JP3748912B2

JP3748912B2 - High concentration solution formulation of aureobasidins

Info

Publication number: JP3748912B2
Application number: JP03586595A
Authority: JP
Inventors: 浩信平賀; 久枝五十嵐; 高明大熊
Original assignee: Takara Bio Inc
Current assignee: Takara Bio Inc
Priority date: 1994-02-08
Filing date: 1995-02-02
Publication date: 2006-02-22
Anticipated expiration: 2021-02-22
Also published as: JPH07267875A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は深在性真菌症に対する抗真菌剤として有用なオーレオバシジン類の高濃度溶液製剤に関するものである。深在性真菌症は癌や臓器移植、後天性免疫不全症候群など免疫の抑制状態にある患者にとり致命的な疾患であり、近年増加しつつある。本発明の製剤は、このような疾患の治療用製剤として極めて有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
オーレオバシジンＡ（抗生物質Ｒ１０６−Ｉと同じ：以下Ｒ１０６−Ｉと略記）は、例えばオーレオバシディウム属に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９３８）が生産する分子量１１０１の環状ペプチドの抗生物質であり、抗真菌剤としての有用性が期待され、それらの誘導体や類縁化合物なども多数合成されている（特開平２−１３８２９６、特開平３−２２９９５、特開平３−４４３９８、特開平４−３０５５３４）。以下、本明細書においては、Ｒ１０６−Ｉ及びその誘導体または類縁化合物を含めたオーレオバシジン類を、Ｒ１０６−Ｉ類という。
【０００３】
しかしながら、Ｒ１０６−Ｉ類は水に極めて溶けにくい化合物であり、固体状態で経口投与した場合の経口吸収性は極めて低いものである。油脂性薬物の吸収を促進することが知られている油脂（例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド）にＲ１０６−Ｉ類を溶解して経口投与した場合にもまったくその経口吸収性の改善が認められない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
深在性真菌症の患者に対し、Ｒ１０６−Ｉ類、特にＲ１０６−Ｉを臨床上使用するためには、感染した真菌及び患者の症状により異なるが、１日用量として２５ｍｇ〜２０００ｍｇの用量のＲ１０６−Ｉを容易に投与でき、とくに経口投与した場合に吸収性の良いＲ１０６−Ｉ類製剤が望まれている。
【０００５】
本発明の目的は、上記現状に鑑み、深在性真菌症の治療に必要な用量のＲ１０６−Ｉ類を容易に投与できるＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液製剤、特に経口投与に適した製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
Ｒ１０６−Ｉ類を臨床上容易に経口的に服用できる高濃度溶液製剤を得ることを目的として鋭意検討した結果、Ｒ１０６−Ｉ類とエタノール、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤を必須成分として含有するＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液を経口投与した場合、Ｒ１０６−Ｉ類の経口吸収性が良好であることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明はＲ１０６−Ｉ類、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤及び、エタノールを必須成分として含有して含有し、Ｒ１０６−Ｉ類を製剤全体に対して１０ｗ／ｗ％であるＲ１０６−Ｉ類高濃度溶液製剤に関する。
【０００８】
本発明におけるＲ１０６−Ｉ類としては、オーレオバシディウム属に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９３８）が生産する分子量１１０１の環状ペプチドの抗生物質Ｒ１０６ーＩが好ましい。
本発明で使用するポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤としては、ポリオキシエチレンヒマシ油やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油としては、例えばクレモホールＥＬ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ＮＩＫＫＯＬＣＯ−３、ＣＯ−１０、ＣＯ−２０ＴＸ、ＣＯ−４０ＴＸ、ＣＯ−５０ＴＸ、ＣＯ−６０ＴＸ（商品名；日光ケミカルズ社製）などが挙げられる。
【０００９】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えばＮＩＫＫＯＬＨＣＯ−５、ＨＣＯ−１０、ＨＣＯ−２０、ＨＣＯ−３０、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００（商品名；日光ケミカルズ社製）、クレモホールＲＨ４０、ＲＨ６０（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ユニオックスＨＣ−４０、ＨＣ−５０、ＨＣ−６０（商品名；日本油脂社製）などがあげられる。
これらのポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤は、Ｒ１０６−Ｉの経口吸収性の点からみるとエチレンオキシドの平均付加モル数が２０〜８０、好ましくは３０〜７０の範囲であり、かつＨＬＢ値が８〜１７の範囲であるものが好ましい。
【００１０】
使用するポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤の量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対して６５重量部以上、好ましくは８０重量部以上である。上限は特に制限されるものではなく、製剤の容量に応じて決定することができる。
使用するエタノールの量は、Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対して３０重量部以上、好ましくは３５重量部以上である。上限は特に制限されるものではないが、製剤の容量及びポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤の量に応じて決定することができる。通常５００重量部以下である
【００１１】
製剤全体に対しての量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類が１０ｗ／ｗ％以上、好ましくは２０〜４０ｗ／ｗ％であり、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤が１０ｗ／ｗ％以上、好ましくは２０〜５０ｗ／ｗ％、エタノールが７〜４０ｗ／ｗ％、好ましくは８〜３０ｗ／ｗ％の範囲であることが好ましい。
【００１２】
本発明の製剤形によっては、エタノールの配合量が多すぎると、その揮発性のために製剤の品質が不安定となったり、その脱水性のために例えばゼラチンカプセル剤の場合には、ゼラチンカプセルの柔軟性を失わせて割れを生じたりする等の不都合を生じる。この様な場合は、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解度の高い不飽和高級脂肪酸を製剤中に配合すると、エタノールの配合必要量を低下させることが可能で、製剤の容量を増やすことなく、経口吸収性の良い製剤を得ることができる。
【００１３】
不飽和高級脂肪酸としては、医薬用に使用しうるものであれば特に制限はないが、好ましいものとしては、炭素数１８〜２０の不飽和脂肪酸類があげられる。これらの脂肪酸の例としては、例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等があげられる。これらの脂肪酸の添加量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対して０重量部から２００重量部の範囲であり、製剤全体に対しては１０〜６０ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１４】
更に、臨床上の使用性（飲みやすさ、携帯性）を考慮して、通常のゼラチン硬カプセルに本発明の高濃度溶液製剤を充填したゼラチン硬カプセル製剤とすることができる。しかしカプセルの割れや内容液の漏れ等の問題を生じることもあるので、必要に応じて、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有したゼラチン硬カプセルに薬液を充填することにより、カプセルからの液漏れ、カプセルの割れ等をふせぐことができる。ＰＥＧを含有したゼラチン硬カプセルとしては、例えば特開平３−８０９３０記載の日本エランコ社製のもの等が使用可能である。前記の公報によると、そのＰＥＧの含有量は、使用されるＰＥＧの分子量によって若干異なる。すなわち、ゼラチンカプセル組成物中のゼラチンに対して、
分子量が２００〜１５４０である場合：１〜５０ｗ／ｗ％
分子量が４０００である場合：０．５〜１５ｗ／ｗ％
分子量が６０００である場合：０．５〜１０ｗ／ｗ％
分子量が２００００である場合：０．１〜５ｗ／ｗ％
の範囲が好ましい。
又、本発明の高濃度溶液製剤は必要に応じてシロップ剤等として利用することもできる。
【００１５】
また本発明の高濃度溶液製剤には、上記成分以外の他に、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解補助剤、酸化防止剤、保存剤等の医薬品添加物が添加されてもよい。
【００１６】
ＰＥＧを含有したゼラチン硬カプセルに、本発明の高濃度溶液製剤を充填すると、まれに、ゼラチン硬カプセルの不溶化や、内液の分散性不良の為に、溶出性の低下という問題が生じることがある。この場合は、必要に応じて薬液に抗酸化剤を配合することが有効であり、本発明の高濃度溶液製剤では特にビタミンＥ類、トコフェロール類もしくはそのエステルなどの誘導体等や、アスコルビン酸、アセトアミノフエン、リボフラビン等の抗酸化剤を配合することが有効であり、脂溶性の抗酸化剤が好ましい。
抗酸化剤配合量としては、製剤全体に対して、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは、０．１〜５ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１７】
また、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解補助剤として、特に不飽和結合を含む油脂を製剤中に配合するときは、油脂の酸化防止を目的としてビタミンＥ類、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤を用いることができる。これらの抗酸化剤の配合量は、油脂１重量部に対し０．０００１重量部〜０．０１重量部の範囲である。また、脂質の酸化による変化を防ぐため、製剤を収納する容器又は包装中の大気を窒素ガス等の不活性ガスで置換することや脱酸素剤を使用することも通常行われる。
【００１８】
本発明における好ましい製剤をあげれば下記の組成からなる溶液をＰＥＧ含有ゼラチン硬カプセルに充填したゼラチン硬カプセル剤である。なおｗ／ｗ％はいずれも溶液全体に対する割合である。
Ｒ１０６−Ｉ１５〜４０ｗ／ｗ％より好ましくは２０〜４０ｗ／ｗ％
ポリオキシエチレン１５〜６０ｗ／ｗ％より好ましくは２０〜５０ｗ／ｗ％
ヒマシ油系活性剤
（エチレンオキシドの平均付加モル数３０〜７０）
エタノール５〜５０ｗ／ｗ％より好ましくは７〜４０ｗ／ｗ％
オレイン酸１０〜６０ｗ／ｗ％より好ましくは１５〜５０ｗ／ｗ％
脂溶性抗酸化剤０〜１０ｗ／ｗ％より好ましくは０．１〜５ｗ／ｗ％
【００１９】
本発明の製剤は、特別の方法を採用することなく、通常の方法によって調製することができる。すなわち、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤及びエタノールに、必要に応じて不飽和高級脂肪酸、抗酸化剤等を加えて混合し、次いでＲ１０６−Ｉ類を加えて必要により加熱しながら混合しＲ１０６−Ｉ類を溶解させ、得られる溶液を必要に応じて、例えばゼラチン硬カプセルに充填することによって調製することができる。
【００２０】
【実施例】
以下に本発明を実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００２１】
実施例１

エタノール１．０ｇにＨＣＯ−６０（平均付加モル数６０、ＨＬＢ値１４），１．４ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解させ、これにＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて溶解させた。この薬液０．３４ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方２号ノーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
【００２２】
実施例２

クレモホールＥＬ（平均付加モル数３５、ＨＬＢ値１２−１４），０．８５ｇ及びオレイン酸（エキストラオレイン：商品名，日本油脂社製），０．８５ｇにエタノール０．４ｇを加えて混合し、これにＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。この薬液０．３１ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方２号ＰＥＧ含有硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
【００２３】
実施例３

クレモホールＥＬ，０．８５ｇ及びオレイン酸（エキストラオレイン：商品名，日本油脂社製），０．８５ｇにエタノール０．４ｇを加え、更に酢酸トコフェロール０．０２２ｇを加えて混合し、、これにＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。この薬液０．３１ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方２号ＰＥＧ含有硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
尚、実施例１、２及び３で用いた硬カプセルは、日本エランコ（株）製で、ＰＥＧ含有硬カプセルとは分子量４０００のＰＥＧを剤皮全体に対して５．３ｗ／ｗ％含有するゼラチン硬カプセルであり、ノーマル硬カプセルとはＰＥＧを含有しない通常のゼラチン硬カプセルを示す。
以下に示す対照例１及び４においても同様の硬カプセルを用いた。
【００２４】
対照例１
Ｒ１０６−Ｉの無晶形粉末０．１ｇを日本薬局方２号ノーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
【００２５】
対照例２

パナセート８００，４９．０ｇにＲ１０６−Ｉ，１．０ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解し、試験液とした。
【００２６】
対照例３

エタノール，４．０ｇにＲ１０６−Ｉ，１．０ｇ及びＨＰＣ，５．０ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。経口投与時には、この薬液に蒸留水を加えて均一に分散しながら１００ｍｌ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ／１０ｍｌ）にメスアップし、試験液とした。
【００２７】
対照例４

ＰＥＧ４００，５．０ｇにクレモホールＥＬ（商品名），０．５ｇ及びＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。この薬液０．６５ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方０号ノーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
【００２８】
対照例５

Ｒ１０６−Ｉ，１．０ｇ、マンニトール，２．０ｇ、微小結晶セルロース，２．０ｇ、ＳＤＳ（ソディウムドデシルサルフェイト），０．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム，０．０２５ｇをメノウ乳鉢でよく混合し、その０．５１２５ｇを打錠（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）して錠剤とした。
【００２９】
試験例１
一群３頭のビーグル犬（体重約１０ｋｇ）に実施例１および２で調製したカプセル剤を経口投与した。対照として、クレモホールＥＬ（商品名），２０ｇにＲ１０６−Ｉを１ｇ加えて溶解させ、注射用水を加えて１００ｍｌ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ／１０ｍｌ）として調製した注射剤をビーグル犬の前肢より静脈注射した。また、対照例１〜５で調製したカプセル剤、液剤及び錠剤を経口投与した。投与量は実施例、参考例ともにＲ１０６−Ｉとして１００ｍｇ／頭とした。投与後０．５、１、２、４、６時間後に採血を行い、血漿中のＲ１０６−Ｉ量を液体クロマトグラフィ−紫外吸光光度法を用いて測定した。得られた各時点の血中濃度値より最高血中濃度（Ｃmax ）及び０〜６時間までの血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。また、経口投与時のＡＵＣを静脈内投与時のＡＵＣで除して１００を乗じた値を生物学的利用率（ＢＡ）％とした。結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】

【００３１】
表１の結果からあきらかなように、実施例１及び２の製剤は、対照例１〜５のいずれの製剤よりも、高いＣｍａｘ、ＡＵＣ値を示し、生物学的利用率（ＢＡ）が極めて優れている。
【００３２】
試験例２
実施例２の処方により得られる薬液をノーマル硬カプセルおよびＰＥＧ含有硬カプセルに充填し、スクリューキャップ付バイアル中に入れて、２５℃に気密保存した。尚、ノーマル硬カプセルおよびＰＥＧ含有硬カプセルとは前述のとおりである。保存開始後１及び３箇月後、このカプセルの横方向に５ｋｇの荷重圧を加えたときのカプセルの割れる個数を測定した。割れた個数を試験した個数で除して１００を乗じた値（％）を求めた。結果を表２に示す。
【００３３】
【表２】

【００３４】
表２の結果から明らかなように、本発明のＲ１０６−Ｉの高濃度溶液製剤をＰＥＧ含有硬カプセルに充填した製剤は、長期間保存後においてもその安全性が優れている。
【００３５】
試験例３
実施例２及び３の処方により得られる薬液をＰＥＧ含有硬カプセルに充填し、スクリューキャップ付バイアルに入れて、２５℃、４０℃に気密保存した。保存開始後１、２及び３箇月後、この各カプセル剤について溶出試験を行った。尚、試験方法は日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に準じて行った。具体的な試験方法は次の通りである。
【００３６】
パドル法の操作法
試験器をあらかじめ温度を３７℃に調節した容器中の精製水に浸した。カプセル剤１個をとり、カプセル剤をシンカーに入れて容器の中心に沈めた後、直ちに回転を始める。操作中は、温度計を除き、試験液の蒸発を防ぐためふたを用い、試験器を滑らかに５０ｒｐｍで回転させ、動揺及び振動を生じないように注意した。
３０分後に溶出液の液面と攪拌翼の上端との中間で、容器壁から１０ｍｍ離れた位置から一定量の溶出液を採取した。採取した溶出液は直ちに適当な方法でろ過し、ろ液を定量し、溶出率を求める。但し、ろ過には溶出液中のＲ１０６−Ｉが吸着するか、又はろ過に用いる材質からの溶出物によって定量に影響を与えないものを用いた。
更にカプセル剤２個について同様に操作し、３０分後の溶出率の平均値を求めた。結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】

【００３８】
表３の結果から明らかなように、抗酸化剤を配合した実施例３の薬液をＰＥＧ含有硬カプセルに充填した製剤は、長期間保存後においてもＲ１０６−Ｉの溶出性が極めて良好である。
【００３９】
【発明の効果】
以上の実施例及び試験例で示されるように、本発明のＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液製剤は臨床上容易に投与できる大きさの製剤であり、且つ高い経口吸収性を示し、低い投与量でも抗真菌活性等の薬理作用を表すのに充分な血中濃度を示した。又、本発明の高濃度溶液製剤をＰＥＧ含有硬カプセルに充填することにより、長期保存においてもカプセルの割れ等を生じなく、更に抗酸化剤を配合することにより、溶出性が良好であり、物理的にも安定な製剤とすることができ、真菌症等の治療に有用である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a high-concentration solution formulation of aureobasidins useful as an antifungal agent against deep mycosis. Deep mycosis is a fatal disease for patients with immune suppression such as cancer, organ transplantation, acquired immune deficiency syndrome, and has been increasing in recent years. The preparation of the present invention is extremely useful as a preparation for treating such diseases.
[0002]
[Prior art]
Aureobasidin A (same as antibiotic R106-I: hereinafter abbreviated as R106-I) is a cyclic peptide antibiotic produced by, for example, a strain belonging to the genus Aureobasidium (FERM-BP1938), Expected to be useful as an antifungal agent, many derivatives and related compounds thereof have been synthesized (JP-A-2-138296, JP-A-3-22995, JP-A-3-44398, JP-A-4-305534). Hereinafter, in this specification, aureobasidins including R106-I and its derivatives or analogs are referred to as R106-Is.
[0003]
However, R106-I is a compound that is extremely insoluble in water, and its oral absorbability when administered orally in a solid state is extremely low. Even when R106-Is are dissolved in oils and fats (for example, medium-chain fatty acid triglycerides) known to promote absorption of oily drugs and oral administration, no improvement in oral absorption is observed.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
For clinical use of R106-Is, especially R106-I, for patients with deep mycosis, depending on the infected fungus and the symptoms of the patient, the daily dose of R106 is between 25 mg and 2000 mg. There is a demand for R106-I type preparations that can be easily administered -I and have good absorbability particularly when orally administered.
[0005]
In view of the above situation, the object of the present invention is to provide a high concentration solution preparation of R106-Is that can easily administer a dose of R106-I necessary for the treatment of deep mycosis, particularly a preparation suitable for oral administration. It is to provide.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies aimed at obtaining a high-concentration solution preparation that can be taken orally easily clinically orally, R106-Is, ethanol, and polyoxyethylene castor oil-based active agent are contained as essential components. When the high concentration solution of R106-I was orally administered, it was found that the oral absorbability of R106-I was good, and the present invention was completed.
[0007]
That is, the present invention contains R106-Is, a polyoxyethylene castor oil-based active agent, and ethanol as essential components, and R106-Is are 10 w / w% of the whole preparation. Class I high concentration solution preparation.
[0008]
As R106-I in the present invention, a cyclic peptide antibiotic R106-I having a molecular weight of 1101 produced by a strain belonging to the genus Aureobasidium (FERM-BP1938) is preferable.
Examples of the polyoxyethylene castor oil-based activator used in the present invention include polyoxyethylene castor oil and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. Examples of polyoxyethylene castor oil include Cremophor EL (trade name; manufactured by BASF), NIKKOL CO-3, CO-10, CO-20TX, CO-40TX, CO-50TX, CO-60TX (trade names; Nikko Chemicals). Etc.).
[0009]
As polyoxyethylene hydrogenated castor oil, for example, NIKKOL HCO-5, HCO-10, HCO-20, HCO-30, HCO-40, HCO-50, HCO-60, HCO-80, HCO-100 (trade name; Nikko Chemicals), Cremo Hall RH40, RH60 (trade name; manufactured by BASF), UNIOX HC-40, HC-50, HC-60 (trade name; manufactured by NOF Corporation), and the like.
These polyoxyethylene castor oil-based active agents have an average addition mole number of ethylene oxide in the range of 20 to 80, preferably 30 to 70, and an HLB value of 8 from the viewpoint of oral absorption of R106-I. Those in the range of ˜17 are preferred.
[0010]
The amount of the polyoxyethylene castor oil-based active agent to be used is usually 65 parts by weight or more, preferably 80 parts by weight or more based on 100 parts by weight of R106-I. The upper limit is not particularly limited and can be determined according to the volume of the preparation.
The amount of ethanol used is 30 parts by weight or more, preferably 35 parts by weight or more based on 100 parts by weight of R106-I. The upper limit is not particularly limited, but can be determined according to the volume of the preparation and the amount of the polyoxyethylene castor oil-based active agent. Usually 500 parts by weight or less.
The amount with respect to the whole preparation is usually 10 w / w% or more, preferably 20 to 40 w / w% for R106-I, and 10 w / w% or more for polyoxyethylene castor oil-based active agent, preferably 20 It is preferable to be in the range of ˜50 w / w% and ethanol in the range of 7-40 w / w%, preferably 8-30 w / w%.
[0012]
Depending on the preparation form of the present invention, if the amount of ethanol is too large, the quality of the preparation becomes unstable due to its volatility, or gelatin capsules in the case of gelatin capsules due to its dehydration property. This causes inconveniences such as cracking due to loss of flexibility. In such a case, when an unsaturated higher fatty acid having a high solubility of R106-Is is blended in the preparation, the required amount of ethanol can be reduced, and the oral absorbability can be increased without increasing the volume of the preparation. A good formulation can be obtained.
[0013]
The unsaturated higher fatty acid is not particularly limited as long as it can be used for medicines, but preferred examples include unsaturated fatty acids having 18 to 20 carbon atoms. Examples of these fatty acids include oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, and the like. The addition amount of these fatty acids is usually in the range of 0 to 200 parts by weight with respect to 100 parts by weight of R106-I, and in the range of 10 to 60 w / w% with respect to the whole preparation.
[0014]
Furthermore, in consideration of clinical usability (ease of drinking, portability), a gelatin hard capsule preparation in which a normal gelatin hard capsule is filled with the high-concentration solution preparation of the present invention can be obtained. However, since it may cause problems such as capsule breakage and leakage of the contents, if necessary, fill the gelatin hard capsule containing polyethylene glycol (PEG) with chemicals to prevent liquid leakage from the capsule. Can prevent cracks. As gelatin hard capsules containing PEG, for example, those manufactured by Elanco Japan, described in JP-A-3-80930, can be used. According to the above publication, the content of PEG is slightly different depending on the molecular weight of PEG used. That is, for gelatin in the gelatin capsule composition,
When the molecular weight is 200 to 1540: 1 to 50 w / w%
When the molecular weight is 4000: 0.5 to 15 w / w%
When the molecular weight is 6000: 0.5 to 10 w / w%
When the molecular weight is 20000: 0.1 to 5 w / w%
The range of is preferable.
Moreover, the high concentration solution formulation of this invention can also be utilized as a syrup agent etc. as needed.
[0015]
In addition to the above components, pharmaceutical additives such as R106-I solubilizers, antioxidants and preservatives may be added to the high concentration solution preparation of the present invention.
[0016]
When a hard gelatin capsule containing PEG is filled with the high-concentration solution preparation of the present invention, there is a rare case where the gelatin hard capsule is insolubilized or the dispersibility of the internal liquid is poor, resulting in a problem of a decrease in dissolution property. is there. In this case, it is effective to add an antioxidant to the drug solution as necessary. In the high concentration solution preparation of the present invention, derivatives such as vitamin E, tocopherols or esters thereof, ascorbic acid, aceto It is effective to add an antioxidant such as aminophene or riboflavin, and a fat-soluble antioxidant is preferred.
The blending amount of the antioxidant is preferably 0.01 to 10 w / w%, more preferably 0.1 to 5 w / w% with respect to the whole preparation.
[0017]
In addition, as a solubilizing agent for R106-I, particularly when fats and oils containing unsaturated bonds are blended in the preparation, antioxidants such as vitamin E, butylhydroxytoluene, and butylhydroxyanisole are used for the purpose of preventing fats and oils from being oxidized. An agent can be used. The compounding quantity of these antioxidants is the range of 0.0001 weight part-0.01 weight part with respect to 1 weight part of fats and oils. In order to prevent changes due to lipid oxidation, it is also usual to replace the atmosphere in the container or packaging containing the preparation with an inert gas such as nitrogen gas or to use an oxygen scavenger.
[0018]
A preferable preparation in the present invention is a hard gelatin capsule prepared by filling a PEG-containing hard gelatin capsule with a solution having the following composition. In addition, all w / w% is a ratio with respect to the whole solution.
R106-I 15-40 w / w%, more preferably 20-40 w / w%
Polyoxyethylene 15-60 w / w%, more preferably 20-50 w / w%
Castor oil-based active agent (average added mole number of ethylene oxide 30-70)
Ethanol 5-50 w / w%, more preferably 7-40 w / w%
Oleic acid 10-60 w / w%, more preferably 15-50 w / w%
Fat-soluble antioxidant 0-10 w / w%, more preferably 0.1-5 w / w%
[0019]
The preparation of the present invention can be prepared by a usual method without employing a special method. That is, for example, an unsaturated higher fatty acid, an antioxidant and the like are added to polyoxyethylene castor oil-based activator and ethanol as necessary, and then mixed with R106-I and heated as necessary. It can be prepared by dissolving R106-I and filling the resulting solution into gelatin hard capsules as necessary.
[0020]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0021]
Example 1

Add HCO-60 (average added mole number 60, HLB value 14), 1.4 g to 1.0 g of ethanol and heat to dissolve completely if necessary. Add 1.0 g of R106-I to dissolve it. It was. 0.34 g of this drug solution (0.1 g as the amount of R106-I) was filled into a Japanese Pharmacopoeia No. 2 normal hard capsule (manufactured by Nippon Elanco Co., Ltd.) to obtain a hard capsule.
[0022]
Example 2

Cremohol EL (average addition mole number 35, HLB value 12-14), 0.85 g and oleic acid (extra olein: trade name, manufactured by NOF Corporation), 0.85 g, ethanol 0.4 g was added and mixed. 1.0 g of R106-I was added to the solution and heated if necessary to completely dissolve it. 0.31 g of this drug solution (0.1 g as the amount of R106-I) was filled into a Japanese Pharmacopeia No. 2 PEG-containing hard capsule (manufactured by Nippon Elanco Co., Ltd.) to obtain a hard capsule.
[0023]
Example 3

Cremophor EL, 0.85 g and oleic acid (extra olein: trade name, manufactured by NOF Corporation), 0.85 g, 0.4 g of ethanol and 0.022 g of tocopherol acetate are added and mixed, and R106- 1.0 g of I was added and heated to dissolve completely if necessary. 0.31 g of this drug solution (0.1 g as the amount of R106-I) was filled into a Japanese Pharmacopeia No. 2 PEG-containing hard capsule (manufactured by Nippon Elanco Co., Ltd.) to obtain a hard capsule.
The hard capsules used in Examples 1, 2, and 3 were manufactured by Nippon Elanco Co., Ltd., and the PEG-containing hard capsules are gelatin containing 5.3 w / w% of PEG having a molecular weight of 4000 based on the whole coating. The hard capsule is a normal hard capsule which does not contain PEG.
Similar hard capsules were also used in Control Examples 1 and 4 shown below.
[0024]
Control Example 1
0.1 g of amorphous powder of R106-I was filled into Japanese Pharmacopoeia No. 2 normal hard capsule (manufactured by Elanco Japan) to obtain a hard capsule.
[0025]
Control Example 2

R106-I, 1.0 g was added to panacet 800, 49.0 g, and if necessary, it was heated and completely dissolved to prepare a test solution.
[0026]
Control Example 3

Ethanol, 4.0 g, R106-I, 1.0 g and HPC, 5.0 g were added and heated to dissolve completely if necessary. At the time of oral administration, distilled water was added to this drug solution, and the resulting solution was made up to 100 ml (0.1 g / 10 ml as the amount of R106-I) while uniformly dispersing to prepare a test solution.
[0027]
Control Example 4

Cremophor EL (trade name), 0.5 g and 1.0 g of R106-I were added to PEG400, 5.0 g and heated to dissolve completely if necessary. 0.65 g of this drug solution (0.1 g as the amount of R106-I) was filled into Japanese Pharmacopoeia No. 0 normal hard capsule (manufactured by Nippon Elanco Co., Ltd.) to obtain a hard capsule.
[0028]
Control 5

R106-I, 1.0 g, mannitol, 2.0 g, microcrystalline cellulose, 2.0 g, SDS (sodium dodecyl sulfate), 0.1 g and magnesium stearate, 0.025 g were mixed well in an agate mortar. 0.5125 g was tableted (0.1 g as the amount of R106-I) to give a tablet.
[0029]
Test example 1
The capsules prepared in Examples 1 and 2 were orally administered to a group of 3 beagle dogs (body weight approximately 10 kg). As a control, 1 g of R106-I was added to 20 g of Cremophor EL (trade name) and dissolved, and water for injection was added to prepare 100 ml (0.1 g / 10 ml as the amount of R106-I). Intravenous injection was performed from the forelimbs. In addition, the capsules, solutions and tablets prepared in Control Examples 1 to 5 were orally administered. The dosage was 100 mg / head as R106-I in both Examples and Reference Examples. Blood was collected 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours after administration, and the amount of R106-I in the plasma was measured using liquid chromatography-ultraviolet absorptiometry. From the blood concentration value obtained at each time point, the maximum blood concentration (Cmax) and the area under the blood concentration time curve (AUC) from 0 to 6 hours were determined. Also, the value obtained by dividing AUC at the time of oral administration by AUC at the time of intravenous administration and multiplying by 100 was defined as the bioavailability (BA)%. The results are shown in Table 1.
[0030]
[Table 1]

[0031]
As is clear from the results of Table 1, the preparations of Examples 1 and 2 showed higher Cmax and AUC values than the preparations of Control Examples 1 to 5, and the bioavailability (BA) was extremely excellent. ing.
[0032]
Test example 2
The drug solution obtained by the formulation of Example 2 was filled into normal hard capsules and PEG-containing hard capsules, placed in a vial with a screw cap, and stored airtight at 25 ° C. The normal hard capsule and the PEG-containing hard capsule are as described above. One and three months after the start of storage, the number of capsules to break when a load pressure of 5 kg was applied in the lateral direction of the capsules was measured. The number (%) obtained by dividing the number of cracks by the number tested was multiplied by 100. The results are shown in Table 2.
[0033]
[Table 2]

[0034]
As is apparent from the results in Table 2, the preparation obtained by filling the PEG-containing hard capsule with the high concentration solution preparation of R106-I of the present invention is excellent in safety even after long-term storage.
[0035]
Test example 3
The drug solution obtained by the formulation of Examples 2 and 3 was filled into a PEG-containing hard capsule, placed in a vial with a screw cap, and hermetically stored at 25 ° C. and 40 ° C. One, two and three months after the start of storage, each capsule was subjected to a dissolution test. In addition, the test method was performed according to Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 method (paddle method). The specific test method is as follows.
[0036]
A paddle method operation tester was immersed in purified water in a container whose temperature was adjusted to 37 ° C. in advance. Take one capsule, put the capsule in a sinker, sunk it in the center of the container, and immediately start rotating. During the operation, except for the thermometer, a lid was used to prevent evaporation of the test solution, and the tester was smoothly rotated at 50 rpm, taking care not to cause shaking and vibration.
After 30 minutes, a certain amount of eluate was collected from a position 10 mm away from the vessel wall between the level of the eluate and the upper end of the stirring blade. The collected eluate is immediately filtered by an appropriate method, and the filtrate is quantified to obtain the elution rate. However, for the filtration, R106-I in the eluate was adsorbed, or the eluate from the material used for the filtration did not affect the determination.
Furthermore, the same operation was carried out for two capsules, and the average value of the dissolution rate after 30 minutes was determined. The results are shown in Table 3.
[0037]
[Table 3]

[0038]
As is clear from the results in Table 3, the preparation obtained by filling the PEG-containing hard capsule with the drug solution of Example 3 containing an antioxidant has extremely good R106-I dissolution even after long-term storage.
[0039]
【The invention's effect】
As shown in the above Examples and Test Examples, the high-concentration solution preparation of R106-Is of the present invention is a preparation of a size that can be easily administered clinically, exhibits high oral absorption, and has a low dosage. However, the blood concentration was sufficient to show pharmacological actions such as antifungal activity. Further, by filling the PEG-containing hard capsule with the high-concentration solution preparation of the present invention, the capsule does not break even during long-term storage, and by adding an antioxidant, the dissolution property is good, In particular, it can be made into a stable formulation and is useful for the treatment of mycosis and the like.

Claims

A high-concentration solution formulation of aureobasidins containing aureobasidins, polyoxyethylene castor oil-based active agent and ethanol as essential components, and containing aureobasidins in an amount of 10 w / w% or more based on the total formulation.

Contains 65 parts by weight or more of polyoxyethylene castor oil-based active agent and 30 parts by weight or more of ethanol with respect to 100 parts by weight of aureobasidins , and contains 20-40 w / w% of aureobasidins based on the whole preparation The high concentration solution preparation according to claim 1.

The preparation according to claim 1 or 2, further comprising an unsaturated higher fatty acid.

The average molar number of addition of ethylene oxide and passes the polyoxyethylene castor oil based active agent ranges from 30 to 70, and an HLB value of claim 1 to 3 any one of which is in the range of 8 to 17 High concentration solution formulation.

20-40 w / w% of aureobasidins, 20-50 w / w% of polyoxyethylene castor oil-based active agent, 7-40 w / w% of ethanol, and 18-20 carbon atoms with respect to the whole preparation The high-concentration solution preparation according to claim 2 or 3, wherein the unsaturated higher fatty acid is 10 to 60 w / w%.

The high concentration solution preparation according to claim 3 or 5, wherein the unsaturated higher fatty acid is oleic acid.

A hard gelatin capsule preparation filled with the preparation according to any one of claims 1 to 6.

The gelatin hard capsule preparation according to claim 7, which is a gelatin hard capsule containing polyethylene glycol in a capsule shell.

The gelatin hard capsule preparation according to claim 8, wherein an antioxidant is further added to the high concentration solution preparation according to any one of claims 1 to 6.

Aureobasidins, average addition mole number of ethylene oxide 30 ~
A solution containing 70 polyoxyethylene castor oil-based activator, ethanol, oleic acid and a fat-soluble antioxidant as essential components, the proportion of which is 20-40 w / w% aureobasidins relative to the total solution
Polyoxyethylene castor oil-based activator (average number of moles of ethylene oxide added 30-70) 20-50 w / w%
Ethanol 7-40w / w%
Oleic acid 15-50w / w%
Fat-soluble antioxidant 0.1-5w / w%
The formulation which filled the solution which is these to the gelatin glycol containing gelatin hard capsule .