【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は皮膚外用剤組成物、特に、ダナゾールを有効成分として含有する皮膚外用剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ダナゾールは子宮内膜症、乳腺症、月経困難症等の治療に著効を示す合成ホルモン剤として知られており、その投与方法としては、一般に錠剤、カプセル剤等による経口投与が行われている。また、最近ではＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）や血小板減少性紫斑病、夜間ヘモグロビン尿症などへの応用も検討されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ダナゾールを経口投与した場合には▲１▼肝臓・胃腸障害等の副作用を生じるケースがあること、▲２▼ダナゾールが水に極めて難溶性の薬物であるため、消化管からの吸収が低く、血中濃度を高めて臨床効果を挙げるためには高用量を用いなければならないこと、▲３▼胃腸内のｐＨの変化や食事の摂取状態により薬物吸収量が変動すること、▲４▼血中半減期が短く、一定の血中濃度を維持することが困難である等の問題点があった。特に、近年ダナゾールによると思われる肝腫瘍の発生が報告されてきており、肝臓・胃腸障害等の副作用を回避することが重要となってきている。
【０００４】
この副作用を回避するために、胃腸・肝臓を通過することなく全身投与することが可能な方法が望まれている。
例えば、ダナゾールの注射剤による投与が考えられるが、注射投与は患者に苦痛を与えると共に、やはり薬物の血中半減期が短いために有効血中濃度を長時間維持するためには１日の投与回数を多くしなければならず、経口投与の場合と同様、薬物の過剰投与につながるという問題点等を有している他、患者自身による服用ができないという使用上の不便さも有している。また、ダナゾールの副作用の他に、注射剤添加物が原因と考えられるショック症状に伴う血圧降下や呼吸困難も危惧されるところである。
【０００５】
そこで使用が簡便で、ダナゾールの血中濃度が安定に持続して得られ、経口投与等で発生する肝臓や胃腸への副作用が軽減される製剤の開発が望まれていた。
このような製剤へのアプローチとして局所投与製剤が考えられ、ダナゾールのＴ字型子宮内製剤やリング状膣内製剤（特開平１−２２１３１８）の他、膣坐剤（特開平３−９００２９）等が検討されている。しかしながら、これらは何れも経膣粘膜投与であり、その適用部位が限定され、患者が簡便に使用できる製剤とは言い難いものであった。
【０００６】
本発明は前記従来技術の課題に鑑み成されたものであり、その目的は、使用が極めて簡便で、長時間にわたり最低有効レベルのダナゾール血中濃度を安定に維持することができ、しかも、肝臓・胃腸障害等の副作用が回避可能なダナゾール製剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記目的を達成するために、患者が最も簡便に使用できる皮膚外用剤に着目し鋭意研究を重ねた結果、ダナゾールとともにビタミンＥ及び／又はその誘導体を皮膚外用剤に併用することにより、経口投与等に比べてダナゾールの経皮吸収率、血中移行性が著しく高く、有効血中濃度が長期にわたって安定して得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明の皮膚外用剤組成物は、皮膚外用剤基剤にダナゾールとビタミンＥ及び／又はその誘導体を含有せしめてなることを特徴とする。
なお、本発明の皮膚外用剤組成物において、ダナゾールとビタミンＥ及び／又はその誘導体の重量比は１：０．０００１〜１：１０００の範囲であることが好適であり、さらには１：０．０１〜１：１０００の範囲であることが好ましい。
また、本発明の皮膚外用剤組成物は、子宮内膜症治療剤であることを特徴とする。
【０００９】
以下に本発明の構成を詳述する。
ダナゾールは、１７−α−ｐｒｅｇｎａ−２，４−ｄｉｅｎ−２０−ｙｎｏ［２，３−ｄ］ｉｓｏｘａｚｏｌ−１７−ｏｌの一般名であり、エチステロン誘導体の１種として現在子宮内膜症等の治療に経口薬として市販されている。ダナゾールは白色〜微黄色の結晶性の粉末で、においはなく、水にはほとんど溶けない。
【００１０】
本発明においてダナゾールとともに併用されるビタミンＥ又はその誘導体とは例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム等の総称であり、本発明の皮膚外用剤組成物にはこれらの中から選ばれた１種又は２種以上を配合することができる。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤組成物において、ダナゾールとともに前記ビタミンＥ及び／又はその誘導体を併用すると、ダナゾールの経皮吸収性及び血中移行性が向上し、高い血中濃度を安定に持続的に得ることができる。ダナゾールとビタミンＥ及び／又はその誘導体の配合比は重量比にして１：０．００１〜１：１０００であることが好適であり、さらには１：０．０１〜１：１０００の範囲であることが好ましい。ビタミンＥ及び／又はその誘導体の配合量が重量比で１：０．００１未満であるとダナゾールの経皮吸収性向上効果が十分に発揮されず、また、ビタミンＥ及び／又はその誘導体を１：１０００を超えて配合しても配合量の増加に見合った効果の向上が望めないばかりでなく、製剤自体のコストアップにつながり、好ましくない。
【００１２】
本発明にかかる皮膚外用剤組成物において、ダナゾールの配合量は特に限定されず、適用する症状等に応じて十分な薬理効果が得られる量を適宜配合すれば良い。例えば、子宮内膜症に適用する場合には、１日当り４００ｍｇ程度のダナゾールを含有する皮膚外用剤を数回に分けて皮膚に塗布すればよい。
本発明で用いられる皮膚外用剤基剤の組成は特に限定されず、常用されている基剤を用いることができる。例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等、一般に用いられる皮膚外用剤基剤で構わない。
【００１３】
また、基剤中にはダナゾール、ビタミンＥ及び／又はその誘導体の必須成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で通常皮膚外用剤に配合される他の成分を配合することも可能である。例えば、安定剤、顔料、香料、酸化防止剤、防腐剤、金属封鎖剤、有機酸、皮膚刺激緩和剤、増粘剤、保湿剤等が挙げられるが、これらに特に限定されない。
【００１４】
【作用】
本発明の皮膚外用剤組成物は、前記のような構成を有することにより次の様な作用を有する。
すなわち、皮膚外用剤基剤にダナゾールとともにビタミンＥ及び／又はその誘導体を併用することによって、ビタミンＥ及び／又はその誘導体を配合しない場合に比してダナゾールの経皮吸収性及び血中移行性が向上し、高い血中濃度を持続的に得ることができる。そして、本発明の皮膚外用剤組成物を連続使用すれば長期間にわたってダナゾールの高い血中濃度を安定して得ることができ、その結果、ダナゾールの薬理効果が安定に持続して発揮される。また、本発明の製剤は肝臓・胃腸を経ることなく全身投与できるので、問題となっている肝臓・胃腸に対する副作用等を回避することが可能であり、さらに、皮膚外用剤という形態を採ることにより、患者が極めて簡便に使用することができ、使用に際しては患者も医者も如何ほどの苦痛も繁雑さも感じることがない。
【００１５】
ビタミンＥ及び／又はその誘導体の併用によってダナゾールの経皮吸収性が飛跳的に高まることの機序は未だ解明されていないが、ビタミンＥ及び／又はその誘導体に血管壁の透過性を改善する作用があることから、皮膚透過性及び経皮吸収性が高まるのではないかと考えられる。また、ビタミンＥ及び／又はその誘導体の有する内分泌系賦活作用が経皮吸収性の向上に相補的に働いているとも考えられる。さらに、ビタミンＥ及び／又はその誘導体は抗酸化作用を有しているので、薬剤中及び生体内でのダナゾールの安定性を高めることにより、薬理効果を維持することができるとも考えられる。
【００１６】
【実施例】
以下に本発明の好適な実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、下記実施例は本発明を制限するものではなく、前・後記の主旨を逸脱しない範囲で変更実施することは全て本発明の技術的範囲に包含される。
【００１７】
実施例１、比較例１
〔被験クリーム剤の調製〕
下記表１に記載の処方に従って各成分を常法により混練し、本発明の皮膚外用剤であるクリーム剤（実施例１）と、ビタミンＥを含有しないクリーム剤（比較例１）をそれぞれ調製した。
【００１８】
【表１】
【００１９】
〔血中濃度の測定〕
健康成人男性を被験者とし、前記実施例１又は比較例１の被験クリーム剤を腹部皮膚に１回約０．４ｇづつ、３時間毎に５回塗布し、経時的に静脈血を採血し、血中のダナゾール量を測定した。これを５日間繰り返した結果を図１に示す。
図１から判るように、ダナゾールとビタミンＥを併用した本発明の皮膚外用剤（実施例１）はビタミンＥを配合しなかった皮膚外用剤（比較例１）に比してダナゾールの経皮吸収性、血中移行性が明らかに向上し、また、長期間にわたって安定に高血中濃度が得られることが理解される。
【００２０】
〔子宮内膜症に対する治験例〕
子宮内膜症の症状を示す成人女性５人に、前記実施例１のクリーム剤を１回約０．４ｇ、１日数回、腹部皮膚に塗布したところ表２のような治療効果を得た。尚、いずれの治験者においても、投与期間中肝臓及び胃腸機能に異常は認められなかった。
【００２１】
【表２】
【００２２】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の皮膚外用剤組成物は、極めて簡便に使用でき、ダナゾールの経皮吸収性、血中移行性が非常に良好で、従来の経口投与剤等に比して安定に長期間にわたってダナゾールの高血中濃度を維持することが可能であり、また、ダナゾールの肝臓・胃腸に対する副作用を回避することが可能な優れた製剤で、例えば子宮内膜症等の治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施例に係る皮膚外用剤組成物及び比較組成物を経皮投与した時の血中濃度の推移を示す図である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a skin external preparation composition, and particularly to a skin external preparation composition containing danazol as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Danazol is known as a synthetic hormonal agent that is highly effective in treating endometriosis, mastopathy, dysmenorrhea, etc., and is generally administered orally using tablets, capsules, etc. . In addition, in recent years SLE (systemic lupus erythematosus) and blood platelets purpura, also applications such as nocturnal hemoglobinuria has been studied.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, when danazol is administered orally, there are cases of causing side effects such as (1) liver and gastrointestinal disorders, and (2) danazol is a very poorly soluble drug in water, so its absorption from the digestive tract is low. In order to increase blood concentration and achieve clinical effects, high doses must be used. (3) Drug absorption varies depending on changes in gastrointestinal pH and dietary conditions. (4) Blood There were problems such as short half-life and difficulty in maintaining a constant blood concentration. In particular, the occurrence of liver tumors that may have been caused by danazol has been reported in recent years, and it has become important to avoid side effects such as liver and gastrointestinal disorders.
[0004]
In order to avoid this side effect, a method capable of systemic administration without passing through the gastrointestinal tract and liver is desired.
For example, administration by injection of danazol is conceivable, but administration by injection gives pain to the patient, and since the blood half-life of the drug is also short, administration of 1 day is required to maintain the effective blood concentration for a long time. As in the case of oral administration, it has a problem that it leads to overdose of the drug, etc. In addition, it has inconvenience in use that it cannot be taken by the patient himself. In addition to the side effects of danazol, there are concerns about blood pressure lowering and dyspnea associated with shock symptoms that may be caused by injection additives.
[0005]
Therefore, it has been desired to develop a preparation that is easy to use, can be obtained stably and stably in the blood concentration of danazol, and can reduce side effects on the liver and gastrointestinal tract caused by oral administration.
As an approach to such a preparation, a topical preparation can be considered. In addition to a T-shaped intrauterine preparation of danazol, a ring-shaped intravaginal preparation (JP-A-1-221318), a vaginal suppository (JP-A-3-90029), etc. Is being considered. However, these are all transvaginal mucosal administration, their application sites are limited, and it is difficult to say that these are preparations that can be easily used by patients.
[0006]
The present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and its purpose is extremely simple to use, can stably maintain the lowest effective level of danazol blood concentration over a long period of time, and further, the liver -To provide a danazol preparation that can avoid side effects such as gastrointestinal disorders.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In order to achieve the above-mentioned object, the present inventors have focused on the topical skin preparation that patients can use most easily and, as a result of intensive research, have used vitamin E and / or its derivatives together with danazol in the topical skin preparation. As a result, it was found that the transdermal absorption rate and blood transferability of danazol were remarkably high compared to oral administration and the like, and an effective blood concentration could be stably obtained over a long period of time, and the present invention was completed.
[0008]
That is, the skin external preparation composition of the present invention is characterized in that danazol and vitamin E and / or a derivative thereof are contained in a skin external preparation base.
In the skin external preparation composition of the present invention, the weight ratio of danazol to vitamin E and / or a derivative thereof is preferably in the range of 1: 0.0001 to 1: 1000, and more preferably 1: 0. The range of 01 to 1: 1000 is preferable.
In addition, the skin external preparation composition of the present invention is a therapeutic agent for endometriosis.
[0009]
The configuration of the present invention will be described in detail below.
Danazol is a general name of 17-α-pregna-2,4-dien-20-yno [2,3-d] isoxazol-17-ol, and is currently one type of ethisterone derivative for treating endometriosis and the like Are marketed as oral drugs. Danazol is a white to slightly yellow crystalline powder that does not smell and is hardly soluble in water.
[0010]
Vitamin E or a derivative thereof used together with danazol in the present invention is a general term for α-tocopherol, β-tocopherol, tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, tocopherol calcium succinate and the like, and the skin external preparation composition of the present invention One or two or more selected from these can be blended in the.
[0011]
In the skin external preparation composition of the present invention, when the vitamin E and / or its derivative are used in combination with danazol, the transdermal absorbability and blood transfer of danazol are improved, and a high blood concentration is stably and continuously obtained. be able to. The blending ratio of danazol and vitamin E and / or derivatives thereof is preferably 1: 0.001 to 1: 1000 by weight, and more preferably in the range of 1: 0.01 to 1: 1000. Is preferred. If the blending amount of vitamin E and / or its derivative is less than 1: 0.001 by weight, the effect of improving transdermal absorbability of danazol is not sufficiently exerted, and vitamin E and / or its derivative is Even if it exceeds 1000, not only the improvement of the effect commensurate with the increase in the amount can be expected, but the cost of the preparation itself is increased, which is not preferable.
[0012]
In the external preparation composition for skin according to the present invention, the compounding amount of danazol is not particularly limited, and may be appropriately blended in an amount capable of obtaining a sufficient pharmacological effect depending on the symptoms to be applied. For example, when applied to endometriosis, a topical skin preparation containing about 400 mg of danazol per day may be applied to the skin in several portions.
The composition of the skin external preparation base used in the present invention is not particularly limited, and a commonly used base can be used. For example, a commonly used skin external preparation base such as an ointment, cream, or gel may be used.
[0013]
In addition to the essential components of danazol, vitamin E and / or derivatives thereof, it is also possible to mix other components that are usually blended in a skin external preparation within a range not impairing the effects of the present invention. is there. Examples include, but are not particularly limited to, stabilizers, pigments, fragrances, antioxidants, preservatives, sequestering agents, organic acids, skin irritation mitigating agents, thickeners, and humectants.
[0014]
[Action]
The skin external preparation composition of the present invention has the following effects by having the above-described configuration.
That is, by using vitamin E and / or a derivative thereof together with danazol in the skin external preparation base, the transdermal absorbability and blood transfer of danazol can be achieved as compared with the case where vitamin E and / or the derivative thereof are not blended. It can be improved and a high blood concentration can be obtained continuously. If the skin external preparation composition of the present invention is continuously used, a high blood concentration of danazol can be stably obtained over a long period of time, and as a result, the pharmacological effect of danazol is stably and continuously exhibited. In addition, since the preparation of the present invention can be administered systemically without going through the liver / gastrointestinal tract, it is possible to avoid the adverse effects on the liver / gastrointestinal in question, and furthermore, by taking the form of a skin external preparation The patient can use it very easily, and neither the patient nor the doctor feels any pain or complication when using it.
[0015]
The mechanism by which the percutaneous absorption of danazol is dramatically increased by the combined use of vitamin E and / or its derivatives has not yet been elucidated, but improves the permeability of the blood vessel wall to vitamin E and / or its derivatives. Because of its action, it is thought that skin permeability and transdermal absorbability may be increased. Moreover, it is thought that the endocrine system activation action which vitamin E and / or its derivative has complementarily works for the improvement of transdermal absorbability. Furthermore, since vitamin E and / or its derivatives have an antioxidant action, it is considered that the pharmacological effect can be maintained by increasing the stability of danazol in the drug and in vivo.
[0016]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to preferred examples of the present invention. However, the following examples are not intended to limit the present invention, and modifications may be made without departing from the gist of the preceding and following descriptions. Are all included in the technical scope of the present invention.
[0017]
Example 1 and Comparative Example 1
[Preparation of test cream]
Each component was kneaded by a conventional method according to the formulation described in Table 1 below, and a cream (Example 1), which is an external preparation for skin of the present invention, and a cream (Comparative Example 1) containing no vitamin E were prepared. .
[0018]
[Table 1]
[0019]
[Measurement of blood concentration]
A healthy adult male was used as a test subject, and the test cream of Example 1 or Comparative Example 1 was applied to the abdominal skin at a rate of about 0.4 g at a time, 5 times every 3 hours, and venous blood was collected over time. The amount of danazol in it was measured. The result of repeating this for 5 days is shown in FIG.
As can be seen from FIG. 1, the skin external preparation of the present invention (Example 1) using danazol and vitamin E in combination (Example 1) transdermally absorbs danazol as compared to the skin external preparation (Comparative Example 1) not containing vitamin E. It is understood that the blood permeability and the blood transferability are clearly improved, and a high blood concentration can be stably obtained over a long period of time.
[0020]
[Clinical trial for endometriosis]
When five adult women showing symptoms of endometriosis were applied to the abdominal skin about 0.4 g once a day several times a day, the therapeutic effect shown in Table 2 was obtained. None of the investigators showed any abnormality in liver and gastrointestinal function during the administration period.
[0021]
[Table 2]
[0022]
【The invention's effect】
As described above, the external preparation composition for skin of the present invention can be used very easily, transdermal absorbability of danazol, blood transferability is very good, and stable compared to conventional oral preparations and the like. It is possible to maintain a high blood concentration of danazol over a long period of time and to avoid side effects of danazol on the liver and gastrointestinal tract, which is effective for the treatment of endometriosis, etc. It is.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing changes in blood concentration when a skin external preparation composition and a comparative composition according to one example of the present invention are administered transdermally.
