JP3693696B2 - Ketotifen-containing transdermal preparation - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、酢酸ケトチフェン（化学名：４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］チオフェン−１０（９Ｈ）オン・酢酸塩）を有効成分とする経皮投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ケトチフェンは、優れた抗ヒスタミン作用、抗ＳＲＳ−Ａ作用及び広範囲な抗アレルギー作用を有する化合物である。特に、ケトチフェンのフマル酸塩は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎等の予防薬または治療薬として経口投与形態で使用されている。
しかしながら、ケトチフェンまたはその塩は経口投与した場合、胃腸障害等の副作用、肝初回通過効果による利用率の低下、長期連用等による患者のコンプライアンスの低下等の問題があり、これらの問題を解決するために、種々の剤形が検討されている。
【０００３】
例えば、特開昭６２−１６４６２４号公報には、ケトチフェンまたはその塩をゲル基剤中に含有せしめた外用ゲル製剤が開示されている。
また、特開昭６２−２２３１１９号公報には、ケトチフェンまたはその塩を含有する外用クリーム製剤が開示されている。
また、特開平１−１０２０２４号公報には、ケトチフェンの塩を含有する軟膏剤または液剤である外用皮膚疾患治療剤が開示されている。
また、特開平１−１０６８２０号公報には、ポリビニルアルコールを含有する水性ゲルマトリックス中に、ケトチフェンまたはケトチフェンの塩を含有させた経皮投与製剤が開示されている。
また、特開平４−９１０２２号公報には、ケトチフェンまたはその塩と吸収促進剤としての脂肪族１価のアルコールとを含有するプラスター剤が開示されている。
また、特開平４−１８２４２５号公報には、ケトチフェンまたはその塩と、低級アルコール及び高親水性非イオン界面活性剤とを含有する外用貼付剤が開示されている。
また、特開平５−９４６号公報には、ケトチフェンに、脂肪酸または脂肪族アルコールと２価以上のアルコールとを配合した経皮投与製剤が開示されている。
さらに、特開平５−９４７号公報には、高分子吸水性共重合体中にケトチフェンを含有させ、薬剤層のｐＨが６.７〜８.５の範囲にある外用貼付剤が開示されている。
【０００４】
しかしながら、これらの経皮投与製剤では、胃腸障害等の副作用や肝初回通過効果による利用率の低下等といった、経口投与製剤に特有の問題は解決されているものの、皮膚透過速度が遅すぎ、さらに、薬物安定性、皮膚刺激性、製剤の物性の面においても問題があり、実際に臨床使用されるには至っていない。
従って、皮膚透過速度が速く、薬物安定性、皮膚刺激性、製剤の物性の面においても優れたケトチフェン含有経皮投与製剤の開発が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、皮膚透過速度が速く、即ち経皮吸収性に優れ、しかも、薬物安定性、皮膚刺激性、製剤の物性の面においても優れたケトチフェン含有経皮投与製剤を提供することにある。
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ケトチフェンの酢酸塩を有効成分とする経皮投与製剤は、ケトチフェンの他の酸付加塩を有効成分とする経皮投与製剤に比べて、皮膚透過速度が著しく速く、しかも、薬物安定性、皮膚刺激性、製剤の物性の面においても優れたものであることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、有効成分として酢酸ケトチフェンを含有する経皮投与製剤からなる。
本発明はまた、有効成分として酢酸ケトチフェンを０.１〜１０重量％含有する経皮投与製剤からなる。
本発明はまた、基剤が、非水系である前記経皮投与製剤からなる。
本発明はまた、硬膏剤である前記経皮投与製剤からなる。
本発明はまた、基剤中に、脂溶性ポリマー、粘着付与剤及び軟化剤を含有する硬膏剤である前記経皮投与製剤からなる。
本発明はまた、粘着層が、酢酸ケトチフェン０.１〜１０重量％と、脂溶性ポリマー０.１〜９９重量％、粘着付与剤０.１〜７０重量％、軟化剤１.０〜７０重量％及び／または吸収促進剤０.０１〜２０重量％を含有する基剤とからなる硬膏剤である前記経皮投与製剤からなる。
【０００７】
本発明はまた、軟膏剤である前記経皮投与製剤からなる。
本発明はまた、基剤中に、炭化水素類、脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤及び／または吸収促進剤を含有する軟膏剤である前記経皮投与製剤からなる。
本発明はまた、酢酸ケトチフェン０.１〜１０重量％と、炭化水素類５５〜９０重量％、脂肪酸エステル５〜１５重量％、ロウ類４〜１０重量％、界面活性剤１〜５重量％及び／または吸収促進剤０.０１〜２０重量％を含有する基剤とからなる軟膏剤である前記経皮投与製剤からなる。
本発明はまた、基剤中に、脂肪族アルコール及びグリコール類を含有する前記経皮投与製剤からなる。
【０００８】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の経皮投与製剤は、非水系であることが望ましく、剤形は特に制限されないが、硬膏剤または軟膏剤であることが好ましい。
【０００９】
最初に、本発明の経皮投与製剤が硬膏剤である場合について説明する。
本発明の硬膏剤は、非水系であることが望ましい。
また、本発明の硬膏剤は、薬効成分としての酢酸ケトチフェンを、粘着層の組成全体の重量に基づいて、０.１〜１０重量％、特に、１.０〜５.０重量％の量で含有することが好ましい。酢酸ケトチフェンの配合量が、０.１重量％未満となると、経皮投与製剤として充分な透過量が得られず、１０重量％を越えると製剤自体の物性に悪影響を与えることになり、好ましくない。
【００１０】
本発明の硬膏剤は、基剤中に、脂溶性ポリマー、粘着付与剤及び軟化剤及び／または吸収促進剤を含むことが望ましい。
脂溶性ポリマーとしては、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンブロック共重合体（ＳＢＳ）、アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸の少なくとも２種の共重合体）等を、好ましい例として挙げることができる。
このような脂溶性ポリマーの粘着層全体の重量に基づく配合量は、好ましくは０.１〜９９重量％、さらに好ましくは０.１〜７０重量％、特に好ましくは０.１〜５０重量％であることができる。脂溶性ポリマーの配合量が、０.１重量％未満となると、製剤の凝集力が乏しくなり、物性に悪影響を与え、９９重量％を越えると、製剤の加工性が低下し、粘着力が乏しくなるので好ましくない。
【００１１】
粘着付与剤は、脂溶性ポリマーが粘着性に乏しいため、製剤全体に粘着性を付与するために配合することが望ましい。
粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、油溶性フェノール樹脂系等を好ましい例として挙げることができる。
粘着付与剤の粘着層全体の重量に基づく配合量は、好ましくは０.１〜７０重量％、さらに好ましくは５〜５０重量％、特に好ましくは１０〜３５重量％であることができる。粘着付与剤の配合量が、０.１重量％未満となると、粘着力が乏しくなり、７０重量％を越えると、製剤の糸引き及び凝集力等に問題が生じるため、好ましくない。
【００１２】
軟化剤は、硬膏剤の加工性の向上及び粘着性の調整のために配合されることが望ましい。
軟化剤としては、油脂、特に、流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、バーショック油、ラッカセイ油等を好ましい例として挙げることができ、その中でも、流動パラフィンは特に好ましい。
軟化剤の粘着層全体の重量に基づく配合量は、好ましくは１.０〜７０重量％、さらに好ましくは、１０〜６０重量％、特に好ましくは２０〜５０重量％であることができる。軟化剤の配合量は、１.０重量％未満となると、薬物の放出性が低下し、皮膚透過性が劣り、７０重量％を越えると、製剤からの滲み出しが起こり、製剤の物性に悪影響を及ぼすので好ましくない。
【００１３】
また、本発明の硬膏剤は、必要に応じて吸収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤としては、皮膚における吸収促進作用が認められている化合物であれば、いずれのものも使用することができる。
吸収促進剤としては、炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、アゾン（Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類等を好ましい例として挙げることができる。
【００１４】
具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、１−メントール、ハッカ油、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン（以下、「ピロチオデカン」と略記する）が好ましく、特に、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、サリチル酸エチレングリコール、ピロチオデカンが好ましい。
吸収促進剤の粘着層全体の重量に基づく配合量は、好ましくは０.０１〜２０重量％、さらに好ましくは、０.１〜１０重量％、特に好ましくは０.５〜５重量％であることができる。吸収促進剤の配合量が２０重量％を越えると、発赤、浮腫等の皮膚への刺激が認められるので好ましくない。
【００１５】
本発明の硬膏剤は、皮膚からの汗等の水性成分の吸収及び保存中の水分による分解を防止するために、必要に応じて親水性ポリマーを配合することもできる。
親水性ポリマーとしては、軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、オイドラギット、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、トラガカント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリレートを、好ましい例として挙げることができ、特に、軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ）、オイドラギットが好ましい。
親水性ポリマーの粘着層全体の重量に基づく配合量は、０.５〜５.０重量％程度であることが好ましい。
【００１６】
本発明の硬膏剤は、さらに、所望により架橋剤、防腐剤及び抗酸化剤等を配合することができる。
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤を、好ましい例として挙げることができる。架橋剤の粘着層全体の重量に基づく配合量は、０.０５〜２重量％程度であることが好ましい。
【００１７】
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンまたはブチルパラベン等のパラベン類、チモール、クロルクレゾール、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール等のフェノール類、またはピオニン等を、好ましい例として挙げることができる。防腐剤の粘着層全体の重量に基づく配合量は、０.０１〜１重量％程度であることが好ましい。
抗酸化剤としては、例えば、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ノルジヒドログアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等を、好ましい例として挙げることができる。抗酸化剤の粘着層全体の重量に基づく配合量は、０.０１〜５重量％程度であることが好ましい。
【００１８】
このような組成を有する本発明の硬膏剤の粘着層は、いずれの方法によっても製造されることができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、脂溶性ポリマーの有機溶剤溶液に他の成分を添加、攪拌した後、支持体上に伸展し、乾燥させて製剤を得ることができる。また、脂溶性ポリマーがホットメルト法により塗工可能なものの場合には、高温でポリマー成分を溶解させた後、他の成分を添加、攪拌した後、支持体上に伸展して製剤を得ることができる。
【００１９】
本発明の硬膏剤は、上記のような組成からなる粘着層以外は、いずれの構成及び材料からなるものであってもよい。
例えば、本発明の硬膏剤は、上記の粘着層の他、それを支持する支持体層及び粘着層上に設けられる剥離ライナー層等からなることができる。
支持体層は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシート、あるいはこれらの多孔質体、発泡体並びに紙、布、不織布等から選択される素材からなることができる。
【００２０】
次に、本発明の経皮投与製剤が軟膏剤である場合について説明する。
本発明の軟膏剤において配合される薬効成分としての酢酸ケトチフェンの配合量は、上記硬膏剤について説明した量と同じであることが望ましい。
本発明の軟膏剤もまた、非水系であることが望ましい。
軟膏剤としては、例えば、基剤として高級アルコールまたはパラフィン系炭化水素等を用いる油脂性軟膏剤、ポリエチレングリコールを用いるマクロゴール軟膏剤、脂肪族アルコールをグリコール類に分散させたＦＡＰＧ軟膏剤が挙げられ、本発明の軟膏剤はいずれの種類のものであってもよいが、油脂性軟膏剤及びＦＡＰＧ軟膏剤が特に好ましい。
【００２１】
最初に、軟膏剤が油脂性軟膏剤である場合について説明する。
その場合、本発明の軟膏剤は、基剤中に、炭化水素類、脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤及び／または吸収促進剤を含むことが好ましい。
炭化水素類としては、白色ワセリン、ワセリン、パラフィン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、プリスタン、α−オレフィンオリゴマーが、好ましい例として挙げられる。
炭化水素類の配合量は、軟膏剤の重量に基づいて、５５〜９０重量％であることが好ましい。炭化水素類の配合量が、５５重量％未満となると、膏体が硬くなりすぎるため、皮膚に塗布しづらくなり、９０重量％を越えると、製剤の分離が起き、物性に悪影響を与えるので好ましくない。
【００２２】
脂肪酸エステルとしては、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラルリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチルを、好ましい例として挙げることができる。
脂肪酸エステルの配合量は、軟膏剤の重量に基づいて、５〜１５重量％であることが好ましい。脂肪酸エステルの配合量が、５重量％未満となると、製剤の皮膚に対する浸透性が低下し、１５重量％を越えると、皮膚刺激性が高くなるので好ましくない。
【００２３】
ロウ類としては、鯨ロウ（天然、合成）、ミツロウ等を、好ましい例として挙げることができる。
ロウ類の配合量は、軟膏剤の重量に基づいて、４〜１０重量％であることが好ましい。ロウ類の配合量が、４重量％未満となると、軟膏の光沢が不足し、粘性が低下し、１０重量％を越えると、粘性が高くなりすぎるため、使用感が悪くなるので好ましくない。
【００２４】
界面活性剤としては、例えば、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられるが、皮膚刺激性が低い非イオン界面活性剤が好ましく、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が、好ましい例として挙げられる。
界面活性剤の配合量は、軟膏剤の重量に基づいて、１〜５重量％であることが好ましい。界面活性剤の配合量が、１重量％未満となると、製剤の分離を引起こし、５重量％を越えると、皮膚刺激性が高くなるので好ましくない。
【００２５】
任意に添加される吸収促進剤は、硬膏剤について説明したものと同じ種類及び配合量であることが望ましい。
本発明の軟膏剤は、また、必要に応じて防腐剤を含むこともできる。
防腐剤としては、硬膏剤について説明したものと同じものであることが望ましい。
防腐剤の配合量は、軟膏剤の重量に基づいて、０.０１〜１重量％とすることが好ましい。
本発明の軟膏剤は、その他の成分として、メントール、カンフル、ハッカ油、チモール等の精油成分や、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール誘導体等の安定化剤を含むこともできる。
【００２６】
このような組成からなる本発明の軟膏剤は、公知のいかなる方法によっても製造することができる。例えば、脂肪酸エステル、界面活性剤に、フマル酸ケトチフェンと酢酸ナトリウムを混合し、それに、ロウ類、炭化水素類を加えて加熱、融解し、７０℃に保ち、基剤成分が透明溶解液となった後に、ホモミキサー等により均一に混和し、その後、攪拌しながら３０℃まで冷却することにより得ることができる。
【００２７】
次に、本発明の軟膏剤がＦＡＰＧ軟膏剤である場合について説明する。
その場合、本発明の軟膏剤は、脂肪族アルコールとグリコール類を必須の基剤成分とすることが好ましい。
本発明のＦＡＰＧ軟膏は、有効成分としてのフマル酸ケトチフェン、基剤成分としての脂肪族アルコール及びグリコール類の他、必要に応じて、吸収促進剤、防腐剤、可塑剤、カップリング剤を配合することができる。
脂肪族アルコールとしては、炭素数１６〜２４の飽和脂肪アルコールのいずれかまたはそれらの混合物が挙げられ、特に、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ベヘニルアルコール等が好ましい。
脂肪族アルコールは、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の重量に基づいて、２０〜４０重量％配合されることが好ましい。
【００２８】
グリコール類としては、例えば、１，２−プロピレンジオールのようなプロピレングリコール、１，３−プロピレンジオール、分子量１００〜８００のポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。
グリコール類は、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の重量に基づいて、６０〜８０重量％配合されることが好ましい。
【００２９】
任意に添加される吸収促進剤は、硬膏剤について説明したものと同じ種類のものであることが望ましく、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の重量に基づいて、２０重量％以下の量で配合されることが好ましい。
可塑剤は、脂肪族アルコールとグリコール類の溶剤混合物中で均一性を維持する目的で、任意に配合され、ポリエチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトール、グリセロール等を、好ましい例として挙げることができる。
可塑剤は、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の重量に基づいて、０〜１５重量％の量で配合されることが好ましい。
【００３０】
カップリング剤は、基剤の均一化を維持し、高温で長期間保存した基剤の液体成分の滲出等を防ぐ目的で、任意に配合され、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸のような炭素数１６〜２４の飽和脂肪酸、オレアミド、パルミトアミド、ステアルアミド、ベヘンアミドのような脂肪酸アミド、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノステアレートのような炭素数１６〜２４の脂肪酸エステル類、それに対応するオレイン酸、パルミチン酸のような他の脂肪酸のモノエステル類を、好ましい例として挙げることができる。
カップリング剤の配合量は、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の重量に基づいて、０〜１０重量％の量であることが好ましい。
【００３１】
本発明のＦＡＰＧ軟膏も、公知のいかなる方法によっても製造することができる。例えば、脂肪族アルコール数種、グリコール類に、酢酸ケトチフェン及びその他の成分を混合し、加熱融解し、７０℃に保ち、その後、攪拌しながら３０℃まで冷却することにより得ることができる。尚、これらの成分の配合順序を変更しても、本発明の軟膏剤を得ることができる。
本発明の軟膏剤は、局所投与製剤の場合には、そのまま皮膚炎等の疾患部に適用することができる。また、全身投与製剤の場合には、投与量を明確にするためにリザーバー型製剤のリザーバー層に用いることができる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の経皮投与製剤は、ケトチフェンの酢酸塩を有効成分とすることにより、他のケトチフェンの酸付加塩を有効成分として用いる従来のケトチフェン含有経皮投与製剤よりも、皮膚透過速度が著しく速い、即ち、経皮吸収性が著しく優れているという特徴を有する。また、本発明の経皮投与製剤は、薬物安定性が良好で、皮膚刺激性も緩和され、製剤の物性も優れている。
また、本発明の経皮投与製剤を全身性製剤とした場合には、酢酸ケトチフェンが、皮膚を経由して直接循環血中に持続的に吸収されるため、経口投与時に見られる肝臓での初回通過効果による薬物の代謝を受けることがなく、持続的な有効血中濃度を得ることができる。
さらに、経口投与時に起こり得る消化器官系の副作用や、急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る副作用を回避することもできる。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
参考例１
（酢酸ケトチフェンの製造）
フマル酸ケトチフェン１３.８ｇを水３０mlに分散させ、それにNa2CO3飽和水溶液（または１ＮNaOH水溶液）を加えて、pHを７〜８程度に調整した。この溶液を分液ロートを用いて、ジエチルエーテルで２〜３回抽出し、得られたジエチルエーテル溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過して、無水硫酸マグネシウムを除去した後、エバポレーターを用いて、ジエチルエーテルを乾固させ、固体の残留物を得た。この残留物を、ｎ−ヘキサンを用いて再結晶し、ケトチフェンフリー体を得た。このフリー体を等量の酢酸を含有させた水溶液に溶解し、エバポレーターを用いて乾固させ、酢酸ケトチフェン１０ｇ（理論値：１１.９６ｇ）を得た。
【００３４】
実施例１
流動パラフィン ２８.５重量％
石油樹脂系粘着付与剤 ３５.５重量％
（安原樹脂工業社製 ＹＳレジン７５）
軽質無水ケイ酸 ２.５重量％
ＳＢＳ ２５.０重量％
抗酸化剤 １.５重量％
酢酸ケトチフェン ６.９重量％
パラオキシ安息香酸ブチル ０.１重量％
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 １００重量％
上記成分中、酢酸ケトチフェン以外の成分を、１８０℃において溶解混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム３０μm上に、粘着層が１００μmとなるように伸展し、本発明の経皮投与製剤（硬膏剤）を得た。
【００３５】
実施例２
流動パラフィン ４１.６２重量％
ロジン系粘着付与剤 ２９.５重量％
（荒川化学工業社製 ＫＲ−６１０）
ＰＩＢ ７.５重量％
ＳＩＳ １６.５重量％
抗酸化剤 １.５重量％
ピロチオデカン ２.０重量％
酢酸ケトチフェン １.３８重量％
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 １００重量％
上記成分中、ピロチオデカンと酢酸ケトチフェン以外の成分を、１８０℃で溶解、混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム３０μm上に、粘着層が１００μmとなるように伸展し、本発明の経皮投与製剤（硬膏剤）を得た。
【００３６】
実施例３
ミリスチン酸イソプロピル １０.０重量％
鯨ロウ ５.０重量％
ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム
５.０重量％
白色ワセリン ７７.４５重量％
ブチルパラベン ０.０５重量％
酢酸ケトチフェン ２.５重量％
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 １００重量％
上記成分を、加熱溶融して７０℃に保ち、酢酸ケトチフェン以外の成分が透明融解液となった後、ホモミキサーを用いて均一に混和した。その後、攪拌しながら、３０℃まで冷却して、本発明の経皮投与製剤（軟膏剤）を得た。
【００３７】
実施例４
ステアリルアルコール １０.０重量％
セチルアルコール ８.０重量％
ヘキサデシルアルコール １２.０重量％
プロピレングリコール ６８.９重量％
ブチルパラベン ０.１重量％
酢酸ケトチフェン １.０重量％
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 １００重量％
上記成分を混合し、加熱溶融して６０℃に保ち、酢酸ケトチフェン以外の成分が透明融解液となった後、ホモミキサーを用いて均一に混和した。その後、攪拌しながら、３０℃まで冷却して、本発明の経皮投与製剤（軟膏剤）を得た。
【００３８】
比較例１及び２
比較例１及び２は、それぞれ実施例１及び２において、酢酸ケトチフェンの代りに、フマル酸ケトチフェンを用いたこと以外は、同様にして経皮投与製剤（硬膏剤）を得た。
【００３９】
比較例３及び４
比較例３及び４は、それぞれ実施例１及び２において、酢酸ケトチフェンの代りに、塩酸ケトチフェンを用いたこと以外は、同様にして経皮投与製剤（硬膏剤）を得た。
【００４０】
比較例５及び６
比較例５及び６は、それぞれ実施例１及び２において、酢酸ケトチフェンの代りに、クエン酸ケトチフェンを用いたこと以外は、同様にして経皮投与製剤（硬膏剤）を得た。
【００４１】
比較例７及び８
比較例７及び８は、それぞれ実施例１及び２において、酢酸ケトチフェンの代りに、酒石酸ケトチフェンを用いたこと以外は、同様にして経皮投与製剤（硬膏剤）を得た。
【００４２】
比較例９及び１０
比較例９及び１０は、それぞれ実施例３及び４において、酢酸ケトチフェンの代りに、フマル酸ケトチフェンを用いたこと以外は、同様にして経皮投与製剤（軟膏剤）を得た。
【００４３】
比較例１１及び１２
比較例１１及び１２は、それぞれ実施例３及び４において、酢酸ケトチフェンの代りに、塩酸ケトチフェンを用いたこと以外は、同様にして経皮投与製剤（軟膏剤）を得た。
【００４４】
比較例１３及び１４
比較例１３及び１４は、それぞれ実施例３及び４において、酢酸ケトチフェンの代りに、クエン酸ケトチフェンを用いたこと以外は、同様にして経皮投与製剤（軟膏剤）を得た。
【００４５】
比較例１５及び１６
比較例１５及び１６は、それぞれ実施例３及び４において、酢酸ケトチフェンの代りに、酒石酸ケトチフェンを用いたこと以外は、同様にして経皮投与製剤（軟膏剤）を得た。
【００４６】
比較例１７
０.３Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５.０） ５５重量％
ピロチオデカン ２.５重量％
グリセリン １２重量％
ポリエチレングリコール４００ ５重量％
酸化亜鉛 ８重量％
ゼラチン ３重量％
ポリビニルアルコール ５重量％
ポリアクリル酸ナトリウム １重量％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３.５重量％
フマル酸ケトチフェン ５重量％
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
全量 １００重量％
上記成分を混合し、混合、融解させた後、不織布上に粘着層が１mmとなるように伸展して、湿布製剤を得た。
【００４７】
試験例１
In vitro皮膚透過試験
ヘアレスマウス（週令：６〜９）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃の水をレセプター層の外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。この角質層側に実施例１〜３及び比較例１〜４において得られた各硬膏剤、軟膏剤及び湿布製剤を貼付または塗布し、レセプタ−層を、生理食塩水を用いて、５ml／時間の速さで１時間毎に２４時間までサンプリングを行った。その後、１時間毎の流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速度を算出し、下記式に従って定常状態での皮膚透過速度を決定した。結果を下記表２に示す。
皮膚透過速度(μg/cm2/時)＝（薬物濃度(μg/ml)×流量(ml)）/製剤の適用面積(cm2)
【００４８】
試験例２
薬物安定性試験
実施例１〜３及び比較例１〜４において得られた各製剤を、４０℃において６ヶ月保存し、保存後の各製剤における薬物残存率を、高速液体クロマトグラフ法を用い、下記式に従って算出した。結果を下記表２に示す。
薬物残存率（％）＝（６ヶ月後の薬物含量／製造時の薬物含量）×１００
【００４９】
試験例３
ヒト皮膚刺激試験
実施例１〜３及び比較例１〜４で得られた製剤のうち、硬膏剤及び湿布製剤については、面積１０cm2とした製剤をヒト背部皮膚に２４時間貼付した後、剥離し、剥離直後及び剥離後２４時間後の皮膚の状態を、下記表１に示す判定法で判定し、下記式に従い皮膚刺激指数を算出した。
また、軟膏剤については、軟膏を皮膚に約０.５ｇ塗布し、塗布部分にガーゼをのせた後、日局絆創膏でその部分を固定し、２４時間貼付した後、軟膏塗布部分だけを判定し、下記式に従い、皮膚刺激指数を算出した。結果を下記表２に示す。
【００５０】
【表１】
皮膚刺激指数＝（各々の剥離直後と２４時間後の判定で刺激の高い値の和／被験者の人数）×１００
【００５２】
試験例４
製剤物性試験
実施例１〜３及び比較例１〜４で得られた製剤のうち、硬膏剤及び湿布製剤については、粘着力をプローブタックテスター及びピール測定器により、凝集力をクリープ測定器を用いて測定した。また、糸引きや溶液成分の滲み出し等は肉眼で判断した。その結果、製剤物性に問題の無いものを○、問題のあるものを×として評価した。
さらに、軟膏剤については、製剤の使用感、基剤の分離等の評価を行い、製剤物性に問題の無いものを○、問題のあるものを×として評価した。
結果を下記表２に示す。
【００５３】
【表２】
表２に示される結果から明らかであるように、本発明の各実施例において得られた製剤は、各比較例において得られた製剤に比べて、皮膚透過速度が著しく速く、薬物安定性、皮膚刺激指数及び物性についても同等以上に優れていた。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to ketotifen acetate (chemical name: 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) one-acetate). The present invention relates to a preparation for transdermal administration as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Ketotifen is a compound having excellent antihistaminic activity, anti-SRS-A activity and a wide range of antiallergic activity. In particular, ketotifen fumarate is used in an oral dosage form as a prophylactic or therapeutic agent for bronchial asthma, allergic rhinitis, eczema, dermatitis and the like.
However, when ketotifen or its salt is administered orally, there are problems such as side effects such as gastrointestinal disorders, decreased utilization due to the effect of first pass through the liver, decreased patient compliance due to long-term continuous use, etc., in order to solve these problems Various dosage forms have been studied.
[0003]
For example, Japanese Patent Laid-Open No. 62-164624 discloses a gel preparation for external use in which ketotifen or a salt thereof is contained in a gel base.
JP-A-62-2223119 discloses an external cream preparation containing ketotifen or a salt thereof.
JP-A-1-102024 discloses a therapeutic agent for external skin diseases which is an ointment or liquid containing a salt of ketotifen.
JP-A-1-106820 discloses a preparation for transdermal administration in which ketotifen or a salt of ketotifen is contained in an aqueous gel matrix containing polyvinyl alcohol.
JP-A-4-91022 discloses a plaster agent containing ketotifen or a salt thereof and an aliphatic monovalent alcohol as an absorption accelerator.
JP-A-4-182425 discloses an external patch containing ketotifen or a salt thereof, a lower alcohol and a highly hydrophilic nonionic surfactant.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-946 discloses a transdermal administration preparation in which a fatty acid or an aliphatic alcohol and a dihydric or higher alcohol are blended with ketotifen.
Furthermore, JP-A-5-947 discloses a patch for external use in which ketotifen is contained in a polymer water-absorbing copolymer and the pH of the drug layer is in the range of 6.7 to 8.5. .
[0004]
However, these transdermal preparations have solved problems peculiar to oral administration preparations such as side effects such as gastrointestinal disorders and decreased utilization due to the first pass effect on the liver, but the skin permeation rate is too slow. However, there are problems in terms of drug stability, skin irritation, and physical properties of the preparation, and it has not actually been used clinically.
Accordingly, it is desired to develop a ketotifen-containing transdermal preparation having a high skin permeation rate and excellent drug stability, skin irritation, and physical properties of the preparation.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a ketotifen-containing preparation for transdermal administration having a high skin permeation rate, that is, excellent in percutaneous absorption, and excellent in drug stability, skin irritation, and physical properties of the preparation. is there.
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that a dermal administration preparation containing ketotifen acetate as an active ingredient is a transdermal preparation containing other acid addition salts of ketotifen as an active ingredient. It was found that the skin permeation rate was remarkably faster than that of the administration preparation, and that the drug stability, skin irritation, and physical properties of the preparation were excellent, and the present invention was completed.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention comprises a transdermal administration preparation containing ketotifen acetate as an active ingredient.
The present invention also comprises a preparation for transdermal administration containing 0.1 to 10% by weight of ketotifen acetate as an active ingredient.
The present invention also comprises the above-mentioned preparation for transdermal administration wherein the base is non-aqueous.
The present invention also comprises the above-mentioned preparation for transdermal administration which is a plaster.
The present invention also comprises the above-mentioned preparation for transdermal administration which is a plaster containing a fat-soluble polymer, a tackifier and a softener in a base.
In the present invention, the pressure-sensitive adhesive layer is 0.1 to 10% by weight of ketotifen acetate, 0.1 to 99% by weight of a fat-soluble polymer, 0.1 to 70% by weight of a tackifier, and 1.0 to 70% by weight of a softening agent. % And / or the above-mentioned preparation for transdermal administration which is a plaster comprising a base containing 0.01 to 20% by weight of an absorption accelerator.
[0007]
The present invention also comprises the above-mentioned preparation for transdermal administration which is an ointment.
The present invention also comprises the above-mentioned preparation for transdermal administration which is an ointment containing a hydrocarbon, a fatty acid ester, a wax, a surfactant and / or an absorption enhancer in a base.
The present invention also includes 0.1 to 10 wt% ketotifen acetate, 55 to 90 wt% hydrocarbons, 5 to 15 wt% fatty acid esters, 4 to 10 wt% waxes, 1 to 5 wt% surfactants and And / or a preparation for transdermal administration which is an ointment comprising a base containing 0.01 to 20% by weight of an absorption enhancer.
The present invention also comprises the above-mentioned preparation for transdermal administration containing an aliphatic alcohol and glycols in a base.
[0008]
The present invention will be described in detail below.
The preparation for transdermal administration of the present invention is desirably non-aqueous, and the dosage form is not particularly limited, but is preferably a plaster or an ointment.
[0009]
First, the case where the preparation for transdermal administration of the present invention is a plaster will be described.
The plasters of the present invention are preferably non-aqueous.
Moreover, the plaster of the present invention contains ketotifen acetate as a medicinal component in an amount of 0.1 to 10% by weight, particularly 1.0 to 5.0% by weight, based on the weight of the entire composition of the adhesive layer. It is preferable to contain. When the blending amount of ketotifen acetate is less than 0.1% by weight, a sufficient amount of permeation cannot be obtained as a transdermal preparation, and when it exceeds 10% by weight, the physical properties of the formulation itself are adversely affected. .
[0010]
The plasters of the present invention desirably contain a fat-soluble polymer, a tackifier, a softener and / or an absorption accelerator in the base.
Examples of the fat-soluble polymer include polyisobutylene (PIB), styrene-isoprene block copolymer (SIS), isoprene rubber, styrene-butadiene block copolymer (SBS), acrylic polymer (2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, methacrylate). , At least two copolymers of methoxyethyl acrylate and acrylic acid) and the like.
The blending amount of such a fat-soluble polymer based on the total weight of the adhesive layer is preferably 0.1 to 99% by weight, more preferably 0.1 to 70% by weight, and particularly preferably 0.1 to 50% by weight. Can be. When the blending amount of the fat-soluble polymer is less than 0.1% by weight, the cohesive strength of the preparation becomes poor and adversely affects the physical properties. When it exceeds 99% by weight, the processability of the preparation is lowered and the adhesive strength is poor. This is not preferable.
[0011]
The tackifier is desirably blended in order to impart tackiness to the whole preparation because the fat-soluble polymer has poor tackiness.
Preferred examples of the tackifier include polyterpene resin, petroleum resin, rosin, rosin ester, and oil-soluble phenol resin.
The blending amount of the tackifier based on the weight of the entire pressure-sensitive adhesive layer is preferably 0.1 to 70% by weight, more preferably 5 to 50% by weight, and particularly preferably 10 to 35% by weight. When the blending amount of the tackifier is less than 0.1% by weight, the tackiness becomes poor, and when it exceeds 70% by weight, problems such as stringing and cohesive force of the preparation are not preferable.
[0012]
The softener is desirably blended for improving the processability of the plaster and adjusting the adhesiveness.
Examples of the softening agent include oils and fats, particularly liquid paraffin, squalane, olive oil, camellia oil, bar shock oil, peanut oil, and the like. Among them, liquid paraffin is particularly preferable.
The blending amount of the softener based on the total weight of the adhesive layer is preferably 1.0 to 70% by weight, more preferably 10 to 60% by weight, and particularly preferably 20 to 50% by weight. When the blending amount of the softening agent is less than 1.0% by weight, the release of the drug is lowered and the skin permeability is inferior, and when it exceeds 70% by weight, the exudation from the preparation occurs, which adversely affects the physical properties of the preparation. Is not preferable.
[0013]
Moreover, the plaster of this invention can also mix | blend an absorption promoter as needed. As the absorption enhancer, any compound can be used as long as it is a compound that is recognized to promote absorption in the skin.
Absorption accelerators include fatty acids having 6 to 20 carbon chains, aliphatic alcohols, fatty acid esters or ethers, aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers, lactic acid esters, and acetate esters. , Monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone or its derivatives, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polysorbate, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sucrose fatty acid Esters may be mentioned as preferred examples.
[0014]
Specifically, caprylic acid, capric acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, cetyl alcohol, methyl laurate , Isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, cetyl palmitate, salicylic acid, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, cinnamic acid, methyl cinnamate, cresol, cetyl lactate, ethyl acetate, propyl acetate, geraniol, thymol Eugenol, terpineol, 1-menthol, peppermint oil, borneolol, d-limonene, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-camphor, glycerin monolaurate Glycerin monooleate, sorbitan monolaurate, sucrose monolaurate, polysorbate 20, polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 1- [2- (decylthio) Ethyl] azacyclopentan-2-one (hereinafter abbreviated as “pyrothiodecane”) is preferable, and lauryl alcohol, myristyl alcohol, ethylene glycol salicylate, and pyrothiodecane are particularly preferable.
The blending amount of the absorption accelerator based on the weight of the entire adhesive layer is preferably 0.01 to 20% by weight, more preferably 0.1 to 10% by weight, and particularly preferably 0.5 to 5% by weight. Can do. When the blending amount of the absorption accelerator exceeds 20% by weight, irritation to the skin such as redness and edema is observed, which is not preferable.
[0015]
The plasters of the present invention may contain a hydrophilic polymer as necessary in order to prevent absorption of aqueous components such as sweat from the skin and decomposition due to moisture during storage.
Examples of hydrophilic polymers include light silicic acid anhydride, cellulose derivatives (carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose (CMCNa), methylcellulose (MC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC). )), Starch derivatives (pullulan), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), vinyl acetate (VA), carboxyvinyl polymer (CVP), ethyl vinyl acetate (EVA), Eudragit, gelatin, polyacrylic acid, poly Sodium acrylate, polyisobutylene maleic anhydride copolymer, alginic acid, sodium alginate, carrageenan, gum arabic, tragacanth, carayago , Polyvinyl methacrylate, can be mentioned as preferable examples, especially, light anhydrous silicic acid, cellulose derivatives (CMCNa, HPMC, HPC, MC), Eudragit are preferred.
The amount of the hydrophilic polymer based on the weight of the entire pressure-sensitive adhesive layer is preferably about 0.5 to 5.0% by weight.
[0016]
The plasters of the present invention can further contain a crosslinking agent, preservative, antioxidant and the like as desired.
As the crosslinking agent, thermosetting resins such as amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins and unsaturated polyesters, isocyanate compounds, blocked isocyanate compounds, organic crosslinking agents, inorganic crosslinking agents such as metals or metal compounds, etc. Can be cited as a preferred example. The amount of the crosslinking agent based on the weight of the entire pressure-sensitive adhesive layer is preferably about 0.05 to 2% by weight.
[0017]
Preferred examples of the preservative include parabens such as methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben and butyl paraben, phenols such as thymol, chlorcresol, orthophenylphenol and isopropylmethylphenol, pionine and the like. The blending amount of the preservative based on the total weight of the adhesive layer is preferably about 0.01 to 1% by weight.
Preferred examples of the antioxidant include tocopherol and its ester derivatives, ascorbic acid and its ester derivatives, nordihydroguaretic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA) and the like. . The blending amount of the antioxidant based on the total weight of the adhesive layer is preferably about 0.01 to 5% by weight.
[0018]
The adhesive layer of the plaster of the present invention having such a composition can be produced by any method. For example, when manufacturing by a solvent method, after adding another component to the organic solvent solution of a fat-soluble polymer and stirring, it can extend on a support body and can be dried to obtain a formulation. Also, if the fat-soluble polymer can be applied by the hot melt method, dissolve the polymer component at high temperature, add other components, stir, and then stretch on the support to obtain the formulation Can do.
[0019]
The plasters of the present invention may be composed of any composition and material other than the adhesive layer having the above composition.
For example, the plasters of the present invention can comprise the above-mentioned adhesive layer, a support layer that supports the adhesive layer, a release liner layer provided on the adhesive layer, and the like.
The support layer is, for example, a film or sheet of polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyester, nylon, polyurethane or the like, or a porous body, foam, and paper, cloth, nonwoven fabric. Or the like.
[0020]
Next, the case where the transdermal administration preparation of the present invention is an ointment will be described.
The blending amount of ketotifen acetate as a medicinal component blended in the ointment of the present invention is desirably the same as the amount described for the plaster.
The ointment of the present invention is also desirably non-aqueous.
Examples of the ointment include an oily ointment using a higher alcohol or paraffinic hydrocarbon as a base, a macrogol ointment using polyethylene glycol, and a FAPG ointment in which an aliphatic alcohol is dispersed in glycols. The ointment of the present invention may be of any kind, but oleaginous and FAPG ointments are particularly preferred.
[0021]
First, the case where the ointment is an oily ointment will be described.
In that case, the ointment of the present invention preferably contains hydrocarbons, fatty acid esters, waxes, surfactants and / or absorption enhancers in the base.
Preferred examples of hydrocarbons include white petrolatum, petrolatum, paraffin, squalane, microcrystalline wax, pristane, and α-olefin oligomer.
The blending amount of the hydrocarbons is preferably 55 to 90% by weight based on the weight of the ointment. If the blending amount of the hydrocarbons is less than 55% by weight, the plaster becomes too hard and difficult to apply to the skin, and if it exceeds 90% by weight, the separation of the preparation occurs and adversely affects the physical properties. Absent.
[0022]
Preferred examples of the fatty acid ester include diisopropyl adipate, isopropyl myristate, cetyl lactate, myristyl lactate, isopropyl palmitate, diethyl sebacate, hexyl ralphosphate, and cetyl isooctanoate.
The blending amount of the fatty acid ester is preferably 5 to 15% by weight based on the weight of the ointment. When the amount of the fatty acid ester is less than 5% by weight, the permeability of the preparation to the skin is lowered, and when it exceeds 15% by weight, the skin irritation is increased, which is not preferable.
[0023]
Preferred examples of waxes include whale wax (natural and synthetic) and beeswax.
The blending amount of the wax is preferably 4 to 10% by weight based on the weight of the ointment. When the blending amount of the wax is less than 4% by weight, the gloss of the ointment is insufficient and the viscosity is lowered, and when it exceeds 10% by weight, the viscosity becomes too high, and the feeling in use is deteriorated.
[0024]
Examples of the surfactant include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric surfactants, but nonionic surfactants with low skin irritation are preferred, sorbitan fatty acid esters, Preferred examples include glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
The blending amount of the surfactant is preferably 1 to 5% by weight based on the weight of the ointment. When the amount of the surfactant is less than 1% by weight, the formulation is separated, and when it exceeds 5% by weight, the skin irritation is increased, which is not preferable.
[0025]
It is desirable that the absorption enhancer added arbitrarily is the same type and amount as described for the plaster.
The ointment of the present invention can also contain a preservative, if necessary.
The preservative is preferably the same as that described for the plaster.
The blending amount of the preservative is preferably 0.01 to 1% by weight based on the weight of the ointment.
The ointment of the present invention can also contain, as other components, essential oil components such as menthol, camphor, mint oil and thymol, and stabilizers such as butylhydroxytoluene and tocopherol derivatives.
[0026]
The ointment of the present invention having such a composition can be produced by any known method. For example, fatty acid ester and surfactant are mixed with ketotifen fumarate and sodium acetate, and then added with waxes and hydrocarbons, heated and melted and kept at 70 ° C., and the base component becomes a transparent solution. Then, it can mix | blend uniformly with a homomixer etc., and it can obtain by cooling to 30 degreeC after that, stirring.
[0027]
Next, the case where the ointment of the present invention is a FAPG ointment will be described.
In that case, the ointment of the present invention preferably comprises an aliphatic alcohol and glycols as essential base components.
The FAPG ointment of the present invention contains, in addition to ketotifen fumarate as an active ingredient, aliphatic alcohol and glycols as a base ingredient, an absorption accelerator, preservative, plasticizer, and coupling agent as necessary. be able to.
Examples of the aliphatic alcohol include any of saturated fatty alcohols having 16 to 24 carbon atoms or mixtures thereof, and cetyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, hexadecyl alcohol, behenyl alcohol and the like are particularly preferable.
The aliphatic alcohol is preferably blended in an amount of 20 to 40% by weight based on the total weight of the FAPG ointment.
[0028]
Examples of the glycols include propylene glycol such as 1,2-propylene diol, 1,3-propylene diol, polyethylene glycol having a molecular weight of 100 to 800, dipropylene glycol, and the like.
The glycols are preferably blended in an amount of 60 to 80% by weight based on the total weight of the FAPG ointment.
[0029]
The optional absorption enhancer is preferably of the same type as that described for the plaster, and is preferably blended in an amount of 20% by weight or less based on the total weight of the FAPG ointment. .
The plasticizer is blended arbitrarily for the purpose of maintaining uniformity in a solvent mixture of an aliphatic alcohol and a glycol, and polyethylene glycol, 1,2,6-hexanetriol, sorbitol, glycerol and the like are listed as preferred examples. be able to.
The plasticizer is preferably blended in an amount of 0 to 15% by weight based on the total weight of the FAPG ointment.
[0030]
Coupling agents are optionally blended to maintain the homogeneity of the base and prevent exudation of liquid components of the base stored at high temperatures for a long period of time, and carbon such as stearic acid, palmitic acid, and behenic acid. 16 to 24 saturated fatty acids, fatty acid amides such as oleamide, palmitoamide, stearamide, and behenamide, fatty acid esters having 16 to 24 carbon atoms such as sorbitan monostearate, polyethylene glycol monostearate, propylene glycol monostearate, The corresponding monoesters of other fatty acids such as oleic acid and palmitic acid can be mentioned as preferred examples.
The blending amount of the coupling agent is preferably 0 to 10% by weight based on the total weight of the FAPG ointment.
[0031]
The FAPG ointment of the present invention can also be produced by any known method. For example, it can be obtained by mixing ketotifen acetate and other components with several aliphatic alcohols and glycols, heating and melting the mixture, keeping at 70 ° C., and then cooling to 30 ° C. with stirring. The ointment of the present invention can be obtained even if the blending order of these components is changed.
In the case of a topical preparation, the ointment of the present invention can be applied as it is to a diseased part such as dermatitis. In the case of a systemically administered preparation, it can be used in the reservoir layer of a reservoir type preparation in order to clarify the dose.
[0032]
【The invention's effect】
The transdermal administration preparation of the present invention uses ketotifen acetate as an active ingredient, so that the skin permeation rate is significantly faster than conventional ketotifen-containing transdermal administration preparations using other ketotifen acid addition salts as active ingredients. That is, it has the characteristic that transdermal absorbability is remarkably excellent. Further, the transdermal administration preparation of the present invention has good drug stability, reduced skin irritation, and excellent physical properties of the preparation.
Further, when the transdermal preparation of the present invention is a systemic preparation, ketotifen acetate is continuously absorbed into the circulating blood directly through the skin. Sustained effective blood concentration can be obtained without undergoing drug metabolism due to the passing effect.
Furthermore, side effects of the digestive system that can occur during oral administration and side effects that can occur with a rapid increase in blood concentration can be avoided.
[0033]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
Reference example 1
(Production of ketotifen acetate)
Disperse 13.8 g of ketotifen fumarate in 30 ml of water and add Na 2 CO Three A saturated aqueous solution (or 1N NaOH aqueous solution) was added to adjust the pH to about 7-8. This solution was extracted 2-3 times with diethyl ether using a separatory funnel, and the resulting diethyl ether solution was washed with water, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and filtered to remove anhydrous magnesium sulfate. The diethyl ether was dried to dryness using an evaporator to obtain a solid residue. This residue was recrystallized using n-hexane to obtain a ketotifen-free product. This free form was dissolved in an aqueous solution containing an equal amount of acetic acid and dried using an evaporator to obtain 10 g (theoretical value: 11.96 g) of ketotifen acetate.
[0034]
Example 1
Liquid paraffin 28.5% by weight
Petroleum resin-based tackifier 35.5% by weight
(YS Resin 75 manufactured by Yasuhara Resin Co., Ltd.)
Light anhydrous silicic acid 2.5% by weight
SBS 25.0% by weight
Antioxidant 1.5% by weight
Ketotifen acetate 6.9% by weight
Butyl paraoxybenzoate 0.1% by weight
----------------------------
100% by weight
In the above components, components other than ketotifen acetate are dissolved and mixed at 180 ° C., then the remaining components are added and dispersed until uniform, and then stretched on PET film 30 μm so that the adhesive layer becomes 100 μm. Thus, a transdermal administration preparation (plaster) of the present invention was obtained.
[0035]
Example 2
Liquid paraffin 41.62% by weight
Rosin tackifier 29.5% by weight
(Arakawa Chemical Industries, Ltd. KR-610)
PIB 7.5% by weight
SIS 16.5% by weight
Antioxidant 1.5% by weight
Pyrothiodecane 2.0% by weight
Ketotifen acetate 1.38 wt%
----------------------------
100% by weight
Among the above components, components other than pyrothiodecane and ketotifen acetate are dissolved and mixed at 180 ° C., then the remaining components are added and dispersed until uniform, and then the pressure-sensitive adhesive layer becomes 100 μm on PET film 30 μm. Thus, the preparation for transdermal administration (plaster) of the present invention was obtained.
[0036]
Example 3
Isopropyl myristate 10.0% by weight
Whale wax 5.0% by weight
Polyoxyethylene cetyl ether sodium phosphate
5.0% by weight
White petrolatum 77.45% by weight
Butylparaben 0.05% by weight
Ketotifen acetate 2.5% by weight
----------------------------
100% by weight
The above components were heated and melted and maintained at 70 ° C., and components other than ketotifen acetate became a transparent melt, and then uniformly mixed using a homomixer. Then, it cooled to 30 degreeC, stirring, and obtained the transdermal administration formulation (ointment) of this invention.
[0037]
Example 4
Stearyl alcohol 10.0% by weight
Cetyl alcohol 8.0% by weight
Hexadecyl alcohol 12.0% by weight
Propylene glycol 68.9% by weight
Butylparaben 0.1% by weight
Ketotifen acetate 1.0% by weight
----------------------------
100% by weight
The above components were mixed, melted by heating and kept at 60 ° C., and after components other than ketotifen acetate became a transparent melt, they were uniformly mixed using a homomixer. Then, it cooled to 30 degreeC, stirring, and obtained the transdermal administration formulation (ointment) of this invention.
[0038]
Comparative Examples 1 and 2
Comparative Examples 1 and 2 were obtained in the same manner as in Examples 1 and 2, except that ketotifen fumarate was used instead of ketotifen acetate to obtain a transdermal preparation (plaster).
[0039]
Comparative Examples 3 and 4
Comparative Examples 3 and 4 were obtained in the same manner as in Examples 1 and 2, except that ketotifen hydrochloride was used instead of ketotifen acetate to obtain a preparation for transdermal administration (plaster).
[0040]
Comparative Examples 5 and 6
Comparative Examples 5 and 6 were obtained in the same manner as in Examples 1 and 2, except that ketotifen citrate was used instead of ketotifen acetate to obtain a transdermal administration preparation (plaster).
[0041]
Comparative Examples 7 and 8
Comparative Examples 7 and 8 were obtained in the same manner as in Examples 1 and 2, except that ketotifen tartrate was used instead of ketotifen acetate to obtain a transdermal preparation (plaster).
[0042]
Comparative Examples 9 and 10
Comparative Examples 9 and 10 were obtained in the same manner as in Examples 3 and 4, except that ketotifen fumarate was used instead of ketotifen acetate to obtain a transdermal preparation (ointment).
[0043]
Comparative Examples 11 and 12
Comparative Examples 11 and 12 were obtained in the same manner as in Examples 3 and 4, except that ketotifen hydrochloride was used instead of ketotifen acetate to obtain a preparation for transdermal administration (ointment).
[0044]
Comparative Examples 13 and 14
Comparative Examples 13 and 14 were obtained in the same manner as in Examples 3 and 4, except that ketotifen citrate was used instead of ketotifen acetate to obtain a transdermal preparation (ointment).
[0045]
Comparative Examples 15 and 16
Comparative Examples 15 and 16 were obtained in the same manner as in Examples 3 and 4 except that ketotifen tartrate was used instead of ketotifen acetate to obtain a transdermal preparation (ointment).
[0046]
Comparative Example 17
0.3 M acetate buffer (pH 5.0) 55% by weight
Pyrothiodecane 2.5% by weight
Glycerin 12% by weight
Polyethylene glycol 400 5% by weight
Zinc oxide 8% by weight
3% gelatin
5% by weight of polyvinyl alcohol
Sodium polyacrylate 1% by weight
Sodium carboxymethylcellulose 3.5% by weight
5% by weight ketotifen fumarate
----------------------------
100% by weight
The above components were mixed, mixed and melted, and then extended so that the adhesive layer became 1 mm on the nonwoven fabric to obtain a poultice preparation.
[0047]
Test example 1
In vitro skin permeation test
After removing the dorsal skin of hairless mice (week: 6-9), fat on the dermis side was carefully removed, and water at 37 ° C. was circulated around the outer periphery of the receptor layer so that the dermis side became the receptor layer. Attached to the flow-through cell. The plasters, ointments and poultice preparations obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4 were affixed or applied to the stratum corneum side, and the receptor layer was 5 ml / hour using physiological saline. Sampling was performed every hour for up to 24 hours. Thereafter, the flow rate per hour was measured accurately, the drug concentration was measured by high performance liquid chromatography, the permeation rate per hour was calculated, and the skin permeation rate in a steady state was determined according to the following formula. The results are shown in Table 2 below.
Skin permeation rate (μg / cm 2 / Hour) = (drug concentration (μg / ml) x flow rate (ml)) / application area (cm 2 )
[0048]
Test example 2
Drug stability test
Each preparation obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4 was stored at 40 ° C. for 6 months, and the drug residual ratio in each preparation after storage was calculated according to the following formula using a high performance liquid chromatograph method. did. The results are shown in Table 2 below.
Drug residual ratio (%) = (Drug content after 6 months / Drug content at the time of manufacture) × 100
[0049]
Test example 3
Human skin irritation test
Of the preparations obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4, the plasters and poultice preparations have an area of 10 cm. 2 After applying for 24 hours on the human back skin, the skin was peeled off, and the skin condition immediately after peeling and 24 hours after peeling was determined by the determination method shown in Table 1 below, and the skin irritation index was calculated according to the following formula did.
For ointments, apply about 0.5g of ointment to the skin, place gauze on the applied part, fix the part with JP plasters, apply it for 24 hours, and then determine only the part where the ointment is applied. The skin irritation index was calculated according to the following formula. The results are shown in Table 2 below.
[0050]
[Table 1]
Skin irritation index = (sum of high irritation values in each judgment immediately after peeling and 24 hours later / number of subjects) × 100
[0052]
Test example 4
Formulation property test
Among the preparations obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4, for the plaster and poultice preparations, the adhesive strength was measured with a probe tack tester and a peel measuring instrument, and the cohesive force was measured with a creep measuring instrument. . Further, stringing and bleeding of solution components were judged with the naked eye. As a result, the case where there was no problem in the physical properties of the preparation was evaluated as ○, and the case where there was a problem was evaluated as ×.
Furthermore, about the ointment, the usability of the preparation, the separation of the base, and the like were evaluated.
The results are shown in Table 2 below.
[0053]
[Table 2]
As is clear from the results shown in Table 2, the preparations obtained in each Example of the present invention had a significantly higher skin permeation rate, drug stability, skin than the preparations obtained in each Comparative Example. The stimulation index and physical properties were also superior or equal.
Claims (10)
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| JP33330994A JP3693696B2 (en) | 1994-12-15 | 1994-12-15 | Ketotifen-containing transdermal preparation |
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