JP3712158B2 - Anti-influenza drugs containing neuraminic acid compounds - Google Patents

Description

【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、ＷＯ９１／１６３２０（特表平５−５０７０６８号）に記載された化合物Ａ（ＧＧ−１６７）に比べて優れたウイルス（特にインフルエンザウイルス）感染治療効果を有する誘導体の合成とその薬理活性について鋭意研究を行なった。その結果、化合物Ａの７、８及び／又は９位の水酸基のアシル誘導体及び１位のカルボキシル基のエステル誘導体が、生体内で化合物Ａと同様に優れたウイルス複製阻害活性及びシアリダーゼ阻害活性を示し、更に、インフルエンザウイルスを感染させたマウスに投与すると化合物Ａに比べて優れた感染治療効果を示し、従って、抗インフルエンザ薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の有効成分であるノイラミン酸化合物は、一般式
【０００６】
【化３】

【０００７】
［式中、Ｒ¹はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって水素原子又は炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基を示し、Ｗは水素原子又はエステル残基を示す。但し、Ｒ¹がメチル基であり、かつ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＷが水素原子である場合を除く。］
を有する。
【０００８】
上記一般式（１）において：
Ｒ¹の「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基」の「炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert-ブチル基があげられ、好適にはメチル基である。
【０００９】
Ｒ¹の「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基」の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素原子があげられ、好適にはフッ素原子である。
【００１０】
Ｒ¹の「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基」の「ハロゲン原子で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、モノブロモメチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、１−ブロモプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、４−ブロモブチル、フロロクロロメチル基等があげられ、好適にはフッ素原子で置換されたメチル基であり、更に好適にはモノフルオロメチル又はジフルオロメチル基である。
【００１１】
従って、Ｒ¹の「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基」全体として、好適にはフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、更に好適には、メチル、モノフルオロメチルまたはジフルオロメチル基であり、最も好適にはメチル基である。
【００１２】
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の「炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基」としては、例えば、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノニルカルボニル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボニル、８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチルカルボニル、３，７−ジメチルオクチルカルボニル、ウンデシルカルボニル、ドデシルカルボニル、トリデシルカルボニル、テトラデシルカルボニル、ペンタデシルカルボニル、ヘキサデシルカルボニル、１−メチルペンタデシルカルボニル、１４−メチルペンタデシルカルボニル、１３，１３−ジメチルテトラデシルカルボニル、ヘプタデシルカルボニル、１５−メチルヘキサデシルカルボニル、オクタデシルカルボニル、１−メチルヘプタデシルカルボニル、ノナデシルカルボニル、アイコシルカルボニル、トリコシルカルボニル、テトラコシルカルボニルのようなアルキルカルボニル基があげられ、これらのうち好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である。
【００１３】
Ｒ²、Ｒ³又はＲ⁴全体としては、それぞれ、好適には水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適には水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である。
【００１４】
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の組み合わせとしては、
（ａ）Ｒ²が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ³およびＲ⁴が水素原子である組み合わせ、
（ｂ）Ｒ³が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ²およびＲ⁴が水素原子である組み合わせ、
（ｃ）Ｒ⁴が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ²およびＲ³が水素原子である組み合わせ、
（ｄ）Ｒ²およびＲ³が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ⁴が水素原子である組み合わせ、
（ｅ）Ｒ²およびＲ⁴が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ³が水素原子である組み合わせ、
（ｆ）Ｒ³およびＲ⁴が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ²が水素原子である組み合わせ、
（ｇ）Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）である組み合わせ、
（ｈ）Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素原子である組み合わせ、
をあげることができる。
【００１５】
これらの組み合わせうち、好適なものとして、（ａ）または（ｈ）の組み合わせを挙げることができる。
【００１６】
Ｗの「エステル残基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル、ヘナイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシル基のような「アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「アルケニル基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「アルキニル基」；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのような「ヒドロキシ低級アルキル基」；アセチルメチルのような「脂肪族アシル低級アルキル基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、６−フェニルヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような「１乃至３個のアリ−ルで置換された低級アルキル基」；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニル、４−メトキシカルボニルベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルでアリ−ル環が置換されたアラルキル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジtert−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような「トリ（アルキル及び／又はフェニル）シリル基」；「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」、すなわち、人体内で加水分解されて、フリーの酸又はその塩を生成するエステル、例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、tert−ブトキシメチルのような「低級アルコキシ低級アルキル基」；２−メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基」；フェノキシメチルのような「アリールオキシ低級アルキル基」；２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような「ハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基」；メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」；シアノメチル、２−シアノエチルのような「シアノ低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「低級アルキルチオメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「アリールチオメチル基」；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのような「ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルスルホニル低級アルキル基」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「アリールスルホニル低級アルキル基」；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような「脂肪族アシルオキシ低級アルキル基」；シクロペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノイルオキシメチル、１−シクロペンタノイルオキシエチル、１−シクロヘキサノイルオキシエチル、１−シクロペンタノイルオキシプロピル、１−シクロヘキサノイルオキシプロピル、１−シクロペンタノイルオキシブチル、１−シクロヘキサノイルオキシブチルのような「シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基」；ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシルオキシ低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、２−メトキシカルボニルオキシエチル、２−エトキシカルボニルオキシエチル、２−プロポキシカルボニルオキシエチル、２−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、２−ブトキシカルボニルオキシエチル、２−イソブトキシカルボニルオキシエチル、２−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、２−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−メトキシカルボニルオキシプロピル、１−エトキシカルボニルオキシプロピル、１−プロポキシカルボニルオキシプロピル、１−イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、１−ブトキシカルボニルオキシプロピル、１−イソブトキシカルボニルオキシプロピル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−メトキシカルボニルオキシブチル、１−エトキシカルボニルオキシブチル、１−プロポキシカルボニルオキシブチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシブチル、１−ブトキシカルボニルオキシブチル、１−イソブトキシカルボニルオキシブチル、１−メトキシカルボニルオキシペンチル、１−エトキシカルボニルオキシペンチル、１−メトキシカルボニルオキシヘキシル、１−エトキシカルボニルオキシヘキシルのような「（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基」；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような「オキソジオキソレニルメチル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」；フェニル、インダニルのような「アリール基」；及びカルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」をあげることができ、これらのうち好適には「アルキル基」であり、更に好適には炭素数１乃至１８個のアルキル基である。
【００１７】
Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴のひとつ以上が、炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基である場合、Ｗの「エステル残基」は、好適には炭素数１乃至１８個のアルキル基である。この場合、Ｗ全体としては、好適には水素原子又は炭素数１乃至１８個のアルキル基であり、更に好適には水素原子である。
【００１８】
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が全て水素原子である場合、Ｗの「エステル残基」は、好適には炭素数１乃至１８個のアルキル基であり、更に好適には炭素数６乃至１８個のアルキル基である。この場合、Ｗ全体としては、好適にはエステル残基であり、更に好適には炭素数６乃至１８個のアルキル基である。
【００１９】
「その薬理上許容される塩」としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸塩、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩があげられ、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩並びに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩のような有機酸塩及び塩酸塩、硫酸塩のような無機酸塩である。
【００２０】
本発明の有効成分である化合物のうち、好適なものとしては、以下の化合物をあげることができる。
【００２１】
（１） Ｒ¹が、フッ素原子で置換されていてもよいメチル基である化合物、
（２） Ｒ¹が、メチル、モノフルオロメチルまたはジフルオロメチル基である化合物、
（３） Ｒ¹が、メチル基である化合物、
（４） Ｒ²が、水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基である化合物、
（５） Ｒ²が、水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基である化合物、
（６） Ｒ²が、水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である化合物、
（７） Ｒ³が、水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基である化合物、
（８） Ｒ³が、水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基である化合物、
（９） Ｒ³が、水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である化合物、
（１０） Ｒ⁴が、水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基である化合物、
（１１） Ｒ⁴が、水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基である化合物、
（１２） Ｒ⁴が、水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である化合物、
（１３） Ｒ²が、炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子である化合物、
（１４） Ｒ²が、炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子である化合物、
（１５） Ｒ²が、炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子である化合物、
（１６） Ｒ²が、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基であり、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子である化合物、
（１７） Ｗが、水素原子又は炭素数１乃至１８個のアルキル基である化合物、
（１８） Ｗが、水素原子である化合物、
（１９） Ｗが、エステル残基である化合物、
（２０） Ｗが、炭素数６乃至１８個のアルキル基である化合物。
【００２２】
また、上記（１）乃至（２０）の化合物において選択された置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＷを組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば、以下の化合物をあげることができる。
【００２３】
（２１） Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子であり、Ｗがエステル残基である化合物、
（２２） Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子であり、Ｗが炭素数６乃至１８個のアルキル基である化合物、
（２３） Ｒ¹がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、Ｒ²が炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子であり、Ｗが水素原子又はエステル残基である化合物、
（２４） Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²が炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子であり、Ｗが水素原子又は炭素数１乃至１８個のアルキル基である化合物、
（２５） Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²が炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＷが水素原子である化合物、
（２６） Ｒ¹がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子であり、Ｗがエステル残基である化合物、
（２７） Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子であり、Ｗが炭素数６乃至１８個のアルキル基である化合物。
【００２４】
以下に本発明の有効成分である化合物を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【化４】

【００２７】

上記例示化合物のうち、好適なものとしては、３６，３７，３８，３８ａ，３９，３９ａ，４０，４０ａ，４１，４１ａ，４２，４２ａ，４３，４３ａ，４４，４４ａ，４５，４５ａ，４５ｂ，４５ｃ，８７，８７ａ，８７ｂ，８７ｃ，８７ｄ，８７ｅ，８７ｆ，８７ｇ，８８，８８ａ，８９，９０，９１，９２，９２ａ，９３，９４，９４ａ，９４ｂ，２１４，２１５，２１６，２１７，２１８，２１９，２２０，２２１，２２２，２２３，２６５，２６６，２６７，２６８，２６９，２７０，２７１，２７２，３９３，３９４，３９５，３９６，３９７，３９８，３９９，４００，４０１，４０２，４４４，４４５，４４６，４４７，４４８，４４９，４５０及び４５１の化合物を挙げることができる。
【００２８】
さらに好適には、３６，３７，３８，３８ａ，３９，３９ａ，４０，４０ａ，４１，４１ａ，４２，４２ａ，４３，４３ａ，４４，４４ａ，４５，４５ａ，４５ｂ，４５ｃ，８７，８７ａ，８７ｂ，８７ｃ，８７ｄ，８７ｅ，８７ｆ，８７ｇ，８８，８８ａ，８９，９０，９１，９２，９２ａ，９３，９４，９４ａ，９４ｂ，２１９，２２０，２２１，２２２，２６９，２７０，２７１，２７２，３９８，３９９，４００，４０１，４４８，４４９，４５０及び４５１の化合物を挙げることができる。
【００２９】
最も好適には、以下の化合物を挙げることができる。
【００３０】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物３６）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物３８）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物３９）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物４０）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物４１）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物４２）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ステアロイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物４３）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル（例示化合物８７）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル（例示化合物８８）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸セチル（例示化合物８９）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ステアリル（例示化合物９１）
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の有効成分である化合物（１）の製造方法を記載する。
【００３２】
本発明の有効成分である化合物（１）は、以下に示すＡ、ＢまたはＣ法に記載された方法により、製造することができる。また、化合物（１）は後述のＪ法によっても製造することができる。
【００３３】
Ａ及びＢ法で用いる原料化合物（２）は、以下に示すＤ法、Ｅ法、Ｆ法又はＧ法に記載された方法により製造することができる。また、Ｃ法で用いる原料化合物（５）は、以下に示すＨ法に記載された方法により製造することができる。
【００３４】
Ａ乃至Ｊ法の工程表で用いるＲ¹、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｗ、Ｗ^a、Ｍｅ、Ａｃ及びＢｏｃの意義は以下の通りである。
【００３５】
すなわち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＷは前述のものと同意義を示し、
Ｒ^2aは前述のＲ²と同意義を示すか又は水酸基の保護基（好適には、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はＲ^3aの水酸基の保護基と一緒になってイソプロピリデン基）を示し、
Ｒ^2bは水酸基の保護基（好適には、ｔ−ブチルジメチルシリル基）を示し、
Ｒ^3aは前述のＲ³と同意義を示すか又は水酸基の保護基（好適には、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はＲ^2aの水酸基の保護基と一緒になってイソプロピリデン基）を示し、
Ｒ^4aは前述のＲ⁴と同意義を示すか又は保護された水酸基（好適には、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）を示し、
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は異なって炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基を示し、
Ｗ^aは前述のＷと同意義を示すか又はカルボキシル基の保護基（好適には、メチル、エチル、ベンジル、アリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ又はジフェニルメチル基であり、さらに好適にはメチル、ベンジル又はジフェニルメチル基である）を示し、
Ａｃはアセチル基を示し、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、
Ｍｅはメチル基を示す。
【００３６】
以下、各方法について、その詳細を述べる。
【００３７】
（Ａ法）
【００３８】
【化５】

【００３９】
Ａ法は、後述する方法により容易に入手し得る原料化合物（２）に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレアを反応させて得られる化合物（３）の保護基を除去することにより、本発明の有効成分である化合物（１）を製造する方法である。
【００４０】
（Ａ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基及び塩化第二水銀の存在下、化合物（２）に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレアを反応させて、化合物（３）を製造する工程である。
【００４１】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドのようなアミド類があげられ、好適にはアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）である。
【００４２】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が好適である。
【００４３】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１時間乃至２４時間であり、好適には５乃至１０時間である。
【００４４】
反応終了後、例えば、反応液を減圧下ろ過して、不溶物を除き、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【００４５】
（Ａ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３）に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去のための試薬を反応させて、本発明の化合物（１）を製造する工程である。
【００４６】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、好適には、メタノール、エタノールのようなアルコール類、水又はこれらの混合溶剤である。
【００４７】
除去に用いる試薬としては、酸が好適であり、その酸としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂をあげることができ、好適には有機酸（特に酢酸、トリフルオロ酢酸）である。
【００４８】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【００４９】
反応終了後、例えば、反応液を中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【００５０】
なお、Ｒ^2a、Ｒ^3a又はＲ^4aが水酸基の保護基であるか、あるいは、Ｗ^aがカルボキシル基の保護基の場合には、さらにそれらの除去を行うことにより本発明の有効成分である化合物（１）が得られる。
【００５１】
保護基の除去方法は、保護基の種類により異なるが、通常用いる方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991年、Green 等）に記載された方法で行うことができる。
【００５２】
水酸基の保護基がtert-ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシリル基の場合には、好適には、水及びテトラヒドロフランの混液中酢酸を用いるか、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる。
【００５３】
水酸基の保護基がイソプロピリデン基の場合には、後述するＥ−２又はＥ−４工程の方法を用いる。
【００５４】
カルボキシル基の保護基がジフェニルメチル基の場合には、接触還元を行うか、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸を用いるか、トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体を用いる。
【００５５】
カルボキシル基の保護基がベンジル基の場合には、接触還元を行ない、保護基がメチル基の場合には加水分解を行なう。
【００５６】
（Ｂ法）
【００５７】
【化６】

【００５８】
Ｂ法は、後述する方法により容易に入手し得る原料化合物（２）に、シアノ化剤を反応した後、アンモニアを反応し、さらに所望により、保護基を除去することにより、本発明の有効成分である化合物（１）を製造する方法である。
【００５９】
（Ｂ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２）に、シアノ化剤を反応して、化合物（４）を製造する工程である。
【００６０】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適には、アルコール類（特にメタノール）である。
【００６１】
使用されるシアノ化剤としては、臭化シアンが好適であり、塩基として酢酸ナトリウムを同時に用いる。
【００６２】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至４０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【００６３】
反応終了後、例えば、溶剤を留去して得られる残渣を、再結晶、シリカゲルクロマト等により精製することにより、目的物を得ることができる。
【００６４】
（Ｂ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４）に、アンモニアを反応して、本発明の化合物（１）を製造する工程である。
【００６５】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えなければ特に限定はないが、アルコール類（特にメタノール）が好適である。
【００６６】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至４０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【００６７】
反応終了後、例えば、溶剤を留去して得られる残渣を再結晶、シリカゲルクロマト等により精製することにより、目的物を得ることができる。
【００６８】
なお、Ｒ^2a、Ｒ^3a又はＲ^4aが水酸基の保護基であるか、あるいは、Ｗ^aがカルボキシル基の保護基の場合には、Ａ法と同様に、さらにそれらの除去を行うことにより本発明の有効成分である化合物（１）が得られる。
【００６９】
（Ｃ法）
【００７０】
【化７】

【００７１】
Ｃ法は、後述する方法により容易に入手し得る原料化合物（５）の水酸基の一部又は全部をアシル化し、次いで得られる化合物の保護基を除去することにより本発明の有効成分である化合物（１）を製造する方法である。
【００７２】
（Ｃ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５）に、所望のアシル基を導入して、化合物（６）を製造する工程である。
【００７３】
アシル化の方法には、以下のような方法１乃至３がある。
【００７４】
＜方法１＞
一般式 ＲＣＯ−Hal を有する化合物、又は、一般式 ＲＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ を有する化合物
［上記式中、
Ｒは、アルキル基を示し、Hal は、脱離基を示すが、斯かる脱離基とは、通常、求核残基として脱離する基であれば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ基；クロロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基を挙げることができ、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基、及び、アリ−ルスルホニルオキシ基である。］と、化合物（５）とを、溶剤中、塩基の存在又は非存在下に、反応させる方法である。
【００７５】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。
【００７６】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【００７７】
尚、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル類等を添加することもできる。
【００７８】
反応温度は、通常、−２０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行なわれるが、好適には、０℃乃至使用する溶媒の還流温度である。
【００７９】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
【００８０】
＜方法２＞
一般式 ＲＣＯＯＨ を有する化合物［上記式中、Ｒは、前記と同意義を示す。］と、化合物（５）とを、溶剤中、「エステル化剤」及び触媒量の塩基の存在又は非存在下に、反応させる方法である。
【００８１】
使用される「エステル化剤」としては、縮合剤；クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチルのようなハロゲン化蟻酸エステル；シアノ燐酸ジエチルのようなシアノ燐酸ジエステルを挙げることができ、斯かる「縮合剤」としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ誘導体；２，２’−ジピリジルジサルファイドのようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカ−ボネートのようなコハク酸化合物類；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジフタールイミドオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ）、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）、１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）のようなオキザレート誘導体；トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリアリールホスフィン類等のトリアリールホスフィン類；Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類；Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなＮ’，Ｎ’−ジシクロアルキルカルボジイミド類、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＰＣ）等のカルボジイミド誘導体；ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；２−クロル−１−メチルピリジニウム ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム ハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール誘導体を挙げることができるが、好適には、ジアリールホスホリルアジド類である。
【００８２】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。
【００８３】
使用される塩基としては、上記＜方法１＞において記載したのと同様の塩基を使用することができる。
【００８４】
反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわれるが、好適には、０℃乃至室温である。
【００８５】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
【００８６】
＜方法３＞
一般式 ＲＣＯＯＨ を有する化合物［上記式中、Ｒは、前記と同意義を示す。］と、化合物（５）とを、溶剤中で、塩化燐酸ジエチルのようなハロゲン化燐酸ジアルキルエステル類及び塩基の存在下に、反応させる方法である。
【００８７】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。
【００８８】
使用される塩基としては、上記＜方法１＞において記載したのと同様の塩基を使用することができる。
【００８９】
反応温度は、０℃乃至使用される溶媒の還流温度で行なわれるが、好適には、室温乃至５０℃である。
【００９０】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
【００９１】
上記の＜方法１＞、＜方法２＞及び＜方法３＞において、使用するアシル化剤の化合物（５）に対する当量を適宜調整することにより、化合物（５）にアシル基が１乃至３個導入された化合物（６）を得ることができる。
【００９２】
反応終了後、本反応の目的化合物（６）は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００９３】
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００９４】
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００９５】
（Ｃ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（６）におけるｔ−ブトキシカルボニル基を除去して、本発明の有効成分である化合物（１）を製造する工程である。
【００９６】
なお、本工程は、Ａ−２工程と同様にして行うことができる。
【００９７】
また、Ｗ^aがカルボキシル基の保護基の場合には、Ａ−２工程と同様にして、さらにそれらの除去を行うことにより本発明の有効成分である化合物（１）が得られる。
【００９８】
（Ｄ法）
【００９９】
【化８】

【０１００】
Ｄ法は、後述する方法により容易に入手し得る原料化合物（７）を用いて、Ａ法及びＢ法の原料化合物の１つである化合物（２ａ）を製造する方法である。
【０１０１】
（Ｄ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（７）に、塩基を反応させて、化合物（８）を製造する工程である。
【０１０２】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ルがあげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類又はメタノールである。
【０１０３】
使用される塩基としては、他の官能基（例えば、メチルエステル）に影響を与えないものであれば、特に限定はないが、好適には、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドのようなアルカリ金属メトキシド類である。
【０１０４】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１０５】
反応終了後、例えば、反応液を塩酸／ジオキサン溶液で中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１０６】
（Ｄ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（８）に、イソプロピリデン基を導入する試薬を反応させて、化合物（９）を製造する工程である。
【０１０７】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類があげられ、好適にはケトン類（特にアセトン）が好適である。
【０１０８】
使用される試薬としては、２，２−ジメトキシプロパンが好適であり、通常ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を触媒として用いる。
【０１０９】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１１０】
反応終了後、例えば、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１１１】
（Ｄ−３工程）
本工程は、所望により、１）カルボン酸メチル部分のメチル基を他のエステル残基で置換するか、２）カルボン酸メチル部分を加水分解するか、又は、３）２）の加水分解工程の後に、カルボキシル基の保護基又はエステル残基を導入する工程である。
【０１１２】
（エステル交換）
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（９）に、所望のエステル基を得ることができるアルコールを反応させて、化合物（１０）を製造する工程である。
【０１１３】
使用される溶剤としては、反応を阻害しないものであれば、特に限定はないが、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類があげられ、好適には、所望のエステル基を形成するアルコールを溶媒として用いるのがよい。
【０１１４】
使用される塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が好適である。
【０１１５】
反応終了後、例えば、反応液を酸で中和し、酢酸エチルのような水と混合しない溶剤を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、洗浄後、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１１６】
（ジフェニルメチル化）
本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸の存在下、化合物（９）に、ジフェニルジアゾメタンを反応させて、化合物（１０）を製造する工程である。
【０１１７】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類があげられ、さらに好適には、アルコール類（特にメタノール）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン）及びこれらの混合溶剤が挙げられる。
【０１１８】
使用されるルイス酸としては、好適にはトリフルオロボラン−エーテル錯体である。
【０１１９】
反応温度は、通常、０乃至５０℃であり、好適には、室温である。
【０１２０】
反応時間は、出発物質、ルイス酸、反応時間により異なるが、通常、１０分乃至５時間であり、好適には、１乃至３時間である。
【０１２１】
反応終了後、例えば、溶剤を留去し、再結晶又はクロマトグラフィにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１２２】
（加水分解）
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（９）を加水分解して、Ｗ^aが水素原子である化合物（１０）を製造する工程である。
【０１２３】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；水又はこれら有機溶剤と水との混合溶剤等があげられる。使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩等があげられる。
【０１２４】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１２５】
反応終了後、例えば、反応液を冷却し、希塩酸等を用いて弱酸性にした後、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１２６】
（カルボキシル基の保護基又はエステル残基の導入）
本工程は、Ｗ^aが水素原子である化合物（９）の１位カルボキシル基に保護基又はエステル残基を導入し化合物（１０）を製造する工程である。
【０１２７】
保護基又はエステル残基の導入は、エステル残基又は保護基の種類によって異なるが、有機合成化学の分野において一般に用いられている方法、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991年、Green 等）に記載された方法によって達成することができる。
【０１２８】
（Ｄ−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１０）から化合物（２ａ）を製造する工程である。
【０１２９】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；酢酸のような脂肪酸及びこれらと水との混合溶媒があげられ、好適にはアルコール類（特にメタノール）、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。
【０１３０】
使用される還元剤としては、水素ガス存在下に、パラジウム炭素、白金、ラネ−ニッケルのような触媒を用いるのがよく、特にリンドラー触媒（Ｐｄ−ＢａＳＯ₄又はＰｄ−ＣａＣＯ₃とキノリン又は酢酸第１鉛を組み合わせて用いる）が好適である。
【０１３１】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１３２】
反応終了後、例えば、反応液を減圧下ろ過して、触媒を除き、溶剤を減圧下留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１３３】
（Ｅ法）
【０１３４】
【化９】

【０１３５】
Ｅ法は、前述した方法により容易に入手し得る原料化合物（１０）を用いて、Ａ法及びＢ法の原料化合物の１つである化合物（２ｂ）又は（２ｃ）を製造する方法である。
【０１３６】
（Ｅ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１０）に、所望のアシル基を導入して、化合物（１２）を製造する工程である。
【０１３７】
なお、本工程は、前述のＣ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１３８】
（Ｅ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１２）を、イソプロピリデン基を除去して、化合物（１３）を製造する工程である。
【０１３９】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類である。
【０１４０】
除去に用いる試薬としては、酸が好適であり、その酸としては、通常の反応において、酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂をあげることができ、好適には有機酸（特にトリフルオロ酢酸）である。
【０１４１】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１４２】
反応終了後、例えば、反応液を中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１４３】
なお、本工程において、７位のアシル基（Ｒ⁶）は９位に転移する。
【０１４４】
（Ｅ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１３）から目的の原料化合物（２ｂ）を製造する工程である。
【０１４５】
なお、本工程は、前述のＤ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１４６】
（Ｅ−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、酸触媒の存在下、化合物（１２）を、イソプロピリデン基を除去する試薬で処理して、本発明の化合物（１４）を製造する工程である。
【０１４７】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、酢酸（同時に酸触媒としても利用される）及び水の混合溶剤が好適である。
【０１４８】
反応温度は、通常１０乃至７０℃であり、好適には３０乃至６０℃である。
【０１４９】
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至２４時間であり、好適には１０乃至２０時間である。
【０１５０】
反応終了後、例えば、溶剤を減圧下留去し、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１５１】
（Ｅ−５）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１４）から目的の原料化合物（２ｃ）を製造する工程である。
【０１５２】
なお、本工程は、前述のＤ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１５３】
（Ｆ法）
【０１５４】
【化１０】

【０１５５】
Ｆ法は、前述した方法により容易に入手し得る原料化合物（１４）を用いて、Ａ法及びＢ法の原料化合物の１つである化合物（２ｄ）又は（２ｅ）を製造する方法である。
【０１５６】
（Ｆ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１４）に、水酸基を保護する試薬を反応させて、化合物（１５）を製造する工程である。
【０１５７】
保護基としては、特に限定はないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基が好適である。
【０１５８】
シリル化は通常の方法により行うことができる。例えば、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンや４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような塩基の存在下に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルハライド（特にクロリド）を反応させることにより行うことができる。
【０１５９】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至４０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至２４時間であり、好適には１０乃至２０時間である。
【０１６０】
反応終了後、例えば、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１６１】
（Ｆ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１５）に、所望のアシル基を導入して、化合物（１６）を製造する工程である。
【０１６２】
なお、本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１６３】
（Ｆ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１６）に、水酸基の保護基（好適にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）を除去する試薬を反応して、化合物（１７）を製造する工程である。
【０１６４】
使用される溶剤としては、好適には、メタノール、エタノールのようなアルコール類、水又はこれらの混合溶剤である。
【０１６５】
除去に用いる試薬としては、酸が好適であり、その酸としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂をあげることができ、好適には有機酸（特に酢酸、トリフルオロ酢酸である。
【０１６６】
所望により、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ素イオンを生じる試薬を使用することもできる。
【０１６７】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１６８】
反応終了後、例えば、反応液を中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１６９】
なお、本工程において、８位のアシル基（Ｒ⁷）は９位に転移する。
【０１７０】
（Ｆ−４工程）
本工程は、所望により、化合物（１７）の８位の水酸基を、１）保護するか、又は、２）所望のアシル基を導入して、化合物（１８）を製造する工程である。
（アシル基の導入）
本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１７１】
（保護基の導入）
保護基としては、tert- ブチルジメチルシリル基が好適であり、その保護基はメチレンクロリド中、tert- ブチルジメチルシリルトリフレート及びルチジンを用いて行う。
【０１７２】
（Ｆ−５工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１８）から目的の原料化合物（２ｄ）を製造する工程である。
【０１７３】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１７４】
（Ｆ−６工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１６）から目的の原料化合物（２ｅ）を製造する工程である。
【０１７５】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１７６】
（Ｇ法）
【０１７７】
【化１１】

【０１７８】
Ｇ法は、前述の化合物（１３）又は（１４）を用いて、Ａ法又はＢ法の原料化合物の１つである化合物（２ｆ）又は（２ｇ）を製造する方法である。
【０１７９】
（Ｇ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１３）に、所望のアシル基を導入して、化合物（１９）を製造する工程である。
【０１８０】
なお、本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１８１】
（Ｇ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１９）から目的の原料化合物（２ｆ）を製造する工程である。
【０１８２】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１８３】
（Ｇ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１４）に、所望のアシル基を導入して、化合物（２０）を製造する工程である。
【０１８４】
なお、本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１８５】
（Ｇ−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（２０）から目的の原料化合物（２ｇ）を製造する工程である。
【０１８６】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１８７】
（Ｈ法）
【０１８８】
【化１２】

【０１８９】
Ｈ法は、Carbohydrate Research, 83,163-169(1980) 又はＷＯ９５／３２９５５に記載された公知の化合物（２６）を用いて、Ｃ法の原料化合物である化合物（５）を製造する方法である。
【０１９０】
（Ｈ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、公知の化合物（２６）に、アジド化剤を反応させて、化合物（２７）を製造する工程である。
【０１９１】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テル類又はアセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができる。
【０１９２】
使用される試薬としては、通常、アジド化に使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、ジフェニル燐酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体；トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジドのようなトリアルキルシリルアジド類又はアジ化ナトリウム、アジ化カリウムのようなアジ化アルカリ金属塩類を挙げることができ、好適にはアジ化ナトリウムである。
【０１９３】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１９４】
反応終了後、例えば、反応液を塩酸／ジオキサン溶液で中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１９５】
（Ｈ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２７）に、ｔ−ブトキシカルボニル化剤を反応させて、化合物（２８）を製造する工程である。
【０１９６】
ｔ−ブトキシカルボニル化は、不活性溶剤中（例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類）、塩基（例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート又は、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルを反応させることにより行うことができる。
【０１９７】
反応終了後、反応液を中和し、溶剤等を減圧下留去し、酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１９８】
（Ｈ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２８）に、塩基を反応して、化合物（２９）を製造する工程である。
【０１９９】
なお、本工程は、Ｄ−１工程と同様にして行うことができる。
【０２００】
（Ｈ−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２９）をアセチル化する工程である。
【０２０１】
アセチル化は、水酸基を保護するために行う通常の方法により行われる。例えば、１）ピリジン中、無水酢酸を反応させる、又は、２）メチレンクロリド中、塩基触媒（例えば、トリエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在下、アセチルハライド（特にクロリド）を反応させることにより行うことができる。
【０２０２】
反応終了後、溶剤等を減圧下留去し、酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
（Ｈ−５工程）
本工程は、不活性溶剤中、第Ｈ−４工程で得られる化合物を、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去する試薬で処理して、化合物（３０）を製造する工程である。
ｔ−ブトキシカルボニル基の除去は通常の方法により行われる。
【０２０３】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）である。
【０２０４】
使用される試薬としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、好適には塩酸である。
【０２０５】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至２４時間であり、好適には１乃至１０時間である。
【０２０６】
反応終了後、例えば、溶剤等を減圧下留去し、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０２０７】
（Ｈ−６工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３０）に、所望のアシル基を導入し、化合物（７）を製造する工程である。
【０２０８】
なお、本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０２０９】
（Ｈ−７工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（７）から化合物（３２）を製造する工程である。
【０２１０】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０２１１】
（Ｈ−８工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基及び塩化第二水銀の存在下、化合物（３２）に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレアを反応させて、化合物（３３）を製造する工程である。
【０２１２】
なお、本工程は、Ａ−１工程と同様にして行うことができる。
【０２１３】
（Ｈ−９工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３３）に、塩基を反応させて、化合物（３４）を製造する工程である。
【０２１４】
なお、本工程は、Ｄ−１工程と同様にして行うことができる。
【０２１５】
（Ｈ−１０工程）エステル交換、加水分解、保護又はエステル化
本工程は、所望により、１）カルボン酸メチル部分のメチル基を他のエステル残基で置換するか、２）カルボン酸メチル部分を加水分解するか、又は、３）２）の加水分解工程の後に、カルボキシル基の保護基又はエステル残基を導入する工程である。
【０２１６】
なお、本工程は、Ｄ−３工程と同様にして行うことができる。
【０２１７】
本発明の有効成分である化合物（１）は、上記にあげた以外の方法によっても、製造することができる。特に、場合により上記のＡ乃至Ｈ法の工程の順序を入れ換えることにより、化合物（１）を製造することも可能である。例えば、化合物（１）は、Ｄ法で中間体として得られる化合物（１０）を用いて、以下に示すＪ法によっても製造することができる。
【０２１８】
（Ｊ法）
【０２１９】
【化１３】

【０２２０】
（Ｊ−１工程）
本工程は、必要に応じて行なう工程であって、不活性溶剤中、化合物（１０）に所望のアシル基を導入して、化合物（３５）を製造する工程である。
【０２２１】
本工程は、前述のＣ−１工程と同様にして行なうことができる。
【０２２２】
（Ｊ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３５）に還元剤を作用させて、化合物（３６）を製造する工程である。
【０２２３】
本工程は、前述のＤ−４工程と同様にして行なうことができる。
【０２２４】
（Ｊ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基及び塩化第二水銀の存在下、化合物（３６）に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレアを反応させて、化合物（３７）を製造する工程である。
【０２２５】
本工程は、前述のＡ−１工程と同様にして行なうことができる。
【０２２６】
（Ｊ−４工程）
本工程は、必要に応じて行なう工程であって、化合物（３７）のカルボキシル基の保護基を除去し、化合物（３８）を製造する工程である。
【０２２７】
保護基の除去方法は、保護基の種類により異なるが、通常用いる方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991年、Green 等）に記載された方法で行うことができる。
【０２２８】
保護基がジフェニルメチル基の場合には、接触還元を行うか、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸を用いるか、トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体を用いる。
【０２２９】
カルボン酸の保護基がベンジル基の場合には、接触還元を行ない、保護基がメチル、エチルのようなアルキル基の場合には加水分解を行なう。
【０２３０】
（Ｊ−５工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３８）に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びイソプロピリデン基の除去のための試薬を反応して、本発明の化合物（１ｊ）を製造する工程である。
【０２３１】
本工程は、Ｅ−２工程と同様にして行なうことができる。
【０２３２】
このようにして得られるノイラミン酸化合物（１）又はその塩は、必要に応じてその他の薬理上許容される塩に変換することができる。
【０２３３】
本発明の有効成分であるノイラミン酸化合物（１）は、生体内に存在する加水分解酵素により加水分解を受け、優れたシアリダーゼ阻害活性及びウイルス複製阻害活性を示す。また、インフルエンザウイルスに感染したマウスに投与すると、ＷＯ９１／１６３２０（特表平５−５０７０６８号）に記載された化合物Ａ（ＧＧ−１６７）と比較して、優れた感染治療効果を示す。従って、本発明のノイラミン酸化合物（１）を含有する組成物は、シアリダーゼ阻害剤、ウイルス複製阻害剤または医薬（特にウイルス感染症（好ましくはインフルエンザ）の治療剤又は予防剤（好ましくは治療剤））として有用である。
【０２３４】
本発明のノイラミン酸化合物（１）を含有する組成物を医薬として使用する場合、その投与形態としては、例えば、水剤、水性共溶媒溶剤等の液剤、エアロゾール剤、散剤等による経口投与又は鼻内投与を挙げることができ、これらの製剤のうち、水剤および水性共溶媒溶剤等の液剤は精製水、薬理上許容される有機溶剤（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００等）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸等）を用いて周知の方法により製造され、エアロゾール剤は、各種フロンガスおよび窒素ガス等の噴射剤、レシチン等の界面活性剤を用いて周知の方法により製造され、散剤は賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソルビットのような糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉類；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース類；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等用いて周知の方法で製造される。
【０２３５】
その主薬の使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、水剤の場合には、主薬として、１日当り、下限として０．１mg（好ましくは、１mg）、上限として、１０００mg（好ましくは、５００mg）を、乾燥粉末の場合には、主薬として、１日当り、下限として０．１mg（好ましくは、１mg）、上限として、１０００mg（好ましくは、５００mg）を、エアロゾール剤の場合には、主薬として、１回当り、下限として０．１mg（好ましくは、１mg）、上限として、１０００mg（好ましくは、５００mg）を、１日当り１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
【０２３６】
以下に実施例、製剤例及び試験例をあげて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【０２３７】
【実施例】
【０２３８】
【実施例１】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル トリフルオロ酢酸塩（Ｅ８）（例示化合物番号８８）
【０２３９】
【化１４】

【０２４０】
i) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３）
５−アセトアミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１)（Mark von Itzstein et al., Carbohydr. Res., 244, 181-185(1993) 及び Carbohydr. Res., 259, 293-299(1993)記載の方法で合成）1.3g(2.8 mmol)を室温下、メタノール26ml(20 倍量)に溶解し、同条件下、触媒量のナトリウムメトキシドを系内に加え、そのまま１時間撹袢した。反応終了確認後、系内にダウエックス-50x8(H⁺)を加え、中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールで洗浄した。濾液及び洗液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル60, 100g, 塩化メチレン：メタノール＝５：１）で精製し、化合物（Ｅ２）を620mg（収率：66%）の淡黄色固体として得た。
【０２４１】
Rf値 : 0.3（塩化メチレン：メタノール＝５：１）。
【０２４２】
得られた化合物（Ｅ２）580mg(1.8 mmol) を室温下、アセトン29ml(50 倍量)に溶解し、続いて、氷冷下、2,2-ジメトキシプロパン0.7ml(5.2mmol)及びDL-10-カンファースルホン酸 42mg(0.18mmol) を系内に加え、室温下、１時間撹袢した。反応終了確認後、系内にトリエチルアミンを注加し、中和した後、反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 60g,ベンゼン：アセトニトリル = 1 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３）を540mg(収率： 84% )の白色固体として得た。
【０２４３】
Rf 値 : 0.76(ベンゼン：アセトニトリル = 1 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 5.97(1H, d, J=2.4Hz), 5.63(1H, d, J=7.1Hz), 4.36(1H, ddd, J=7.9, 6.4, 4.8Hz), 4.30-4.00(6H, m), 3.81(3H, s), 3.57(1H, dd, J=7.9, 5.3Hz), 2.12(3H, s), 1.40(3H, s), 1.36(3H, s);
［α］_D ²⁴=+122.4°(c=1.0, CHCl₃)。
【０２４４】
ii) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ４）
化合物（Ｅ３）460mg(1.2 mmol) を室温下、メタノール24ml(30 倍量) に溶解し、続いて、室温にて1M−水酸化ナトリウム水溶液2.9ml(1.4mmol)を系内に加え、室温下、１時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を加え、中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールで洗浄した。濾液及び洗液を合わせて、減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 60g,酢酸エチル：2-プロパノール：水 = 2 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４） 0.44g( 収率 : 100%)の白色固体として得た。
【０２４５】
Rf 値 : 0.25 ( 酢酸エチル：2- プロパノール : 水 = 5 : 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD, TMS): δ(ppm) 5.72(1H, d, J=2.1Hz), 4.37(1H, dt, J=8.8, 5.5Hz), 4.27(1H, dd, J=6.9, 1.4Hz), 4.20-4.04(3H, m), 4.00(1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 3.54(1H, d, J=8.8Hz), 2.03(3H, s), 1.37(3H, s), 1.32(3H, s);
［α］_D ²⁴= +43.4°(c=0.53, MeOH)。
【０２４６】
iii) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル（Ｅ５）
化合物（Ｅ４）460mg (1.2 mmol)、ミリスチルアルコール530mg(2.5mmol)及び2-ブロモ-1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート510mg(1.9mmol)をホルムアミド22ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内にトリノルマルブチルアミン0.9ml(3.8mmol)を注加し、50℃の油浴にて6 時間撹袢した。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水で分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル60, 100g, ベンゼン：酢酸エチル = 1 : 1) で精製し、標記化合物（Ｅ５）を0.19g(収率 : 28%) の白色固体として得た。
【０２４７】
Rf 値 : 0.4( ベンゼン : 酢酸エチル = 1 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.4Hz), 5.60(1H, d, J=7.0Hz), 4.36(1H, dt, J=7.7, 5.7Hz), 4.30-4.00(8H, m), 3.58(1H, d, J=7.7Hz), 2.12(3H, s), 1.69(2H, quintet, J=6.3Hz), 1.40(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(22H, bs), 0.88(3H, t, J=6.3Hz);
［α］_D ²⁴= +83.3°(c=0.54, CHCl₃)。
【０２４８】
iv) ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル（Ｅ６）
化合物（Ｅ５）134mg(0.24 mmol)を室温下、エタノール6.7ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温下、リンドラー触媒47mg(0.35 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で２時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル60, 60g, 酢酸エチル：2-プロパノール : 水 = 5 : 2 : 1)にて精製し、標記化合物（Ｅ６）を0.11g(収率 : 88%) の白色固体として得た。
【０２４９】
Rf 値 : 0.28 ( 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 8 : 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD, TMS): δ(ppm) 5.93(1H, d, J=2.6Hz), 4.31(1H, quintet, J=6.9Hz), 4.23-3.93(5H, m), 3.88(1H, t, J=9.0Hz), 3.67-3.50(2H, m), 2.05(3H, s), 1.68(2H, quintet, J=8.1Hz), 1.37(3H, s), 1.33(3H, s), 1.27(22H, bs), 0.88(3H, t, J=8.1Hz)。
【０２５０】
v)５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル（Ｅ７）
化合物（Ｅ６）110mg(0.21 mmol)、N,N'-ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素72mg(0.26mmol)及びトリエチルアミン80ml(0.57mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド22ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内に塩化水銀70.5mg (0.26mmol)を氷冷下加え、室温で２時間撹袢した。反応液を酢酸エチルで希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 100g, ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 2) にて精製し、標記化合物（Ｅ７）を120mg(収率 : 71%) の白色固体として得た。
【０２５１】
Rf 値 : 0.65(ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 2);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.63 (1H, d, J=7.8Hz), 7.99(1H, d, J=4.8Hz), 5.78(1H, d, J=2.4Hz), 5.32(1H, d, J=4.4Hz), 5.14(1H, tt, J=7.8, 1.6Hz), 4.40(1H, dt, J=10.6, 4.8Hz), 4.33-3.90(6H, m), 3.52(1H, dd, J=8.7, 3.9Hz), 2.02(3H, s), 1.64(2H, m), 1.52(9H, s), 1.49(9H, s), 1.43(3H, s), 1.36(3H, s), 1.26(22H, bs), 0.88(3H, t, J=6.7Hz);
［α］_D ²⁴= -20.9°(c:0.58, CHCl₃)。
【０２５２】
vi) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル トリフルオロ酢酸塩（Ｅ８）
化合物（Ｅ７）84mg(0.11 mmol) を室温下、塩化メチレン4.7ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸0.85ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 8 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ８）を82mg( 収率 : 88%) の白色固体として得た。
【０２５３】
Rf 値 : 0.6( 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 8 : 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD): d(ppm) 5.83(1H, d, J=2.7Hz), 4.44(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 4.38(1H, dd, J=9.0, <1Hz), 4.18(2H, t, J=6.2Hz), 4.17(1H, t, J=9.0Hz), 3.90-3.74(2H, m), 3.68(1H, dd, J=12.0, 4.5Hz), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 1.99(3H, s), 1.67(2H, quintet, J=6.2Hz), 1.26(24H, bs), 0.87(3H, t, J=6.2Hz);
FAB-MS(positive): 529(M+H)⁺;
HR-MS: Calcd. for C₂₆H₄₉N₄O₇, 529.3597, Found 529.3605 (M+H)⁺。
【０２５４】
【実施例２】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１２）（例示化合物番号８７）
【０２５５】
【化１５】

【０２５６】
i) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル（Ｅ９）
化合物（Ｅ４）940mg (2.6mmol) 、1-ヘキサノール0.66ml(5.3mmol) 及び2-ブロモ-1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート1.1g(4.0mml)を室温下、ジメチルホルムアミド47ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内にトリノルマルブチルアミン1.9ml(8.0mmol)を注加し、50℃の油浴にて6 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 150g、ベンゼン: アセトニトリル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ９）を560mg(収率 : 44%) の淡茶色固体として得た。
【０２５７】
Rf 値 : 0.43(ベンゼン :アセトニトリル = 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 6.53(1H, d, J=6.9Hz), 5.92(1H, d, J=2.5Hz), 4.48(1H, bs), 4.41-4.29(2H, m), 4.24-4.00(7H, m), 3.63(1H, bd, J=7.3Hz), 1.70(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.40(3H, s), 1.35(9H, bs), 1.30(3H, s), 0.89(3H, t, J=6.5Hz);
［α］_D ²⁴=+8°(c=0.4, CHCl₃)。
【０２５８】
ii) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル（Ｅ１１）
化合物（Ｅ９）533mg(1.1 mmol) を室温下、エタノール25ml(50 倍量) に溶解し、続いて、室温にてリンドラー触媒190mg(0.35倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で2.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 50g, 酢酸エチル : 2- プロパノール : = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１０）を303mg(収率 : 60%) の淡茶色フォーム状固体として得た。
【０２５９】
Rf 値 : 0.44(酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 5 : 2 : 1) 。
【０２６０】
得られた化合物（Ｅ１０）290mg(0.63 mmol)、N,N'-ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素210mg(0.75mmol) 及びトリエチルアミン0.22ml(1.6mmol) を室温下、ジメチルホルムアミド15ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内に塩化水銀220mg(0.8mmol)を氷冷下添加し、室温で２時間撹袢した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルにて洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥濾過後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 75g, ヘキサン :酢酸エチル = 1 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ１１）を273mg(収率 : 66%) の白色固体として得た。
【０２６１】
Rf 値 : 0.38(ベンゼン : 酢酸エチル = 5 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.64(1H, d, J=7.7Hz), 7.99(1H, d, J=4.7Hz), 5.78(1H, d, J=2.4Hz), 5.33(1H, d, J=4.4Hz), 5.14(1H, tt, J=7.9, <1Hz), 4.40(1H, dt, J=7.8, 5.7Hz), 4.23-3.90(7H, m), 3.51(1H, dd, J=8.2, 4.5Hz), 2.01(3H, s), 1.68(2H, quintet, J=6.4Hz), 1.51(9H, s), 1.49(9H, s), 1.43(3H, s), 1.36(3H, s), 1.35-1.20(6H, m), 0.89(3H, t, J=6.4Hz);
［α］_D ²⁴= -22.0°(c:0.5, CHCl₃)。
【０２６２】
iii) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１２）
化合物（Ｅ１１）158mg(0.24 mmol)を室温下、塩化メチレン8.0ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸1.6ml(10倍量) を系内に加え、室温にて18時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１２）を155mg ( 収率 : 100%)の白色固体として得た。
【０２６３】
Rf 値 : 0.8( 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 5 : 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD):δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 4.46(1H, dd, J=9.3, 2.4Hz), 4.38(1H, dd, J=10.4, 1.3Hz), 4.20(1H, t, J=9.3Hz), 4.20(2H, t, J=6.2Hz), 3.91-3.76(2H, m), 3.66(1H, bd, J=9.3Hz), 3.61(1H, dd, J=12.5, 6.3Hz), 1.97(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=6.3Hz), 1.40-1.10(6H, m), 0.80(3H, t, J=6.3Hz);
［α］_D ²⁴= +18.1°(c=0.48, CHCl₃) 。
【０２６４】
【実施例３】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１７）（例示化合物番号４１）
【０２６５】
【化１６】

【０２６６】
i) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１３）
化合物（Ｅ３）61mg(0.16mmol)を室温下、塩化メチレン3.0ml(50倍量) に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化ミリストイル54ml(0.2mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン24.1mg(0.2mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン27ml(0.2mmol) を室温にて注加し、そのまま6 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g 、ベンゼン: 酢酸エチル = 1 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ１３）を70mg( 収率 : 74%) の無色透明シロップとして得た。
【０２６７】
Rf 値 : 0.42 ( ベンゼン : 酢酸エチル = 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(20H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０２６８】
ii) ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１４）
化合物（Ｅ１３）70mg(0.12 mmol) を室温でエタノール3.5ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒25mg(0.35 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で1.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, 酢酸エチル : 2- プロパノール :水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１４）を57mg( 収率 : 84%) の白色固体として得た。
【０２６９】
Rf 値 : 0.49 ( 塩化メチレン : メタノール = 10 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(20H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０２７０】
iii) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１５）
化合物（Ｅ１４）57mg(0.1mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素34mg(0.12mmol)及びトリエチルアミン35ml(0.25mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド28ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内に塩化水銀35mg (0.13mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１５）を75mg( 収率 : 100%)の無色透明シロップとして得た。
【０２７１】
Rf 値 : 0.33(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(20H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０２７２】
iv) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ１６）
化合物（Ｅ１５）51mg(0.07 mmol )を、メタノール2ml(40倍量) 及び水0.5ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物3.3mg (0.078mmol)を系内に加え、室温下で８時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 60g, 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 10 : 2 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ１６）を33mg( 収率 : 66%) の白色固体として得た。
【０２７３】
Rf 値 : 0.45 ( 塩化メチレン : メタノール = 10 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(18H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(20H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０２７４】
v) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１７）
化合物（Ｅ１６）33mg(0.046 mmol)を室温下、塩化メチレン1.6ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸60ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 2-プロパノール : 水 = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１７）を30mg( 収率 : 84%) の淡黄色固体として得た。
【０２７５】
Rf 値 : 0.4(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD): δ(ppm) 5.63(1H, d, J=2.3Hz), 4.49(1H, dd, J=9.3, 2.3Hz), 4.39(1H, d, J=10.6Hz), 4.25-4.00(4H, m), 3.77(1H, d, J=9.3Hz), 2.36(2H, t, J=7.4Hz), 1.92(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(20H, bs), 0.90(3H, t, J=7.4Hz);
FAB-MS(positive): 543(M+H)⁺;
HR-MS Calcd. for C₂₆H₄₇O₈N₄, 543.3378, Found 543.3412 (M+H)⁺;
［α］_D ²⁴= +25°(c=0.12, MeOH)。
【０２７６】
【実施例４】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２２）（例示化合物番号３６）
【０２７７】
【化１７】

【０２７８】
i) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１８）
化合物（Ｅ３）270mg(0.73mmol) を室温下、塩化メチレン13.5ml(50 倍量) に溶解し、続いて、氷冷下塩化ヘキサノイル0.14ml(1.0mmol) 及び4-ジメチルアミノピリジン110mg(0.9mmol)を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン0.13ml(0.9mmol) を室温下注加し、そのまま19時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 75g 、ベンゼン: 酢酸エチル = 1 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１８）を220mg(収率 : 74%) の無色透明シロップとして得た。
【０２７９】
Rf : 0.45(ベンゼン : 酢酸エチル = 1 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 6.11(1H, d, J=8.0Hz), 5.95(1H, d, J=2.6Hz), 5.38(1H, d, J=5.3, 2.0Hz), 4.69(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 4.65(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 4.38(1H, q, J=5.5Hz), 4.14(1H, dd, J=9.5, 5.5Hz), 3.95(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz), 3.81(3H, s), 3.59(1H, ddd, J=10.6, 9.2, 8.0Hz), 2.44(1H, dt, J=15.9, 7.4Hz), 2.36(1H, dt, J=15.9, 7.4Hz), 2.01(3H, s), 1.64(2H, quintet, J=7.4Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.35-1.30(4H, m). 0.90(3H, t, J=7.4Hz);
［α］_D ²⁴= +94.3°(c:0.35, CHCl₃) 。
【０２８０】
ii) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２０）
化合物（Ｅ１８）190mg(0.41 mmol)を室温下、エタノール9.3ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒70mg(0.38 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で2.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 60g, 酢酸エチル : 2-プロパノール : 水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、化合物（Ｅ１９）を140mg (収率 : 80%) の淡黄色フォーム状固体として得た。
【０２８１】
Rf 値 : 0.4( 酢酸エチル : 2-プロパノール : = 5 : 2 : 1);
得られた化合物（Ｅ１９）140mg(0.3mmol)、N,N'−ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素120mg(0.43mmol) 及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド7ml(50倍量) に溶解した。続いて、系内に塩化水銀110mg(0.41mmol) を氷冷下添加し、室温で1.5 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 50g, ベンゼン : 酢酸エチル = 3 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２０）を220mg(収率 : 100%)の白色フォーム状固体として得た。
【０２８２】
Rf 値 : 0.5( ベンゼン : 酢酸エチル = 3 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl³, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 5.97(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.3Hz), 5.37(1H, dd, J=6.3, 1.6Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.3Hz), 4.37(1H, q, J=6.4Hz), 4.29(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.24(1H, t, J=8.7Hz), 4.11(1H, dd, J=8.8, 6.4Hz), 3.96(1H, dd, J=8.8, 6.4Hz), 3.81(3H, s), 2.46(1H, dt, J=15.9, 7.4Hz), 2.33(1H, dt, J=15.9, 7.4Hz), 1.88(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.37(3H, s), 1.40-1.25(4H, m), 0.89(3H, t, J=7.4Hz);
［α］_D ²⁴= -28.3°(c=0.4, CHCl₃)。
【０２８３】
iii) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ２１）
化合物（Ｅ２０）180mg(0.26 mmol)をメタノール10.8ml(60 倍量) 及び水1.8ml(10倍量) の混液に溶解し、室温で水酸化リチウム１水和物12mg (0.29mmol)を系内に加え、室温下で17時間攪拌した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールで洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル 60, 50g, 塩化メチレン : メタノール = 10 : 1)にて精製し、標記化合物（Ｅ２１）を0.13g(収率 : 75%) の白色フォーム状固体として得た。
【０２８４】
Rf 値 : 0.24 ( 塩化メチレン : メタノール = 10 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS):δ(ppm) 11.4(1H, bs), 8.52(1H, bs), 5.95(2H, bs), 5.32(1H, bs), 5.15(1H, bs), 4.60-4.10(3H, m), 3.95(1H, bs), 2.70-2.20(2H, m), 1.89(3H, s), 1.75-1.00(28H, m), 0.85(3H, m) 。
【０２８５】
iv) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２２）
化合物（Ｅ２１）95mg(0.15 mmol) を室温下、塩化メチレン4.8ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温にてトリフルオロ酢酸0.95ml(10 倍量) を系内に加え、室温で4.5 間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 20g, 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 4 : 2 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ２２）を54mg (収率 : 57%) の白色固体として得た。
【０２８６】
Rf 値 : 0.3( 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 4 : 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD):δ(ppm) 5.53(1H, d, J=2.2Hz), 4.50-4.00(6H, m), 3.59(1H, d, J=9.2Hz), 2.35(2H, t, J=7.5Hz), 2.01(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.40-1.20(4H, m), 0.91(3H, t, J=7.5Hz);
IR(KBr) (cm^-1) 3333, 1665, 1617, 1401, 1385, 1176;
FAB-MS(positive) 431(M+H)⁺;
HR-MS Calcd. for C₁₈H₃₁N₄O₈ 431.2165, Found 431.2125(M+H)⁺;
［α］_D ²⁴=+29°(c=0.2, MeOH) 。
【０２８７】
【実施例５】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２７）（例示化合物番号３８）
【０２８８】
【化１８】

【０２８９】
i) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２３）
化合物（Ｅ３）185mg(0.5 mmol)を室温下、塩化メチレ5.0ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化オクタノイル132μl(0.75mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン91mg(0.75mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン104μl(0.75mmol) を室温にて注加し、そのまま6 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 塩化メチレン: メタノール = 50 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ２３）を150mg( 収率 : 64%) の無色透明シロップとして得た。
【０２９０】
Rf 値 : 0.50 ( 塩化メチレン : メタノール = 20 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(８H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０２９１】
ii) ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２４）
化合物（Ｅ２３）130mg(0.28 mmol) を室温でエタノール6.0mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒46mg(0.35 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で1.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, 酢酸エチル : 2- プロパノール :水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２４）を95mg( 収率 : 77%) の白色固体として得た。
【０２９２】
Rf 値 : 0.35 ( ｎーヘキサン : 酢酸エチル = ２ : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(８H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０２９３】
iii) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２５）
化合物（Ｅ２４）90mg(0.2mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素83mg(0.30mmol)及びトリエチルアミン84μl(0.25mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド5mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀82mg (0.30mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２５）を120mg( 収率 : 88%)の無色透明シロップとして得た。
【０２９４】
Rf 値 : 0.30(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(8H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０２９５】
iv) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ２６）
化合物（Ｅ２５）100mg(0.15 mmol )を、メタノール４ml(40倍量) 及び水１ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物7.0mg (0.165mmol)を系内に加え、室温下で８時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 10 : 2 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ２６）を56mg( 収率 : 56%) の白色固体として得た。
【０２９６】
Rf 値 : 0.35 ( 塩化メチレン : メタノール = 10 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(18H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(８H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０２９７】
v) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２７）
化合物（Ｅ２６）50mg(0.075 mmol)を室温下、塩化メチレン3ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 2-プロパノール : 水 = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２７）を38mg( 収率 : 88%) の淡黄色固体として得た。
【０２９８】
Rf 値 : 0.3(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(8H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 459(M+H)⁺;
［α］_D ²⁴= +19.2°(c=0.26, MeOH)。
【０２９９】
【実施例６】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３２）（例示化合物番号３９）
【０３００】
【化１９】

【０３０１】
i) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２８）
化合物（Ｅ３）214mg(0.58 mmol)を室温下、塩化メチレ6.0ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化デカノイル152μl(0.87mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン106mg(0.87mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン106μl(0.87mmol) を室温にて注加し、そのまま6 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 塩化メチレン: メタノール = 50 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ２８）を180mg( 収率 : 63%) の無色透明シロップとして得た。
【０３０２】
Rf 値 : 0.56 ( 塩化メチレン : メタノール = 20: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(12H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０３０３】
ii) ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２９）
化合物（Ｅ２８）170mg(0.32 mmol) を室温でエタノール10mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒60mg(0.35 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で1.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, 酢酸エチル : 2- プロパノール :水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２９）を120mg( 収率 : 80%) の白色固体として得た。
【０３０４】
Rf 値 : 0.40 ( ｎーヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(12H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０３０５】
iii) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３０）
化合物（Ｅ２９）100mg(0.21mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素87mg(0.31mmol)及びトリエチルアミン87μl(0.63mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド５mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀84mg (0.31mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３０）を120mg( 収率 : 87%)の無色透明シロップとして得た。
【０３０６】
Rf 値 : 0.30(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(12H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０３０７】
iv) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ３１）
化合物（Ｅ３０）100mg(0.14 mmol )を、メタノール４ml(40倍量) 及び水１ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物6.5mg (0.154mmol)を系内に加え、室温下で８時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 10 : 2 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ３１）を53mg( 収率 : 55%) の白色固体として得た。
【０３０８】
Rf 値 : 0.38 ( 塩化メチレン : メタノール = 10 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(18H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(12H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０３０９】
v) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３２）
化合物（Ｅ３１）40mg(0.057 mmol)を室温下、塩化メチレン３ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 2-プロパノール : 水 = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３２）を30mg( 収率 : 87%) の淡黄色固体として得た。
【０３１０】
Rf 値 : 0.3(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(12H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 487(M+H)⁺;
［α］_D ²⁴= +17.2°(c=0.15, MeOH)。
【０３１１】
【実施例７】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３７）（例示化合物番号４２）
【０３１２】
【化２０】

【０３１３】
i) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３３）
化合物（Ｅ３）1.35g(3.66 mmol)を室温下、塩化メチレ10ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化パルミトイル1.88ml(6.22mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン759mg(4.33mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン104μl(6.21mmol) を室温にて注加し、そのまま15 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, n-ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ３３）を1.42g( 収率 : 64%) の無色泡状物質として得た。
【０３１４】
Rf 値 : 0.53 (n-ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(24H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０３１５】
ii) ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３４）
化合物（Ｅ３３）1.42g(2.34 mmol) を室温でエタノール15mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒477mg(0.34 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で2 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, 酢酸エチル : メタノール = 10 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３４）を1.16g( 収率 : 85%) の無色泡状物質として得た。
【０３１６】
Rf 値 : 0.18 (酢酸エチル :メタノール = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(24H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０３１７】
iii) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３５）
化合物（Ｅ３４）1.16g(2.0mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素828mg(2.99mmol)及びトリエチルアミン0.42ml(3.03mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド12mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀813mg (2.99mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３５）を1.0g( 収率 : 61%)の無色泡状物質として得た。
【０３１８】
Rf 値 : 0.52(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(24H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０３１９】
iv) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ３６）
化合物（Ｅ３５）61mg(0.07 mmol )を、メタノール1.2ml(40倍量) 及び水0.15ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物3.4mg (0.08mmol)を系内に加え、室温下で3時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : メタノール = 10 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ３６）を33mg( 収率 : 55%) の無色泡状物質として得た。
【０３２０】
Rf 値 : 0.61 ( 酢酸エチル : メタノール = 5 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(24H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(８H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０３２１】
v) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３７）
化合物（Ｅ３６）289mg(0.36 mmol)を室温下、塩化メチレン３ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 酢酸エチル：2-プロパノール : 水 = 5 :2： 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３７）を206mg( 収率 : 84%) の無色泡状物質として得た。
【０３２２】
Rf 値 : 0.44(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(24H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 571(M+H)⁺;
［α］_D ²⁴= +18.5°(c=0.12, MeOH)。
【０３２３】
【実施例８】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４２）（例示化合物番号４０）
【０３２４】
【化２１】

【０３２５】
i) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３８）
化合物（Ｅ３）1.07g(2.89 mmol)を室温下、塩化メチレ11ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化ドデカノイル1.03ml(4.33mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン529mg(4.33mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン0.6ml(4.33mmol) を室温にて注加し、そのまま2.5 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, n-ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ３８）を1.07mg( 収率 : 67%) の無色泡状物質として得た。
【０３２６】
Rf 値 : 0.44 (n-ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(16H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０３２７】
ii) ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３９）
化合物（Ｅ３８）1.06g(1.92 mmol) を室温でエタノール10mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒353mg(0.33 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で1.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, 酢酸エチル : メタノール = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３９）を871mg( 収率 : 86%) の無色泡状物質として得た。
【０３２８】
Rf 値 : 0.36 (酢酸エチル :メタノール = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(16H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０３２９】
iii) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ４０）
化合物（Ｅ３９）868mg(1.65mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素940mg(3.4mmol)及びトリエチルアミン0.95ml(6.90mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド10mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀926mg (3.4mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４０）を1.3g( 収率 : 100%)の無色泡状物質として得た。
【０３３０】
Rf 値 : 0.47(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(16H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０３３１】
iv) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ４１）
化合物（Ｅ４０）100mg(0.15 mmol )を、メタノール４ml(40倍量) 及び水１ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物７．０mg (0.165mmol)を系内に加え、室温下で８時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 10 : 2 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ４１）を56mg( 収率 : 56%) の白色固体として得た。
【０３３２】
Rf 値 : 0.35 ( 塩化メチレン : メタノール = 10 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(18H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(８H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０３３３】
v) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４２）
化合物（Ｅ４１）５０mg(0.075 mmol)を室温下、塩化メチレン３ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 2-プロパノール : 水 = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４２）を38mg( 収率 : ８８%) の淡黄色固体として得た。
【０３３４】
Rf 値 : 0.３(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(8H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 515(M+H)⁺;
［α］_D ²⁴= +20.5°(c=0.08, MeOH)。
【０３３５】
【実施例９】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４７）（例示化合物番号４３）
【０３３６】
【化２２】

【０３３７】
i) ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ４３）
化合物（Ｅ３）1.10g(2.98 mmol)を室温下、塩化メチレ11ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化ステアロイル1.70ml(5.03mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン620mg(5.07mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン0.70ml(5.05mmol) を室温にて注加し、そのまま15 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, n-ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ４３）を1.21g( 収率 : 64%) の無色泡状物質として得た。
【０３３８】
Rf 値 : 0.51 (n-ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(28H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０３３９】
ii) ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ４４）
化合物（Ｅ４３）1.20g(1.88 mmol) を室温でエタノール12mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒399mg(0.33 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で3 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, 酢酸エチル : メタノール = 10 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４４）を924mg( 収率 : 80%) の無色泡状物質として得た。
【０３４０】
Rf 値 : 0.37 (酢酸エチル :メタノール = 4: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(28H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０３４１】
iii) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ４５）
化合物（Ｅ４４）916mg(1.50mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素539mg(1.95mmol)及びトリエチルアミン0.27ml(1.95mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド12mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀529mg (1.95mmol)を氷冷下添加し、室温で4 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g, ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４５）を750mg( 収率 : 59%)の無色泡状物質として得た。
【０３４２】
Rf 値 : 0.29(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(28H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０３４３】
iv) ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ４６）
化合物（Ｅ４５）741mg(0.87 mmol )を、メタノール15ml 及び水1.5ml の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物38mg (0.91mmol)を系内に加え、室温下で6時間撹袢した。反応終了確認後、系内に4N-Hclのジオキサン溶液 を添加し中和した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : メタノール = 10 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ１６）を430mg( 収率 : 59%) の無色泡状物質として得た。
【０３４４】
Rf 値 : 0.40 ( 酢酸エチル : メタノール = 5 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl₃, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(24H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(28H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０３４５】
v) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４７）
化合物（Ｅ４６）422mg(0.50 mmol)を室温下、塩化メチレン3ml に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 酢酸エチル：2-プロパノール : 水 = 5 :2： 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４７）をmg( 収率 : 84%) の無色泡状物質として得た。
【０３４６】
Rf 値 : 0.44(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(28H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 599(M+H)⁺;
［α］_D ²⁴= +19.8°(c=0.15, MeOH)。
【０３４７】
【実施例１０】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸セチル トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４８）（例示化合物番号８９）
【０３４８】
【化２３】

【０３４９】
ミリスチルアルコールに換えてセチルアルコールを用いて、実施例１と同様にして、標記化合物を得た。
【０３５０】
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD): δ(ppm) 5.83(1H, d, J=2.7Hz), 4.44(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 4.38(1H, dd, J=9.0, <1Hz), 4.18(2H, t, J=6.2Hz), 4.17(1H, t, J=9.0Hz), 3.90-3.74(2H, m), 3.68(1H, dd, J=12.0, 4.5Hz), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 1.99(3H, s), 1.67(2H, quintet, J=6.2Hz), 1.26(28H, bs), 0.87(3H, t, J=6.2Hz)。
【０３５１】
【実施例１１】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ステアリル トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４９）（例示化合物番号９１）
【０３５２】
【化２４】

【０３５３】
ミリスチルアルコールに換えてステアリルアルコールを用いて、実施例１と同様にして、標記化合物を得た。
【０３５４】
¹H-NMR (270MHz, CD₃OD): d(ppm) 5.83(1H, d, J=2.7Hz), 4.44(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 4.38(1H, dd, J=9.0, <1Hz), 4.18(2H, t, J=6.2Hz), 4.17(1H, t, J=9.0Hz), 3.90-3.74(2H, m), 3.68(1H, dd, J=12.0, 4.5Hz), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 1.99(3H, s), 1.67(2H, quintet, J=6.2Hz), 1.26(32H, bs), 0.87(3H, t, J=6.2Hz)。
【０３５５】
（製剤例１）
実施例４の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェニルエチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように水溶液を調製する。
【０３５６】
（製剤例２）
実施例４の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングルコール４００が１０．０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングルコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように水性共溶媒溶液を調製する。
【０３５７】
（製剤例３）
実施例４の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように乾燥粉末を調製する。
【０３５８】
（製剤例４）
実施例４の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％、フロン１２が５５％となるようにエアロゾール剤を調製する。
【０３５９】
（試験例１）
インフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害活性
マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ、メス、５乃至６週齢、体重２０ｇ）を麻酔下、気道にカニューレを挿入し、０．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水を注入し、次いで、吸引によりその液を回収する操作を３回行なうことにより、肺洗浄液を得た。１μＭの試験化合物（試料）、蛋白質量として１０μｇの肺洗浄液及びリン酸緩衝生理食塩水を混合し、終体積１００μｌとし、３７℃で１乃至３日加温した。本反応液１０μｌを採取し、シアリダーゼ酵素としてインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（５ｘ１０⁵プラーク形成ユニット相当）を、基質として０．１ｍＭ４−メチルウンベリフェリル−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ノイラミン酸アンモニウムを用い、４０ｍＭ塩化カルシウムを含む３２．５ｍＭ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中で、シアリダーゼ反応を行なう。この溶液中に生じる４−メチルウンベリフェロンの蛍光強度を励起波長３６０ｎｍ、測定波長４６０ｎｍで測定した。一方、種々の濃度の化合物Ａ（ＧＧ−１６７）を試料として上記と同様の反応に付し、濃度阻害曲線を書かせ、その阻害曲線を用いて、試験化合物から肺洗浄液中で生成したシアリダーゼ阻害活性物質の量を、化合物Ａの量として、定量した。
【０３６０】
本発明の有効成分である化合物は、そのままではインフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害活性を示さないが、加水分解酵素を含む生体画分（例えば、マウス肺洗浄液）で処理することにより、化合物Ａと同様にインフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害活性を示した。
【０３６１】
（試験例２）
マウス感染治療実験−１
０．４２％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液５０μｌ中にマウス馴化インフルエンザウィルスＡ／ＰＲ／８／３４株を５００ｐｆｕ（プラーク形成ユニット）含む溶液を調製し、マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ、メス、５〜６週令、２０ｇ）に経鼻的に滴下感染した。本発明の化合物を生理食塩水に懸濁し、０．６μｍｏｌ／ｋｇ／５０μｌの投与量になるよう調製し、ウィルス感染の４時間前、４時間後、１７時間後の計３回経鼻的に滴下投与した。試験は各群７又は８匹で行ない、結果は、感染後６日、８日、１０日の生存マウス数／試験マウス数で示した。なお、比較化合物として化合物Ａ（ＧＧ−１６７）を用いた。
【０３６２】
【表２】

感染後１０日目において、化合物Ａを投与した群は全例が死亡したが、本発明の実施例１又は２の化合物を投与した群は３又は１例が生存した。この結果は、本発明の実施例１又は２の化合物が、化合物Ａと比較して、優れたインフルエンザ感染治療効果を有することを示す。
【０３６３】
（試験例３）
マウス感染治療実験−２
０．４２％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液５０μｌ中にマウス馴化インフルエンザウィルスＡ／ＰＲ／８／３４株を１５００ｐｆｕ（プラーク形成ユニット）含む溶液を調製し、マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ、メス、５〜６週令、２０ｇ）に経鼻的に滴下感染した。本発明の化合物を生理食塩水に懸濁し、０．９μｍｏｌ／ｋｇ／５０μｌの投与量になるよう調製し、ウィルス感染の４時間前、４時間後、１７時間後の計３回経鼻的に滴下投与した。試験は各群７又は８匹で行ない、結果は、感染後８日、１０日の生存マウス数／試験マウス数で示した。なお、比較化合物として化合物Ａ（ＧＧ−１６７）を用いた。
【０３６４】
【表３】

感染後１０日目において、化合物Ａを投与した群は全例が死亡したが、本発明の実施例１、１０又は１１の化合物を投与した群は２乃至５例が生存した。この結果は、本発明の実施例１、１０又は１１の化合物が、化合物Ａと比較して、優れたインフルエンザ感染治療効果を有することを示す。
【０３６５】
（試験例４）
マウス感染治療実験−３
０．４２％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液５０μｌ中にマウス馴化インフルエンザウィルスＡ／ＰＲ／８／３４株を１５００ｐｆｕ（プラーク形成ユニット）含む溶液を調製し、マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ、メス、５〜６週令、２０ｇ）に経鼻的に滴下感染した。本発明の化合物を生理食塩水に懸濁し、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／５０μｌの投与量になるよう調製し、ウィルス感染の４時間前、４時間後、１７時間後の計３回経鼻的に滴下投与した。試験は各群１０又は１１匹で行ない、結果は、感染後６日、８日の生存マウス数／試験マウス数で示した。なお、比較化合物として化合物Ａ（ＧＧ−１６７）を用いた。
【０３６６】
【表４】

感染後８日目において、化合物Ａを投与した群は１例が生存するのみであるが、本発明の実施例３乃至９の化合物を投与した群は２乃至１０例が生存した。この結果は、本発明の実施例３乃至９の化合物が、化合物Ａと比較して、優れたインフルエンザウイルス感染治療効果を有することを示す。
【０３６７】
【発明の効果】
本発明の有効成分であるノイラミン酸化合物（１）は、生体内に存在する加水分解酵素により加水分解を受け、優れたウイルス複製阻害活性及びシアリダーゼ阻害活性を示す。従って、本発明のノイラミン酸化合物（１）を含有する組成物は、シアリダーゼ阻害剤またはウイルス（特にインフルエンザウイルス）複製阻害剤として有用である。
【０３６８】
また、ノイラミン酸化合物（１）をインフルエンザウイルスに感染したマウスに投与すると、ＷＯ９１／１６３２０（特表平５−５０７０６８号）に記載された化合物Ａ（ＧＧ−１６７）と比較して、優れた感染治療効果を示す。従って、本発明のノイラミン酸化合物（１）を含有する組成物は、医薬として有用であり、特にウイルス感染症（好ましくはインフルエンザ）の治療剤又は予防剤（好ましくは治療剤）として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a sialidase inhibitor, a virus (particularly influenza virus) replication inhibitor, a medicament, a prophylactic agent and a therapeutic agent for viral infection (particularly influenza), which contains a neuraminic acid compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. About.
[0002]
[Prior art]
Viral infections such as influenza are diseases caused by viral infections. One of the processes in which this virus propagates is a process in which a child virus budding on the cell surface is detached from the cell. The child virus is bound to sialic acid on the cell surface via hemagglutinin on the surface of the child virus. The sialic acid is decomposed by the sialidase on the surface of the child virus, so that the child virus is detached from the cell and secondarily infects surrounding cells. Therefore, by inhibiting sialidase, the detachment of the child virus from the cell surface can be prevented, and secondary infection can be prevented. Therefore, it is considered that a substance having an inhibitory effect on sialidase is effective for the treatment or prevention (preferably treatment) of a viral infection such as influenza. As compounds having sialidase inhibitory activity and having a sialic acid (neuraminic acid) skeleton, those described in WO 91/16320 (Japanese Patent Publication No. 5507068) are known. Among them, the compound A (GG-167) represented by the following formula is being developed as a therapeutic agent for influenza.
[0003]
[Chemical 2]

[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have synthesized a derivative having a superior therapeutic effect against virus (especially influenza virus) infection compared to Compound A (GG-167) described in WO 91/16320 (Japanese Patent Publication No. 5-50068) and its synthesis. We conducted intensive research on pharmacological activity. As a result, the acyl derivative of the hydroxyl group at the 7th, 8th and / or 9th position and the ester derivative of the 1st position of the carboxyl group of Compound A exhibited excellent virus replication inhibitory activity and sialidase inhibitory activity in the same manner as Compound A in vivo. Furthermore, the present inventors have found that when administered to mice infected with influenza virus, they have an excellent infection treatment effect compared with Compound A, and are therefore useful as anti-influenza drugs.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The neuraminic acid compound which is an active ingredient of the present invention has a general formula
[0006]
[Chemical 3]

[0007]
[Wherein R¹Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, and R², R^ThreeAnd R^FourAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms, and W represents a hydrogen atom or an ester residue. However, R¹Is a methyl group and R², R^Three, R^FourAnd the case where W is a hydrogen atom. ]
Have
[0008]
In the above general formula (1):
R¹As the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom”, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , Isobutyl, s-butyl and tert-butyl groups, preferably a methyl group.
[0009]
R¹Examples of the “halogen atom” in “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, preferably a fluorine atom.
[0010]
R¹As the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom” of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms optionally substituted with a halogen atom”, for example, monofluoromethyl, difluoromethyl, Trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 1-fluoropropyl, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl, 4-fluorobutyl, monochloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl 1-chloropropyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, 4-chlorobutyl, monobromomethyl, 1-bromoethyl, 2-bromoethyl, 1-bromopropyl, 2-bromopropyl, 3-bromopropyl, 4-bromobutyl A fluorochloromethyl group, and the like, and preferably Tsu a methyl group substituted with a hydrogen atom, more preferably a monofluoromethyl or difluoromethyl group.
[0011]
Therefore, R¹The “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom” is preferably a methyl group which may be substituted with a fluorine atom, more preferably methyl or monofluoro. A methyl or difluoromethyl group, most preferably a methyl group.
[0012]
R², R^ThreeAnd R^FourExamples of the “aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms” include, for example, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanoyl, nonylcarbonyl, decylcarbonyl, 3-methylnonylcarbonyl, 8-methyl Nonylcarbonyl, 3-ethyloctylcarbonyl, 3,7-dimethyloctylcarbonyl, undecylcarbonyl, dodecylcarbonyl, tridecylcarbonyl, tetradecylcarbonyl, pentadecylcarbonyl, hexadecylcarbonyl, 1-methylpentadecylcarbonyl, 14-methyl Pentadecylcarbonyl, 13,13-dimethyltetradecylcarbonyl, heptadecylcarbonyl, 15-methylhexadecylcarbonyl, octadecylcarbonyl, 1-methylhept Examples thereof include alkylcarbonyl groups such as decylcarbonyl, nonadecylcarbonyl, eicosylcarbonyl, tricosylcarbonyl, tetracosylcarbonyl, and among these, an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms is preferable. An aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms is preferable, and a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group is particularly preferable.
[0013]
R², R^ThreeOr R^FourAs a whole, each is preferably a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, and particularly preferably. Is a hydrogen atom, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group.
[0014]
R², R^ThreeAnd R^FourAs a combination of
(A) R²Is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, particularly preferably Is hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group) and R^ThreeAnd R^FourA combination in which is a hydrogen atom,
(B) R^ThreeIs an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, particularly preferably Is hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group) and R²And R^FourIs a hydrogen atom,
(C) R^FourIs an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, particularly preferably Is hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group) and R²And R^ThreeIs a hydrogen atom,
(D) R²And R^ThreeIs an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, particularly preferably Is hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group) and R^FourIs a hydrogen atom,
(E) R²And R^FourIs an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, particularly preferably Is hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group) and R^ThreeIs a hydrogen atom,
(F) R^ThreeAnd R^FourIs an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, particularly preferably Is hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group) and R²A combination in which is a hydrogen atom,
(G) R², R^ThreeAnd R^FourIs an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, particularly preferably Is a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group),
(H) R², R^ThreeAnd R^FourIs a hydrogen atom,
Can give.
[0015]
Among these combinations, a preferable combination is (a) or (h).
[0016]
Examples of the “ester residue” of W include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1- Ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutylheptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methyl Hexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyl, 2 -Methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyl Octyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl, 3, 7-dimethyloctyl, 7,7-dimethyloctyl, undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpen Decyl, 13,13-dimethyltetradecyl, heptadecyl, 15-methylhexadecyl, octadecyl, 1-methylheptadecyl, nonadecyl, eicosyl, 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl, henacosyl, docosyl, tricosyl and tetracosyl "Alkyl groups" such as groups; ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3 -Butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-but Nyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, “Alkenyl groups” such as 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl; ethynyl, 2-propynyl, 1 -Methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2 -Pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl , “Alkynyl groups” such as 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl; trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-tri Fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl, 2,2-dibromoethyl A “halogeno lower alkyl group” such as: 2-hydroxyethyl, 2,3-dihy “Hydroxy lower alkyl groups” such as loxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl, 4-hydroxybutyl; “aliphatic acyl lower alkyl groups” such as acetylmethyl; benzyl, phenethyl, 3-phenylpropiyl Substituted with 1 to 3 aryls, such as benzene, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 6-phenylhexyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-sia “Lower alkyl, lower alkoxy, nitro, halogen, cyano, alkoxycarbonyl substituted aryl ring such as benzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl, bis (2-nitrophenyl) methyl, piperonyl, 4-methoxycarbonylbenzyl An aralkyl group made up of; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methylditert-butylsilyl, triisopropylsilyl, methyldiphenylsilyl, isopropyldiphenylsilyl, butyldiphenylsilyl, phenyldiisopropylsilyl Such as “tri (alkyl and / or phenyl) silyl group”; “protecting group which can be cleaved by biological methods such as hydrolysis in vivo”, ie An ester which is dissolved to form a free acid or a salt thereof, for example, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxy “Lower alkoxy lower alkyl groups” such as ethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, tert-butoxymethyl; 2-methoxyethoxymethyl “Lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl groups” such as; “aryloxy lower alkyl groups” such as phenoxymethyl; “halogens” such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl Lower alkoxy lower alkyl group "; methoxycarbonylmethyl Such as “lower alkoxycarbonyl lower alkyl group”; “cyano lower alkyl group” such as cyanomethyl and 2-cyanoethyl; “lower alkylthiomethyl group” such as methylthiomethyl and ethylthiomethyl; phenylthiomethyl and naphthylthiomethyl “Arylthiomethyl group”; “lower alkylsulfonyl lower alkyl group optionally substituted with halogen” such as 2-methanesulfonylethyl, 2-trifluoromethanesulfonylethyl; 2-benzenesulfonylethyl, 2-toluenesulfonylethyl An “arylsulfonyl lower alkyl group” such as: formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, Sanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-isovaleryloxy Ethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 2-formyloxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl, 2-pivaloyloxyethyl, 2-valeryloxyethyl, 2- Isovaleryloxyethyl, 2-hexanoyloxyethyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxy Propyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-he Xanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1 “Aliphatic acyloxy lower alkyl groups” such as pivaloyloxypentyl, 1-pivaloyloxyhexyl; cyclopentanoyloxymethyl, cyclohexanoyloxymethyl, 1-cyclopentanoyloxyethyl, 1-cyclohexa “Cycloalkylcarbonyloxy lower alkyl groups” such as noyloxyethyl, 1-cyclopentanoyloxypropyl, 1-cyclohexanoyloxypropyl, 1-cyclopentanoyloxybutyl, 1-cyclohexanoyloxybutyl; “Aromatic acyloxy lower alkyl groups” such as ruoxymethyl; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl , Hexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1-propoxycarbonyloxyethyl, 1- ( Isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1-butoxycarbonyloxyethyl, 1-isobutoxyca Bonyloxyethyl, 1- (tert-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1-pentyloxycarbonyloxyethyl, 1-hexyloxycarbonyloxyethyl, 1-cyclopentyloxycarbonyloxyethyl, 1-cyclopentyloxycarbonyloxypropyl, 1-cyclohexyl Oxycarbonyloxypropyl, 1-cyclopentyloxycarbonyloxybutyl, 1-cyclohexyloxycarbonyloxybutyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) propyl, 2-methoxycarbonyloxyethyl, 2-ethoxy Carbonyloxyethyl, 2-propoxycarbonyloxyethyl, 2-isopropoxycarbonyloxyethyl, 2-butoxycarbonyloxy Ethyl, 2-isobutoxycarbonyloxyethyl, 2-pentyloxycarbonyloxyethyl, 2-hexyloxycarbonyloxyethyl, 1-methoxycarbonyloxypropyl, 1-ethoxycarbonyloxypropyl, 1-propoxycarbonyloxypropyl, 1-iso Propoxycarbonyloxypropyl, 1-butoxycarbonyloxypropyl, 1-isobutoxycarbonyloxypropyl, 1-pentyloxycarbonyloxypropyl, 1-hexyloxycarbonyloxypropyl, 1-methoxycarbonyloxybutyl, 1-ethoxycarbonyloxybutyl, 1-propoxycarbonyloxybutyl, 1-isopropoxycarbonyloxybutyl, 1-butoxycarbonyloxybutyl, 1-isobutoxyca “(Alkoxycarbonyloxy) alkyl groups” such as rubonyloxybutyl, 1-methoxycarbonyloxypentyl, 1-ethoxycarbonyloxypentyl, 1-methoxycarbonyloxyhexyl, 1-ethoxycarbonyloxyhexyl; -Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4-methylphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-chlorophenyl) ) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4- ) Methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-propyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-butyl-2-oxo-1,3) An “oxodioxorenylmethyl group” such as -dioxolen-4-yl) methyl; a “phthalidyl group” such as phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethoxyphthalidyl; an “aryl group” such as phenyl, indanyl; “Carboxyalkyl group” such as carboxymethyl can be mentioned, and among these, “alkyl group” is preferable, and alkyl having 1 to 18 carbon atoms is more preferable. A group.
[0017]
R², R^ThreeOr R^FourIs an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms, the “ester residue” of W is preferably an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms. In this case, W as a whole is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom.
[0018]
R², R^ThreeAnd R^FourAre all hydrogen atoms, the “ester residue” of W is preferably an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms. In this case, W as a whole is preferably an ester residue, and more preferably an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms.
[0019]
“Pharmaceutically acceptable salts thereof” include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, Metal salts such as copper salt, nickel salt, cobalt salt; inorganic salt such as ammonium salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyl Glucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt Salt, tris Amine salts such as organic salts such as xymethyl) aminomethane salts; hydrohalides such as hydrofluorates, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodates, nitrates, perchlorates , Sulfates, phosphates and other inorganic acid salts; methanesulfonates, trifluoromethanesulfonates, lower alkanesulfonates such as ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, etc. Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetic acid, trifluoroacetate, malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, succinate, maleate; and glycine salt, Examples thereof include amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate salt, preferably alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, and vinegar. Organic acid salts such as acid salts and trifluoroacetates, and inorganic acid salts such as hydrochlorides and sulfates.
[0020]
Among the compounds that are active ingredients of the present invention, the following compounds can be mentioned as preferred ones.
[0021]
(1) R¹Is a methyl group optionally substituted with a fluorine atom,
(2) R¹Is a methyl, monofluoromethyl or difluoromethyl group,
(3) R¹Is a methyl group,
(4) R²Is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms,
(5) R²Is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms,
(6) R²Is a hydrogen atom, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group,
(7) R^ThreeIs a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms,
(8) R^ThreeIs a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms,
(9) R^ThreeIs a hydrogen atom, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group,
(10) R^FourIs a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms,
(11) R^FourIs a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms,
(12) R^FourIs a hydrogen atom, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group,
(13) R²Is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms, and R^ThreeAnd R^FourA compound in which is a hydrogen atom,
(14) R²Is an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, and R^ThreeAnd R^FourA compound in which is a hydrogen atom,
(15) R²Is an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, and R^ThreeAnd R^FourA compound in which is a hydrogen atom,
(16) R²Is a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group and R^ThreeAnd R^FourA compound in which is a hydrogen atom,
(17) The compound wherein W is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms,
(18) the compound wherein W is a hydrogen atom,
(19) The compound wherein W is an ester residue,
(20) The compound wherein W is an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms.
[0022]
In addition, the substituent R selected in the compounds (1) to (20) above.¹, R², R^Three, R^FourAnd a compound obtained by combining W and W are more preferable, and examples thereof include the following compounds.
[0023]
(21) R², R^ThreeAnd R^FourIs a hydrogen atom and W is an ester residue,
(22) R², R^ThreeAnd R^FourWherein H is a hydrogen atom and W is an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms,
(23) R¹Is a methyl group which may be substituted with a fluorine atom, and R²Is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms, and R^ThreeAnd R^FourIs a hydrogen atom and W is a hydrogen atom or an ester residue,
(24) R¹Is a methyl group and R²Is an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, and R^ThreeAnd R^FourIs a hydrogen atom and W is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms,
(25) R¹Is a methyl group and R²Is an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, R^Three, R^FourAnd W is a hydrogen atom,
(26) R¹Is a methyl group which may be substituted with a fluorine atom, and R², R^ThreeAnd R^FourIs a hydrogen atom and W is an ester residue,
(27) R¹Is a methyl group and R², R^ThreeAnd R^FourA compound in which is a hydrogen atom and W is an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms.
[0024]
Although the compound which is an active ingredient of this invention is illustrated below, this invention is not limited to these.
[0025]
[Table 1]
[0026]
[Formula 4]

[0027]

Among the above exemplified compounds, preferred are 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, 43a, 44, 44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90, 91, 92, 92a, 93, 94, 94a, 94b, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 444, 445, Mention may be made of the compounds 446, 447, 448, 449, 450 and 451.
[0028]
More preferably, 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, 43a, 44, 44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b. , 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90, 91, 92, 92a, 93, 94, 94a, 94b, 219, 220, 221, 222, 269, 270, 271, 272, 398 , 399, 400, 401, 448, 449, 450 and 451.
[0029]
Most preferably, the following compounds can be mentioned.
[0030]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-hexanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (Exemplary Compound 36)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-octanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (Exemplary Compound 38)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-decanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (Exemplary Compound 39)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dodecanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (Exemplary Compound 40)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-myristoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (Exemplary Compound 41)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-palmitoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (Exemplary Compound 42)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-stearoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (Exemplary Compound 43)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid hexyl (Exemplary Compound 87)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid myristyl (Exemplary Compound 88)
Cetyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (Exemplary Compound 89)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid stearyl (Exemplary Compound 91)
[0031]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Below, the manufacturing method of the compound (1) which is an active ingredient of this invention is described.
[0032]
The compound (1) which is an active ingredient of this invention can be manufactured by the method described in the following A, B, or C method. Compound (1) can also be produced by the J method described later.
[0033]
The raw material compound (2) used in the A and B methods can be produced by the method described in the following D method, E method, F method or G method. Moreover, the raw material compound (5) used by C method can be manufactured by the method described in H method shown below.
[0034]
R used in process charts of methods A to J¹, R², R^2a, R^2b, R^Three, R^3a, R^Four, R^4a, R⁶, R⁷, R⁸, W, W^a, Me, Ac and Boc are as follows.
[0035]
That is, R¹, R², R^Three, R^FourAnd W are as defined above,
R^2aIs the aforementioned R²Or a hydroxyl-protecting group (preferably a t-butyldimethylsilyl group or R^3aTogether with a protective group for the hydroxyl group of
R^2bRepresents a hydroxyl-protecting group (preferably a t-butyldimethylsilyl group),
R^3aIs the aforementioned R^ThreeOr a hydroxyl-protecting group (preferably a t-butyldimethylsilyl group or R^2aTogether with a protective group for the hydroxyl group of
R^4aIs the aforementioned R^FourOr a protected hydroxyl group (preferably a t-butyldimethylsilyloxy group),
R⁶, R⁷And R⁸Are the same or different and represent an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms,
W^aRepresents the same meaning as the aforementioned W or a protecting group for a carboxyl group (preferably a methyl, ethyl, benzyl, allyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethoxy or diphenylmethyl group; Preferably a methyl, benzyl or diphenylmethyl group)
Ac represents an acetyl group,
Boc represents a t-butoxycarbonyl group,
Me represents a methyl group.
[0036]
Details of each method will be described below.
[0037]
(Method A)
[0038]
[Chemical formula 5]

[0039]
Method A is obtained by removing the protecting group of compound (3) obtained by reacting N, N′-di-t-butoxycarbonylthiourea with raw material compound (2) that can be easily obtained by the method described later. The method for producing the compound (1) which is an active ingredient of the present invention.
[0040]
(Step A-1)
This step is a step of producing compound (3) by reacting compound (2) with N, N′-di-t-butoxycarbonylthiourea in the presence of a base and mercuric chloride in an inert solvent. It is.
[0041]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, Examples include ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; amides such as N, N-dimethylacetamide and dimethylformamide, and amides (particularly N, N-dimethylacetamide and dimethylformamide) are preferable.
[0042]
The base used is preferably an organic base such as triethylamine or dimethylaminopyridine.
[0043]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C.
While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature and the like, it is usually 1 to 24 hours, preferably 5 to 10 hours.
[0044]
After completion of the reaction, for example, the reaction solution is filtered under reduced pressure to remove insoluble matters, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the organic layer containing the target compound is separated, and anhydrous magnesium sulfate It can be obtained by distilling off the solvent after drying with, for example.
If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
[0045]
(Step A-2)
This step is a step for producing the compound (1) of the present invention by reacting the compound (3) with a reagent for removing the tert-butoxycarbonyl group in an inert solvent.
[0046]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and is preferably an alcohol such as methanol or ethanol, water, or a mixed solvent thereof.
[0047]
The reagent used for the removal is preferably an acid, and the acid is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a normal reaction, but hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid Bronsted acids such as phosphoric acid or organic acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, zinc chloride, tin tetrachloride, boron Examples include Lewis acids such as trichloride, boron trifluoride, and boron tribromide, and acidic ion exchange resins, and organic acids (particularly acetic acid and trifluoroacetic acid) are preferable.
[0048]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C.
While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0049]
After completion of the reaction, for example, the target product can be obtained by neutralizing the reaction solution and purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel chromatography.
[0050]
R^2a, R^3aOr R^4aIs a protecting group for a hydroxyl group, or W^aWhen is a carboxyl protecting group, the compound (1) which is an active ingredient of the present invention is obtained by further removing them.
[0051]
The method for removing the protecting group varies depending on the kind of the protecting group, but can be carried out by a commonly used method such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991, Green et al.).
[0052]
When the hydroxyl protecting group is a trialkylsilyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group, preferably acetic acid is used in a mixture of water and tetrahydrofuran, or tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran is used.
[0053]
When the hydroxyl protecting group is an isopropylidene group, the method of E-2 or E-4 described later is used.
[0054]
When the protective group for the carboxyl group is a diphenylmethyl group, catalytic reduction is performed, an acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid is used, or a trifluoroborane-diethyl ether complex is used.
[0055]
When the protecting group of the carboxyl group is a benzyl group, catalytic reduction is performed, and when the protecting group is a methyl group, hydrolysis is performed.
[0056]
(Method B)
[0057]
[Chemical 6]

[0058]
In the method B, the starting compound (2) that can be easily obtained by the method described below is reacted with a cyanating agent, then reacted with ammonia, and further, if desired, the protective group is removed to obtain the active ingredient of the present invention. This is a method for producing the compound (1).
[0059]
(Process B-1)
This step is a step of producing compound (4) by reacting compound (2) with a cyanating agent in an inert solvent.
[0060]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t- Alcohols such as butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2- Amides such as pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane are preferred, and alcohols (particularly methanol) are preferred.
[0061]
The cyanating agent used is preferably cyanogen bromide, and sodium acetate is used simultaneously as the base.
[0062]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 40 ° C.
While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0063]
After completion of the reaction, for example, the target product can be obtained by purifying the residue obtained by distilling off the solvent by recrystallization, silica gel chromatography or the like.
[0064]
(Step B-2)
This step is a step for producing compound (1) of the present invention by reacting ammonia with compound (4) in an inert solvent.
[0065]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but alcohols (particularly methanol) are preferable.
[0066]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 40 ° C.
While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0067]
After completion of the reaction, for example, the target product can be obtained by purifying the residue obtained by distilling off the solvent by recrystallization, silica gel chromatography or the like.
[0068]
R^2a, R^3aOr R^4aIs a protecting group for a hydroxyl group, or W^aIn the case where is a protecting group for carboxyl group, the compound (1) which is the active ingredient of the present invention can be obtained by further removing them in the same manner as in Method A.
[0069]
(Method C)
[0070]
[Chemical 7]

[0071]
Method C is a compound that is an active ingredient of the present invention by acylating a part or all of the hydroxyl groups of the starting compound (5), which can be easily obtained by the method described below, and then removing the protecting group of the resulting compound ( 1).
[0072]
(Step C-1)
This step is a step for producing compound (6) by introducing a desired acyl group into compound (5) in an inert solvent.
[0073]
The acylation methods include the following methods 1 to 3.
[0074]
<Method 1>
A compound having the general formula RCO-Hal or a compound having the general formula RCO-O-COR
[In the above formula,
R represents an alkyl group, and Hal represents a leaving group. Such a leaving group is usually not particularly limited as long as it is a group capable of leaving as a nucleophilic residue. Halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine; lower alkoxycarbonyloxy groups such as methoxycarbonyloxy and ethoxycarbonyloxy; halogenated alkylcarbonyls such as chloroacetyloxy, dichloroacetyloxy, trichloroacetyloxy and trifluoroacetyloxy Oxy group; lower alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; halogeno lower alkanesulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy; benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, An arylsulfonyloxy group such as p-nitrobenzenesulfonyloxy can be mentioned, and a halogen atom, a halogeno lower alkanesulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group are more preferable. And a compound (5) in a solvent in the presence or absence of a base.
[0075]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate Esters; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Ruasetoamido, N- methyl-2-pyrrolidone, N- methylpyrrolidinone, may be mentioned amides such as hexamethylphosphoric triamide.
[0076]
The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methyl. Piperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N And organic bases such as N-diethylaniline.
[0077]
Incidentally, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount. In order to carry out the reaction effectively, benzyltriethyl Quaternary ammonium salts such as ammonium chloride and tetrabutylammonium chloride, crown ethers such as dibenzo-18-crown-6, and the like can also be added.
[0078]
The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, and preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
[0079]
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the base used or the type of solvent used, it is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 6 hours.
[0080]
<Method 2>
Compound having general formula RCOOH [wherein R is as defined above. And a compound (5) in a solvent in the presence or absence of an “esterifying agent” and a catalytic amount of a base.
[0081]
Examples of the “esterifying agent” used include condensing agents; halogenated formic acid esters such as methyl chloroformate and ethyl chloroformate; and cyanophosphoric acid diesters such as diethyl cyanophosphate. For example, N-hydroxy derivatives such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide; 2,2′-dipyridyl disulfide Disulfide compounds; succinic compounds such as N, N′-disuccinimidyl carbonate; phosphinics such as N, N′-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride Chloride compounds; N, N′-disuccinimidyl oxalate (DSO), N, '-Diphtalimido oxalate (DPO), N, N'-bis (norbornenylsuccinimidyl) oxalate (BNO), 1,1'-bis (benzotriazolyl) oxalate (BBTO), 1, Oxalate derivatives such as 1′-bis (6-chlorobenzotriazolyl) oxalate (BCTO), 1,1′-bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) oxalate (BTBO); like triphenylphosphine Triarylphosphines, triarylphosphines such as azodicarboxylic acid di-lower alkyl-triarylphosphines such as diethyl azodicarboxylate-triphenylphosphine; N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3′- N-lower alkyl-5-arylisoeo such as sulfonate Sazolium-3′-sulfonates; N ′, N′-dicycloalkylcarbodiimides such as N ′, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDAPC) ); Carbodiimide derivatives; diheteroaryl diselenides such as di-2-pyridyl diselenide; arylsulfonyl triazolides such as p-nitrobenzenesulfonyl triazolide; 2-chloro-1-methylpyridinium 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as iodide; diarylphosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide (DPPA); 1,1′-oxalyldiimidazole, N, N′-carbonyldiimidazole An imidazole derivative such as It can gel, preferably a diarylphosphoryl azides.
[0082]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate Esters; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Ruasetoamido, N- methyl-2-pyrrolidone, N- methylpyrrolidinone, may be mentioned amides such as hexamethylphosphoric triamide.
[0083]
As the base to be used, the same bases as described in the above <Method 1> can be used.
[0084]
The reaction temperature is −20 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
[0085]
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent or the type of solvent used, it is generally 10 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 1 day.
[0086]
<Method 3>
Compound having general formula RCOOH [wherein R is as defined above. And a compound (5) in a solvent in the presence of a halogenated dialkyl phosphate such as diethyl chlorophosphate and a base.
[0087]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate Esters; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Ruasetoamido, N- methyl-2-pyrrolidone, N- methylpyrrolidinone, may be mentioned amides such as hexamethylphosphoric triamide.
[0088]
As the base to be used, the same bases as described in the above <Method 1> can be used.
[0089]
The reaction temperature is 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, and preferably room temperature to 50 ° C.
[0090]
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent or the type of solvent used, it is generally 10 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 1 day.
[0091]
In the above <Method 1>, <Method 2>, and <Method 3>, 1 to 3 acyl groups are introduced into the compound (5) by appropriately adjusting the equivalent of the acylating agent used to the compound (5). The obtained compound (6) can be obtained.
[0092]
After completion of the reaction, the target compound (6) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0093]
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is removed. After separating and drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, the solvent is distilled off.
[0094]
If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-type florisil. Column chromatography method using a simple carrier; Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical) A method using a synthetic adsorbent such as partition column chromatography using a carrier, or a normal phase / reverse phase column chromatography method (preferably high performance liquid chromatography) using silica gel or alkylated silica gel is used as appropriate. Combinations can be separated and purified by eluting with an appropriate eluent.
[0095]
(Step C-2)
This step is a step for producing the compound (1) which is an active ingredient of the present invention by removing the t-butoxycarbonyl group in the compound (6) in an inert solvent.
[0096]
In addition, this process can be performed like the A-2 process.
[0097]
W^aWhen is a carboxyl-protecting group, compound (1) which is an active ingredient of the present invention can be obtained by further removing them in the same manner as in step A-2.
[0098]
(Method D)
[0099]
[Chemical 8]

[0100]
Method D is a method for producing compound (2a), which is one of the raw material compounds of Method A and Method B, using raw material compound (7) that can be easily obtained by the method described below.
[0101]
(Process D-1)
This step is a step of producing compound (8) by reacting compound (7) with a base in an inert solvent.
[0102]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane , Ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, and halogenated hydrocarbons or methanol are preferred.
[0103]
The base used is not particularly limited as long as it does not affect other functional groups (for example, methyl ester), but preferably an alkali metal methoxide such as sodium methoxide or potassium methoxide. It is kind.
[0104]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0105]
After completion of the reaction, for example, the reaction solution is neutralized with a hydrochloric acid / dioxane solution, and the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is purified by silica gel chromatography to obtain the desired product.
[0106]
(Step D-2)
This step is a step for producing a compound (9) by reacting a compound (8) with a reagent for introducing an isopropylidene group in an inert solvent.
[0107]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene , Aromatic hydrocarbons such as xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexanone Ketones, preferably ketones (especially acetone).
[0108]
As a reagent to be used, 2,2-dimethoxypropane is suitable, and an acid such as p-toluenesulfonic acid is usually used as a catalyst.
[0109]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0110]
After completion of the reaction, for example, a solvent that is not mixed with water such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate are added to the reaction solution, and the target product is extracted with ethyl acetate and the solvent is distilled off to obtain the target product. it can. If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
[0111]
(Step D-3)
This step is optionally performed by 1) substituting the methyl group of the methyl carboxylate moiety with another ester residue, 2) hydrolyzing the methyl carboxylate moiety, or 3) 2) the hydrolysis step. This is a step of introducing a protecting group or an ester residue of the carboxyl group later.
[0112]
(Transesterification)
This step is a step of producing compound (10) by reacting compound (9) with an alcohol capable of obtaining a desired ester group in the presence of a base in an inert solvent.
[0113]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; aromatics such as benzene, toluene and xylene. Hydrocarbons: halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether Tellurium; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclo Hexanol, methyl Arco as cellosolve - Le acids, and the like, preferably, it is preferable to use an alcohol to form the desired ester group as a solvent.
[0114]
As the base to be used, an organic base such as pyridine, triethylamine, diethylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine is preferable.
[0115]
After completion of the reaction, for example, the reaction solution is neutralized with an acid, a solvent that is not mixed with water such as ethyl acetate is added, the target product is extracted with ethyl acetate, etc. Can be obtained. If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
[0116]
(Diphenylmethylation)
This step is a step of producing compound (10) by reacting compound (9) with diphenyldiazomethane in the presence of a Lewis acid in an inert solvent.
[0117]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethylene Ethers such as glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclo Hexanol, it is mentioned alcohols such as methyl cellosolve, more preferably alcohols (particularly methanol), and halogenated hydrocarbons (dichloromethane) and a mixed solvent thereof.
[0118]
The Lewis acid used is preferably a trifluoroborane-ether complex.
[0119]
The reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., preferably room temperature.
[0120]
While the reaction time varies depending on the starting material, Lewis acid, and reaction time, it is generally 10 minutes to 5 hours, and preferably 1 to 3 hours.
[0121]
After completion of the reaction, for example, the target product can be obtained by distilling off the solvent and purifying by recrystallization or chromatography.
[0122]
(Hydrolysis)
In this step, compound (9) is hydrolyzed in the presence of a base in an inert solvent, and W^aIs a step of producing a compound (10) in which is a hydrogen atom.
[0123]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran And halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; water or a mixed solvent of these organic solvents and water. Examples of the base to be used include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and the like.
[0124]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0125]
After completion of the reaction, for example, the reaction solution is cooled and made weakly acidic using dilute hydrochloric acid or the like, and then a solvent that is not mixed with water, such as ethyl acetate, is added to the reaction solution, and the target product is extracted with ethyl acetate or the like. The desired product can be obtained by distilling off. If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
[0126]
(Introduction of carboxyl protecting group or ester residue)
This process is W^aIn this step, compound (10) is produced by introducing a protecting group or an ester residue into the 1-position carboxyl group of compound (9) wherein is a hydrogen atom.
[0127]
The introduction of the protecting group or ester residue varies depending on the type of the ester residue or protecting group, but a method commonly used in the field of organic synthetic chemistry, such as Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991, Green Etc.).
[0128]
(Step D-4)
This step is a step of producing compound (2a) from compound (10) using a reducing agent in an inert solvent.
[0129]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n- Alcohols such as propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; acetone, Methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophor , Ketones such as cyclohexanone; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, Amides such as hexamethylphosphorotriamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; Fatty acids such as acetic acid and mixed solvents of these with water, preferably alcohols (particularly methanol), tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, fatty acids such as acetic acid, or mixed solvents of these organic solvents and water.
[0130]
As the reducing agent to be used, it is preferable to use a catalyst such as palladium carbon, platinum, Raney-nickel in the presence of hydrogen gas, and in particular Lindlar catalyst (Pd-BaSO_FourOr Pd-CaCO_ThreeAnd quinoline or lead acetate are used in combination.
[0131]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0132]
After completion of the reaction, for example, the reaction solution is filtered under reduced pressure to remove the catalyst, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain the desired product. If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
[0133]
(E method)
[0134]
[Chemical 9]

[0135]
Method E is a method for producing compound (2b) or (2c), which is one of the raw material compounds of Method A and Method B, using raw material compound (10) that can be easily obtained by the method described above.
[0136]
(Step E-1)
This step is a step for producing a compound (12) by introducing a desired acyl group into the compound (10) in an inert solvent.
[0137]
In addition, this process can be performed like the above-mentioned C-1 process.
[0138]
(Step E-2)
This step is a step of producing compound (13) by removing isopropylidene group from compound (12) in an inert solvent.
[0139]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform.
[0140]
The reagent used for the removal is preferably an acid, and the acid is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a normal reaction, but hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchlorine. Bronsted acids such as acids, inorganic acids such as phosphoric acid or organic acids such as formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or zinc chloride, tin tetrachloride, borontri Examples include Lewis acids such as chloride, boron trifluoride, and boron tribromide, and acidic ion exchange resins, and organic acids (particularly trifluoroacetic acid) are preferred.
[0141]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0142]
After completion of the reaction, for example, the target product can be obtained by neutralizing the reaction solution and purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel chromatography.
[0143]
In this step, the 7-position acyl group (R⁶) Is transferred to the 9th position.
[0144]
(Step E-3)
This step is a step of producing the desired starting material compound (2b) from the compound (13) using a reducing agent in an inert solvent.
[0145]
In addition, this process can be performed like the above-mentioned D-4 process.
[0146]
(Step E-4)
This step is a step for producing the compound (14) of the present invention by treating the compound (12) with a reagent for removing the isopropylidene group in an inert solvent in the presence of an acid catalyst.
[0147]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but a mixed solvent of acetic acid (also used as an acid catalyst at the same time) and water is preferable.
[0148]
The reaction temperature is usually 10 to 70 ° C., preferably 30 to 60 ° C.
[0149]
The reaction time varies depending on the raw materials used, the base, the reaction temperature, etc., but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 10 to 20 hours.
[0150]
After completion of the reaction, for example, the solvent is distilled off under reduced pressure, a solvent that is not mixed with water, such as ethyl acetate, and sodium hydrogen carbonate water are added to the reaction solution, and the target product is extracted with ethyl acetate and the solvent is distilled off. Thus, the target product can be obtained. If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
[0151]
(E-5)
This step is a step of producing the target raw material compound (2c) from the compound (14) using a reducing agent in an inert solvent.
[0152]
In addition, this process can be performed like the above-mentioned D-4 process.
[0153]
(F method)
[0154]
[Chemical Formula 10]

[0155]
Method F is a method for producing compound (2d) or (2e), which is one of the raw material compounds of Method A and Method B, using raw material compound (14) that can be easily obtained by the above-described method.
[0156]
(Step F-1)
This step is a step for producing a compound (15) by reacting a compound (14) with a reagent for protecting a hydroxyl group in an inert solvent.
[0157]
The protecting group is not particularly limited, but a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group is preferred.
[0158]
Silylation can be performed by a conventional method. For example, it can be carried out by reacting tert-butyldimethylsilyl halide (especially chloride) in the presence of a base such as triethylamine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in dimethylformamide.
[0159]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 40 ° C. The reaction time varies depending on the raw materials used, the base, the reaction temperature, etc., but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 10 to 20 hours.
[0160]
After completion of the reaction, for example, a solvent that is not mixed with water such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate are added to the reaction solution, and the target product is extracted with ethyl acetate and the solvent is distilled off to obtain the target product. it can. If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
[0161]
(Step F-2)
This step is a step for producing a compound (16) by introducing a desired acyl group into the compound (15) in an inert solvent.
[0162]
In addition, this process can be performed like the C-1 process.
[0163]
(Step F-3)
In this step, the compound (16) is reacted with a reagent for removing a protecting group for a hydroxyl group (preferably a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group) in an inert solvent. Is a process of manufacturing.
[0164]
The solvent used is preferably an alcohol such as methanol or ethanol, water, or a mixed solvent thereof.
[0165]
The reagent used for the removal is preferably an acid, and the acid is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a normal reaction, but hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid Bronsted acids such as phosphoric acid or organic acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, zinc chloride, tin tetrachloride, boron Examples include Lewis acids such as trichloride, boron trifluoride, and boron tribromide, and acidic ion exchange resins, and organic acids (particularly acetic acid and trifluoroacetic acid) are preferable.
[0166]
If desired, a reagent that generates fluorine ions, such as tetrabutylammonium fluoride, can be used.
[0167]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C.
While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0168]
After completion of the reaction, for example, the target product can be obtained by neutralizing the reaction solution and purifying the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure by silica gel chromatography.
[0169]
In this step, the 8-position acyl group (R⁷) Is transferred to the 9th position.
[0170]
(Step F-4)
This step is a step of producing the compound (18) by 1) protecting the hydroxyl group at the 8-position of the compound (17) or 2) introducing a desired acyl group, as desired.
(Introduction of acyl group)
This step can be performed in the same manner as the step C-1.
[0171]
(Introduction of protecting groups)
As the protecting group, a tert-butyldimethylsilyl group is preferable, and the protecting group is used in methylene chloride using tert-butyldimethylsilyl triflate and lutidine.
[0172]
(Step F-5)
This step is a step of producing the desired starting material compound (2d) from the compound (18) using a reducing agent in an inert solvent.
[0173]
In addition, this process can be performed like the D-4 process.
[0174]
(Step F-6)
This step is a step of producing the desired starting material compound (2e) from the compound (16) using a reducing agent in an inert solvent.
[0175]
In addition, this process can be performed like the D-4 process.
[0176]
(G method)
[0177]
Embedded image

[0178]
Method G is a method for producing compound (2f) or (2g), which is one of the raw material compounds of Method A or Method B, using the aforementioned compound (13) or (14).
[0179]
(Step G-1)
This step is a step for producing a compound (19) by introducing a desired acyl group into the compound (13) in an inert solvent.
[0180]
In addition, this process can be performed like the C-1 process.
[0181]
(Step G-2)
This step is a step of producing the target raw material compound (2f) from the compound (19) using a reducing agent in an inert solvent.
[0182]
In addition, this process can be performed like the D-4 process.
[0183]
(Step G-3)
This step is a step for producing a compound (20) by introducing a desired acyl group into the compound (14) in an inert solvent.
[0184]
In addition, this process can be performed like the C-1 process.
[0185]
(Step G-4)
This step is a step of producing the desired starting material compound (2 g) from the compound (20) using a reducing agent in an inert solvent.
[0186]
In addition, this process can be performed like the D-4 process.
[0187]
(Method H)
[0188]
Embedded image

[0189]
Method H is a method for producing compound (5), which is a raw material compound of Method C, using a known compound (26) described in Carbohydrate Research, 83, 163-169 (1980) or WO 95/32955.
[0190]
(Process H-1)
This step is a step for producing a compound (27) by reacting a known compound (26) with an azidating agent in an inert solvent.
[0191]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; methylene chloride, Mention may be made of halogenated hydrocarbons such as chloroform; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or nitriles such as acetonitrile.
[0192]
The reagent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for azidation, but is preferably a diarylphosphoric acid azide derivative such as diphenylphosphoric acid azide; Alkylsilyl azides or alkali metal azides such as sodium azide and potassium azide can be mentioned, and sodium azide is preferred.
[0193]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C.
While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature, etc., it is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0194]
After completion of the reaction, for example, the reaction solution is neutralized with a hydrochloric acid / dioxane solution, and the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is purified by silica gel chromatography to obtain the desired product.
[0195]
(Process H-2)
This step is a step for producing compound (28) by reacting compound (27) with a t-butoxycarbonylating agent in an inert solvent.
[0196]
t-Butoxycarbonylation is carried out in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane). Amides such as dimethylformamide), bases (for example, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine), di-tert-butyl dicarbonate or 2- (tert-butoxycarbonyloxyimino)- It can be performed by reacting 2-phenylacetonitrile.
[0197]
After completion of the reaction, the reaction solution is neutralized, and the solvent and the like are distilled off under reduced pressure. A solvent that does not mix with water such as ethyl acetate and water are added, and the target product is extracted with ethyl acetate and the solvent is distilled off. Thus, the target product can be obtained. If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
[0198]
(Process H-3)
This step is a step for producing compound (29) by reacting compound (28) with a base in an inert solvent.
[0199]
In addition, this process can be performed like the D-1 process.
[0200]
(Process H-4)
This step is a step of acetylating compound (29) in an inert solvent.
[0201]
Acetylation is performed by a conventional method for protecting a hydroxyl group. For example, 1) reacting acetic anhydride in pyridine, or 2) reacting acetyl halide (especially chloride) in methylene chloride in the presence of a base catalyst (eg triethylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine). Can be performed.
[0202]
After completion of the reaction, the solvent is distilled off under reduced pressure, a solvent such as ethyl acetate that is not mixed with water and aqueous sodium hydrogen carbonate are added, the target product is extracted with ethyl acetate, and the target product is distilled off. Can be obtained. If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
(Process H-5)
This step is a step for producing a compound (30) by treating the compound obtained in Step H-4 in an inert solvent with a reagent for removing the t-butoxycarbonyl group.
Removal of the t-butoxycarbonyl group is carried out by a usual method.
[0203]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, Esters such as diethyl carbonate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl 2-pyrrolidone, N- methylpyrrolidinone, amides such as hexamethylphosphoric triamide; dimethylsulfoxide, sulfoxides, such as sulfolane and the like, preferably a halogenated hydrocarbon (particularly methylene chloride).
[0204]
The reagent to be used is not particularly limited as long as it is usually used, but hydrochloric acid is preferred.
[0205]
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C.
While the reaction time varies depending on the raw materials used, base, reaction temperature and the like, it is generally 15 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
[0206]
After completion of the reaction, for example, the solvent and the like are distilled off under reduced pressure, and a solvent not mixed with water such as ethyl acetate and sodium hydrogen carbonate water are added to the reaction solution, and the target product is extracted with ethyl acetate and the solvent is distilled off. By doing so, the target product can be obtained. If necessary, the target product can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
[0207]
(Process H-6)
This step is a step for producing a compound (7) by introducing a desired acyl group into the compound (30) in an inert solvent.
[0208]
In addition, this process can be performed like the C-1 process.
[0209]
(Step H-7)
This step is a step of producing compound (32) from compound (7) using a reducing agent in an inert solvent.
[0210]
In addition, this process can be performed like the D-4 process.
[0211]
(Process H-8)
This step is a step of producing compound (33) by reacting compound (32) with N, N′-di-t-butoxycarbonylthiourea in the presence of a base and mercuric chloride in an inert solvent. It is.
[0212]
In addition, this process can be performed like the A-1 process.
[0213]
(Step H-9)
This step is a step of producing compound (34) by reacting compound (33) with a base in an inert solvent.
[0214]
In addition, this process can be performed like the D-1 process.
[0215]
(Step H-10) Transesterification, hydrolysis, protection or esterification
This step is optionally performed by 1) substituting the methyl group of the methyl carboxylate moiety with another ester residue, 2) hydrolyzing the methyl carboxylate moiety, or 3) 2) the hydrolysis step. This is a step of introducing a protecting group or an ester residue of the carboxyl group later.
[0216]
In addition, this process can be performed like the D-3 process.
[0217]
Compound (1), which is the active ingredient of the present invention, can also be produced by methods other than those listed above. In particular, the compound (1) can also be produced by changing the order of the steps of the above-described methods A to H depending on circumstances. For example, compound (1) can also be produced by method J shown below using compound (10) obtained as an intermediate by method D.
[0218]
(J method)
[0219]
Embedded image

[0220]
(Step J-1)
This process is a process performed as needed, and is a process which manufactures a compound (35) by introduce | transducing a desired acyl group into a compound (10) in an inert solvent.
[0221]
This step can be performed in the same manner as the above-mentioned step C-1.
[0222]
(Step J-2)
This step is a step for producing a compound (36) by allowing a reducing agent to act on the compound (35) in an inert solvent.
[0223]
This step can be performed in the same manner as the aforementioned step D-4.
[0224]
(Step J-3)
This step is a step of producing a compound (37) by reacting the compound (36) with N, N′-di-t-butoxycarbonylthiourea in the presence of a base and mercuric chloride in an inert solvent. It is.
[0225]
This step can be performed in the same manner as the aforementioned step A-1.
[0226]
(Step J-4)
This step is a step performed as necessary, and is a step for producing the compound (38) by removing the protecting group of the carboxyl group of the compound (37).
[0227]
The method for removing the protecting group varies depending on the kind of the protecting group, but can be carried out by a commonly used method such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991, Green et al.).
[0228]
When the protecting group is a diphenylmethyl group, catalytic reduction is performed, an acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid is used, or a trifluoroborane-diethyl ether complex is used.
[0229]
When the protecting group of the carboxylic acid is a benzyl group, catalytic reduction is performed, and when the protecting group is an alkyl group such as methyl or ethyl, hydrolysis is performed.
[0230]
(Step J-5)
This step is a step for producing the compound (1j) of the present invention by reacting the compound (38) with a reagent for removing the tert-butoxycarbonyl group and the isopropylidene group in an inert solvent.
[0231]
This step can be performed in the same manner as the step E-2.
[0232]
The neuraminic acid compound (1) or a salt thereof thus obtained can be converted to other pharmacologically acceptable salts as necessary.
[0233]
The neuraminic acid compound (1) which is an active ingredient of the present invention is hydrolyzed by a hydrolase present in the living body and exhibits excellent sialidase inhibitory activity and virus replication inhibitory activity. In addition, when administered to mice infected with influenza virus, it exhibits an excellent infection treatment effect as compared with Compound A (GG-167) described in WO91 / 16320 (Japanese Patent Publication No. 5-50068). Therefore, the composition containing the neuraminic acid compound (1) of the present invention comprises a sialidase inhibitor, a virus replication inhibitor or a medicament (particularly a therapeutic or preventive agent (preferably a therapeutic agent) for a viral infection (preferably influenza). ) Is useful.
[0234]
When the composition containing the neuraminic acid compound (1) of the present invention is used as a pharmaceutical, the administration form includes, for example, liquids such as liquid medicines, aqueous co-solvent solvents, oral administration by aerosols, powders, etc. Among these preparations, liquid preparations such as liquid preparations and aqueous co-solvent solvents are purified water, pharmacologically acceptable organic solvents (for example, ethanol, propylene glycol, PEG400, etc.), stabilizers. (Paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben, alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid, etc.) Aerosols are manufactured by a well-known method. Produced by a well-known method using a propellant such as gas and nitrogen gas, and a surfactant such as lecithin, and the powder is an excipient (eg, sugars such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbit; corn starch Starches such as potato starch, alpha starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium Organic celluloses such as gum arabic; dextran; pullulan: and silicates such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium aluminometasilicate A phosphate such as calcium phosphate; a carbonate such as calcium carbonate; and an inorganic excipient such as a sulfate such as calcium sulfate.), A lubricant (eg, stearic acid, calcium stearate); , Metal stearates such as magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as bee gum and gay wax; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; -Leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acid such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starches), stabilizer ( Paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol , Benzyl alcohol, alcohols such as phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols, phenols such as cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid and the. ), Flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, acidulants, fragrances, etc.), diluents and the like are used to produce them.
[0235]
The amount of the active ingredient varies depending on symptoms, age, administration method, etc. For example, in the case of a liquid preparation, the lower limit is 0.1 mg (preferably 1 mg) per day as the active ingredient, and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg), in the case of a dry powder, as the active ingredient per day, 0.1 mg (preferably 1 mg) as the lower limit, 1000 mg (preferably 500 mg) as the upper limit, and in the case of an aerosol It is desirable to administer 0.1 mg (preferably 1 mg) as the lower limit and 1000 mg (preferably 500 mg) as the upper limit and once or several times per day as the active ingredient depending on the symptoms.
[0236]
The present invention will be described in more detail with reference to Examples, Formulation Examples and Test Examples below, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0237]
【Example】
[0238]
[Example 1]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid myristyl trifluoroacetate (E8) (Exemplary Compound No. 88)
[0239]
Embedded image

[0240]
i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E3)
Methyl 5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E1) ( Mark von Itzstein et al., Carbohydr. Res., 244, 181-185 (1993) and Carbohydr. Res., 259, 293-299 (1993). The product was dissolved in 26 ml (20 times volume) of methanol, and a catalytic amount of sodium methoxide was added to the system under the same conditions, followed by stirring for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, dowex-50x8 (H⁺) And neutralized, the reaction solution was filtered, and the residue was washed with methanol. The filtrate and washings were distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 100 g, methylene chloride: methanol = 5: 1) to obtain 620 mg of compound (E2) (yield: 66 %) As a pale yellow solid.
[0241]
Rf value: 0.3 (methylene chloride: methanol = 5: 1).
[0242]
580 mg (1.8 mmol) of the obtained compound (E2) was dissolved in 29 ml (50 times amount) of acetone at room temperature, followed by 0.7 ml (5.2 mmol) of 2,2-dimethoxypropane and DL-10 under ice cooling. -42 mg (0.18 mmol) of camphorsulfonic acid was added to the system and stirred at room temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, triethylamine was poured into the system for neutralization, and then the reaction solution was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 60 g, benzene: acetonitrile = 1: 1). The title compound (E3) was obtained as a white solid of 540 mg (yield: 84%).
[0243]
Rf value: 0.76 (benzene: acetonitrile = 1: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 5.97 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.63 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.36 (1H, ddd, J = 7.9, 6.4, 4.8Hz), 4.30- 4.00 (6H, m), 3.81 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 7.9, 5.3Hz), 2.12 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.36 (3H, s);
[Α]_D ^{twenty four}= + 122.4 ° (c = 1.0, CHCl_Three).
[0244]
ii) 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E4)
Compound (E3) 460 mg (1.2 mmol) was dissolved in methanol 24 ml (30 times volume) at room temperature, followed by addition of 1 M sodium hydroxide aqueous solution 2.9 ml (1.4 mmol) at room temperature. Stir for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, Dowex-50W was added to the system to neutralize it, and then the reaction solution was filtered and the residue was washed with methanol. The filtrate and washings were combined and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 60 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 2: 2: 1) and titled Compound (E4) 0.44 g (yield: 100%) was obtained as a white solid.
[0245]
Rf value: 0.25 (ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_Three(OD, TMS): δ (ppm) 5.72 (1H, d, J = 2.1Hz), 4.37 (1H, dt, J = 8.8, 5.5Hz), 4.27 (1H, dd, J = 6.9, 1.4Hz), 4.20 -4.04 (3H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.8, 5.0Hz), 3.54 (1H, d, J = 8.8Hz), 2.03 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.32 ( 3H, s);
[Α]_D ^{twenty four}= + 43.4 ° (c = 0.53, MeOH).
[0246]
iii) Myristyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E5)
Compound (E4) 460 mg (1.2 mmol), myristyl alcohol 530 mg (2.5 mmol) and 2-bromo-1-ethylpyridinium tetrafluoroborate 510 mg (1.9 mmol) were dissolved in formamide 22 ml (50 volumes). Subsequently, 0.9 ml (3.8 mmol) of trinormalbutylamine was poured into the system, and the mixture was stirred in an oil bath at 50 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated brine, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 100 g, benzene: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 0.19 g (yield: 28%) of the title compound (E5) as a white solid.
[0247]
Rf value: 0.4 (benzene: ethyl acetate = 1: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 5.95 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.36 (1H, dt, J = 7.7, 5.7Hz), 4.30-4.00 ( 8H, m), 3.58 (1H, d, J = 7.7Hz), 2.12 (3H, s), 1.69 (2H, quintet, J = 6.3Hz), 1.40 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.26 (22H, bs), 0.88 (3H, t, J = 6.3Hz);
[Α]_D ^{twenty four}= + 83.3 ° (c = 0.54, CHCl_Three).
[0248]
iv) Myristyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E6)
Compound (E5) 134 mg (0.24 mmol) was dissolved in ethanol 6.7 ml (50 times the amount) at room temperature, and then Lindlar catalyst 47 mg (0.35 times the amount) was added to the system at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 60 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1) to give 0.11 g (yield: 88%) of the title compound (E6). As a white solid.
[0249]
Rf value: 0.28 (ethyl acetate: 2-propanol: water = 8: 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD, TMS): δ (ppm) 5.93 (1H, d, J = 2.6Hz), 4.31 (1H, quintet, J = 6.9Hz), 4.23-3.93 (5H, m), 3.88 (1H, t, J = 9.0Hz), 3.67-3.50 (2H, m), 2.05 (3H, s), 1.68 (2H, quintet, J = 8.1Hz), 1.37 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.27 (22H, bs), 0.88 (3H, t, J = 8.1 Hz).
[0250]
v) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-D-glycero-D-galacto -Non-2-enopyranosonic acid myristyl (E7)
Compound (E6) 110 mg (0.21 mmol), N, N′-bis-tert-butoxycarbonylthiourea 72 mg (0.26 mmol) and triethylamine 80 ml (0.57 mmol) were dissolved in dimethylformamide 22 ml (50 times volume) at room temperature. . Subsequently, 70.5 mg (0.26 mmol) of mercury chloride was added to the system under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained filtrate and washings were combined, and ethyl acetate and saturated brine were added for liquid separation, and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by chromatography (Kieselgel 60, 100 g, hexane: ethyl acetate = 3: 2) afforded 120 mg (yield: 71%) of the title compound (E7) as a white solid.
[0251]
Rf value: 0.65 (hexane: ethyl acetate = 3: 2);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.99 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.78 (1H, d, J = 2.4Hz) , 5.32 (1H, d, J = 4.4Hz), 5.14 (1H, tt, J = 7.8, 1.6Hz), 4.40 (1H, dt, J = 10.6, 4.8Hz), 4.33-3.90 (6H, m), 3.52 (1H, dd, J = 8.7, 3.9Hz), 2.02 (3H, s), 1.64 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.43 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (22H, bs), 0.88 (3H, t, J = 6.7Hz);
[Α]_D ^{twenty four}= -20.9 ° (c: 0.58, CHCl_Three).
[0252]
vi) 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid myristyl trifluoroacetate (E8)
84 mg (0.11 mmol) of the compound (E7) was dissolved in 4.7 ml (50 times amount) of methylene chloride at room temperature, and then 0.85 ml (10 times amount) of trifluoroacetic acid was added to the system at room temperature. Stir for hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 15 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 8: 2: 1) to give the title compound ( E8) was obtained as 82 mg (yield: 88%) of a white solid.
[0253]
Rf value: 0.6 (ethyl acetate: 2-propanol: water = 8: 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): d (ppm) 5.83 (1H, d, J = 2.7Hz), 4.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.7Hz), 4.38 (1H, dd, J = 9.0, <1Hz), 4.18 (2H , t, J = 6.2Hz), 4.17 (1H, t, J = 9.0Hz), 3.90-3.74 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 12.0, 4.5Hz), 3.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 1.99 (3H, s), 1.67 (2H, quintet, J = 6.2Hz), 1.26 (24H, bs), 0.87 (3H, t, J = 6.2Hz);
FAB-MS (positive): 529 (M + H)⁺;
HR-MS: Calcd. For C₂₆H₄₉N_FourO₇, 529.3597, Found 529.3605 (M + H)⁺.
[0254]
[Example 2]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid hexyl trifluoroacetate (E12) (Exemplary Compound No. 87)
[0255]
Embedded image

[0256]
i) Hexyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E9)
Compound (E4) 940 mg (2.6 mmol), 1-hexanol 0.66 ml (5.3 mmol) and 2-bromo-1-ethylpyridinium tetrafluoroborate 1.1 g (4.0 mml) at room temperature in 47 ml of dimethylformamide (50 times volume) Dissolved in. Subsequently, 1.9 ml (8.0 mmol) of trinormalbutylamine was poured into the system, and the mixture was stirred in an oil bath at 50 ° C. for 6 hours. Ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution for separation, and the resulting organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 150 g, Purification by benzene: acetonitrile = 2: 1) gave the title compound (E9) as a light brown solid of 560 mg (yield: 44%).
[0257]
Rf value: 0.43 (benzene: acetonitrile = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 6.53 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.92 (1H, d, J = 2.5Hz), 4.48 (1H, bs), 4.41-4.29 (2H, m), 4.24- 4.00 (7H, m), 3.63 (1H, bd, J = 7.3Hz), 1.70 (2H, quintet, J = 6.5Hz), 1.40 (3H, s), 1.35 (9H, bs), 1.30 (3H, s ), 0.89 (3H, t, J = 6.5Hz);
[Α]_D ^{twenty four}= + 8 ° (c = 0.4, CHCl_Three).
[0258]
ii) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-D-glycero-D-galacto -Non-2-enopyranosonic acid hexyl (E11)
Compound (E9) (533 mg, 1.1 mmol) was dissolved in ethanol (25 ml, 50-fold amount) at room temperature, and then Lindlar catalyst (190 mg, 0.35-fold amount) was added to the system at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 50 g, ethyl acetate: 2-propanol: = 5: 2: 1) to give 303 mg (yield: 60%) of the title compound (E10) Obtained as a brown foamy solid.
[0259]
Rf value: 0.44 (ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1).
[0260]
290 mg (0.63 mmol) of the obtained compound (E10), 210 mg (0.75 mmol) of N, N′-bis-tert-butoxycarbonylthiourea and 0.22 ml (1.6 mmol) of triethylamine were added at room temperature to 15 ml (50-fold amount) of dimethylformamide. ). Subsequently, 220 mg (0.8 mmol) of mercury chloride was added to the system under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained filtrate and washings were combined, ethyl acetate and saturated brine were added, and the mixture was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 75 g, hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 273 mg of the target compound (E11). (Yield: 66%) as a white solid.
[0261]
Rf value: 0.38 (benzene: ethyl acetate = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.99 (1H, d, J = 4.7Hz), 5.78 (1H, d, J = 2.4Hz) , 5.33 (1H, d, J = 4.4Hz), 5.14 (1H, tt, J = 7.9, <1Hz), 4.40 (1H, dt, J = 7.8, 5.7Hz), 4.23-3.90 (7H, m), 3.51 (1H, dd, J = 8.2, 4.5Hz), 2.01 (3H, s), 1.68 (2H, quintet, J = 6.4Hz), 1.51 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.43 (3H , s), 1.36 (3H, s), 1.35-1.20 (6H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.4Hz);
[Α]_D ^{twenty four}= -22.0 ° (c: 0.5, CHCl_Three).
[0262]
iii) 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid hexyl trifluoroacetate (E12)
158 mg (0.24 mmol) of the compound (E11) is dissolved in 8.0 ml (50 times amount) of methylene chloride at room temperature, and then 1.6 ml (10 times amount) of trifluoroacetic acid is added to the system at room temperature. Stir for 18 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 15 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1) to give the title compound ( E12) was obtained as a white solid of 155 mg (yield: 100%).
[0263]
Rf value: 0.8 (ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): δ (ppm) 5.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 4.46 (1H, dd, J = 9.3, 2.4Hz), 4.38 (1H, dd, J = 10.4, 1.3Hz), 4.20 (1H , t, J = 9.3Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.91-3.76 (2H, m), 3.66 (1H, bd, J = 9.3Hz), 3.61 (1H, dd, J = 12.5, 6.3Hz), 1.97 (3H, s), 1.63 (2H, quintet, J = 6.3Hz), 1.40-1.10 (6H, m), 0.80 (3H, t, J = 6.3Hz);
[Α]_D ^{twenty four}= + 18.1 ° (c = 0.48, CHCl_Three)
[0264]
[Example 3]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-myristoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E17) (Exemplary Compound No. 41)
[0265]
Embedded image

[0266]
i) 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-myristoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E13)
61 mg (0.16 mmol) of the compound (E3) was dissolved in 3.0 ml (50 times amount) of methylene chloride at room temperature, followed by 54 ml (0.2 mmol) of myristoyl chloride and 24.1 mg of 4-dimethylaminopyridine under ice cooling. 0.2 mmol) was added to the system and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 27 ml (0.2 mmol) of triethylamine was added at room temperature, and the mixture was stirred for 6 hours. After confirming the completion of the reaction, methanol was poured into the system and stirred for 30 minutes. Next, ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel 60, Purification was performed with 15 g of benzene: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 70 mg (yield: 74%) of a colorless transparent syrup of the target compound (E13).
[0267]
Rf value: 0.42 (benzene: ethyl acetate = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 5.95 (1H, d, J = 2.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.35 (1H, dd, J = 6.0, 1.8Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.7Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.945 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.45 (1H, ddd, J = 10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41 (1H, t, J = 7.5Hz), 2.39 (1H, t, J = 7.5Hz) , 2.02 (3H, s), 1.63 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.37 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.26 (20H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz).
[0268]
ii) 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-myristoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E14)
70 mg (0.12 mmol) of the compound (E13) is dissolved in 3.5 ml (50 times amount) of ethanol at room temperature, and then 25 mg (0.35 times amount) of Lindlar catalyst is added to the system at room temperature. And stirred for 1.5 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 15 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1) to give 57 mg (yield: 84%) of the title compound (E14). Obtained as a white solid.
[0269]
Rf value: 0.49 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_Three(OD, TMS): δ (ppm) 5.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.42 (1H, dd, J = 4.7, 1.8Hz), 4.39 (1H, dt, J = 7.1, 6.0Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.5, 1.6Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.93 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.87 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 9.5, 2.4Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.94 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 1.32 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.27 (20H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0270]
iii) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-myristoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid methyl ester (E15)
Compound (E14) 57 mg (0.1 mmol), N, N′-bis-tert-butoxycarbonylthiourea 34 mg (0.12 mmol) and triethylamine 35 ml (0.25 mmol) were dissolved in dimethylformamide 28 ml (50 times volume) at room temperature. . Subsequently, 35 mg (0.13 mmol) of mercury chloride was added to the system under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained filtrate and washings were combined and separated by adding ethyl acetate and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography ( Purification was performed with Kieselgel 60, 15 g, hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 75 mg (yield: 100%) of a colorless transparent syrup of the title compound (E15).
[0271]
Rf value: 0.33 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.06 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J = 6.4, 1.5Hz), 5.15 (1H, dt, J = 8.7, 2.4Hz), 4.38 (1H, q, J = 6.4Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.7 , 1.5Hz), 4.23 (1H, t, J = 8.7Hz), 4.10 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.80 (3H, s ), 2.453 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 2.33 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 1.87 (3H, s), 1.61 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.25 (20H, bs), 0.88 (3H, t, J = 7.5Hz).
[0272]
iv) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-myristoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E16)
Compound (E15) 51 mg (0.07 mmol) was dissolved in a mixture of methanol 2 ml (40 times amount) and water 0.5 ml (10 times amount), and lithium hydroxide monohydrate 3.3 mg (0.078 mmol) was dissolved at room temperature. The mixture was added to the system and stirred at room temperature for 8 hours. After confirming the completion of the reaction, Dowex-50W was added to the system for neutralization, the reaction solution was filtered, and the residue was washed with methanol. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 60 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 10: 2: 1) to obtain the target compound (E16 ) Was obtained as a white solid in 33 mg (yield: 66%).
[0273]
Rf value: 0.45 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.31 (1H, dull s), 5.90 (1H, bs), 5.30 (1H, bs), 5.10 (1H, bs), 4.60-3.30 (7H, m), 2.48 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 2.32 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 6.5Hz), 1.48 (18H, s), 1.39 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.25 (20H, bs), 0.88 (3H, t, J = 6.5Hz ).
[0274]
v) 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-myristoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E17)
Compound (E16) 33 mg (0.046 mmol) was dissolved in 1.6 ml (50 times amount) of methylene chloride at room temperature, and then 60 ml (10 times amount) of trifluoroacetic acid was added to the system at room temperature. Stirred. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol: water = 5: 1) to yield 30 mg (30 mg) of the title compound (E17). (Yield: 84%) as a pale yellow solid.
[0275]
Rf value: 0.4 (2-propanol: water = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): δ (ppm) 5.63 (1H, d, J = 2.3Hz), 4.49 (1H, dd, J = 9.3, 2.3Hz), 4.39 (1H, d, J = 10.6Hz), 4.25-4.00 (4H , m), 3.77 (1H, d, J = 9.3Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4Hz), 1.92 (3H, s), 1.70-1.50 (2H, m), 1.30 (20H, bs) , 0.90 (3H, t, J = 7.4Hz);
FAB-MS (positive): 543 (M + H)⁺;
HR-MS Calcd. For C₂₆H₄₇O₈N_Four, 543.3378, Found 543.3412 (M + H)⁺;
[Α]_D ^{twenty four}= + 25 ° (c = 0.12, MeOH).
[0276]
[Example 4]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-hexanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E22) (Exemplary Compound No. 36)
[0277]
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[0278]
i) 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-hexanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E18)
270 mg (0.73 mmol) of the compound (E3) was dissolved in 13.5 ml (50 times volume) of methylene chloride at room temperature, followed by 0.14 ml (1.0 mmol) of hexanoyl chloride and 110 mg (0.9 mmol) of 4-dimethylaminopyridine under ice cooling. ) Was added to the system and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 0.13 ml (0.9 mmol) of triethylamine was added at room temperature, and the mixture was stirred for 19 hours. After confirming the completion of the reaction, methanol was poured into the system and stirred for 30 minutes. Next, ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel 60, The product was purified by 75 g of benzene: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 220 mg (yield: 74%) of colorless transparent syrup of the title compound (E18).
[0279]
Rf: 0.45 (benzene: ethyl acetate = 1: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 6.11 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.95 (1H, d, J = 2.6Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.3, 2.0Hz), 4.69 (1H, dd, J = 9.2, 2.6Hz), 4.65 (1H, dd, J = 10.6, 2.0Hz), 4.38 (1H, q, J = 5.5Hz), 4.14 (1H, dd, J = 9.5, 5.5Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.5, 5.4Hz), 3.81 (3H, s), 3.59 (1H, ddd, J = 10.6, 9.2, 8.0Hz), 2.44 (1H, dt, J = 15.9, 7.4Hz) , 2.36 (1H, dt, J = 15.9, 7.4Hz), 2.01 (3H, s), 1.64 (2H, quintet, J = 7.4Hz), 1.37 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.35- 1.30 (4H, m) .0.90 (3H, t, J = 7.4Hz);
[Α]_D ^{twenty four}= + 94.3 ° (c: 0.35, CHCl_Three)
[0280]
ii) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-hexanoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid methyl ester (E20)
Compound (E18) 190 mg (0.41 mmol) was dissolved in ethanol 9.3 ml (50 times the amount) at room temperature, and then Lindlar catalyst 70 mg (0.38 times the amount) was added to the system at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 60 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1), and 140 mg (yield: 80%) of compound (E19) was obtained as a pale product. Obtained as a yellow foamy solid.
[0281]
Rf value: 0.4 (ethyl acetate: 2-propanol: = 5: 2: 1);
140 mg (0.3 mmol) of the obtained compound (E19), 120 mg (0.43 mmol) of N, N′-bis-tert-butoxycarbonylthiourea and 0.12 ml (0.86 mmol) of triethylamine were added at room temperature to 7 ml (50-fold amount) of dimethylformamide. ). Subsequently, 110 mg (0.41 mmol) of mercury chloride was added to the system under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained filtrate and washings were combined, and ethyl acetate and saturated brine were added for liquid separation, and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel). 60, 50 g, benzene: ethyl acetate = 3: 1), and the title compound (E20) was obtained as a white foam solid of 220 mg (yield: 100%).
[0282]
Rf value: 0.5 (benzene: ethyl acetate = 3: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl^Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.3Hz) , 5.37 (1H, dd, J = 6.3, 1.6Hz), 5.15 (1H, dt, J = 8.7, 2.3Hz), 4.37 (1H, q, J = 6.4Hz), 4.29 (1H, dd, J = 8.7 1.5Hz), 4.24 (1H, t, J = 8.7Hz), 4.11 (1H, dd, J = 8.8, 6.4Hz), 3.96 (1H, dd, J = 8.8, 6.4Hz), 3.81 (3H, s ), 2.46 (1H, dt, J = 15.9, 7.4Hz), 2.33 (1H, dt, J = 15.9, 7.4Hz), 1.88 (3H, s), 1.70-1.50 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.40-1.25 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4Hz);
[Α]_D ^{twenty four}= -28.3 ° (c = 0.4, CHCl_Three).
[0283]
iii) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-hexanoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E21)
Compound (E20) 180 mg (0.26 mmol) is dissolved in a mixture of methanol 10.8 ml (60 times amount) and water 1.8 ml (10 times amount), and lithium hydroxide monohydrate 12 mg (0.29 mmol) is added to the system at room temperature. And stirred at room temperature for 17 hours. After confirming the completion of the reaction, Dowex-50W was added to the system for neutralization, the reaction solution was filtered, and the residue was washed with methanol. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 50 g, methylene chloride: methanol = 10: 1) to give 0.13 g (yield) of the title compound (E21). (Rate: 75%) as a white foam solid.
[0284]
Rf value: 0.24 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, bs), 8.52 (1H, bs), 5.95 (2H, bs), 5.32 (1H, bs), 5.15 (1H, bs), 4.60-4.10 (3H, m ), 3.95 (1H, bs), 2.70-2.20 (2H, m), 1.89 (3H, s), 1.75-1.00 (28H, m), 0.85 (3H, m).
[0285]
iv) 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-hexanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E22)
Compound (E21) 95 mg (0.15 mmol) is dissolved in methylene chloride 4.8 ml (50 times volume) at room temperature, and then 0.95 ml (10 times volume) trifluoroacetic acid is added to the system at room temperature. Stir for 4.5 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 20 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 4: 2: 1) to obtain the target compound ( E22) was obtained as a white solid 54 mg (yield: 57%).
[0286]
Rf value: 0.3 (ethyl acetate: 2-propanol: water = 4: 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): δ (ppm) 5.53 (1H, d, J = 2.2Hz), 4.50-4.00 (6H, m), 3.59 (1H, d, J = 9.2Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.5Hz ), 2.01 (3H, s), 1.70-1.50 (2H, m), 1.40-1.20 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.5Hz);
IR (KBr) (cm^-1) 3333, 1665, 1617, 1401, 1385, 1176;
FAB-MS (positive) 431 (M + H)⁺;
HR-MS Calcd. For C₁₈H₃₁N_FourO₈ 431.2165, Found 431.2125 (M + H)⁺;
[Α]_D ^{twenty four}= + 29 ° (c = 0.2, MeOH).
[0287]
[Example 5]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-octanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E27) (Exemplary Compound No. 38)
[0288]
Embedded image

[0289]
i) 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-myristoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E23)
Compound (E3) 185 mg (0.5 mmol) was dissolved in 5.0 ml of methyl chloride at room temperature, and then 132 μl (0.75 mmol) of octanoyl chloride and 91 mg (0.75 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added to the system under ice cooling. And stirred for 30 minutes at room temperature. Next, 104 μl (0.75 mmol) of triethylamine was added at room temperature and stirred for 6 hours. After confirming the completion of the reaction, methanol was poured into the system and stirred for 30 minutes. Next, ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The resulting organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel 60, The product was purified by methylene chloride: methanol = 50: 1) to obtain 150 mg (yield: 64%) of colorless transparent syrup of the target compound (E23).
[0290]
Rf value: 0.50 (methylene chloride: methanol = 20: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 5.95 (1H, d, J = 2.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.35 (1H, dd, J = 6.0, 1.8Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.7Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.945 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.45 (1H, ddd, J = 10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41 (1H, t, J = 7.5Hz), 2.39 (1H, t, J = 7.5Hz) , 2.02 (3H, s), 1.63 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.37 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.26 (8H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz).
[0291]
ii) 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-octanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E24)
Compound (E23) (130 mg, 0.28 mmol) was dissolved in ethanol (6.0 ml) at room temperature, then Lindlar catalyst (46 mg, 0.35 times the amount) was added to the system at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours under 1 atm hydrogen atmosphere. did. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 15 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1) to give 95 mg (yield: 77%) of the title compound (E24). Obtained as a white solid.
[0292]
Rf value: 0.35 (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_Three(OD, TMS): δ (ppm) 5.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.42 (1H, dd, J = 4.7, 1.8Hz), 4.39 (1H, dt, J = 7.1, 6.0Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.5, 1.6Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.93 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.87 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 9.5, 2.4Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.94 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 1.32 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.27 (8H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0293]
iii) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-octanoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid methyl ester (E25)
90 mg (0.2 mmol) of the compound (E24), 83 mg (0.30 mmol) of N, N′-bis-tert-butoxycarbonylthiourea and 84 μl (0.25 mmol) of triethylamine were dissolved in 5 ml of dimethylformamide at room temperature. Subsequently, 82 mg (0.30 mmol) of mercury chloride was added to the system under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained filtrate and washings were combined and separated by adding ethyl acetate and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography ( Purification was performed with Kieselgel 60, 15 g, hexane: ethyl acetate = 2: 1), and 120 mg (yield: 88%) of the title compound (E25) was obtained as a colorless transparent syrup.
[0294]
Rf value: 0.30 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.06 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J = 6.4, 1.5Hz), 5.15 (1H, dt, J = 8.7, 2.4Hz), 4.38 (1H, q, J = 6.4Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.7 , 1.5Hz), 4.23 (1H, t, J = 8.7Hz), 4.10 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.80 (3H, s ), 2.453 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 2.33 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 1.87 (3H, s), 1.61 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.25 (8H, bs), 0.88 (3H, t, J = 7.5Hz).
[0295]
iv) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-octanoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E26)
Compound (E25) 100 mg (0.15 mmol) is dissolved in a mixture of methanol 4 ml (40 times amount) and water 1 ml (10 times amount), and lithium hydroxide monohydrate 7.0 mg (0.165 mmol) is used at room temperature. And stirred at room temperature for 8 hours. After confirming the completion of the reaction, Dowex-50W was added to the system for neutralization, the reaction solution was filtered, and the residue was washed with methanol. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, ethyl acetate: 2-propanol: water = 10: 2: 1) to obtain the target compound (E26). Obtained as 56 mg (yield: 56%) of a white solid.
[0296]
Rf value: 0.35 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.31 (1H, dull s), 5.90 (1H, bs), 5.30 (1H, bs), 5.10 (1H, bs), 4.60-3.30 (7H, m), 2.48 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 2.32 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 6.5Hz), 1.48 (18H, s), 1.39 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.25 (8H, bs), 0.88 (3H, t, J = 6.5Hz ).
[0297]
v) 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-octanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E27)
Compound (E26) 50 mg (0.075 mmol) is dissolved in 3 ml (50 times volume) of methylene chloride at room temperature, then 1 ml (10 times volume) of trifluoroacetic acid is added to the system at room temperature, and the mixture is stirred at room temperature for 22 hours. I was jealous. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol: water = 5: 1) to obtain 38 mg (T) of the title compound (E27). Yield: 88%) as a pale yellow solid.
[0298]
Rf value: 0.3 (2-propanol: water = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): δ (ppm) 5.55 (1H, bs), 4.40-4.10 (7H, m), 3.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.00 (3H , s), 1.70-1.50 (2H, m), 1.30 (8H, bs), 0.90 (3H, t, J = 7.0Hz);
FAB-MS (positive): 459 (M + H)⁺;
[Α]_D ^{twenty four}= + 19.2 ° (c = 0.26, MeOH).
[0299]
[Example 6]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-decanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E32) (Exemplary Compound No. 39)
[0300]
Embedded image

[0301]
i) 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-decanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E28)
Compound (E3) (214 mg, 0.58 mmol) was dissolved in methyl chloride (6.0 ml) at room temperature, followed by decanoyl chloride (152 μl, 0.87 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (106 mg, 0.87 mmol) in the system under ice cooling. And stirred for 30 minutes at room temperature. Next, 106 μl (0.87 mmol) of triethylamine was added at room temperature and stirred for 6 hours. After confirming the completion of the reaction, methanol was poured into the system and stirred for 30 minutes. Next, ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel 60, The product was purified by methylene chloride: methanol = 50: 1) to obtain 180 mg (yield: 63%) of a colorless transparent syrup of the target compound (E28).
[0302]
Rf value: 0.56 (methylene chloride: methanol = 20: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 5.95 (1H, d, J = 2.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.35 (1H, dd, J = 6.0, 1.8Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.7Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.945 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.45 (1H, ddd, J = 10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41 (1H, t, J = 7.5Hz), 2.39 (1H, t, J = 7.5Hz) , 2.02 (3H, s), 1.63 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.37 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.26 (12H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz).
[0303]
ii) 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-decanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E29)
170 mg (0.32 mmol) of the compound (E28) was dissolved in 10 ml of ethanol at room temperature, and then 60 mg (0.35 times the amount) of Lindlar catalyst was added to the system at room temperature, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours in a 1 atmosphere hydrogen atmosphere. . After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 15 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1) to give 120 mg (yield: 80%) of the title compound (E29). Obtained as a white solid.
[0304]
Rf value: 0.40 (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_Three(OD, TMS): δ (ppm) 5.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.42 (1H, dd, J = 4.7, 1.8Hz), 4.39 (1H, dt, J = 7.1, 6.0Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.5, 1.6Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.93 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.87 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 9.5, 2.4Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.94 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 1.32 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.27 (12H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0305]
iii) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-decanoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid methyl ester (E30)
Compound (E29) 100 mg (0.21 mmol), N, N′-bis-tert-butoxycarbonylthiourea 87 mg (0.31 mmol) and triethylamine 87 μl (0.63 mmol) were dissolved in dimethylformamide 5 ml at room temperature. Subsequently, 84 mg (0.31 mmol) of mercury chloride was added to the system under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained filtrate and washings were combined and separated by adding ethyl acetate and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography ( The product was purified by Kieselgel 60, hexane: ethyl acetate = 2: 1), and 120 mg (yield: 87%) of the title compound (E30) was obtained as a colorless transparent syrup.
[0306]
Rf value: 0.30 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.06 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J = 6.4, 1.5Hz), 5.15 (1H, dt, J = 8.7, 2.4Hz), 4.38 (1H, q, J = 6.4Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.7 , 1.5Hz), 4.23 (1H, t, J = 8.7Hz), 4.10 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.80 (3H, s ), 2.453 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 2.33 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 1.87 (3H, s), 1.61 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.25 (12H, bs), 0.88 (3H, t, J = 7.5Hz).
[0307]
iv) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-decanoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E31)
Compound (E30) 100 mg (0.14 mmol) is dissolved in a mixture of methanol 4 ml (40 times amount) and water 1 ml (10 times amount), and lithium hydroxide monohydrate 6.5 mg (0.154 mmol) is used at room temperature. And stirred at room temperature for 8 hours. After confirming the completion of the reaction, Dowex-50W was added to the system for neutralization, the reaction solution was filtered, and the residue was washed with methanol. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, ethyl acetate: 2-propanol: water = 10: 2: 1) to obtain the target compound (E31). Obtained as a white solid, 53 mg (yield: 55%).
[0308]
Rf value: 0.38 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.31 (1H, dull s), 5.90 (1H, bs), 5.30 (1H, bs), 5.10 (1H, bs), 4.60-3.30 (7H, m), 2.48 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 2.32 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 6.5Hz), 1.48 (18H, s), 1.39 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.25 (12H, bs), 0.88 (3H, t, J = 6.5Hz ).
[0309]
v) 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-decanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E32)
Compound (E31) (40 mg, 0.057 mmol) is dissolved in 3 ml (50 times volume) of methylene chloride at room temperature, then 1 ml (10 times volume) of trifluoroacetic acid is added to the system at room temperature, and the mixture is stirred at room temperature for 22 hours. I was jealous. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol: water = 5: 1) to give 30 mg of the title compound (E32) ( (Yield: 87%) as a pale yellow solid.
[0310]
Rf value: 0.3 (2-propanol: water = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): δ (ppm) 5.55 (1H, bs), 4.40-4.10 (7H, m), 3.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.00 (3H , s), 1.70-1.50 (2H, m), 1.30 (12H, bs), 0.90 (3H, t, J = 7.0Hz);
FAB-MS (positive): 487 (M + H)⁺;
[Α]_D ^{twenty four}= + 17.2 ° (c = 0.15, MeOH).
[0311]
[Example 7]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-palmitoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E37) (Exemplary compound number) 42)
[0312]
Embedded image

[0313]
i) 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-palmitoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E33)
1.35 g (3.66 mmol) of compound (E3) is dissolved in 10 ml of methyl chloride at room temperature, followed by 1.88 ml (6.22 mmol) of palmitoyl chloride and 759 mg (4.33 mmol) of 4-dimethylaminopyridine under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 104 μl (6.21 mmol) of triethylamine was added at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 15 hours. After confirming the completion of the reaction, methanol was poured into the system and stirred for 30 minutes. Next, ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel 60, The product was purified by n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 1.42 g (yield: 64%) of colorless foamy substance (E33).
[0314]
Rf value: 0.53 (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 5.95 (1H, d, J = 2.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.35 (1H, dd, J = 6.0, 1.8Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.7Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.945 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.45 (1H, ddd, J = 10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41 (1H, t, J = 7.5Hz), 2.39 (1H, t, J = 7.5Hz) , 2.02 (3H, s), 1.63 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.37 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.26 (24H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz).
[0315]
ii) 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-palmitoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E34)
Compound (E33) 1.42 g (2.34 mmol) was dissolved in ethanol 15 ml at room temperature, then Lindlar catalyst 477 mg (0.34 times the amount) was added to the system at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a 1 atmosphere hydrogen atmosphere. did. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 15 g, ethyl acetate: methanol = 10: 1) to give 1.16 g (yield: 85%) of the title compound (E34) as a colorless foam. Obtained.
[0316]
Rf value: 0.18 (ethyl acetate: methanol = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_Three(OD, TMS): δ (ppm) 5.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.42 (1H, dd, J = 4.7, 1.8Hz), 4.39 (1H, dt, J = 7.1, 6.0Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.5, 1.6Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.93 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.87 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 9.5, 2.4Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.94 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 1.32 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.27 (24H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0317]
iii) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-palmitoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid methyl ester (E35)
1.16 g (2.0 mmol) of compound (E34), 828 mg (2.99 mmol) of N, N′-bis-tert-butoxycarbonylthiourea and 0.42 ml (3.03 mmol) of triethylamine were dissolved in 12 ml of dimethylformamide at room temperature. Subsequently, 813 mg (2.99 mmol) of mercury chloride was added to the system under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained filtrate and washings were combined and separated by adding ethyl acetate and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography ( Purification was performed using Kieselgel 60, 15 g, hexane: ethyl acetate = 2: 1), and 1.0 g (yield: 61%) of the title compound (E35) was obtained as a colorless foam.
[0318]
Rf value: 0.52 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.06 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J = 6.4, 1.5Hz), 5.15 (1H, dt, J = 8.7, 2.4Hz), 4.38 (1H, q, J = 6.4Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.7 , 1.5Hz), 4.23 (1H, t, J = 8.7Hz), 4.10 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.80 (3H, s ), 2.453 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 2.33 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 1.87 (3H, s), 1.61 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.25 (24H, bs), 0.88 (3H, t, J = 7.5Hz).
[0319]
iv) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-palmitoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E36)
Compound (E35) 61 mg (0.07 mmol) was dissolved in a mixture of methanol 1.2 ml (40-fold amount) and water 0.15 ml (10-fold amount), and lithium hydroxide monohydrate 3.4 mg (0.08 mmol) at room temperature. Was added to the system and stirred at room temperature for 3 hours. After confirming the completion of the reaction, Dowex-50W was added to the system for neutralization, the reaction solution was filtered, and the residue was washed with methanol. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain 33 mg (yield: 55) of the target compound (E36). %) As a colorless foam.
[0320]
Rf value: 0.61 (ethyl acetate: methanol = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.31 (1H, dull s), 5.90 (1H, bs), 5.30 (1H, bs), 5.10 (1H, bs), 4.60-3.30 (7H, m), 2.48 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 2.32 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 6.5Hz), 1.48 (24H, s), 1.39 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.25 (8H, bs), 0.88 (3H, t, J = 6.5Hz ).
[0321]
v) 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-palmitoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E37)
289 mg (0.36 mmol) of Compound (E36) is dissolved in 3 ml (50 times amount) of methylene chloride at room temperature, and then 1 ml (10 times amount) of trifluoroacetic acid is added to the system at room temperature, followed by stirring at room temperature for 22 hours. I was jealous. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 5 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1) to give the title compound ( E37) was obtained as 206 mg (yield: 84%) of a colorless foam.
[0322]
Rf value: 0.44 (2-propanol: water = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): δ (ppm) 5.55 (1H, bs), 4.40-4.10 (7H, m), 3.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.00 (3H , s), 1.70-1.50 (2H, m), 1.30 (24H, bs), 0.90 (3H, t, J = 7.0Hz);
FAB-MS (positive): 571 (M + H)⁺;
[Α]_D ^{twenty four}= + 18.5 ° (c = 0.12, MeOH).
[0323]
[Example 8]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dodecanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E42) (Exemplary compound number) 40)
[0324]
Embedded image

[0325]
i) 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-dodecanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E38)
Compound (E3) (1.07 g, 2.89 mmol) was dissolved in methyl chloride (11 ml) at room temperature, followed by ice-cooled dodecanoyl chloride (1.03 ml, 4.33 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (529 mg, 4.33 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 0.6 ml (4.33 mmol) of triethylamine was added at room temperature, followed by stirring for 2.5 hours. After confirming the completion of the reaction, methanol was poured into the system and stirred for 30 minutes. Next, ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel 60, Purification with n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave the target compound (E38) as 1.07 mg (yield: 67%) of a colorless foam.
[0326]
Rf value: 0.44 (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 5.95 (1H, d, J = 2.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.35 (1H, dd, J = 6.0, 1.8Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.7Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.945 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.45 (1H, ddd, J = 10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41 (1H, t, J = 7.5Hz), 2.39 (1H, t, J = 7.5Hz) , 2.02 (3H, s), 1.63 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.37 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.26 (16H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz).
[0327]
ii) 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-dodecanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid Methyl (E39)
Compound (E38) 1.06 g (1.92 mmol) was dissolved in ethanol 10 ml at room temperature, then Lindlar catalyst 353 mg (0.33 times the amount) was added to the system at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours under 1 atm hydrogen atmosphere. did. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 15 g, ethyl acetate: methanol = 5: 1) to obtain 871 mg (yield: 86%) of the title compound (E39) as a colorless foam. It was.
[0328]
Rf value: 0.36 (ethyl acetate: methanol = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_Three(OD, TMS): δ (ppm) 5.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.42 (1H, dd, J = 4.7, 1.8Hz), 4.39 (1H, dt, J = 7.1, 6.0Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.5, 1.6Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.93 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.87 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 9.5, 2.4Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.94 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 1.32 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.27 (16H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0329]
iii) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-dodecanoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid methyl ester (E40)
868 mg (1.65 mmol) of the compound (E39), 940 mg (3.4 mmol) of N, N′-bis-tert-butoxycarbonylthiourea and 0.95 ml (6.90 mmol) of triethylamine were dissolved in 10 ml of dimethylformamide at room temperature. Subsequently, 926 mg (3.4 mmol) of mercury chloride was added to the system under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained filtrate and washings were combined and separated by adding ethyl acetate and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography ( Purification was performed with Kieselgel 60, 15 g, hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 1.3 g (yield: 100%) of colorless foamy substance (E40).
[0330]
Rf value: 0.47 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.06 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J = 6.4, 1.5Hz), 5.15 (1H, dt, J = 8.7, 2.4Hz), 4.38 (1H, q, J = 6.4Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.7 , 1.5Hz), 4.23 (1H, t, J = 8.7Hz), 4.10 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.80 (3H, s ), 2.453 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 2.33 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 1.87 (3H, s), 1.61 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.25 (16H, bs), 0.88 (3H, t, J = 7.5Hz).
[0331]
iv) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-dodecanoyl-D -Glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E41)
Compound (E40) 100 mg (0.15 mmol) is dissolved in a mixture of methanol 4 ml (40 times amount) and water 1 ml (10 times amount), and lithium hydroxide monohydrate 7.0 mg (0.165 mmol) is dissolved at room temperature. The mixture was added to the system and stirred at room temperature for 8 hours. After confirming the completion of the reaction, Dowex-50W was added to the system for neutralization, the reaction solution was filtered, and the residue was washed with methanol. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, ethyl acetate: 2-propanol: water = 10: 2: 1) to obtain the target compound (E41). Obtained as 56 mg (yield: 56%) of a white solid.
[0332]
Rf value: 0.35 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.31 (1H, dull s), 5.90 (1H, bs), 5.30 (1H, bs), 5.10 (1H, bs), 4.60-3.30 (7H, m), 2.48 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 2.32 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 6.5Hz), 1.48 (18H, s), 1.39 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.25 (8H, bs), 0.88 (3H, t, J = 6.5Hz ).
[0333]
v) 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dodecanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E42)
Compound (E41) 50 mg (0.075 mmol) was dissolved in 3 ml (50 times volume) of methylene chloride at room temperature, and then 1 ml (10 times volume) of trifluoroacetic acid was added to the system at room temperature, followed by stirring at room temperature for 22 hours. I was jealous. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol: water = 5: 1) to give 38 mg (y) of the title compound (E42). Yield: 88%) as a pale yellow solid.
[0334]
Rf value: 0.3 (2-propanol: water = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): δ (ppm) 5.55 (1H, bs), 4.40-4.10 (7H, m), 3.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.00 (3H , s), 1.70-1.50 (2H, m), 1.30 (8H, bs), 0.90 (3H, t, J = 7.0Hz);
FAB-MS (positive): 515 (M + H)⁺;
[Α]_D ^{twenty four}= + 20.5 ° (c = 0.08, MeOH).
[0335]
[Example 9]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-octadecanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E47) (exemplary) Compound No. 43)
[0336]
Embedded image

[0337]
i) 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-octadecanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2- Enopyranosonic acid methyl ester (E43)
1.10 g (2.98 mmol) of compound (E3) is dissolved in 11 ml of methyl chloride at room temperature, followed by 1.70 ml (5.03 mmol) of stearoyl chloride and 620 mg (5.07 mmol) of 4-dimethylaminopyridine under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 0.70 ml (5.05 mmol) of triethylamine was added at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 15 hours. After confirming the completion of the reaction, methanol was poured into the system and stirred for 30 minutes. Next, ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (Kieselgel 60, Purification with n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave the target compound (E43) as 1.21 g (yield: 64%) of a colorless foam.
[0338]
Rf value: 0.51 (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 5.95 (1H, d, J = 2.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.35 (1H, dd, J = 6.0, 1.8Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.7Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.5, 1.8Hz), 4.39 (1H, q, J = 6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.945 (1H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.45 (1H, ddd, J = 10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41 (1H, t, J = 7.5Hz), 2.39 (1H, t, J = 7.5Hz) , 2.02 (3H, s), 1.63 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.37 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.26 (28H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz).
[0339]
ii) 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-octadecanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2- Enopyranosonic acid methyl ester (E44)
Compound (E43) 1.20 g (1.88 mmol) was dissolved in 12 ml of ethanol at room temperature, then Lindlar catalyst 399 mg (0.33 times the amount) was added to the system at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours at room temperature in a 1 atmosphere hydrogen atmosphere. did. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 15 g, ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain 924 mg (yield: 80%) of the title compound (E44) as a colorless foam. It was.
[0340]
Rf value: 0.37 (ethyl acetate: methanol = 4: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_Three(OD, TMS): δ (ppm) 5.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.42 (1H, dd, J = 4.7, 1.8Hz), 4.39 (1H, dt, J = 7.1, 6.0Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.5, 1.6Hz), 4.14 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.93 (1H, dd, J = 8.7, 6.4Hz), 3.87 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 9.5, 2.4Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.94 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 1.32 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.27 (28H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0341]
iii) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-octadecanoyl -D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid methyl ester (E45)
916 mg (1.50 mmol) of the compound (E44), 539 mg (1.95 mmol) of N, N′-bis-tert-butoxycarbonylthiourea and 0.27 ml (1.95 mmol) of triethylamine were dissolved in 12 ml of dimethylformamide at room temperature. Subsequently, 529 mg (1.95 mmol) of mercury chloride was added to the system under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained filtrate and washings were combined and separated by adding ethyl acetate and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography ( Purification with Kieselgel 60, 15 g, hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave the title compound (E45) as a colorless foam of 750 mg (yield: 59%).
[0342]
Rf value: 0.29 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.06 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J = 6.4, 1.5Hz), 5.15 (1H, dt, J = 8.7, 2.4Hz), 4.38 (1H, q, J = 6.4Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.7 , 1.5Hz), 4.23 (1H, t, J = 8.7Hz), 4.10 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.80 (3H, s ), 2.453 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 2.33 (1H, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 1.87 (3H, s), 1.61 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.25 (28H, bs), 0.88 (3H, t, J = 7.5Hz).
[0343]
iv) 5-acetamido-4- (N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl) guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-isopropylidene-7-O-octadecanoyl -D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid (E46)
Compound (E45) 741 mg (0.87 mmol) was dissolved in a mixture of methanol 15 ml and water 1.5 ml, lithium hydroxide monohydrate 38 mg (0.91 mmol) was added to the system at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. I was jealous. After confirming the completion of the reaction, neutralize by adding 4N-Hcl dioxane solution to the system and concentrate under reduced pressure.The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, ethyl acetate: methanol = 10: 1). Purification gave 430 mg (yield: 59%) of the target compound (E16) as a colorless foam.
[0344]
Rf value: 0.40 (ethyl acetate: methanol = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CDCl_Three, TMS): δ (ppm) 11.4 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.31 (1H, dull s), 5.90 (1H, bs), 5.30 (1H, bs), 5.10 (1H, bs), 4.60-3.30 (7H, m), 2.48 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 2.32 (1H, dt, J = 13.5, 6.5Hz), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, quintet, J = 6.5Hz), 1.48 (24H, s), 1.39 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.25 (28H, bs), 0.88 (3H, t, J = 6.5Hz ).
[0345]
v) 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-octadecanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid trifluoroacetate (E47)
422 mg (0.50 mmol) of the compound (E46) was dissolved in 3 ml of methylene chloride at room temperature, and subsequently 1 ml of trifluoroacetic acid was added into the system at room temperature, followed by stirring at room temperature for 22 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 60, 5 g, ethyl acetate: 2-propanol: water = 5: 2: 1) to give the title compound ( E47) was obtained as a colorless foam of mg (yield: 84%).
[0346]
Rf value: 0.44 (2-propanol: water = 5: 1);
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): δ (ppm) 5.55 (1H, bs), 4.40-4.10 (7H, m), 3.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.00 (3H , s), 1.70-1.50 (2H, m), 1.30 (28H, bs), 0.90 (3H, t, J = 7.0Hz);
FAB-MS (positive): 599 (M + H)⁺;
[Α]_D ^{twenty four}= + 19.8 ° (c = 0.15, MeOH).
[0347]
[Example 10]
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid cetyl trifluoroacetate (E48) (Exemplary Compound No. 89)
[0348]
Embedded image

[0349]
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that cetyl alcohol was used instead of myristyl alcohol.
[0350]
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): δ (ppm) 5.83 (1H, d, J = 2.7Hz), 4.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.7Hz), 4.38 (1H, dd, J = 9.0, <1Hz), 4.18 (2H , t, J = 6.2Hz), 4.17 (1H, t, J = 9.0Hz), 3.90-3.74 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 12.0, 4.5Hz), 3.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 1.99 (3H, s), 1.67 (2H, quintet, J = 6.2Hz), 1.26 (28H, bs), 0.87 (3H, t, J = 6.2Hz).
[0351]
Example 11
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid stearyl trifluoroacetate (E49) (Exemplary Compound No. 91)
[0352]
Embedded image

[0353]
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using stearyl alcohol instead of myristyl alcohol.
[0354]
¹H-NMR (270MHz, CD_ThreeOD): d (ppm) 5.83 (1H, d, J = 2.7Hz), 4.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.7Hz), 4.38 (1H, dd, J = 9.0, <1Hz), 4.18 (2H , t, J = 6.2Hz), 4.17 (1H, t, J = 9.0Hz), 3.90-3.74 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 12.0, 4.5Hz), 3.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 1.99 (3H, s), 1.67 (2H, quintet, J = 6.2Hz), 1.26 (32H, bs), 0.87 (3H, t, J = 6.2Hz).
[0355]
(Formulation example 1)
The compound of Example 4 was 10% (W / W), benzalkonium chloride was 0.04% (W / W), phenylethyl alcohol was 0.40% (W / W), and purified water was 89.56%. An aqueous solution is prepared so as to be (W / W).
[0356]
(Formulation example 2)
The compound of Example 4 was 10% (W / W), benzalkonium chloride was 0.04% (W / W), polyethylene glycol 400 was 10.0% (W / W), and propylene glycol was 30%. (W / W), an aqueous co-solvent solution is prepared so that purified water is 39.96% (W / W).
[0357]
(Formulation example 3)
A dry powder is prepared so that the compound of Example 4 is 40% (W / W) and lactose is 60% (W / W).
[0358]
(Formulation example 4)
An aerosol agent is prepared so that the compound of Example 4 is 10% (W / W), lecithin is 0.5% (W / W), Freon 11 is 34.5%, and Freon 12 is 55%.
[0359]
(Test Example 1)
Influenza virus sialidase inhibitory activity
Under anesthesia of a mouse (BALB / C, female, 5-6 weeks old, 20 g body weight), the airway is cannulated, 0.5 ml of phosphate buffered saline is injected, and then the solution is collected by aspiration. The lung lavage fluid was obtained by performing this operation three times. 1 μM test compound (sample), 10 μg lung lavage fluid and phosphate buffered saline as protein mass were mixed to make a final volume of 100 μl and heated at 37 ° C. for 1 to 3 days. 10 μl of this reaction solution was collected, and influenza virus A / PR / 8/34 (5 × 10 5) was used as a sialidase enzyme.^Five32.5 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid buffer containing 40 mM calcium chloride using 0.1 mM 4-methylumbelliferyl-N-acetyl-α-D-neuraminic acid ammonium as a substrate. The sialidase reaction is performed in the solution (pH 6.5). The fluorescence intensity of 4-methylumbelliferone generated in this solution was measured at an excitation wavelength of 360 nm and a measurement wavelength of 460 nm. On the other hand, various concentrations of Compound A (GG-167) were subjected to the same reaction as described above, and a concentration inhibition curve was written, and the inhibition curve was used to inhibit sialidase produced from the test compound in the lung lavage fluid. The amount of active substance was quantified as the amount of Compound A.
[0360]
The compound which is an active ingredient of the present invention does not show influenza virus sialidase inhibitory activity as it is, but is treated with a biological fraction containing hydrolase (for example, mouse lung lavage fluid) to treat influenza virus in the same manner as compound A. Sialidase inhibitory activity was demonstrated.
[0361]
(Test Example 2)
Mouse infection treatment experiment-1
A solution containing 500 pfu (plaque forming unit) of mouse-adapted influenza virus A / PR / 8/34 strain in 50 μl of 0.42% bovine serum albumin-containing phosphate buffer was prepared, and mice (BALB / C, female, 5-5) were prepared. At 6 weeks of age, 20 g), he was infected nasally. The compound of the present invention is suspended in physiological saline and prepared to give a dose of 0.6 μmol / kg / 50 μl, and it is transnasally administered 4 times before, 4 hours, and 17 hours after virus infection. It was administered dropwise. The test was conducted with 7 or 8 animals in each group, and the results were expressed as the number of surviving mice / test mice 6 days, 8 days and 10 days after infection. In addition, Compound A (GG-167) was used as a comparative compound.
[0362]
[Table 2]

On the 10th day after the infection, all of the groups to which Compound A was administered died, but 3 or 1 of the group to which the compound of Example 1 or 2 of the present invention was administered survived. This result shows that the compound of Example 1 or 2 of the present invention has an excellent treatment effect for influenza infection as compared with Compound A.
[0363]
(Test Example 3)
Mouse infection treatment experiment-2
A solution containing 1500 pfu (plaque-forming unit) of mouse-adapted influenza virus A / PR / 8/34 strain in 50 μl of 0.42% bovine serum albumin-containing phosphate buffer was prepared, and mice (BALB / C, female, 5- At 6 weeks of age, 20 g), he was infected nasally. The compound of the present invention is suspended in physiological saline and prepared to give a dose of 0.9 μmol / kg / 50 μl, and it is administered nasally three times, 4 hours, 4 hours, and 17 hours after virus infection. It was administered dropwise. The test was conducted with 7 or 8 animals in each group, and the results were expressed as the number of surviving mice / test mice 8 days and 10 days after infection. In addition, Compound A (GG-167) was used as a comparative compound.
[0364]
[Table 3]

On the 10th day after infection, all of the groups administered with Compound A died, while 2 to 5 groups survived the group administered with the compound of Example 1, 10 or 11 of the present invention. This result shows that the compound of Example 1, 10 or 11 of the present invention has an excellent therapeutic effect on influenza infection as compared with Compound A.
[0365]
(Test Example 4)
Mouse infection treatment experiment-3
A solution containing 1500 pfu (plaque-forming unit) of mouse-adapted influenza virus A / PR / 8/34 strain in 50 μl of 0.42% bovine serum albumin-containing phosphate buffer was prepared, and mice (BALB / C, female, 5- At 6 weeks of age, 20 g), he was infected nasally. The compound of the present invention is suspended in physiological saline and prepared to give a dose of 0.3 μmol / kg / 50 μl, and it is administered nasally three times, 4 hours before, 4 hours, and 17 hours after virus infection. It was administered dropwise. The test was performed with 10 or 11 animals in each group, and the results were expressed as the number of surviving mice / test mice 6 days and 8 days after infection. In addition, Compound A (GG-167) was used as a comparative compound.
[0366]
[Table 4]

On the 8th day after infection, only 1 group survived the group administered with Compound A, whereas 2 to 10 groups survived the group administered with the compounds of Examples 3 to 9 of the present invention. This result shows that the compounds of Examples 3 to 9 of the present invention have an excellent therapeutic effect against influenza virus infection as compared with Compound A.
[0367]
【The invention's effect】
The neuraminic acid compound (1), which is an active ingredient of the present invention, is hydrolyzed by a hydrolase present in the living body and exhibits excellent virus replication inhibitory activity and sialidase inhibitory activity. Therefore, the composition containing the neuraminic acid compound (1) of the present invention is useful as a sialidase inhibitor or a virus (particularly influenza virus) replication inhibitor.
[0368]
In addition, when neuraminic acid compound (1) is administered to mice infected with influenza virus, superior infection compared to compound A (GG-167) described in WO91 / 16320 (Japanese translations of PCT publication No. 5-507068) Shows therapeutic effect. Therefore, the composition containing the neuraminic acid compound (1) of the present invention is useful as a medicine, and particularly useful as a therapeutic agent or preventive agent (preferably therapeutic agent) for a viral infection (preferably influenza).

Claims (24)

General formula

[Wherein, R ¹ represents a methyl group, R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different and represent a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms, and W represents a hydrogen atom or an ester residue. Indicates. However, the case where R ¹ is a methyl group and R ² , R ³ , R ⁴ and W are hydrogen atoms is excluded. ] The preventive or therapeutic agent of influenza which contains the compound represented by this, or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient. The compound according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, or Therapeutic agent. The compound according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, or Therapeutic agent. The compound according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof containing as an active ingredient Prophylactic or therapeutic agent. The compound according to any one of claims 1 to 4 , wherein R ³ is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A preventive or therapeutic agent for influenza. The compound according to any one of claims 1 to 4 , wherein R ³ is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A preventive or therapeutic agent for influenza. A compound according to any one of claims 1 to 4 , wherein R ³ is a hydrogen atom, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Influenza preventive or therapeutic agent contained as an active ingredient. The compound according to any one of claims 1 to 7 , wherein R ⁴ is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A preventive or therapeutic agent for influenza. The compound according to any one of claims 1 to 7 , wherein R ⁴ is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A preventive or therapeutic agent for influenza. A compound according to any one of claims 1 to 7 , wherein R ⁴ is a hydrogen atom, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl, or stearoyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Influenza preventive or therapeutic agent contained as an active ingredient. The compound according to claim 1, wherein R ² is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms, and R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, or a pharmacologically acceptable salt thereof. A preventive or therapeutic agent for influenza contained as. The compound according to claim 1, wherein R ² is an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, and R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A preventive or therapeutic agent for influenza contained as. ^{2. The} compound according to claim 1, wherein R ² is an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, and R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, or a pharmacologically acceptable salt thereof. A preventive or therapeutic agent for influenza contained as. The compound according to claim 1, wherein R ² is a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group, and R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A prophylactic or therapeutic agent for influenza, comprising as an active ingredient. Influenza containing the compound according to any one of claims 1 to 14 wherein W is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Preventive or therapeutic agent. The preventive or therapeutic agent of influenza which contains the compound or pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient in the compound as described in any one of Claims 1 thru | or 14 whose W is a hydrogen atom. The prophylactic or therapeutic agent for influenza, wherein the compound according to any one of claims 1 to 14 wherein W is an ester residue or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. The compound according to any one of claims 1 to 14 , wherein W is an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Or therapeutic agent. The prophylactic agent for influenza comprising the compound according to claim 1, wherein R ² , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms and W is an ester residue or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Or therapeutic agent. The compound according to claim 1, wherein R ² , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms and W is an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A preventive or therapeutic agent for influenza. 2. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a methyl group, R ² is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms, R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, and W is a hydrogen atom. Alternatively, a prophylactic or therapeutic agent for influenza comprising a compound which is an ester residue or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 2. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a methyl group, R ² is an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, and W is a hydrogen atom. Alternatively, a prophylactic or therapeutic agent for influenza comprising a compound having 1 to 18 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a methyl group, R ² is an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, and R ³ , R ⁴ and W are hydrogen atoms, or a compound thereof A prophylactic or therapeutic agent for influenza containing a pharmacologically acceptable salt as an active ingredient. The preventive or therapeutic agent of influenza which contains the compound or its pharmacologically acceptable salt selected from the following compound group as an active ingredient in the compound described in Claim 1.
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-hexanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid 5-acetamido-2,3,4,5 -Tetradeoxy-4-guanidino-9-O-octanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O Decanoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dodecanoyl-D-glycero-D-galacto Non-2-enopyranosonic acid 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-myristoyl-D-glycero D-galacto-non-2-enopyranosonic acid 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-palmitoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid 5 Acetamide-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-stearoyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid 5-acetamido-2,3,4,5- Tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid hexyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non 2-enopyranosonic acid myristyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D Galacto - non-2-Enopiranoson cetyl 5-acetamido-2,3,4,5-deoxy-4-guanidino -D- glycero -D- galacto - non-2-Enopiranoson stearyl