JP3770515B2

JP3770515B2 - Oral concealment agent for drug bitterness

Info

Publication number: JP3770515B2
Application number: JP28426897A
Authority: JP
Inventors: 努原田; 宏治鵜飼
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1997-10-02
Filing date: 1997-10-02
Publication date: 2006-04-26
Anticipated expiration: 2017-10-02
Also published as: JPH11106354A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬物の不快な味を隠蔽した経口剤に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】
投与剤の剤形の一つとしてシロップ等の経口液剤が知られており、小児、老人等に適した剤形として広く使用されている。シロップ剤は、甘味を有する剤形であるが、溶解する薬物が不快な味を有していると、単に甘味だけでは隠蔽できず服用し難く、コンプライアンスも低下する。
【０００３】
一方、不快な味を有する薬物のマスキングには多くの技術が開発されている。例えば、顆粒剤を水溶性の皮膜によりコーティングする方法、融点４０℃〜１００℃のワックス類を溶融し、その中に不快な風味を呈する薬物を分散後、固化させて散剤などを得る方法等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
不快な味を有する薬物のマスキングを目的として前述のような多くの技術が検討されているが、多くは固形薬剤に関するものであり、経口用液剤に適用できるものは知られていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、不快な味を有する薬物に無水ケイ酸を配合して成る、不快な味を隠蔽した経口剤である。
【０００６】
本発明における、不快な味を有する薬物としては、例えば、塩酸ドネペジル、塩酸ビフェメラン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸ブナゾシン又はビタミンＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、或いはそれらの誘導体、並びに塩酸チクロピジン、塩化ベルベリン、ジギトキシン、スルピリン、塩酸アゼラスチン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、フェノバルビタール、パントテン酸カルシウム、塩酸インデロキサジン、塩酸アミノグアニジンなどを挙げることができる。これらのうち、特に、塩酸ドネペジルの場合に優れた効果を奏する。塩酸ドネペジルは、次の構造式
【０００７】
【化１】

【０００８】
によって表される１−ベンジル−４−（５,6−ジメトキシインダノン−２−イル）メチルピペリジン塩酸塩である。このものは、軽度から中等度のアルツハイマー治療剤であるが、その水溶液は激しい苦味、口腔内のしびれがある。
【０００９】
本発明者等は鋭意検討の結果、意外にも、不快な味を有する薬物に無水ケイ酸を配合することにより、不快な味が顕著に隠蔽されることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明においては、隠蔽剤として無水ケイ酸を使用するものである。
【００１０】
無水ケイ酸の製法には、気相法と液相法とが知られている。気相法による製剤（気相製）は特に軽質無水ケイ酸と称されている。代表的にはアエロジル（Aerosil)が、市場で入手可能である。これら軽質無水ケイ酸は従来、例えば、軟膏などの増粘剤、乳化液の安定剤として使用されている。しかしながら、経口用液剤として不快な味を有する薬物に配合した場合に、その不快な味を隠蔽する作用、効果があることについての記載は皆無である。
【００１１】
本発明における経口剤とは、溶液又はゼリーとして経口的に服用される剤形を意味し、溶液の具体例としてはシロップ剤、エリキシル剤、乳剤等を挙げることができるが、シロップ剤が特に好ましい。
【００１２】
シロップ剤とは、白糖の溶液又は白糖、その他の糖類若しくは甘味剤を含む医薬品を比較的濃稠な溶液又は懸濁液などとした液状の内用剤であり、通常、白糖やその他の甘味剤の溶液又は単シロップに医薬品を加えて溶解、混和、懸濁又は乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過して製造する。
【００１３】
エリキシル剤とは、通常、甘味及び芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の内用剤であり、通常、医薬品にエタノール、精製水、芳香剤及び白糖、その他の糖類又は甘味剤を加えて溶かし、濾過又はその他の方法によって澄明な液を製する。
【００１４】
ゼリー剤とは、あらゆる溶媒に不溶の三次元網目構造をもつ高分子およびその膨潤体（高分子学会編新版高分子辞典）であり、多量の溶媒を吸収した膨潤ゲルは固体と液体の中間の物質形態であり、その組成や種々の要因によって粘性のある液体からかなり固い固体にまで変化する。ゼリーには寒天ゼリー、ゼラチンゼリー、ペクチンゼリー等がある。
【００１５】
本発明に係る経口用者への投与方法は特に限定されず、薬物の性質により、食前、食後又は食間に１日当り１から３回経口的に投与することができる。
【００１６】
本発明における、薬剤と、無水ケイ酸（隠蔽剤）の割合は、一般に、薬剤１重量部に対し、隠蔽剤２５から７０重量部であり、好ましくは４０から７０重量部である。
【００１７】
不快な味を隠蔽した経口液剤中の薬剤の濃度は、一般に0.２から５０mg/ml である。例えば、塩酸ドネペジルの場合は、その濃度は１〜２mg/ml 又はゼリー剤の場合は１〜２mg/gが好ましい。
【００１８】
また本発明に係る不快な味を隠蔽した経口液剤の製造方法は、特に限定されず、薬剤及び隠蔽剤を水に溶解して製造することができる。更に、ショ糖、マンニトール、グルコース、アスパルテーム、ソルビトール、グリシン、サッカリン等の甘味剤、バニラエッセンス、ストロベリーエッセンス、オレンジエッセンス、グレープエッセンス、アップルフレーバー等の矯味剤等を加えることもできる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明に係る経口液剤は、薬剤特有の苦味、しびれ、収斂性等の不快な味が隠蔽されているため、非常に服用し易く、特に幼児、老齢者のコンプライアンスが向上する。本発明に係る経口液剤が、不快な味を隠蔽するメカニズムは次のように考えられる。即ち、水溶液中の不快な味を有する薬物が、隠蔽剤と相互作用を起こし、溶液中の遊離体が減少することにより、舌の苦味レセプターへの結合率を減少させると共に、しびれの発現も低減させるものと考えられる。
【００２０】
試験例１
１mg/ml の塩酸ドネペジル水溶液を調整し、その１０mlにアエロジル４００mgを溶解後、２名の被験者が全量を口に含み、苦味と、しびれの程度を５段階で評価した。結果を表１に示した。表１により明らかなように、隠蔽剤の添加によって塩酸ドネペジルの苦味は顕著に抑制された。
【００２１】
【表１】

【００２２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
塩酸ドネペジル１ｇを精製水約１００ｇに溶解した。別途、アエロジル４０ｇ、クエン酸ナトリウム５ｇおよびアスパルテーム（パルスイートダイエット）３ｇを精製水３００ｇに溶解した。次いで、両溶液を均一になるまで混合した。さらにメチルパラベン１ｇ及びプロピルパラベン0.１ｇをプロピレングリコール１０ｇに溶解し、これを主薬溶液にゆっくり添加した。赤色４０号３mgおよびストロベリーエッセンス0.５ｇを加えた後、クエン酸を用いpH５に調整し、最後に総重量５００ｇになるように精製水で調整したペースト状のシロップを製造した。
【００２４】
実施例２
塩酸ドネペジル１ｇを精製水約５０ｇに溶解した。別途、アエロジル１２.5ｇ、アルギン酸ナトリウム１５ｇ、クエン酸ナトリウム５ｇおよびソルビトール１２５ｇを精製水２５０ｇに溶解した。次いで、両溶液を均一になるまで混合した。さらにメチルパラベン１ｇ及びプロピルパラベン0.１ｇをプロピレングリコール１０ｇに溶解し、これを主薬溶液にゆっくり添加した。赤色４０号３mgおよびストロベリーエッセンス0.５ｇを加えた後、クエン酸を用いpH５に調整し、最後に総重量５００ｇになるように精製水で調整し、ゼリー剤を製造した。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to an oral preparation that masks an unpleasant taste of a drug.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION AND PRIOR ART
Oral liquids such as syrup are known as one of dosage forms for administration, and are widely used as dosage forms suitable for children, the elderly and the like. A syrup is a sweet dosage form, but if the drug to be dissolved has an unpleasant taste, it cannot be concealed simply by sweetness and is difficult to take, and compliance is also reduced.
[0003]
On the other hand, many techniques have been developed for masking drugs having an unpleasant taste. For example, a method of coating a granule with a water-soluble film, a method of melting a wax having a melting point of 40 ° C. to 100 ° C., dispersing a drug exhibiting an unpleasant flavor therein, and solidifying it to obtain a powder or the like Are known.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Many techniques as described above have been studied for the purpose of masking drugs having an unpleasant taste, but many are related to solid drugs, and those applicable to oral liquids are not known.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention is an oral preparation that conceals an unpleasant taste, comprising an unpleasant taste drug mixed with silicic anhydride.
[0006]
Examples of the drug having an unpleasant taste in the present invention include donepezil hydrochloride, bifemelane hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride, bunazosin hydrochloride or vitamin B ₁ , B ₂ , B ₆ , calcium pantothenate, nicotinamide, or the like And ticlopidine hydrochloride, berberine chloride, digitoxin, sulpyrine, azelastine hydrochloride, ethylephrine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, propranolol hydrochloride, chloramphenicol, aminophylline, erythromycin, phenobarbital, calcium pantothenate, indeloxazine hydrochloride, aminoguanidine hydrochloride And so on. Of these, particularly excellent effect is obtained in the case of donepezil hydrochloride. Donepezil hydrochloride has the following structural formula:
[Chemical 1]

[0008]
1-benzyl-4- (5,6-dimethoxyindanon-2-yl) methylpiperidine hydrochloride represented by This is a mild to moderate Alzheimer's treatment, but its aqueous solution has severe bitterness and numbness in the oral cavity.
[0009]
As a result of intensive studies, the present inventors have surprisingly found that an unpleasant taste is concealed conspicuously by adding silicic anhydride to a drug having an unpleasant taste, and the present invention has been completed. That is, in the present invention, silicic anhydride is used as a masking agent.
[0010]
As a method for producing silicic anhydride, a gas phase method and a liquid phase method are known. The preparation by gas phase method (made by gas phase) is particularly called light anhydrous silicic acid. Typically, Aerosil is available on the market. These light silicic anhydrides are conventionally used as thickeners such as ointments and stabilizers for emulsions. However, there is no description about the action and effect of concealing the unpleasant taste when blended with a drug having an unpleasant taste as an oral liquid.
[0011]
The oral preparation in the present invention means a dosage form to be taken orally as a solution or jelly, and specific examples of the solution can include syrups, elixirs, emulsions and the like, with syrups being particularly preferred. .
[0012]
A syrup is a liquid internal preparation in which a sucrose solution or a pharmaceutical containing sucrose, other saccharides, or a sweetener is used as a relatively concentrated solution or suspension. Usually, sucrose or other sweeteners are used. A pharmaceutical product is added to a solution or a simple syrup to dissolve, mix, suspend or emulsify, and if necessary, the mixture is boiled and then filtered while hot.
[0013]
An elixir is usually a clear liquid internal preparation containing ethanol with sweetness and fragrance, and usually dissolved in ethanol by adding ethanol, purified water, fragrance and sucrose, other saccharides or sweeteners, A clear liquid is produced by filtration or other methods.
[0014]
A jelly agent is a polymer having a three-dimensional network structure that is insoluble in any solvent and its swelled material (a new edition of the polymer dictionary edited by the Society of Polymer Science). It is a substance form and changes from a viscous liquid to a fairly hard solid depending on its composition and various factors. The jelly includes agar jelly, gelatin jelly, pectin jelly and the like.
[0015]
The administration method to the oral user according to the present invention is not particularly limited, and can be orally administered 1 to 3 times per day before, after, or between meals depending on the nature of the drug.
[0016]
In the present invention, the ratio of the drug and silicic acid anhydride (masking agent) is generally 25 to 70 parts by weight, preferably 40 to 70 parts by weight with respect to 1 part by weight of the drug.
[0017]
The concentration of drug in oral solutions that mask the unpleasant taste is generally 0.2 to 50 mg / ml. For example, in the case of donepezil hydrochloride, the concentration is preferably 1 to 2 mg / ml, or 1 to 2 mg / g in the case of a jelly agent.
[0018]
Moreover, the manufacturing method of the oral liquid agent which masked the unpleasant taste which concerns on this invention is not specifically limited, It can manufacture by melt | dissolving a chemical | medical agent and a masking agent in water. Furthermore, sweeteners such as sucrose, mannitol, glucose, aspartame, sorbitol, glycine, and saccharin, and flavoring agents such as vanilla essence, strawberry essence, orange essence, grape essence, and apple flavor can be added.
[0019]
【The invention's effect】
The oral solution according to the present invention hides unpleasant tastes such as the bitterness, numbness, and astringency peculiar to the drug, so it is very easy to take and improves the compliance of infants and the elderly in particular. The mechanism by which the oral solution according to the present invention masks an unpleasant taste is considered as follows. That is, drugs with an unpleasant taste in aqueous solution interact with the masking agent, reducing the free substance in the solution, thereby reducing the binding rate of the tongue to the bitter taste receptor and reducing the occurrence of numbness. It is thought that
[0020]
Test example 1
A 1 mg / ml donepezil hydrochloride aqueous solution was prepared, and 400 mg of Aerosil was dissolved in 10 ml of the solution, and then two subjects included the entire amount in their mouths, and the bitterness and numbness were evaluated in five stages. The results are shown in Table 1. As is clear from Table 1, the bitter taste of donepezil hydrochloride was significantly suppressed by the addition of the masking agent.
[0021]
[Table 1]

[0022]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[0023]
Example 1
1 g of donepezil hydrochloride was dissolved in about 100 g of purified water. Separately, 40 g of Aerosil, 5 g of sodium citrate and 3 g of aspartame (Pal sweet diet) were dissolved in 300 g of purified water. Both solutions were then mixed until uniform. Further, 1 g of methylparaben and 0.1 g of propylparaben were dissolved in 10 g of propylene glycol, and this was slowly added to the main agent solution. After adding 3 mg of red No. 40 and 0.5 g of strawberry essence, pH was adjusted to 5 using citric acid, and finally a paste-like syrup was prepared which was adjusted with purified water to a total weight of 500 g.
[0024]
Example 2
1 g of donepezil hydrochloride was dissolved in about 50 g of purified water. Separately, 12.5 g of Aerosil, 15 g of sodium alginate, 5 g of sodium citrate and 125 g of sorbitol were dissolved in 250 g of purified water. Both solutions were then mixed until uniform. Further, 1 g of methylparaben and 0.1 g of propylparaben were dissolved in 10 g of propylene glycol, and this was slowly added to the main agent solution. After adding 3 mg of red No. 40 and 0.5 g of strawberry essence, it was adjusted to pH 5 using citric acid, and finally adjusted with purified water to a total weight of 500 g to produce a jelly preparation.

Claims

An oral preparation which is a liquid, paste, jelly, syrup, elixir or emulsion containing a drug having an unpleasant taste and 25 to 70 parts by weight of silicic acid based on 1 part by weight of the drug.

Drug unpleasant taste that contains 25-70 parts by weight of silicic acid to 1 part by weight of the drug to form a solution, paste, jelly, syrup, elixir or emulsion Taste concealment method.