JP3724515B2 - Bicyclo ring compound having isopropyl group and process for producing the same - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、優れた抗菌・防腐・抗カビ作用を示し、安全性が高い芳香性物質であるヒノキチオール（β−ツヤプリシン）類に誘導可能な中間体化合物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒノキチオール類の製造方法としては、以下の方法が知られている。
▲１▼青森ヒバ、台湾ヒノキなどの天然物から抽出する方法（特開平５−８６３９６号）およびヒバの組織培養物から抽出する方法（特開平３−９８５８９号）。
▲２▼トロポロンから合成する方法（Ｔｅｔｒａｈ.Ｌｅｔｔ.,５０３３（１９７８））。
▲３▼Ｌ−カルボンから合成する方法の合成法（特開昭６２−９３２５０号）。
▲４▼２−イソプロピルフェノ−ルから合成する方法（特開昭６３−５０４５号）。
▲５▼２−イソプロピルフランとジブロモケトンとの付加物から合成する方法（Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,１００,１７７８（１９７８）．）。
▲６▼イソプロピルシクロペンタジエンとケテン類との反応物から合成する方法（特公昭５１−３３９０１号）。
【０００３】
先に述べた従来の製法の中で、▲１▼の方法は、原料が天然物であるために供給面の限界があり安価に大量生産できないという欠点がある。また、組織培養法では、技術的に安価に大量生産できないという問題点がある。
また、▲２▼、▲３▼、▲４▼、▲５▼の方法は、出発原料であるトロポロン、Ｌ−カルボン、２ーイソプロピルフェノ−ル、２−イソプロピルフランなどがいずれも入手が容易でない上に、目的物質であるヒノキチオ−ル類に至るまでに５段以上の多段工程が必要で工業的に実施するには不利てある。
▲６▼の方法は、目的物質が３〜４段の工程で合成できるが、原料のケテン類は必ずしも入手が容易でなく、しかも取り扱いの安全性に問題があり工業的に実施するには適した方法ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
以上の様に、従来の製法はいずれも工業的製造に適した方法ではなかった。
本発明の目的は、ヒノキチオール類を工業的かつ安全に製造するための中間体化合物、及び、その製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記問題点を解決するため検討した結果、イソプロピルシクロペンタジエンと１，３−ジオキシン−４−オン化合物とを反応させることにより、７−アシル−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オン化合物が生成し、このビシクロ環化合物から短い工程でヒノキチオール類が誘導可能であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
本発明において、７−アシル−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オン化合物とは化３で示される化合物である。（以下、単にビシクロ環化合物と略称することがある。）
【０００７】
【化３】
本発明において、１，３−ジオキシン−４−オン化合物とは化４で示される化合物である。
【０００９】
【化４】
化３及び化４中、Ｒ1は、炭素数１〜11のアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は低級アルコキシアルキル基である。
【００１１】
化３及び化４におけるＲ1は、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル、ドデシルなどのアルキル基、アリル基、３−ブテニル基、プロパギル基などの低級アルケニル基および低級アルキニル基；
【００１２】
メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基などのアルコキシアルキル基、並びに、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシ基の中から選ばれる。
【００１４】
更に、本発明の化４におけるＲ2、Ｒ3は、炭素数１〜４のアルキル基である。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基が例示され、Ｒ2とＲ3は同種の基であっても互いに異なる種の基であってもよい。
【００１５】
本発明のビシクロ環化合物は、イソプロピルシクロペンタジエンと１，３−ジオキシン−４−オン化合物とを反応させることにより合成される。合成反応は、両者を好ましくは有機溶媒中で加熱することにより行われる。
この合成反応においては、化４で示される１，３−ジオキシン−４−オン化合物を、イソプロピルシクロペンタジエンに対し０.５〜３倍モル量用いることが好ましい。
【００１６】
この反応により生成する７−アシル−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オン化合物は、化４で表される７−アシル−１−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オン、化５で表される７−アシル−２−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オンもしくは化６で表される７−アシル−３−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オンの各異性体の一種又はそれらの混合物である。各異性体の一種又は各異性体の混合物をヒノキチオール類の合成に利用することができる。
【００１７】
【化５】
【化６】
【化７】
７−アシル−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オン化合物の合成に用いる原料イソプロピルシクロペンタジエンは、例えば、Ｖｅｓｔｓｉ Ａｋａｄ. Ｎａｖｕｋ ＢＳＳＲ,Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．Ｎａｖｕｋ,（１）,９６（１９８８）.に示されているようにハロゲン化アルキルとシクロペンタジエンとをアルカリ触媒を用いて液相反応させてアルキルシクロペンタジエンを得ることができる。また、特公平２−５８２４９号に示されているように低級アルコールとシクロペンタジエンとを触媒を用いて気相反応させて得ることができる。
【００２１】
７−アシル−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オン化合物の合成に用いる原料イソプロピルシクロペンタジエンとしては、化８で表される１−イソプロピルシクロペンタジエン、化９で表される２−イソプロピルシクロペンタジエン又はこれらの混合物が使用される。
【００２２】
【化８】
【化９】
更に、化４で示される１，３−ジオキシン−４−オン化合物は、例えば、無水酢酸中、対応するβ−ケト酸とアセトンとの反応、β−ケト酸とイソプロペニルエーテルとの反応（Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ.,３１,１８９６（１９８３））、アセトンとジケテンと反応（Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,７４,６３０６（１９５２））、アシルメルドラム酸の加熱分解反応などにより容易に得ることができる。好ましいのは、β−ケト酸とアセトンとの反応である。
【００２５】
本発明のビシクロ環化合物の合成に用いる有機溶媒は、原料と反応しない溶媒であれば特に限定はされない。ベンゼン、トルエン、キシレンに例示される芳香族炭化水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランに例示される含酸素脂肪族系溶媒、ｎ−ヘキサンに例示される脂肪族炭化水素系溶媒などの非プロトン性溶媒が好ましい。メチルアルコールなどのプロトン性溶媒は原料と反応するので好ましくない。
【００２６】
本発明のビシクロ環化合物の合成反応は、通常、６０℃〜１３０℃の温度で反応を行う。この範囲またはこの範囲以上の沸点を有する溶媒を使用することが好ましい。
本発明のビシクロ環化合物の合成反応は、空気雰囲気下でも行えるが、窒素などの不活性ガス雰囲気下が好ましい。
【００２７】
本発明のビシクロ環化合物は、これを脱アシル化及び１，５結合を開裂させてビシクロ環をモノシクロ環に転化させることにより環拡大する経路を経て、ヒノキチオール類に容易に誘導できる。
【００２８】
【実施例】
以下、実施例によって更に詳しく説明する。
実施例１
窒素気流下、攪拌機と冷却器を備えた四ツ口フラスコに１−イソプロピルシクロペンタジエンと２−イソプロピルシクロペンタジエンの１：１混合物１.１ｇ（０.０１モル）及びトルエン２０ｍｌを入れて溶解、加熱し、１００℃にて還流させながら、これに、２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン１.７ｇ（０.０１２モル）のトルエン溶液１０ｍｌを２０分かけて滴下した。滴下終了後、２時間３０分反応を継続した。
反応終了後、トルエン溶媒を減圧留去し、得られた油状物をカラムクロマト法により精製して０.４２ｇの生成物を得た。
この生成物をＧＣ−ＭＡＳＳ、ＩＲ及びＮＭＲで分析した結果、７−アセチル−３−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オンと同定された。
【００２９】
実施例２
窒素気流下、攪拌機と冷却器を備えた四ツ口フラスコに１−イソプロピルシクロペンタジエンと２−イソプロピルシクロペンタジエンの１：１混合物１.１ｇ（０.０１モル）及びキシレン３０ｍｌを入れて溶解、加熱し、１３０℃にて還流させながら、これに、２，２−メチルエチル−６−メチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン３.１ｇ（０.０２モル）のｎ−ヘキサン溶液２０ｍｌを３０分かけて滴下した。滴下終了後、４時間３０分反応を継続した。
反応終了後、ｎ−ヘキサン溶媒を減圧留去し、得られた油状物をカラムクロマト法により精製して０.６１ｇの生成物を得た。
この生成物をＧＣ−ＭＡＳＳ、ＩＲ及びＮＭＲで分析した結果、７−アセチル−３−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オンと同定された。
【００３０】
実施例３
窒素気流下、攪拌機と冷却器を備えた四ツ口フラスコに１−イソプロピルシクロペンタジエンと２−イソプロピルシクロペンタジエンの１：１混合物１.１ｇ（０.０１モル）及び１，４−ジオキサン２０ｍｌを入れて溶解、加熱し、９５℃にて還流させながら、これに、６−エチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン４.１ｇ（０.０２モル）の１，４−ジオキサン溶液２０ｍｌを３０分かけて滴下した。滴下終了後、４時間反応を継続した。
反応終了後、１，４−ジオキサン溶媒を減圧留去し、得られた油状物をカラムクロマト法により精製して０.５１ｇの生成物を得た。
この生成物をＧＣ−ＭＡＳＳ、ＩＲ及びＮＭＲで分析した結果、７−プロピオニル−１−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オンと７−プロピオニル−３−イソプロピルビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−６−オンとの混合物と同定された。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、抗菌・抗カビ作用を有する芳香性物質であるヒノキチオール類に容易に誘導できる有用な中間体化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１で得られた生成物のＧＣ−ＭＡＳＳチャート
【図２】 実施例１で得られた生成物のＩＲチャート[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to an intermediate compound that exhibits excellent antibacterial, antiseptic, and antifungal activities and is derivatizable to hinokitiol (β-tyaprisin), which is a highly safe aromatic substance, and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
The following methods are known as methods for producing hinokitiols.
(1) A method for extracting from natural products such as Aomori Hiba and Taiwan Hinoki (Japanese Patent Laid-Open No. 5-86396) and a method for extracting from a tissue culture of Hiba (Japanese Patent Laid-Open No. 3-98589).
(2) A method of synthesis from tropolone (Tetrah. Lett., 5033 (1978)).
(3) A method for synthesizing from L-carvone (JP-A-62-93250).
(4) A method of synthesizing from 2-isopropylphenol (Japanese Patent Laid-Open No. 63-5045).
(5) A method of synthesis from an adduct of 2-isopropylfuran and dibromoketone (J. Chem. Soc., 100, 1778 (1978)).
(6) A method of synthesizing from a reaction product of isopropylcyclopentadiene and ketene (Japanese Patent Publication No. 51-33901).
[0003]
Among the conventional production methods described above, the method (1) has a drawback that it cannot be mass-produced at a low cost because the raw material is a natural product and there are limitations on the supply side. In addition, the tissue culture method has a problem that it cannot be mass-produced at low cost technically.
In addition, in the methods (2), (3), (4), and (5), the starting materials such as tropolone, L-carvone, 2-isopropylphenol, and 2-isopropylfuran are not readily available. In addition, it is disadvantageous for industrial implementation because it requires five or more stages to reach the target hinokitiols.
The method (6) can synthesize the target substance in 3 to 4 steps, but the raw material ketenes are not always readily available, and there are problems in handling safety, making them suitable for industrial implementation. It's not the way.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, none of the conventional production methods are suitable for industrial production.
The objective of this invention is providing the intermediate compound for manufacturing hinokitiols industrially and safely, and its manufacturing method.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of studies to solve the above problems, the present inventors have reacted 7-acyl-isopropylbicyclo [3.2.0] by reacting isopropylcyclopentadiene with a 1,3-dioxin-4-one compound. A hept-2-en-6-one compound was produced, and it was found that hinokitiols can be derived from this bicyclo ring compound in a short process, thereby completing the present invention.
[0006]
In the present invention, the 7-acyl-isopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one compound is a compound represented by Chemical Formula 3. (Hereafter, it may be abbreviated simply as a bicyclo ring compound.)
[0007]
[Chemical 3]
In the present invention, the 1,3-dioxin-4-one compound is a compound represented by Chemical formula 4.
[0009]
[Formula 4]
In Chemical Formula 3 and Chemical Formula 4, R1 is an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a lower alkoxyalkyl group.
[0011]
Specifically, R1 in Chemical Formula 3 and Chemical Formula 4 is an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, octyl, 2-ethylhexyl, dodecyl, allyl group, 3-butenyl. Groups, lower alkenyl groups such as propargyl groups and lower alkynyl groups;
[0012]
It is selected from alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group, butoxymethyl group, alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms, and alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
[0014]
Furthermore, R 2 and R 3 in Chemical Formula 4 of the present invention are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group. R 2 and R 3 may be the same type of group but different types of groups. May be.
[0015]
The bicyclo ring compound of the present invention is synthesized by reacting isopropylcyclopentadiene with a 1,3-dioxin-4-one compound. The synthesis reaction is carried out by heating both in an organic solvent.
In this synthesis reaction, the 1,3-dioxin-4-one compound represented by Chemical formula 4 is preferably used in an amount of 0.5 to 3 moles relative to isopropylcyclopentadiene.
[0016]
The 7-acyl-isopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one compound produced by this reaction is a 7-acyl-1-isopropylbicyclo [3.2.0] ] Hept-2-en-6-one, 7-acyl-2-isopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one represented by Chemical Formula 5 or 7- It is one kind of each isomer of acyl-3-isopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one or a mixture thereof. One kind of each isomer or a mixture of each isomer can be used for the synthesis of hinokitiols.
[0017]
[Chemical formula 5]
[Chemical 6]
[Chemical 7]
The raw material isopropylcyclopentadiene used for the synthesis of 7-acyl-isopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one compounds is described in, for example, Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Khim. As shown in Navuk, (1), 96 (1988), alkylcyclopentadiene can be obtained by liquid phase reaction of an alkyl halide and cyclopentadiene using an alkali catalyst. Further, as shown in JP-B-2-58249, it can be obtained by subjecting a lower alcohol and cyclopentadiene to gas phase reaction using a catalyst.
[0021]
The raw material isopropylcyclopentadiene used for the synthesis of 7-acyl-isopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one compound is 1-isopropylcyclopentadiene represented by Chemical Formula 8; 2-isopropylcyclopentadiene or a mixture thereof is used.
[0022]
[Chemical 8]
[Chemical 9]
Furthermore, the 1,3-dioxin-4-one compound represented by Chemical formula 4 is, for example, a reaction of the corresponding β-keto acid with acetone or a reaction of β-keto acid with isopropenyl ether (Chem) in acetic anhydride. Pharm. Bull., 31, 1896 (1983)), reaction with acetone and diketene (J. Am. Chem. Soc., 74, 6306 (1952)), thermal decomposition reaction of acylmerdramic acid, etc. be able to. Preference is given to the reaction of β-keto acid with acetone.
[0025]
The organic solvent used for the synthesis of the bicyclo ring compound of the present invention is not particularly limited as long as it does not react with the raw material. Aprotic solvents such as aromatic hydrocarbon solvents exemplified by benzene, toluene and xylene, oxygen-containing aliphatic solvents exemplified by dioxane and tetrahydrofuran, and aliphatic hydrocarbon solvents exemplified by n-hexane preferable. Protic solvents such as methyl alcohol are not preferred because they react with the raw material.
[0026]
The synthesis reaction of the bicyclo ring compound of the present invention is usually performed at a temperature of 60 ° C to 130 ° C. It is preferable to use a solvent having a boiling point within this range or above this range.
Although the synthesis reaction of the bicyclo ring compound of the present invention can be carried out in an air atmosphere, it is preferably in an inert gas atmosphere such as nitrogen.
[0027]
The bicyclo ring compound of the present invention can be easily derived into hinokitiols via a route of ring expansion by deacylating and cleaving the 1,5 bond and converting the bicyclo ring to a monocyclo ring.
[0028]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
Example 1
In a four-necked flask equipped with a stirrer and a condenser under a nitrogen stream, 1.1 g (0.01 mol) of a 1: 1 mixture of 1-isopropylcyclopentadiene and 2-isopropylcyclopentadiene and 20 ml of toluene were dissolved and heated. While refluxing at 100 ° C., 10 ml of a toluene solution of 1.7 g (0.012 mol) of 2,2,6-trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one was added to this over 20 minutes. It was dripped. The reaction was continued for 2 hours and 30 minutes after completion of the dropwise addition.
After completion of the reaction, the toluene solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oil was purified by column chromatography to obtain 0.42 g of product.
This product was analyzed by GC-MASS, IR and NMR, and as a result, it was identified as 7-acetyl-3-isopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one.
[0029]
Example 2
In a four-necked flask equipped with a stirrer and a cooler under a nitrogen stream, 1.1 g (0.01 mol) of a 1: 1 mixture of 1-isopropylcyclopentadiene and 2-isopropylcyclopentadiene and 30 ml of xylene were dissolved and heated. Then, while refluxing at 130 ° C., 20 ml of n-hexane solution of 3.1 g (0.02 mol) of 2,2-methylethyl-6-methyl-4H-1,3-dioxin-4-one was added. Was added dropwise over 30 minutes. The reaction was continued for 4 hours and 30 minutes after completion of the dropwise addition.
After completion of the reaction, the n-hexane solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oil was purified by column chromatography to obtain 0.61 g of product.
This product was analyzed by GC-MASS, IR and NMR, and as a result, it was identified as 7-acetyl-3-isopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one.
[0030]
Example 3
In a four-necked flask equipped with a stirrer and a condenser under a nitrogen stream, put 1.1 g (0.01 mol) of a 1: 1 mixture of 1-isopropylcyclopentadiene and 2-isopropylcyclopentadiene and 20 ml of 1,4-dioxane. This was dissolved, heated, and refluxed at 95 ° C., while 4.1 g (0.02 mol) of 1,6-diethyl-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one was added thereto. 20 ml of 4-dioxane solution was added dropwise over 30 minutes. Reaction was continued for 4 hours after completion | finish of dripping.
After completion of the reaction, the 1,4-dioxane solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oil was purified by column chromatography to obtain 0.51 g of product.
This product was analyzed by GC-MASS, IR and NMR. As a result, 7-propionyl-1-isopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one and 7-propionyl-3-isopropylbicyclo [ 3.2.0] identified as a mixture with hept-2-en-6-one.
[0031]
【The invention's effect】
According to the present invention, a useful intermediate compound that can be easily derived from hinokitiols, which are aromatic substances having antibacterial and antifungal activities, is provided.
[Brief description of the drawings]
1 is a GC-MASS chart of the product obtained in Example 1. FIG. 2 is an IR chart of the product obtained in Example 1.
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