JP3733606B2 - New process for the production of condensed benzazepine derivatives - Google Patents

Description

【０００８】
（上式中の各記号の意味については，上記国際出願明細書中の記載を参照。）
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は，上記縮合ベンズアゼピン誘導体の別途製造法について更に研究を進めた結果，下記第１製法及び第２製法で示される新規製造法が上記縮合ベンズアゼピン誘導体の優れた製造法であること，及び各製法において中間体として用いられる下式（IV）及び（VI）で示される新規化合物が，上記縮合ベンズアゼピン誘導体を収率よく合成するための優れた中間体であることを知見して本発明を完成した。
【００１０】
以下，本発明の製造法につき詳述する。
【００１１】
第１製法（アミド化Ａ）
【００１２】
【化１７】

【００１３】
（式中の各記号は下記の意味を有する。）
Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基，低級アルコキシ基
Ｒ³：
ａ）水素原子，
ｂ）未置換若しくは以下の基で置換された低級アルキル基，低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基
アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；
アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；
で置換された低級アルカノイルアミノ基；保護されたアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モノホリノ基；環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基，１−ホモピペラジニル基若しくは１−ピラゾリジニル基；グアニジノ基；アミジノ基；水酸基；低級アルコキシ基；シアノ基；カルバモイル基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルカノイルオキシ基；低級アルキル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基，イミダゾリル基，ピリジニル基，ピラジニル基，ピリミジニル基，ピリダジニル 基，ピラゾニル基，ピロリル基，テトラゾリル基，トリアゾリル基，チアゾリル基若しくはオキサゾリル基
ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル基
ｄ）アミノ基；低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基若しくは低級アルカノイル基（これらの基はアミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；又は環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基でさらに置換されていてもよい）でモノ若しくはジ置換されたアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基，
ｅ）グアニジノ基，アミジノ基
ｆ）水酸基，低級アルコキシ基，メルカプト基，低級アルキルチオ基
Ｘ¹，Ｘ²：一方は式＝Ｎ−で示される基，他方は式−ＮＲ⁴−，−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基
Ｒ⁴：水素原子，低級アルキル基又はアミノ基の保護基
環Ｃ：置換基を有していてもよいベンゼン環）
本製法は，式（III）で示される保護されていてもよい置換安息香酸又はその反応性誘導体と，式（IV）で示される保護されていてもよい含窒素芳香族５員環縮合ベンズアゼピン誘導体又はその塩とを，常法によりアミド化し，必要により保護基を除去することにより，目的化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００１４】
ここに，化合物（III）の反応性誘導体としては，そのメチルエステル，エチルエステル，イゾブチルエステル，ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド，酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；ｐ−ニトロフェノールなどのフェノール系化合物や１−ヒドロキシスクシンイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシルアミン系化合物等と反応させて得られる活性エステル；対称型酸無水物：アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物，あるいは塩化ジフェニルホスホリル，Ｎ−メチルモルホリンと反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物；が挙げられる。
【００１５】
また，化合物（III）を遊離酸で反応させるとき，あるいは活性エステルを単離せずに反応させるときなど，ジシクロヘキシルカルボジイミド，カルボニルジイミダゾール，ジフェニルホスホリルアジド，ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を使用するのが好適である。
【００１６】
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが，通常ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類，酢酸エチル等のエステル類，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶媒中，反応性誘導体によっては冷却下，冷却下乃至室温下，あるいは室温乃至加熱下に行われる。
【００１７】
尚，反応に際して，化合物（III）を過剰に用いたり，Ｎ−メチルモルホリン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，ピコリン，ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが，反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また，ピリジン塩酸塩，ピリジン ｐ−トルエンスルホン酸塩，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩等の弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。この場合，ベンゼン環に縮合した含窒素芳香族５員環と強酸が塩を形成し，遊離の弱塩基が触媒となる。ピリジンは溶媒とすることもできる。
【００１８】
特に，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基，又はピリジン塩酸塩等の塩の存在下に反応させるのが好適である。
【００１９】
本反応においては，他にメルカプト基や反応性のアミノ基，カルボキシ基，ヒドロキシ基などが存在しない方好ましいが，保護基を導入して反応させた後保護基を除去することによって目的物とすることができる。
【００２０】
保護基の脱離は，保護基の種類によって異なる。
【００２１】
例えばアミノ基の保護基が置換又は未置換のベンジルオキシカルボニル基などである場合には接触還元が好適であり，場合によっては臭化水素酸／酢酸，臭化水素酸／トリフルオロ酢酸，フッ化水素酸などによる酸処理が用いられる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの他のウレタン型保護基は臭化水素酸／酢酸，トリフルオロ酢酸，塩酸，塩酸／酢酸，塩酸／ジオキサンなどによる酸処理が有利である。
【００２２】
また，アミノ基の保護基がアミノ窒素と一体となって形成するフタルイミド基のときはヒドラジン，メチルヒドラジン，エチルヒドラジンなどのヒドラジン類，アンモニアやメチルアミン，エチルアミン，プロピルアミンなどの一級アミンで処理することによりフタロイル基を脱離させて一級アミノ基とすることができる。
【００２３】
また，カルボキシ基の保護基が，メチル基，エチル基であるときは，ケン化により，ベンジル基や各種置換ベンジル基は接触還元やケン化により，ｔｅｒｔ−ブチル基は上記と同様の酸処理により，トリメチルシリル基は水と接触させることにより，それぞれ容易に除去される。
【００２４】
メルカプト基や水酸基の保護基は，大方，ナトリウム／液体アンモニア処理やフッ化水素処理により除去できる他，保護基の種類によっては（例えばＯ−ベンジル，Ｏ−ベンジルオキシカルボニル，Ｓ−ｐ−ニトロベンジル）接触還元を適用して，また，アシル系の保護基であるときは酸又はアルカリの存在下加水分解することにより除去することができる。
【００２５】
これらの処理は，常法によって行うことが可能である。
【００２６】
原料化合物（IV）は，後述する環化反応などにより製造することが可能であるが，新規化合物であることが確認されており，この化合物（IV）が目的化合物（Ｉ）を合成するための優れた中間体であることは，本発明により初めて知見された。
【００２７】
なお，化合物（IV）が，ベンズアゼピン環の窒素原子に保護基を有する下式（IV'''）で示される化合物である場合は保護基を除去し，化合物（IV''）とした後，本製造法の中間体として用いる。
【００２８】
【化１８】

【００２９】
（式中，Ｒ¹及びＲ³は前記の意味を有し，Ｒ^a'は保護基を意味する。）
また，原料化合物（IV）のうち，目的化合物（Ｉ）を製造する上で特に有利な化合物は下式（IV’）で示される化合物である。
【００３０】
【化１９】

【００３１】
（式中，Ｒ¹は前記の意味を，Ｒ^3'は水素原子，炭素数３〜８のシクロアルキル基，又は保護されたアミノ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。なお，式中
【００３２】
【化２０】

【００３３】
で示される部分は，前記Ｘ¹，Ｘ²のうち一方が式＝Ｎ−で示される基であり，他方が−ＮＨ−で示される基である場合を意味する。以下同様。）
更に式（IV’）中で示される化合物中，好ましいのは下式で示される化合物（１−ａ）である。
【００３４】
【化２１】

【００３５】
一方，原料化合物（III）のうち，目的化合物を製造する上で特に有利な化合物は，下式（III’）で示される化合物又はその反応性誘導体である。
【００３６】
【化２２】

【００３７】
第２製法（アミド化Ｂ）
【００３８】
【化２３】

【００３９】
（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ¹，Ｘ²及び環Ｃは前記の意味を有する。）
本製法は，保護基を有していてもよいカルボン酸（Ｖ）又はその反応性誘導体と，保護基を有していてもよいアミン（VI）又はその塩とを，常法によりアミド化し，必要により保護基を除去することにより，目的化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００４０】
反応性誘導体の種類，反応条件，保護基の脱離等は，第１製法と同様であり，同様に実施できる。
【００４１】
なお，原料化合物（VI）は，ニトロ基を有する下式（VII）で示される化合物を還元することにより容易に入手できる。
【００４２】
【化２４】

【００４３】
（上式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ¹及びＸ²は前記の意味を有する。）
化合物（VII）は，前記のアミド化，あるいは後述する環化等により製造可能である。化合物（VI）及び（VII）は新規化合物であることが確認されており，これらの化合物（VI）及び（VII）が目的化合物（I）を合成するための優れた中間体であることは，本発明により初めて知見された。
【００４４】
また，原料化合物（VI）及び（VII）のうち，目的化合物（Ｉ）を製造する上で特に有利な化合物は下式（VI’）及び（VII’）で示される化合物である。
【００４５】
【化２５】

【００４６】
（式中，Ｒ¹，Ｒ²及びＲ^3'は前記の意味を有する。）
更に式（VI’）及び（VII’）中で示される化合物中，好ましいのは下式で示される化合物（２−ａ）及び（３−ａ）である。
【００４７】
【化２６】

【００４８】
（原料化合物の製造法）
本発明の製造法により製造される化合物（Ｉ）の原料化合物（前記の式（IV），（VI）及び（III）で示される化合物）は，夫々下記に示される方法により製造できる。
【００４９】
（１）化合物（IV）の製造法
【００５０】
【化２７】

【００５１】
（式中Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ^a，Ｘ¹及びＸ²は前記の意味を有し，Ｙ¹と
Ｙ²，Ｙ³とＹ⁴の一方はオキソ基（＝Ｏ）を，他方はハロゲン原子及び水素

【００５２】
を，Ｚは式＝ＮＨ，＝Ｏ又は＝Ｓで示された基を意味する）
イミダゾール環，オキサゾール環又はチアゾール環が縮合した化合物（IV）は，環窒素原子上に保護基（具体的には，アセチル基，ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基等のアルキル若しくはアラルキルオキシカルボニル基；メタンスルホニル基，ベンジルスルホニル基，トルエンスルホニル基等のアルキル，アラルキル又はアリールスルホニル基等）を有するハロケトン（VIII）に，式（IX）で示される対応するアミジン類，グアニジン類，アミド類，ウレア類，チオアミド類，チオウレア類を反応させ，必要により保護基を除去することにより，製造できる。
【００５３】
本反応では，対応するチオアミド若しくはチオウレア，アミジン若しくはグアニジン，又はカルボン酸アミド若しくはウレア誘導体が酸との間で塩を形成している場合がある。また，反応を促進するために，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基若しくは弱酸と強塩基との塩，又はピリジン，ジイソプロピルエチルアミン，１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン等の有機塩基の存在下に行うことがある。反応に用いる溶媒としては，ジロロメタン，クロロホルム，ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒，メチルアルコール，エチルアルコール，イゾプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒，エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル系溶媒，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が好ましく，反応温度は，室温乃至溶媒の還流温度において行うのが好ましい。
【００５４】
また，反応は，場合によっては加圧下若しくはアルゴン等の不活性ガス中で行われる。
【００５５】
尚，この反応において，アミジン，グアニジン類を用いた場合にもオキサゾール類が生成することがある。この場合，アンモニア気流中，炭酸アンモニウム，酢酸アンモニウム，ホルムアミド類添加等の条件下に反応を行うとイミダゾール類を主生成物として与えることができる。特に過剰のアミジン，グアニジン類及び過剰の炭酸カリウム存在下にクロロホルムを溶媒として加熱還流下に反応させることが好ましい。
【００５６】
この反応に用いられる原料化合物（VIII）は，下記反応式で示されるように，ハロゲン化剤を作用させることにより製造できる。
【００５７】
【化２８】

【００５８】
（式中，Ｒ¹，Ｒ^a，Ｙ¹，Ｙ²，Ｙ³及びＹ⁴は前記の意味を有し，Ｙ⁵とＹ⁶，

【００５９】
を意味する。）
ハロゲン化の工程で用いられるハロゲン化剤としては，飽和環状ケトンのハロゲン化に用いられるハロゲン化剤であればいずれでもよいが，臭化銅（II），塩化銅（II）などのハロゲン化銅（II）等の金属試薬，ジオキサンジプロミド，フェニルトリメチルアンモニウムトリプロミド，ピリジニウムヒドロプロミドペルブロミド，ピロリドンヒドロトリブロミドなどのピリジン，α−ピロリドン，４級アンモニウム，ジオキサン等の過臭化物等が好適に用いられるが，塩素，臭素などのハロゲン単体や塩化水素，臭化水素酸等のハロゲン化水素酸を用いることもできる。
【００６０】
金属試薬や，過臭化物を用いる反応は，通常化合物（Ｘ）とこのハロゲン化剤とをジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒，エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル系溶媒，メチルアルコール，エチルアルアルコールなどのアルコール系溶媒，ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒，酢酸，酢酸エチルなどの反応に不活性な有機溶媒又は水又はこれらの混合溶媒中，必要により少量のハロゲン化水素など触媒の存在下で，室温乃至加熱下に実施するのが有利である。
【００６１】
また，ハロゲン化剤としてハロゲン単体を，ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素等のハロゲン化炭素，若しくは，エチレングリコール若しくは酢酸等の反応に不活性な溶媒中において，化合物（Ｘ）に作用させることもできる。好適には臭素を用いて室温下クロロホルム中で実施できる。
【００６２】
または，ハロゲン化剤としてハロゲン化水素酸を用い，その酸性溶液中若しくは水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性溶液中において化合物（Ｘ）に作用させることにより得ることもできる。このときの反応温度は−３０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
【００６３】
（２）化合物（VI）の製造法
【００６４】
【化２９】

【００６５】
（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｘ¹，Ｘ²，Ｙ¹，Ｙ²，Ｙ³及びＹ⁴は前記の意味を有する。）
化合物（VI）は，式（IV）で示される化合物と，式（XI）で示される化合物とをアミド化し，化合物（VII）を得た後，還元するか，又は化合物（XII）と化合物（IX）とを反応させる環化反応により，化合物（VII）を得た後，還元することにより得ることができる。
【００６６】
上記アミド化は，前記第１製法に記載の方法と同様にして行うことが可能であり，又，環化反応は，前記（１）（化合物（IV）の製造法）に記載の方法を適用することができる。
【００６７】
また，上記還元反応は，例えば▲１▼適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還元するか又は▲２▼適当な不活性溶媒中，金属もしくは金属塩と酸又は金属若しくはアルカリ金属水酸化物，硫化物，アンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用いて還元することにより行なわれる。
【００６８】
▲１▼の還元触媒を用いる場合，使用される溶媒としては，例えば水，酢酸，メタノール，エタノール，イソプロパノール等のアルコール類，ヘキサン，シクロヘキサン等の炭化水素類，ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，酢酸エチル，酢酸メチル等のエステル類，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。使用される接触還元触媒としては，例えばパラジウム，パラジウム−黒，パラジウム−炭素，白金，酸化白金，亜クロム酸銅，ラネーニッケル等が挙げられる。触媒は，出発原料に対して一般に０．０２〜１倍量程度用いるのがよい。反応温度は，通常−２０〜１５０℃付近，好ましくは０〜１００℃付近，水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく，該反応は一般に０．５〜１０時間程度で終了する。また該反応には塩酸等の酸を添加してもよい。
【００６９】
また▲２▼の方法を用いる場合，鉄，亜鉛，錫もしくは塩化第一錫と塩酸，硫酸等の鉱酸，又は鉄，硫酸第一鉄，亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物，硫化アンモニウム等の硫化物，アンモニア水，塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元剤として用いられる。使用される不活性溶媒としては，例えば水，酢酸，メタノール，エタノール，ジオキサン等を例示できる。上記還元反応の条件としては，用いられる還元剤によって適宜選択すればよく，例えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合，有利には０℃〜室温付近，０．５〜１０時間程度反応を行なうのがよい。還元剤は，原料化合物に対して少なくとも等モル量，通常は等モル〜５倍モル量用いられる。
【００７０】
（３）化合物（III）の製造法
【００７１】
【化３０】

【００７２】
（式中，Ｒ²及び環Ｃは前記の意味を有する。）
ｐ−置換安息香酸である化合物（III）は，対応するカルボン酸（Ｖ）又はその反応性誘導体と，対応する保護基を有していてもよいｐ−アミノ安息香酸（XIV）とを第１製法と同様にアミド化することにより製造できる。
【００７３】
上記各製法により得られた反応生成物は遊離化合物，その塩，水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され，精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。
【００７４】
単離，精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行なわれる。
【００７５】
なお，本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（IV），（VI）及び（VII）にはラセミ法，光学活性体，ジアステレオマー等の異性体が単独であるいは混合物として存在する場合がある。ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより，あるいは一般的なセラミ分割法により〔例えば，一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方法。〕立体か化学的に純粋な異性体に導くことができる。また，ジアステレオマーの混合物は常法，例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。
【００７６】
以下，上記の本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）について詳細に説明する。
【００７７】
式（Ｉ）で示される目的化合物の環Ｃが示す置換基を有していもよいベンゼン環のベンゼン環上の置換基は，当該技術分野でベンゼン環上の置換基として通常用いられている置換基であることができる。環Ｃのベンゼン環は１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有することができる。また，環Ｃのベンゼン環の置換基はｏ（オルト）位にあることが好ましい。それらの置換基としては，例えば，置換若しくは非置換のアルキル基，アルケニル基若しくはアルキニル基，置換若しくは非置換のシクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基，置換若しくは非置換のアリール基，置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和の複素環基，更にはハロゲン原子，水酸基，アルコキシ基，置換されたアルコキシ基，アルケニルオキシ基，アルキニルオキシ基，シクロアルキルオキシ基，シクロアルケニルオキシ基，アリールオキシ基，アラルキルオキシ基，アラルケニルオキシ基若しくはアラルキニルオキシ基，メルカプト基，アルキルチオ基，アルケニルチオ基，アルキニルチオ基，シクロアルキルチオ基，シクロアルケニルチオ基，アリールチオ基，アラルキルチオ基，アラルケニルチオ基若しくはアラルキニルチオ基，アルコキシカルボニル基，アルケニルオキシカルボニル基，アルキニルオキシカルボニル基，シクロアルキルオキシカルボニル基，シクロアルケニルオキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，アラルキルオキシカルボニル基，アラルケニルオキシカルボニル基若しくはアラルキニルオキシカルボニル基，アルキルアミノカルボニル基，脂肪族若しくは芳香族アシル基若しくはアシルオキシ基，カルバモイル基，カルボキシル基，スルホン基，オキソ基，チオキソ基，シアノ基，ニトロ基，アミノ基，モノ若しくはジ置換されているアミノ基，グアニジノ基，アミジノ基，置換若しくは非置換のイミノ基を挙げることができる。ベンゼン環の置換基としては，更に置換若しくは非置換で場合によりヘテロ原子（例えば，窒素原子，酸素原子及び／又は硫黄原子１〜３個）を含み，ベンゼン環の隣接する２個の炭素原子に結合してベンゼン環と縮合環を形成する２価の基，例えば，低級アルキレン基，低級アルケニレン基，低級アルキニレン基若しくは低級アルキレンジオキシ基を挙げることができる。
【００７８】
前記ベンゼン環上の置換基である「置換されたアルキル基」，「置換されたアルケニル基」，「置換されたアルキニル基」の置換基としては，例えば，シクロアルキル基，シクロアルケニル基，置換若しくは非置換のアリール基，置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和の複素環基，ハロゲン原子，水酸基，アルコキシ基，アルケニルオキシ基，アルキニルオキシ基，シクロアルキルオキシ基，シクロアルケニルオキシ基，アリールオキシ基，アラルキルオキシ基，アラルケニルオキシ基若しくはアラルキニルオキシ基，メルカプト基，アルキルチオ基，アルケニルチオ基，アルキニルチオ基，シクロアルキルチオ基，シクロアルケニルチオ基，アリールチオ基，アラルキルチオ基，アラルケニルチオ基若しくはアラルキニルチオ基，アルコキシカルボニル基，アルケニルオキシカルボニル基，アルキニルオキシカルボニル基，シクロアルキルオキシカルボニル基，シクロアルケニルオキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，アラルキルオキカルボニル基，アラルケニルオキシカルボニル基若しくはアラルキニルオキシカルボニル基，アルキルアミノカルボニル基，脂肪族若しくは芳香族アシル基若しくはアシルオキシ基，カルボキシル基，スルホン基，オキソ基，チオキソ基，カルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，アミノ基，モノ若しくはジ置換されているアミノ基，保護されたアミノ基，グアニジノ基，アミジノ基，置換若しくは非置換のイミノ基等を挙げることができる。
【００７９】
前記，「置換されたアルコキシ基」の置換基としては，ハロゲン原子，シアノ基，水酸基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基，低級アルカノイル基，低級アルカノイルオキシ基，カルバモイル基，低級アルキルアミノカルボニル基，フタルイミド基等が挙げられる。
【００８０】
「置換されたシクロアルキル若しくはシクロアルケニル基」の置換基としては，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アルコキシ基，低級アルカノイル基，低級アルカノイルオキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基，カルボキシル基，カルバモイル基等が挙げられる。
【００８１】
「置換されたアリール基」の置換基としては，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基，カルボキシル基等が挙げられる。
【００８２】
「置換された飽和若しくは不飽和の複素環基」としては，含窒素複素環が好ましく，更に好ましく含窒素芳香族５〜６員環（さらに好ましくは，イミダゾリル基，ピリジル基，ピラジニル基，ピリミジニル基，ピリダジニル基，ピラゾリル基，ピロリル基，テトラゾリル基，トリアゾリル基，チアゾリル基若しくはオキサゾリル基）および含窒素飽和４〜７員環（さらに好ましくは，ピロリジニル基，ピペリジル基，モルホリニル基，ピペラジニル基，イミダゾリジニル基，ホモピペラジニル基，ピラゾリジニル基）である。置換基としては低級アルキル基，シクロアルキル基，フェニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基，カルボキシル基等が挙げられる。
【００８３】
「モノ若しくはジ置換されているアミノ基」の置換基としては，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アルカノイル基等が挙げられ，これらの基はさらに以下の基等で置換されていてもよい。
【００８４】
アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基
「置換イミノ基」の置換基としては，アルキル基，アリール基，アラルキル基等が挙げられる。
【００８５】
前述した環Ｃのベンゼン環上の置換基の内，
ａ）ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよい低級アルキル基，低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基，
ｂ）ハロゲン原子，シアノ基，水酸基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基，低級アルカノイル基，低級アルカノイルオキシ基，カルバモイル基，低級アルキルアミノカルボニル基若しくフタルイミド基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；水酸基；メルカプト基；低級アルキルチオ基
ｃ）ハロゲン原子；シアノ基
ｄ）カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルカノイル基；低級アルカノイルオキシ基；カルバモイル基；低級アルキルアミノカルボニル基
ｅ）アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；低級アルカノイルオキシ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基，
ｆ）シクロアルキル基，
ｇ）低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基，
ｈ）低級アルキル基，シクロアルキル基若しくはフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基，トリアゾリル基，テトラゾリル基，ピロリル基，ピリジル基，ピラジニル基若しくはピリミジニル基が好ましく，さらに好ましくは，低級アルキル基；低級アルコキシ基；水酸基；ハロゲン原子；シクロアルキル基；低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基；低級アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基，トリアゾリル基，テトラゾリル基若しくはピロリル基であり，最も好ましくは，非置換若しくは低級アルキル基で置換されたフェニル基である。
【００８６】
本明細書中の一般式の定義において特に断らない限り，「低級」なる用語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状の炭素鎖を意味する。
【００８７】
「アルキル基」としては直鎖若しくは分岐状のアルキル基が挙げられ，好ましくは低級アルキル基である。「低級アルキル基」は炭素数が１〜６個のアルキル基であり例えば，メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプロピル基を挙げることができる。特には，メチル基及びエチル基が好ましい。
【００８８】
「アルケニル基」としては直鎖若しくは分岐状のアルケニル基が挙げられ，好ましくは低級アルケニル基である。「低級アルケニル基」は炭素数が２〜６個のアルケニル基であり，具体的にはビニル基，アリル基，１−プロペニル基，イソプロペニル基，１−ブテニル基，２−ブテニル基，３−ブテニル基，２−メチル−１−プロペニル基，２−メチルアリル基，１−メチル−１−プロペニル基，１−メチルアリル基，１，１−ジメチルビニル基，１−ペンテニル基，２−ペンテニル基，３−ペンテニル基，４−ペンテニル基，３−メチル−１−ブテニル基，３−メチル−２−ブテニル基，３−メチル−３−ブテニル基，２−メチル−１−ブテニル基，２−メチル−２−ブテニル基，２−メチル−３−ブテニル基，１−メチル−１−ブテニル基，１−メチル−２−ブテニル基，１−メチル−３−ブテニル基，１，１−ジメチルアリル基，１，２−ジメチル−１−プロペニル基，１，２−ジメチル−２−プロペニル基，１−エチル−１−プロペニル基，１−エチル−２−プロペニル基，１−ヘキセニル基，２−ヘキセニル基，３−ヘキセニル基，４−ヘキセニル基，５−ヘキセニル基，１，１−ジメチル−１−ブテニル基，１，１−ジメチル−２−ブテニル基，１，１−ジメチル−３−ブテニル基，３，３−ジメチル−１−ブテニル基，１−メチル−１−ペンテニル基，１−メチル−２−ペンテニル基，１−メチル−３−ペンテニル基，１−メチル−４−ペンテニル基，４−メチル−１−ペンテニル基，４−メチル−２−ペンテニル基，４−メチル−３−ペンテニル基等を挙げることができる。
【００８９】
「アルキニル基」としては直鎖若しくは分岐状のアルキニル基が挙げられ，好ましくは低級アルキニル基である。「低級アルキニル基」は，炭素数が２〜６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって，エチニル基，１−プロピニル基，２−プロピニル基，１−ブチニル基，２−ブチニル基，３−ブチニル基，１−メチル−２−プロピニル基，１−ペンチニル基，２−ペンチニル基，３−ペンチニル基，４−ペンチニル基，３−メチル−１−ブチニル基，２−メチル−３−ブチニル基，１−メチル−２−ブチニル基，１−メチル−３−ブチニル基，１，１−ジメチル−２−プロピニル基，１−ヘキシニル基，２−ヘキシニル基，３−ヘキシニル基，４−ヘキシニル基，５−ヘキシニル基等を例示することができる。
【００９０】
「シクロアルキル基」又は「シクロアルケニル基」は，好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基であり，例えば，シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル基，シクロプロペニル基，シクロブテニル基，シクロペンテニル基，シクロヘキセニル基，シクロヘブテニル基，シクロオクテニル基等であり，シクロヘキシル基又はシクロヘキセニル基がそれぞれ好ましい。
【００９１】
「アリール基」は，好ましくは炭素数６〜１４のアリール基であり，例えば，フェニル基，ビフェニル基，ナフチル基，アントリル基，フェナントリル基等であり，フェニル基及びナフチル基が好ましく，特にフェニル基が好ましい。
【００９２】
「アルコキシ基」としては，直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙げられ，好ましくは低級アルコキシ基である。
【００９３】
「低級アルコキシ基」は，好ましくはアルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルコキシ基であり，例えば，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオキシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基等であり，中でもメトキシ基及びイソプロキシ基，特にメトキシ基が好ましい。
【００９４】
「アルカノイル基」としては直鎖若しくは分岐状のアルカノイル基が挙げられ，好ましくは低級アルカノイル基である。「低級アルカノイル基」は飽和脂肪族カルボン酸から誘導された炭素数１〜６個の低級アシル基であり，例えば，ホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル基又はヘキサノイル基等が好適である。
【００９５】
「アルカノイルオキシ基」は好ましくは前記の低級アルカノイル基をアルカノイル部分として含む基であり，例えば，アセトキシ基やプロピオニルオキシ基が挙げられる。
【００９６】
「アルカノイルアミノ基」は好ましくは前記の低級アルカノイル基をアルカノイル部分として含む基であり，例えば，アセタミド基やプロピオニルアミノ基が挙げられる。
【００９７】
「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子が挙げられる。
【００９８】
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」は，前記低級アルキル基の具体的な基でモノ又はジ置換されたアミノ基を意味し，具体的には例えばメチルアミノ基，エチルアミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基，ｓｅｃ−ブチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基，ペンチル（アミル）アミノ基，イソペンチルアミノ基，ネオペンチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基，ヘキシルアミノ基などのモノ低級アルキルアミノ基やジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基，ジイソブチルアミノ基，エチルメチルアミノ基，メチルプロピルアミノ基などの対称型若しくは非対称型のジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。
【００９９】
「アラルキル基」，「アラルケニル基」又は「アラルキニル基」は，好ましくは上記のアリール部分（特にはフェニル基又はナフチル基）と低級アルキル，低級アルケニル又は低級アルキニル部分とからなるアラルキル基，アラルケニル基又はアラルキニル基である。
【０１００】
「アルケニルオキシ基」，「アルキニルオキシ基」，「シクロアルキルオキシ基」，「シクロアルケニルオキシ基」，「アリールオキシ基」，「アラルキルオキシ基」，「アラルケニルオキシ基」若しくは「アラルキニルオキシ基」，更に「アルキルチオ基」，「アルケニルチオ基」，「アルキルニルチオ基」，「シクロアルキルチオ基」，「シクロアルケニルチオ基」，「アリールチオ基」，「アラルキルチオ基」，「アラルケニルチオ基」若しくは「アラルキニルチオ基」は，好ましくはアルケニルオキシ基で例示すればアルケニル部分に前記の低級アルケニル基を有する低級アルケニルオキシ基等炭化水素基部分に低級炭化水素鎖を有するそれぞれの基である。
【０１０１】
「アルコキシカルボニル基」は，好ましくはアルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルコキシカルボニル基であり，例えば，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，ペンチルオキシカルボニル基，イソペンチルオキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分岐状のアルコールと，カルボニル基とでエステル形成された基を挙げることができる。
【０１０２】
同様に，「アルケニルオキシカルボニル基」，「アルキニルオキシカルボニル基」，「シクロアルキルオキシカルボニル基」，「シクロアルケニルオキシカルボニル基」，「アリールオキシカルボニル基」，「アラルキルオキシカルボニル基」，「アラルケニルオキシカルボニル基」「アラルキニルオキシカルボニル基」若しくは「アルキルアミノカルボニル」も，好ましくはそれぞれ，例えばアルケニル部分に前記の低級アルケニル基を有する低級アルケニルオキシカルボニル基等である。
【０１０３】
「脂肪族アシル基」は，好ましくは飽和若しくは不飽和の低級脂肪酸から誘導された低級アシル基であり，例えば前記の低級アルカノイル基が好適である。「芳香族アシル基」としては，例えば，ベンゾイル基，トルオイル基，サリチル基，ナフトイル基又はフタロイル基を挙げることができる。又，「アシルオキシ基」は，前記の低級アルカノイル基又は芳香族アシル基をアシル部分として含む基であり，例えば，アセトキシ基やホベンゾイルオキシ基等が好適である。
【０１０４】
「保護されたアミノ基」としては，脂肪族または芳香族アシル基，カルバモイル基，カルバミド基，フタロイル基等で保護されたアミノ基が挙げられ，同様に「アミノ基の保護基」の保護基も脂肪族または芳香族アシル基，カルバモイル基，カルバミド基，フタロイル基等が挙げられる。
【０１０５】
本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（IV），（VI），及び（VII）の塩としては，無機酸若しくは有機酸との酸付加塩，あるいは無機若しくは有機塩基との塩であり，製薬学的に許容しうる塩が好ましい。これらの塩としては，具体的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸若しくはリン酸等の鉱酸，又は，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等の有機酸，又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウムなど無機塩基，メチルアミン，エルチアミン，エタノールアミンなどの有機塩基，リジン，オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等を挙げることができる。更に，４級アンモニウム塩であることもできる。４級アンモニウム塩は，具体的には低級アルキルハライド，低級アルキルトリフラート，低級アルキルトシラートまたはベンジルハライド等との反応で得られる塩であり，好ましくはメチルヨードまたはベンジルクロリド等との塩である。
【０１０６】
また，本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明新規中間体（IV），（VI），及び（VII）には，不斉炭素原子に基づく光学異性体や二重結合やシクロヘキサン環に基づく幾何異性体が存在することがある。本発明はこれら幾何異性体，光学異性体など各種異性体の混合物及び分離されたものを包含する。また，本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明新規中間体（IV），（VI），及び（VII）の化合物には，水和物，各種溶媒和物，互変異性体，結晶多形等が存在する場合もあり，上記化合物はそれらをすべて包含するものである。
【０１０７】
また，本発明新規中間体（IV），（VI），及び（VII）が中間体化合物又は本発明反応に関与しない部位にアミノ基，カルボニル基，ヒドロキシ基，メルカプト基を有する場合には，適当な保護基，すなわち容易にアミノ基，カルボニル基，ヒドロキシ基，メルカプト基に転化可能な官能基に置き換えておくことがその後の製造工程上好ましい場合がある。このような保護基としては，例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第２版に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜用いることができる。そのほか，例えば容易にカルボニル基に転化可能な官能基としては，例えばヒドロキシメチレン基（ＣＨ−ＯＨ）を挙げることができ，このような官能基もカルボニル基の保護基として使用することができる。本発明新規中間体（IV），（VI），及び（VII）には，これらの保護基に置き換えられた化合物をも包含される。
【０１０８】
【発明の効果】
本発明の製造法は，医薬品として有用性の高い目的化合物（Ｉ）又はその塩を収率良く製造し得る工業的な製造法として有用である。
【０１０９】
また，本発明の新規中間体（IV），（VI），及び（VII）は，目的化合物（Ｉ）を，収率よく合成するための優れた合成中間体として有用である。
【０１１０】
【実施例】
以下に実施例として，本発明の製造法による目的化合物の製造例を掲げ，具体的に説明する。
【０１１１】
なお，目的化合物の原料化合物には新規なものも含まれており，それらの化合物の製造例についても参考例として説明する。
【０１１２】
参考例１
【０１１３】
【化３１】

【０１１４】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１−ベンズアゼピン−５−オン１６ｇを２４０ｍｌのクロロホルムに溶解し，室温にて臭素２．６１ｍｌを８０ｍｌのクロロホルムに溶解した溶液を滴下した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を４８０ｍｌのクロロホルムに溶解した後，アセトアミジン塩酸塩２４ｇおよび炭酸カリウム４９ｇを加え，アルゴン気流下に２０時間加熱還流した。反応液を冷却した後に水洗を施し，クロロホルム層を取り，これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去した後に得られた残渣を１６０ｍｌのエチルアルコールに溶解し，これに１２．７ｍｌの４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え，氷冷した。析出した結晶を濾取し，乾燥して１５．７ｇの（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
【０１１５】
融点：＞２５０℃

¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準）：
２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｓ），
７．２３（２Ｈ，ｄ），７．３−７．５（計５Ｈ），
７．９６（１Ｈ，ｄ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：３５３（Ｍ⁺＋１）
参考例２
【０１１６】
【化３２】

【０１１７】
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩８．０ｇを４０ｍｌの濃硫酸に溶解した後に７０℃の油浴中にて１時間加温した。反応液を１６０ｍｌの氷水中に注ぎ，温度を２０℃に保ちながら６２ｇの水酸化ナトリウムを１８５ｍｌの水に溶解した溶液を加えて塩基性にした。ここに２５０ｍｌの酢酸エチルを加え，無機物を濾去した後に分液操作を行なった。酢酸エチル層を取った後に水層を１５０ｍｌの酢酸エチルにて再度抽出をした。酢酸エチル層を含ませ，これを少量の飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルから結晶化を行ない，析出した結晶を濾取後，乾燥して３．０ｇの２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピンを得た。
【０１１８】
融点：１８０−１８２℃

¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準）：
２．３９（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ），
３．３６（２Ｈ，ｔ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ），
６．６９（１Ｈ，ｔ），６．８７（１Ｈ，ｑ），
７．０（１Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：２００（Ｍ⁺＋１）
参考例３
【０１１９】
【化３３】

【０１２０】
［その１］
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン５００ｍｇを１０ｍｌのアセトニトリルに懸濁し，０．６１ｍｌのピリジンを加え，氷冷下に５１２ｍｇのｐ−ニトロベンゾイルクロリドを加えた後に１時間加熱還流した。反応液を氷冷し結晶を濾取し，これを少量のアセトニトリルにて洗浄した。これを乾燥して，９００ｍｇの２−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
【０１２１】
［その２］
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン５００ｍｇを１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し，８７０ｍｇのピリジン塩酸塩を加え，氷冷下に５１２ｍｇのｐ−ニトロベンゾイルクロリドを加えた後に室温に戻し，３時間攪拌した。反応液を氷冷し結晶を濾取し，これを少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにて洗浄した。これを乾燥して，７００ｍｇの２−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
【０１２２】
融点：＞２５０℃

¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準）：
２．７１（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ），４．９７（１Ｈ），
６．９４（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｔ），
７．２−７．４（計３Ｈ），８．０５（２Ｈ，ｄ），
８．２０（１Ｈ，ｄ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：３４９（Ｍ⁺＋１）
参考例４
【０１２３】
【化３４】

【０１２４】
２−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩１．７０ｇを３４ｍｌのメチルアルコールに懸濁し，０．５ｍｌのラネーニッケルを加え常圧にて水素添加を行なった。水素の吸収が終了した後に，反応液を濾過して濃縮した。得られた残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし攪拌を行ない，析出した固体を濾取して定量的に６−（４−アミノベンゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピンを得た。
【０１２５】
融点：＞２５０℃

¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準）：
２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），
３．０４（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），
６．２３（２Ｈ，ｄ），６．３−６．８（計３Ｈ），
６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），
８．１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：３１９（Ｍ⁺＋１）
参考例５
【０１２６】
【化３５】

【０１２７】
ｏ−フェニル安息香酸３．０ｇを１５ｍｌの塩化メチレンに溶解し，冷却下に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１．９８ｇの塩化チオニルを加えた。徐々に常温とし同温度で１時間攪拌後減圧下に溶媒を留去した。残渣にベンゼン１５ｍｌを加えて再度減圧下に濃縮した。得られた油状物をアセトン２０ｍｌに溶解し氷冷下にｐ−アミノ安息香酸２．０８ｇ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２．０２ｇを加え徐々に常温とした。同温度で１．５時間攪拌後反応液に水２０ｍｌを添加し析出物を濾取した。減圧下に乾燥し白色結晶性粉末の４−（ビフェニル−２−イルカルボキサミド）安息香酸４．５２ｇを得た。
【０１２８】
’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準）：
７．２８〜７．６１（９Ｈ），７．６６（２Ｈ，ｄ），
７．８６（２Ｈ，ｄ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：３１７（Ｍ⁺）
実施例１
【０１２９】
【化３６】

【０１３０】
ｏ−フェニル安息香酸３７３ｍｇをジクロロメタン７．５ｍｌに溶解し，−１５℃，攪拌下に塩化オキザリル０．２５ｍｌおよび触媒量のジメチルホルムアミドを加え，２時間かけて室温に戻し，さらに２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し，さらに３回ジクロロメタンにて共沸を施した。得られた残渣を５ｍｌのアセトニトリルに溶解し，これを氷冷攪拌下に６−（４−アミノベンゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン５００ｍｇおよびピリジン０．３８ｍｌのアセトニトリル１０ｍｌの懸濁液に滴下した。反応液を室温に戻し，ついで，３０分間加熱還流を行なった。反応液を氷冷した後に０．２ｍｌの４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加えた後にさらに３０分間攪拌した。固体を濾取し，これをアセトニトリルにて洗浄した。乾燥後に得られた固体７００ｍｇを１４ｍｌのエチルアルコールに懸濁し，３０分間加熱還流した。懸濁液を室温に戻しこれを濾取して６２０ｍｇの４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。
【０１３１】
融点：＞２５０℃

¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準）：
２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｔ），
３．１２（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｍ），
６．８−７．０（計３Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｔ），
７．２−７．６（計１２Ｈ），８．１１（１Ｈ，ｄ），
１０．３０（１Ｈ，ｓ），１４．７（計２Ｈ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４９９（Ｍ⁺＋１）
実施例２
【０１３２】
【化３７】

【０１３３】
４−（２−フェニルベンズアミド）安息香酸０．９６ｇ，乾燥テトラヒドロフラン９．６ｍｌ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴の懸濁液に氷冷下塩化チオニル０．４１４ｇを加える。反応液を室温としてさらに１時間撹拌した後減圧下に溶媒を留去する。残渣にトルエン２０ｍｌを加えて再び減圧下に溶媒留去し得られた残渣を７．５ｍｌの乾燥アセトニトリルに加熱溶解した後室温として酸クロリド溶液とする。
【０１３４】
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン０．５ｇ，乾燥アセトニトリル１５ｍｌ，ピリジン０．６０８ｍｌの懸濁液に氷冷下，先に調整した酸クロリド溶液を加える。室温とした後約１時間加熱還流する。反応液を冷却した後４Ｎ塩酸−酢酸エチル０．３ｍｌを加えて攪拌し析出固体を濾取，乾燥して粗製物１．１８ｇを得た。
【０１３５】
このものを１０ｍｌのエタノールに懸濁して３０分加熱還流した後冷却，濾取乾燥して０．７９ｇの４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。
【０１３６】
ここで得られたものの物性，各種スペクトルデータは実施例１で得られたものと一致した。
【０１３７】
下表の原料化合物を用いて，実施例２と同様に対応する化合物（Ｉ）を合成できる。尚，下表の原料化合物は参考例１〜２と同様にして製造される。
【０１３８】
【化３８】

【０１３９】
【表１】

【０１４０】
下表の原料化合物を用いて，実施例１と同様に対応する化合物（Ｉ）を合成できる。尚，下表の原料化合物は参考例３〜４と同様にして製造される。
【０１４１】
【化３９】

【０１４２】
【表２】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel production method of a novel aromatic heterocyclic fused benzazepine derivative useful as an arginine vasopressin antagonist, and a useful novel synthetic intermediate.
[0002]
[Prior art]
Arginine vasopressin (AVP) is a peptide consisting of 9 amino acids that is biosynthesized and secreted by the hypothalamus-pituitary system. AVP has two types of receptors (V ₁ Receptor and V ₂ It is known to exhibit various physiological activities through the receptor. Among them, the following two are given as typical actions.
[0003]
(1) In the vascular system, V ₁ It enhances the inositol phospholipid metabolic system through the receptor and exerts pressor action by the contraction reaction of smooth muscle.
[0004]
(2) In the renal collecting duct, V ₂ It increases cAMP through the receptor and exhibits antidiuretic action by promoting water reabsorption.
[0005]
Since AVP plays an important role in maintaining body fluid homeostasis by the above-mentioned actions, abnormal production and secretion of AVP or abnormal responsiveness of various organs to AVP can be caused by various diseases (heart failure, hyponatremia, kidney Disease, hypertension edema, etc.) are thought to be involved in the onset and worsening of the disease.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Against this background, the inventors of the present invention conducted an extensive study on the synthesis of a novel compound having an arginine vasopressin antagonistic activity. As a result, a novel aromatic heterocyclic fused benzazepine derivative represented by the following formula It was discovered for the first time that it has an excellent arginine vasopressin antagonistic action, and a patent application was filed (see International Application No. 94/01183).
[0007]
Embedded image

[0008]
(For the meaning of each symbol in the above formula, see the description in the above international application specification.)
[0009]
[Means for Solving the Problems]
As a result of further research on a separate production method for the condensed benzazepine derivative, the present inventors have found that the novel production method shown in the following first production method and second production method is an excellent production method for the condensed benzazepine derivative. And the novel compounds represented by the following formulas (IV) and (VI) used as intermediates in the respective production methods are found to be excellent intermediates for synthesizing the above condensed benzazepine derivatives in a high yield. Was completed.
[0010]
Hereinafter, the production method of the present invention will be described in detail.
[0011]
First production method (amidation A)
[0012]
Embedded image

[0013]
(Each symbol in the formula has the following meaning.)
R ¹ , R ² : The same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an amino group which may be substituted with a lower alkyl group, or a lower alkoxy group
R ^Three :
a) a hydrogen atom,
b) Lower alkyl group, lower alkenyl group or lower alkynyl group which is unsubstituted or substituted by the following group
Amino group; mono- or di-lower alkylamino group;
An amino group, a mono- or di-lower alkylamino group;
A lower alkanoylamino group substituted with 1; a protected amino group; a 1-pyrrolidinyl group; a piperidino group; a monophorino group; a 1-piperazinyl group, 1-imidazolidinyl group optionally substituted with a lower alkyl group on the ring nitrogen atom , 1-homopiperazinyl group or 1-pyrazolidinyl group; guanidino group; amidino group; hydroxyl group; lower alkoxy group; cyano group; carbamoyl group; carboxyl group; lower alkoxycarbonyl group; lower alkanoyloxy group; Alkoxy group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, phenyl group optionally substituted with hydroxyl group or carboxyl group, imidazolyl group, pyridinyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazonyl group, pyrrolyl group, tetrazo group Ryl, triazolyl, thiazolyl or oxazolyl group
c) C3-C8 cycloalkyl group
d) amino group; lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group or lower alkanoyl group (these groups are amino group; mono- or di-lower alkylamino group; 1-pyrrolidinyl group; piperidino group; morpholino group; or ring nitrogen) A mono- or di-substituted amino group which may be further substituted with a 1-piperazinyl group, a 1-imidazolidinyl group or a 1-homopiperazinyl group optionally substituted with a lower alkyl group on the atom; 1-pyrrolidinyl group A piperidino group; a morpholino group; a 1-piperazinyl group, a 1-imidazolidinyl group or a 1-homopiperazinyl group optionally substituted by a lower alkyl group;
e) Guanidino group, amidino group
f) Hydroxyl group, lower alkoxy group, mercapto group, lower alkylthio group
X ¹ , X ² : One is a group represented by formula = N-, the other is formula -NR ^Four A group represented by-, -O- or -S-;
R ^Four : Hydrogen atom, lower alkyl group or amino protecting group
Ring C: an optionally substituted benzene ring)
This production method comprises an optionally protected substituted benzoic acid represented by formula (III) or a reactive derivative thereof, and an optionally protected nitrogen-containing aromatic 5-membered ring condensed benzazepine derivative represented by formula (IV) Alternatively, the target compound (I) is produced by amidating a salt thereof with a conventional method and removing a protecting group as necessary.
[0014]
The reactive derivative of compound (III) includes normal esters such as methyl ester, ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; p- Active esters obtained by reaction with phenolic compounds such as nitrophenol and N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole; symmetrical acid anhydrides: alkyl halocarboxylic acids such as alkyl carbonate halides Organic acid mixed acid anhydride obtained by reacting with halocarboxylic acid alkyl ester such as ester or pivaloyl halide or pivaloyl halide, or phosphoric acid obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride or N-methylmorpholine Mixed acid anhydride Mixed acid anhydride and the like; and the like.
[0015]
Also, when reacting the compound (III) with a free acid or reacting without isolating the active ester, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide, diethylphosphoryl cyanide, 1-ethyl-3- ( It is preferred to use a condensing agent such as 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
[0016]
The reaction varies depending on the reactive derivative and condensing agent used, but usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as ether and tetrahydrofuran , Esters such as ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc., in an inert organic solvent, depending on the reactive derivative, cooling, cooling to room temperature, or room temperature to heating Done.
[0017]
In the reaction, the compound (III) is used in an excessive amount, N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, picoline, lutidine, etc. In some cases, the reaction in the presence of a base is advantageous in order to facilitate the reaction. Further, a salt composed of a weak base and a strong acid such as pyridine hydrochloride, pyridine p-toluenesulfonate, N, N-dimethylaniline hydrochloride may be used. In this case, a nitrogen-containing aromatic 5-membered ring condensed with a benzene ring and a strong acid form a salt, and a free weak base serves as a catalyst. Pyridine can also be used as a solvent.
[0018]
In particular, the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as pyridine, N, N-dimethylaniline, or a salt such as pyridine hydrochloride in a solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide.
[0019]
In this reaction, it is preferable that no other mercapto group, reactive amino group, carboxy group, hydroxy group, etc. exist. However, after the protective group is introduced and reacted, the target group is removed. be able to.
[0020]
The elimination of the protecting group depends on the type of protecting group.
[0021]
For example, when the protecting group of the amino group is a substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group, catalytic reduction is preferable. In some cases, hydrobromic acid / acetic acid, hydrobromic acid / trifluoroacetic acid, fluoride Acid treatment with hydrogen acid or the like is used. Other urethane type protecting groups such as tert-butoxycarbonyl group are advantageously treated with hydrobromic acid / acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid / acetic acid, hydrochloric acid / dioxane and the like.
[0022]
When the protective group of amino group is a phthalimide group formed integrally with amino nitrogen, treat with hydrazines such as hydrazine, methyl hydrazine and ethyl hydrazine, primary amines such as ammonia, methylamine, ethylamine and propylamine. Thus, the phthaloyl group can be eliminated to form a primary amino group.
[0023]
In addition, when the protecting group of the carboxy group is a methyl group or an ethyl group, saponification, benzyl group or various substituted benzyl groups by catalytic reduction or saponification, and tert-butyl group by acid treatment as described above The trimethylsilyl groups are easily removed by contacting with water.
[0024]
Mercapto groups and hydroxyl protecting groups can be removed by sodium / liquid ammonia treatment or hydrogen fluoride treatment, and depending on the type of protecting group (for example, O-benzyl, O-benzyloxycarbonyl, Sp-nitrobenzyl). ) Catalytic reduction can be applied, and when it is an acyl-based protecting group, it can be removed by hydrolysis in the presence of an acid or alkali.
[0025]
These treatments can be performed by ordinary methods.
[0026]
The raw material compound (IV) can be produced by a cyclization reaction or the like to be described later, but it has been confirmed that this is a novel compound, and this compound (IV) is used for synthesizing the target compound (I). It was first discovered by the present invention that it is an excellent intermediate.
[0027]
In addition, when the compound (IV) is a compound represented by the following formula (IV ′ ″) having a protecting group on the nitrogen atom of the benzazepine ring, after removing the protecting group to obtain a compound (IV ″), Used as an intermediate in this production method.
[0028]
Embedded image

[0029]
(Where R ¹ And R ^Three Has the above meaning and R ^{a '} Means a protecting group. )
Of the raw material compounds (IV), compounds particularly advantageous for producing the target compound (I) are compounds represented by the following formula (IV ′).
[0030]
Embedded image

[0031]
(Where R ¹ Means the above, R ^{3 '} Means a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a lower alkyl group which may be substituted with a protected amino group or phenyl group. In the formula
[0032]
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[0033]
The part indicated by X is X ¹ , X ² One of them is a group represented by the formula = N-, and the other is a group represented by -NH-. The same applies hereinafter. )
Further, among the compounds represented by the formula (IV ′), the compound (1-a) represented by the following formula is preferred.
[0034]
Embedded image

[0035]
On the other hand, among the raw material compounds (III), a compound particularly advantageous for producing the target compound is a compound represented by the following formula (III ′) or a reactive derivative thereof.
[0036]
Embedded image

[0037]
Second production method (amidation B)
[0038]
Embedded image

[0039]
(Where R ¹ , R ² , R ^Three , X ¹ , X ² And ring C have the aforementioned meanings. )
In this production method, a carboxylic acid (V) optionally having a protecting group or a reactive derivative thereof and an amine (VI) optionally having a protecting group or a salt thereof are amidated by a conventional method, This is a method for producing the target compound (I) by removing a protecting group as necessary.
[0040]
The types of reactive derivatives, reaction conditions, elimination of protecting groups, etc. are the same as in the first production method, and can be carried out in the same manner.
[0041]
The starting compound (VI) can be easily obtained by reducing a compound represented by the following formula (VII) having a nitro group.
[0042]
Embedded image

[0043]
(In the above formula, R ¹ , R ² , R ^Three , X ¹ And X ² Has the aforementioned meaning. )
Compound (VII) can be produced by the amidation described above or the cyclization described later. It has been confirmed that the compounds (VI) and (VII) are novel compounds, and that these compounds (VI) and (VII) are excellent intermediates for synthesizing the target compound (I), It was discovered for the first time by the present invention.
[0044]
Of the starting compounds (VI) and (VII), compounds particularly advantageous for producing the target compound (I) are compounds represented by the following formulas (VI ′) and (VII ′).
[0045]
Embedded image

[0046]
(Where R ¹ , R ² And R ^{3 '} Has the aforementioned meaning. )
Further, among the compounds represented by the formulas (VI ′) and (VII ′), the compounds (2-a) and (3-a) represented by the following formulas are preferable.
[0047]
Embedded image

[0048]
(Production method of raw material compound)
The starting compound of the compound (I) produced by the production method of the present invention (the compounds represented by the above formulas (IV), (VI) and (III)) can be produced by the methods shown below.
[0049]
(1) Production method of compound (IV)
[0050]
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[0051]
(Where R ¹ , R ^Three , R ^a , X ¹ And X ² Has the above meaning and Y ¹ When
Y ² , Y ^Three And Y ^Four One of which is an oxo group (= O), the other is a halogen atom and hydrogen

[0052]
Z represents a group represented by the formula = NH, = O or = S)
Compound (IV) in which an imidazole ring, an oxazole ring or a thiazole ring is condensed has a protecting group (specifically, an acyl group such as an acetyl group or a benzoyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a benzyloxy group) on the ring nitrogen atom. A haloketone (VIII) having an alkyl or aralkyloxycarbonyl group such as a carbonyl group; an alkyl such as a methanesulfonyl group, a benzylsulfonyl group or a toluenesulfonyl group, an aralkyl or an arylsulfonyl group, etc., represented by the formula (IX) It can be produced by reacting amidines, guanidines, amides, ureas, thioamides, thioureas, and removing the protecting group as necessary.
[0053]
In this reaction, the corresponding thioamide or thiourea, amidine or guanidine, or carboxylic acid amide or urea derivative may form a salt with the acid. In order to accelerate the reaction, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, or a salt of a weak acid and a strong base, or pyridine, diisopropylethylamine, 1 , 5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene and the like. Solvents used in the reaction include halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and dichloroethane, alcohol solvents such as methyl alcohol, ethyl alcohol, and isopropyl alcohol, ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl. A solvent inert to the reaction such as sulfoxide is preferred, and the reaction temperature is preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
[0054]
In some cases, the reaction is carried out under pressure or in an inert gas such as argon.
[0055]
In this reaction, oxazoles may also be formed when amidine or guanidine is used. In this case, imidazoles can be provided as the main product when the reaction is carried out in a stream of ammonia under conditions such as addition of ammonium carbonate, ammonium acetate and formamide. In particular, it is preferable to react under heating and reflux using chloroform as a solvent in the presence of excess amidine, guanidines and excess potassium carbonate.
[0056]
The raw material compound (VIII) used in this reaction can be produced by the action of a halogenating agent as shown in the following reaction formula.
[0057]
Embedded image

[0058]
(Where R ¹ , R ^a , Y ¹ , Y ² , Y ^Three And Y ^Four Has the above meaning and Y ^Five And Y ⁶ ,

[0059]
Means. )
The halogenating agent used in the halogenation step may be any halogenating agent used for halogenating saturated cyclic ketones, but copper halides such as copper bromide (II) and copper chloride (II). Preference is given to metal reagents such as (II), dioxane dipromide, phenyltrimethylammonium tripromide, pyridinium hydropromide perbromide, pyrrolidone hydrotribromide and other pyridines, α-pyrrolidone, quaternary ammonium, dioxane and other perbromides. Although used, halogen alone such as chlorine and bromine and hydrohalic acid such as hydrogen chloride and hydrobromic acid can be used.
[0060]
In the reaction using a metal reagent or perbromide, the compound (X) and this halogenating agent are usually combined with a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride, an ether solvent such as ether, tetrahydrofuran or dioxane, Alcohol solvents such as methyl alcohol and ethyl alcohol, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, organic solvents inert to the reaction such as acetic acid and ethyl acetate, water, or a mixed solvent thereof, if necessary It is advantageous to carry out the reaction at room temperature or under heating in the presence of a catalyst such as a small amount of hydrogen halide.
[0061]
In addition, halogen alone as a halogenating agent can be allowed to act on compound (X) in a solvent inert to the reaction, such as halogenated carbon such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride, or ethylene glycol or acetic acid. . Preferably, it can be carried out in chloroform at room temperature with bromine.
[0062]
Alternatively, it can be obtained by using hydrohalic acid as a halogenating agent and reacting with compound (X) in an acidic solution or a basic solution such as an aqueous sodium hydroxide solution. The reaction temperature at this time is preferably from −30 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
[0063]
(2) Production method of compound (VI)
[0064]
Embedded image

[0065]
(Where R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Five , X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , Y ^Three And Y ^Four Has the aforementioned meaning. )
Compound (VI) is obtained by amidating a compound represented by formula (IV) and a compound represented by formula (XI) to obtain compound (VII), and then reducing, or compound (XII) and compound ( Compound (VII) can be obtained by cyclization reaction with IX) and then reduced.
[0066]
The amidation can be carried out in the same manner as the method described in the first production method, and the method described in (1) (Production method of compound (IV)) is applied to the cyclization reaction. can do.
[0067]
In addition, the above reduction reaction may be, for example, (1) reduction using a catalytic reduction catalyst in a suitable solvent, or (2) a metal or metal salt and acid or metal or alkali metal hydroxide in a suitable inert solvent, The reduction is carried out using a mixture with sulfide, ammonium salt or the like as a reducing agent.
[0068]
When the reduction catalyst (1) is used, examples of the solvent used include alcohols such as water, acetic acid, methanol, ethanol and isopropanol, hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether. Ethers such as ethyl acetate, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and the like, and mixed solvents thereof. Examples of the catalytic reduction catalyst used include palladium, palladium-black, palladium-carbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, and Raney nickel. The catalyst is generally used in an amount of about 0.02 to 1 times the starting material. The reaction temperature is usually around −20 to 150 ° C., preferably around 0 to 100 ° C., the hydrogen pressure is usually 1 to 10 atm, and the reaction is generally completed in about 0.5 to 10 hours. In addition, an acid such as hydrochloric acid may be added to the reaction.
[0069]
When the method (2) is used, iron, zinc, tin or stannous chloride and mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or alkali metal hydroxide such as iron, ferrous sulfate, zinc or tin and sodium hydroxide, etc. And a mixture with an ammonium salt such as ammonium sulfide such as ammonium sulfide or ammonium chloride. Examples of the inert solvent used include water, acetic acid, methanol, ethanol, dioxane and the like. The conditions for the above reduction reaction may be appropriately selected depending on the reducing agent used. For example, when stannous chloride and hydrochloric acid are used as the reducing agent, it is preferably 0 ° C. to around room temperature, about 0.5 to 10 hours. The reaction should be performed. The reducing agent is used in an amount of at least equimolar amount, usually equimolar to 5-fold molar amount relative to the raw material compound.
[0070]
(3) Production method of compound (III)
[0071]
Embedded image

[0072]
(Where R ² And ring C have the aforementioned meanings. )
Compound (III) which is p-substituted benzoic acid is obtained by first reacting the corresponding carboxylic acid (V) or a reactive derivative thereof and p-aminobenzoic acid (XIV) optionally having a corresponding protecting group. It can manufacture by amidating similarly to a manufacturing method.
[0073]
The reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate or various solvates. The salt can be produced by subjecting it to a normal salt formation reaction.
[0074]
Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatographies.
[0075]
The target compound (I) which can be produced by the production method of the present invention and the novel intermediates (IV), (VI) and (VII) of the present invention are isomers such as racemic methods, optically active isomers and diastereomers. May exist alone or as a mixture. The racemic compound is obtained by using an appropriate raw material compound or by a general ceramination method [for example, a method of optical resolution by introducing a diastereomeric salt with a general optically active acid (such as tartaric acid). It can lead to steric or chemically pure isomers. The mixture of diastereomers can be separated by a conventional method such as fractional crystallization or chromatography.
[0076]
Hereinafter, the target compound (I) that can be produced by the production method of the present invention will be described in detail.
[0077]
The substituent on the benzene ring of the benzene ring which may have a substituent represented by the ring C of the target compound represented by the formula (I) is a substituent usually used as a substituent on the benzene ring in the technical field. Can be a group. The benzene ring of ring C can have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents. Further, the substituent of the benzene ring of ring C is preferably in the o (ortho) position. These substituents include, for example, substituted or unsubstituted alkyl groups, alkenyl groups or alkynyl groups, substituted or unsubstituted cycloalkyl groups or cycloalkenyl groups, substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted saturation groups. Or an unsaturated heterocyclic group, further halogen atom, hydroxyl group, alkoxy group, substituted alkoxy group, alkenyloxy group, alkynyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, Aralkenyloxy group or aralkynyloxy group, mercapto group, alkylthio group, alkenylthio group, alkynylthio group, cycloalkylthio group, cycloalkenylthio group, arylthio group, aralkylthio group, aralkenylthio group or arral Nylthio, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, aralkenyloxycarbonyl, aralkynyloxy Carbonyl, alkylaminocarbonyl, aliphatic or aromatic acyl or acyloxy, carbamoyl, carboxyl, sulfone, oxo, thioxo, cyano, nitro, amino, mono or disubstituted Examples thereof include an amino group, a guanidino group, an amidino group, and a substituted or unsubstituted imino group. Substituents on the benzene ring may further be substituted or unsubstituted, optionally containing heteroatoms (eg, 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms), on the two adjacent carbon atoms of the benzene ring. Examples thereof include a divalent group which is bonded to form a condensed ring with a benzene ring, for example, a lower alkylene group, a lower alkenylene group, a lower alkynylene group or a lower alkylenedioxy group.
[0078]
Examples of the substituent of the “substituted alkyl group”, “substituted alkenyl group”, and “substituted alkynyl group” that are substituents on the benzene ring include, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a substituted or Unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated heterocyclic group, halogen atom, hydroxyl group, alkoxy group, alkenyloxy group, alkynyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy group, Aralkyloxy group, aralkenyloxy group or aralkynyloxy group, mercapto group, alkylthio group, alkenylthio group, alkynylthio group, cycloalkylthio group, cycloalkenylthio group, arylthio group, aralkylthio group, aralkenylthio group or aralkynylthio group Group, al Xycarbonyl group, alkenyloxycarbonyl group, alkynyloxycarbonyl group, cycloalkyloxycarbonyl group, cycloalkenyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, aralkenyloxycarbonyl group or aralkynyloxycarbonyl group, Alkylaminocarbonyl group, aliphatic or aromatic acyl group or acyloxy group, carboxyl group, sulfone group, oxo group, thioxo group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or di-substituted amino group, Examples include a protected amino group, guanidino group, amidino group, substituted or unsubstituted imino group, and the like.
[0079]
Examples of the substituent of the “substituted alkoxy group” include halogen atom, cyano group, hydroxyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkanoyl group, lower alkanoyloxy group, carbamoyl group, lower alkylaminocarbonyl group, phthalimide Groups and the like.
[0080]
Examples of the substituent of the “substituted cycloalkyl or cycloalkenyl group” include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyl group, a lower alkanoyloxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an amino group, A mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group and the like can be mentioned.
[0081]
Examples of the substituent of the “substituted aryl group” include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, and a carboxyl group. It is done.
[0082]
The “substituted saturated or unsaturated heterocyclic group” is preferably a nitrogen-containing heterocyclic ring, more preferably a nitrogen-containing aromatic 5- to 6-membered ring (more preferably an imidazolyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group). , Pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, tetrazolyl group, triazolyl group, thiazolyl group or oxazolyl group) and a nitrogen-containing saturated 4- to 7-membered ring (more preferably, pyrrolidinyl group, piperidyl group, morpholinyl group, piperazinyl group, imidazolidinyl group) , Homopiperazinyl group, pyrazolidinyl group). Examples of the substituent include a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, and a carboxyl group.
[0083]
Examples of the substituent of “mono- or di-substituted amino group” include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkanoyl group, etc., and these groups are further substituted with the following groups, etc. May be.
[0084]
Mono- or di-lower alkylamino group; 1-pyrrolidinyl group; piperidino group; morpholino group; 1-piperazinyl group, 1-imidazolidinyl group or 1-homopiperazinyl group optionally substituted by a lower alkyl group on the ring nitrogen atom Base
Examples of the substituent of the “substituted imino group” include an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group.
[0085]
Among the substituents on the benzene ring of ring C described above,
a) a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group,
b) a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkanoyloxy group, a carbamoyl group, a lower alkylaminocarbonyl group or a lower alkoxy group optionally substituted with a phthalimide group; Hydroxyl group; mercapto group; lower alkylthio group
c) Halogen atom; cyano group
d) carboxyl group; lower alkoxycarbonyl group; lower alkanoyl group; lower alkanoyloxy group; carbamoyl group; lower alkylaminocarbonyl group
e) amino group; mono- or di-lower alkylamino group; lower alkanoyloxy group; 1-pyrrolidinyl group; piperidino group; morpholino group; 1-piperazinyl group optionally substituted with a lower alkyl group on the ring nitrogen atom, 1 -Imidazolidinyl group or 1-homopiperazinyl group,
f) a cycloalkyl group,
g) a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a phenyl group optionally substituted with a hydroxyl group or a carboxyl group,
h) An imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyrrolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group or pyrimidinyl group which may be substituted with a lower alkyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group is preferable, and a lower alkyl group is more preferable; Lower alkoxy group; hydroxyl group; halogen atom; cycloalkyl group; substituted with lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, halogen atom, lower alkoxy group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, hydroxyl group or carboxyl group A phenyl group which may be substituted; an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group or a pyrrolyl group which may be substituted with a lower alkyl group, and most preferably a phenyl group which is unsubstituted or substituted with a lower alkyl group.
[0086]
Unless otherwise specified in the definition of the general formula in the present specification, the term “lower” means a linear or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
[0087]
Examples of the “alkyl group” include a linear or branched alkyl group, preferably a lower alkyl group. The “lower alkyl group” is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group. , Isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3- Methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl Group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1 Ethyl-1-methylpropyl group, and a 1-ethyl-2-methylpropyl group. In particular, a methyl group and an ethyl group are preferable.
[0088]
Examples of the “alkenyl group” include linear or branched alkenyl groups, preferably lower alkenyl groups. The “lower alkenyl group” is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3- Butenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methylallyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-methylallyl group, 1,1-dimethylvinyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3 -Pentenyl group, 4-pentenyl group, 3-methyl-1-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-2 -Butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 1-methyl-1-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 1-methyl-3-butenyl group, 1,1-dimethylallyl group, 1, 2-dimethyl 1-propenyl group, 1,2-dimethyl-2-propenyl group, 1-ethyl-1-propenyl group, 1-ethyl-2-propenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4 -Hexenyl group, 5-hexenyl group, 1,1-dimethyl-1-butenyl group, 1,1-dimethyl-2-butenyl group, 1,1-dimethyl-3-butenyl group, 3,3-dimethyl-1- Butenyl group, 1-methyl-1-pentenyl group, 1-methyl-2-pentenyl group, 1-methyl-3-pentenyl group, 1-methyl-4-pentenyl group, 4-methyl-1-pentenyl group, 4- Examples thereof include a methyl-2-pentenyl group and 4-methyl-3-pentenyl group.
[0089]
Examples of the “alkynyl group” include linear or branched alkynyl groups, preferably lower alkynyl groups. The “lower alkynyl group” is a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 2-methyl-3-butynyl Group, 1-methyl-2-butynyl group, 1-methyl-3-butynyl group, 1,1-dimethyl-2-propynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group , 5-hexynyl group and the like.
[0090]
The “cycloalkyl group” or “cycloalkenyl group” is preferably a cycloalkyl group or cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group. , A cyclooctyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclooctenyl group, etc., and a cyclohexyl group or a cyclohexenyl group is preferred.
[0091]
The “aryl group” is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and the like, and a phenyl group and a naphthyl group are preferable, and in particular, a phenyl group Is preferred.
[0092]
Examples of the “alkoxy group” include a linear or branched alkoxy group, preferably a lower alkoxy group.
[0093]
The “lower alkoxy group” is preferably a lower alkoxy group having the lower alkyl group in the alkyl portion, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isoproxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy (amyloxy) group, isopentyloxy group, tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 1-ethylpropoxy group, hexyloxy A methoxy group and an isoproxy group, particularly a methoxy group.
[0094]
Examples of the “alkanoyl group” include linear or branched alkanoyl groups, preferably lower alkanoyl groups. The “lower alkanoyl group” is a lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms derived from a saturated aliphatic carboxylic acid, such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group. , A pivaloyl group or a hexanoyl group is preferable.
[0095]
The “alkanoyloxy group” is preferably a group containing the above lower alkanoyl group as an alkanoyl moiety, and examples thereof include an acetoxy group and a propionyloxy group.
[0096]
The “alkanoylamino group” is preferably a group containing the above lower alkanoyl group as an alkanoyl moiety, and examples thereof include an acetamide group and a propionylamino group.
[0097]
Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0098]
“Mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group mono- or di-substituted with a specific group of the lower alkyl group, specifically, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, Isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, pentyl (amyl) amino group, isopentylamino group, neopentylamino group, tert-pentylamino group, hexylamino group Mono-lower alkylamino groups such as dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, diisobutylamino group, ethylmethylamino group, methylpropylamino group, etc. A lower alkylamino group may be mentioned.
[0099]
The “aralkyl group”, “aralkenyl group” or “aralkynyl group” is preferably an aralkyl group, an aralkenyl group or an aralkyl group composed of the above aryl moiety (particularly phenyl group or naphthyl group) and a lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl moiety. An aralkynyl group;
[0100]
“Alkenyloxy group”, “alkynyloxy group”, “cycloalkyloxy group”, “cycloalkenyloxy group”, “aryloxy group”, “aralkyloxy group”, “aralkenyloxy group” or “aralkynyl” “Oxy group”, “alkylthio group”, “alkenylthio group”, “alkylnylthio group”, “cycloalkylthio group”, “cycloalkenylthio group”, “arylthio group”, “aralkylthio group”, “aralkenylthio group” The “aralkynylthio group” is preferably a group having a lower hydrocarbon chain in the hydrocarbon group portion such as a lower alkenyloxy group having the lower alkenyl group in the alkenyl portion, as exemplified by an alkenyloxy group.
[0101]
The “alkoxycarbonyl group” is preferably a lower alkoxycarbonyl group having the lower alkyl group in the alkyl moiety, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxy group. 1 to 6 carbon atoms such as carbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, etc. And a group formed by ester formation with a linear or branched alcohol and a carbonyl group.
[0102]
Similarly, “alkenyloxycarbonyl group”, “alkynyloxycarbonyl group”, “cycloalkyloxycarbonyl group”, “cycloalkenyloxycarbonyl group”, “aryloxycarbonyl group”, “aralkyloxycarbonyl group”, “aralke”. The “nyloxycarbonyl group”, “aralkynyloxycarbonyl group” or “alkylaminocarbonyl” is also preferably a lower alkenyloxycarbonyl group having the above-mentioned lower alkenyl group in the alkenyl moiety, for example.
[0103]
The “aliphatic acyl group” is preferably a lower acyl group derived from a saturated or unsaturated lower fatty acid, and for example, the lower alkanoyl group described above is suitable. Examples of the “aromatic acyl group” include benzoyl group, toluoyl group, salicyl group, naphthoyl group, and phthaloyl group. The “acyloxy group” is a group containing the above-mentioned lower alkanoyl group or aromatic acyl group as an acyl moiety, and for example, an acetoxy group or a benzoyloxy group is preferable.
[0104]
Examples of the “protected amino group” include an amino group protected with an aliphatic or aromatic acyl group, a carbamoyl group, a carbamide group, a phthaloyl group, and the like. Aliphatic or aromatic acyl groups, carbamoyl groups, carbamide groups, phthaloyl groups and the like can be mentioned.
[0105]
Examples of the target compound (I) that can be produced by the production method of the present invention and the salts of the novel intermediates (IV), (VI), and (VII) of the present invention include acid addition salts with inorganic acids or organic acids, or A salt with an inorganic or organic base, and a pharmaceutically acceptable salt is preferred. Specific examples of these salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, and succinic acid. Acid addition salts with organic acids such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or acidic amino acids such as aspartic acid or glutamic acid, sodium, potassium, magnesium, Examples thereof include inorganic bases such as calcium and aluminum, organic bases such as methylamine, ertiamine and ethanolamine, and salts with basic amino acids such as lysine and ornithine. Furthermore, it can also be a quaternary ammonium salt. The quaternary ammonium salt is specifically a salt obtained by a reaction with a lower alkyl halide, a lower alkyl triflate, a lower alkyl tosylate, a benzyl halide or the like, and preferably a salt with methyl iodide or benzyl chloride.
[0106]
The target compound (I) and the novel intermediates (IV), (VI), and (VII) produced by the production method of the present invention include optical isomers and double bonds based on asymmetric carbon atoms. And geometric isomers based on cyclohexane rings may exist. The present invention includes a mixture of these isomers such as geometric isomers and optical isomers, and separated isomers. The target compound (I) produced by the production method of the present invention and the compounds of the novel intermediates (IV), (VI) and (VII) of the present invention include hydrates, various solvates, tautomers. In some cases, there are sex bodies, crystal polymorphs, etc., and the above compounds include all of them.
[0107]
In addition, when the novel intermediates (IV), (VI), and (VII) of the present invention have an amino group, a carbonyl group, a hydroxy group, or a mercapto group at an intermediate compound or a site not involved in the reaction of the present invention, It may be preferable in the subsequent production process to replace the protective group with a functional group that can be easily converted into an amino group, a carbonyl group, a hydroxy group, or a mercapto group. Examples of such protecting groups include protecting groups described in Green and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, which are appropriately selected depending on the reaction conditions. Can be used. In addition, for example, a functional group that can be easily converted into a carbonyl group includes, for example, a hydroxymethylene group (CH—OH), and such a functional group can also be used as a protecting group for the carbonyl group. The novel intermediates (IV), (VI), and (VII) of the present invention also include compounds substituted with these protecting groups.
[0108]
【The invention's effect】
The production method of the present invention is useful as an industrial production method capable of producing the target compound (I) or a salt thereof, which is highly useful as a pharmaceutical, in good yield.
[0109]
Further, the novel intermediates (IV), (VI), and (VII) of the present invention are useful as excellent synthetic intermediates for synthesizing the target compound (I) with high yield.
[0110]
【Example】
In the following, examples of the production of the target compound by the production method of the present invention will be given and explained in detail.
[0111]
In addition, the raw material compounds of the target compounds include novel compounds, and production examples of those compounds will be described as reference examples.
[0112]
Reference example 1
[0113]
Embedded image

[0114]
16 g of 1,2,3,4-tetrahydro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1-benzazepin-5-one was dissolved in 240 ml of chloroform, and 2.61 ml of bromine was dissolved in 80 ml of chloroform at room temperature. The solution was added dropwise. The reaction solution was washed with a saturated aqueous sodium carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in 480 ml of chloroform, 24 g of acetamidine hydrochloride and 49 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated to reflux for 20 hours under an argon stream. The reaction solution was cooled, washed with water, the chloroform layer was taken, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after distilling off the solvent was dissolved in 160 ml of ethyl alcohol, and 12.7 ml of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added thereto, followed by ice cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 15.7 g of (2-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-6- (4-methylbenzenesulfonyl) -imidazo [4,5-d] [1 Benzazepine hydrochloride was obtained.
[0115]
Melting point:> 250 ° C

¹ H-NMR (δ ppm in DMSO-d ₆ , TMS internal standard):
2.34 (3H, s), 2.57 (1H, s),
7.23 (2H, d), 7.3-7.5 (total 5H),
7.96 (1H, d).
MASS (FAB): 353 (M ⁺ +1)
Reference example 2
[0116]
Embedded image

[0117]
After dissolving 8.0 g of 2-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-6- (4-methylbenzenesulfonyl) -imidazo [4,5-d] [1] benzazepine hydrochloride in 40 ml of concentrated sulfuric acid. Heated in a 70 ° C. oil bath for 1 hour. The reaction solution was poured into 160 ml of ice water and made basic by adding a solution of 62 g of sodium hydroxide in 185 ml of water while keeping the temperature at 20 ° C. To this, 250 ml of ethyl acetate was added, and the inorganic material was removed by filtration, followed by liquid separation. After taking the ethyl acetate layer, the aqueous layer was extracted again with 150 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was included, washed with a small amount of saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was crystallized from ethyl acetate, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 3.0 g of 2-methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4 , 5-d] [1] benzazepine was obtained.
[0118]
Melting point: 180-182 ° C

¹ H-NMR (δ ppm in CDCl _Three , TMS internal standard):
2.39 (3H, s), 3.00 (2H, t),
3.36 (2H, t), 4.30 (1H, br),
6.69 (1H, t), 6.87 (1H, q),
7.0 (1H, m), 7.8 (1H, br. D).
MASS (FAB): 200 (M ⁺ +1)
Reference example 3
[0119]
Embedded image

[0120]
[Part 1]
2-methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine (500 mg) was suspended in 10 ml of acetonitrile, 0.61 ml of pyridine was added, and 512 mg of p- After adding nitrobenzoyl chloride, the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was ice-cooled, and the crystals were collected by filtration and washed with a small amount of acetonitrile. This was dried to obtain 900 mg of 2-methyl-6- (4-nitrobenzoyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine hydrochloride.
[0121]
[Part 2]
2-methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine (500 mg) was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 870 mg of pyridine hydrochloride was added, and the mixture was cooled on ice. After adding 512 mg of p-nitrobenzoyl chloride, the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution was ice-cooled, and the crystals were collected by filtration and washed with a small amount of N, N-dimethylformamide. This was dried to obtain 700 mg of 2-methyl-6- (4-nitrobenzoyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine hydrochloride.
[0122]
Melting point:> 250 ° C

¹ H-NMR (δ ppm in DMSO-d ₆ , TMS internal standard):
2.71 (3H, s), 3.13 (2H), 4.97 (1H),
6.94 (1H, d), 7.08 (1H, t),
7.2-7.4 (total 3H), 8.05 (2H, d),
8.20 (1H, d).
MASS (FAB): 349 (M ⁺ +1)
Reference example 4
[0123]
Embedded image

[0124]
1.70 g of 2-methyl-6- (4-nitrobenzoyl) -1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine hydrochloride is suspended in 34 ml of methyl alcohol. 5 ml of Raney nickel was added and hydrogenation was performed at normal pressure. After the absorption of hydrogen was completed, the reaction solution was filtered and concentrated. Water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the resulting residue to make basic, and the precipitated solid was collected by filtration and quantitatively analyzed for 6- (4-aminobenzoyl) -2-methyl-1,4, 5,6-Tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepine was obtained.
[0125]
Melting point:> 250 ° C

¹ H-NMR (δ ppm in DMSO-d ₆ , TMS internal standard):
2.32 (3H, s), 2.86 (2H, m),
3.04 (1H, m), 4.97 (1H, m),
6.23 (2H, d), 6.3-6.8 (total 3H),
6.87 (1H, m), 7.16 (1H, m),
8.1 (1H, br).
MASS (FAB): 319 (M ⁺ +1)
Reference Example 5
[0126]
Embedded image

[0127]
3.0 g of o-phenylbenzoic acid was dissolved in 15 ml of methylene chloride, and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide and 1.98 g of thionyl chloride were added under cooling. The solvent was gradually distilled off under reduced pressure after stirring for 1 hour at the same temperature. To the residue was added 15 ml of benzene, and the mixture was again concentrated under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in 20 ml of acetone, and 2.08 g of p-aminobenzoic acid and 2.02 g of N, N-dimethylaniline were added under ice cooling to gradually bring the temperature to room temperature. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, 20 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. It dried under reduced pressure and obtained 4.52 g of 4- (biphenyl-2-ylcarboxamide) benzoic acid as white crystalline powder.
[0128]
'H-NMR (δppm in DMSO-d ₆ , TMS internal standard):
7.28-7.61 (9H), 7.66 (2H, d),
7.86 (2H, d), 10.57 (1H, s)
MS (EI): 317 (M ⁺ )
Example 1
[0129]
Embedded image

[0130]
373 mg of o-phenylbenzoic acid was dissolved in 7.5 ml of dichloromethane, 0.25 ml of oxalyl chloride and a catalytic amount of dimethylformamide were added at −15 ° C. with stirring, the mixture was returned to room temperature over 2 hours, and further stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and further azeotroped with dichloromethane three times. The obtained residue was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and this was stirred under ice cooling with 6- (4-aminobenzoyl) -2-methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [4]. 1] It was added dropwise to a suspension of benzazepine 500 mg and pyridine 0.38 ml in acetonitrile 10 ml. The reaction solution was returned to room temperature and then heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, 0.2 ml of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate was added, and the mixture was further stirred for 30 min. The solid was collected by filtration and washed with acetonitrile. 700 mg of the solid obtained after drying was suspended in 14 ml of ethyl alcohol and heated to reflux for 30 minutes. The suspension was returned to room temperature and filtered to obtain 620 mg of 4 ′-[(2-methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1] benzazepin-6-yl). Carbonyl] -2-phenylbenzanilide hydrochloride was obtained.
[0131]
Melting point:> 250 ° C

¹ H-NMR (δ ppm in DMSO-d ₆ , TMS internal standard):
2.68 (3H, s), 2.98 (1H, t),
3.12 (2H, m), 4.99 (1H, m),
6.8-7.0 (total 3H), 7.13 (1H, t),
7.2-7.6 (total 12H), 8.11 (1H, d),
10.30 (1H, s), 14.7 (total 2H).
MASS (FAB): 499 (M ⁺ +1)
Example 2
[0132]
Embedded image

[0133]
To a suspension of 0.96 g of 4- (2-phenylbenzamido) benzoic acid, 9.6 ml of dry tetrahydrofuran and 3 drops of N, N-dimethylformamide, 0.414 g of thionyl chloride is added under ice cooling. The reaction solution is allowed to reach room temperature and further stirred for 1 hour, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. To the residue was added 20 ml of toluene, and the solvent was distilled off again under reduced pressure. The resulting residue was heated and dissolved in 7.5 ml of dry acetonitrile, and then brought to room temperature to obtain an acid chloride solution.
[0134]
2-methyl-1, 4, 5, 6 -To a suspension of tetrahydro-imidazo [4,5-d] [1] benzazepine 0.5 g, dry acetonitrile 15 ml, pyridine 0.608 ml, add the previously prepared acid chloride solution under ice cooling. Heat to reflux for about 1 hour after reaching room temperature. After cooling the reaction solution, 0.3 ml of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate was added and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain 1.18 g of a crude product.
[0135]
This was suspended in 10 ml of ethanol, heated to reflux for 30 minutes, cooled, filtered and dried, and 0.79 g of 4 ′-[(2-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-imidazo [4, 5-d] [1] benzazepin-6-yl) carbonyl] -2-phenylbenzanilide hydrochloride was obtained.
[0136]
The physical properties and various spectral data obtained here were in agreement with those obtained in Example 1.
[0137]
The corresponding compound (I) can be synthesized in the same manner as in Example 2 using the raw material compounds shown in the following table. The raw material compounds shown in the table below are produced in the same manner as in Reference Examples 1 and 2.
[0138]
Embedded image

[0139]
[Table 1]

[0140]
The corresponding compound (I) can be synthesized in the same manner as in Example 1 using the raw material compounds shown in the following table. The raw material compounds shown in the table below are produced in the same manner as in Reference Examples 3-4.
[0141]
Embedded image

[0142]
[Table 2]

Claims (2)

Formula (I)

Wherein R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an amino group which may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group,
R ³ is
a) a hydrogen atom,
b) a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group which is unsubstituted or substituted by the following group,
Amino group; mono- or di-lower alkylamino group; lower alkanoylamino group substituted by amino group, mono- or di-lower alkylamino group; protected amino group; 1-pyrrolidinyl group; piperidino group; morpholino group; 1-piperazinyl, 1-imidazolidinyl group, 1-homopiperazinyl group or 1-pyrazolidinyl group optionally substituted with a lower alkyl group; guanidino group; amidino group; hydroxyl group; lower alkoxy group; cyano group; carbamoyl group; carboxyl Group: lower alkoxycarbonyl group; lower alkanoyloxy group; lower alkyl group, halogen atom, lower alkoxy group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, phenyl group optionally substituted by hydroxyl group or carboxy group, imidazolyl group , Pyridyl , Pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, a tetrazolyl group, a triazolyl group, a thiazolyl group or an oxazolyl group;
c) a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms,
d) amino group; lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group or lower alkanoyl group (these groups are amino group; mono- or di-lower alkylamino group; 1-pyrrolidinyl group; piperidino group; morpholino group; or ring nitrogen) A mono- or di-substituted amino group which may be further substituted with a 1-piperazinyl group, a 1-imidazolidinyl group or a 1-homopiperazinyl group optionally substituted with a lower alkyl group on the atom; 1-pyrrolidinyl group A piperidino group; a morpholino group; a 1-piperazinyl group, a 1-imidazolidinyl group or a 1-homopiperazinyl group optionally substituted by a lower alkyl group;
e) a guanidino group, an amidino group, or f) a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group,
X ^1, X ^2, one of a group represented by the formula = N-, other formula -NR ⁴ -, - group represented by O- or -S- (R ⁴ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino group Means a protecting group of
Ring C means a benzene ring which may have a substituent. )
A method for producing a condensed benzazepine derivative represented by the formula:
Formula (III)

(Wherein R ² and ring C have the above-mentioned meanings)
Or a reactive derivative thereof and a general formula (IV)

(Wherein R ¹ , R ³ , X ¹ and X ² have the above-mentioned meanings, and R ^a represents a hydrogen atom or an amino-protecting group.)
A method for producing a compound represented by the above or a salt thereof. The compound or its salt shown by the following general formula (IV).

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom,
R ³ represents a methyl group ,
R ^a represents a hydrogen atom ; or an amino-protecting group selected from an aliphatic or aromatic acyl group, a carbamoyl group, a carbamide group, and a phthaloyl group ;
One of X ¹ and X ² means a group represented by the formula = N-, and the other represents a group represented by the formula -NH- . )