JP3704738B2

JP3704738B2 - Process for producing 1-chloro-substituted phenylalkylamines

Info

Publication number: JP3704738B2
Application number: JP07307795A
Authority: JP
Inventors: 弘寿萩谷
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1995-03-30
Publication date: 2005-10-12
Anticipated expiration: 2020-10-12
Also published as: JPH08268976A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式〔II〕

（式中、Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²は水素原子又は塩素原子を表す。）
で示される1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類〔II〕は、医薬、農薬等の中間体として有用であり、その製造方法としては、例えば対応するクロロ置換フェニルアルキルケトン類に、アンモニアと蟻酸を反応させる方法( 特開平 2-76846号公報) 、アンモニアと水素とを硫黄系化合物で被毒したラネーニッケル触媒下に120 気圧で反応させる方法( 特開平 2-73042号公報) 等が知られている。
【０００３】
【解決しようとする課題】
しかしながら、前者の方法は収率が約60％程度であり、収率の点で問題があり、また後者の方法では高圧を必要とするという設備上の問題の他に、原料ケトン類がそのまま還元されたアルコール体等の副生成物が同伴するという問題があった。
このような状況下、本発明者等は、工業的により有利に1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類〔II〕を製造すべく鋭意検討を重ねた結果、原料として、対応するケトン類の代わりに、そのオキシムアセテート類を使用し、これを有機カルボン酸溶媒、白金触媒の存在下という特定の溶媒、触媒下に接触水素化すれば、低圧力下でも、高い収率でしかもアルコール体を殆ど副生せしめることなしに、効率的に1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類〔II〕を製造し得ることを見出すとともに、さらに種々の検討を加えて本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式〔Ｉ〕

（式中、Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²は水素原子又は塩素原子を表す。）
【０００５】
で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類を有機カルボン酸溶媒、白金触媒下に接触水素化することを特徴とする一般式〔II〕

（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同じ意味を表す。）
で示される1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類の工業的に優れた製造方法を提供するものである。
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に使用されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類〔Ｉ〕におけるＲ¹としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、ペンチル等の低級アルキル基が挙げられる。
またＲ²としては、例えば水素原子、塩素原子が挙げられる。
【０００７】
アセテート類〔Ｉ〕の具体的化合物としては、例えば2'- クロロアセトフェノン、3'- クロロアセトフェノン、4'- クロロアセトフェノン、2',3'-ジクロロアセトフェノン、2',4'-ジクロロアセトフェノン、2',5'-ジクロロアセトフェノン、3',4'-ジクロロアセトフェノン、3',5'-ジクロロアセトフェノン、2'- クロロフェニルエチルケトン、3'- クロロフェニルエチルケトン、4'- クロロフェニルエチルケトン、2',3'-ジクロロフェニルエチルケトン、2',4'-ジクロロフェニルエチルケトン、2',5'-ジクロロフェニルエチルケトン、3',4'-ジクロロフェニルエチルケトン、3',5'-ジクロロフェニルエチルケトン、2'- クロロフェニル-i- プロピルケトン、3'- クロロフェニル-i- プロピルケトン、4'- クロロフェニル-i- プロピルケトン、2',3'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、2',4'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、2',5'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、3',4'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、3',5'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、
【０００８】
2'- クロロフェニル-n- プロピルケトン、3'- クロロフェニル-n- プロピルケトン、4'- クロロフェニル-n- プロピルケトン、2',3'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、2',4'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、2',5'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、3',4'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、3',5'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、2'- クロロフェニルペンチルケトン、3'- クロロフェニルペンチルケトン、4'- クロロフェニルペンチルケトン、2',3'-ジクロロフェニルペンチルケトン、2',4'-ジクロロフェニルペンチルケトン、2',5'-ジクロロフェニルペンチルケトン、3',4'-ジクロロフェニルペンチルケトン、3',5'-ジクロロフェニルペンチルケトン等のオキシムアセテート類が挙げられる。
【０００９】
アセテート類〔Ｉ〕は、例えばOrganic Synthesis Collective Vol. ６，278 に記載の方法に準拠して、対応するケトン類すなわち一般式〔IV〕

【００１０】
で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトン類にヒドロキシルアミンと酸との塩を作用させることにより、ケトオキシム類すなわち一般式〔III 〕

で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシム類に誘導した後、アシル化剤を作用させてアセテート化することにより容易に製造し得る。
【００１１】
ここで、ケトン類〔IV〕にヒドロキシルアミンと酸との塩を作用させるにあたり、使用されるヒドロキシアミンと酸との塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の鉱酸との塩が挙げられる。その使用量は、ケトン類〔IV〕に対して1 〜1.1 モル倍が通常である。
反応は、溶媒下で通常実施される。かかる溶媒としては、例えば水とメタノール、エタノール等の水と相溶性のあるアルコール系溶媒との混合物、水とヘキサン、ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メチル-t- ブチルエーテル等の水と相溶性のない溶媒との混合物などが挙げられる。後者の場合は、相間移動触媒を併用することにより、反応をより円滑に進行せしめることができる。溶媒の使用量は、ケトン類〔IV〕に対して1 〜10重量倍程度である。
反応は室温でも進行するが、50〜60℃程度に加熱することにより、反応を促進させることもできる。反応の進行に従い鉱酸が遊離するが、反応中又は反応後に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア等のアルカリ水溶液で中和する。生成したケトオキシム類〔III 〕は、例えば、結晶として得られる場合は、溶媒を留去して得られた結晶を水等で洗浄、乾燥することにより、また有機層に溶解している場合は、有機層を分液、水洗、溶媒留去することにより単離することもできる。
【００１２】
ケトンオキシム類〔III 〕に、アシル化剤を作用させてアセテート化するにあたり、アシル化剤としては、無水酢酸、酢酸クロリド、酢酸ブロミド等の酢酸ハライド等が挙げられる。アシル化剤は、ケトンオキシム類〔III 〕に対して、通常１〜1.1 モル倍使用されるが、アセテート類〔Ｉ〕を単離せずにそのまま接触水素化する場合は、1 〜1.05モル倍の範囲で用いることが好ましく、これにより目的物のアミド体の副生を抑制し得る。
反応は、溶媒下で通常実施される。かかる溶媒としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メチル-t- ブチルエーテル等が挙げられる。その使用量はケトンオキシム類〔III 〕に対して、通常1 〜10重量倍程度である。反応温度は、通常50℃〜溶媒の沸点、好ましくは50℃〜溶媒の沸点程度である。
反応後、アセテート類〔Ｉ〕は、例えば、溶媒、過剰のアシル化剤等を留去することにより取り出すことができる。また溶媒として、有機カルボン酸類を用いた場合はそのまま接触水素化反応することもできる。
【００１３】
本発明は、アセテート類〔Ｉ〕を有機カルボン酸溶媒、白金触媒下に接触水素化することを特徴とするものであるが、白金触媒としては、特に限定はないが、カーボン、シリカゲル、アルミナ等の担体に担持したものが通常使用される。
白金触媒は、アセテート類〔Ｉ〕に対して、金属換算で通常0.05〜1 重量％程度、好ましくは0.1 〜0.2 重量％程度である。
また溶媒として用いる有機カルボン酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、これらの混合物等の低級カルボン酸類が挙げられる。なかでも酢酸が好ましく使用される。
有機カルボン酸は、アセテート類〔Ｉ〕に対して、１〜100 重量倍程度、好ましくは５〜10重量倍程度使用される。
【００１４】
接触水素化反応は、通常10〜50℃、好ましくは20〜40℃で実施される。50℃を超えると二量体、ケトン体等の副生成物の生成が増加傾向にあるので50℃以下で実施するのが好ましい。
水素圧力は通常、５kg/cm²・G 以上、好ましくは５〜50kg/cm²・G 程度であるが、５〜30kg/cm²・G 程度でも十分反応は進行する。５kg/cm²・G 未満では、反応が遅くなり、二量体、アミド体等の副生成物の生成が増加傾向にあるので、５kg/cm²・G 以上で実施するのが好ましい。
かくして目的とするアミン類〔II〕が生成するが、反応終了後、例えば触媒を分離した後、有機カルボン酸を留去し、苛性ソーダ等の塩基の水溶液で中和、有機溶媒で抽出、有機溶媒留去することにより、目的物を取り出すことができる。
必要に応じて、蒸留、再結晶等の精製手段を施すことにより、精製することもできる。
また分離回収した触媒は、リサイクルすることもできる。
【００１５】
【発明の効果】
本発明方法によれば、低圧力下でも、高い収率でしかもアルコール体を殆ど副生せしめることなしに、効率的に目的とする1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類〔II〕を製造し得る。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１７】
参考例１
(1) クロロ置換フェニルアルキルケトンオキシム類の製造例
2',4'-ジクロロアセトフェノン300gとメタノール1200g との混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩122gと水400gを加えて60℃に昇温した後、同温度で、pHが4 〜5 になるように27％水酸化ナトリウム水溶液を加えながら３時間攪拌を続けた。
次いで、27％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを８にした後、減圧下に水とメタノールを計1200g 留去し、残留物に水1200g を加えて25℃まで冷却し、析出した結晶を濾過、水1200g で洗浄、乾燥することにより、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムを白色の結晶として322g( 収率99%)得た。純度99.5％
【００１８】
(2) クロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類の製造例
2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシム70g とn-ヘプタン70g との混合物に無水酢酸36.4g を加えて、70℃で２時間攪拌した。反応マスを少量サンプリングしてガスクロマトグラフィーで分析したところ原料は消失していた。
反応マスを25℃まで冷却して、析出した結晶を濾過することにより、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテートを白色針状晶として60.2g 得た。純度100 ％
濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣 (結晶) を氷冷したn-ヘプタン10g で洗浄することにより、白色針状晶 22.5gを得た。純度99％
【００１９】
実施例１
100ml のオートクレーブに参考例1-(2) で得た2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテート( 純度100%) 2g、酢酸 20g、5%白金- 炭素(50%含水品) 0.1gを仕込み、窒素置換した後、30℃に昇温して水素で20kg/cm²・G まで加圧した。同温度下、水素を供給することにより圧力を20kg/cm²・G に保圧しながら５時間反応させた。
反応後、触媒濾過、濾液中の酢酸を減圧留去、残留物にトルエン5gを加えて5%水酸化ナトリウム水溶液18g で洗浄、有機層の溶媒を留去することにより、1.54g の油状物を得た。このものをガスクロマトグラフィーで分析した。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 94.5%、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 0.97%、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 0.56%、2',4'-ジクロロアセトフェノン 1% であり、脱塩素した化合物、カルボニルが還元されたアルコール体は検出限界以下であった。
【００２０】
実施例２
実施例１において、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテートの代わりに、4'- クロロアセトフェノンオキシムアセテート 2g 用いる以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.47g の油状物を得た。
1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 98.8%、N-アセチル- α-(4'- クロロフェニル) エチルアミド 0.91%であり、脱塩素した化合物、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２１】
実施例３
実施例１において、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテートの代わりに、3',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテート 2g 用いる以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.53g の油状物を得た。
1-(3',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 89.8%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン1.4%、N-1-(3',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(3',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 2.9% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 1.9% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２２】
実施例４
実施例１において、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテートの代わりに、3',5'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテート 2g 用いる以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.54g の油状物を得た。
1-(3',5'- ジクロロフェニル) エチルアミン 88.7%、1-(3'-クロロフェニル) エチルアミン 2% 、N-1-(3',5'- ジクロロフェニル) エチル- α-(3',5'-ジクロロフェニル) エチルアミン 2.9% 、N-アセチル- α-(3',5'-ジクロロフェニル) エチルアミド 2.9% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２３】
実施例５
2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシム70g と酢酸210gとの混合物に無水酢酸36.4g を加えて、100 ℃で２時間攪拌した。反応マスを少量サンプリングしてガスクロマトグラフィーで分析したところ原料は消失していた。
1000mlのオートクレーブに上記反応マス全量と、酢酸210g、5%白金- 炭素(50%含水品) 3.9gを仕込み、窒素置換した後、30℃に昇温して水素で20kg/cm²・G まで加圧した。同温度下、水素を供給することにより圧力を20kg/cm²・G に保圧しながら10時間反応させた。
【００２４】
反応後、触媒濾過、濾液中の酢酸を減圧留去、残留物にトルエン100gを加えて5%水酸化ナトリウム水溶液180gで洗浄、有機層の溶媒を留去することにより、65g の油状物を得た。このものをガスクロマトグラフィーで分析した。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 91%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 2.9% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 1.1% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 1.5% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
これを蒸留することにより、純度99％の1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 58.5gを得た。沸点 130〜132 ℃／20mmHg
【００２５】
実施例６
実施例５において、触媒として、5%白金- 炭素(50%含水品) 0.57g と実施例５で回収した触媒全量とを使用する以外は実施例５に準拠して実施することにより、64g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 89.9%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 1.8% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 3.4% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 1.6% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２６】
実施例７
実施例１において、圧力を５kg/cm²・G に保圧しながら実施する以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.52g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 78.2%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 4.6% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 6.1% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 1.9% 、2',4'-ジクロロアセトフェノン 0.4% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２７】
実施例８
実施例１において、圧力を10kg/cm²・G に保圧しながら実施する以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.54g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 87.2%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 3.7% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 1.1% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 0.5% 、2',4'-ジクロロアセトフェノン 1.3% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２８】
比較例１
実施例１において、触媒として白金- 炭素の代わりに、5%パラジウム- 炭素(50%含水品) 0.1g用いて、圧力を10kg/cm²・G に保圧しながら５時間反応させる以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.49g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 53.8%、フェニルエチルアミン 3.1% 、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン16.9% 、1-(2'-クロロフェニル) エチルアミン13.1% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 6.2% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 4.7% 、2',4'-ジクロロアセトフェノン 0.5% であった。
【００２９】
比較例２
実施例５において、無水酢酸を40.6g 使用すること、及び還元反応を圧力を10kg/cm²・G に保圧しながら実施すること以外は、実施例５に準拠して実施することにより、68g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 51%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 1% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 1.3% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド42.1% 、2',4'-ジクロロアセトフェノン 0.5% であった。
【００３０】
比較例３
実施例１において、溶媒として、メタノール20g を用い、圧力を10kg/cm²・G に保圧しながら実施する以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.52g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 12%、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 63%、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 15%であった。
【００３１】
比較例４
オートクレーブに2',4'-ジクロロアセトフェノン18.9g 、メタノール 35g、ビス-(2-ヒドロキシエチル) スルフィド0.15 g 、酢酸アンモニウム0.1 g 、ラネーニッケル触媒(50%含水品) 1.0 g を入れ、窒素置換した後、液体アンモニア4.6gを加えて、水素で50kg/cm²・G まで加圧した。
次いで、130 ℃まで昇温した後、水素で80 kg/cm² ・G まで加圧し同温度下、水素を供給することにより圧力を 80 kg/cm²・G に保圧しながら４時間反応させた。
反応後、触媒濾過、濾液中の低沸分を減圧留去することにより、19.5g の油状物を得た。このものをガスクロマトグラフィーで分析した。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン24.8 %、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 53.4%、不明成分15.9％であった。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to the general formula [II]

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group, and R ² represents a hydrogen atom or a chlorine atom.)
The present invention relates to a process for producing 1-chloro-substituted phenylalkylamines represented by
[0002]
[Prior art]
1-Chloro-substituted phenylalkylamines [II] are useful as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., and the production method thereof includes, for example, a method of reacting ammonia and formic acid with the corresponding chloro-substituted phenylalkyl ketones ( JP-A-2-76846), a method of reacting ammonia and hydrogen at 120 atm under a Raney nickel catalyst poisoned with a sulfur compound (JP-A-2-73042) is known.
[0003]
[Problems to be solved]
However, the former method has a yield of about 60%, which is problematic in terms of yield, and the latter method requires reduction of raw material ketones in addition to the problem of equipment that requires high pressure. There was a problem that by-products such as the alcohol form were accompanied.
Under such circumstances, the present inventors have conducted extensive studies to produce 1-chloro-substituted phenylalkylamines [II] more advantageously industrially, and as a raw material, instead of the corresponding ketones, If the oxime acetates are used and catalytically hydrogenated in the presence of an organic carboxylic acid solvent, a platinum catalyst in the presence of a catalyst, and the catalyst, the alcohol form is produced as a by-product in a high yield even at a low pressure. The present inventors have found that 1-chloro-substituted phenylalkylamines [II] can be efficiently produced without causing them to be squeezed, and further various studies have been made to complete the present invention.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the general formula [I]

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group, and R ² represents a hydrogen atom or a chlorine atom.)
[0005]
A chloro-substituted phenylalkylketone oxime acetate represented by the general formula [II], characterized by catalytic hydrogenation in the presence of an organic carboxylic acid solvent and a platinum catalyst

(Wherein R ¹ and R ² represent the same meaning as described above.)
An industrially excellent method for producing 1-chloro-substituted phenylalkylamines represented by the formula:
[0006]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Examples of R ¹ in the chloro-substituted phenylalkylketone oxime acetates [I] used in the present invention include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, pentyl And lower alkyl groups.
Examples of R ² include a hydrogen atom and a chlorine atom.
[0007]
Specific examples of the acetates [I] include 2′-chloroacetophenone, 3′-chloroacetophenone, 4′-chloroacetophenone, 2 ′, 3′-dichloroacetophenone, 2 ′, 4′-dichloroacetophenone, 2 ', 5'-dichloroacetophenone, 3', 4'-dichloroacetophenone, 3 ', 5'-dichloroacetophenone, 2'-chlorophenyl ethyl ketone, 3'-chlorophenyl ethyl ketone, 4'-chlorophenyl ethyl ketone, 2', 3'-dichlorophenyl ethyl ketone, 2 ', 4'-dichlorophenyl ethyl ketone, 2', 5'-dichlorophenyl ethyl ketone, 3 ', 4'-dichlorophenyl ethyl ketone, 3', 5'-dichlorophenyl ethyl ketone, 2'- Chlorophenyl-i-propyl ketone, 3'-Chlorophenyl-i-propyl ketone, 4'-Chlorophenyl-i-propyl ketone, 2 ', 3'-Dichlorophenyl-i-propyl ketone 2 ', 4'-dichlorophenyl-i-propyl ketone, 2', 5'-dichlorophenyl-i-propyl ketone, 3 ', 4'-dichlorophenyl-i-propyl ketone, 3', 5'-dichlorophenyl-i- Propyl ketone,
[0008]
2'-chlorophenyl-n-propyl ketone, 3'-chlorophenyl-n-propyl ketone, 4'-chlorophenyl-n-propyl ketone, 2 ', 3'-dichlorophenyl-n-propyl ketone, 2', 4'-dichlorophenyl -n-propyl ketone, 2 ', 5'-dichlorophenyl-n-propyl ketone, 3', 4'-dichlorophenyl-n-propyl ketone, 3 ', 5'-dichlorophenyl-n-propyl ketone, 2'-chlorophenylpentyl Ketone, 3'-chlorophenyl pentyl ketone, 4'-chlorophenyl pentyl ketone, 2 ', 3'-dichlorophenyl pentyl ketone, 2', 4'-dichlorophenyl pentyl ketone, 2 ', 5'-dichlorophenyl pentyl ketone, 3', 4 Examples include oxime acetates such as '-dichlorophenylpentyl ketone and 3', 5'-dichlorophenylpentyl ketone.
[0009]
Acetates (I), for example according to the method described in Organic Synthesis Collective Vol. 6, 278 , the corresponding ketones i.e. the general formula [IV]

[0010]
By reacting a salt of hydroxylamine and acid with a chloro-substituted phenyl alkyl ketone represented by the formula (III),

It can be easily produced by derivatizing the chloro-substituted phenylalkylketone oxime represented by the following formula and then reacting with an acylating agent to produce an acetate.
[0011]
Here, when the salt of hydroxylamine and acid is allowed to act on ketones [IV], the salt of hydroxyamine and acid used is, for example, a salt with a mineral acid such as hydrochloride, sulfate or phosphate. Is mentioned. The amount used is usually 1 to 1.1 mol times the ketone [IV].
The reaction is usually carried out in a solvent. Examples of such solvents include a mixture of water and an alcohol solvent compatible with water such as methanol and ethanol, water and water such as hexane, heptane, toluene, methylene chloride, dichloroethane, and methyl-t-butyl ether. And a mixture with a solvent without any. In the latter case, the reaction can proceed more smoothly by using a phase transfer catalyst in combination. The amount of the solvent used is about 1 to 10 times by weight with respect to the ketone [IV].
Although the reaction proceeds even at room temperature, the reaction can also be promoted by heating to about 50 to 60 ° C. The mineral acid is liberated as the reaction proceeds, but it is neutralized with an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide, sodium carbonate, or ammonia during or after the reaction. For example, when the produced ketoximes [III] are obtained as crystals, the crystals obtained by distilling off the solvent are washed with water and dried, and when dissolved in the organic layer, The organic layer can also be isolated by liquid separation, washing with water and distilling off the solvent.
[0012]
Acetic agents such as acetic anhydride, acetic chloride, acetic acid bromide, and the like can be used for the acetate oxime [III] by acting with an acylating agent. The acylating agent is usually used in an amount of 1 to 1.1 mol times relative to the ketone oxime [III], but in the case of catalytic hydrogenation without isolation of the acetate [I], it is 1 to 1.05 mol times. It is preferable to use in a range, and thereby, by-product formation of the target amide can be suppressed.
The reaction is usually carried out in a solvent. Examples of such solvents include organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid, hexane, heptane, toluene, methylene chloride, dichloroethane, and methyl-t-butyl ether. The amount used is usually about 1 to 10 times the weight of the ketone oxime [III]. The reaction temperature is usually from 50 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from about 50 ° C. to the boiling point of the solvent.
After the reaction, the acetates [I] can be removed, for example, by distilling off the solvent, excess acylating agent and the like. When organic carboxylic acids are used as the solvent, the catalytic hydrogenation reaction can be performed as it is.
[0013]
The present invention is characterized in that acetates [I] are catalytically hydrogenated in the presence of an organic carboxylic acid solvent and a platinum catalyst. The platinum catalyst is not particularly limited, but carbon, silica gel, alumina, etc. Those supported on the carrier are usually used.
The platinum catalyst is usually about 0.05 to 1% by weight, preferably about 0.1 to 0.2% by weight, in terms of metal, with respect to the acetate [I].
Examples of the organic carboxylic acid used as the solvent include lower carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and mixtures thereof. Of these, acetic acid is preferably used.
The organic carboxylic acid is used in an amount of about 1 to 100 times by weight, preferably about 5 to 10 times by weight with respect to the acetate [I].
[0014]
The catalytic hydrogenation reaction is usually carried out at 10 to 50 ° C, preferably 20 to 40 ° C. When the temperature exceeds 50 ° C., the production of by-products such as dimers and ketone bodies tends to increase.
The hydrogen pressure is usually, 5 kg / cm ² · G or more, preferably approximately from 5 to 50 kg / cm ² · G, sufficient reaction even 5~30kg / cm ² · about G proceeds. If it is less than 5 kg / cm ² · G, the reaction becomes slow and the production of by-products such as dimers and amides tends to increase, so it is preferable to carry out at 5 kg / cm ² · G or more.
Thus, the desired amine [II] is produced. After the reaction is completed, for example, after separating the catalyst, the organic carboxylic acid is distilled off, neutralized with an aqueous solution of a base such as caustic soda, extracted with an organic solvent, and an organic solvent. The target product can be taken out by distilling off.
If necessary, it can be purified by applying purification means such as distillation and recrystallization.
The separated and recovered catalyst can also be recycled.
[0015]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, the desired 1-chloro-substituted phenylalkylamines [II] can be efficiently produced even under low pressure with high yield and almost no by-product of alcohol.
[0016]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to these Examples.
[0017]
Reference example 1
(1) Production example of chloro-substituted phenyl alkyl ketone oximes
After adding hydroxylamine hydrochloride 122g and water 400g to a mixture of 2 ', 4'-dichloroacetophenone 300g and methanol 1200g and raising the temperature to 60 ° C, the pH was adjusted to 4-5 at the same temperature. Stirring was continued for 3 hours while adding an aqueous sodium hydroxide solution.
Next, 27% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 8, and 1200 g of water and methanol were distilled off under reduced pressure. 1200 g of water was added to the residue, and the mixture was cooled to 25 ° C. After washing with 1,200 g of water and drying, 322 g (99% yield) of 2 ′, 4′-dichloroacetophenone oxime was obtained as white crystals. 99.5% purity
[0018]
(2) Production examples of chloro-substituted phenyl alkyl ketone oxime acetates
36.4 g of acetic anhydride was added to a mixture of 70 g of 2 ′, 4′-dichloroacetophenone oxime and 70 g of n-heptane, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. A small amount of the reaction mass was sampled and analyzed by gas chromatography. The raw material disappeared.
The reaction mass was cooled to 25 ° C., and the precipitated crystals were filtered to obtain 60.2 g of 2 ′, 4′-dichloroacetophenone oxime acetate as white needle crystals. 100% purity
The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue (crystals) was washed with 10 g of ice-cooled n-heptane to obtain 22.5 g of white needle crystals. 99% purity
[0019]
Example 1
A 100 ml autoclave was charged with 2 g of 2 ', 4'-dichloroacetophenone oxime acetate (purity 100%) obtained in Reference Example 1- (2), 20 g of acetic acid, 0.1 g of 5% platinum-carbon (50% water-containing product), After purging with nitrogen, the temperature was raised to 30 ° C. and pressurized with hydrogen to 20 kg / cm ² · G. Under the same temperature, the reaction was carried out for 5 hours while maintaining the pressure at 20 kg / cm ² · G by supplying hydrogen.
After the reaction, catalyst filtration, acetic acid in the filtrate was distilled off under reduced pressure, 5 g of toluene was added to the residue, washed with 18 g of 5% aqueous sodium hydroxide solution, and the solvent of the organic layer was distilled off to obtain 1.54 g of an oily substance. Obtained. This was analyzed by gas chromatography.
1- (2 ', 4'-Dichlorophenyl) ethylamine 94.5%, N-1- (2', 4'-dichlorophenyl) ethyl-α- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 0.97%, N-acetyl-α -(2 ', 4'-Dichlorophenyl) ethylamide 0.56%, 2', 4'-dichloroacetophenone 1%. The dechlorinated compound and the reduced carbonyl alcohol were below the detection limit.
[0020]
Example 2
The procedure of Example 1 was repeated except that 2 g of 4′-chloroacetophenone oxime acetate was used instead of 2 ′, 4′-dichloroacetophenone oxime acetate to obtain 1.47 g of an oily substance. .
1- (4′-chlorophenyl) ethylamine was 98.8% and N-acetyl-α- (4′-chlorophenyl) ethylamide was 0.91%, and a dechlorinated compound and an alcohol form in which carbonyl was reduced were not detected.
[0021]
Example 3
In Example 1, instead of 2 ', 4'-dichloroacetophenone oxime acetate, 2g of 3', 4'-dichloroacetophenone oxime acetate was used. Got.
1- (3 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 89.8%, 1- (4'-chlorophenyl) ethylamine 1.4%, N-1- (3', 4'-dichlorophenyl) ethyl-α- (3 ', 4' -Dichlorophenyl) ethylamine 2.9% and N-acetyl-α- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamide 1.9%, and no alcohol in which the carbonyl was reduced was detected.
[0022]
Example 4
By carrying out according to Example 1 except that 2 g of 3 ′, 5′-dichloroacetophenone oxime acetate was used instead of 2 ′, 4′-dichloroacetophenone oxime acetate in Example 1, 1.54 g of an oily substance was obtained. Got.
1- (3 ', 5'-dichlorophenyl) ethylamine 88.7%, 1- (3'-chlorophenyl) ethylamine 2%, N-1- (3', 5'-dichlorophenyl) ethyl-α- (3 ', 5' -Dichlorophenyl) ethylamine 2.9% and N-acetyl-α- (3 ′, 5′-dichlorophenyl) ethylamide 2.9%, and no alcohol in which the carbonyl was reduced was detected.
[0023]
Example 5
36.4 g of acetic anhydride was added to a mixture of 70 g of 2 ′, 4′-dichloroacetophenone oxime and 210 g of acetic acid, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. A small amount of the reaction mass was sampled and analyzed by gas chromatography. The raw material disappeared.
A 1000 ml autoclave was charged with the above reaction mass, 210 g of acetic acid and 3.9 g of 5% platinum-carbon (50% water-containing product), purged with nitrogen, heated to 30 ° C and hydrogen with 20 kg / cm ² · G Until pressurized. Under the same temperature, the reaction was carried out for 10 hours while maintaining the pressure at 20 kg / cm ² · G by supplying hydrogen.
[0024]
After the reaction, catalyst filtration, acetic acid in the filtrate was distilled off under reduced pressure, 100 g of toluene was added to the residue, washed with 180 g of 5% aqueous sodium hydroxide solution, and the solvent of the organic layer was distilled off to obtain 65 g of an oily product. It was. This was analyzed by gas chromatography.
1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 91%, 1- (4'-chlorophenyl) ethylamine 2.9%, N-1- (2', 4'-dichlorophenyl) ethyl-α- (2 ', 4' -Dichlorophenyl) ethylamine 1.1% and N-acetyl-α- (2 ′, 4′-dichlorophenyl) ethylamide 1.5%, and no carbonyl-reduced alcohol was detected.
This was distilled to obtain 58.5 g of 1- (2 ′, 4′-dichlorophenyl) ethylamine having a purity of 99%. Boiling point 130 ~ 132 ℃ / 20mmHg
[0025]
Example 6
In Example 5, except that 0.57 g of 5% platinum-carbon (50% water-containing product) and the total amount of the catalyst recovered in Example 5 were used as the catalyst, 64 g An oil was obtained.
1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 89.9%, 1- (4'-chlorophenyl) ethylamine 1.8%, N-1- (2', 4'-dichlorophenyl) ethyl-α- (2 ', 4' -Dichlorophenyl) ethylamine 3.4% and N-acetyl-α- (2 ′, 4′-dichlorophenyl) ethylamide 1.6%, and no carbonyl-reduced alcohol was detected.
[0026]
Example 7
By carrying out according to Example 1 except that the pressure was kept at 5 kg / cm ² · G in Example 1, 1.52 g of an oily substance was obtained.
1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 78.2%, 1- (4'-chlorophenyl) ethylamine 4.6%, N-1- (2', 4'-dichlorophenyl) ethyl-α- (2 ', 4' -Dichlorophenyl) ethylamine 6.1%, N-acetyl-α- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamide 1.9%, 2', 4'-dichloroacetophenone 0.4%, and no carbonyl-reduced alcohol is detected It was.
[0027]
Example 8
By carrying out according to Example 1 except that the pressure was maintained at 10 kg / cm ² · G in Example 1, 1.54 g of an oily substance was obtained.
1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 87.2%, 1- (4'-chlorophenyl) ethylamine 3.7%, N-1- (2', 4'-dichlorophenyl) ethyl-α- (2 ', 4' -Dichlorophenyl) ethylamine 1.1%, N-acetyl-α- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamide 0.5%, 2', 4'-dichloroacetophenone 1.3%, no carbonyl reduced alcohol form was detected It was.
[0028]
Comparative Example 1
In Example 1, instead of platinum-carbon as catalyst, 0.1 g of 5% palladium-carbon (50% water-containing product) was used, and the reaction was carried out for 5 hours while maintaining the pressure at 10 kg / cm ² · G. According to No. 1, 1.49 g of an oily substance was obtained.
1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 53.8%, phenylethylamine 3.1%, 1- (4'-chlorophenyl) ethylamine 16.9%, 1- (2'-chlorophenyl) ethylamine 13.1%, N-1- (2 ', 4'-Dichlorophenyl) ethyl-α- (2', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 6.2%, N-acetyl-α- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamide 4.7%, 2', 4'-dichloro Acetophenone was 0.5%.
[0029]
Comparative Example 2
In Example 5, except that 40.6 g of acetic anhydride was used and the reduction reaction was carried out while maintaining the pressure at 10 kg / cm ² · G, An oil was obtained.
1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 51%, 1- (4'-chlorophenyl) ethylamine 1%, N-1- (2', 4'-dichlorophenyl) ethyl-α- (2 ', 4' -Dichlorophenyl) ethylamine 1.3%, N-acetyl-α- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamide 42.1%, 2', 4'-dichloroacetophenone 0.5%.
[0030]
Comparative Example 3
In Example 1, 20 g of methanol was used as a solvent, and the procedure was carried out according to Example 1 except that the pressure was maintained at 10 kg / cm ² · G, whereby 1.52 g of an oily substance was obtained.
1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 12%, N-1- (2', 4'-dichlorophenyl) ethyl-α- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamine 63%, N-acetyl-α -(2 ', 4'-dichlorophenyl) ethylamide 15%.
[0031]
Comparative Example 4
After placing 18.9 g of 2 ', 4'-dichloroacetophenone, 35 g of methanol, 0.15 g of bis- (2-hydroxyethyl) sulfide, 0.1 g of ammonium acetate and 1.0 g of Raney nickel catalyst (50% water-containing product) in an autoclave and replacing with nitrogen Then, 4.6 g of liquid ammonia was added, and the pressure was increased to 50 kg / cm ² · G with hydrogen.
Then, after heating to ^{130 ℃, 80 kg / cm 2} · G pressurized to the same temperature under hydrogen was reacted for 4 hours while applying holding pressure to 80 kg / cm ² · G by supplying hydrogen .
After the reaction, catalyst filtration and low-boiling components in the filtrate were distilled off under reduced pressure to obtain 19.5 g of an oily substance. This was analyzed by gas chromatography.
1- (2 ′, 4′-dichlorophenyl) ethylamine was 24.8%, 1- (4′-chlorophenyl) ethylamine was 53.4%, and the unknown component was 15.9%.

Claims

Formula [I]

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group, and R ² represents a hydrogen atom or a chlorine atom.)
A chloro-substituted phenylalkylketone oxime acetate represented by the general formula [II], characterized by catalytic hydrogenation in the presence of an organic carboxylic acid solvent and a platinum catalyst

(Wherein R ¹ and R ² represent the same meaning as described above.)
The manufacturing method of 1-chloro substituted phenyl alkylamine shown by these.

General formula [III]

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group, and R ² represents a hydrogen atom or a chlorine atom.)
The chloro-substituted phenylalkylketone oxime acetate [I] represented by the general formula [I] according to claim 1 is produced by allowing acetic anhydride to act on the chloro-substituted phenylalkylketone oxime represented by the formula: The method for producing 1-chloro-substituted phenylalkylamines represented by the general formula [II] according to claim 1, wherein catalytic hydrogenation is carried out in the presence of a carboxylic acid solvent and a platinum catalyst.

Formula [IV]

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group, and R ² represents a hydrogen atom or a chlorine atom.)
A chloro-substituted phenyl alkyl ketone oxime represented by the general formula [III] according to claim 2 is produced by allowing a salt of hydroxylamine and an acid to act on the chloro-substituted phenyl alkyl ketone represented by general formula (III). Acetic anhydride is allowed to act to produce chloro-substituted phenylalkylketone oxime acetates [I] represented by the general formula [I] according to claim 1, which are then contacted with an organic carboxylic acid solvent and a platinum catalyst under catalytic hydrogen. The process for producing 1-chloro-substituted phenylalkylamines represented by the general formula [II] according to claim 1, wherein

The production method according to claim 2, wherein acetic anhydride is used in an amount of 1 to 1.05 mol times based on chloro-substituted phenyl alkyl ketone oxime [III].

The production method according to claim 1, wherein the platinum catalyst is used in an amount of 0.05 to 1% by weight in terms of metal with respect to the chloro-substituted phenyl alkyl ketone oxime acetates [I].

The production method according to claim 1, wherein the organic carboxylic acid is at least one selected from formic acid, acetic acid, and propionic acid.

The production method according to claim 1, wherein the catalytic hydrogenation reaction is carried out at 10 to 50 ° C.

The production method according to claim 1, wherein the catalytic hydrogenation reaction is carried out under a pressure of 5 to 30 kg / cm ² · G.