JP3805405B2 - Salicylic acid derivative, method for producing the same, and agricultural and horticultural fungicide - Google Patents

Description

【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は次の構成上の特徴を有する。
第１の発明は、化５の式（I・II）のサリチル酸誘導体または、その塩を有効成分として含有する農園芸用殺菌剤に関する。
（式中、X は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級ハロアルキル基、フェノキシ基または、ジメチルアミノ基を表す。
Y は低級アルキル基、ハロゲン原子を表す。
n は、 0から 5の整数を表す。 nが、 2以上の時には、X は、同一もしくは異なっていてもよい。
m は、 0から 3の整数を表す。 mが、 2以上の時には、Y は、同一もしくは異なっていてもよい。R¹は、水素原子または、低級アルキル基を表す）
【化５】

【０００５】
第２の発明は、化６の式（III ）の2,6-ジヒドロキシ安息香酸誘導体と、式（IV）の置換ベンジルハライドとを反応させて、式（II）のサリチル酸エステルを合成し、ついで、エステル部分を加水分解することを特徴とする、式（I ）の置換サリチル酸の製造方法に関する。
（式中、X は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級ハロアルキル基、フェノキシ基または、ジメチルアミノ基を表す。
Y は低級アルキル基、ハロゲン原子を表す。
n は、 0から 5の整数を表す。 nが、 2以上の時には、X は、同一もしくは異なっていてもよい。
m は、 0から 3の整数を表す。 mが、 2以上の時には、Y は、同一もしくは異なっていてもよい。
R は、低級アルキル基を表す。Z は、ハロゲン原子を表す）
【化６】

【０００６】
第３の発明は、上記式（I・II）のサリチル酸誘導体または、その塩に関する。［ただし、２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ安息香酸、2-（3,4-ジメチルベンジル）オキシ-6- ヒドロキシ安息香酸、2-ベンジルオキシ-3,5- ジブロモ-4- メチル-6- ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び、2-（2,5-ジメトキシベンジル）オキシ-6- ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを除く］
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のサリチル酸誘導体（I・II）の置換基中、上位概念で示した置換基には、次のような好ましい置換基を包含する。
X の低級アルキル基では、メチル基、1,1-ジメチルエチル基、低級アルコキシ基では、メトキシ基、（1-メチルエチル）オキシ基、ハロゲン原子では、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、低級ハロアルキル基では、トリフルオロメチル基。
Y の低級アルキル基では、メチル基、ハロゲン原子では、塩素原子。
整数 nの好ましい範囲は、 0から 2。
整数 mの好ましい範囲は、 0から 1。
R¹の低級アルキル基では、メチル基、エチル基、1-メチルエチル基。
サリチル酸誘導体（I・II）の塩では、ナトリウム、カリウム、銅または、1-メチルエチルアミンを含む塩。
また、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルキル基において、炭素数 1〜 4個のアルキル基が好ましい。
低級ハロアルキル基とは、低級アルキル基の 1個以上の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で、置換していることを示す。
【０００８】
次に、サリチル酸誘導体（I・II）の具体例を表１の第１表に示す。
【表１】

【０００９】
本発明の製造方法で使用する希釈剤としては、下記のものを例示し得る。
水。
ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸。
ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類。
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類。
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類。
ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム、ジオキサン等のエーテル類。
その他、二硫化炭素、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、無水酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド等。
【００１０】
塩基としては、次のものを例示できる。
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩。
炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属の炭酸塩。
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム等のアルカリ金属のカルボン酸塩。
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物。
酸化マグネシウム、酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の酸化物。
リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウムなどのアルカリ土類金属。
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド。
水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化合物。
メチルリチウム、エチルリチウム、n-ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルカリ金属の有機金属化合物。
メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムブロマイド等の有機グリニャール試薬。
アルカリ金属の有機金属化合物や、グリニャール試薬と銅（I ）塩から調製できる有機銅化合物。
リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド。
アンモニア水、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム等の水酸化アンモウニウム類。
メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジメチルアミン、ベンジルメチルアミン、ジベンジルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピリジン等の有機アミン類。
【００１１】
サリチル酸誘導体（I・II）の金属錯塩の製造時に使用する、第１遷移元素の塩として、酢酸塩、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、（後の 3種類の塩、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩を使用する時には、アルカリ金属の酢酸塩、炭酸塩または、水酸化物を同時に使用するのが有利である）。
また、酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸等の無機酸ならびにギ酸、酢酸、酪酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸等を例示し得る。
【００１２】
置換サリチル酸（I ）の前駆体、サリチル酸エステル（II）は、2,6-ジヒドロキシ安息香酸誘導体（III ）の置換ベンジルハライド（IV）とを塩基の存在下、希釈剤中で有利に製造できる。
本発明の製造方法を実施するには、例えば、2,6-ジヒドロキシ安息香酸誘導体（III ）を前掲の希釈剤に溶かしたものに、必要に応じ、上掲の塩基の存在下に、置換ベンジルハライド（IV）を 0.5〜 1.5当量加えるか、もしくは逆に置換ベンジルハライド（IV）を希釈剤に溶かしたものに、2,6-ジヒドロキシ安息香酸誘導体（III ）と塩基とを加えて反応させるとよい。
この際の反応温度は溶媒としての上記希釈剤の凝固点から沸点までの任意の温度を適用し得るが、実際上は 0〜 100℃の範囲の温度で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は 1〜10時間の範囲であって、攪拌下に反応を行うことが望ましい。
上記反応の終了後、反応により得られた反応混合物を冷却した後、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン等の有機溶剤により抽出して有機層を分離し、次いで該有機層を水洗して乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を精製処理することにより、サリチル酸エステル（II）を得ることができる。なお、精製処理は、再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等に付すことにより行い得る。
【００１３】
サリチル酸エステル（II）のエステル部分の加水分解は、次のようにして行うことができる。
含水アルコールに、サリチル酸エステル（II）とアルカリ金属水酸化物を加えて、20〜 100℃もしくは、20℃〜溶媒の還流点で、 1〜20時間還流する。反応後、反応混合物を酸性にし、析出物を濾取するか、溶媒を留去して、残渣に水を加えて良くかき混ぜてから、不溶分を濾取する。ついで、濾物を再結晶して、置換サリチル酸（I ）を得ることができる。
【００１４】
このようにして得られる置換サリチル酸（I ）は酸性プロトンを有するので、水素原子が適当な陽イオンで置換された塩を形成しうる。これらの塩は、一般に、金属塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または、銅を含む第１遷移元素との錯塩、または場合によっては、アンモニウム塩、アルキル化アンモニウム塩または有機のアミン塩であり、そして好ましくは、例えば水、メタノールまたはアセトンのような溶媒中で20〜100 ℃の温度において製造できる。
【００１５】
次に、本発明に係る前記式（I・II）のサリチル酸誘導体の農園芸用殺菌剤の活性成分としての有用性について説明する。
本発明のサリチル酸誘導体（I・II）は下記に示す広汎な植物病害に対して防除効果を呈する。
イネいもち病(Pyricularia oryzae)、
イネごま葉枯病菌(Cochliobolus miyabeanus) 、
イネばか苗病菌(Gibberella fujikuroi)、
イネ小黒菌核病菌(Helminthosporium sigmoideum) 、
イネ紋枯病菌(Rhizoctonia solani)、
種々の作物を犯す灰色かび病(Botrytis cinerea)、
菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、
スイカつる割病菌(Fusarium oxysporum f.sp.niveum)、
キュウリつる割病菌(Fusarium oxysporum f.sp.cucumerinum) 、
ウリ類炭そ病菌(Colletotrichum lagenarium) 、
テンサイ褐斑病菌(Cercospora beticola)、
ダイズ紫斑病菌(Cercospora kikuchii)、
モモ灰星病菌(Sclerotinia cinerea)、
リンゴ斑点落葉病菌(Alternaria alternata(mali))、
ナシ黒斑病菌(Alternaria alternata(kikuchiana))、
ブドウ晩腐病菌(Glomerella cingulata)、
キュウリべと病(Pseudoperonosora cubensis)、
トマト疫病(Phytophthra infestans)、
キュウリ灰色疫病菌(Phytophthora capsici)、
イネ苗立枯病菌(Pythium aphanidermatum)など。
【００１６】
サリチル酸誘導体（I・II）を上述のごとき農園芸用殺菌剤として適用するには、化合物をそのまま使用することもできるが、通常は製剤補助剤とともに、粉剤、水和剤、粒剤、乳剤などの種々の形態に製剤して使用する。
このとき製剤中に、１種または２種以上のサリチル酸誘導体（I・II）が０．１〜９５％重量、好ましくは０．５〜９０％重量％、より好ましくは２〜７０重量％含まれるように製剤する。
製剤補助剤として使用する坦体、希釈剤、界面活性剤を例示すれば、固体坦体として、タルク、カオリン、ベンナイト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレーなど。
液体希釈剤として、水、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコールなど。
界面活性剤はその効果により使い分けるのがよく、乳化剤として、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなど。
分散剤として、リグニンスルホン酸塩、ジブチルナフタリンスルホン酸塩など、湿潤剤として、アルキルスルホン酸塩、アルキルフェニルスルホン酸塩など、をあげることができる。
上記製剤には、そのまま使用するものと水等の希釈剤で所定濃度に希釈して使用するものとがある。
希釈して使用する時の本発明化合物の濃度は０．００１〜１．０％の範囲が望ましい。また、本発明化合物の使用量は畑、田、果樹園、温室などの農園芸地 1haあたり、２０〜５０００ｇ、より好ましくは５０〜１０００ｇである。
これらの使用濃度および使用量は剤形、使用時期、使用方法、使用場所、対象作物等によっても異なるため、上記の範囲にこだわることなく増減することは勿論可能である。
さらに、本発明化合物は他の有効成分、例えば、殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤と組み合わせて使用することもできる。
因みに、本化合物はカルボン酸を含有しているので、無機塩類、有機塩類もしくは金属錯塩等の形態でも使用し得る。
【００１７】
【実施例】
以下、製造例、参考製造例、製剤例、試験例を示し、本発明を具体的に説明する。
なお、本発明はその要旨を越えない限り以下の製造例、製剤例および試験例に限定されるものではない。
製造例１
２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ安息香酸（I-1 ）の製造
無水ジメチルホルムアミド２５ｍｌに、水素化ナトリウム（６０％油性水素化ナトリウムを無水ヘキサンで洗浄したもの）１２０ｍｇを窒素雰囲気下で攪拌しながら添加し、次いで、２，６−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル０．８４ｇを加え、発泡が止まるまで氷冷下に攪拌した。得られた溶液に、ベンジルクロライド０．７６ｇを無水ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶かした溶液を滴下し、この混合物を温度７０℃で１０時間攪拌した。
得られた反応混合液を放冷後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機層を得、この有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物のサリチル酸エステル（II-1）を０．９９ｇ得た。
得られたサリチル酸エステル（II-1）をエタノール３０ｍｌに溶かし、水２０ｍｌ、水酸化ナトリウム１．０ｇを加えて６時間加熱還流した。反応終了後、反応液を酸性にした後、析出した固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して表題化合物０．９１ｇを得た。
この化合物の物性を測定した結果、下記に示すとおりであった。なお、NMR スペクトルはTMS を内部標準にして測定し、下記の記号で示した（以下同様）。
▲１▼融点：１１３〜１１７℃
▲２▼IR（KBr 法、ν、cm^-1）：3188, 1694, 1624, 1586, 1466, 1238, 1058
▲３▼NMR(CDCl₃,δ, ppm)：
5.20(2H,s),6.4〜6.8(2H,m),7.1〜7.6(5H,m),12.2(1H,bs)
s ：一重線、d ：二重線、m ：多重線、b ：ブロードライン
【００１８】
製造例２
２−（３−クロロベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸（I-15）の製造無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに、水素化ナトリウム（６０％油性水素化ナトリウムを無水ヘキサンで洗浄したもの）４８０ｍｇを窒素雰囲気下で攪拌しながら添加し、次いで、２，６−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル３．３６ｇを加え、発泡が止まるまで氷冷下に攪拌した。得られた溶液に、３−クロロベンジルブロミド３．８６ｇを無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、この混合物を温度４０℃で６時間攪拌した。
得られた反応混合液を放冷後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機層を得、この有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物のサリチル酸エステル（II-15）を３．５ｇ得た。
得られたサリチル酸エステル（II-15）３．５ｇをエタノール４０ｍｌに溶かし、水２０ｍｌ、水酸化ナトリウム３．５ｇを加えて７時間加熱還流した。反応終了後、反応液を酸性にした後、析出した固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して表題化合物３．０ｇを得た。
この化合物の物性を測定した結果、下記に示すとおりであった。
▲１▼融点：１２５〜１２８℃
▲２▼IR（KBr 法、ν、cm^-1）：3190, 1692, 1620, 1584, 1450, 1234, 1060
▲３▼NMR(CDCl₃+d₆-DMSO,δ,ppm) ： 5.07(2H,s),6.3〜6.8(2H,m),7.0〜7.6(5H,m),11.3(1H,bs)
【００１９】
上記製造例１及び、２に準じた操作で製造した化合物の融点及び、NMR データを表２の第２表に示す。化合物（II-1）と、化合物（II-15）も含めてある。
【表２】

【００２０】

を粉砕混合し、散粉として使用する。
【００２１】

を粉砕混合して水和剤とし、水で希釈して使用する。
【００２２】

を均一に混合しさらに水を加えて練り合わせ、押し出し式造粒機で粒状に加工乾燥して粒剤とする。
【００２３】

を均一に混合溶解して乳剤とする。
【００２４】
試験例１
キュウリべと病防除効果試験
直径9cm の素焼き鉢（三寸鉢）を用いて栽培した 1〜 1.2葉期の幼苗キュウリ（品種：相模半白節成、 1本／ 1鉢、 3鉢／処理区使用）に、所定濃度に調製した薬液をスプレーガンで、1000 l/ha 相当を散布した。
散布葉風乾後、り病葉より採取したキュウリべと病菌遊走子のう懸濁液を噴霧接種し、20〜23℃高湿度条件下に一晩保った。その後ガラス温室内で管理し、接種から 6〜 8日後に下記の調査基準により、発病度を一試験区あたり 3本調査し、一本当たりの平均発病度から下記計算式により防除価（％）を算出した。

防除価＝（ 1−処理区発病度／無処理区発病度 ）× 100
結果を表３の第３表に示す。
【００２５】
【表３】

【００２６】
試験例２
トマト疫病防除効果試験
直径9cm の素焼き鉢（三寸鉢）を用いて栽培した 3〜 4葉期の幼苗トマト（品種：福寿２号、 1本／ 1鉢、 3鉢／処理区使用）に、所定濃度に調製した薬液をスプレーガンで1000 l/ha 相当を散布した。
散布葉風乾後、り病葉より採取したトマトえき病菌遊走子のう懸濁液を噴霧接種し、20〜23℃高湿度条件下に一晩保った。その後ガラス温室内で管理し、接種から 6〜 8日後に下記の調査基準により、発病度を一試験区あたり 3本調査し、一本当たりの平均発病度から下記計算式により防除価（％）を算出した。

防除価＝（ 1−処理区発病度／無処理区発病度 ）× 100
結果を表４の第４表に示す。
【００２７】
【表４】

【００２８】
試験例３
インゲン灰色かび病防除効果試験
直径9cm の素焼き鉢（三寸鉢）を用いて栽培した第一本葉時のインゲン葉（品種：本金時）に、所定濃度に調製した薬液をスプレーガンで1000 l/ha 相当を散布した。散布葉風乾後、予め砂糖加用馬鈴薯煎汁寒天培地を用いて20℃で 3日間培養した灰色かび病菌の含菌寒天の円形切片（径4mm ）を一葉につき 2個を葉の中央部に直接付着させ、20〜23℃高湿度条件下に保った。
接種後 3日目に下記の調査基準により、発病度を一試験区あたり 4点調査し、一本当たりの平均発病度から下記式により防除価を算出した。無処理区の病斑面積と比較し次の調査基準により、罹病度を調査し、下記計算式式により防除価（％）を算出した。
【００２９】

防除価＝（ 1−処理区発病度／無処理区発病度 ）× 100
結果を表５の第５表に示す。
【００３０】
【表５】

【００３１】
試験例４
イネいもち病防除効果試験
直径9cm の素焼き鉢（三寸鉢）を用いて栽培した 3葉期もしくは 4葉期のイネ幼苗（品種：ササニシキ、16本／ 1鉢、 3鉢／処理区使用）に、所定濃度に調製した薬液をスプレーガンで1000 l/ha 相当を散布した。
散布葉風乾後、米糠含有寒天培地上で形成させたイネいもち病菌胞子懸濁液を噴霧接種し、25〜28℃高湿度条件下に一日保った。その後ガラス温室内で管理し、接種から 6〜 8日後に下記の調査基準（中国農試 葉いもち調査基準）により、発病度を一試験区あたり全苗について調査し、一本当たりの平均発病度から下記計算式により防除価（％）を算出した。

防除価＝（ 1−処理区発病度／無処理区発病度 ）× 100
結果を表６の第６表に示す。
【００３２】
【表６】

【００３３】
【発明の効果】
式（I・II）のサリチル酸誘導体及び、その塩は農園芸用殺菌剤の有効成分として利用できる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a salicylic acid derivative, a method for producing the same, and an agricultural and horticultural fungicide containing the salicylic acid derivative as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Japanese Patent Publication No. 49-7214 discloses 2- (3,4-dimethylbenzyl) oxy-6-hydroxybenzoic acid.
Chem. Phram. Bull., 27 (6), 1468-72 (1979) describes 2-benzyloxy-6-hydroxybenzoic acid.
J. Am. Chem. Soc., 94 (19), 6834-43 (1972) describes 2-benzyloxy-3,5-dibromo-4-methyl-6-hydroxybenzoic acid methyl ester .
J. Med. Chem., 36 (18), 2676-88 (1993) describes 2-benzyloxy-6-hydroxybenzoic acid methyl ester.
Japanese Laid-Open Patent Publication No. 5-70400 describes 2- (2,5-dimethoxybenzyl) oxy-6-hydroxybenzoic acid methyl ester.
However, these documents do not describe anything about bactericidal activity.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In order to develop an agricultural and horticultural fungicide that has low toxicity to human livestock and high safety in handling, and exhibits excellent control effects against a wide range of plant diseases, the formula (4) The present invention has been made to synthesize salicylic acid derivatives of I and II) and salts thereof and clarify their bactericidal properties.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a salicylic acid derivative, a production method thereof, and an agricultural and horticultural fungicide.
(Wherein X represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower haloalkyl group, a phenoxy group or a dimethylamino group.
Y represents a lower alkyl group or a halogen atom.
n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different.
m represents an integer of 0 to 3. When m is 2 or more, Y 1 may be the same or different. R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
[Formula 4]

[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention has the following structural features.
The first invention relates to an agricultural and horticultural fungicide containing, as an active ingredient, a salicylic acid derivative of the formula (I · II) of Chemical Formula 5 or a salt thereof.
(Wherein X represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower haloalkyl group, a phenoxy group or a dimethylamino group.
Y represents a lower alkyl group or a halogen atom.
n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different.
m represents an integer of 0 to 3. When m is 2 or more, Y 1 may be the same or different. R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
[Chemical formula 5]

[0005]
In the second invention, a 2,6-dihydroxybenzoic acid derivative of the formula (III) of Chemical Formula 6 is reacted with a substituted benzyl halide of the formula (IV) to synthesize a salicylic acid ester of the formula (II), And a method for producing a substituted salicylic acid of formula (I), characterized in that the ester moiety is hydrolyzed.
(Wherein X represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower haloalkyl group, a phenoxy group or a dimethylamino group.
Y represents a lower alkyl group or a halogen atom.
n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different.
m represents an integer of 0 to 3. When m is 2 or more, Y 1 may be the same or different.
R represents a lower alkyl group. Z represents a halogen atom)
[Chemical 6]

[0006]
The third invention relates to a salicylic acid derivative of the above formula (I · II) or a salt thereof. [However, 2-benzyloxy-6-hydroxybenzoic acid, 2- (3,4-dimethylbenzyl) oxy-6-hydroxybenzoic acid, 2-benzyloxy-3,5-dibromo-4-methyl-6-hydroxy Except benzoic acid methyl ester, 2-benzyloxy-6-hydroxybenzoic acid methyl ester and 2- (2,5-dimethoxybenzyl) oxy-6-hydroxybenzoic acid methyl ester]
[0007]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Among the substituents of the salicylic acid derivative (I · II) of the present invention, the substituents indicated by the general concept include the following preferred substituents.
In the lower alkyl group of X, methyl group, 1,1-dimethylethyl group, in lower alkoxy group, methoxy group, (1-methylethyl) oxy group, in halogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom In the lower haloalkyl group, a trifluoromethyl group.
The lower alkyl group for Y is a methyl group, and the halogen atom is a chlorine atom.
A preferred range for the integer n is 0-2.
The preferred range for the integer m is 0 to 1.
The lower alkyl group for R ¹ is a methyl group, an ethyl group, or a 1-methylethyl group.
The salt of salicylic acid derivative (I / II) is a salt containing sodium, potassium, copper or 1-methylethylamine.
Moreover, in a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a lower haloalkyl group, a C1-C4 alkyl group is preferable.
The lower haloalkyl group means that one or more hydrogen atoms of the lower alkyl group are substituted with a halogen atom, preferably a fluorine atom.
[0008]
Next, specific examples of salicylic acid derivatives (I and II) are shown in Table 1 of Table 1.
[Table 1]

[0009]
The following can be illustrated as a diluent used with the manufacturing method of this invention.
water.
Organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid.
Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, petroleum ether, pentane, hexane and heptane.
Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride.
Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol.
Ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, diglyme and dioxane;
In addition, carbon disulfide, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, acetic anhydride, pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide and the like.
[0010]
The following can be illustrated as a base.
Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate and potassium bicarbonate.
Alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate and barium carbonate.
Alkali metal carboxylates such as sodium acetate, potassium acetate and sodium propionate.
Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
Oxides of alkaline earth metals such as magnesium oxide and calcium oxide.
Alkali metals such as lithium, sodium and potassium, and alkaline earth metals such as magnesium.
Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide.
Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
Alkali metal organometallic compounds such as methyl lithium, ethyl lithium, n-butyl lithium, and phenyl lithium.
Organic Grignard reagents such as methylmagnesium iodide, ethylmagnesium bromide, n-butylmagnesium bromide.
Organo-copper compounds that can be prepared from alkali metal organometallic compounds or Grignard reagents and copper (I) salts.
Alkali metal amides such as lithium diisopropylamide.
Ammonium hydroxides such as aqueous ammonia, benzyltrimethylammonium hydroxide, and tetramethylammonium hydroxide.
Organic amines such as methylamine, ethylamine, n-propylamine, benzylamine, ethanolamine, dimethylamine, benzylmethylamine, dibenzylamine, triethylamine, triethanolamine, pyridine.
[0011]
As salts of the first transition elements used in the production of the metal complex salts of salicylic acid derivatives (I and II), acetates, hydrochlorides, nitrates, sulfates (later three types of salts, hydrochlorides, nitrates, sulfates) The alkali metal acetates, carbonates or hydroxides are advantageously used at the same time).
Examples of the acid may include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, nitric acid and sulfuric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, butyric acid and p-toluenesulfonic acid. .
[0012]
The precursor of substituted salicylic acid (I), salicylic acid ester (II), can be advantageously produced in a diluent in the presence of a base with substituted benzyl halide (IV) of 2,6-dihydroxybenzoic acid derivative (III).
In order to carry out the production method of the present invention, for example, a 2,6-dihydroxybenzoic acid derivative (III) dissolved in the above-mentioned diluent is substituted with a substituted benzyl in the presence of the above-mentioned base as necessary. Add 0.5 to 1.5 equivalents of halide (IV), or conversely, add 2,6-dihydroxybenzoic acid derivative (III) and base to a solution of substituted benzyl halide (IV) dissolved in diluent. Good.
The reaction temperature at this time may be any temperature from the freezing point to the boiling point of the diluent as a solvent, but in practice, the reaction is preferably carried out at a temperature in the range of 0 to 100 ° C. The reaction time is in the range of 1 to 10 hours, and it is desirable to carry out the reaction with stirring.
After completion of the above reaction, the reaction mixture obtained by the reaction is cooled, extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, chloroform, benzene, etc. to separate the organic layer, and then the organic layer is washed with water and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified, whereby salicylic acid ester (II) can be obtained. The purification treatment can be performed by recrystallization or silica gel column chromatography.
[0013]
Hydrolysis of the ester moiety of salicylic acid ester (II) can be performed as follows.
Salicylic acid ester (II) and an alkali metal hydroxide are added to the hydrous alcohol, and the mixture is refluxed at 20 to 100 ° C. or 20 ° C. to the reflux point of the solvent for 1 to 20 hours. After the reaction, the reaction mixture is acidified, and the precipitate is collected by filtration, or the solvent is distilled off. Water is added to the residue and stirred well, and then the insoluble matter is collected by filtration. Subsequently, the filtrate can be recrystallized to obtain substituted salicylic acid (I).
[0014]
Since the substituted salicylic acid (I) thus obtained has acidic protons, it can form a salt in which a hydrogen atom is substituted with an appropriate cation. These salts are generally metal salts, in particular alkali metal salts, alkaline earth metal salts or complex salts with first transition elements including copper, or in some cases ammonium salts, alkylated ammonium salts or organic amine salts. And preferably can be prepared in a solvent such as water, methanol or acetone at a temperature of 20-100 ° C.
[0015]
Next, the usefulness of the salicylic acid derivative of formula (I / II) according to the present invention as an active ingredient of an agricultural and horticultural fungicide will be described.
The salicylic acid derivative (I / II) of the present invention exhibits a controlling effect against the following wide range of plant diseases.
Rice blast (Pyricularia oryzae),
Rice sesame leaf blight fungus (Cochliobolus miyabeanus),
Rice idiotic fungus (Gibberella fujikuroi),
Rice black sclerotia (Helminthosporium sigmoideum),
Rhizoctonia solani,
Gray mold disease (Botrytis cinerea) that commits various crops,
Sclerotinia sclerotiorum,
Watermelon vine split fungus (Fusarium oxysporum f.sp.niveum),
Cucumber vine split disease fungus (Fusarium oxysporum f.sp.cucumerinum),
Colletotrichum lagenarium,
Sugar beet brown fungus (Cercospora beticola),
Soybean purpura (Cercospora kikuchii),
Peach blight (Sclerotinia cinerea),
Apple spotted leaf fungus (Alternaria alternata (mali)),
Pear black spot fungus (Alternaria alternata (kikuchiana)),
Grape rot fungus (Glomerella cingulata),
Cucumber downy mildew (Pseudoperonosora cubensis),
Tomato plague (Phytophthra infestans),
Cucumber gray plague (Phytophthora capsici),
Rice seedling blight fungus (Pythium aphanidermatum) etc.
[0016]
To apply salicylic acid derivatives (I and II) as agricultural and horticultural fungicides as described above, the compounds can be used as they are, but usually together with formulation adjuvants, powders, wettable powders, granules, emulsions, etc. These are used in various forms.
At this time, the preparation contains 0.1 to 95% by weight, preferably 0.5 to 90% by weight, more preferably 2 to 70% by weight, of one or more salicylic acid derivatives (I and II). Formulate as follows.
Examples of carriers, diluents, and surfactants used as formulation adjuvants include talc, kaolin, bennite, diatomaceous earth, white carbon, and clay as solid carriers.
Liquid diluents include water, xylene, toluene, chlorobenzene, cyclohexane, cyclohexanone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, alcohol and the like.
Surfactants should be used properly depending on their effects. Examples of emulsifiers include polyoxyethylene alkyl aryl ethers and polyoxyethylene sorbitan monolaurate.
Examples of the dispersant include lignin sulfonate and dibutyl naphthalene sulfonate, and examples of the wetting agent include alkyl sulfonate and alkylphenyl sulfonate.
The above preparations include those that are used as they are and those that are diluted to a predetermined concentration with a diluent such as water.
The concentration of the compound of the present invention when diluted is preferably in the range of 0.001 to 1.0%. Moreover, the usage-amount of this invention compound is 20-5000g per 1ha of agricultural and horticultural lands such as a field, a rice field, an orchard, and a greenhouse, More preferably, it is 50-1000g.
Since the concentration and amount of use differ depending on the dosage form, use time, use method, use place, target crop, etc., it is of course possible to increase or decrease without sticking to the above range.
Furthermore, the compound of the present invention can be used in combination with other active ingredients such as fungicides, insecticides, acaricides and herbicides.
Incidentally, since this compound contains a carboxylic acid, it can be used in the form of inorganic salts, organic salts or metal complex salts.
[0017]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Production Examples, Reference Production Examples, Formulation Examples, and Test Examples.
In addition, this invention is not limited to the following manufacture examples, formulation examples, and test examples, unless the summary is exceeded.
Production Example 1
Production of 2-benzyloxy-6-hydroxybenzoic acid (I-1) In 25 ml of anhydrous dimethylformamide, 120 mg of sodium hydride (60% oily sodium hydride washed with anhydrous hexane) was stirred under a nitrogen atmosphere. Then, 0.84 g of 2,6-dihydroxybenzoic acid methyl ester was added and stirred under ice cooling until bubbling ceased. A solution prepared by dissolving 0.76 g of benzyl chloride in 25 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise to the resulting solution, and the mixture was stirred at a temperature of 70 ° C. for 10 hours.
The resulting reaction mixture was allowed to cool and then poured into ice water and extracted with ethyl acetate to obtain an organic layer. This organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. did.
The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.99 g of the title compound, salicylic acid ester (II-1).
The obtained salicylic acid ester (II-1) was dissolved in 30 ml of ethanol, 20 ml of water and 1.0 g of sodium hydroxide were added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was acidified, and the precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from hexane-ethyl acetate to obtain 0.91 g of the title compound.
As a result of measuring the physical properties of this compound, it was as shown below. NMR spectra were measured using TMS as an internal standard and indicated by the following symbols (the same applies hereinafter).
(1) Melting point: 113-117 ° C
(2) IR (KBr method, ν, cm ⁻¹ ): 3188, 1694, 1624, 1586, 1466, 1238, 1058
( ₃ ) NMR (CDCl ₃ , δ, ppm):
5.20 (2H, s), 6.4 to 6.8 (2H, m), 7.1 to 7.6 (5H, m), 12.2 (1H, bs)
s: single line, d: double line, m: multiple line, b: broad line
Production Example 2
Preparation of 2- (3-chlorobenzyloxy) -6-hydroxybenzoic acid (I-15) To 100 ml of anhydrous dimethylformamide, 480 mg of sodium hydride (60% oily sodium hydride washed with anhydrous hexane) in a nitrogen atmosphere The mixture was added under stirring, then 3.36 g of 2,6-dihydroxybenzoic acid methyl ester was added, and the mixture was stirred under ice cooling until bubbling stopped. A solution obtained by dissolving 3.86 g of 3-chlorobenzyl bromide in 30 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise to the resulting solution, and the mixture was stirred at a temperature of 40 ° C. for 6 hours.
The resulting reaction mixture was allowed to cool and then poured into ice water and extracted with ethyl acetate to obtain an organic layer. This organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. did.
The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.5 g of the title compound, salicylic acid ester (II-15).
3.5 g of the obtained salicylic acid ester (II-15) was dissolved in 40 ml of ethanol, 20 ml of water and 3.5 g of sodium hydroxide were added, and the mixture was heated to reflux for 7 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was acidified, and the precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from hexane-ethyl acetate to obtain 3.0 g of the title compound.
As a result of measuring the physical properties of this compound, it was as shown below.
(1) Melting point: 125-128 ° C
(2) IR (KBr method, ν, cm ⁻¹ ): 3190, 1692, 1620, 1584, 1450, 1234, 1060
(3) NMR (CDCl ₃ + d ₆ -DMSO, δ, ppm): 5.07 (2H, s), 6.3 to 6.8 (2H, m), 7.0 to 7.6 (5H, m), 11.3 (1H, bs)
[0019]
Table 2 shows the melting point and NMR data of the compounds produced by the operations according to the above Production Examples 1 and 2. Compound (II-1) and compound (II-15) are also included.
[Table 2]

[0020]

Is mixed and used as a dust.
[0021]

Is used as a wettable powder by diluting with water.
[0022]

Are further mixed and kneaded with water, and processed and dried into granules with an extrusion granulator to form granules.
[0023]

Are mixed and dissolved to make an emulsion.
[0024]
Test example 1
Cucumber downy mildew control effect test 1 to 1.2 leaf seedling cucumber cultivated using 9cm diameter unglazed pot (three-size bowl) (variety: Sagamihanshirobushi, 1/1 pot, 3 pots / treatment zone) In use), a chemical solution prepared to a predetermined concentration was sprayed with a spray gun in an amount equivalent to 1000 l / ha.
After air-drying of the sprayed leaves, a cucumber downy mildew zoosporangium suspension collected from licorice leaves was spray-inoculated and kept overnight at 20-23 ° C under high humidity. After that, it is managed in a glass greenhouse, and after 6-8 days after inoculation, the disease severity is investigated 3 per test area according to the following survey criteria, and the control value (%) is calculated from the average disease severity per tube according to the following formula Was calculated.

Control value = (1-treated area disease severity / untreated area disease severity) x 100
The results are shown in Table 3 of Table 3.
[0025]
[Table 3]

[0026]
Test example 2
Tomato plague control effect test To 3 to 4 leaf seedling tomatoes (variety: Fukuju No. 2, 1 pot / 1 pot, 3 pots / treatment area use) cultivated using a 9cm diameter unglazed pot (three size pot), The chemical solution prepared at a predetermined concentration was sprayed at 1000 l / ha with a spray gun.
After air-drying the sprayed leaves, a suspension of tomato wilt fungus zoospore collected from leafy leaves was spray-inoculated and kept overnight at 20-23 ° C under high humidity. After that, it is managed in a glass greenhouse, and after 6-8 days after inoculation, the disease severity is investigated 3 per test area according to the following survey criteria, and the control value (%) is calculated from the average disease severity per tube according to the following formula Was calculated.

Control value = (1-treated area disease severity / untreated area disease severity) x 100
The results are shown in Table 4 in Table 4.
[0027]
[Table 4]

[0028]
Test example 3
Kidney gray mold control effect test 1000 ml of unglazed pots (three-sized bowls) with a diameter of 9 cm were used. l / ha equivalent was sprayed. After air-drying the sprayed leaves, two round slices (diameter 4 mm) of the fungus-containing agar of gray mold that has been cultured for 3 days at 20 ° C in advance using sugar-added potato broth agar medium. It was allowed to adhere and kept under high humidity conditions at 20-23 ° C.
On the third day after inoculation, the disease severity was investigated at 4 points per test area according to the following survey criteria, and the control value was calculated from the average disease severity per animal using the following formula. Compared with the lesion area in the untreated area, the disease severity was investigated according to the following survey criteria, and the control value (%) was calculated by the following formula.
[0029]

Control value = (1-treated area disease severity / untreated area disease severity) x 100
The results are shown in Table 5 in Table 5.
[0030]
[Table 5]

[0031]
Test example 4
Rice blast control test For rice seedlings in 3 or 4 leaf stages (variety: Sasanishiki, 16 / one pot, 3 pots / treatment area) grown using a 9cm diameter unglazed pot (three-size pot) Then, the chemical solution prepared to a predetermined concentration was sprayed at 1000 l / ha with a spray gun.
After air-drying the sprayed leaves, a rice blast fungus spore suspension formed on a rice bran-containing agar medium was spray-inoculated and kept at 25 to 28 ° C under high humidity conditions for one day. After that, it was managed in a glass greenhouse, and after 6-8 days after inoculation, the disease severity was investigated for all seedlings per test area according to the following survey criteria (Chinese agricultural trial potato survey criteria), and the average disease severity per plant The control value (%) was calculated from the following formula.

Control value = (1-treated area disease severity / untreated area disease severity) x 100
The results are shown in Table 6 in Table 6.
[0032]
[Table 6]

[0033]
【The invention's effect】
Salicylic acid derivatives of formula (I / II) and salts thereof can be used as active ingredients of agricultural and horticultural fungicides.

Claims (3)

An agricultural and horticultural fungicide containing a salicylic acid derivative of the formula (I · II) of Chemical Formula 1 or a salt thereof as an active ingredient. (In the formula, X represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower haloalkyl group, a phenoxy group, or a dimethylamino group. Y represents a lower alkyl group or a halogen atom. n represents an integer from 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different, m represents an integer from 0 to 3. When m is 2 or more, Y May be the same or different, and R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.

A 2,6-dihydroxybenzoic acid derivative of the formula (III) in Chemical Formula 2 is reacted with a substituted benzyl halide of the formula (IV) to synthesize a salicylic acid ester of the formula (II), and then the ester moiety is hydrolyzed. A process for producing a substituted salicylic acid of formula (I), characterized in that (In the formula, X represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower haloalkyl group, a phenoxy group, or a dimethylamino group. Y represents a lower alkyl group or a halogen atom. n represents an integer from 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different, m represents an integer from 0 to 3. When m is 2 or more, Y May be the same or different, R represents a lower alkyl group, Z represents a halogen atom, provided that when m is 0 , n is not 0 and at least one of X is a cyano group Represents a lower haloalkyl group, a phenoxy group or a dimethylamino group.

Or a salt thereof. [Wherein, X represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower haloalkyl group, a phenoxy group or a dimethylamino group. Y represents a lower alkyl group or a halogen atom. n represents an integer of 0 to 5. When n is 2 or more, X may be the same or different. m represents an integer of 0 to 3. When m is 2 or more, Y 1 may be the same or different. R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. However, when m is 0, n is not 0, at least one cyano group of X, lower Haroa alkyl group, a phenoxy group, or represents a dimethylamino group. ]