JP3739806B2

JP3739806B2 - Skeletal muscle relaxation transdermal absorption agent

Info

Publication number: JP3739806B2
Application number: JP12410293A
Authority: JP
Inventors: 実市川; 一徳鈴木; 紀雄高杉
Original assignee: 埼玉第一製薬株式会社; 第一製薬株式会社
Priority date: 1993-05-26
Filing date: 1993-05-26
Publication date: 2006-01-25
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: JPH06336434A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、肩こり、腰痛症の治療に有効な骨格筋弛緩経皮吸収剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肩こり、腰痛症の治療に、メシル酸プリジノール、塩酸エペリゾン、塩化トルペリゾン、バクロフェン、アフロクァロン等の筋異常緊張緩解作用を有する骨格筋弛緩剤が臨床において広く使用されている。そして、この骨格筋弛緩剤は、肩こり、腰痛症における、疼痛→筋肉の緊張→局所の循環障害、末梢神経圧迫→局所の循環障害、末梢循環障害→疼痛の増強という悪循環を遮断することにより、有効性を発揮すると考えられている。
【０００３】
骨格筋弛緩剤としては、現在、経口剤及び注射剤が市販されている。しかし、経口的に投与する骨格筋弛緩剤は吸収後の代謝が速く、初回通過効果の大きな薬物が多く、一日に３回投与することが必要であると共に、胃部不快感等の消化器障害や、肝・腎機能障害等の副作用を惹起するという欠点がある。また、例えばメシル酸プリジノールを注射剤として使用する場合には、筋肉注射時の疼痛が避け難く、また血中濃度の急激な上昇によるふらつき等の副作用が発現し易い欠点を有している。
【０００４】
そこで、最近、骨格筋弛緩剤を経皮的に投与しようという試みがなされ、骨格筋弛緩剤を含有するプラスター剤（特開平１−５２７１６号、特開平４−２１７９１９号公報）が報告されているが、これは製剤中における薬物の安定性が悪く、また貼付時にかぶれが発生し易いという欠点がある。また、メシル酸プリジノール疎水性物質、水及び低級アルコールを含有する経皮投与外用組成物（ＷＯ９２／１９２７１Ａ１及びＷＯ９２／１６２３７，基礎と臨床８：２４５−２５５，１９７４）が報告されているが、持続性の面で充分に満足し得るものではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、経皮吸収がよく、有効血中濃度を長時間持続することができ、使用が簡便で、副作用の少ない骨格筋弛緩経皮吸収剤を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
このような実情において、本発明者は鋭意研究を行った結果、特定の基剤成分を使用し、特定のpHに調整することにより、上記目的にあった骨格筋弛緩経皮吸収剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の（ａ）〜（ｆ）及び（ｈ）
（ａ）ポリアクリル酸ナトリウム及び／又はポリアクリル酸カリウム
（ｂ）アルミニウム化合物
（ｃ）有機オキシ酸
（ｄ）水
（ｅ）プリジノール又はその塩
（ｆ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール又はポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上
（ｈ）軽質無水ケイ酸
を必須成分として配合し、ｐＨが６．３〜７．４になるように調整した骨格筋弛緩経皮吸収剤を提供するものである。
【０００８】
本発明において、（ａ）成分の水溶性重合体は、基剤中に配合することによって、有効成分である骨格筋弛緩化合物の吸収を促進するためのものである。かかる水溶性重合体は、アクリル酸、メタアクリル酸、無水マレイン酸等の重合性二重結合を有する脂肪族カルボン酸又はその塩をモノマーの一部又は全部として含有するものであり、具体的には、ポリアクリル酸等の可溶性塩類、カルボキシビニルポリマーを挙げることができる。これらの水溶性高分子は単独でも、２種以上を組み合わせて使用することもできる。ここで可溶性塩類としては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びモノ−、ジ−、トリ−エタノールアミン塩で代表される有機塩類のうち、水に溶解するものが挙げられる。（ａ）成分の水溶性重合体として最も好ましいものとしては、ポリアクリル酸ナトリウム又はポリアクリル酸カリウムを挙げることができる。
【０００９】
かかる（ａ）成分の水溶性重合体は本発明の経皮吸収剤中に２〜１５重量％（以下、単に％で示す）、特に、２．５〜１０％配合するのが好ましい。
【００１０】
一般に、貼付剤の基剤中に水溶性高分子を配合すると、貼付時の発汗により薬物保持層の形態が保たれず、不都合であることが知られているが（特開昭３−２３２８１７号公報、第１３６頁）、本発明においては、これに（ｂ）成分の架橋剤と（ｃ）成分の架橋促進剤を添加することにより弾力性のある安定なゲルを得ることを可能にしたものである。
【００１１】
本発明における（ｂ）成分の架橋剤としては、例えば水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウムのような無機又は有機酸の塩；アルミニウム明ばんのような複塩；アルミン酸ナトリウムのようなアルミン酸塩；無機性アルミニウム錯塩及び有機性アルミニウムキレート化合物等の水に可溶なアルミニウム化合物を挙げることができる。
【００１２】
これらのアルミニウム化合物のうち、水に対して可溶であるが、易溶ではなく、ある程度難溶性のアルミニウム化合物は中性から弱酸性の水溶液中で溶解速度が遅いため、ゲル状の液に加えても、瞬時に反応せずゆっくり架橋が進行し、均一な基剤を製することができるため好ましい。一方、二価の金属イオンから成る架橋剤は、反応が瞬時であるため凝集しやすく、均一なゲル組成を得ることができず、好ましくない。従って、本発明においては、反応が穏やかに進行し、均一な基剤が得られるという点で、水酸化アルミニウムが最も好ましい。
【００１３】
かかる成分（ｂ）の架橋剤は、本発明の経皮吸収剤中に０．０１〜３．０％、特に０．０３〜０．５％配合するのが好ましい。
【００１４】
本発明における（ｃ）成分の架橋促進剤としては、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、サリチル酸等のオキシ酸を挙げることができ、この中でも、特に酒石酸が好ましい。
かかる（ｃ）成分の架橋促進剤は、前記（ａ）成分と（ｂ）成分との間で架橋反応を促進させ、安定なゲルを得るために必要である。（ｃ）成分の本発明の経皮吸収剤中への配合量は、後述するpHの調整を考慮して決定されるが、通常０．１〜２％、特に０．５〜１．５％が好ましい。
【００１５】
本発明における（ｄ）成分の水は本発明の経皮吸収剤中に４０〜９０％、特に５０〜７０％配合するのが好ましい。
【００１６】
本発明における（ｅ）成分の骨格筋弛緩化合物としては、前述のものを挙げることができ、その中でも特にメシル酸プリジノール（１，１−ジフェニル−３−ピペリジノ−１−プロパノール・メタンスルホネート）が好ましい。
かかる骨格筋弛緩化合物は本発明の経皮吸収剤中に０．１〜１０％配合するのが好ましい。
【００１７】
本発明における（ｆ）成分の可塑剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール（１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、１，２−ブチレングリコール）、ポリエチレングリコール（マクロゴール）等を挙げることができるが、その中でもグリセリンが好ましい。
【００１８】
この可塑剤は、経皮吸収剤中の水分が多少蒸発しても基剤がしなやかさを保つために必要なものであり、これがないと、架橋された水溶性重合体のゲルは水分の蒸発により堅い樹脂状のものになり、しなやかさと皮膚への貼着性が低下する。また、この可塑剤は皮膚に対する保湿剤としての作用を有し、皮膚の水和効果を高め、骨格筋弛緩化合物の皮膚吸収を促進する。
かかる（ｆ）成分の可塑剤は、本発明の経皮吸収剤中に２０〜４０％配合するのが好ましい。
【００１９】
本発明の経皮吸収剤には、上記必須成分のほかに、必要に応じて（ｇ）粘着付与剤、（ｈ）増粘剤及び（ｉ）薬物吸収促進剤及び（ｊ）界面活性剤を配合することができる。
【００２０】
（ｇ）成分の粘着付与剤は皮膚への貼着性を向上させるためのものであり、水不溶性の高分子物質、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルをモノマーの一部又は全部として含むポリマーが好ましい。その例としては、アクリル酸ｎ−ブチル・メタアクリル酸コポリマー（プライマルＮ５８０ＮＦ，日本アクリル化学社製）、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体（ニカゾールＴＳ−６５２０，日本カーバイト工業社製）、ポリアクリル酸アルカノールアミン（ジュリマーＡＣ−１６Ｈ，日本純薬製）、メタアクリル酸コポリマーＥ（プラストイドＥ３５Ｌ，プラストイドＥ３５５Ｍ，プラストイドＥ３５Ｈ，レーム社製）等を挙げることができる。本発明における成分（ｇ）の粘着付与剤は、本発明の経皮吸収剤中に０．５〜３０％、特に１〜２０％配合するのが好ましい。
【００２１】
（ｈ）成分の増粘剤は、ゲルの粘度及び保形性を増大させるためのものであり、繊維素グリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；ゼラチン、ガム類、デンプン等の天然物；カルボキシビニルポリマー；軽質無水ケイ酸等が挙げられる。ここにおいて、軽質無水ケイ酸は増粘剤としての作用のほかに、容積を増加する作用を有する。また、カルボキシビニルポリマーは水溶液の状態で酸性を呈するので、基剤のpH調整剤としての作用も奏するものである。
【００２２】
（ｉ）成分の薬剤吸収促進剤としては、ハッカ油、グリコール類（プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール）、アルキルエステル類、アルキルエーテル類、尿素誘導体、アラントイン、ジメチルスルフォキサイド、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド、イソプロピルミリステート、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケイト、エチルラウレート、ラノリン、鉱物油、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、１−ドデシル−２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸アルキルエステル、乳酸エチル、乳酸ミリスチル、リノール酸、リノレン酸等を挙げることができる。これらの（ｉ）成分は、本発明の経皮吸収剤中に、０．１〜１０％配合するのが好ましい。
【００２３】
（ｊ）成分の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２４】
本発明の経皮吸収剤としては、パップ剤、外用剤、プラスター剤、軟膏、テープ剤、フィルム剤等を挙げることができ、これらは、その一般的な製法に従って調製することができる。
【００２５】
例えばメシル酸プリジノール含有パップ剤を例にとって説明すると、メシル酸プリジノールと有機オキシ酸を水に溶解し、これに他の成分を加えて均一に混合することにより調製される。
【００２６】
このようにして調製された本発明の経皮吸収剤基剤はpHが５．５〜８．０であることが必要であり、特に６．３〜７．４であるのが好ましい。尚、本発明において、pHとは、当該基剤１ｇを１０mlの蒸留水に均一に分散し、これにpHメーターのガラス電極を浸して測定したときのpHを云う。
【００２７】
本発明の経皮吸収剤からの骨格筋弛緩化合物の皮膚吸収は、後述の試験結果から明らかなように、基剤pHが高い程良好である。しかし、一方で、基剤pHが高くなると架橋形成が遅くなり、柔軟性のある安定なゲル形成が得られない。従って、本発明においては、骨格筋弛緩化合物の皮膚吸収と安定なゲル形成の両者を考慮し、pHを上記範囲になるように調整する。
【００２８】
このpHの調整は、（ｃ）成分として使用する有機オキシ酸によって行うことができるが、ゲル形成を低いpHで行い、ゲル形成後にアルカリ剤を加えて上記範囲に調整することもできる。
【００２９】
このようにして製した基剤は不織布上に展延し、展延した基剤は、場合によりフィルムで覆うことにより乾燥を防ぎ、安定性、均一性を保つことができる。また、不織布の代わりにネル又はプラスチックフィルム等を用いることができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明の骨格筋弛緩経皮吸収剤は、良好な皮膚吸収性を示すが、急激な血中濃度の上昇がなく、有効血中濃度の任意の持続が可能であるので、薬物の利用率が高いと共に、めまい、胃・腸・肝・腎障害、かぶれ等の副作用がないという優れた特徴を有する。
【００３１】
【実施例】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
精製水５５．９５部に酒石酸０．９部、メシル酸プリジノール０．５部を加え溶解した。これにグリセリン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリコール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０．０７部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．３部、ソルビタン脂肪酸エステル０．３部、ハッカ油１部を加え、均一に混和してpH６．３の基剤を得た。この基剤を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
【００３３】
実施例２
精製水５５．９５部に酒石酸０．９部、メシル酸プリジノール０．５部を加え溶解した。これにグリセリン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリコール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０．２部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．３部、ソルビタン脂肪酸エステル０．３部、ハッカ油１部を加え、さらにジイソプロパノールアミン適量を添加して均一に混和してpH７．４の基剤を得た。この基剤を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
【００３４】
比較例１
精製水５５．９５部に酒石酸０．９部、メシル酸プリジノール０．５部を加え溶解した。これにグリセリン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリコール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０．０７部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．３部、ソルビタン脂肪酸エステル０．３部、ハッカ油１部を加え、さらにリン酸を適量添加して均一に混和してpH５．３の基剤を得、この基剤を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
【００３５】
比較例２
精製水５５．９５部に酒石酸０．９部、メシル酸プリジノール０．５部を加え溶解した。これにグリセリン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリコール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０．２部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．３部、ソルビタン脂肪酸エステル０．３部、ハッカ油１部を加え、さらにジイソプロパノールアミン適量を添加して均一に混和してpH８．５の基剤を得、この基剤を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
【００３６】
比較例３
メシル酸プリジノールを注射用蒸留水に溶かし、５．０mg／０．６ml濃度の投与液（経口投与用）を調製した。
【００３７】
比較例４
メシル酸プリジノールを注射用蒸留水に溶かし、５．０mg／０．２ml濃度の投与液（筋肉注射用）を調製した。
【００３８】
試験例１
実施例１〜２及び比較例１〜４で得た製剤について、次の方法により吸収動態を比較した。
【００３９】
実験方法：実験前日に、エーテル麻酔下において体重２９０〜３３０ｇのＳＤ系雄性ラットの腹部被毛を電気バリカン及び電気カミソリで除毛した。実施例１〜２及び比較例１〜２の製剤（２×３．５cm）２枚（メシル酸プリジノールとして５．０mg）を、前日除毛したラット腹部皮膚に正中線を避けて左右対称に貼付し、その上をアルミホイル（５×８cm）で覆い、さらに体幹部を包み込むようにヤールバン（ニチバン）を貼付して固定した。貼付時間は２４時間とし薬剤投与２、４、８及び２４時間後に、エーテル麻酔下において頚静脈より血液１．０mlを採血した。血液を遠心分離（３０００rpm、１０分）後、血漿０．４mlをとり、イソプロパノール・ヘキサン混液でプリジノールを抽出し、トリメチルシリル誘導体化した後、ＧＣ−ＭＳを用いて血漿中未変化体濃度を測定した。
経口投与の場合は比較例３の製剤を０．６ml胃ゾンデを用いて投与し、また筋肉注射の場合は比較例４の製剤を０．２mlラット大腿部に筋肉内投与し、それぞれ投与０．５、１、２、４及び８時間後に採血を行った。
【００４０】
結果：表１に示すとおりであり、本発明の経皮吸収剤は比較例のものに比較して高い経皮吸収性を示した。また本発明の製剤は筋肉注射（比較例４）に見られるような血中濃度の急激な上昇を示さず、さらに驚くべきことに同一投与量の経口投与（比較例３）と比較して、より高い血中濃度がはるかに長い時間持続した。
【００４１】
【表１】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a skeletal muscle relaxation percutaneous absorption agent effective for treatment of stiff shoulders and low back pain.
[0002]
[Prior art]
Skeletal muscle relaxants having a muscle abnormal tension relieving action such as pridinol mesylate, eperisone hydrochloride, tolperisone chloride, baclofen, and afloqualone are widely used in the clinic for the treatment of stiff shoulders and low back pain. And this skeletal muscle relaxant is to block the vicious circle of stiff shoulders, low back pain, pain → muscle tension → local circulatory disorder, peripheral nerve compression → local circulatory disorder, peripheral circulatory disorder → pain enhancement, It is thought to be effective.
[0003]
As skeletal muscle relaxants, oral preparations and injections are currently marketed. However, orally administered skeletal muscle relaxants are rapidly metabolized after absorption and many drugs with a large first-pass effect are required to be administered three times a day. Disadvantages include side effects such as disability and liver / kidney dysfunction. In addition, for example, when pridinol mesylate is used as an injection, it is difficult to avoid pain at the time of intramuscular injection, and side effects such as wobbling due to a rapid increase in blood concentration are likely to occur.
[0004]
Therefore, recently, attempts have been made to transcutaneously administer skeletal muscle relaxants, and plaster agents containing skeletal muscle relaxants (JP-A-1-52716 and JP-A-4-217919) have been reported. However, this has the disadvantage that the stability of the drug in the preparation is poor and rash is likely to occur at the time of application. In addition, a composition for external use for transdermal administration containing a hydrophobic substance of pridinol mesylate, water, and a lower alcohol (WO92 / 19271A1 and WO92 / 16237, Basic and Clinical 8 : 245-255, 1974) has been reported. It was not satisfactory in terms of sex.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a skeletal muscle relaxation transdermal absorbent which has good percutaneous absorption, can maintain an effective blood concentration for a long time, is easy to use and has few side effects. is there.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Under such circumstances, the present inventor has conducted intensive research, and as a result, by using a specific base component and adjusting to a specific pH, a skeletal muscle relaxation percutaneous absorbent for the above purpose can be obtained. As a result, the present invention has been completed.
[0007]
That is, the present invention provides the following (a) to (f) and (h)
(A) Sodium polyacrylate and / or potassium polyacrylate (b) Aluminum compound (c) Organic oxyacid (d) Water (e) Pridinol or its salt (f) From glycerin, propylene glycol, butylene glycol or polyethylene glycol One or more selected (h) light anhydrous silicic acid is blended as an essential component, and a skeletal muscle relaxation transdermal absorbent adjusted to have a pH of 6.3 to 7.4 is provided. .
[0008]
In the present invention, the water-soluble polymer of the component (a) is for promoting absorption of the skeletal muscle relaxing compound, which is an active ingredient, by blending in the base. Such a water-soluble polymer contains an aliphatic carboxylic acid having a polymerizable double bond such as acrylic acid, methacrylic acid, maleic anhydride or a salt thereof as a part or all of the monomer, specifically May include soluble salts such as polyacrylic acid and carboxyvinyl polymers. These water-soluble polymers can be used alone or in combination of two or more. Here, examples of the soluble salts include those dissolved in water among organic salts typified by alkali metal salts, ammonium salts, and mono-, di-, and tri-ethanolamine salts. As the water-soluble polymer of the component (a), sodium polyacrylate or potassium polyacrylate can be mentioned as the most preferable one.
[0009]
The water-soluble polymer of the component (a) is preferably blended in the transdermal absorbent of the present invention in an amount of 2 to 15% by weight (hereinafter simply indicated by%), particularly 2.5 to 10%.
[0010]
In general, it is known that blending a water-soluble polymer in the base of the patch is inconvenient because the form of the drug retaining layer is not maintained due to sweating at the time of application (Japanese Patent Laid-Open No. 3-232817). In the present invention, it is possible to obtain an elastic and stable gel by adding a crosslinking agent (b) and a crosslinking accelerator (c) to this. It is.
[0011]
Examples of the crosslinking agent for the component (b) in the present invention include inorganic or organic acid salts such as aluminum hydroxide, aluminum chloride, aluminum sulfate, aluminum acetate, and aluminum stearate; double salts such as aluminum alum; Examples include aluminates such as sodium acid salts; water-soluble aluminum compounds such as inorganic aluminum complex salts and organic aluminum chelate compounds.
[0012]
Of these aluminum compounds, aluminum compounds that are soluble in water but are not readily soluble, and are slightly soluble, have a slow dissolution rate in neutral to weakly acidic aqueous solutions. However, since it does not react instantaneously and cross-linking proceeds slowly and a uniform base can be produced, it is preferable. On the other hand, a cross-linking agent composed of a divalent metal ion is not preferable because it reacts instantaneously and easily aggregates, and a uniform gel composition cannot be obtained. Accordingly, in the present invention, aluminum hydroxide is most preferable in that the reaction proceeds gently and a uniform base is obtained.
[0013]
The crosslinking agent of component (b) is preferably blended in the transdermal absorbent of the present invention in an amount of 0.01 to 3.0%, particularly 0.03 to 0.5%.
[0014]
Examples of the crosslinking accelerator of component (c) in the present invention include oxyacids such as glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, gluconic acid, and salicylic acid. Among these, tartaric acid is particularly preferable.
Such a crosslinking accelerator of component (c) is necessary for promoting a crosslinking reaction between the component (a) and the component (b) and obtaining a stable gel. The blending amount of the component (c) in the transdermal absorbent of the present invention is determined in consideration of the pH adjustment described later, but is usually 0.1 to 2%, particularly 0.5 to 1.5%. Is preferred.
[0015]
The water of component (d) in the present invention is preferably blended in the transdermal absorbent of the present invention in an amount of 40 to 90%, particularly 50 to 70%.
[0016]
Examples of the skeletal muscle relaxing compound of component (e) in the present invention include those mentioned above, and among them, pridinol mesylate (1,1-diphenyl-3-piperidino-1-propanol methanesulfonate) is particularly preferable. .
Such a skeletal muscle relaxing compound is preferably blended in the transdermal absorbent of the present invention in an amount of 0.1 to 10%.
[0017]
As the plasticizer of the component (f) in the present invention, glycerin, propylene glycol, butylene glycol (1,3-butylene glycol, 1,4-butylene glycol, 1,2-butylene glycol), polyethylene glycol (macrogol) and the like Among them, glycerin is preferable.
[0018]
This plasticizer is necessary to maintain the flexibility of the base even if the moisture in the transdermal absorbent is evaporated to some extent, otherwise the crosslinked water-soluble polymer gel will evaporate the moisture. As a result, the resin becomes harder and the flexibility and adhesion to the skin is reduced. In addition, this plasticizer acts as a moisturizer for the skin, enhances the hydration effect of the skin, and promotes skin absorption of the skeletal muscle relaxing compound.
The plasticizer as the component (f) is preferably blended in an amount of 20 to 40% in the transdermal absorbent of the present invention.
[0019]
In addition to the above essential components, the transdermal absorbent of the present invention contains (g) a tackifier, (h) a thickener, (i) a drug absorption accelerator, and (j) a surfactant as necessary. Can be blended.
[0020]
(G) The tackifier of component is for improving the adhesiveness to the skin, and a polymer containing a water-insoluble polymer substance, for example, a (meth) acrylic acid alkyl ester as a part or all of the monomer. preferable. Examples include n-butyl acrylate / methacrylic acid copolymer (Primal N 580NF, manufactured by Nippon Acrylic Chemical Co., Ltd.), methyl acrylate / acrylic acid-2-ethylhexyl copolymer (Nicazole TS-6520, Nippon Carbide Industries, Ltd.). And methacrylic acid copolymer E (Plastoid E35L, Plastoid E355M, Plastoid E35H, Laem Co., Ltd.) and the like. The tackifier of component (g) in the present invention is preferably blended in the transdermal absorbent of the present invention in an amount of 0.5 to 30%, particularly 1 to 20%.
[0021]
The component (h) thickener is for increasing the viscosity and shape retention of the gel, such as sodium fibrin glycolate (carboxymethylcellulose sodium), methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc. Cellulose derivatives; synthetic polymers such as polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone; natural products such as gelatin, gums and starch; carboxyvinyl polymers; and light anhydrous silicic acid. Here, light anhydrous silicic acid has the effect of increasing the volume in addition to the action as a thickener. Further, since the carboxyvinyl polymer exhibits acidity in the state of an aqueous solution, it also acts as a pH adjuster for the base.
[0022]
(I) Component absorption promoters include peppermint oil, glycols (propylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol), alkyl esters, alkyl ethers, urea derivatives, allantoin, dimethyl sulfoxide, dimethyl acetamide , Dimethylformamide, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, ethyl laurate, lanolin, mineral oil, 2-pyrrolidone, 1-methyl-2-pyrrolidone, 1-ethyl-2-pyrrolidone, 1-dodecyl-2- Pyrrolidone, 1-methyl-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid, pyrrolidone carboxylic acid alkyl ester, ethyl lactate, myristyl lactate, linoleic acid, linolenic acid and the like can be mentioned. These components (i) are preferably blended in an amount of 0.1 to 10% in the transdermal absorbent of the present invention.
[0023]
Examples of the component (j) surfactant include polyoxyethylene hydrogenated castor oil and sorbitan fatty acid ester.
[0024]
Examples of the percutaneous absorption agent of the present invention include cataplasms, external preparations, plasters, ointments, tapes, films and the like, and these can be prepared according to their general production methods.
[0025]
For example, in the case of taking a pridinol mesylate-containing cataplasm as an example, it is prepared by dissolving pridinol mesylate and an organic oxyacid in water, adding other components thereto, and mixing them uniformly.
[0026]
The transdermal absorbent base of the present invention thus prepared needs to have a pH of 5.5 to 8.0, and particularly preferably 6.3 to 7.4. In the present invention, the pH means a pH when 1 g of the base is uniformly dispersed in 10 ml of distilled water and measured by immersing the glass electrode of a pH meter.
[0027]
The skin absorption of the skeletal muscle relaxant compound from the transdermal absorbent of the present invention is better as the base pH is higher, as will be apparent from the test results described below. However, on the other hand, if the base pH is high, the cross-linking is slowed down, and a flexible and stable gel cannot be obtained. Therefore, in the present invention, in consideration of both skin absorption of the skeletal muscle relaxing compound and stable gel formation, the pH is adjusted to be in the above range.
[0028]
The pH can be adjusted with the organic oxyacid used as the component (c), but the gel formation can be performed at a low pH, and an alkali agent can be added after the gel formation to adjust to the above range.
[0029]
The base thus produced is spread on the nonwoven fabric, and the spread base can be covered with a film to prevent drying and maintain stability and uniformity. Moreover, a flannel or a plastic film can be used instead of the nonwoven fabric.
[0030]
【The invention's effect】
The skeletal muscle relaxation percutaneous absorption agent of the present invention exhibits good skin absorbability, but there is no rapid increase in blood concentration, and any sustained effective blood concentration is possible. In addition to being expensive, it has excellent features such as dizziness, no side effects such as stomach / intestine / liver / kidney disorders, and rash.
[0031]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0032]
Example 1
To 55.95 parts of purified water, 0.9 part of tartaric acid and 0.5 part of pridinol mesylate were added and dissolved. 30 parts of glycerin, 2 parts of light anhydrous silicic acid, 5 parts of sodium polyacrylate, 1 part of carboxyvinyl polymer, 1 part of sodium cellulose glycolate, 0.07 parts of aluminum hydroxide, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 3 parts, 0.3 part of sorbitan fatty acid ester and 1 part of mint oil were added and mixed uniformly to obtain a pH 6.3 base. This base was spread on a non-woven fabric and then cut into an appropriate size to obtain a patch.
[0033]
Example 2
To 55.95 parts of purified water, 0.9 part of tartaric acid and 0.5 part of pridinol mesylate were added and dissolved. 30 parts of glycerin, 2 parts of light anhydrous silicic acid, 5 parts of sodium polyacrylate, 1 part of carboxyvinyl polymer, 1 part of sodium cellulose glycolate, 0.2 part of aluminum hydroxide, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 3 parts, 0.3 part of sorbitan fatty acid ester and 1 part of mint oil were added, and an appropriate amount of diisopropanolamine was further added and mixed uniformly to obtain a pH 7.4 base. This base was spread on a non-woven fabric and then cut into an appropriate size to obtain a patch.
[0034]
Comparative Example 1
To 55.95 parts of purified water, 0.9 part of tartaric acid and 0.5 part of pridinol mesylate were added and dissolved. 30 parts of glycerin, 2 parts of light anhydrous silicic acid, 5 parts of sodium polyacrylate, 1 part of carboxyvinyl polymer, 1 part of sodium cellulose glycolate, 0.07 parts of aluminum hydroxide, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 3 parts, 0.3 part of sorbitan fatty acid ester and 1 part of mint oil were added, and an appropriate amount of phosphoric acid was added and mixed uniformly to obtain a base of pH 5.3, and this base was spread on the nonwoven fabric. Thereafter, the patch was obtained by cutting into an appropriate size.
[0035]
Comparative Example 2
To 55.95 parts of purified water, 0.9 part of tartaric acid and 0.5 part of pridinol mesylate were added and dissolved. 30 parts of glycerin, 2 parts of light anhydrous silicic acid, 5 parts of sodium polyacrylate, 1 part of carboxyvinyl polymer, 1 part of sodium cellulose glycolate, 0.2 part of aluminum hydroxide, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Add 3 parts, 0.3 part of sorbitan fatty acid ester and 1 part of mint oil, and add an appropriate amount of diisopropanolamine and mix evenly to obtain a pH 8.5 base, which is spread on the nonwoven fabric. After that, the patch was obtained by cutting into an appropriate size.
[0036]
Comparative Example 3
Pridinol mesylate was dissolved in distilled water for injection to prepare an administration solution (for oral administration) having a concentration of 5.0 mg / 0.6 ml.
[0037]
Comparative Example 4
Pridinol mesylate was dissolved in distilled water for injection to prepare a 5.0 mg / 0.2 ml concentration administration solution (for intramuscular injection).
[0038]
Test example 1
The absorption kinetics of the preparations obtained in Examples 1-2 and Comparative Examples 1-4 were compared by the following method.
[0039]
Experimental method: On the day before the experiment, the abdominal hair of SD male rats weighing 290 to 330 g under ether anesthesia was removed with an electric clipper and electric razor. Two preparations (2 × 3.5 cm) of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 (5.0 mg as pridinol mesylate) were applied symmetrically to the abdominal skin of the rat ablated the day before avoiding the midline. Then, it was covered with aluminum foil (5 × 8 cm), and a Yarbang (Nichiban) was attached and fixed so as to wrap the trunk. The application time was 24 hours, and 1, 2, 8, and 24 hours after drug administration, 1.0 ml of blood was collected from the jugular vein under ether anesthesia. The blood was centrifuged (3000 rpm, 10 minutes), 0.4 ml of plasma was taken, pridinol was extracted with a mixture of isopropanol and hexane, derivatized with trimethylsilyl, and then the concentration of unchanged substance in plasma was measured using GC-MS. .
In the case of oral administration, the preparation of Comparative Example 3 was administered using a 0.6 ml gastric tube, and in the case of intramuscular injection, the preparation of Comparative Example 4 was administered intramuscularly into the 0.2 ml rat thigh, and each dose was 0. Blood was collected after 5, 1, 2, 4 and 8 hours.
[0040]
Results: As shown in Table 1, the transdermal absorbent of the present invention showed higher transdermal absorbability than that of the comparative example. Moreover, the preparation of the present invention does not show a rapid increase in blood concentration as seen in intramuscular injection (Comparative Example 4), and surprisingly compared with oral administration of the same dose (Comparative Example 3), The higher blood concentration lasted for a much longer time.
[0041]
[Table 1]

Claims

The following (a) to (f) and (h)
(A) Sodium polyacrylate and / or potassium polyacrylate (b) Aluminum compound (c) Organic oxyacid (d) Water (e) Pridinol or its salt (f) From glycerin, propylene glycol, butylene glycol or polyethylene glycol One or two or more selected (h) light anhydrous silicic acid is blended as an essential component, and the skeletal muscle relaxation transdermal absorbent adjusted to have a pH of 6.3 to 7.4 .

The following (a) to (f) and (h)
(A) 2-15% by weight of sodium polyacrylate and / or potassium polyacrylate
(B) Aluminum compound 0.01 to 3.0% by weight
(C) Organic oxyacid 0.1 to 2.0% by weight
(D) Water (e) Pridinol or a salt thereof 0.1 to 10% by weight
(F) One or two or more selected from glycerin, propylene glycol, butylene glycol or polyethylene glycol 20 to 40% by weight
(H) A skeletal muscle relaxation transdermal absorbent containing light anhydrous silicic acid as an essential component and adjusted to have a pH of 6.3 to 7.4 .

The skeletal muscle relaxation transdermal absorbent according to claim 1 or 2 , wherein the aluminum compound is aluminum hydroxide and the organic oxyacid is tartaric acid.