JP3777818B2 - Halogen compounds, triene derivatives and methods for producing them - Google Patents

Description

（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を示し、Ａは下記基を示す。

（ここで、Ｒ¹はアシル基、アルキル基またはアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。））
で示されるハロゲン化合物、その中間体である一般式（II）

で示されるトリエン誘導体およびそれらの製造法を提供するものである。
【０００４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式（Ｉ）で示されるハロゲン化合物のうちＲ¹がアシル基である化合物は、一般式（II）で示されるトリエン誘導体とカルボン酸およびハロゲン化剤とを反応させることによって、またＲ¹がアルキル基である化合物は、一般式（II）で示されるトリエン誘導体とアルコールもしくはアルキルチオール、およびハロゲン化剤とを反応させることによって、またＲ¹がアリール基である化合物は、一般式（II）で示されるトリエン誘導体とチオフェノール類もしくはアリールジスルフィド、およびハロゲン化剤とを反応させることによって得ることができる。
【０００５】
ハロゲン化合物（Ｉ）において、Ｒ¹のアシル基としては、具体的には、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基が挙げられる。アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ヘキサフルオロイソプロピルなどのアルキル基が挙げられる。アリール基としてはフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、 ｏ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、 ｏ−アセトキシフェニル、 ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリルなどのアリール基が挙げられる。
【０００６】
トリエン誘導体（II）およびハロゲン化合物（Ｉ）においてＲは、水素原子もしくは水酸基の保護基を示すが、水酸基の保護基としては具体的には例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０００７】
本反応に用いるハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。かかるハロゲン化剤の使用量は、トリエン誘導体（II）に対して約１モル倍で充分目的を達することができるが、反応に悪影響を与えない範囲で過剰に用いることができる。
【０００８】
カルボン酸としては、炭素数１〜５の脂肪族カルボン酸（蟻酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ピバリン酸等）、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸などが挙げられる。その使用量は、特に限定はされないが、トリエン誘導体（II）に対して通常、１モル倍〜１０モル倍である。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサフルオロイソプロパノール等が挙げられる。その使用量は、特に限定はされないが、トリエン誘導体（II）に対して通常、１モル倍〜１０モル倍であるが溶媒を兼ねて使用してもよい。
チオールとしては、メタンチオール、エタンチオール、イソプロピルチオール等のチオール類、チオフェノール、ｐ−トルエンチオール等のチオフェノール類が挙げられ、ジスルフィドとしてはジフェニルジスルフィド、ｐ−トリルジスルフィド等が挙げられる。その使用量は、特に限定はされないが、トリエン誘導体（II）に対して通常、１モル倍〜１０モル倍である。
【０００９】
反応温度は通常、０〜１２０℃程度の範囲であるが、０〜３０℃で反応させるのが好ましい。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１〜２４時間の範囲である。
【００１０】
反応後、通常の後処理操作をすることにより、ハロゲン化合物（Ｉ）を得ることができる。また、シリカゲルクロマトグラフィーにて異性体を分離することもできる。
【００１１】
ハロゲン化合物（Ｉ）は、ＥまたはＺの幾何異性体のいずれであってもよく、またその混合物であってもよい。
【００１２】
本発明の一般式（II）で示されるトリエン誘導体は、一般式（III）

（式中、ＲおよびＸは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルハライド誘導体と塩基とをパラジウム触媒、ホスフィン配位子、相間移動触媒の存在下、反応させることによって得ることができる。
【００１３】
アリルハライド誘導体(III)のＲは、水素原子または水酸基の保護基を示すが、水酸基の保護基としては具体的にはアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１４】
アリルハライド誘導体（III）のＸのハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１５】
上記反応に用いる塩基としては、通常アルカリ金属の水酸化物であり、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムが挙げられる。形状はフレークよりも微粉末が好ましい。かかる塩基の使用量はアリルハライド誘導体（III）に対して通常、１〜５モル倍程度である。
【００１６】
上記反応に用いられるパラジウム触媒としては、例えば、アリルパラジウムクロライドダイマー、酢酸パラジウム、酸化パラジウム、プロピオン酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）パラジウム、ジクロロ（η−１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ（η−２，５−ノルボルナジエン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム等があげられるが、特にアリルパラジウムクロライドダイマーが好ましく用いられる。
【００１７】
かかるパラジウム触媒の使用量は、アリルハライド誘導体（III）に対して、通常は０．０５モルパーセント〜５モルパーセントで目的を達することができる。
【００１８】
上記反応に用いられるホスフィン配位子としては置換基を有してもよいトリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン、トリス（ジアルキルアミノ）ホスフィン等が挙げられる。
具体的には、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリスジメチルアミノホスフィン、３，３’，３’’−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルフォン酸）３ナトリウム塩などが挙げられる。
その使用量は、通常アリルハライド誘導体（III）に対して、０．０１〜０．２モル倍であり好ましくは０．０３〜０．１モル倍である。
【００１９】
上記反応には、通常反応を促進させるために相間移動触媒が用いられる。
用いられる相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩が挙げられる。
４級アンモニウム塩としては、例えば、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム、ヨウ化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキサデシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキサデシルアンモニウム、ヨウ化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化１−メチルピリジニウム、ヨウ化１−ヘキサデシルピリジニウム、ヨウ化１，４−ジメチルピリジニウム、塩化テトラメチル−２−ブチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化ｔ−ブチルエチルジメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム等が挙げられる。
４級ホスホニウム塩としては、例えば、ヨウ化トリブチルメチルホスホニウム、ヨウ化トリエチルメチルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム、ヨウ化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム等が挙げられる。
スルホニウム塩としては、例えば、ヨウ化ジブチルメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
かかる相間移動触媒の使用量は、通常アリルハライド誘導体（III）に対して、０．０１モル倍〜０．１モル倍であり、好ましくは０．０２モル倍〜０．１モル倍である。
【００２０】
上記反応に使用する溶媒としては、例えばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。好ましくは無水の溶媒が用いられる。
【００２１】
反応温度は、通常、約１０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基、触媒の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常３時間から３日間程度の範囲である。
【００２２】
反応後、通常の後処理操作をすることによりトリエン誘導体（II）を得ることができる。必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー等により精製することができる。本発明のトリエン誘導体（II）はＥまたはＺの幾何異性体のいずれであっても、またその混合物であってもよい。
【００２３】
本発明の原料化合物であるアリルハライド誘導体（III）は公知の方法により容易に合成することができる。
【００２４】
【発明の効果】
本発明により得られるハロゲン化合物（Ｉ）は、医薬、例えばレチノールの中間体として有用であり、例えば、以下に示す様にシクロゲラニルスルホンと反応させてレチノール前駆体となり得るスルホン類に変換することができる。

（式中、Ｔsは、−Ｏ₂Ｓ−Ｐh−p−ＣＨ₃を示し、ＹおよびＲ¹は前記と同じ意味を表わす。）
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２６】
（参考例１）
酢酸ゲラニル４０g(０．２０４ｍｏｌ)をヘキサンに溶解し、トリクロロイソシアヌル酸１７．１ｇ（０．０７１ｍｏｌ）を徐々に仕込み、−１０℃〜０℃で６時間保温した。反応後、過剰のトリクロロイソシアヌル酸および副生するイソシアヌル酸は濾過により系外に除去した。濾液は炭酸水素ナトリウム及び水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去することにより粗製物を得た。
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の酢酸 ６−クロロ−３，７−ジメチル−２，７−オクタジエニルを淡黄色オイルとして、収率８６％で得た。
【００２７】
（実施例１）
乾燥した４つ口フラスコに窒素下、微粉末の水酸化ナトリウム６．８ｇ（０．１７ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２．２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライド１．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロライドダイマー０．６２ｇ（１．７ｍｍｏｌ），ＴＨＦ１００ｍｌを加えた。そこへ、攪拌下、酢酸 ６−クロロ−３，７−ジメチル−オクタ−２，７−ジエニル４０ｇ（０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５０ｍｌを室温で１時間かけて滴下した。
室温で３日間攪拌後、ＴＬＣにて原料の消失を確認して、反応を終了した。反応混合物を水にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニルを淡黄色オイルとして収率６５％で得た。
¹H-ＮＭＲ δ（CDCl₃）
1.70(s,3H),1.85(s,3H),2.08(s,3H),2.81(d、J=7Hz,2H),4.58(d、J=7Hz,2H)，4.90(s,2H),5.37(t,J=7Hz,1H),5.61(td,J=16,7Hz,1H),6.16(d,J=15Hz,1H)
【００２８】
（比較例１）
実施例１において、トリフェニルホスフィン２．２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、テトラｎ―ブチルアンモニウムクロライド１．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロライドダイマー０．６２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を用いずに同様に反応、後処理を行ったところ、目的物は得られず、６−クロロ−３，７−ジメチル−２，７−オクタジエン−１−オールが淡黄色オイルとして収率９０％で得られた。
【００２９】
（実施例２）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニルを２０．１ｇ（０．１ｍｏｌ）と酢酸１００ｍｌを仕込み、室温で攪拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド１８．３ｇ（０．１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で１０〜１５分で反応マスは均一になり、２時間後、ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応混合物を水にあけ、トルエンで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去することにより、目的の酢酸 ５−アセトキシ−１−（３−ブロモ−２−メチル−プロペニル）−３−メチル−３−ペンテニル（１，４−付加体）と酢酸 ７−アセトキシ−８−ブロモ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニル（１，２−付加体）の約１：１の混合物を９５％の収率で得た。これらはカラムクロマトグラフィーで分離できた。
¹H-ＮＭＲ δ（CDCl₃）
［1,4付加体］
1.77(s,3H),1.82(s,3H),1.98(s,3H),2.02(s,3H),2.29(dq,J=35,8,6Hz,2H),3.89(s,2H),4.55(d,J=7Hz,2H),5.37(t,J=7Hz,1H)，5.48〜5.62(m,2H)
［1,2付加体］
1.65(s,3H),1.68(s,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.78(d,J=6Hz,2H),3.75(dd,J=26,11Hz,2H),4.57(d,J=7Hz,2H),5.35(t,J=7Hz,1H),5.61〜5.77(m,2H)
【００３０】
（実施例３）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（９８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌ（７．９ｇ、２５０ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９４０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより酢酸 ８−ブロモ−７−メトキシ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸 ８−ブロモ−５−メトキシ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルの約７：３の混合物を９６％の収率で得た。
【００３１】
（実施例４）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（３７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で８時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−５−（１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを１６％の収率で得た。
【００３２】
（実施例５）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−７−トリフルオロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニル（１１ｍｇ）を６％、酢酸 ８−ブロモ−５−トリフルオロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを２３％の収率で得た。
【００３３】
（実施例６）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（９２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、蟻酸（２５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去し酢酸 ８−ブロモ−７−トリフルオロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸 ８−ブロモ−５−トリフルオロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルの４：６の混合物を９１％の収率で得た。これらはカラムクロマトグラフィーで分離できた。
【００３４】
（実施例７）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（９８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ０℃に冷却する。チオフェノール（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解した混合物を０℃で添加した。０℃で３時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−５−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを２１％の収率で得た。
【００３５】
（実施例８）
ジフェニルジスルフィド（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（４９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２ｍｌの混合物を室温で添加した。室温で１５時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−５−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを９％の収率で得た。
【００３６】
（実施例９）
チオフェノール（２４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、四塩化炭素５ｍｌに溶解させ、０℃に冷却し、臭素（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と四塩化炭素１ｍｌの混合物を０℃で滴下した。０℃で１時間攪拌した後、酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と四塩化炭素２ｍｌの混合物を０℃で添加した。０℃で４時間、室温で２時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、食塩水を注加してヘキサンにて抽出した。有機層は水、ＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−５−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルを９％の収率で得た。
【００３７】
（実施例１０）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、安息香酸（３２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−７−ベンゾイル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸 ８−ブロモ−５−ベンゾイル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルの約１：１の混合物を１１％の収率で得た。
【００３８】
（実施例１１）
酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、モノクロル酢酸（２２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａＣｌ水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより酢酸 ８−ブロモ−７−クロロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸 ８−ブロモ−５−クロロアセチル−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルの約１：１の混合物を１８％の収率で得た。
【００３９】
（参考例２）
１−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニルメタンスルホニル）ベンゼン０．５３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ２０ｍｌを仕込み、溶解してから−６０℃まで冷却した。冷却後、同温でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を１．１３ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、３時間保温した。その後、酢酸 ５−アセトキシ−１−（３−ブロモ−２−メチルプロペニル）−３−メチル−３−ペンテニル（１，４−付加体）０．３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍｌを１時間かけてシリンジより滴下した。同温で３時間攪拌後、ＴＬＣにて原料の一方が消失しているのを確認して、反応マスを飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、カップリング体である酢酸 １−（４−アセトキシ−２−メチル−ブテニル）−３−メチル−５−（トルエン−４−スルホニル）−５−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセニル）ペンテニルを淡黄色オイルとして収率７４％で得た。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a halogen compound, a triene derivative useful as an intermediate of a pharmaceutical, for example, an intermediate of retinol, and a production method thereof.
[0002]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
The present invention is intended to provide a halogen compound, a triene derivative, and a method for producing them, which are novel compounds useful as an intermediate of a pharmaceutical, for example, an intermediate of retinol.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have made the present invention as a result of intensive studies to solve the above problems.
That is, the present invention relates to the general formula (I)

(In the formula, R represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and A represents the following group.

(Here, R ¹ represents an acyl group, an alkyl group or an aryl group, and X represents a halogen atom.)
A halogen compound represented by the general formula (II) which is an intermediate thereof

And a process for producing them.
[0004]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Among the halogen compounds represented by the general formula (I) of the present invention, the compound in which R ¹ is an acyl group is obtained by reacting the triene derivative represented by the general formula (II) with a carboxylic acid and a halogenating agent, A compound in which R ¹ is an alkyl group is obtained by reacting a triene derivative represented by the general formula (II) with an alcohol or an alkyl thiol and a halogenating agent, and a compound in which R ¹ is an aryl group It can be obtained by reacting the triene derivative represented by (II) with a thiophenol or aryl disulfide and a halogenating agent.
[0005]
In the halogen compound (I), specific examples of the acyl group for R ¹ include acyl groups such as formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, pivaloyl, benzoyl and p-nitrobenzoyl. Examples of the alkyl group include alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, and hexafluoroisopropyl. Aryl groups include phenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, o-hydroxyphenyl, m-hydroxyphenyl, p-hydroxyphenyl, o-acetoxyphenyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, p- Aryl groups such as methoxyphenyl, p-nitrophenyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl and the like can be mentioned.
[0006]
In the triene derivative (II) and the halogen compound (I), R represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. Specific examples of the hydroxyl-protecting group include acetyl, pivaloyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl and the like. Acyl group, silyl group such as trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, alkoxymethyl group such as tetrahydropyranyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyl group, p-methoxybenzyl group, Examples thereof include a t-butyl group, a trityl group, a trichloroethoxycarbonyl group, and an allyloxycarbonyl group.
[0007]
Examples of the halogenating agent used in this reaction include N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, chlorine, bromine and iodine atoms. The amount of the halogenating agent used can be sufficiently achieved by about 1 mol times with respect to the triene derivative (II), but it can be used excessively as long as the reaction is not adversely affected.
[0008]
Examples of the carboxylic acid include aliphatic carboxylic acids having 1 to 5 carbon atoms (such as formic acid, acetic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, and pivalic acid), benzoic acid, and p-nitrobenzoic acid. Although the usage-amount is not specifically limited, It is 1 mol times-10 mol times normally with respect to triene derivative (II).
Examples of the alcohol include methanol, ethanol, isopropanol, hexafluoroisopropanol and the like. The amount to be used is not particularly limited, but is usually 1 to 10 times the mole of the triene derivative (II), but may also be used as a solvent.
Examples of the thiol include thiols such as methanethiol, ethanethiol and isopropylthiol, and thiophenols such as thiophenol and p-toluenethiol. Examples of the disulfide include diphenyl disulfide and p-tolyl disulfide. Although the usage-amount is not specifically limited, It is 1 mol times-10 mol times normally with respect to triene derivative (II).
[0009]
The reaction temperature is usually in the range of about 0 to 120 ° C, but the reaction is preferably carried out at 0 to 30 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually in the range of 1 to 24 hours.
[0010]
After the reaction, the halogen compound (I) can be obtained by performing an ordinary post-treatment operation. In addition, isomers can be separated by silica gel chromatography.
[0011]
The halogen compound (I) may be either E or Z geometric isomer, or a mixture thereof.
[0012]
The triene derivative represented by the general formula (II) of the present invention has the general formula (III)

(In the formula, R and X have the same meaning as described above.)
It can obtain by making the allyl halide derivative | guide_body shown by base and a base react in presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand, and a phase transfer catalyst.
[0013]
R in the allyl halide derivative (III) represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. Specific examples of the hydroxyl-protecting group include acyl groups such as acetyl, pivaloyl, benzoyl and p-nitrobenzoyl, trimethylsilyl, t- Silyl groups such as butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, alkoxymethyl groups such as tetrahydropyranyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyl group, p-methoxybenzyl group, t-butyl group, trityl Group, trichloroethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group and the like.
[0014]
Examples of the halogen atom for X in the allyl halide derivative (III) include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0015]
The base used in the above reaction is usually an alkali metal hydroxide and includes sodium hydroxide and potassium hydroxide. The shape is preferably fine powder rather than flakes. The amount of such base used is usually about 1 to 5 moles relative to the allyl halide derivative (III).
[0016]
Examples of the palladium catalyst used in the above reaction include allyl palladium chloride dimer, palladium acetate, palladium oxide, palladium propionate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, di-μ-chlorobis (η-allyl) palladium, dichloro (η -1,5-cyclooctadiene) palladium, dichloro (η-2,5-norbornadiene) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dichlorobis (N, N-dimethylformamide) palladium, bis (acetyl) Acetonato) palladium and the like, and allyl palladium chloride dimer is particularly preferably used.
[0017]
The amount of the palladium catalyst used can be achieved usually at 0.05 mole percent to 5 mole percent with respect to the allyl halide derivative (III).
[0018]
Examples of the phosphine ligand used in the above reaction include triarylphosphine, trialkylphosphine, tris (dialkylamino) phosphine which may have a substituent.
Specifically, for example, triphenylphosphine, tributylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-m-tolylphosphine, tri-p-tolylphosphine, trisdimethylaminophosphine, 3,3 ′, 3 ″ -phosphini Examples include Gintris (benzenesulfonic acid) trisodium salt.
The amount of its use is 0.01-0.2 mol times normally with respect to an allyl halide derivative (III), Preferably it is 0.03-0.1 mol times.
[0019]
In the above reaction, a phase transfer catalyst is usually used to promote the reaction.
Examples of the phase transfer catalyst used include quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, and sulfonium salts.
Examples of the quaternary ammonium salt include tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetrapentylammonium iodide, tetrahexylammonium iodide, tetraheptylammonium iodide, Tetraoctylammonium iodide, tetrahexadecylammonium iodide, tetrahexadecylammonium iodide, tetraoctadecylammonium iodide, benzyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, benzyltributylammonium bromide, 1-methylpyridinium iodide 1-hexadecylpyridinium iodide, 1,4-dimethylpyridinium iodide, tetramethyl-2-butylammonium chloride Trimethylcyclopropylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetraoctylammonium bromide, t-butylethyldimethylammonium bromide, tetradecyltrimethylammonium bromide, hexadecyltrimethylammonium bromide, octadecyltrimethyl bromide Ammonium etc. are mentioned.
Examples of the quaternary phosphonium salt include tributylmethylphosphonium iodide, triethylmethylphosphonium iodide, methyltriphenoxyphosphonium iodide, butyltriphenylphosphonium iodide, tetrabutylphosphonium bromide, benzyltriphenylphosphonium bromide, bromide Examples include hexadecyltrimethylphosphonium, hexadecyltributylphosphonium bromide, hexadecyldimethylethylphosphonium bromide, and tetraphenylphosphonium chloride.
Examples of the sulfonium salt include dibutylmethylsulfonium iodide, trimethylsulfonium iodide, triethylsulfonium iodide, and the like.
The amount of the phase transfer catalyst used is usually 0.01 mol times to 0.1 mol times, preferably 0.02 mol times to 0.1 mol times based on the allyl halide derivative (III).
[0020]
Examples of the solvent used in the above reaction include aprotic polar solvents such as N, N, -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, and THF, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons and the like. An anhydrous solvent is preferably used.
[0021]
The reaction temperature is usually in the range of about 10 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the base used in the reaction, the type of catalyst and the reaction temperature, but is usually in the range of about 3 hours to 3 days.
[0022]
After the reaction, the triene derivative (II) can be obtained by ordinary post-treatment. If necessary, it can be purified by silica gel chromatography or the like. The triene derivative (II) of the present invention may be any of E or Z geometric isomers or a mixture thereof.
[0023]
The allyl halide derivative (III) which is the starting compound of the present invention can be easily synthesized by a known method.
[0024]
【The invention's effect】
The halogen compound (I) obtained by the present invention is useful as an intermediate of a pharmaceutical, for example, retinol. For example, it can be converted to a sulfone that can be converted into a retinol precursor by reacting with cyclogeranyl sulfone as shown below. it can.

(Wherein, Ts represents a _{-O 2 S-Ph-p-} CH 3, Y and R ¹ are as defined above.)
[0025]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited by these.
[0026]
(Reference Example 1)
40 g (0.204 mol) of geranyl acetate was dissolved in hexane, 17.1 g (0.071 mol) of trichloroisocyanuric acid was gradually added, and the mixture was kept at -10 ° C to 0 ° C for 6 hours. After the reaction, excess trichloroisocyanuric acid and by-product isocyanuric acid were removed from the system by filtration. The filtrate was washed successively with sodium bicarbonate and water, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product.
The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, and the target 6-chloro-3,7-dimethyl-2,7-octadienyl acetate was obtained as a pale yellow oil in a yield of 86%.
[0027]
Example 1
Under nitrogen, fine powdered sodium hydroxide (6.8 g, 0.17 mol), triphenylphosphine (2.2 g, 8.5 mmol), tetra-n-butylammonium chloride (1.4 g, 5.1 mmol) were placed in a dry four-necked flask. ), 0.62 g (1.7 mmol) of allyl palladium chloride dimer and 100 ml of THF were added. Thereto, 150 ml of a THF solution of 6-chloro-3,7-dimethyl-octa-2,7-dienyl acetate 6 g (0.17 mol) was added dropwise at room temperature over 1 hour with stirring.
After stirring at room temperature for 3 days, the disappearance of the raw material was confirmed by TLC, and the reaction was completed. The reaction mixture was poured into water and extracted with ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography to obtain 3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl acetate as a pale yellow oil in a yield of 65%.
¹ H-NMR δ (CDCl ₃ )
1.70 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.81 (d, J = 7Hz, 2H), 4.58 (d, J = 7Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.37 (t, J = 7Hz, 1H), 5.61 (td, J = 16,7Hz, 1H), 6.16 (d, J = 15Hz, 1H)
[0028]
(Comparative Example 1)
In Example 1, the same procedure was carried out without using 2.2 g (8.5 mmol) of triphenylphosphine, 1.4 g (5.1 mmol) of tetra-n-butylammonium chloride, and 0.62 g (1.7 mmol) of allyl palladium chloride dimer. When the reaction and post-treatment were performed, the target product was not obtained, and 6-chloro-3,7-dimethyl-2,7-octadien-1-ol was obtained as a pale yellow oil in a yield of 90%.
[0029]
(Example 2)
Acetic acid 3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl (20.1 g, 0.1 mol) and acetic acid (100 ml) were charged. While stirring at room temperature, 18.3 g (0.1 mol) of N-bromosuccinimide was slowly added. And added. The reaction mass became uniform in 10 to 15 minutes at room temperature, and after 2 hours, the disappearance of the raw materials was confirmed by TLC, and then the reaction mixture was poured into water and extracted with toluene. The organic layer was dehydrated with anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off to obtain the target acetic acid 5-acetoxy-1- (3-bromo-2-methyl-propenyl) -3-methyl-3-pentenyl (1,4 -Adduct) and about 1: 1 mixture of 7-acetoxy-8-bromo-3,7-dimethyl-2,5-octadienyl (1,2-adduct) acetate was obtained in 95% yield. These could be separated by column chromatography.
¹ H-NMR δ (CDCl ₃ )
[1,4 adduct]
1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.29 (dq, J = 35,8,6Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.55 (d, J = 7Hz, 2H), 5.37 (t, J = 7Hz, 1H), 5.48 ~ 5.62 (m, 2H)
[1,2 adduct]
1.65 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.78 (d, J = 6Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 26,11Hz, 2H ), 4.57 (d, J = 7Hz, 2H), 5.35 (t, J = 7Hz, 1H), 5.61 to 5.77 (m, 2H)
[0030]
Example 3
3,7-Dimethyl-2,5,7-octatrienyl acetate (980 mg, 5.0 mmol) was dissolved in 10 ml (7.9 g, 250 mmol) of methanol, and N-bromosuccinimide (940 mg, 5.3 mmol) was dissolved at room temperature. Added at. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC, water was added and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with an aqueous NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to remove acetic acid 8-bromo-7-methoxy-3,7-dimethyl-2,5-octadienyl and acetic acid 8-bromo. An approximately 7: 3 mixture of -5-methoxy-3,7-dimethyl-2,5-octadienyl was obtained in 96% yield.
[0031]
(Example 4)
3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl acetate (390 mg, 2.0 mmol) and hexafluoroisopropanol (370 mg, 2.2 mmol) were dissolved in 2 ml of acetonitrile, and N-bromosuccinimide (390 mg, 2.. 2 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 8 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC, water was added and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with an aqueous NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, whereby acetic acid 8-bromo-5- (1-trifluoromethyl-2,2, 2-Trifluoroethoxy) -3,7-dimethyl-2,5-octadienyl was obtained in a yield of 16%.
[0032]
(Example 5)
3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl acetate (98 mg, 0.5 mmol) and trifluoroacetic acid (120 mg, 1.0 mmol) were dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran, and N-bromosuccinimide (110 mg, 0. 6 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC, water was added and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with an aqueous NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain acetic acid 8-bromo-7-trifluoroacetyl-3,7-dimethyl-2. , 5-octadienyl (11 mg) was obtained in 6%, and acetic acid 8-bromo-5-trifluoroacetyl-3,7-dimethyl-2,5-octadienyl was obtained in 23% yield.
[0033]
(Example 6)
Acetic acid 3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl (920 mg, 5.0 mmol) and formic acid (250 mg, 5.4 mmol) were dissolved in 10 ml of acetonitrile, and N-bromosuccinimide (900 mg, 5.1 mmol) was dissolved. Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC, water was added and extracted with ether. The organic layer was washed with an aqueous NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and acetic acid 8-bromo-7-trifluoroacetyl-3,7-dimethyl-2,5-octadienyl and acetic acid 8-bromo were removed. A 4: 6 mixture of -5-trifluoroacetyl-3,7-dimethyl-2,5-octadienyl was obtained in 91% yield. These could be separated by column chromatography.
[0034]
(Example 7)
Acetic acid 3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl (980 mg, 5.0 mmol) and N-bromosuccinimide (900 mg, 5.1 mmol) are dissolved in 10 ml of acetonitrile and cooled to 0 ° C. A mixture of thiophenol (1.1 g, 10 mmol) dissolved in 5 ml of acetonitrile was added at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC, water was added and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with an aqueous NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain acetic acid 8-bromo-5-phenylthio-3,7-dimethyl-2,5. -Octadienyl was obtained in 21% yield.
[0035]
(Example 8)
Diphenyl disulfide (560 mg, 2.6 mmol) and N-bromosuccinimide (470 mg, 2.7 mmol) were dissolved in 10 ml of acetonitrile, and 3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl acetate (490 mg, 2.5 mmol) was dissolved. ) And 2 ml of acetonitrile were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC, water was added and extracted with ether. The organic layer was washed with an aqueous NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain acetic acid 8-bromo-5-phenylthio-3,7-dimethyl-2,5. -Octadienyl was obtained in 9% yield.
[0036]
Example 9
Thiophenol (240 mg, 2.2 mmol) was dissolved in 5 ml of carbon tetrachloride, cooled to 0 ° C., and a mixture of bromine (350 mg, 2.2 mmol) and 1 ml of carbon tetrachloride was added dropwise at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, a mixture of 3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl acetate (380 mg, 2.0 mmol) and 2 ml of carbon tetrachloride was added at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours and at room temperature for 2 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC, brine was added and the mixture was extracted with hexane. The organic layer was washed with water and an aqueous NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain acetic acid 8-bromo-5-phenylthio-3,7-dimethyl-2. , 5-octadienyl was obtained in 9% yield.
[0037]
(Example 10)
Acetic acid 3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl (500 mg, 2.5 mmol) and benzoic acid (320 mg, 2.6 mmol) were dissolved in 5 ml of acetonitrile, and N-bromosuccinimide (470 mg, 2.6 mmol) was dissolved. ) Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC, water was added and extracted with ether. The organic layer was washed with an aqueous NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 8-bromo-7-benzoyl-3,7-dimethyl-2,5 acetate. An approximately 1: 1 mixture of octadienyl and 8-bromo-5-benzoyl-3,7-dimethyl-2,5-octadienyl acetate was obtained in 11% yield.
[0038]
(Example 11)
Acetic acid 3,7-dimethyl-2,5,7-octatrienyl (380 mg, 2.0 mmol) and monochloroacetic acid (220 mg, 2.3 mmol) were dissolved in 5 ml of acetonitrile, and N-bromosuccinimide (360 mg, 2.0 mmol) was dissolved. ) Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After confirming disappearance of the raw material by TLC, water was added and extracted with ether. The organic layer was washed with an aqueous NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain acetic acid 8-bromo-7-chloroacetyl-3,7-dimethyl-2, An approximately 1: 1 mixture of 5-octadienyl and 8-bromo-5-chloroacetyl-3,7-dimethyl-2,5-octadienyl acetate was obtained in 18% yield.
[0039]
(Reference Example 2)
1-Methyl-4- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexenylmethanesulfonyl) benzene (0.53 g, 1.8 mmol) and THF (20 ml) were charged, dissolved, and cooled to −60 ° C. After cooling, 1.13 ml (1.8 mmol) of a hexane solution of n-butyllithium was slowly added dropwise at the same temperature, and the mixture was kept warm for 3 hours. Thereafter, 5 ml of a THF solution of 0.3 g (0.9 mmol) of 5-acetoxy-1- (3-bromo-2-methylpropenyl) -3-methyl-3-pentenyl (1,4-adduct) acetate was added for 1 hour. And dropped from the syringe. After stirring at the same temperature for 3 hours, it was confirmed by TLC that one of the raw materials had disappeared, and the reaction mass was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. The crude product was obtained by distilling off the solvent. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, and 1- (4-acetoxy-2-methyl-butenyl) -3-methyl-5- (toluene-4-sulfonyl) -5 as a coupling product. -(2,6,6-trimethylcyclohexenyl) pentenyl was obtained as a pale yellow oil in a yield of 74%.

Claims (9)

Formula (I)

(In the formula, R represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and A represents the following group.

(Here, R ¹ represents an acyl group, an alkyl group or an aryl group, X represents a halogen atom, and Y represents an oxygen or sulfur atom.)
A halogen compound represented by Formula (II)

(In the formula, R represents the same meaning as described above.)
A method for producing a halogen compound represented by the general formula (I), which comprises reacting the triene derivative represented by the formula (I) with a carboxylic acid, alcohol, thiol or disulfide, and a halogenating agent. General formula (III)

(In the formula, R and X have the same meaning as described above.)
Is reacted with a base in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand, and a phase transfer catalyst to obtain a triene derivative represented by the general formula (II), and the triene derivative and a carboxylic acid or alcohol or A method for producing a halogen compound represented by the general formula (I), comprising reacting a thiol or disulfide and a halogenating agent.   The process according to claim 2 or 3, wherein the carboxylic acid is formic acid, acetic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, pivalic acid, benzoic acid or p-nitrobenzoic acid.   The method according to claim 2 or 3, wherein the alcohol is methanol, ethanol, isopropanol, or hexafluoroisopropanol.   The production method according to claim 2 or 3, wherein the thiol is thiophenol, p-toluenethiol, methanethiol, ethanethiol or isopropylthiol. The process according to claim 2 or 3, wherein the disulfide is diphenyl disulfide or p-tolyl disulfide.   The production method according to any one of claims 2 to 7, wherein the halogenating agent is N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.   Production of a triene derivative represented by the general formula (II), which comprises reacting an allyl halide derivative represented by the general formula (III) with a base in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a phase transfer catalyst. Law.