JP3720568B2 - Process for producing hetero-chiral rare earth catalyst and asymmetric cyclic compound - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ヘテロ−キラル希土類触媒と、これを用いた不斉環状化合物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
従来より、ニトロン類とアルケン類との１，３−付加環化反応は、γ−アミノアルコールへと導くことのできるイソオキサゾリジン類の合成方法として知られている。
しかしながら、γ−アミノアルコール類についてはその光学活性体が、生理活性を持つアルカロイド類、アミノ酸、β−ラクタム、アミノ糖類等の重要な一部を構成し、その合成のためにも注目される物質であるが、ニトロン類とアルケン類との１，３−付加反応をエナンチオ選択的に触媒反応として行うことは、いまだにほとんど検討されてきていない。また、この出願の発明者にとっても、ディールズ・アルダー反応やアザ ディールズ・アルダー反応については触媒を用いての付加反応で不斉合成する方法として、キラルな希土類触媒による不斉付加反応法をこれまでに提供してきているが、ニトロン類の１，３−付加による不斉環化については未検討であった。
【０００３】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来技術の限界を超えて、ニトロン類の１，３−付加環化を、触媒反応として、高いジアステレオ選択性と高いエナンチオ選択性のもとに行うことのできる新しい触媒系と、これを用いたイソオキサゾリジン類からなる不斉環状化合物の製造方法を提供することを課題としている。
【０００４】
この出願は、上記の課題を解決するために、第１の発明として、希土類(III)化合物と、光学活性なビナフトール類と、光学活性なＮ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類とからなり、光学活性なビナフトール類と光学活性なＮ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類のいずれか一方がＲ体で他方がＳ体であることを特徴とするニトロン類とアルケン類との１，３−付加反応のためのヘテロ−キラル希土類触媒を提供し、第２の発明として、希土類(III) 化合物の希土類原子には光学活性なビナフトール類の水酸基酸素原子が配位し、水酸基水素原子は、Ｎ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類の窒素原子と水素結合を形成していることを特徴とするヘテロ−キラル希土類触媒を提供する。
【０００５】
そしてこの出願は、上記第１および第２の発明に関し、第３の発明として、希土類（ III ）化合物が、希土類金属の有機酸エステル塩、アルコラートまたは有機金属化合物であるヘテロ−キラル希土類触媒を提供する。
【０００６】
また、この出願は、第４の発明として、エナンチオ選択的１，３−環化付加反応方法であって、第１ないし第３のいずれかの発明のヘテロ−キラル希土類触媒の存在下に、ニトロン類にアルケン類を反応させて、ニトロン類の１，３−付加反応により、ニトロン類の窒素原子および酸素原子を隣接する環構成原子とする不斉イソオキサゾリジン化合物を製造することを特徴とする不斉環状化合物の製造方法を、第５の発明として、第４の発明の方法により製造された不斉イソオキサゾリジン化合物を開環反応させて不斉γ−アミノアルコール類を製造する方法であって、カルボン酸基もしくはその誘導基を持つ不斉イソオキサゾリジン化合物を開環反応させ、β位にカルボン酸基もしくはその誘導基を持つ不斉γ−アミノアルコール類を製造することを特徴とする不斉γ−アミノアルコール類の製造方法を、第６の発明として、上記不斉γ−アミノアルコール類を環化反応させて不斉β−ラクタム類を製造することを特徴とする不斉β−ラクタム類の製造方法も提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、上記のとおりの特徴を持つものであるが、ヘテロ−キラル希土類触媒についてさらに説明すると、この触媒は、基本的には、次の成分；
＜１＞希土類(III) 化合物
＜２＞フェノール性水酸基を持つ光学活性芳香族化合物
＜３＞光学活性３級アミン類
とにより構成されている。そして、この発明のヘテロ−キラル触媒では、＜２＞フェノール性水酸基を持つ光学活性芳香族化合物と＜３＞光学活性３級アミン類は、相互に異なるキラルティを持ち、いずれか一方がＲ体であって、他方がＳ体であることを要件としている。
【０００８】
希土類(III) 化合物は、Ｓｃ、Ｙ、ランタニドのうちの各種の希土類元素の化合物であって、たとえばＹｂ、Ｓｃ、Ｓｍ、Ｙ、Ｎｄ、Ｅｕ、Ｅｒ、Ｌａ等の希土類元素の有機酸エステル塩、アルコラート、有機金属化合物のうちの各種のもが考慮される。
なかでも、その具体例としては、Ｙｂ(III) トリフロート（Ｙｂ（ＯＴｆ）3 ）、すなわちＹｂ(III) −トリフルオロメタンスルホネートがその好ましいものの一つとして挙げられる。
【０００９】
フェノール性水酸基を持つ光学活性芳香族化合物については、その代表的な例としては、光学活性なビナフトール類がある。このビナフトール類は、ナフタレン環への置換基として、ハロゲン原子、たとえば臭素原子、塩素原子；アルキル基等の炭化水素基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基等の、この発明の触媒能を損うことがなく、かえって向上させることもできる置換基を適宜に有していてもよい。
【００１０】
光学活性３級アミンについては、たとえばその適当なものとしては、置換基を有していてもよいＮ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類が例示される。
もちろん、その種類については、これらのものに限定されることはない。
前記の成分＜１＞＜２＞＜３＞により構成されるこの発明のヘテロ−キラル希土類触媒については、構造として、希土類(III) 化合物の希土類原子に、フェノール性水酸基を持つ光学活性芳香族化合物の水酸基酸素原子が配位し、水酸基水素原子が、光学活性３級アミン類の窒素原子と水素結合するものが考慮される。
【００１１】
前記成分＜１＞＜２＞＜３＞については、触媒の調製では溶媒を用いて、所要割合で混合すればよい。この場合の割合は、一般的には、希土類(III) 化合物：フェノール性水酸基：３級アミンの当量比として、１：０．１〜５：０．１〜１０程度を目安とすることができる。溶媒については、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素等の各種のものが考慮される。
【００１２】
調製時の温度は、一般的には、たとえば−２０℃〜３０℃程度でよく、室温ないしはその近傍であってもよい。
以上のとおりのこの発明のヘテロ−キラル希土類触媒は、その組成、構造において特徴があるとともに、その触媒能についても注目される。この発明のように、ニトロン類の１，３−付加による不斉環化反応に優れた触媒活性を示すのである。
【００１３】
ニトロン類とアルカン類との付加反応によるイソオキサゾリジン化合物の不斉合成は、たとえば次式
【００１４】
【化１】
（Ｒ1 およびＲ2 は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるニトロン類を、前記のとおりのこの発明のヘテロ−キラル希土類触媒の存在下に、次式
【００１６】
【化２】
（Ｒ3 およびＲ4 は、各々、水素原子もしくは置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるアルケン類と反応させて、次式
【００１８】
【化３】
の構造を持つ不斉イソオキサゾリジン化合物を製造することを特徴としている。この合成反応のためのニトロン類およびアルケン類の符号Ｒ1 〜Ｒ4 の炭化水素基は、鎖状または環状の、そして飽和または不飽和の、脂肪族、脂環式、もしくは芳香族の各種の炭化水素基であってよい。これらはまた、置換基として、反応を阻害することのないものとして、アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボニル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基等の各種のものであってよい。Ｒ1 〜Ｒ4 が複素環基であるものも同様で、各種のものでよい。
【００２０】
反応は、一般的には、ニトロン類に対して、アルケン類を、モル比として１：０．５〜２程度の割合で使用し、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素等の溶媒中において、−２０〜３０℃程度の温度で行うことができる。触媒の使用量は、ニトロン類に対して、０．０１〜５０モル％、より好ましくは１〜３０モル％とするのが適当である。高いジアステレオ選択性、高いエナンチオ選択性のものに優れた化学収率で、不斉環状化合物である不斉イソオキサゾリジン化合物が合成される。
【００２１】
この不斉イソオキサゾリジンを開環すれば不斉γ−アミノアルコール（１，３−アミノアルコール）が製造され、また、カルボン酸基もしくはその誘導基を持つ場合には、開環反応の後に環化反応を行うことにより、不斉β−ラクタム類を効果的に導くこともできる。
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されることはない。
【００２２】
【実施例】
（実施例１）
次式に従って、Ｎ−ベンジリデンベンジルアミンＮ−オキシドと、３−（２−ブテノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンとの不斉付加反応を行った。
【００２３】
【化４】
すなわち、まず、Ｙｂ(III) （ＯＴｆ）3 （０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ビナフトール（０．１０ｍｍｏｌ）およびＭＳ４Ａ（吸湿用のモレキュラーシーブ４Ａ）（１２５ｍｇ）の混合物に、次式で表わされるＮ−メチル−ビス〔（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル〕アミン
【００２５】
【化５】
；（Ｒ）−ＭＮＥＡ（０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を室温で添加し、３０分間攪拌した。
次いで、Ｎ−ベンジリデンベンジルアミンＮ−オキシド（０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍｌ）溶液と、３−（２−ブテノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、室温において２０時間攪拌した。
【００２７】
飽和ＮａＨＣＯ3 を添加し、反応を終了させた。不溶性物質を濾過した。
シリカゲルクロマトグラフ精製し、対応するイソオキサゾリジン化合物を得た（収率９２％、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ＝９９／１、ｅｎｄｏ付加体ｅｅ９６％）。
ジアステレオマー比は、 1ＨＮＭＲにより、また、endo付加体の比は、ＨＰＬＣ分析により決定した。物性値は次のとおりであった。
【００２８】
【表１】
なお、比較のために、（Ｒ）−ＭＮＥＡに代えてＳ体の（Ｓ）−ＭＮＥＡを用いて同様に反応させたところ、化学収率８７％、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ＝９９／１であり、ｅｎｄｏ体ｅｅ＝６２％であった。
（実施例２）
実施例において調製されたヘテロ−キラルＹｂ(III) 触媒について、その構造を分析したところ、次の構造であることが、発明者の従前の知見〔（ａ）Kobayashi, S.; Araki, M.; Hachiya, I, J. Org. Chem. 1994, 59, 3758. （ｂ）Kobayashi, S.; Ishitani, H.; Araki, M.; Hachiya, I, Tetrahedron Lett, 1994, 35, 6325. （ｃ）Kobayashi, S.; Ishitani, H.; Hachiya, I.; Araki, M, Tetrahedron 1994, 50, 11623.〕により支持された。
【００３０】
【化６】
なお、ＮＭｅＲ2 の表記は、次式
【００３２】
【化７】
で表わされる前記（Ｒ）−ＭＮＥＡを示している。
実際、（Ｓ）−ビナフトール：（Ｓ）−ＢＩＮＯＬのフェノール性水酸基の水素原子と、（Ｒ）−ＮＭＥＡの窒素原子との間の水素結合が形成されていることが、次のＩＲスペクトル値により確認された。
【００３４】
【表２】
（実施例３）
実施例１と同様にして、各種の反応基質を用いてニトロン類の不斉１，３−付加環化反応を行った。その結果を表３に示した。
広い範囲の各種反応基質に対して優れた触媒作用が得られていることがわかる。イソオキサゾリジン化合物が優れた化学収率と、高いジアステレオ選択性および高いエナンチオ選択性で得られている。
【００３６】
物性値は、表４、表５および表６に示したとおりであった。
【００３７】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
（実施例４）
実施例１において、光学活性３級アミンの（Ｒ）−ＭＮＥＡに代えて、次式
【００４２】
【化８】
で表わされるＮ−メチル−ビス〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕アミン：（Ｒ）−ＭＰＥＡ）を用いて反応を行った。その結果、化学収率９２％、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ比が＞９９／１であり、ｅｎｄｏ体ｅｅ＝７１％の成績でイソオキサゾリジン化合物を得た。
比較のために、（Ｓ）−ＭＰＥＡを用いたところ、化学収率は８０％に、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ比は９７／３に、ｅｎｄｏ体ｅｅは３５％にまで低下した。
【００４４】
さらに比較のために、トリエチルアミン、ジイソプルエチルアミン、ｃｉｓ−１，２，６−トリメチルピペリジンの各々を用いたところ、表７のとおり、その成績は好ましいものではなかった。
【００４５】
【表７】
（実施例５）
実施例１により製造したｅｎｄｏ付加体の３−（（（２′−Ｎ−ベンジル−５′−メチル−３′−フェニル）イソオキサゾリジン−４′−イル）−カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用いて、次の反応式に沿ってβ−ラクタムを製造した。
【００４７】
【化９】
すなわち、まず、Ｍｇ（２４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＩ2 （１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を室温において１０分間混合した。次いで、前記イソオキサゾリジン化合物（１８３．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液を添加し、さらに１０分間攪拌した。
【００４９】
ＮＨ4 Ｃｌ水溶液を加え、水性相をエーテルにより抽出した。シリカゲルクロマトグラフにより精製し、イソオキサゾリジン化合物のメチルエステルを定量的に得た（１５５．７ｍｇ）。
物性値は次の表８のとおりであった。
【００５０】
【表８】
このメチルエステル（１５５．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１２２．５ｍｇ）の酢酸（１．５ｍｌ）溶液を混合し、室温において、水素加圧（１０ｋｇ／ｃｍ2 ）下に攪拌した。
濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、１，３−アミノアルコール化合物（つまり、Ｒ＝Ｈ）（７２．７ｍｇ、６５％）を得た。
【００５２】
物性値は、次の表９のとおりであった。
【００５３】
【表９】
次いで、１，３−アミノアルコール化合物を常法（ＴＢＳＣｌ／イミダゾール）に従って、ＴＢＳエーテルに変換した。
物性値は、表１０のとおりであった。
【００５５】
【表１０】
ジイソプロピルアミン（１１０．２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を０℃において添加した。
１０分間攪拌した後に、混合液を−７８℃に冷却し、前記のＴＢＳエーテル化合物（１０９．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度において１０分間攪拌した。
【００５７】
ＮａＨＣＯ3 水溶液を加えて反応を終了させた。濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフ精製により、β−ラクタム化合物を得た（７８．６ｍｇ、７８％）。
物性値は次の表１１のとおりであった。
【００５８】
【表１１】
【発明の効果】
この出願の発明により、以上詳しく説明したとおり、従来技術の限界を超えて、ニトロン類の１，３−付加環化を、触媒反応として、高いジアステレオ選択性と高いエナンチオ選択性のもとに行うことのできる新しい触媒系と、これを用いた、イソオキサゾリジン類からなる不斉化合物の製造方法が提供される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The invention of this application relates to a hetero-chiral rare earth catalyst and a method for producing an asymmetric cyclic compound using the same.
[0002]
[Prior art and problems of the invention]
Conventionally, the 1,3-cycloaddition reaction between nitrones and alkenes is known as a method for synthesizing isoxazolidines that can lead to γ -amino alcohols.
However, for γ -aminoalcohols, the optically active substance constitutes an important part of physiologically active alkaloids, amino acids, β-lactams, aminosaccharides, etc., and is also attracting attention for its synthesis However, the 1,3-addition reaction between nitrones and alkenes has been hardly studied as an enantioselective catalytic reaction. For the inventors of this application, the Diels-Alder reaction and the Aza-Diels-Alder reaction have also been carried out by using chiral a rare earth catalyst as an asymmetric addition reaction method. However, asymmetric cyclization by 1,3-addition of nitrones has not been studied.
[0003]
Therefore, the invention of this application goes beyond the limitations of the prior art as described above, and 1,3-addition cyclization of nitrones as a catalytic reaction based on high diastereoselectivity and high enantioselectivity. It is an object of the present invention to provide a new catalyst system that can be used and a method for producing an asymmetric cyclic compound composed of isoxazolidines using the catalyst system.
[0004]
In order to solve the above problems, this application comprises, as a first invention, a rare earth (III) compound, an optically active binaphthol, and an optically active N-alkyl-bis (arylalkyl) amine. 1,3 of nitrones and alkenes , wherein one of optically active binaphthols and optically active N-alkyl-bis (arylalkyl) amines is R-form and the other is S-form -Providing a hetero-chiral rare earth catalyst for addition reaction, and as a second invention, the rare earth atom of the rare earth (III) compound is coordinated with the hydroxyl oxygen atom of the optically active binaphthol, There is provided a hetero-chiral rare earth catalyst characterized by forming a hydrogen bond with a nitrogen atom of N-alkyl-bis (arylalkyl) amines.
[0005]
This application relates to the first and second inventions, and as a third invention, provides a hetero-chiral rare earth catalyst in which the rare earth ( III ) compound is an organic acid ester salt, alcoholate or organometallic compound of a rare earth metal. To do.
[0006]
In addition, as a fourth invention, this application relates to an enantioselective 1,3-cycloaddition reaction method in the presence of the hetero-chiral rare earth catalyst of any one of the first to third inventions. An asymmetric isoxazolidine compound having a nitrogen atom and an oxygen atom of nitrones as adjacent ring constituent atoms is produced by reacting alkenes with alkenes by 1,3-addition reaction of nitrones. The method for producing an asymmetric cyclic compound is a method for producing an asymmetric γ -amino alcohol by subjecting the asymmetric isoxazolidine compound produced by the method of the fourth invention to a ring-opening reaction as a fifth invention , Ring-opening reaction of an asymmetric isoxazolidine compound having a carboxylic acid group or its derivative group to produce asymmetric γ-amino alcohols having a carboxylic acid group or its derivative group at the β-position Asymmetric gamma wherein the that - the method for producing amino alcohols, as the sixth invention, the asymmetric gamma - characterized in that amino alcohols of through cyclization to produce asymmetric β- lactams A method for producing an asymmetric β-lactam is also provided.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The invention of this application has the characteristics as described above, but further explaining the hetero-chiral rare earth catalyst, this catalyst basically comprises the following components:
<1> Rare earth (III) compound <2> An optically active aromatic compound having a phenolic hydroxyl group <3> An optically active tertiary amine. In the hetero-chiral catalyst of the present invention, the <2> optically active aromatic compound having a phenolic hydroxyl group and the <3> optically active tertiary amine have mutually different chiral ties, one of which is an R isomer. It is a requirement that the other is an S body.
[0008]
The rare earth (III) compound is a compound of various rare earth elements among Sc, Y and lanthanides, and is an organic acid ester salt of a rare earth element such as Yb, Sc, Sm, Y, Nd, Eu, Er, La, etc. Various types of alcoholates and organometallic compounds are also considered.
Among them, specific examples thereof include Yb (III) trifloat (Yb (OTf) 3 ), that is, Yb (III) -trifluoromethanesulfonate.
[0009]
A typical example of the optically active aromatic compound having a phenolic hydroxyl group is an optically active binaphthol. These binaphthols impair the catalytic ability of the present invention as a substituent to the naphthalene ring such as a halogen atom, for example, a bromine atom, a chlorine atom; a hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, or a cyano group. However, it may have a substituent which can be improved instead.
[0010]
Examples of suitable optically active tertiary amines include N-alkyl-bis (arylalkyl) amines which may have a substituent.
Of course, the types are not limited to these.
The hetero-chiral rare earth catalyst of the present invention constituted by the above components <1>, <2> and <3> has an optically active aromatic compound having a phenolic hydroxyl group in the rare earth atom of the rare earth (III) compound as a structure. In which the hydroxyl group oxygen atom is coordinated and the hydroxyl group hydrogen atom is hydrogen bonded to the nitrogen atom of the optically active tertiary amine.
[0011]
The components <1>, <2>, and <3> may be mixed in a required ratio using a solvent in preparing the catalyst. In this case, the ratio of the rare earth (III) compound: phenolic hydroxyl group: tertiary amine is generally about 1: 0.1-5: 0.1-10. . Various solvents such as halogenated hydrocarbons and aromatic hydrocarbons are considered for the solvent.
[0012]
The temperature at the time of preparation is generally about −20 ° C. to 30 ° C., for example, and may be room temperature or the vicinity thereof.
The hetero-chiral rare earth catalyst of the present invention as described above is characterized by its composition and structure, and attention is paid to its catalytic ability. As in this invention, it exhibits excellent catalytic activity for asymmetric cyclization reaction by 1,3-addition of nitrones.
[0013]
Asymmetric synthesis of isoxazolidine compounds by addition reaction of nitrones and alkanes is, for example, represented by the following formula:
[Chemical 1]
(R 1 and R 2 each represents an optionally substituted hydrocarbon group or heterocyclic group)
In the presence of the hetero-chiral rare earth catalyst of the present invention as described above, nitrones represented by the following formula:
[Chemical formula 2]
(R 3 and R 4 each represents a hydrogen atom or a heterocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group)
Is reacted with an alkene represented by the following formula:
[Chemical 3]
It is characterized by producing an asymmetric isoxazolidine compound having the structure: The nitrones and alkenes R 1 -R 4 hydrocarbon groups for this synthesis reaction can be chain or cyclic and saturated or unsaturated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic. It may be a hydrocarbon group. These are also substituents that do not inhibit the reaction, such as alkyl groups, alkenyl groups, aryl groups, heterocyclic groups, halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups, carbonyl groups, amide groups, nitro groups, cyano groups. Etc. may be used. The same applies to those in which R 1 to R 4 are heterocyclic groups, and various types may be used.
[0020]
In the reaction, generally, alkenes are used in a molar ratio of 1: 0.5 to 2 with respect to nitrones, and in a solvent such as a halogenated hydrocarbon or an aromatic hydrocarbon, It can carry out at the temperature of about -20-30 degreeC. The amount of the catalyst used is suitably 0.01 to 50 mol%, more preferably 1 to 30 mol%, based on the nitrones. An asymmetric isoxazolidine compound, which is an asymmetric cyclic compound, is synthesized with a chemical yield excellent in high diastereoselectivity and high enantioselectivity.
[0021]
When this asymmetric isoxazolidine is ring-opened, an asymmetric γ -amino alcohol (1,3-amino alcohol) is produced, and when it has a carboxylic acid group or a derivative group thereof, cyclization is performed after the ring-opening reaction. By carrying out the reaction, asymmetric β-lactams can also be effectively led.
Therefore, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. Of course, the present invention is not limited to the following examples.
[0022]
【Example】
(Example 1)
According to the following formula, an asymmetric addition reaction between N-benzylidenebenzylamine N-oxide and 3- (2-butenoyl) -1,3-oxazolidine-2-one was performed.
[0023]
[Formula 4]
That is, first, a mixture of Yb (III) (OTf) 3 (0.10 mmol), (S) -binaphthol (0.10 mmol) and MS4A (molecular sieve 4A for moisture absorption) (125 mg) is represented by the following formula: N-methyl-bis [(R) -1- (1-naphthyl) ethyl] amine
[Chemical formula 5]
A solution of (R) -MNEA (0.20 mmol) in dichloromethane (1 ml) was added at room temperature and stirred for 30 minutes.
Then, a solution of N-benzylidenebenzylamine N-oxide (0.50 mmol) in dichloromethane (0.25 ml) and 3- (2-butenoyl) -1,3-oxazolidine-2-one (0.50 mmol) in dichloromethane ( 0.25 ml) solution was added and stirred at room temperature for 20 hours.
[0027]
Saturated NaHCO 3 was added to terminate the reaction. Insoluble material was filtered.
Purification by silica gel chromatography gave the corresponding isoxazolidine compound (yield 92%, endo / exo = 99/1, endo adduct ee 96%).
The diastereomeric ratio was determined by 1 HNMR and the endo adduct ratio was determined by HPLC analysis. The physical properties were as follows.
[0028]
[Table 1]
For comparison, when the same reaction was performed using S-form (S) -MNEA instead of (R) -MNEA, the chemical yield was 87%, endo / exo = 99/1. Body ee = 62%.
(Example 2)
The structure of the hetero-chiral Yb (III) catalyst prepared in the examples was analyzed, and it was found that the following structure was the following structure [(a) Kobayashi, S .; Araki, M. Hachiya, I, J. Org. Chem. 1994, 59, 3758. (b) Kobayashi, S .; Ishitani, H .; Araki, M .; Hachiya, I, Tetrahedron Lett, 1994, 35, 6325. (c) ) Kobayashi, S .; Ishitani, H .; Hachiya, I .; Araki, M, Tetrahedron 1994, 50, 11623.]
[0030]
[Chemical 6]
NMeR 2 is represented by the following formula:
[Chemical 7]
(R) -MNEA represented by:
In fact, the following IR spectrum values indicate that a hydrogen bond is formed between the hydrogen atom of the phenolic hydroxyl group of (S) -binaphthol: (S) -BINOL and the nitrogen atom of (R) -NMEA. confirmed.
[0034]
[Table 2]
(Example 3)
In the same manner as in Example 1, an asymmetric 1,3-cycloaddition reaction of nitrones was performed using various reaction substrates. The results are shown in Table 3.
It can be seen that excellent catalytic action is obtained for a wide variety of reaction substrates. Isoxazolidine compounds have been obtained with excellent chemical yield, high diastereoselectivity and high enantioselectivity.
[0036]
The physical property values are as shown in Table 4, Table 5, and Table 6.
[0037]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
(Example 4)
In Example 1, instead of the optically active tertiary amine (R) -MNEA, the following formula:
[Chemical 8]
The reaction was carried out using N-methyl-bis [(R) -1-phenylethyl] amine: (R) -MPEA) represented by: As a result, an isoxazolidine compound was obtained with a chemical yield of 92%, an endo / exo ratio of> 99/1, and an endo ee = 71%.
For comparison, when (S) -MPEA was used, the chemical yield decreased to 80%, the endo / exo ratio decreased to 97/3, and the endo ee decreased to 35%.
[0044]
Furthermore, when each of triethylamine, diisopurethylamine, and cis-1,2,6-trimethylpiperidine was used for comparison, the results were not preferable as shown in Table 7.
[0045]
[Table 7]
(Example 5)
The endo adduct 3-((((2'-N-benzyl-5'-methyl-3'-phenyl) isoxazolidin-4'-yl) -carbonyl) -1,3-oxazolidine- prepared according to Example 1 Using 2-one, β-lactam was produced according to the following reaction formula.
[0047]
[Chemical 9]
That is, first, a solution of Mg (24.3 mg, 1.0 mmol) and I 2 (127 mg, 0.50 mmol) in methanol (10 ml) was mixed at room temperature for 10 minutes. Subsequently, the methanol (0.5 ml) solution of the said isoxazolidine compound (183.2 mg, 0.50 mmol) was added, and also it stirred for 10 minutes.
[0049]
Aqueous NH 4 Cl was added and the aqueous phase was extracted with ether. The product was purified by silica gel chromatography to quantitatively obtain the methyl ester of the isoxazolidine compound (155.7 mg).
The physical property values are shown in Table 8 below.
[0050]
[Table 8]
This methyl ester (155.7 mg, 0.50 mmol) and a solution of Pd / C (122.5 mg) in acetic acid (1.5 ml) were mixed and stirred at room temperature under hydrogen pressure (10 kg / cm 2 ).
After filtration, the product was purified by silica gel column chromatography to obtain a 1,3-aminoalcohol compound (that is, R = H) (72.7 mg, 65%).
[0052]
The physical property values are shown in Table 9 below.
[0053]
[Table 9]
The 1,3-aminoalcohol compound was then converted to TBS ether according to a conventional method (TBSCl / imidazole).
The physical property values are shown in Table 10.
[0055]
[Table 10]
To a THF solution (6 ml) of diisopropylamine (110.2 mg, 1.10 mmol) was added n-BuLi (0.99 mmol, 3.0 eq) at 0 ° C.
After stirring for 10 minutes, the mixture was cooled to −78 ° C., the TBS ether compound (109.9 mg, 0.33 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
[0057]
Aqueous NaHCO 3 solution was added to terminate the reaction. After filtration, β-lactam compound was obtained by silica gel column chromatography purification (78.6 mg, 78%).
The physical property values are as shown in Table 11 below.
[0058]
[Table 11]
【The invention's effect】
According to the invention of this application, as explained in detail above, the 1,3-addition cyclization of nitrones can be carried out as a catalytic reaction, with high diastereoselectivity and high enantioselectivity, exceeding the limitations of the prior art. Provided are a novel catalyst system that can be used and a method for producing an asymmetric compound composed of isoxazolidines using the catalyst system.
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