JP3750144B2 - 3-Aryl thiazoline derivatives - Google Patents

Description

【０００７】
［式中 Ｒ¹はシアノ基、チオカルバモイル基、低級アルキルチオイミドイル基または式
【０００８】
【化４】

【０００９】
（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数４〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハロゲン原子」で置換されたフェニル基、アラルキル基または「炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはハロゲン原子」で置換されたアラルキル基を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵は一緒になって隣接する窒素原子と共に複素環化合物の１価基を示す。）で表される基を示し、Ｒ²はフェニル基を示し、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ³は水素原子もしくは低級アルキル基を示す。］で表される３−アリールチアゾリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩である。
【００１０】
本発明において、アルキル基およびアルコキシ基とは直鎖状または分岐鎖状のものをいい、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、第三ブトキシ基などを挙げることができる。このうち好ましくはメチル基、エチル基、メトキシ基である。アラルキル基とは、たとえばフェニル、ナフチル基などでその末端が置換された炭素原子数１〜３個のアルキル基であり、たとえばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などである。また、複素環化合物とは環内に少なくとも１個以上の窒素原子を含む４員環〜７員環の脂環式のものをいい、その１価基としてたとえばピペリジノ基、１−ピロリジニル基、モルホリノ基、４位に置換基（たとえばアルキル基、アルカノイル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハロゲン原子」で置換されたフェニル基、アリール基、「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハロゲン原子」で置換されたアリール基、アラルキル基または「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはハロゲン原子」で置換されたアラルキル基など）を有していてもよい１−ピペラジニル基などを挙げることができる。
【００１１】
式（１）の化合物の製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニア、アルキルアミン類、鉱酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩であり、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００１２】
本発明化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
【００１３】
すなわち本発明化合物は、たとえばＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．，第３巻，第７３５頁に記載された方法によって得た下記式（３）
【００１４】
【化５】

【００１５】
（式中、Ｒ²は前記と同意義である）で表わされる化合物と式（４）
【００１６】
【化６】

【００１７】
（式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を示す）で表わされる化合物を塩基の存在下もしくは非存在下、溶媒中もしくは無溶媒で加熱下に反応させて、下記式（５）
【００１８】
【化７】

【００１９】
（式中、Ｒ²およびＲ⁶は前記と同意義である。）の化合物に導き、更にエステル部分を通常用いられる方法を用いて加水分解して、式（６）
【００２０】
【化８】

【００２１】
（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で表わされる化合物またはそれらの塩類とした後、式Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ³（式中、ｎおよびＲ³は前記と同意義である。）で示されるアミン類を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化することによって、Ｒ¹がシアノ基である本発明化合物を製造することができる。
【００２２】
また、Ｒ¹がシアノ基である本発明化合物を、たとえば塩基を触媒として用いて硫化水素と反応させる方法、ＮａＢＨ₂Ｓ₃と反応させる方法等によってＲ¹がチオカルバモイル基である本発明化合物に導くことができる。更に、ここで得られた本発明化合物を、式Ｒ⁷Ｘ（式中、Ｒ⁷は低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表わされる低級アルキルハライドで反応させてＲ¹が低級アルキルチオイミドイル基である本発明の化合物に導くことができ、更にアンモニアまたは式（７）
【００２３】
【化９】

【００２４】
（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義である。）で示されるアミン類もしくはこれらの塩と反応することによってＲ¹が式（２）の基である本発明の化合物に導くことができる。
【００２５】
別法として、Ｒ³が水素原子である本発明化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する場合、Ｒ³が低級アルキル基である本発明の化合物からエステルの加水分解を行うことによりそれぞれの本発明化合物に導くことができる。エステルの加水分解はアルカリ処理、鉱酸処理等の一般的な方法を用いることができる。
【００２６】
さらに、Ｒ¹が式（２）の基である本発明化合物は、Ｒ¹がシアノ基である本発明化合物から、たとえばイミノクロリドやイミノエーテルを経由するシアノ基をアミジノ基もしくは置換基を有するアミジノ基に変換する一般的な方法を用いて合成することもできる。
【００２７】
上記の反応で塩基を用いる場合の塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、第３ブチルカリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類等を用いることができ、アミン類の塩とは、たとえば酢酸アンモニウム等の有機酸塩等を用いることができる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第三ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸等のカルボン酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができる。
【００２８】
【発明の効果】
このようにして得た式（１）の化合物は、血小板上のフィブリノーゲン受容体（ＧｐIIｂ／IIIａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォンヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の結合を阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を有する。また式（１）の化合物は各種細胞表面への上記粘着性タンパク質およびヴィトロネクチン、コラーゲン等の細胞間マトリックスを形成する粘着性タンパク質の結合を阻害し、細胞間の相互作用、細胞−細胞間マトリックス間の相互作用に作用する。
【００２９】
従って、本発明の化合物は血栓症、脳梗塞、心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防よび治療剤、悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いることができる。
【００３０】
この目的のためには、式（１）の化合物を常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することができる。
【００３１】
式（１）の化合物は、成人の患者に対して０．００１〜５０００ｍｇ／日を数回に分けて経口または非経口で投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【００３２】
以下、試験例を挙げて式（１）の化合物のフィブリノーゲン受容体拮抗作用を説明する。
【００３３】
試験例１［ヒト血小板 フィブリノーゲン結合試験］
試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすことが知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。
【００３４】
上記のＰＲＰに１／５量のＡＣＤ溶液（ＡＣＤ溶液：クエン酸／クエン酸ナトリウム／デキストロース）を加え、１２００ｇで１５分間遠沈した。沈殿物をタイロード液（２０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｍｇ²⁺）に懸濁した後セファロース２Ｂカラムを用いてゲル濾過を行いフィブリノーゲン除去血小板懸濁液（１×１０⁹個／ｍｌ）を得た。このフィブリノーゲン除去血小板懸濁液に被験薬として式（１）の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整した液およびＡＤＰ（終濃度１０μＭ）と¹²⁵Ｉでラベルしたヒトフィブリノーゲンを用いて結合実験を行い被験薬のＩＣ₅₀値を算出した。
【００３５】
また、比較薬としてＲＧＤＳ（シグマ社製）、および３−［３−（４−アミジノベンゾイル）ベンズアミド］プロピオン酸（特開平２−２２３５４３号に記載された化合物；以下、対照薬と記す）を用い、前記と同様に試験液を調整し、これについて前記と同様の試験を行った。
【００３６】
その結果を表１に示した。ただし、表中の化合物番号は実施例に示す化合物番号と同一である。
【００３７】
【表１】

【００４１】
【実施例】
以下、実施例を示し本発明を更に詳細に説明する。
【００４２】
実施例１
（１）チオシアン酸アンモニウム（４．６ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に４−シアノベンゾイルクロリド（１０ｇ）を少量づつ加えた後、反応混合物を１０分間加熱還流した。還流下に反応混合物中にアニリン（５．５ｍｌ）を滴下した後、更に１５分間加熱還流を行った。冷却後、反応混合物に水を加え析出した結晶を濾取して１−（４−シアノベンゾイル）−３−フェニルチオ尿素（１５．８２ｇ）を得た。
【００４３】
融点 １６１〜１６３．５℃
（２）１−（４−シアノベンゾイル）−３−フェニルチオ尿素（１３ｇ）、２−クロロアセト酢酸エチル（７．７ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）の混合物を３．５時間加熱還流した後水に注ぎ、析出した結晶を濾取した。これを塩化メチレン／酢酸エチル混合液で再結晶して２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチル（７．２ｇ）を得た。
【００４４】
融点 ２１９〜２２３℃
（３）２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチル（１６．８ｇ）、塩化メチレン（４００ｍｌ）およびメタノール（４００ｍｌ）の混合物に１０％水酸化ナトリウム水溶液（７１ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣に飽和食塩水を加えて析出した結晶を濾取して２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸ナトリウム塩（１４．９ｇ）を得た。
【００４５】
融点 ＞３００℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ δ）
２．３２（３Ｈ，ｓ），７．４２〜７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５５〜７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（４）２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸ナトリウム塩（１４．９ｇ）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（５．９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６．５ｇ）、１−エチル−３−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−カルボジイミド塩酸塩（８．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水にあけ酢酸エチル抽出後、酢酸エチル層を３％塩酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下に濃縮して析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１）（１１．５８ｇ）を得た。
【００４６】
融点 ２１０〜２１２℃
実施例２
化合物１（１１．５ｇ）、７０％水硫化ナトリウム（４．１ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（５．２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水にあけ析出した結晶を３％塩酸、水で順次洗浄してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２）（１２．４ｇ）を得た。
【００４７】
融点 ２１８．５〜２２０℃
実施例３
化合物２（１２ｇ）、ヨウ化メチル（１５．６ｍｌ）、アセトン（２４０ｍｌ）の混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［（４−（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３）（１４．１ｇ）を得た。
【００４８】
融点 ２１５．５〜２１６．５℃
実施例４
化合物３（１．０ｇ）、酢酸アンモニウム（０．４９４ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下９０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物４）（６０３ｍｇ）を得た。
【００４９】
融点 ＞３００℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ δ）
１．７２（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），７．５０〜７．７０（５Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４３（２Ｈ，ｂｒｓ）
実施例５
化合物４（０．５ｇ）、メタンスルホン酸（０．５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を放冷後析出した結晶を濾取してＮ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩（化合物５）（３５４ｍｇ）を得た。
【００５０】
融点 ２６２．５〜２６３．５℃
実施例６
化合物３（０．６ｇ）、酢酸（０．１１ｍｌ）、モルホリン（０．１７ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下９０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣を塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧留去した。残渣をアセトンで結晶化してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−モルホリノイミドイルベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
ヨウ化水素酸塩（化合物６）（３８４ｍｇ）を得た。
【００５１】
融点 ＞３００℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ δ）
２．２７（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７０（４Ｈ，ｂｒｓ），７．５０〜７．７０（５Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），９．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）
実施例７
化合物６（０．１６ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液（０．３９ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）の混合物を７０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物に水、３％塩酸、飽和食塩水を順次加え、析出した結晶を濾取してＮ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−モルホリノイミドイルベンゾイルイミノ）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド 塩酸塩（化合物７）（１２９ｍｇ）を得た。
【００５２】
融点 ２３２〜２３４℃
実施例８
化合物３（１．０ｇ）、酢酸（０．４６ｍｌ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（１．０３ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣を塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧留去した。残渣をアセトンで結晶化してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物８）（７３０ｍｇ）を得た。
【００５３】
融点 ２３１〜２３３．５℃
実施例９
化合物８（０．２ｇ）、４７％臭化水素酸（０．６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物に水を加え析出した結晶を濾取してＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩（化合物９）（１４０ｍｇ）を得た。
【００５４】
融点 １６６〜１７０℃
化合物３を用いて実施例５〜９と同様の反応操作を行い、以下の化合物を得た。
【００５５】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（４−フェニルピペラジン−４−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物１０）
融点 ２１２〜２１４．５℃。
【００５６】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（４−フェニルピペラジン−４−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１１）
融点 ２０２〜２０７℃。
【００５７】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−４−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物１２）
融点 １８９．５〜１９２℃。
【００５８】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−４−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１３）
融点 ２６７．５〜２６８℃（分解）。
【００５９】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（ピロリジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物１４）
融点 ２３３〜２３６℃。
【００６０】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（ピロリジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１５）
融点 ２４２．５〜２４３．５℃（分解）。
【００６１】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（ピペリジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物１６）
融点 １７７〜１８２℃。
【００６２】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（ピペリジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１７）
融点 ２３１〜２３２．５℃。
【００６３】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（ブチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物１８）
融点 ２１０．５〜２１４℃。
【００６４】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（ブチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１９）
融点 １５２〜１５６℃。
【００６５】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（メチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物２０）
融点 １５０〜１５５℃。
【００６６】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（メチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２１）
融点 １９６〜１９８℃。
【００６７】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（シクロペンチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物２２）
融点 １６７〜１７０℃。
【００６８】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（シクロペンチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２３）
融点 １９４〜１９６℃。
【００６９】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（シクロヘプチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物２４）
融点 ２３０〜２３２℃。
【００７０】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（シクロヘプチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２５）
融点 １９５〜１９７℃。
【００７１】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（フェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物２６）
融点 ２１５．５〜２１６℃。
【００７２】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（フェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２７）
融点 １７７〜１８０℃。
【００７３】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（４−フルオロフェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物２８）
融点 ２３４〜２３５℃。
【００７４】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（４−フルオロフェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２９）
融点 １８４〜１８７℃。
【００７５】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（３−メチルフェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン-５-カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３０）
融点 １５５〜１５７℃。
【００７６】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（３−メチルフェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３１）
融点 １７３〜１７６℃。
【００７７】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（２−メトキシフェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３２）
融点 １５１〜１５３℃。
【００７８】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（２−メトキシフェニルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３３）
融点 １８４〜１８８℃。
【００７９】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（ベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３４）
融点 １１３〜１１６℃。
【００８０】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（ベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３５）
融点 １５４〜１５６℃。
【００８１】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（４−フルオロベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３６）
融点 ２４３．５〜２４４．５℃。
【００８２】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（４−フルオロベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３７）
融点 １７０〜１７４℃。
【００８３】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３８）
融点 １３３〜１３８℃。
【００８４】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３９）
融点 １６６〜１６８℃。
【００８５】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（２−メトキシベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物４０）
融点 １５４〜１５９℃。
【００８６】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（２−メトキシベンジルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物４１）
融点 １４３〜１４５℃。
【００８７】
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物４２）
融点 ２３１．５〜２３２℃。
【００８８】
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（ジメチルアミノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物４３）
融点 ２４８．５〜２４９℃。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel thiazoline derivative, and more particularly to a novel 3-arylthiazoline derivative having a fibrinogen receptor antagonistic action and a cell adhesion factor antagonistic action.
[0002]
[Prior art]
It is said that platelets express fibrinogen binding sites on the platelet membrane glycoprotein GPIIb / IIIa complex by stimulation of various platelet aggregation inducers, and as a result, platelets bind to each other via fibrinogen and aggregate. Also, peptide derivatives such as Arg-Gly-Asp-Ser (hereinafter referred to as RGDS) including Arg-Gly-Asp, which is said to be a binding site for fibrinogen receptor (Thrombosys Res., Vol. 56, No. 6, No. 6) 687 (1989)) and compounds having an amidino group in the molecule (JP-A-2-223543) have been known to have an antagonistic action against fibrinogen receptors and an inhibitory action on platelet aggregation. However, its action is still not enough.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound having excellent fibrinogen receptor antagonistic activity and cell adhesion factor antagonistic activity.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have found a novel sulfur-containing heterocyclic derivative useful as a fibrinogen receptor antagonistic action and a cell adhesion factor antagonist, and completed the present invention.
[0005]
The present invention relates to formula (1)
[0006]
[Chemical 3]

[0007]
[Wherein R ¹ represents a cyano group, a thiocarbamoyl group, a lower alkylthioimidoyl group, or a group represented by the formula:
[Formula 4]

[0009]
(In the formula, R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a phenyl group, or “1 to 4 carbon atoms. A phenyl group, an aralkyl group, or an “alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a halogen atom” substituted with an alkyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom ” R ⁴ represents a substituted aralkyl group, or R ⁴ and R ⁵ together represent a monovalent group of a heterocyclic compound together with the adjacent nitrogen atom, and R ² represents a phenyl group N represents an integer of 1 to ³ , and R ³ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0010]
In the present invention, an alkyl group and an alkoxy group are linear or branched, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group. , Isohexyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, tertiary butoxy group and the like. Of these, a methyl group, an ethyl group, and a methoxy group are preferable. The aralkyl group is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the terminal of which is substituted with, for example, phenyl or naphthyl group, such as benzyl group, phenethyl group or naphthylmethyl group. Further, the heterocyclic compound means a 4-membered to 7-membered alicyclic compound containing at least one nitrogen atom in the ring, and examples of the monovalent group include piperidino group, 1-pyrrolidinyl group, morpholino. A phenyl group substituted at the 4-position with a substituent (for example, an alkyl group, an alkanoyl group, a phenyl group, "an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom") , An aryl group, an aryl group substituted with an “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom”, an aralkyl group, or an “alkyl having 1 to 4 carbon atoms” A 1-piperazinyl group optionally having a group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group substituted with a trifluoromethyl group or a halogen atom), etc. It can be mentioned.
[0011]
Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (1) are salts with alkali metals, alkaline earth metals, ammonia, alkylamines, mineral acids, carboxylic acids, sulfonic acids, etc. Sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, aluminum salt, triethylammonium salt, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, fumarate, maleate Acid salt, methanesulfonate, and the like.
[0012]
The compound of the present invention can be produced by the following method.
[0013]
That is, the compound of the present invention is described in Org. Syn. Coll. Vol. The following formula (3) obtained by the method described in Vol.
[0014]
[Chemical formula 5]

[0015]
(Wherein R ² is as defined above) and the formula (4)
[0016]
[Chemical 6]

[0017]
(Wherein R ⁶ represents a lower alkyl group) is reacted in the presence or absence of a base with heating in a solvent or without solvent to give the following formula (5)
[0018]
[Chemical 7]

[0019]
(Wherein R ² and R ⁶ are as defined above), and the ester moiety is further hydrolyzed using a commonly used method to obtain a compound of the formula (6)
[0020]
[Chemical 8]

[0021]
(Wherein R ² has the same meaning as described above) or a salt thereof, and then the formula H ₂ N— (CH ₂ ) _n —CO ₂ R ³ (wherein n and R ³ Is the same as defined above), and a compound of the present invention in which R ¹ is a cyano group can be produced by amidation by an ordinary method for forming an amide bond using amines represented by
[0022]
The compound of the present invention in which R ¹ is a thiocarbamoyl group can be obtained by reacting the compound of the present invention in which R ¹ is a cyano group with, for example, hydrogen sulfide using a base as a catalyst or by reacting with NaBH ₂ S _3. Can lead. Further, the compound of the present invention obtained here is reacted with a lower alkyl halide represented by the formula R ⁷ X (wherein R ⁷ is a lower alkyl group and X is a halogen atom), and R ¹ is It can lead to the compounds of the present invention which are lower alkylthioimidoyl groups, and also ammonia or the formula (7)
[0023]
[Chemical 9]

[0024]
(Wherein R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as described above) to lead to the compound of the present invention in which R ¹ is a group of the formula (2) by reacting with an amine or a salt thereof. Can do.
[0025]
Alternatively, when the compound of the present invention in which R ³ is a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable salt thereof is produced, the ester is hydrolyzed from the compound of the present invention in which R ³ is a lower alkyl group. It can lead to each compound of the present invention. For hydrolysis of the ester, a general method such as alkali treatment or mineral acid treatment can be used.
[0026]
Further, the compound of the present invention in which R ¹ is a group of the formula (2) is obtained from the compound of the present invention in which R ¹ is a cyano group by, for example, converting a cyano group via an imino chloride or imino ether into an amidino group or a substituent. It can also be synthesized using a general method for converting to a group.
[0027]
Examples of the base used in the above reaction include alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, dimmyl sodium, sodium hydride, sodium amide, tertiary butyl potassium, sodium acetate, triethylamine, diisopropylethylamine And amines such as pyridine can be used. Examples of the salts of amines include organic acid salts such as ammonium acetate. Examples of the reaction solvent include water, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and tert-butyl alcohol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, carboxylic acids such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, methylene chloride, chloroform, acetone and acetic acid. A solvent inert to the reaction such as an acid can be used.
[0028]
【The invention's effect】
The compound of the formula (1) thus obtained inhibits the binding of various adhesive proteins such as fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor to the fibrinogen receptor (GpIIb / IIIa) on platelets, Has an inhibitory effect on adhesion. In addition, the compound of formula (1) inhibits the binding of the above-mentioned adhesive proteins and adhesive proteins that form an intercellular matrix such as vitronectin and collagen to the surface of various cells, and the interaction between cells, cell-cell It affects the interaction between the matrices.
[0029]
Therefore, the compounds of the present invention can be used for prophylactic and therapeutic agents for ischemic diseases such as thrombosis, cerebral infarction and myocardial infarction, diseases such as arteriosclerosis, and malignant tumor metastasis inhibitors.
[0030]
For this purpose, the compound of formula (1) is added with usual bulking agents, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers, etc., and tablets, pills, capsules, granules are added by conventional pharmaceutical techniques. Preparations, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections and the like.
[0031]
The compound of the formula (1) can be administered orally or parenterally in 0.001 to 5000 mg / day divided into several times to an adult patient. This dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease, the age, weight and symptoms of the patient.
[0032]
Hereinafter, the fibrinogen receptor antagonistic action of the compound of the formula (1) will be described with reference to test examples.
[0033]
Test Example 1 [Human platelet fibrinogen binding test]
Citric acid blood collection (3.13% sodium citrate solution 1 volume: blood volume 9 volumes) from the cubital veins of healthy individuals who have not taken a drug known to affect platelet function 2 weeks before the start of the study The supernatant obtained by centrifuging the blood at 120 g for 15 minutes at room temperature was used as platelet-rich plasma (PRP).
[0034]
A 1/5 amount of ACD solution (ACD solution: citric acid / sodium citrate / dextrose) was added to the above PRP, followed by centrifugation at 1200 g for 15 minutes. The precipitate is suspended in Tyrode's solution (20% fetal bovine serum, 2 mM Mg ²⁺ ) and then subjected to gel filtration using a Sepharose 2B column to obtain a fibrinogen-free platelet suspension (1 × 10 ⁹ cells / ml). It was. A solution prepared by dissolving the compound of formula (1) in dimethyl sulfoxide as a test drug in this fibrinogen-removed platelet suspension and adjusting the required concentration with physiological saline and ADP (final concentration 10 μM) and human fibrinogen labeled with ¹²⁵ I A binding experiment was performed to calculate the IC ₅₀ value of the test drug.
[0035]
Further, RGDS (manufactured by Sigma) and 3- [3- (4-amidinobenzoyl) benzamido] propionic acid (compound described in JP-A-2-223543; hereinafter referred to as a control drug) were used as comparative agents. The test solution was prepared in the same manner as described above, and the same test as described above was performed.
[0036]
The results are shown in Table 1. However, the compound numbers in the table are the same as the compound numbers shown in the examples.
[0037]
[Table 1]

[0041]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, an Example is shown and this invention is demonstrated in detail.
[0042]
Example 1
(1) To a solution of ammonium thiocyanate (4.6 g) in acetone (100 ml) was added 4-cyanobenzoyl chloride (10 g) in small portions, and the reaction mixture was heated to reflux for 10 minutes. After dropping aniline (5.5 ml) into the reaction mixture under reflux, the mixture was further heated under reflux for 15 minutes. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1- (4-cyanobenzoyl) -3-phenylthiourea (15.82 g).
[0043]
Melting point 161-163.5 ° C
(2) A mixture of 1- (4-cyanobenzoyl) -3-phenylthiourea (13 g), ethyl 2-chloroacetoacetate (7.7 ml) and acetic acid (100 ml) was heated to reflux for 3.5 hours and then poured into water. The precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized with a mixed solution of methylene chloride / ethyl acetate to obtain ethyl 2- (4-cyanobenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxylate (7.2 g).
[0044]
Melting point 219-223 ° C
(3) To a mixture of ethyl 2- (4-cyanobenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxylate (16.8 g), methylene chloride (400 ml) and methanol (400 ml) % Aqueous sodium hydroxide solution (71 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated brine was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, and sodium 2- (4-cyanobenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxylate. Salt (14.9 g) was obtained.
[0045]
Melting point> 300 ° C
¹ H-NMR (DMSOd ₆ δ)
2.32 (3H, s), 7.42 to 7.51 (2H, m), 7.55 to 7.68 (2H, m), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz), 7. 93 (2H, d, J = 8Hz)
(4) 2- (4-cyanobenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxylic acid sodium salt (14.9 g), β-alanine methyl ester hydrochloride (5.9 g), Of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (6.5 g), 1-ethyl-3- {3- (dimethylamino) propyl} -carbodiimide hydrochloride (8.1 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with 3% hydrochloric acid, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to give N- ( 2-Methoxycarbonylethyl) -2- (4-cyanobenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 1) (11.58 g) was obtained.
[0046]
Melting point 210-212 ° C
Example 2
A mixture of Compound 1 (11.5 g), 70% sodium hydrosulfide (4.1 g), magnesium chloride hexahydrate (5.2 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were washed successively with 3% hydrochloric acid and water to give N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- (4-thiocarbamoylbenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H. -Thiazoline-5-carboxamide (Compound 2) (12.4 g) was obtained.
[0047]
Melting point 218.5-220 ° C
Example 3
A mixture of Compound 2 (12 g), methyl iodide (15.6 ml) and acetone (240 ml) was heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to give N- (2-methoxycarbonylethyl) -2-[(4- (methylthioimidoyl) -benzoylimino] -4-methyl-3-phenyl-3H. -Thiazoline-5-carboxamide Hydroiodide (Compound 3) (14.1 g) was obtained.
[0048]
Melting point 215.5-216.5 ° C.
Example 4
A mixture of compound 3 (1.0 g), ammonium acetate (0.494 g) and methanol (20 ml) was stirred for 90 minutes under heating to reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the precipitated crystals were collected by filtration to give N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- (4-amidinobenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide. Acetic acid salt (Compound 4) (603 mg) was obtained.
[0049]
Melting point> 300 ° C
¹ H-NMR (DMSOd ₆ δ)
1.72 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 6 Hz), 3.47 (2H, q, J = 6 Hz), 3.62 (3H, s), 7.50 to 7.70 (5H, m), 7.77 (2H, d, J = 8 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8 Hz), 8.43 (2H, brs)
Example 5
A mixture of compound 4 (0.5 g), methanesulfonic acid (0.5 ml), water (5 ml) and methanol (20 ml) was heated at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool and the precipitated crystals were collected by filtration to give N- (2-carboxyethyl) -2- (4-amidinobenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide methanesulfone. The acid salt (Compound 5) (354 mg) was obtained.
[0050]
Melting point: 262.5-263.5 ° C
Example 6
A mixture of compound 3 (0.6 g), acetic acid (0.11 ml), morpholine (0.17 ml) and methanol (20 ml) was stirred for 90 minutes under heating to reflux. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from acetone to give N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- (4-morpholinoimidoylbenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide ( Compound 6) (384 mg) was obtained.
[0051]
Melting point> 300 ° C
¹ H-NMR (DMSOd ₆ δ)
2.27 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6 Hz), 3.48 (2H, q, J = 6 Hz), 3.50 (4H, brs), 3.62 (3H, s), 3.70 (4H, brs), 7.50 to 7.70 (5H, m), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz) , 8.44 (1H, t, J = 6 Hz), 9.50 (2H, brs)
Example 7
A mixture of Compound 6 (0.16 g), 10% sodium hydroxide solution (0.39 ml) and methanol (8 ml) was stirred at 70 ° C. for 30 minutes, and then water, 3% hydrochloric acid and saturated brine were successively added to the reaction mixture. In addition, the precipitated crystals were collected by filtration to give N- (2-carboxyethyl) -2- (4-morpholinimidoylbenzoylimino) -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydrochloride (compound 7) (129 mg) was obtained.
[0052]
Melting point 232-234 ° C
Example 8
A mixture of Compound 3 (1.0 g), acetic acid (0.46 ml), N-methylbenzylamine (1.03 ml), methanol (5 ml) and methylene chloride (5 ml) was stirred with heating under reflux for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from acetone to give N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(N-methyl-N-benzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline. -5-Carboxamide Hydroiodide (Compound 8) (730 mg) was obtained.
[0053]
Melting point 231-233.5 ° C
Example 9
A mixture of Compound 8 (0.2 g), 47% hydrobromic acid (0.6 ml) and water (0.6 ml) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes, water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration. N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(N-methyl-N-benzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide bromide The hydrogen salt (compound 9) (140 mg) was obtained.
[0054]
Melting point: 166-170 ° C
The same reaction operation as in Examples 5 to 9 was performed using Compound 3, and the following compounds were obtained.
[0055]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(4-phenylpiperazin-4-yl) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydrogen iodide Acid salt (compound 10)
Mp 212-214.5 ° C.
[0056]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(4-phenylpiperazin-4-yl) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 11)
Mp 202-207 ° C.
[0057]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(4-methylpiperazin-4-yl) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydrogen iodide Acid salt (compound 12)
Melting point: 189.5-192 ° C.
[0058]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(4-methylpiperazin-4-yl) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 13)
Melting point 267.5-268 ° C. (decomposition).
[0059]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(pyrrolidin-1-yl) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide ( Compound 14)
Melting point 233-236 ° C.
[0060]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(pyrrolidin-1-yl) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 15)
Melting point: 242.5-243.5 ° C. (decomposition).
[0061]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(piperidin-1-yl) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide salt ( Compound 16)
Mp 177-182 ° C.
[0062]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(piperidin-1-yl) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 17)
Melting point: 231-232.5 ° C.
[0063]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(butylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (compound 18)
Melting point 210.5-214 ° C.
[0064]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(butylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 19)
Melting point 152-156 ° C.
[0065]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(methylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (compound 20)
Melting point 150-155 ° C.
[0066]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(methylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 21)
Melting point: 196-198 ° C.
[0067]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(cyclopentylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (compound 22)
Melting point: 167-170 ° C.
[0068]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(cyclopentylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 23)
Melting point: 194-196 ° C.
[0069]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(cycloheptylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (compound 24 )
Mp 230-232 ° C.
[0070]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(cycloheptylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 25)
Melting point: 195-197 ° C.
[0071]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(phenylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (Compound 26)
Melting point 215.5-216 ° C.
[0072]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(phenylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 27)
Melting point: 177-180 ° C.
[0073]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(4-fluorophenylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide ( Compound 28)
Melting point 234-235 [deg.] C.
[0074]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(4-fluorophenylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 29)
Melting point: 184-187 ° C.
[0075]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(3-methylphenylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide ( Compound 30)
Melting point: 155-157 ° C.
[0076]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(3-methylphenylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 31)
Melting point 173-176 [deg.] C.
[0077]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(2-methoxyphenylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide ( Compound 32)
Melting point 151-153 ° C.
[0078]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(2-methoxyphenylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 33)
Melting point: 184-188 ° C.
[0079]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(benzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (compound 34)
Mp 113-116 ° C.
[0080]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(benzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 35)
154-156 ° C.
[0081]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(4-fluorobenzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide ( Compound 36)
Melting point: 243.5-244.5 ° C.
[0082]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(4-fluorobenzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 37)
Melting point 170-174 ° C.
[0083]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(3-trifluoromethylbenzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodic acid Salt (Compound 38)
Melting point 133-138 ° C.
[0084]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(3-trifluoromethylbenzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 39)
Melting point: 166-168 ° C.
[0085]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(2-methoxybenzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide ( Compound 40)
154-159 ° C.
[0086]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(2-methoxybenzylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 41)
Melting point: 143-145 ° C.
[0087]
N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- {4-[(dimethylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide hydroiodide (compound 42)
Mp 231.5-232 ° C.
[0088]
N- (2-carboxyethyl) -2- {4-[(dimethylamino) imidoyl] benzoylimino} -4-methyl-3-phenyl-3H-thiazoline-5-carboxamide (Compound 43)
Melting point 248.5-249 [deg.] C.

Claims (1)

formula

[Wherein R ¹ is a cyano group, a thiocarbamoyl group, a lower alkylthioimidoyl group or a formula

(In the formula, R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a phenyl group, or “1 to 4 carbon atoms. A phenyl group, an aralkyl group, or an “alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a halogen atom” substituted with an alkyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom ” R ⁴ represents a substituted aralkyl group, or R ⁴ and R ⁵ together represent a monovalent group of a heterocyclic compound together with the adjacent nitrogen atom, and R ² represents a phenyl group N represents an integer of 1 to ³ , and R ³ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.