JP3750160B2

JP3750160B2 - Amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate ester sodium salt and method for producing the same

Info

Publication number: JP3750160B2
Application number: JP23725495A
Authority: JP
Inventors: 和弘大森; 進鹿山; 住男征矢
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Showa Denko KK
Priority date: 1995-09-14
Filing date: 1995-09-14
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2015-09-14
Also published as: JPH0977784A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルのナトリウム塩および、その製造方法に関する。
非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩は、Ｌ−アスコルビン酸の安定化誘導体として有用であり、化粧料、医薬品、食品添加物用、飼料用その他各種の工業分野に使用される。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は多様な生理作用、薬理作用を持つことが知られていたが、なかでもメラニン色素沈着防止への効果があることから美白化粧料に用いられてきた。Ｌ−アスコルビン酸は、酸素、熱に対して不安定であり、この不安定なＬ−アスコルビン酸の２位の水酸基をリン酸エステル化することにより、酸素、熱に対して安定化することが出来るのは公知の事実であり、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル塩、特にマグネシウム塩の形で、水に溶け易いビタミンＣ誘導体として広く使われている。
従来、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩（以下、ＡＰＳと略記する）、および、その製造方法については余り知られていないが、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル（以下、２−ＡＰと略記する）に関する報告の中に、一部紹介されている。
【０００３】
例えば、野村等は、ビタミン（Vitamins；Japan ）４１巻（1970年）の 387〜398 ページに、アスコルビン酸リン酸エステルの化学と応用について書いている。特に、 390ページにはアスコルビン酸−３−リン酸エステルのマグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩の性質について書いているが、この中で、アスコルビン酸−３−リン酸エステルナトリウム塩の性質については、無色粉末と単に記載されているのみであり、結晶形に関する記述はなく、単離方法に関する記述もない。後年になって、野村等はChem．Pharm ．Bull. ３０巻（1982年）の1024〜1029ページの中で、これらのアスコルビン酸−３−リン酸エステルは２−ＡＰであるとＸ線解析の検討に基づき訂正している。
【０００４】
特開昭59-51293号公報には、２−ＡＰの活性炭による精製法についての記述の中で、２−ＡＰを脱カチオン処理した後、塩の形にすることが望ましいと書かれている。塩の形として、マグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などが記されている。さらに、このように得られた目的物を含有する液を通常行われる濃縮工程、晶析工程に付し、着色がほとんどない製品が得られる、とも書かれているが、実施例はすべてマグネシウム塩に関するものばかりであり、ナトリウム塩に関する記述はない。また、本発明者らはこの公報記述の方法でナトリウム塩を単離しようと試みたが、固体のＡＰＳは単離できずに、飴状で一部寒天状のものができたにすぎなかった。
【０００５】
特開平2-131494号公報では、ＡＰＳを含有する溶液に、４０〜８０℃の温度で加熱・還流しながら、メタノールを添加し、更に、２〜１０時間加熱還流した後に、一晩かけて室温まで冷却して、結晶質のＡＰＳを取得している。この方法は有用なＡＰＳの単離方法であるが、収率が７１〜８５％と低く、また、ＡＰＳを含有する溶液を４０〜８０℃という高温で加熱するため、ＡＰＳの分解がおこり収率が低下する事や夾雑するＶＣが分解して着色する欠点がある。更に、滴下終了後２〜１０時間加熱還流を継続する事や一晩かけて室温まで冷却するなど生産性が低いという欠点がある。
【０００６】
この方法で取得したＡＰＳをパウダーなどの化粧料に用いる場合、ＡＰＳが結晶質であるため触ったときにザラザラ感があり、そのままでは使用できない。ボールミルやペイントコンディショナー等を用いて微粉にする操作が必要である。
このようにＡＰＳを固体で単離する方法は、簡便性、分解、収率、着色等の面で充分とは言い難い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
ＡＰＳは固体化しにくいという前記欠点のため、その有効性にも係わらず、化粧料その他に利用する際に制限があった。
本発明者らは、上記欠点の改善について鋭意検討した結果、簡便且つ高収率に着色の少ない非晶質性ＡＰＳの固体および、その非晶質性ＡＰＳを固体として単離する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、低温下、有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下することにより、簡便且つ高収率に、着色の少ない非晶質性ＡＰＳを固体で析出させ単離する、ＡＰＳの製造方法である。
すなわち、本発明は、炭素数４以下の低級脂肪族アルコール、炭素数４以下の脂肪族飽和ケトンおよび環状エーテルから選ばれる有機溶媒中に、ＡＰＳを含有する溶液を、０〜４０℃の温度で、有機溶媒の溶液中濃度が３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）になるように、０．５〜１０時間かけて滴下する事により、非晶質性ＡＰＳの固体を析出させることを特徴とする、ＡＰＳの製造方法に関する。
【０００９】
本発明の特徴は、０〜４０℃の低温条件で、有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下することにある。
ＡＰＳを含有する溶液に有機溶媒を滴下した場合、０〜４０℃の低温条件であっても、析出したＡＰＳは、飴状で部分的に寒天状になり分離が不可能である。
ＡＰＳを含有する溶液に有機溶媒を滴下して固体のＡＰＳを取得するには、特開平2-131491号公報に書かれているように、４０〜８０℃の温度で加熱還流を行いながら有機溶媒を滴下する事が必要である。滴下終了後、更に、２〜１０時間加熱還流を継続して熟成させなければならない。この方法で得られたＡＰＳは結晶質であり、触ったときにザラザラ感がある。したがって、パウダーなどの化粧料をつくる場合には、そのままでは使用できずに、ボールミルやペイントコンディショナー等を用いて微粉にする操作が必要である。
【００１０】
本発明によれば、０〜４０℃の低温条件で、有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下することにより、高濃度の有機溶媒にＡＰＳが接触するため、過飽和が速やかに解消され、飴状にも寒天状にもならずに、非晶質性ＡＰＳの固体を簡便かつ高収率に単離する事ができる。
【００１１】
本発明で用いられるＡＰＳを含有する出発溶液は、２−ＡＰを含有する液であれば２−ＡＰ溶液、２−ＡＰ金属塩溶液もしくはアルカリ土類金属塩溶液などいずれも対象とすることができる。例えば、アスコルビン酸を直接ホスホリル化して得られた２−ＡＰ含有溶液（特公昭43-9219 号公報、特公昭45-23746号公報、特開平6-345786号公報等）があげられる。また、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸をホスホリル化して得られた２−ＡＰ含有溶液（特公昭43-9219 号公報、特公昭45-4497 号公報、特公昭45-30328号公報、特公昭59-4438 号公報等）も好適に利用できる。更に、Ｌ−アスコルビン酸とリン酸供与体とから酵素あるいは微生物の作用により生成した、２−ＡＰ含有溶液（特開平2-42996 号公報等）も利用できる。金属塩としてはカリウム塩、ナトリウム塩、アルカリ土類金属塩としてはマグネシウム塩、カルシウム塩があげられる。
【００１２】
２−ＡＰが塩の形である場合、あるいは、２−ＡＰ含有溶液がアルカリ金属、アルカリ土類金属を含有する場合は、その水溶液を適当なイオン交換樹脂で処理して脱カチオンすることが望ましい。まず、２−ＡＰをイオン交換樹脂に吸着させ、０．１〜２Ｎの希塩酸で溶出した後、水酸化ナトリウムでｐＨ調整が行われる。
【００１３】
水酸化ナトリウムによるｐＨ調整は、通常１０〜４８％の水酸化ナトリウム水溶液で行われる。調整するｐＨの範囲は７〜１１であるが、２−ＡＰの第３当量点から、ｐＨの範囲が９〜１０であることが特に好ましい。
ｐＨ調整後の溶液中のＡＰＳの濃度は１〜１５％（wt／ｖ）、好ましくは５〜１０％（wt／ｖ）であり、必要に応じて水で希釈し、あるいは加熱、減圧、逆浸透膜等によって濃縮される。
次いで撹拌下、下記に示す有機溶媒を、滴下終了後の溶液中の有機溶媒濃度が３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）の範囲内で用い、ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に滴下する。この時に用いられる有機溶媒の量は、少なすぎるとＡＰＳの回収率が低下する。また、多すぎてもＡＰＳの回収率にはほとんど変化ない。したがって、用いる有機溶媒の種類によって多少異なるが、５０〜８０％（Ｖ／Ｖ）の範囲が特に好ましい。
【００１４】
本発明で用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の炭素数４以下の低級脂肪族アルコール類、アセトン等の炭素数４以下の脂肪族飽和ケトン類、およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル類が例示される。これらの溶媒は単独でも、混合しても用いることができる。これらの有機溶媒は、ＡＰＳを固体として単離した後、水−有機溶媒系の母液から蒸留などの操作によって回収されるため、共沸点をもたずに低沸点で安価な溶媒が好ましい。したがって、メタノール、アセトンが特に好ましい。
【００１５】
ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に滴下する時の温度は、０〜４０℃で行われる。ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に滴下すると、混ざる時に希釈熱を発するため、予め有機溶媒を１０〜２０℃に冷却しておき、また、滴下するＡＰＳを含有する溶液も予め１０〜２０℃に冷却しておくことが好ましい。
滴下中の温度が、４０℃以上になると、ＡＰＳの分解や夾雑するＶＣの分解がおこり、着色するため好ましくない。また、０℃以下の温度ではＡＰＳの回収率や着色に関する問題はないが、冷凍機などの冷却設備の能力を大きくしなければならないため経済的に不利である。滴下中も冷却を継続し、１０〜３０℃に保ちながら滴下を行うことが、特に好ましい。ＡＰＳを含有する溶液を滴下するのに要する時間は、０．５〜１０時間である。滴下時間が速すぎると、析出したＡＰＳの粒子径が細かくなり、遠心分離機で分離取得する際に目漏れをおこし回収率が低くなる。滴下時間が遅い場合は、回収率や着色に問題はないが、無意味にプラントを占有するため経済的に不利になる。したがって、１〜６時間で滴下することが特に好ましい。
【００１６】
有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下した後、０〜４０℃の温度で０．２５〜１時間熟成させ、遠心分離機等の装置を用いて、ＡＰＳの固体を単離し、前記有機溶媒で充分洗浄した後、真空乾燥等の処理によって、白色粉末状の非晶質性ＡＰＳが、高純度かつ高収率で得られる。
【００１７】
本発明で得られる非晶質性ＡＰＳの組成および分光学的データを以下に示す。
（１）元素分析値；
【表１】

（２）赤外線吸収スペクトル；ＫＢｒ法による特徴的な吸収（波数）
３４００ｃｍ^-1付近：Ｏ−Ｈ吸収帯
１６００ｃｍ^-1付近：Ｃ＝Ｏ伸縮振動による吸収帯
１０００〜１２００ｃｍ^-1：Ｐ−Ｏ吸収帯
（３）Ｘ線回折スペクトル；ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡの条件で測定して得られたＸ線回折スペクトルを図１に示す。
尚、参考までに比較として結晶質ＡＰＳのＸ線回折スペクトルを図２に示す。
【００１８】
本発明で得られる非晶質性ＡＰＳは結晶質のＡＰＳと比較して次のような特性がある。
外観や触感の違いを表に示す。
【表２】

非晶質性ＡＰＳは凝集状でありザラザラ感がない。また、平均粒子径が１０〜２０μｍであるため、パウダー化粧料等には、ＡＰＳを微粉にすることなく好適に使用できる。さらに、非晶質性ＡＰＳはアルコール−水系のローション組成液への溶解速度が速く、４０℃で３カ月でも澱の析出が見られない。例えば、次の表の様な標準的なローション組成液に対して、ＡＰＳ３％（ｗｔ％）を２５℃の温度で溶解させ、４０℃で３カ月で澱の析出の経時変化を見た。
【００１９】
【表３】

非晶質性ＡＰＳでは３カ月たっても澱の析出は見られなかったが、結晶質ＡＰＳでは、僅かに析出が確認された。したがって、高濃度にアルコールを使用するローション等の化粧料にも好適に使用できる。
本発明の製造方法で得られる非晶質性ＡＰＳは、化粧品のパウダー、ローションに限らず、例えば医薬品（例、口腔用薬剤、点眼剤、浴用剤等）、化粧品（例、化粧水、乳液、クリーム、パック等）、食品（例、パン等）および動物用飼料（例、海老、鮭、ハマチ、鰻、鯉等の養殖用飼料）などとして用いられる。
【００２０】
【実施例】
次に、実施例によって、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
また、以下、実施例１〜５で得られた純度９９％のＡＰＳは上述の非結晶性ＡＰＳと同等の元素分析、赤外線吸収スペクトル、外観、触感を示した。
【００２１】
実施例１
窒素雰囲気下、純水１２１０ｍｌ、ピリジン３０３ｇ及び５，６−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１５０ｇを混合溶解し、０〜１０℃に冷却後、５０％水酸化カリウム水溶液を加えて、ｐＨを約１３に調整した。この溶液に、オキシ塩化リン１５０ｇと５０％水酸化カリウム水溶液とを滴下しながら、ｐＨ１３、０〜１０℃の温度を保って反応を行った。滴下終了後、ピリジンを減圧下、留去し、３５％塩酸を加えてｐＨを４に調整した。
このｐＨ調整液に純水６５００ｍｌを加えて希釈した後、中塩基性陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−６８オルガノ製）２０００ｍｌを詰めたカラムに通した。次いで、０．０５Ｎ−塩酸２３．５リットルで展開した。更に、０．２Ｎ−塩酸１１リットルで展開し、２−ＡＰのみを含有する分画区分を得た。
この分画区分の溶液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０に調整した。減圧下、ＡＰＳの濃度が９％（wt／ｖ）になるまで濃縮操作を加え、出発溶液を得た。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、更に１時間撹拌を継続し、熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２１．５ｇ（収率９１％）得た。
【００２２】
実施例２
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、９８％アセトン５００ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、６時間かけて滴下した。滴下終了後、更に０．５時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９８％アセトン８０ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２１．７ｇ（収率９２％）得た。
【００２３】
実施例３
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、９８％テトラヒドロフラン７５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、２時間かけて滴下した。滴下終了後、更に１時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９８％テトラヒドロフラン１２０ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２０．８ｇ（収率８８％）得た。
【００２４】
実施例４
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整したが、この時のｐＨを８に調整した。
窒素雰囲気下、９５％エタノール７５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、６時間かけて滴下した。滴下終了後、更に０．５時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％エタノール１００ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２１．０ｇ（収率８９％）得た。
【００２５】
実施例５
Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩３２ｇを純水３６８ｇに溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｂオルガノ製）２０００ｍｌを詰めたカラムに通した。更に純水１２００ｍｌを通して２−ＡＰのみを含有する溶液１６００ｍｌを得た。この溶液に含まれるマグネシウムイオンは３ｍｌ以下であった。
この溶液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１０に調整し、２−ＡＰをＡＰＳにした。減圧下、ＡＰＳの濃度が９％（ｗｔ／Ｖ）になるまで濃縮操作を加え、出発溶液を得た。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、２時間かけて滴下した。滴下終了後、更に０．２５時間撹拌を継続し、熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２１．３ｇ（収率９０％）得た。
【００２６】
比較例１
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、ＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいた９５％メタノール７５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、ＡＰＳは飴状で部分的に寒天状となり固体にならず分離できなかった。
【００２７】
比較例２
実施例５と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、ＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、−１０〜−１５℃に冷却した。約１０分で出発溶液が凍結し、ＡＰＳを取り出すことができなかった。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の製造法により、簡便且つ高収率にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の固体を単離する事ができる。
本発明の製造法により得られる非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩は化粧料、飼料、医薬、食品添加物等に用いられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で得られる非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩のＸ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２θ（°））を表す。
【図２】結晶質のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩のＸ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２θ（°））を表す。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a sodium salt of amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate and a method for producing the same.
Amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt is useful as a stabilized derivative of L-ascorbic acid and is used in cosmetics, pharmaceuticals, food additives, feeds and other various industrial fields Is done.
[0002]
[Prior art]
L-ascorbic acid (vitamin C) has been known to have various physiological actions and pharmacological actions, and has been used in whitening cosmetics because it has an effect of preventing melanin pigmentation. L-ascorbic acid is unstable to oxygen and heat, and can be stabilized against oxygen and heat by phosphorylating the hydroxyl group at the 2-position of this unstable L-ascorbic acid. It is a known fact that it is widely used as a vitamin C derivative that is easily soluble in water in the form of L-ascorbic acid-2-phosphate salt, particularly magnesium salt.
Conventionally, L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt (hereinafter abbreviated as APS) and its production method are not well known. Part of the report on (abbreviated as 2-AP).
[0003]
For example, Nomura et al. Wrote about the chemistry and application of ascorbic acid phosphate on pages 387-398 of Vitamins (Japan) 41 (1970). In particular, page 390 describes the properties of magnesium, calcium, and sodium salts of ascorbic acid-3-phosphate. Among these, the properties of ascorbic acid-3-phosphate sodium salt are described below. It is merely described as a colorless powder, there is no description about the crystal form, and there is no description about the isolation method. In later years, Nomura et al. Pharm. Bull. 30 (1982), pages 1024 to 1029, these ascorbic acid-3-phosphates are corrected to 2-AP based on examination of X-ray analysis.
[0004]
JP-A-59-51293 describes in a description of a purification method of 2-AP by activated carbon that it is desirable that 2-AP be decationized and then converted into a salt form. As salt forms, magnesium salts, calcium salts, sodium salts, potassium salts and the like are described. Furthermore, it is also written that the liquid containing the target product thus obtained is subjected to a concentration process and a crystallization process that are usually performed to obtain a product with little coloration, but all examples are magnesium salts. There is no description about sodium salt. In addition, the present inventors tried to isolate the sodium salt by the method described in this publication, but solid APS could not be isolated, but only a bowl-like and partially agar-like one was made. .
[0005]
In Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-131494, methanol is added to a solution containing APS while heating and refluxing at a temperature of 40 to 80 ° C., followed by heating and refluxing for 2 to 10 hours, and then overnight at room temperature. To obtain crystalline APS. Although this method is a useful APS isolation method, the yield is as low as 71 to 85%, and since the solution containing APS is heated at a high temperature of 40 to 80 ° C., the decomposition of APS occurs. There is a defect that the VC is degraded and the contaminated VC is decomposed and colored. Furthermore, there is a drawback that productivity is low, such as continuing heating and refluxing for 2 to 10 hours after completion of dropping, or cooling to room temperature overnight.
[0006]
When APS obtained by this method is used for cosmetics such as powder, since APS is crystalline, it feels rough when touched and cannot be used as it is. An operation to make a fine powder using a ball mill, paint conditioner or the like is required.
Thus, the method of isolating APS as a solid is not sufficient in terms of convenience, decomposition, yield, coloring, and the like.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
Because of the above-mentioned drawback that APS is difficult to solidify, there is a limitation in using it for cosmetics and the like, regardless of its effectiveness.
As a result of intensive investigations on the improvement of the above-mentioned defects, the present inventors provide a simple amorphous APS solid with little coloring and a method for isolating the amorphous APS as a solid. There is.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to a method for producing APS, in which a solution containing APS in an organic solvent is dropped at low temperature, whereby amorphous APS with less coloration is precipitated and isolated as a solid in a simple and high yield. It is.
That is, the present invention provides a solution containing APS in an organic solvent selected from lower aliphatic alcohols having 4 or less carbon atoms, aliphatic saturated ketones having 4 or less carbon atoms and cyclic ethers at a temperature of 0 to 40 ° C. The amorphous APS solid is precipitated by dropwise addition over 0.5 to 10 hours so that the concentration of the organic solvent in the solution is 30 to 90% (V / V). , APS manufacturing method.
[0009]
The feature of the present invention is that a solution containing APS is dropped into an organic solvent under a low temperature condition of 0 to 40 ° C.
When an organic solvent is added dropwise to a solution containing APS, the precipitated APS is in a bowl-like shape and partially agar-like even under low temperature conditions of 0 to 40 ° C. and cannot be separated.
In order to obtain solid APS by dropping an organic solvent into a solution containing APS, as described in JP-A-2-131491, the organic solvent is heated and refluxed at a temperature of 40 to 80 ° C. It is necessary to dripping. After completion of the dropwise addition, the mixture must be further aged by continuing to reflux for 2 to 10 hours. The APS obtained by this method is crystalline and feels rough when touched. Therefore, when making cosmetics such as powder, it is not possible to use it as it is, but it is necessary to make a fine powder using a ball mill, a paint conditioner or the like.
[0010]
According to the present invention, APS is brought into contact with a high concentration organic solvent by dropping a solution containing APS in an organic solvent under a low temperature condition of 0 to 40 ° C., so that supersaturation is quickly eliminated. Amorphous APS solids can be isolated easily and in high yield without being in the form of agar or agar.
[0011]
The starting solution containing APS used in the present invention may be any of 2-AP solution, 2-AP metal salt solution, alkaline earth metal salt solution, etc., as long as it contains 2-AP. . Examples include 2-AP-containing solutions obtained by directly phosphorylating ascorbic acid (Japanese Patent Publication No. 43-9219, Japanese Patent Publication No. 45-23746, Japanese Patent Laid-Open No. 6-345786, etc.). Further, a 2-AP-containing solution obtained by phosphorylating 5,6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid (Japanese Patent Publication No. 43-9219, Japanese Patent Publication No. 45-4497, Japanese Patent Publication No. 45-30328) Gazette, Japanese Examined Patent Publication No. 59-4438, etc.) can also be suitably used. Furthermore, a 2-AP-containing solution (such as JP-A-2-42996) produced from L-ascorbic acid and a phosphate donor by the action of an enzyme or a microorganism can also be used. Examples of the metal salt include potassium salt and sodium salt, and examples of the alkaline earth metal salt include magnesium salt and calcium salt.
[0012]
When 2-AP is in the form of a salt, or when the 2-AP-containing solution contains an alkali metal or alkaline earth metal, it is desirable to treat the aqueous solution with an appropriate ion exchange resin to decationize it. . First, 2-AP is adsorbed on an ion exchange resin, eluted with 0.1 to 2N dilute hydrochloric acid, and then pH adjusted with sodium hydroxide.
[0013]
The pH adjustment with sodium hydroxide is usually performed with a 10 to 48% sodium hydroxide aqueous solution. The pH range to be adjusted is 7 to 11, but the pH range is particularly preferably 9 to 10 from the third equivalent point of 2-AP.
The concentration of APS in the solution after pH adjustment is 1 to 15% (wt / v), preferably 5 to 10% (wt / v). If necessary, dilute with water, or heat, decompress, reverse It is concentrated by an osmotic membrane or the like.
Next, under stirring, the organic solvent shown below is used within the range of 30 to 90% (V / V) of the organic solvent concentration in the solution after completion of dropping, and the solution containing APS is dropped into the organic solvent. If the amount of the organic solvent used at this time is too small, the recovery rate of APS is lowered. Moreover, even if it is too much, the recovery rate of APS hardly changes. Therefore, the range of 50 to 80% (V / V) is particularly preferable, although it varies somewhat depending on the type of organic solvent used.
[0014]
The organic solvent used in the present invention includes lower aliphatic alcohols having 4 or less carbon atoms such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, aliphatic saturated ketones having 4 or less carbon atoms such as acetone, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. And cyclic ethers such as These solvents can be used alone or in combination. Since these organic solvents are recovered from the water-organic solvent-based mother liquor by an operation such as distillation after isolating APS as a solid, low-boiling and inexpensive solvents having no azeotropic point are preferred. Therefore, methanol and acetone are particularly preferable.
[0015]
The temperature at which the solution containing APS is dropped into the organic solvent is 0 to 40 ° C. When a solution containing APS is dropped into an organic solvent, a heat of dilution is generated when mixed, so the organic solvent is cooled to 10 to 20 ° C. in advance, and the solution containing APS to be dropped is also preliminarily 10 to 20 ° C. It is preferable to keep it cooled.
If the temperature during the dropping is 40 ° C. or higher, APS decomposition or contaminating VC decomposition occurs, resulting in coloration. Moreover, although there is no problem regarding the recovery rate or coloring of APS at a temperature of 0 ° C. or lower, it is economically disadvantageous because the capacity of a cooling facility such as a refrigerator must be increased. It is particularly preferable to continue cooling during the dropping and perform the dropping while maintaining the temperature at 10 to 30 ° C. The time required for dropping the solution containing APS is 0.5 to 10 hours. If the dripping time is too fast, the particle size of the precipitated APS will be fine, causing leakage during separation and acquisition with a centrifuge, resulting in a low recovery rate. When the dropping time is slow, there is no problem in the recovery rate and coloring, but it is economically disadvantageous because it occupies the plant meaninglessly. Therefore, it is particularly preferable to drop it in 1 to 6 hours.
[0016]
After dropping a solution containing APS in an organic solvent, aging is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. for 0.25 to 1 hour, and using a device such as a centrifuge, the solid of APS is isolated, and the organic solvent After washing thoroughly with, a white powdery amorphous APS is obtained with high purity and high yield by a treatment such as vacuum drying.
[0017]
The composition and spectroscopic data of the amorphous APS obtained in the present invention are shown below.
(1) Elemental analysis value;
[Table 1]

(2) Infrared absorption spectrum; characteristic absorption (wave number) by KBr method
3400 cm ^-1 vicinity: O-H absorption band 1600 cm ^-1 vicinity: C = O stretching vibration absorption band due 1000~1200cm ^-1: P-O absorption band (3) X-ray diffraction spectrum; CuKa ray, 40 kV, 40 mA conditions FIG. 1 shows an X-ray diffraction spectrum obtained by measuring with the above.
For reference, an X-ray diffraction spectrum of crystalline APS is shown in FIG. 2 for comparison.
[0018]
The amorphous APS obtained by the present invention has the following characteristics as compared with the crystalline APS.
The difference in appearance and touch is shown in the table.
[Table 2]

Amorphous APS is aggregated and does not feel rough. Moreover, since an average particle diameter is 10-20 micrometers, it can be conveniently used for powder cosmetics etc., without making APS fine powder. Further, amorphous APS has a high dissolution rate in an alcohol-water lotion composition, and no precipitation of starch is observed even at 3 months at 40 ° C. For example, APS 3% (wt%) was dissolved in a standard lotion composition solution as shown in the following table at a temperature of 25 ° C., and the time course of precipitation of starch was observed at 40 ° C. for 3 months.
[0019]
[Table 3]

In amorphous APS, no precipitation of starch was observed even after 3 months, but in crystalline APS, slight precipitation was confirmed. Therefore, it can be suitably used for cosmetics such as lotions that use alcohol at a high concentration.
The amorphous APS obtained by the production method of the present invention is not limited to cosmetic powders and lotions. For example, pharmaceuticals (eg, oral medicine, eye drops, bath preparations, etc.), cosmetics (eg, lotion, emulsion, Cream, pack, etc.), food (eg, bread etc.) and animal feed (eg, aquaculture feed such as shrimp, salmon, hamachi, salmon, salmon).
[0020]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention in more detail, this invention is not limited to these Examples.
In addition, hereinafter, the APS having a purity of 99% obtained in Examples 1 to 5 showed the same elemental analysis, infrared absorption spectrum, appearance, and touch as the above-described amorphous APS.
[0021]
Example 1
Under a nitrogen atmosphere, 1210 ml of pure water, 303 g of pyridine and 150 g of 5,6-isopropylidene-L-ascorbic acid are mixed and dissolved, cooled to 0 to 10 ° C., and then added with 50% aqueous potassium hydroxide solution to adjust the pH to about 13 Adjusted. To this solution, 150 g of phosphorus oxychloride and a 50% aqueous potassium hydroxide solution were added dropwise, and the reaction was carried out while maintaining a pH of 13 to 0 to 10 ° C. After completion of the dropwise addition, pyridine was distilled off under reduced pressure, and 35% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4.
The pH adjusting solution was diluted with 6500 ml of pure water, and then passed through a column packed with 2000 ml of a medium basic anion exchange resin (Amberlite IRA-68 Organo). Subsequently, it developed with 23.5 liters of 0.05N hydrochloric acid. Furthermore, it developed by 11 liters of 0.2N hydrochloric acid, and the fraction division containing only 2-AP was obtained.
A 48% sodium hydroxide aqueous solution was added to the solution of this fractionation section to adjust the pH to 10. Concentration operation was added under reduced pressure until the concentration of APS was 9% (wt / v) to obtain a starting solution.
Under a nitrogen atmosphere, 750 ml of 95% methanol was stirred at a speed of 380 rpm and cooled to 10 to 15 ° C. 250 ml of a starting solution containing APS that had been cooled to 10 to 15 ° C. in advance was added dropwise over 4 hours while continuing cooling so that the temperature of the solution was in the range of 10 to 25 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred for 1 hour and aged.
The precipitated APS solid was collected by filtration using a centrifuge, and the solid was thoroughly washed with 100 ml of 95% methanol.
It was dried at 40 ° C. under vacuum to obtain 21.5 g (yield 91%) of APS having a purity of 99%.
[0022]
Example 2
A starting solution containing APS was prepared in the same manner as in Example 1.
Under a nitrogen atmosphere, 500 ml of 98% acetone was stirred at a speed of 380 rpm and cooled to 10 to 15 ° C. 250 ml of a starting solution containing APS that had been cooled to 10 to 15 ° C. in advance was added dropwise over 6 hours while cooling was continued so that the temperature of the solution was in the range of 10 to 25 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was further aged by continuing stirring for 0.5 hour.
The precipitated APS solid was collected by filtration using a centrifuge, and the solid was thoroughly washed with 80 ml of 98% acetone.
It was dried at 40 ° C. under vacuum to obtain 21.7 g (yield 92%) of APS having a purity of 99%.
[0023]
Example 3
A starting solution containing APS was prepared in the same manner as in Example 1.
Under a nitrogen atmosphere, 750 ml of 98% tetrahydrofuran was stirred at a speed of 380 rpm and cooled to 10 to 15 ° C. 250 ml of a starting solution containing APS that had been cooled to 10 to 15 ° C. in advance was added dropwise over 2 hours while continuing cooling so that the temperature of the solution was in the range of 10 to 25 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was further aged by continuing stirring for 1 hour.
The precipitated APS solid was collected by filtration using a centrifuge, and the solid was thoroughly washed with 120 ml of 98% tetrahydrofuran.
It dried under vacuum at 40 degreeC and obtained 20.8g (yield 88%) of APS of purity 99%.
[0024]
Example 4
A starting solution containing APS was prepared in the same manner as in Example 1, but the pH at this time was adjusted to 8.
Under a nitrogen atmosphere, 750 ml of 95% ethanol was stirred at a speed of 380 rpm and cooled to 10 to 15 ° C. 250 ml of a starting solution containing APS that had been cooled to 10 to 15 ° C. in advance was added dropwise over 6 hours while cooling was continued so that the temperature of the solution was in the range of 10 to 25 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was further aged by continuing stirring for 0.5 hour.
The precipitated APS solid was collected by filtration using a centrifuge, and the solid was thoroughly washed with 100 ml of 95% ethanol.
It was dried at 40 ° C. under vacuum to obtain 21.0 g (yield 89%) of APS having a purity of 99%.
[0025]
Example 5
L-ascorbic acid phosphate 32 g of magnesium salt was dissolved in 368 g of pure water. This solution was passed through a column packed with 2000 ml of a strongly acidic cation exchange resin (Amberlite IR-120B Organo). Furthermore, 1600 ml of a solution containing only 2-AP was obtained through 1200 ml of pure water. Magnesium ions contained in this solution were 3 ml or less.
A 48% aqueous sodium hydroxide solution was added to this solution to adjust to pH 10, and 2-AP was changed to APS. Concentration operation was added under reduced pressure until the concentration of APS was 9% (wt / V) to obtain a starting solution.
Under a nitrogen atmosphere, 750 ml of 95% methanol was stirred at a speed of 380 rpm and cooled to 10 to 15 ° C. 250 ml of a starting solution containing APS that had been cooled to 10 to 15 ° C. in advance was added dropwise over 2 hours while continuing cooling so that the temperature of the solution was in the range of 10 to 25 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was further aged by continuing to stir for 0.25 hours.
The precipitated APS solid was collected by filtration using a centrifuge, and the solid was thoroughly washed with 100 ml of 95% methanol.
It was dried at 40 ° C. under vacuum to obtain 21.3 g (yield 90%) of APS having a purity of 99%.
[0026]
Comparative Example 1
A starting solution containing APS was prepared in the same manner as in Example 1.
Under a nitrogen atmosphere, 250 ml of the starting solution containing APS was stirred at a speed of 380 rpm and cooled to 10-15 ° C. 750 ml of 95% methanol that had been cooled to 10 to 15 ° C. in advance was added dropwise over 4 hours while cooling was continued so that the temperature of the liquid was in the range of 10 to 25 ° C. After completion of the dropwise addition, the APS was in the form of a bowl and partially agar-like and did not become solid and could not be separated.
[0027]
Comparative Example 2
A starting solution containing APS was prepared in the same manner as in Example 5.
Under a nitrogen atmosphere, 250 ml of the starting solution containing APS was stirred at a speed of 380 rpm and cooled to −10 to −15 ° C. In about 10 minutes, the starting solution was frozen and APS could not be removed.
[0028]
【The invention's effect】
By the production method of the present invention, a solid of L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt can be isolated easily and with high yield.
The amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt obtained by the production method of the present invention is used in cosmetics, feeds, medicines, food additives and the like.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is an X-ray diffraction spectrum (CuKα ray, 40 kV, 40 mA) of amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt obtained in the present invention. In the figure, the vertical axis represents the diffraction intensity (unit: count / second), and the horizontal axis represents the diffraction angle (unit: 2θ (°)).
FIG. 2 is an X-ray diffraction spectrum (CuKα ray, 40 kV, 40 mA) of crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt. In the figure, the vertical axis represents the diffraction intensity (unit: count / second), and the horizontal axis represents the diffraction angle (unit: 2θ (°)).

Claims

Amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt.

A solution containing L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt in an organic solvent selected from a lower aliphatic alcohol having 4 or less carbon atoms, an aliphatic saturated ketone having 4 or less carbon atoms and a cyclic ether is used. Is added dropwise at 0.5 to 10 hours in a temperature range of 0 to 40 ° C. so that the solution becomes 30 to 90% (V / V) of the sum of the solution and the organic solvent. -A method for producing amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt, characterized in that sodium salt of ascorbic acid-2-phosphate is precipitated.

The production method according to claim 2, wherein the pH of the solution containing L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt is 7-11.

The process according to claim 2, wherein the concentration of L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt in the solution containing L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt is 1 to 15% (wt / V). .

The production method according to claim 2, wherein the organic solvent is methanol and / or acetone.

Amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate obtained by the production method according to claim 2 Sodium salt

The amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate ester according to claim 1 or 6, having an average particle diameter of 10 to 20 µm. Sodium salt

The amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate ester according to claim 1, 6 or 7 Cosmetics containing sodium salt.