2Or R2When 'binds to saturated carbon, stereoisomers may be obtained depending on the type of compound. Where ring J1, J2Or X ′ and R for the plane of J ′2Or R2An isomer that faces in the same direction is cis, and an isomer that faces the opposite direction is trans.
[0086]
Example 1
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
Elemental analysis value C18H15Cl2NOThreeS ・ 0.3H2As O
Calculated C53.82 H3.91 N3.49
Experimental value C53.78 H4.04 N3.22
[0087]
Example 2
3,5-cis-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty threeHtwenty fiveCl2NOThreeAs S
Calculated C59.23 H5.40 N3.00 S6.87
Experimental value C58.99 H5.32 N2.76 S6.80
[0088]
Example 3
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty threeHtwenty fiveCl2NOThreeAs S
Calculated C59.23 H5.40 N3.00 S6.87
Experimental value C59.36 H5.30 N2.84 S6.86
[0089]
Example 4
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
IRνmax(Neat) cm-1: 1740, 1670.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.978 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.563-1.881 (2H, m), 2.445 (1H, dd, J = 4.0,17.0Hz), 3.170 (1H, dd, J = 10.6,17.0Hz) ), 3.477 (1H, ddd, J = 5.2,10.2,13.6Hz), 3.673 (3H, s), 3.720 (1H, dd, J = 4.0,10.6Hz), 4.215 (1H, ddd, J = 6.0,10.4) , 13.6Hz), 6.023 (1H.s), 6.633 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.214-7.477,7.766-7.798 (6H, m)
[0090]
Example 5
The following compounds were obtained by the same operation as in Example 4.
[Table 1]
Example 6
7-Chloro-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
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IRνmax(KBr) cm-1: 1740, 1680.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 2.394-2.535 (1H, m), 3.031-3.187 (1H, m), 3.674,3.691 (6H, each s), 3.792-3.925 (1H, m), 5.512,6.237 (1H,), 6.744- 7.783 (7H, m)
[0092]
Example 7
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1-propyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
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Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty fourClNOFourS ・ 0.3H2As O
Calculated value C60.14 H5.64 N3.19
Experimental value C59.97 H5.81 N3.01
[0093]
Example 8
Example 2 was carried out using 5-chloro-α- (2-methoxyphenyl) -2- (neopentylamino) benzyl alcohol or 2-isobutylamino-5-chloro-α- (2-methoxyphenyl) benzyl alcohol. The following compound was obtained in the same manner as in Example 3.
[Table 2]
Example 9
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid
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Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty threeCl2NOThreeAs S
Calculated value C58.41 H5.12 N3.10 S7.09
Experimental value C58.39 H5.19 N2.84 S6.78
[0095]
Example 10
The following compounds were synthesized by the same operation as in Example 9.
[Table 3]
Example 11
(3R) -7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester
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N-benzyloxycarbonyl-D-aspartic acid β-methyl ester (4.3 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and cooled to 0 ° C. N-methylmorpholine (1.6 g) and isobutyl chloroformate (2.2 g) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Thereto was added a solution of 2-amino-2 ', 5-dichlorobenzophenone (4.1 g) in dichloromethane (20 ml), and the mixture was heated to reflux for 20 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days, dichloromethane (100 ml) was added, and the mixture was washed with 10% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from hexane / ethyl acetate (3: 1 (V / V)) to obtain 3.73 g of pale yellow crystals having a melting point of 160-162 ° C.
[0097]
(2) (3R) -7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester
10% Pd / carbon (0.5 g) and concentrated hydrochloric acid (0.59 ml) were added to a methanol (60 ml) solution of the compound (3.76 g) obtained in (1), and catalytic reduction was performed at normal temperature and pressure. . The catalyst was removed, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane: tetrahydrofuran = 9: 1 (100 ml), washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in dimethylformamide (20 ml), acetic acid (1 ml) was added thereto, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C. for 2 hours. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine, the solvent was evaporated, the residue was recrystallized from ethyl ether, and the melting point was 168- 2.97 g of colorless crystals at 170 ° C. were obtained.
Elemental analysis value C18H14Cl2N2OThree・ 0.75H2As O
Calculated value C55.33 H4.00 N7.17
Experimental value C54.92 H3.60 N7.21
[0098]
Example 12
(3R) -1-Isobutyl-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
IRνmax(Neat) cm-1: 1740, 1680, 1600.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.795 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.882 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.759 (1H, m), 3.220 (1H, dd, J = 7.0,16.8Hz), 3.438 ( 1H, dd, J = 7.4,16.8Hz), 3.528 (1H, qd, J = 4.8,14.2Hz), 3.723 (3H, s), 4.167 (1H, t, J = 7.1Hz), 4.332 (1H, dd , J = 10.0,14.2Hz), 7.078 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.371-7.532 (6H, m)
[0099]
Example 13
(3R) -1-isobutyl-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty oneH20Cl2N2OThree・ 0.2H2As O
Calculated C59.65 H4.86 N6.62
Experimental value C59.65 H4.96 N6.62
[0100]
Example 14
(3R, 5S) -1-isobutyl-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty oneHtwenty twoCl2N2OThree・ H2As O
Calculated value C57.41 H5.50 N6.38
Experimental value C57.56 H5.16 N6.40
[0101]
Example 15
(3S) -7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester
[Chemical Formula 86]
IRνmax(KBr) cm-1: 1740, 1690, 1610.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 3.218 (1H, dd, J = 6.8,17.0Hz), 3.447 (1H, dd, J = 7.4,17.0Hz), 3.756 (3H, s), 4.234 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.069-7.130,7.353-7.486 (7H, m)
[0102]
Example 16
(3S) -1-Isobutyl-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
IRνmax(Neat) cm-1: 1740, 1680, 1610.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.794 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.881 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.728 (1H, m), 3.219 (1H, dd, J = 7.0,16.8Hz), 3.437 ( 1H, dd, J = 7.4,16.8Hz), 3.528 (1H, qd, J = 4.4,14.2Hz), 3.723 (3H, s) ,. 4.166 (1H, t, J = 7.1Hz), 4.332 (1H, dd, J = 10.0,14.2Hz), 7.077 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.370-7.530 (6H, m)
[0103]
Example 17
(3S) -7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-isobutyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty oneH20Cl2N2OThreeAs
Calculated value C60.15 H4.81 N6.68
Experimental value C60.41 H4.89 N6.85
[0104]
Example 18
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester S -Oxide
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty threeHtwenty fiveCl2NOFourS ・ 1.7H2As O
Calculated C53.85 H5.58 N2.73
Experimental value C53.70 H5.27 N2.36
[0105]
Example 19
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid S-oxide
Embedded image
Calculated C56.41 H4.95 N2.99
Experimental value C56.36 H5.04 N3.04
[0106]
Example 20
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester S -Dioxide
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty threeHtwenty fiveCl2NOFiveAs S
Calculated value C46.14 H5.06 N2.81
Experimental value C46.22 H5.16 N2.69
[0107]
Example 21
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid S-dioxide
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty threeCl2NOFiveS ・ 0.2H2As O
Calculated value C54.15 H4.83 N2.87
Experimental value C54.08 H4.83 N2.65
[0108]
Example 22
N- [3,5-trans-1-neopentyl-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetyl Glycine methyl ester
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty fiveH28Cl2N2OFourAs S
Calculated C57.36 H5.39 N5.35
Experimental value C57.36 H5.39 N5.19
[0109]
Example 23
N- [3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetyl 〕glycine
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty fourH26Cl2N2OFourS ・ 0.3H2As O
Calculated C55.99 H5.21 N5.44
Experimental value C55.98 H5.09 N5.29
[0110]
Example 24
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -3-dimethylaminocarbonylmethyl-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty fourH28Cl2N2O2As S
Calculated value C60.12 H5.89 N5.84
Experimental value C59.99 H5.88 N5.92
[0111]
Example 25
7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-isobutyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
(1) 3- (Ethoxycarbonyl) -4- (2-chlorophenyl) -4-phenyl-3-butenoic acid oily compound
IRνmax(Neat) cm-1: 1730, 1715, 1705.
(2) 4- (2-Chlorophenyl) -4-phenylbutyric acid ethyl ester
Oily compound
IRνmax(Neat) cm-1: 1730.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.2-2.5 (4H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.45-4.6 (1H, m), 7.0-7.4 (9H) , m)
[0112]
(3) 4- (2-Chlorophenyl) -4-phenylbutyric acid
Melting point 133-135 ° C
Elemental analysis value C16H15ClO2As
Calculated value C69.95 H5.50
Experimental value C70.10 H5.42
(4) 4- (2-Chlorophenyl) -1-tetralone
Oily compound
IRνmax(Neat) cm-1: 1685.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 2.2-2.5 (2H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 4.85 (1H, t, J = 5.9Hz), 6.7-7.5 (7H, m), 8.05-8.2 (1H, m)
(5) 4- (2-Chlorophenyl) -1-tetralone oxime
Melting point 114-115 ° C
(6) 5- (2-Chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepin-2-one
Melting point 226-227 ° C
Elemental analysis value C16H14As ClNO
Calculated C70.72 H5.19 N5.15
Experimental value C70.94 H5.20 N5.20
[0113]
(7) 5- (2-Chlorophenyl) -1-isobutyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepin-2-one
A solution of 5- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepin-2-one (2.8 g) and isobutyl bromide (2.24 ml) in dimethylformamide (20 ml) At 0 ° C. was added sodium hydride (0.82 g, containing 60%). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 2.98 g of colorless crystals having a melting point of 139-140 ° C.
Elemental analysis value C20Htwenty twoAs ClNO
Calculated value C73.27 H6.76 N4.27
Experimental value C73.08 H6.69 N4.36
(8) 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-isobutyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepin-2-one
5- (2-chlorophenyl) -1-isobutyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepin-2-one (2.7 g) and N-chlorosuccinimide (1.65 g) A dimethylformamide (10 ml) solution was heated and stirred at 70 ° C. for 7 hours. Acetic acid ethyl ester (100 ml) was added, washed with dilute hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed, and the residue was recrystallized from hexane / ethyl acetate to obtain 2.39 g of colorless crystals having a melting point of 152-154 ° C.
[0114]
(9) 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-isobutyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepine-3-acetic acid ethyl ester
Isopropylamine (0.25 ml) was added to dry tetrahydrofuran (5 ml) and cooled to -15 ° C. Thereto was added a 1.58M n-butyllithium hexane solution (1.14 ml), and the mixture was stirred at -15 ° C for 45 minutes. 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepin-2-one (0.5 g) dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) was added thereto, Stir at 0 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was cooled to -78 ° C, iodoacetic acid ethyl ester (0.25 ml) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes and at 0 ° C for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.1 g of an oily compound.
IRνmax(Neat) cm-1: 1730, 1660.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.5-1.15 (6H, m), 1.15-1.4 (3H, m), 1.7-3.1 (5H, m), 3.1-3.9 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.4- 4.8 (1H, m), 6.4-7.6 (7H, m)
SIMS (m / z): 449 (MH+)
[0115]
Example 26
7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-isobutyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] -benzazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty threeCl2NOThreeAs
Calculated C62.86 H5.51 N3.33
Experimental value C62.77 H5.61 N3.29
[0116]
Example 27
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-thioxo-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty fourH27Cl2NOThreeAs S
Calculated value C60.00 H5.66 N2.92
Experimental value C60.10 H5.78 N2.65
[0117]
Example 28
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-thioxo-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty threeCl2NOThreeAs S
Calculated C58.41 H5.12 N3.10
Experimental value C58.48 H5.33 N3.01
[0118]
Example 29
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-2-thioxo-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
Elemental analysis value C18H15Cl2NO2S2As
Calculated value C52.43 H3.67 N3.40
Experimental value C52.41 H3.53 N3.10
[0119]
Example 30
7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
2-Amino-5-chloro-3- (2-chlorobenzoyl) thiophene (10.89 g) was dissolved in a mixed solvent of methanol (200 ml) and acetic acid (100 ml), and pivalaldehyde (8.69 ml) and molecular sieve were added thereto. 3A (0.5 g) was added and stirred at 60 ° C. for 2 hours. A solution of sodium cyanoborohydride (2.51 g) in methanol (10 ml) was added dropwise thereto and stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and separation and purification by silica gel column chromatography As a result, 4.85 g of pale yellow crystals having a melting point of 74 to 76 ° C. were obtained.
Elemental analysis value C16H17Cl2As NOS
Calculated value C56.14 H5.01 N4.09
Experimental value C56.18 H5.17 N3.89
[0120]
(2) 3- [N- [5-Chloro-3- (2-chlorobenzoyl) -2-thienyl] -N-neopentylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester
To a solution of 5-chloro-3- (2-chlorobenzoyl) -2-neopentylaminothiophene (4.85 g), triethylamine (5.92 ml) and a small amount of dimethylaminopyridine in dimethylformamide (60 ml), A solution of ethyl ester (4.60 g) in dimethylformamide (20 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred at room temperature overnight, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1 molar aqueous potassium hydrogen sulfate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography, and the resulting compound was recrystallized from hexane / ethyl acetate to obtain 4.3 g of colorless crystals having a melting point of 79-81 ° C.
Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty threeCl2NOFourS ・ 0.5H2As O
Calculated C55.35 H5.07 N2.93
Experimental value C55.25 H4.83 N3.00
[0121]
(3) 3- [N- [5-Chloro-3- (α-hydroxy-2-chlorobenzyl) -2-thienyl] -N-neopentylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester 3- [N- [5-chloro -3- (2-Chlorobenzoyl) -2-thienyl] -N-neopentylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester (2.37 g) and cesium trichloride heptahydrate (2.98 g) in methanol (100 ml) Was slowly added sodium borohydride (303 mg) at room temperature. After stirring at room temperature for 20 minutes, acetone was added and the solvent was distilled off. 1 mol of potassium hydrogen sulfate and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain an amorphous solid (2.47 g).
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.91,1.00 (9H), 1.20-1.35 (3H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.90-4.28 (4H, m), 5.95,6.05 (total 1H), 6.52-7.60 (7H , m)
[0122]
(4) 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine-3-acetic acid Ethyl ester
3- [N- [5-Chloro-3- (α-hydroxy-2-chlorobenzyl) -2-thienyl] -N-neopentylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester (2.37 g) in ethanol (50 ml) solution , Potassium carbonate (700 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The mixture was poured into water, extracted with acetic acid ethyl ester, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oily compound (1.73 g).
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.99,1.02 (9H, each s), 1.26,1.28 (3H, each t), 2.60-3.09 (3H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.38,4.57 (1H, each d) , 4.67,4.92 (1H, each dd), 5.87,6.42 (1H, each s), 6.06,6.51 (1H, each s), 7.20-7.66 (4H, m)
[0123]
Example 31
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] benzooxa Zepin-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value C20Htwenty oneCl2NOFourAs S
Calculated C54.30 H4.78 N3.17
Experimental value C54.20 H4.62 N3.16
[0124]
Example 32
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-Acetic acid ethyl ester and 3,5-cis-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [ 2,3-e] oxazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
(1) 5-chloro-3- (2-methoxybenzoyl) -2-neopentylaminothiophene melting point 117-118 ° C
Elemental analysis value C17H20ClNO2As S
Calculated value C60.43 H5.97 N4.15
Experimental value C60.15 H5.92 N4.10
[0125]
(2) 3- [N- [5-Chloro-3- (2-methoxybenzoyl) -2-thienyl] -N-neopentylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester
Oily compound
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.96 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.7Hz), 3.73 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 15.3Hz), 6.90-7.04 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 15.3Hz), 7.31-7.51 (2H, m)
(3) 3- [N- [5-Chloro-3- (α-hydroxy-2-methoxybenzyl) -2-thienyl] -N-neopentylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester
Oily compound
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.91,1.00 (9H, each s), 1.24,1.28 (3H, each t), 2.80-2.91,3.32 (1H), 3.74,3.82 (3H, each s), 4.06-4.27 (3H, m) , 5.81,5.93 (1H, each d), 6.40-7.34 (7H, m)
[0126]
(4) 3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3- e] Oxazepine-3-acetic acid ethyl ester
Melting point 148-150 ° C
Elemental analysis value Ctwenty threeH28ClNOFiveAs S
Calculated C59.28 H6.06 N3.01
Experimental value C59.17 H5.95 N2.90
3,5-cis-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-Acetic acid ethyl ester
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.97 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.81 (1H, dd, J = 8.1,17.0Hz), 2.96 (1H, d, J = 14.2Hz), 3.01 ( 1H, dd, J = 5.8,17.0Hz), 3.89 (3H, s), 4.10-4.23 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 14.2Hz), 4.90 (1H, dd, J = 5.8, 8.1Hz), 6.42 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.88-6.97 (2H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m)
[0127]
Example 33
3,5-trans-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid
Embedded image
Calculated C57.59 H5.52 N3.20
Experimental value C57.54 H5.58 N3.18
[0128]
Example 34
3,5-cis-7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty oneHtwenty fourClNOFiveAs S
Calculated C57.59 H5.52 N3.20
Experimental value C57.36 H5.42 N3.11
[0129]
Example 35
3,5-trans-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-Acetic acid ethyl ester and 3,5-cis-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [ 2,3-e] oxazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
(1) 5-chloro-2-isobutylamino-3- (2-methoxybenzoyl) thiophene
Melting point 83-84 ° C
Elemental analysis value C16H18ClNO2As S
Calculated C59.34 H5.60 N4.33
Experimental value C59.41 H5.63 N4.30
[0130]
(2) 3- [N- [5-Chloro-3- (2-methoxybenzoyl) -2-thienyl] -N-isobutylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester
Oily compound
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.92 (6H, br), 1.28 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.89-2.12 (1H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.80-4.00 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.76-7.54 (7H, m)
(3) 3- [N- [5-Chloro-3- (α-hydroxy-2-methoxybenzyl) -2-thienyl] -N-isobutylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester
Oily compound
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.80-1.00 (6H, m), 1.19-1.32 (3H, m), 1.88-2.16 (1H, m), 2.69-3.24 (2H, m), 3.74,3.79 (3H, each s), 3.87 -4.26 (3H, m), 5.80-5.99 (1H, m), 6.49-7.64 (7H, m)
[0131]
(4) 3,5-trans-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3- e] Oxazepine-3-acetic acid ethyl ester
Melting point 126-128 ° C
Elemental analysis value Ctwenty twoH26ClNOFiveAs S
Calculated C58.46 H5.80 N3.10
Experimental value C58.23 H5.72 N3.03
3,5-cis-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-Acetic acid ethyl ester
Oily compound
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.05-2.24 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 8.1,17.0Hz), 3.00 (1H, dd, J = 5.6,17.0Hz), 3,09 (1H, dd, J = 5.3,14.1Hz), 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.31 (1H, dd, J = 9.3,14.1Hz), 4.89 (1H, dd, J = 5.6,8.1Hz), 6.41 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.86-6.96 (2H, m), 7.20-7.34 (2H, m)
[0132]
Example 36
3,5-trans-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value C20Htwenty twoClNOFiveAs S
Calculated C56.67 H5.23 N3.30
Experimental value C56.40 H5.18 N3.29
[0133]
Example 37
3,5-cis-7-chloro-1-isobutyl-5- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-thieno [2,3-e] oxazepine -3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value C20Htwenty twoClNOFiveAs S
Calculated C56.67 H5.23 N3.30
Experimental value C56.94 H5.24 N3.58
[0134]
Example 38
3,5-trans-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid Methyl ester
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty fiveH30ClNOFiveS ・ 0.3H2As O
Calculated C60.36 H6.20 N2.86
Experimental value C60.43 H6.21 N2.75
[0135]
Example 39
3,5-trans-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty fourH28ClNOFiveAs S
Calculated value C60.31 H5.91 N2.93
Experimental value C60.03 H5.86 N2.84
[0136]
Example 40
N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine- 3-acetyl] -L-leucine methyl ester and N-[(3S, 5R) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5 -Tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetyl] -L-leucine methyl ester
Embedded image
[Α]D twenty two-235.2 ° (c = 0.39, MeOH)
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.932 (6H, t, J = 6.2Hz), 0.989 (9H, s), 1.49-1.67 (3H, m), 2.322 (1H, dd, J = 3.2,14.2Hz), 2.97 (1H, dd , J = 10.6,14.2Hz), 3.187 (1H, d, J = 14.0Hz), 3.696 (3H, s), 3.715 (3H, s), 3.779 (1H, dd, J = 3.2,10.6Hz), 3.889 (3H, s), 4.420 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.47-4.59 (1H, m), 6.05-6.10 (1H, br), 6.270 (1H, s), 6.814-7.400 (6H, m )
From the second fraction, N-[(3S, 5R) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1- Benzothiazepine-3-acetyl] -L-leucine methyl ester was obtained as 4.15 g of an amorphous solid.
[Α]D twenty two+ 178.6 ° (c = 0.47, MeOH)
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.89-0.92 (6H, m), 0.996 (9H, s), 1.51-1.66 (3H, m), 2.323 (1H, dd, J = 4.2,14.4Hz), 2.990 (1H, dd, J = 10.2,14.4Hz), 3.226 (1H, d, J = 13.8Hz), 3.69-3.78 (7H, m), 3.890 (3H, s), 4.44-4.54 (2H, m), 6.281 (1H, s), 6.37-6.41 (1H, br), 6.801-7.396 (6H, m)
[0137]
Example 41
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid Methyl ester
Embedded image
[0138]
Example 42
(3S, 5R) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid Methyl ester
Embedded image
[0139]
Example 43
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid
Embedded image
[Α]D twenty two−303.5 ° (c = 0.92, MeOH)
Elemental analysis value Ctwenty fourH28ClNOFiveAs S
Calculated value C60.31 H5.90 N2.93
Experimental value C60.09 H6.08 N2.99
[0140]
Example 44
(3S, 5R) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid
Embedded image
[Α]D twenty two+ 290.2 ° (c = 0.61, MeOH)
Elemental analysis value Ctwenty fourH28ClNOFiveAs S
Calculated value C60.31 H5.90 N2.93
Experimental value C60.13 H5.89 N2.97
[0141]
Example 45
3,5-trans-7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid Methyl ester
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty fiveH30ClNOFiveAs S
Calculated value C61.03 H6.15 N2.85
Experimental value C60.95 H6.12 N2.75
[0142]
Example 46
3,5-trans-7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty fourH28ClNOFiveAs S
Calculated value C60.31 H5.91 N2.93
Experimental value C60.57 H5.83 N2.66
[0143]
Example 47
N-[(3S, 5R) -7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine- 3-acetyl] -L-alanine tert-butyl ester and N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3 , 5-Tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetyl] -L-alanine tert-butyl ester
Embedded image
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.975 (9H, s), 1.322 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.463 (9H, s), 2.300 (1H, dd, J = 3.8,14.6Hz), 2.993 (1H, dd, J = 10.0,14.6Hz), 3.205 (1H, d, J = 13.8Hz), 3.663 (3H, s), 3.713 (1H, dd, J = 3.8,10.0Hz), 3.858 (3H, s), 4.358 (1H , q, J = 7.0Hz), 4.472 (1H, d, J = 13.8Hz), 6.243 (1H, s), 6.471 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.606 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 6.836 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.264 (2H, m), 7.624 (1H, d, J = 8.6Hz) N-[(3R, 5S) -7-chloro from the second fraction -5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetyl] -L-alanine tert-butyl ester Was obtained as 7.91 g of an amorphous solid.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.968 (9H, s), 1.338 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.440 (9H, s), 2.332 (1H, dd, J = 3.6,15.2Hz), 2.937 (1H, dd, J = 10.4,15.2Hz), 3.186 (1H, d, J = 13.8Hz), 3.660 (3H, s), 3.781 (1H, dd, J = 3.6,10.4Hz), 4.369 (1H, q, J = 7.0Hz ), 4.447 (1H, d, J = 13.8Hz), 6.240 (1H, s), 6.470 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.603 (1H, dd, J = 2.4,8.6Hz), 6.841 (1H , s), 7.264 (2H, m), 7.629 (1H, d, J = 8.6Hz)
[0144]
Example 48
(3S, 5R) -7-Chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid Methyl ester
Embedded image
[0145]
Example 49
(3S, 5R) -7-Chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid Methyl ester
Embedded image
[0146]
Example 50
(3S, 5R) -7-Chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid
Embedded image
[Α]D twenty two+ 255.9 ° (c = 0.35, MeOH)
Elemental analysis value Ctwenty fourH28ClNOFiveAs S
Calculated value C60.31 H5.91 N2.93
Experimental value C60.58 H5.82 N2.79
[0147]
Example 51
(3S, 5R) -7-Chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid
Embedded image
[Α]D twenty two-252.3 ° (c = 0.47, MeOH)
Elemental analysis value Ctwenty fourH28ClNOFiveAs S
Calculated value C60.31 H5.91 N2.93
Experimental value C60.32 H5.83 N2.87
[0148]
Example 52
7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,3-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
A solution of sodium hydride (3.4 g), 2-chlorophenylacetic acid methyl ester (28.3 g) and 4-chloro-1,2-dinitrobenzene (27 g) in dimethylformamide (100 ml) was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to dilute hydrochloric acid (300 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The remaining oil was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 10: 1 V / V) and recrystallized from hexane to obtain 26.3 g of a yellow crystal having a melting point of 96-97 ° C. It was.
Elemental analysis value C15H11Cl2NOFourAs
Calculated C52.96 H3.26 N4.12
Experimental value C53.04 H3.34 N4.06
[0149]
(2) 2- (2-Nitro-5-chlorophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethanol
A mixture of α- (5-chloro-2-nitrophenyl) -2-chlorophenylacetic acid methyl ester (26.3 g) and lithium borohydride (2 g) in tetrahydrofuran (200 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. This mixture was added to a 20% aqueous acetic acid solution (50 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The remaining oily compound was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 11.0 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 1.90 (1H, br), 4.15-4.33 (2H, m), 5.270 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.20-7.40 (6H, m), 7.867 (1H, d, J = 8.4Hz )
(3) α- (5-Chloro-2-nitrophenyl) -2-chlorophenylacetaldehyde
A solution of dimethylsulfoxide (6.7 ml) in dichloromethane (30 ml) was added to a solution of oxalyl chloride (6.2 ml) in dichloromethane (300 ml) at −78 ° C., and the mixture was further stirred at −78 ° C. for 10 minutes. To the solution was added a solution of 2- (2-nitro-5-chlorophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethanol (11.04 g) in dichloromethane (100 ml) at −78 ° C., and the mixture was further stirred at −78 ° C. for 15 minutes. . Triethylamine (37 ml) was added, the temperature was raised to 0 ° C., and saturated aqueous ammonium chloride solution (124 ml) was added. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The remaining oily compound was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 3: 1 V / V) to obtain 9.15 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 6.299 (1H, s), 6.836 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.14-7.65 (5H, m), 8.096 (1H, d, J = 8.8Hz), 9.887 (1H, s)
[0150]
(4) N- [2- (2-chlorophenyl) -2- (2-nitro-5-chlorophenyl) ethyl] glycine methyl ester
To a solution of α- (5-chloro-2-nitrophenyl) -2-chlorophenylacetaldehyde (1.68 g) in methanol (15 ml) was added glycine methyl ester hydrochloride (0.69 g) and sodium acetate (0.45 g). For 30 minutes at room temperature. To this was added sodium cyanoborohydride (0.35 g) and hydrogen chloride was added for 5 minutes. The mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours, 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. After washing with water, the solvent was distilled off, and the remaining oil was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 3: 1 V / V) to obtain 1.1 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 3.200 (1H, dd, J = 6.8,12.2Hz), 3.366 (1H, dd, J = 7.6,12.2Hz), 3.482 (2H, s), 3.731 (3H, s), 5.255 (1H, t , J = 7.2Hz), 7.22-7.44 (6H, m),
7.846 (1H, d, J = 8.6Hz)
(5) N- [2- (2-chlorophenyl) -2- (2-nitro-5-chlorophenyl) ethyl] -N- (trifluoroacetyl) glycine methyl ester
To a solution of N- [2- (2-chlorophenyl) -2- (2-nitro-5-chlorophenyl) ethyl] glycine methyl ester (4.9 g) and pyridine (3.0 g) in dichloromethane (50 ml) was added anhydrous trifluoromethane. Acetic acid (2.97 g) was added and stirred for 10 minutes at room temperature. The solution was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 5: 1 V / V) to obtain 5.95 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 3.786 (3H, s), 4.138 (1H, dd, J = 7.0,14.0Hz), 4.215 (2H, s), 4.434 (1H, dd, J = 8.8,14.0Hz), 5.473 (1H, dd , J = 7.0,8.8Hz), 7.27-7.52 (6H, m), 7.874 (1H, d, J = 8.4Hz)
[0151]
(6) N- [2- (2-Amino-5-chlorophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethyl] -N- (trifluoroacetyl) glycine methyl ester
To a solution of N- [2- (2-chlorophenyl) -2- (2-nitro-5-chlorophenyl) ethyl] -N- (trifluoroacetyl) glycine methyl ester (1 g) in acetic acid ethyl ester (20 ml) was added 10% Pd. / Carbon catalyst (100 mg) was added and catalytic reduction was performed at normal temperature and pressure. After completion of the reaction, the catalyst was removed, the solvent was evaporated, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: ethyl acetate = 4: 1 V / V) to obtain 0.39 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 3.705 (1/4 × 3H, s), 3.742 (3/4 × 3H, s), 3.473-4.247 (4H, m), 4.72-4.80 (1/4 × 1H, m), 4.874 (3 /4×1H,dd,J=5.8,9.4Hz), 6.57-6.63 (1H, m), 7.05-7.44 (6H, m)
(7) N- [2- (5-chloro-2-neopentylaminophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethyl] -N-trifluoroacetylglycine methyl ester
To a solution of N- [2- (2-amino-5-chlorophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethyl] -N- (trifluoroacetyl) glycine methyl ester (0.39 g) in methanol (5 ml) was added acetic acid ( 0.05 ml) and pivalaldehyde (78 mg) were added and stirred at room temperature for 30 minutes. After adding sodium cyanoborohydride (57 mg) and stirring at room temperature for 1 hour, dichloromethane (50 ml) was added. The solution was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and then with water, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: ethyl acetate = 5: 1 V / V). As a result, 0.27 g of an oily compound was obtained.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.851 (9H, s), 2.65-2.83 (2H, m), 3.316 (1/4 × 1H, d, J = 17.4Hz), 3.51-3.60 (1H, m), 3.702 (1/4 × 3H, s), 3.748 (3/4 × 3H, s), 3.873 (1H, dd, J = 9.8,13.4Hz), 4.055 (3/4 × 1H, d, J = 17.8Hz), 4.274 (1H, dd, J = 5.8,13.4Hz), 4.72-4.86 (1H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 7.11-7.40 (6H, m)
[0152]
(8) N- [2- (5-chloro-2-neopentylaminophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethyl] glycine methyl ester
To a solution of N- [2- (5-chloro-2-neopentylaminophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethyl] -N-trifluoroacetylglycine methyl ester (0.2 g) in methanol (3 ml), Hydrochloric acid (0.6 ml) was added and the mixture was heated to reflux for day and night. 1N Aqueous sodium hydroxide solution (8 ml) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and the solvent was distilled off to obtain 72 mg of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.823 (9H, s), 2.659 (1H, d, J = 11.2Hz), 2.769 (1H, d, J = 11.2Hz), 3.029 (1H, dd, J = 5.2,11.8Hz), 3.279 ( 1H, dd, J = 8.4,11.8Hz), 3.427 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.528 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.741 (3H, s), 4.563 (1H, dd, J = 5.2,8.4Hz), 6.538 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.99-7.42 (6H, m)
(9) 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,3-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester
Triphosgene in a toluene (5 ml) solution of N- [2- (5-chloro-2-neopentylaminophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethyl] glycine methyl ester (0.47 g) and triethylamine (0.21 g) (0.14 g) was added, and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 5 minutes. After adding dichloromethane (50 ml) to the reaction solution and washing with 1N hydrochloric acid and water, the solvent was distilled off and the residue was recrystallized from hexane to obtain 0.30 g of colorless crystals having a melting point of 142-148 ° C.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.940 (9H, s), 3.492 (1H, d, J = 14.4Hz), 3.639 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.715 (3H, s), 3.876 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.038 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.308 (1H, d, J = 14.4Hz), 5.317 (1H, t, J = 8.6Hz), 6.645 (1H, d, J = 1.8Hz) , 7.14-7.50 (6H, m)
[0153]
Example 53
7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,3-benzodiazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty fourCl2N2OThreeAs
Calculated value C60.70 H5.56 N6.43
Experimental value C60.37 H5.49 N6.15
[0154]
Example 54
Methyl 3,6-trans-8-chloro-6- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-4,1-benzoxazosin-3-acetate ester
Embedded image
To a solution of 2- (2-nitro-5-chlorophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethanol (7.0 g) obtained in Example 52- (2) in ethanol (70 ml), hydrazine hydrate (3. 4 g) and Raney nickel (0.1 g) were added and stirred at room temperature for 30 minutes. The catalyst was removed, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 2: 1 V / V) to obtain 4.44 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 4.107 (2H, d, J = 6.6Hz), 4.587 (1H, t, J = 6.6Hz), 6.597 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.01-7.43 (6H, m)
(2) 2- (5-Chloro-2-neopentylaminophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethanol
Acetic acid (1.4 ml) and pivalaldehyde (2.0 g) were added to a methanol (50 ml) solution of 2- (2-amino-5-chlorophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethanol (4.44 g) at room temperature. For 30 minutes. To the solution was added sodium cyanoborohydride (1.5 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, the same treatment as in Example 52- (7) was carried out to obtain 5.5 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.813 (9H, s), 2.654 (1H, d, J = 11.4Hz), 2.766 (1H, d, J = 11.4Hz), 4.11-4.15 (2H, m), 4.590 (1H, t, J = 6.3Hz), 6.549 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.01-7.44 (6H, m)
[0155]
(3) 3- [N- [2- [1- (2-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] -4-chlorophenyl] -N-neopentylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester
2- (5-Chloro-2-neopentylaminophenyl) -2- (2-chlorophenyl) ethanol (5.5 g) and sodium bicarbonate (1.7 g) were added to dichloromethane (30 ml), and monoethyl chloride fumarate was added. Ester (2.6 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Dichloromethane (100 ml) was added, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 5: 1 V / V) to obtain 6.9 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.679 (1/2 × 9H, s), 0.941 (1/2 × 9H, s), 1.210 (1/2 × 3H, t, J = 7.2Hz), 1.249 (1/2 × 3H, t , J = 7.2Hz), 2.300 (1/2 × 1H, d, J = 13.8Hz), 2.879 (1/2 × 1H, d, J = 13.4Hz), 3.96-4.29 (4H, 1/2 × 1H , m), 4.60-4.67 (1H, m), 4.821 (1/2 × 1H, t, J = 7.0Hz), 5.863 (1/2 × 1H, d, J = 15.2Hz), 6.167 (1/2 × 1H, d, J = 15.2Hz), 6.69-7.81 (8H, m)
(4) 8-chloro-6- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-4,1-benzoxazosin-3-acetic acid ethyl ester
3- [N- [2- [1- (2-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] -4-chlorophenyl] -N-neopentylcarbamoyl] acrylic acid ethyl ester (6.8 g) and 18-crown-6 ( 3.78 g) and potassium carbonate were added to dichloromethane (70 ml) and stirred at room temperature for 3 days. Insoluble matter was removed by filtration, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 5: 1 V / V) to obtain 1.64 g of an amorphous solid. .
1H-NMR (CDClThree) Δ: 1.028 (9H, s), 1.227 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.740 (1H, dd, J = 6.6, 17.2Hz), 2.974 (1H, dd, J = 7.8, 17.2Hz), 3.716 (1H, d, J = 13.4Hz), 3.94-4.14 (5H, m), 4.417 (1H, dd, J = 1.4,11.4Hz), 4.671 (1H, dd, J = 1.4,8.8Hz), 7.014 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.23-7.43 (6H, m)
[0156]
Example 55
3,6-trans-8-chloro-6- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-2-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-4,1-benzoxazosin-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty threeHtwenty fiveCl2NOFour・ H2As O
Calculated C58.98 H5.81 N2.99
Experimental value C58.82 H5.43 N2.97
[0157]
Example 56
7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2-dihydro-2-oxo-3H-1,3,4-benzotriazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
To a solution of 2-amino-2 ′, 5-dichlorobenzophenone (10 g) in methanol (50 ml), pivalaldehyde (3.24 g) and acetic acid (5 ml) were added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To this solution was added sodium cyanoborohydride (3.1 g), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. day and night, then the solution was concentrated, and dichloromethane (100 ml) was added. After washing with water and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 20: 1 V / V) to obtain 6.3 g of a yellow solid. . Lawesson's reagent (0.3 g) was added to a toluene (5 ml) solution of this compound (0.5 g), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 0.54 g of a red oily compound.
[0158]
(2) 2-Neopentylamino-2 ′, 5-dichlorobenzophenone ethoxycarbonylmethylhydrazone
To a solution of 5-chloro-2-neopentylaminophenyl 2-chlorophenyl thioketone (0.54 g) in ethanol (7 ml) was added hydrazinoacetic acid ethyl ester hydrochloride (0.11 g), and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. overnight. Dichloromethane (50 ml) was added to the reaction solution, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: ethyl acetate = 15: 1 V / V) to obtain 0.16 g of an oily substance.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.950 (9H, s), 1.273 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.964 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.04-4.27 (4H, m), 5.969 (1H, t, J = 5.8Hz), 6.681 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.879 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.15-7.50 (5H, m)
(3) 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2-dihydro-2-oxo-3H-1,3,4-benzotriazepine-3-acetic acid ethyl ester
2-neopentylamino-2 ', 5-dichlorobenzophenone Ethoxycarbonylmethylhydrazone (0.16 g) was added to a solution of triethylamine (90 mg) in toluene (2 ml), triphosgene (54 mg) was added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C for 1 hour. . Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 3: 1 V / V) to obtain 0.16 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.883 (9H, s), 1.238 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.376 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.184 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.319 (1H, d, J = 16.8Hz), 4.363 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.484 (1H, d, J = 16.8Hz), 6.857 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.20-7.50 (6H, m)
[0159]
Example 57
7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2-dihydro-2-oxo-3H-1,3,4-benzotriazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty oneHtwenty oneCl2NThreeOThreeAs
Calculated value C58.07 H4.87 N9.67
Experimental value C57.90 H5.13 N9.46
[0160]
Example 58
3,5-trans-7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-3- (tetrazol-5-yl) methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1- Benzothiazepin-2-one
Embedded image
3,5-trans-7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzo obtained in Example 46 Diethyl cyanophosphate (340 mg) and triethylamine (320 mg) were added to a solution of thiazepine-3-acetic acid (1 g) and 3-aminopropionitrile (150 mg) in dichloromethane (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Dichloromethane (100 mg) was added to the solution, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from hexane to obtain 1.07 g of colorless crystals having a melting point of 83-103 ° C.
Elemental analysis value C27H32ClNThreeOFourAs S
Calculated C61.18 H6.08 N7.93
Experimental value C61.41 H6.11 N7.84
[0161]
(2) 3,5-trans-7-chloro-3- [1- (2-cyanoethyl) tetrazol-5-yl] methyl-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-2-one
3- [3,5-trans-7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine- A solution of 3-acetylamino] propionitrile (0.1 g), triphenylphosphine (99 mg), diethyl azodicarboxylate (66 mg), and trimethylsilyl azide (44 mg) in tetrahydrofuran (2 ml) was stirred at room temperature overnight. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 1: 1 V / V) to obtain 59 mg of an amorphous solid.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.938 (9H, s), 2.96-3.16 (4H, m), 3.17-3.52 (1H, m), 3.667 (3H, s), 3.867 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m) , 4.16-4.28 (1H, m), 4.73-4.81 (2H, m), 6.290 (1H, s), 6.49-7.65 (6H, m)
(3) 3,5-trans-7-chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-3- (tetrazol-5-yl) methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4 , 1-Benzothiazepin-2-one
3,5-trans-7-chloro-3- [1- (2-cyanoethyl) tetrazol-5-yl] methyl-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5 -Tetrahydro-4,1-benzothiazepin-2-one (59 mg) was dissolved in a mixed solvent of methanol (1 mg) and tetrahydrofuran (1 mg), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.11 ml) was added, and Stir for 6 hours. Water (50 ml) was added to the reaction solution to make it acidic, followed by extraction with dichloromethane. The extract was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from dichloromethane-hexane to obtain 26 mg of colorless crystals having a melting point of 168-173 ° C.
Elemental analysis value Ctwenty fourH28ClNFiveOThreeAs S
Calculated C57.42 H5.62 N13.95
Experimental value C57.28 H5.22 N13.84
[0162]
Example 59
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-3- (tetrazol-5-yl) methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1- Benzothiazepin-2-one
Embedded image
(1) 3-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzo Thiazepine-3-acetylamino] propionitrile
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.991 (9H, s), 2.336 (1H, dd, J = 3.8,14.8Hz), 2.54-2.63 (2H, m), 2.938 (1H, dd, J = 10.6,14.8Hz), 3.217 (1H , d, J = 13.6Hz), 3.39-3.50 (2H, m), 3.720 (3H, s), 3.778 (1H, dd, J = 3.8,10.6Hz), 3.892 (3H, s), 4.455 (1H, d, J = 13.6Hz), 6.279 (1H, s), 6.60-6.66 (1H, br), 6.821 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.981 (1H, dd, J = 1.4,8.0Hz), 7.16-7.39 (4H, m)
(2) (3R, 5S) -7-chloro-3- [1- (2-cyanoethyl) tetrazol-5-yl] methyl-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-2-one
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.962 (9H, s), 2.97-3.17 (4H, m), 3.473 (1H, dd, J = 10.6,14.6Hz), 3.729 (3H, s), 3.902 (3H, s), 4.020 (1H) , dd, J = 3.6,10.6Hz), 4.306 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.74-4.81 (2H, m), 6.333 (1H, s), 6.84-7.77 (6H, m)
(3) (3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-3- (tetrazol-5-yl) methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4 , 1-Benzothiazepin-2-one
Melting point 139-144 ° C
Elemental analysis value Ctwenty fourH28ClNFiveOThreeAs S
Calculated C57.42 H5.62 N13.95
Experimental value C57.55 H5.76 N13.78
[0163]
Example 60
(3R, 5S) -7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -3- (2-hydroxyethyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine
Embedded image
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.963 (9H, s), 1.69-1.83 (2H, m), 2.45 (1H, br), 2.563 (1H, d, J = 14.6Hz), 3.090 (1H, d, J = 10.6Hz), 3.72-3.84 (4H, m), 3.96-4.14 (1H, m), 6.344 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.596 (1H, s), 7.05-7.71 (6H, m)
[0164]
Example 61
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-3- (tetrazol-5-yl) methylaminocarbonylmethyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro- 4,1-benzothiazepine
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty fourH26Cl2N6O2・ 0.8H2As O
Calculated value C53.31 H5.00 N15.54
Experimental value C53.58 H5.14 N15.33
[0165]
Example 62
7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,4-dioxo-1-neopentyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
Pivalaldehyde (1.21 ml) and acetic acid (0.67 g) were added to a solution of 2-amino-2 ', 5-dichlorodiphenylamine (2.35 g) in ethanol (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium borohydride (0.97 g) was added and stirred at the end. The reaction solution was concentrated, ethyl acetate (100 ml) was added, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: toluene = 5: 1 V / V) to obtain 1.7 g of an oily compound.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.89 (9H, s), 2.86 (2H, d, J = 5.2Hz), 4.08 (1H, br), 5.66 (1H, br), 6.5-6.85 (3H, m), 7.0-7.2 (3H) , m), 7.34 (1H, dd, J = 8.0,1.6Hz)
[0166]
(2) 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,4-dioxo-1-neopentyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine
To a solution of 2 ′, 5-dichloro-2-neopentylaminodiphenylamine (3.7 g) in tetrahydrofuran (25 ml) was added dropwise a solution of malonyl dichloride (1.33 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ° C. The mixture was then stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated, ethyl acetate (100 ml) was added, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: ethyl acetate = 2: 1 V / V) to obtain 1.20 g of colorless crystals having a melting point of 245-246 ° C.
Elemental analysis value C20H20Cl2N2O2As
Calculated C61.39 H5.15 N7.16
Experimental value C61.10 H5.04 N6.99
(3) 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,4-dioxo-1-neopentyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetic acid ethyl ester
7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,4-dioxo-1-neopentyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine (0.3 g) and ethyl chloroacetate ( To a solution of 0.11 ml) in dimethylformamide (2 ml), sodium hydride (containing 60%, 40 mg) was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes at room temperature. Further, sodium hydride (40 mg × 3) and ethyl chloroacetate (0.11 ml) were added and stirred for 3 hours, and then ethyl acetate (50 ml) was added and washed with water. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 4: 1 V / V) to obtain 0.25 g of colorless crystals having a melting point of 152-153 ° C.
Elemental analysis value Ctwenty fourH26Cl2N2OFourAs
Calculated value C60.38 H5.49 N5.87
Experimental value C60.22 H5.61 N6.05
[0167]
Example 63
7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2,4-dioxo-1-neopentyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty twoCl2N2OFourAs
Calculated value C58.81 H4.94 N6.23
Experimental value C58.71 H5.15 N6.21
[0168]
Example 64
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,4-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid Sodium salt
Embedded image
[Α]D twenty four-267.7 ° (c = 0.64, MeOH)
Elemental analysis value Ctwenty fourH27ClNOFiveSNa 0.7H2As O
Calculated value C56.24 H5.58 N2.73
Experimental value C56.16 H5.80 N2.81
[0169]
Example 65
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
1H-NMR (CDClThree) Δ: 2.97 (1H, dd, J = 5.8,16.0Hz), 3.20 (1H, dd, J = 8.0,16.0Hz), 3.26 (1H, dd, J = 2.4,13.4Hz), 3.35-3.42 (1H , m), 3.61 (1H, dd, J = 4.8,13.4Hz), 3.68 (3H, s), 5.96 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4,8.2Hz), 7.28-7.56 (4H, m)
[0170]
Example 66
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
An oily compound (33 g) was obtained from 2-amino-5-chloro-α- (2-chlorophenyl) benzyl alcohol (20 g) and 2,4-dimethoxybenzaldehyde (12.5 g) in the same manner as in Example 30.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.35-6.44 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.8Hz ), 6.88 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.03-7.12 (2H, m), 7.24-7.45 (4H, m)
(2) 3- [N- [4-Chloro-2- (2-chloro-α-hydroxybenzyl) phenyl] -N- (2,4-dimethoxybenzyl) carbamoylacrylic acid ethyl ester
The same procedure as in Example 30 was performed using 5-chloro-2- (2,4-dimethoxybenzylamino) -α- (2-chlorophenyl) benzyl alcohol (33 g) and fumaric acid monoethyl ester (12.8 g). 48.9 g of an oily compound was obtained.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 1.18-1.35 (3H, m), 3.46 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.82, 3.83 (2H, each s), 3.94-4.34 (2H, m), 4.64 (1/2 × 1H, d, J = 14.2Hz), 5.48 (1/2 × 1H, d, J = 14.2Hz), 6.02-8.00 (12H, m)
[0171]
(3) 3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1- Benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester
To a solution of the compound obtained in (2) (48.9 g) in ethanol (500 ml) was added potassium carbonate (12.4 g), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, dichloromethane (200 ml) was added and washed with water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solvent of dichloromethane and hexane to obtain 41.4 g of colorless crystals having a melting point of 135 to 136 ° C.
(4) 3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester
The compound obtained in (3) (5 g), potassium persulfate (10 g) and dipotassium hydrogen phosphate (3.3 g) were added to a mixed solvent of acetonitrile (80 ml) and water (40 ml), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. . Water was added, and the mixture was extracted with acetic acid ethyl ester and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 3: 1 V / V) to obtain 1.83 g of colorless crystals having a melting point of 132-137 ° C.
(5) 3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester
The compound (1.8 g) obtained in (4) was treated in the same manner as in Example 65 to obtain 0.69 g of a colorless oil.
1H-NMR (CDClThree) Δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.54 (1H, dd, J = 6.6,15.0Hz), 2.73 (1H, dd, J = 7.4,15.0Hz), 3.29-3.22 (2H, m ), 4.05 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.20-4.32 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.04-7.43 (5H, m)
[0172]
Example 67
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.99 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.46-1.63 (2H, m), 2.76-3.05 (5H, m), 3.24-3.46 (2H, m), 3.68 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.05-7.42 (5H, m), 7.73-7.77 (1H, m)
[0173]
Example 68
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
1H-NMR (CDClThree) Δ: 0.98 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.57-1.74 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 5.8,15.0Hz), 2.74 (1H, dd, J = 7.6,15.0Hz), 2.92-3.06 (2H, m), 3.27-3.47 (2H, m), 4.10 (2H, dq, J = 1.4,7.2Hz), 4.17-4.25 ( 1H, m), 6.39 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.43 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.6,8.6Hz), 7.28-7.63 (4H, m)
[0174]
Example 69
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid hydrochloride
Embedded image
Elemental analysis value C20Htwenty oneCl2NO2S ・ HCl ・ 0.3H2As O
Calculated C53.12 H5.04 N3.10
Experimental value C53.21 H5.03 N3.34
[0175]
Example 70
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value C20Htwenty oneCl2NOThree・ HCL ・ 0.6H2As O
Calculated C54.40 H5.30 N3.17
Experimental value C54.33 H5.37 N3.31
[0176]
Example 71
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propionyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid methyl ester
Embedded image
1H-NMR (CDClThree) Δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.07-2.33 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J = 7.6,16.8Hz), 3.02 (1H, dd, J = 7.2,16.8Hz) ), 3.24 (1H, dd, J = 3.0,13.6Hz), 3.32-3.44 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.85 (1H, dd, J = 5.0,13.6Hz), 6.00 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.11-7.63 (6H, m)
[0177]
Example 72
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propionyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester
Embedded image
1H-NMR (CDClThree) Δ: 1.07 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.14-2.52 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J = 5.4,15.4Hz), 2.88 (1H, dd, J = 9.2,15.4Hz), 3.25 (1H, dd, J = 3.2,13.6Hz), 3.85-4.16 (2H, m), 4.24-4.40 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J = 6.0,13.6Hz), 6.29 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.16-7.68 (6H, m)
[0178]
Example 73
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propionyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value C20H19Cl2NOThreeAs S
Calculated value C56.61 H4.51 N3.30
Experimental value C56.26 H4.65 N3.51
[0179]
Example 74
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-propionyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value C20H19Cl2NOFourAs
Calculated C58.84 H4.69 N3.43
Experimental value C58.75 H4.67 N3.59
[0180]
Example 75
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid tert-butyl ester
Embedded image
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2-oxo-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid (2 g ) In dichloromethane (20 ml) is added isobutene (1 ml) and concentrated sulfuric acid (0.05 ml) and left to seal for 24 hours. The solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: acetic acid ethyl ester = 5: 1 V / V) to obtain 1.67 g of colorless crystals having a melting point of 145-147 ° C.
(2) 3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid tert-butyl ester
Tetra-n-butylammonium borohydride (1.57 g) was added to a dichloromethane solution of the compound (1 g) obtained in (1). In the same manner as in Example 65, 0.52 g of a colorless oil was obtained.
1H-NMR δ: 0.95 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.33 (1H, dd, J = 5.0, 15.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 7.8, 15.4 Hz), 2.56 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.09 (1H, dd, J = 1.8,11.2Hz), 3.63-3.78 (2H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 6.32 (1H, s), 6.59 (1H , s), 7.11-7.76 (6H, m)
[0181]
Example 76
3,5-trans-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid
Embedded image
Elemental analysis value Ctwenty twoHtwenty fiveCl2NOThree・ 0.2H2As O
Calculated C62.04 H6.01 N3.29
Experimental value C62.14 H6.01 N3.42
[0182]
Method for measuring squalene synthase inhibitory activity
The squalene synthetase inhibitory activity was measured as follows using the enzyme solutions shown in Experimental Examples 1 and 2 described later.
That is, 5 μM [1-ThreeH] farnesyl pyrophosphate (specific activity 25 μCi / mole), 1 mM NADPH (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), 5 mM MgCl2, 6 mM glutathione, 100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) and a test drug (added as an aqueous solution or DMSO solution) (total amount 50 μl) to the enzyme solution prepared in Experimental Example 1 and Experimental Example 2 0.8 μg of protein) was added and reacted at 37 ° C. for 45 minutes. The reaction was stopped by adding 150 μl of chloroform / methanol (1: 2), and then 50 μl of chloroform and 50 μl of 3N sodium hydroxide solution were added. A chloroform layer (lower layer) containing 50 μl of a reaction product containing squalene as a main component and 3 ml of a toluene-based liquid scintillator were mixed, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
The squalene synthase inhibitory activity is the concentration that inhibits the radioactivity incorporated into the chloroform layer by 50% (IC50Molar concentration (M)).
[0183]
Experimental Example 1 Preparation of rat enzyme
SD male rats (6 weeks old) are exsanguinated and the liver is removed. Approximately 10 g of the liver was washed with ice-cold physiological saline, then 15 ml ice-cold buffer [100 mM potassium phosphate (pH 7.4), 15 mM nicotinamide, 2 mM MgCl.2] And homogenized at 10000 × g for 20 minutes (4 ° C.). The obtained supernatant was further centrifuged at 105000 × g for 90 minutes (4 ° C.), and then the precipitate was suspended in ice-cold 100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4), and again at 105000 × g for 90 minutes ( (4 ° C). The precipitate (microsome fraction) thus obtained was suspended in an ice-cold 100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) (protein concentration of about 40 mg / ml, measured with Pierce BCA protein assay kit). Was used as an enzyme solution.
[0184]
Experimental Example 2 Preparation of human enzyme
Culture in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% fetal calf serum (37 ° C, 5% CO2Human liver cancer cell HepG2 (about 1 × 109 cells) in 10 ml ice-cold buffer [100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4), 30 mM nicotinamide, 2.5 mM MgCl.2The cells were disrupted by sonication (twice for 30 seconds). From the obtained sonicate, a microsomal fraction is obtained by the same operation as in Experimental Example 1. This was suspended in an ice-cold 100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) (protein concentration: about 4 mg / ml) and used as an enzyme solution. The results are shown in [Table 4].
[Table 4]
Formulation example
The squalene synthase inhibitor comprising the condensed ring compound represented by the formulas (I), (I ′), (I) and (I ′) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is, for example, high cholesterol When used as a therapeutic agent for septicemia, it can be produced by the following formulation.
1. Capsule
(1) 10 mg of the compound obtained in Example 10-8
(2) Lactose 90mg
(3) Microcrystalline cellulose 70mg
(4) Magnesium stearate 10mg
1 capsule 180mg
After mixing the total amount of (1), (2) and (3) and 1/2 of (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
2. tablet
(1) 10 mg of the compound obtained in Example 10-8
(2) Lactose 35mg
(3) Corn starch 150mg
(4) Microcrystalline cellulose 30mg
(5) Magnesium stearate 5mg
1 tablet 230mg
After mixing the total amount of (1), (2) and (3) and 2/3 of (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to this granule and pressed into a tablet.
[0186]
3. Injection
(1) Sodium salt of the compound obtained in Example 10-8 10 mg
(2) Inosit 100mg
(3) Benzyl alcohol 20mg
1 ampoule 130mg
Dissolve (1), (2), and (3) in distilled water for injection so that the total volume is 2 ml, and seal in an ampoule. All steps are performed under aseptic conditions.
4). Capsule
(1) 10 mg of the compound obtained in Example 9
(2) Lactose 90mg
(3) Microcrystalline cellulose 70mg
(4) Magnesium stearate 10mg
1 capsule 180mg
After mixing the total amount of (1), (2) and (3) and 1/2 of (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
[0187]
5). tablet
(1) 10 mg of the compound obtained in Example 9
(2) Lactose 35mg
(3) Corn starch 150mg
(4) Microcrystalline cellulose 30mg
(5) Magnesium stearate 5mg
1 tablet 230mg
After mixing the total amount of (1), (2) and (3) and 2/3 of (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to this granule and pressed into a tablet. 6). Injection
(1) Sodium salt of the compound obtained in Example 9 10 mg
(2) Inosit 100mg
(3) Benzyl alcohol 20mg
1 ampoule 130mg
Dissolve (1), (2), and (3) in distilled water for injection so that the total volume is 2 ml, and seal in an ampoule. All steps are performed under aseptic conditions.
[0188]
【The invention's effect】
The squalene synthase inhibitor containing the fused ring compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is useful for the treatment of hypercholesterolemia and the like and the treatment of fungal infections.
Claims (8)
Ｒ2’は、（１）ハロゲン、（２）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（３）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（４）（ｉ）Ｃ１−４アルキル、（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）フェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチルまたは（ｉｖ）ベンジルもしくはフェネチルで置換されていてもよい水酸基、（５）ニトロおよび（６）シアノからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｘ’は、式：−Ｘ１−Ｙで表される基（式中、Ｘ１はＣ１−７アルキレンを、Ｙは（Ａ）カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル、
（Ｂ）（１）（ｉ）Ｃ1- ５アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、（ｉｉ）フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルまたはイミダゾリル、（ｉｉｉ）アミノ、（ｉｖ）水酸基および（ｖ）フェニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（２）（ｉ）Ｃ1- ５アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、（ｉｉ）フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルまたはイミダゾリル、（ｉｉｉ）アミノ、（ｉｖ）水酸基および（ｖ）フェニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
（３）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲン原子もしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、および
（４）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲン原子もしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたベンジルまたはフェネチル
からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基（ただし、該カルバモイル基の窒素原子上の２個の置換基は該窒素原子と一緒になって１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノおよび１−ピペラジニルからなる群から選ばれる環状アミノ基を形成していてもよい。）、
（Ｃ）（１）Ｃ1-4アルキル基、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、または
（４）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたベンジルまたはフェネチル
で置換されていてもよい水酸基、
（Ｄ）（１）Ｃ1-4アルキル基、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、または
（４）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたベンジルまたはフェネチル
で置換されていてもよいアミノ基（ただし、該アミノ基の窒素原子上の２個の置換基は該窒素原子と一緒になって１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノおよび１−ピペラジニルからなる群から選ばれる環状アミノ基を形成していてもよい）、または
（Ｅ）テトラゾール−５−イルまたは式
環Ａと環Ｊ１とからなる縮合環が、
環Ａは、（１）ハロゲン、（２）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、（３）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、（４）ニトロ、および（５）シアノからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｊ1は、環Ｊ1の炭素原子上に（１）オキソまたは（２）チオキソを有していてもよい；
ただし、１）環Ａと環Ｊ1とからなる縮合環が２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン環、２−オキソ−（２，３−ジヒドロもしくは２，３，４，５−テトラヒドロ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン環、２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−１Ｈ−１，３，４−ベンゾトリアゼピン環、２−チオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン環および２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン環である場合を除き、ならびに、２）環Ａと環Ｊ1とからなる縮合環が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，３，４−ベンゾトリアゼピンである場合は、Ｒ１は水素ではない。〕で表わされる化合物またはその塩。formula
R 2 'is (1) halogen, (2) 1-5 halogens optionally substituted C 1-4 alkyl, (3) optionally C 1 optionally substituted with 1-5 halogens -4 alkoxy, (4) (i) C 1-4 alkyl, (ii) C 3-6 cycloalkyl, (iii) phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl or (iv) benzyl or phenethyl Or a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of (5) nitro and (6) cyano;
X ′ is a group represented by the formula: —X 1 —Y (wherein X 1 is C 1-7 alkylene, Y is (A) carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl,
(B) (1) (i ) C 1- 5 alkyl esterified carboxyl group which may be, (ii) furyl, thienyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl or imidazolyl, (iii) amino, ( iv) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and (v) phenyl;
(2) (i) C 1- 5 alkyl esterified carboxyl group which may be, (ii) furyl, thienyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl or imidazolyl, (iii) amino, (iv) hydroxyl group And (v) C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of phenyl,
(3) phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, each unsubstituted or substituted with carboxyl which may be esterified with a halogen atom or (ii) a C 1-4 alkyl group, and (4 1 or 2 substitutions selected from the group consisting of benzyl or phenethyl, each of which is unsubstituted or substituted with (i) a halogen atom or (ii) carboxyl optionally esterified with a C 1-4 alkyl group A carbamoyl group optionally substituted by a group (provided that two substituents on the nitrogen atom of the carbamoyl group together with the nitrogen atom are 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino and 1-piperazinyl) A cyclic amino group selected from the group consisting of:
(C) (1) a C 1-4 alkyl group,
(2) C 3-6 cycloalkyl,
(3) phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, each unsubstituted or substituted with (i) a halogen or (ii) carboxyl optionally esterified with C 1-4 alkyl, or (4) each A hydroxyl group optionally substituted with benzyl or phenethyl which is unsubstituted or substituted with carboxyl which may be esterified with (i) halogen or (ii) C 1-4 alkyl;
(D) (1) a C 1-4 alkyl group,
(2) C 3-6 cycloalkyl,
(3) phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, each unsubstituted or substituted with a carboxyl group optionally esterified with halogen or (ii) C 1-4 alkyl, or (4) An amino group optionally substituted with benzyl or phenethyl, each unsubstituted or substituted with carboxyl which may be esterified with halogen or (ii) C 1-4 alkyl, provided said amino group The two substituents on the nitrogen atom may form together with the nitrogen atom a cyclic amino group selected from the group consisting of 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino and 1-piperazinyl. ), Or (E) tetrazol-5-yl or formula
A condensed ring consisting of ring A and ring J 1 is
Ring A includes (1) halogen, (2) C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens, and (3) C 1- optionally substituted with 1 to 3 halogens. Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4 alkoxy, (4) nitro, and (5) cyano;
Ring J 1 may have (1) oxo or (2) thioxo on the carbon atom of ring J 1 ;
However, 1) the condensed ring composed of ring A and ring J 1 is a 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine ring, 2-oxo- (2,3-dihydro Or 2,3,4,5-tetrahydro) -1H-1,4-benzodiazepine ring, 2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,3,4-benzotriazepine ring, 2-thioxo-1, Except in the case of 2,4,5-tetrahydro-3H-1,3-benzodiazepine ring and 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine ring, and 2 ) When the fused ring comprising ring A and ring J 1 is 2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,3,4-benzotriazepine, R 1 is not hydrogen. Or a salt thereof.
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