JP3666042B2

JP3666042B2 - Pyridazinone derivatives

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Publication number: JP3666042B2
Application number: JP939895A
Authority: JP
Inventors: 啓造谷川; 貴志松本; 浩郎松本; 暢智水流添; 仁中別府
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1994-01-25
Filing date: 1995-01-25
Publication date: 2005-06-29
Anticipated expiration: 2020-06-29
Also published as: JPH07252237A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗血小板作用を有する新規な３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩、及びにこれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
血小板凝集は病態との関連の面に於て、血栓形成に重要な役割を演じていることが明らかにされている。血栓形成が原因として発症する血栓性諸疾患としては脳血栓症、肺血栓症、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞症などが主要なものとして挙げられ、これらはいずれも有用な薬剤開発が必要とされている疾患領域である。これら血栓症の予防及び治療薬として血小板凝集阻害作用を有する抗血小板剤が注目されている。これまでアスピリンの効果が広く検討されており、さらに、最近になってチクロピジン、シロスタゾールが臨床開発されてきているが、活性ないし作用選択性が十分でなくさらに有用度の高い薬剤が望まれているのが現状である。
【０００３】
また、前記の血栓症諸疾患の他に、血小板との関わりが示唆されている疾患が種々指摘されている。これらの疾患として、腎炎や癌細胞転移等が挙げられるが、最近になって血小板機能の抑制作用を有する抗血小板剤のこれらを中心とした疾患に対する予防、治療効果に関し、広く研究が行われつつある。〔ジャーナル・オブ・ロイヤル・カレッジ・オブ・フィジシャンズ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＲｏｙａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ）、７巻、１号、５〜１８頁、１９７２年；日本臨床、４巻、６号、１３０〜１３６頁、１９８８年；アンチキャンサー・リサーチ（ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）、６巻、５４３〜５４８頁、１９８６年参照〕。
【０００４】
本発明の一般式（Ｉ）の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩と公知文献に記載された化合物との関係を以下に説明する。
（ａ）ドイツ特許公開公報1670169号（以下、文献ａと言う）には、３（２Ｈ）−ピリダジノンの２位が水素原子、脂肪族、環状脂肪族、アラリファティック又は芳香族基で、４位が塩素原子、臭素原子で、５位がアラルキルアミノ基を含むアミノ基で、及び６位が塩素原子、臭素原子、水酸基又はC₁-C₄アルコキシ基で置換された３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体の記載がある。
【０００５】
しかし、３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体の合成法、農薬用途、医薬、染料その他の中間体としての用途の記載があるのみで、実施例、化合物の例示及び医薬的活性についての記載もない。
（ｂ）日本公開特許公報、特開昭58-183675号（以下、文献ｂという）には、２位が低級アルキル基で、４位が水素原子で、５位が置換ないし無置換アニリノ基で及び６位が水酸基又は低級アルコキシ基で置換された３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体の記載がある。本３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体の用途としては、鎮痛作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用、抗リウマチ作用が明示されているが、具体的薬理活性については記載がない。
【０００６】
（ｃ）日本公開特許公報、特開昭63-301870号、欧州特許公開公報275997号、米国特許4978665号（以下、文献ｃという）に本発明化合物に比較的類似した６−置換アルコキシ−５−置換ベンジルアミノ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体及びその抗ＳＲＳ−Ａ剤としての用途が記載されている。
（ｄ）国際出願WO-91/16314号、欧州特許公開公報482208号、米国特許5202323号（以下、文献ｄという）に本発明化合物に比較的類似した６−置換アルコキシ−５−置換アリールアミノ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体及びその血小板凝集阻害剤、強心剤、血管拡張剤、抗ＳＲＳ−Ａ剤としての用途が記載されている。
【０００７】
本発明は抗血小板剤として血小板の病的活性化が関与して発症する血栓症などの予防及び治療薬の活性成分として有用な新規な３（２Ｈ）−ピリダジノン化合物ならびにその誘導体に関する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討を行なった結果、意外にも上記文献に開示されているいずれの化合物とも異なる本発明の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩が、強力かつ広範囲の血小板凝集阻害スペクトラムを有し、かつ血管や心臓などに対する作用が弱く、頭痛、頭重、降圧、心悸亢進などの副作用が低く、作用選択性に優れ有用度の高い抗血小板剤であり、上述の各種血栓性諸疾患などの予防又は治療薬の活性成分になり得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は一般式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
【００１１】
〔式中Ｒは、水素原子又はC₁-C₄アルキル基を示す。
Ｘは、水素原子、塩素原子又は臭素原子を示す。
Arは、ピリジル基又はフェニル基を示す。該フェニル基は、OR¹（R¹は、水素原子又はC₁-C₄アルキル基を示す。）及びＡ｛Ａは、ハロゲン原子C₁-C₄アルキル基又はOR²（R²は水素原子又はC₁-C₄アルキル基を示す。
）を示す。｝で置換されている。
【００１２】
Ｙは、直鎖上の炭素原子の１つが１個のOR¹基（R¹は上記に同じ。）で置換されているC₁-C₈アルキレンを示す。Z¹及びZ²は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₄アルキル基又はOR¹基（R¹は上記に同じ。）を示す。〕で表わされる３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩及びこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【００１３】
以下、上記一般式（Ｉ）の本発明化合物におけるＲ、R¹、R²、Ｘ、Ｙ、Z¹、Z²及びArについて説明する。
【００１４】
Ｒ、R¹及びR²はいずれも水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のC₁-C₄アルキル基であり、具体例として、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基が挙げられる。
【００１５】
Ｘの具体例としては、水素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【００１６】
Ｙは、直鎖上の炭素原子の１つが１個のOR¹基（R¹は上記に同じ。）で置換されているC₁-C₈アルキレンであり、具体例として、ヒドロキシメチレン、メトキシメチレン、エトキシメチレン、プロポキシメチレン、ブトキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシエチレン、１−メトキシエチレン、２−メトキシエチレン、１−エトキシエチレン、２−エトキシエチレン、１−プロポキシエチレン、２−プロポキシエチレン、１−ブトキシエチレン、２−ブトキシエチレン、１−ヒドロキシプロピレン、２−ヒドロキシプロピレン、３−ヒドロキシプロピレン、１−メトキシプロピレン、２−メトキシプロピレン、３−メトキシプロピレン、１−エトキシプロピレン、２−エトキシプロピレン、３−エトキシプロピレン、１−プロポキシプロピレン、２−プロポキシプロピレン、３−プロポキシプロピレン、１−ブトキシプロピレン、２−ブトキシプロピレン、３−ブトキシプロピレン、１−ヒドロキシブチレン、２−ヒドロキシブチレン、３−ヒドロキシブチレン、４−ヒドロキシブチレン、１−メトキシブチレン、２−メトキシブチレン、３−メトキシブチレン、４−メトキシブチレン、１−エトキシブチレン、２−エトキシブチレン、３−エトキシブチレン、４−エトキシブチレン、１−プロポキシブチレン、２−プロポキシブチレン、３−プロポキシブチレン、４−プロポキシブチレン、１−ブトキシブチレン、２−ブトキシブチレン、３−ブトキシブチレン、４−ブトキシブチレン、５−ヒドロキシペンチレン、６−ヒドロキシヘキシレン、７−ヒドロキシヘプチレン、８−ヒドロキシオクチレン、１−ヒドロキシ−１−メチルメチレン、１−ヒドロキシ−２−メチルエチレン、２−エチル−１−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロキシ−２−プロピルエチレン、２−ブチル−１−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロキシ−２−ペンチルエチレン、２−ヘキシル−１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシ−１−メチルエチレン、１−エチル−２−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシ−１−プロピルエチレン、１−ブチル−２−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシ−１−ペンチルエチレン、１−ヘキシル−２−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピレン、２−エチル−１−ヒドロキシプロピレン、１−ヒドロキシ−２−プロピルプロピレン、２−ブチル−１−ヒドロキシプロピレン、１−ヒドロキシ−３−メチルプロピレン、３−エチル−１−ヒドロキシプロピレン、１−ヒドロキシ−３−プロピルプロピレン、３−ブチル−１−ヒドロキシプロピレン、１−ヒドロキシ−２−メチルブチレン、２−エチル−１−ヒドロキシブチレン、１−ヒドロキシ−２−プロピルブチレン、２−ブチル−１−ヒドロキシブチレン、１−ヒドロキシ−３−メチルブチレン、３−エチル−１−ヒドロキシブチレン、１−ヒドロキシ−３−プロピルブチレン、３−ブチル−１−ヒドロキシブチレン、２，２−ジメチル−１−ヒドロキシエチレン、２，２−ジエチル−１−ヒドロキシエチレン、２，２−ジイソプロピル−１−ヒドロキシエチレン、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチレン、１，１−ジエチル−２−ヒドロキシエチレン、１，１−ジイソプロピル−２−ヒドロキシエチレン、２，２−ジメチル−１−ヒドロキシプロピレン、２，２−ジエチル−１−ヒドロキプロピレン、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシプロピレン、１，１−ジエチル−２−ヒドロキシプロピレン、３，３−ジメチル−１−ヒドロキシプロピレン、３，３−ジエチル−１−ヒドロキシプロピレン、３，３−ジメチル−２−ヒドロキシプロピレン、３，３−ジエチル−２−ヒドロキシプロピレン、１，１−ジメチル−３−ヒドロキシプロピレン、１，１−ジエチル−３−ヒドロキシプロピレン、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピレン、２，２−ジエチル−３−ヒドロキシプロピレン、２，２−ジメチル−１−ヒドロキシブチレン、２，２−ジエチル−１−ヒドロキシブチレン、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシブチレン、１，１−ジエチル−２−ヒドロキシブチレン、３，３−ジメチル−１−ヒドロキシブチレン、３，３−ジエチル−１−ヒドロキシブチレン、３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチレン、３，３−ジエチル−２−ヒドロキシブチレン、１，１−ジメチル−３−ヒドロキシブチレン、１，１−ジエチル−３−ヒドロキシブチレン、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシブチレン、２，２−ジエチル−３−ヒドロキシブチレンなどが挙げられる。
【００１７】
Z¹及びZ²の具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基が挙げられる。
【００１８】
Arは、ピリジル基又はフェニル基を示す。該フェニル基は、OR¹（R¹は、水素原子又はC₁-C₄アルキル基を示す。）及びＡ｛Ａは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C₁-C₄アルキル基又はOR²（R²は水素原子又はC₁-C₄アルキル基を示す。
）を示す。｝で置換されている。
【００１９】
Arの具体例としては、下記Ｑ１〜Ｑ３３で示したピリジル基及び置換フェニル基等が挙げられる。
【００２０】
以上、各置換基の具体例を挙げたが、本発明はこれら具体例によって何ら限定されるものではない。
【００２１】
尚、上記説明において、nはノルマル、iはイソ、secはセカンダリー、tはターシャリーを意味する。
【００２２】
一般式（Ｉ）の本発明化合物における好ましい化合物としては、
（１）Ｘが塩素原子又は臭素原子である本発明化合物（Ｉ）が挙げられる。
より好ましい化合物としては、
（２）Ｙが直鎖上の炭素原子の１つが１個のOH基で置換されているC₁-C₈アルキレンであり、Z¹が水素原子、ハロゲン原子又はOR¹基（R¹は、水素原子又はC₁-C₄アルキル基を示す。）であり、Z²が水素原子である上記（１）に記載の本発明化合物（Ｉ）が挙げられる。
【００２３】
さらに好ましい化合物としては、
（３）Ｙが直鎖上の炭素原子の１つが１個のOH基で置換されているC₁-C₄アルキレンである上記（２）に記載の本発明化合物（Ｉ）。
（４）Ａが水素原子又はOR²（R²は水素原子又はC₁-C₄アルキル基を示す。）である上記（３）に記載の本発明化合物（Ｉ）。
（５）Z¹がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である上記（４）に記載の本発明化合物（Ｉ）が挙げられる。
【００２４】
一般式（Ｉ）の本発明化合物には、１〜６個の不斉炭素原子に基づく光学異性体ないし立体異性体が包含される。
【００２５】
以下、本発明化合物である一般式（Ｉ）で表わされる３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩に包含される代表的化合物を表Ｉに例示するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２６】
尚、表Ｉ中のnはノルマル、iはイソ、secはセカンダリー、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、Buはブチル基、Phはフェニル基を意味する。
又、表Ｉ中のＱ１〜Ｑ３３は次の式で表わされる基である。
【００２７】
【化４】
【００２８】
【化５】
【００２９】
表Ｉ
【００３０】
【化６】
【００３１】
【表１】
───────────────────────────
No. X Ar R Y Z¹ Z²
───────────────────────────
1 Br Q1 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
2 Br Q4 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
3 Br Q2 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
4 Br Q3 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
5 Br Q5 H CH₂CH(OH) 4-Br H
6 Br Q6 H CH₂CH(OH) H H
7 Br Q7 H CH₂CH(OH) H H
8 Br Q8 H CH₂CH(OH) H H
9 Br Q9 H CH₂CH(OH) H H
10 Br Q10 H CH₂CH(OH) H H
11 Br Q11 H CH₂CH(OH) H H
12 Br Q12 H CH₂CH(OH) H H
13 Br Q13 H CH₂CH(OH) H H
14 Br Q14 H CH₂CH(OH) H H
15 Br Q15 H CH₂CH(OH) H H
16 Br Q16 H CH₂CH(OH) H H
17 Br Q17 H CH₂CH(OH) H H
18 Br Q18 H CH₂CH(OH) H H
19 Br Q19 H CH₂CH(OH) H H
20 Br Q20 H CH₂CH(OH) H H
21 H Q1 H CH₂CH(OH) H H
22 Cl Q1 H CH₂CH(OH) H H
23 Cl Q1 H CH₂CH(OH) 3-Me 4-Me
───────────────────────────
【００３２】
【表２】
───────────────────────────
No. X Ar R Y Z¹ Z²
───────────────────────────
24 Cl Q1 H CH₂CH(OH) 4-Et H
25 Cl Q1 H CH₂CH(OH) 4-ⁿPr H
26 Cl Q1 H CH₂CH(OH) 4-ⁱPr H
27 Cl Q1 H CH₂CH(OH) 4-ⁿBu H
28 Cl Q1 H CH₂CH(OH) 4-ⁱBu H
29 Cl Q1 H CH₂CH(OH) 4-^secBu H
30 Cl Q1 H CH₂CH(OH) 4-^tBu H
31 Br Q1 H CH₂CH(OH) 3-OMe 4-OMe
32 Br Q1 H CH₂CH(OH) 4-OEt H
33 Br Q1 H CH₂CH(OH) 4-OⁿPr H
34 Br Q1 H CH₂CH(OH) 4-OⁱPr H
35 Br Q1 H CH₂CH(OH) 4-OⁿBu H
36 Br Q1 H CH₂CH(OH) 4-OⁱBu H
37 Br Q1 H CH₂CH(OH) 4-O^secBu H
38 Br Q1 H CH₂CH(OH) 4-O^tBu H
39 Br Q1 H CH₂CH(OH) 2-OⁱPr 4-OMe
40 Br Q1 H CH₂CH(OH) 3-Cl 4-Cl
41 Br Q1 Me (CH₂)₂CH(OH) H H
42 Br Q4 H (CH₂)₃CH(OH) H H
43 Br Q4 H (CH₂)₄CH(OH) H H
44 Br Q4 H (CH₂)₅CH(OH) H H
45 Br Q4 H CH(OH)CH₂ H H
46 Br Q4 H CH(OH)(CH₂)₂ H H
───────────────────────────
【００３３】
【表３】
───────────────────────────
No. X Ar R Y Z¹ Z²
───────────────────────────
47 Br Q4 H CH(OH)(CH₂)₃ H H
48 Br Q4 H CH(OH)(CH₂)₄ H H
49 Br Q4 H CH(OH)(CH₂)₅ H H
50 Br Q4 H CH₂CH(OH)CH₂ 4-Cl H
51 Br Q4 H (CH₂)₂CH(OH)CH₂ 4-Cl H
52 Br Q4 H (CH₂)₂CH(OH)(CH₂)₂ 4-Cl H
53 Br Q4 H CH(Me)CH(OH) 4-Cl H
54 Br Q4 H CH(OH)C(Me)₂ 4-Cl H
55 Br Q1 H CH₂CH(OMe) 4-Cl H
56 Br Q1 H CH₂CH(OMe)CH₂ 4-Cl H
57 Br Q4 H CH(OMe)CH₂ 4-Cl H
58 Br Q4 H CH₂CH(OEt) 4-Cl H
59 Br Q4 H CH₂CH(OⁿPr) 4-Cl H
60 Br Q4 H CH₂CH(OⁿBu) 4-Cl H
61 H Q4 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
62 Br Q4 Et CH₂CH(OH) 4-Cl H
63 Br Q4 ⁿPr CH₂CH(OH) 4-Cl H
64 Br Q4 H CH₂CMe(OH)CH₂ 4-Cl H
65 Br Q1・HCl H CH₂CH(OH) 4-Cl H
66 Br Q21 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
67 Br Q22 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
68 Br Q23 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
69 Br Q24 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
───────────────────────────
【００３４】
【表４】
───────────────────────────
No. X Ar R Y Z¹ Z²
───────────────────────────
70 Br Q25 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
71 Br Q26 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
72 Br Q27 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
73 Br Q28 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
74 Br Q29 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
75 Br Q30 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
76 H Q31 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
77 Br Q1 H C(Et)₂CH(OH) 4-Cl H
78 Br Q1 H C(ⁱPr)₂CH(OH) 4-Cl H
79 Br Q32 H CH₂CH(OH) 4-Cl H
80 Br Q1 ⁿBu CH₂CH(OH) 4-Cl H
81 Br Q1 H CH(OH) 4-Cl H
82 Br Q1 H CH₂CH(OH) OH H
───────────────────────────
【００３５】
【表５】
【００３６】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物の一般式（Ｉ）の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩は、たとえば以下の反応式（１）〜（２）で示される方法によって製造することができる。
【００３７】
反応式（１）
【００３８】
【化７】
【００３９】
（式中、X¹は塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Z¹、Z²、Arは前記に同じ。）
【００４０】
反応式（１）による製造法は、一般式（II）で表わされる５−ハロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン化合物と、一般式（III）のアリ−ル（aryl)メチルアミン誘導体又はその塩とを必要に応じ、ハロゲン化水素除去剤の存在下、不活性な溶媒中で反応させることによって一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。
【００４１】
反応に用いられる溶媒としては、不活性なものなら何でもよく、例えばエーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール等）、有機アミン系溶媒（ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアミノエタノール、トリエタノールアミン等）、水、炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、n-ヘプタン等）等、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができるが、特に好ましくはエーテル系溶媒、アミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒、有機アミン系溶媒、水等の極性溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００４２】
好ましいハロゲン化水素除去剤としては、反応に関与せず、ハロゲン化水素をトラップしうるものであれば何でもよく、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアミノエタノール、ピリジン等の有機塩基を挙げることができる。
【００４３】
又、原料である一般式（III）のアリールメチルアミン誘導体それ自体をハロゲン化水素除去剤として過剰量用いても差し支えない。
【００４４】
反応温度としては、通常１０℃から反応に用いる溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。
【００４５】
原料のモル比は任意に設定することができるが、一般式（III）のアリールメチルアミン誘導体又はその塩を一般式（II）の５−ハロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは１．２〜５倍モル使用すれば十分である。
【００４６】
一般式（II）の５−ハロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体は、例えば下記の公知の製造方法又は公知の有機反応を応用することにより製造することができる。
即ち、一般式（II）の５−ハロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体は文献ｃ及びｄに記載の方法を利用ないし応用することにより製造することができる。
【００４７】
反応式（１）における一般式（III）のアリールメチルアミン誘導体又はその塩のうち市販品として入手できないものについては、特開昭61-267560号又は欧州特許186817号に記載の方法に準じて製造することができる。
生成する一般式（Ｉ）の化合物の精製方法としては、分別再結晶又はシリカゲルを用いた各種のクロマトグラフィー等の有機合成上それ自体公知の手法を採用することができる。
【００４８】
反応式（２）
【００４９】
【化８】
【００５０】
（式中、X'はｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの脱離性官能基を示し、R'は保護基を示し、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Z¹、Z²、Arは前記に同じ。）
【００５１】
反応式（２）は、一般式（IA-a）又は一般式（IA-b）の６−ヒドロキシ−５−アリールメチルアミノ誘導体を
【００５２】
【化９】
【００５３】
で表わされる反応性誘導体（IV）と反応させて、一般式（Ｉ）の本発明化合物を製造する方法である。本反応の原料となる一般式（IA-a）で表わされる６−ヒドロキシ−５−アリールメチルアミノ誘導体は、文献ｃに記載の方法を利用ないし応用して製造することができる。
【００５４】
本反応による（Ｉ）の合成は、（２）−（ｉ）に示す２位が水素の直接法の他、反応式（２）−（ii）のように２位がR'基によって保護された一般式（IA-b）の６−ヒドロキシ−５−アリールメチルアミノ誘導体を用いて、まず一般式（IA-c）の化合物に誘導後、R'基の脱保護を行なう製造法を採用することもできる。
【００５５】
保護基R'としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、２−トリメチルシリルエトキシメチル基、(Me₃SiCH₂CH₂OCH₂-)、ピバロイルオキシメチル基、(Me₃CCO₂CH₂-)、ベンジルオキシメチル基、(PhCH₂OCH₂-)、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、(MeOCH₂-)、CO₂R"（R"は低級アルキル基を意味する。）等が好ましく用いられる。
【００５６】
保護基R'の脱保護は、それぞれの保護基で通常用いられる脱保護条件を使用することによって容易に達成することができる。
本反応は、通常炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基あるいはトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン等の有機塩基の存在下行うことができる。
【００５７】
反応溶媒としては、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルアセトアミド等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール等）、水等及びこれらの混合溶媒が好適に用いられる。
【００５８】
反応温度としては、通常０℃から溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。
【００５９】
原料のモル比は任意に設定できるが、一般式（IV）で表わされる反応性誘導体を一般式（IA-a）及び（IA-b）の化合物に対して１〜５倍モル使用すれば十分である。
【００６０】
目的物の単離精製方法としては、反応式（１）における方法に準ずることができる。
なお、一般式（Ｉ）において光学活性な３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体を製造する場合は、例えば反応式（１）ないし（２）で得られる最終のラセミ３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体（Ｉ）を、自体公知の方法により光学分割するか、それぞれの反応において光学活性中間体（II）、（IV）又は（IA-c）を用いることによって効率よく製造できる。
【００６１】
本発明の一般式（Ｉ）の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又は可能な場合は薬学的に許容し得るその塩の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
【００６２】
本発明化合物を含有する上記の薬学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有する。
【００６３】
本発明化合物又は本発明化合物を含有する組成物に加えて、他の薬学的に活性な化合物を含ませることができる。
又は、これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませることができる。
【００６４】
本発明化合物の臨床的投与量は、年齢、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日０．００３〜１．５ｇ好ましくは０．０１〜０．６ｇ程度である。
しかし、必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
【００６５】
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、澱粉、マンニット；結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。
【００６６】
注射剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤及びエアゾ−ル剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性化剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。
【００６７】
坐剤は、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナット油等を使用して調製される。
【００６８】
【実施例】
実施例（合成例、製剤例、試験例）
以下、本発明について、実施例（合成例、製剤例、試験例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【００６９】
尚、合成例中の「ＭＳ」の記号は、「質量スペクトル」を表す。
【００７０】
合成例
参考例１
１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール
−３０℃に冷却したエチル−４−クロロベンゾイルアセテート５．０ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液に、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド（１．０ｍｏｌ／ｌトルエン溶液）７７．３ｍｌを加え、３０分間撹拌する。３時間かけて室温まで昇温させた後、メタノール４．１４ｇ，水２４．３ｇを注意深く加え、さらに１．５時間撹拌する。沈殿物を濾別後、濾液を濃縮し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、微黄色油状物として標題化合物２．４５ｇを得た。
【００７１】
参考例２
３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−１−トシレート
−２０℃に冷却した、１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール２．３０ｇ，ピリジン２０ｍｌの混合液にｐ−トルエンスルホニルクロライド２．５８ｇ，ピリジン５ｍｌの混合液を加え、０℃で４時間撹拌した後、室温まで戻し更に１時間撹拌する。再び−２０℃に冷却し、希塩酸を白沈が生じるまで加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、微黄色油状物として標題化合物３．３１ｇを得た。
【００７２】
参考例３
４，５−ジブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン
４，５−ジブロモ−３，６−ジヒドロキシピリダジン３．８６ｇ，３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−１−トシレート３．２５ｇ，トリエチルアミン１．２５ｇ，及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合液を６０℃にして１２時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、得られる残留物に水を注ぎ、１００℃に加熱して溶解させた後、放冷して析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥する。得られる結晶をメタノール−水より再結晶し、更にメタノールで洗浄し、融点２３２〜２３９℃の白色結晶として標題化合物１．５５ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６（Ｍ⁺），４２０，３５９，２７１，１４１（１００％），１３３，７７．
【００７３】
参考例４
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノール
−７０℃に冷却したチタニウムテトライソプロポキシド１０．９８ｇの塩化メチレン溶液５２０ｍｌにＤ−（−）−ジエチルタータレイト１２．０７ｇの塩化メチレン溶液１２ｍｌを滴下し、２０分撹拌後ｐ−クロロシンナミルアルコール１２．９ｇの塩化メチレン溶液２５ｍｌを滴下し２０分撹拌する。その後ｔ−ブチルハイドロパーオキシド４２．０ｍｌ（３．６７ｍｏｌ／ｌ塩化メチレン溶液）を滴下し、−７０℃で１．５時間、−４０℃２時間、−２０℃１．５時間、更に−１０℃まで１時間で昇温し、同温で２時間撹拌する。再び−２０℃に冷却し硫酸鉄７水和物３８．５ｇ、クエン酸１水和物１５．４ｇの水溶液１５０ｍｌを５℃以下で０．５時間かけて滴下する。０℃で０．５時間激しく撹拌後セライト濾過する。濾液を分液し、塩化メチレンで再抽出した後、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄する。溶媒留去後、残留物をジエチルエーテルに溶解し硫酸ナトリウム、活性炭を入れて０．５時間放置する。それらをセライト濾過し、そのエーテル溶液を氷冷後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１７２ｍｌを加え１時間激しく撹拌する。分液後、有機層を水（２回）、飽和食塩水で洗浄し活性炭処理後セライト濾過する。溶媒留去した残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；メタノール／クロロホルム＝１／９９）で精製した後、シクロヘキサンより結晶化し、［α］_D ²⁵ ＋３９．４２゜（クロロホルム、ｃ１．０４２）の白色結晶として標題化合物６．３５ｇを得た。
【００７４】
参考例５
（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノール１５．０ｇのジメトキシエタン溶液５００ｍｌを−２５℃に冷却し、レッドアール溶液（３．４ｍｏｌ／ｌトルエン溶液）２５．１ｍｌを０．５時間かけて滴下する。−２０℃で２時間撹拌後、０℃まで１時間かけて昇温し、ジエチルエーテル３００ｍｌを加える。５℃以下を保ちながら２Ｎ−塩酸１００ｍｌを滴下し１５分撹拌後、セライト濾過する。更に、酢酸エチル１００ｍｌを加え、分液し酢酸エチルで再抽出した後、有機層を合わせて硫酸ナトリウム乾燥しセライト濾過する。濾液を溶媒留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール／クロロホルム＝５／９５）により精製する。本品を結晶化させ、白色結晶として標題化合物１４．５６ｇを得た。
【００７５】
参考例６
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−１−トシレート
−３０℃に冷却した（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール１４ｇ、ピリジン１２６ｍｌの混合液にｐ−トルエンスルホニルクロライド１８．５ｇ、ピリジン３７ｍｌの混合液を滴下し、室温で３時間撹拌する。再び−３０℃に冷却し、６Ｎ−塩酸３３６ｍｌを加え、室温に戻し酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、微黄色油状物として標題化合物２２．８ｇを得た。
【００７６】
参考例７
４，５−ジブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン
４，５−ジブロモ−３、６ージヒドロキシピリダジン２７．１ｇ、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−１−トシレート２２．８ｇ、トリエチルアミン８．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８６ｍｌの混合液を７０℃で５時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、得られる残留物に酢酸エチル１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水１００ｍｌを加え室温１時間、氷冷下１時間撹拌した後、析出した結晶を濾取、減圧乾燥し、白色結晶として標題化合物１４．６５ｇを得た。
【００７７】
実施例１
４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物１）
４，５−ジブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン１．５０ｇ，３−ピコリルアミン１．４８ｇ，メタノール４５ｍｌ，及び水５ｍｌの混合物を撹拌下終夜加熱還流する。この混合液を氷冷し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥する。得られる粗結晶をメタノールから再結晶し、融点２１２〜２１４℃の白色結晶として標題化合物１．０５ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ⁺），４４６，３８５，２９７，２１７，１３９，１１１，９２（１００％），７７．
【００７８】
実施例２
４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩（化合物６５）
４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン１．０ｇ，１Ｎ塩酸３ｍｌ，水１２ｍｌ，及びエタノール５ｍｌの混合物を５０℃で３０分間撹拌する。この混合液を氷冷し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより、融点２０６〜２１２℃の白色結晶として標題化合物８５６ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ⁺−ＨＣｌ），４４６，３８５，３６７，２９７，２１７，１４１（１００％），１１１，９１，７７．
【００７９】
実施例３
４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物２）
実施例１と同様にして、４，５−ジブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン３００ｍｇ，３，４−ジメトキシベンジルアミン２２８ｍｇ，トリエチルアミン６９ｍｇより、融点１９０〜１９６℃白色結晶として標題化合物２４６ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３（Ｍ⁺），４４６，２７７，１６９，１５１（１００％）
【００８０】
実施例４
４−ブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物９１）
４，５−ジブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン１０．０ｇ、３−ピコリルアミン９．９ｇ、メタノール４０ｍｌ、水４ｍｌの混合物を撹拌下終夜加熱還流する。この混合液を氷冷し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥する。得られる粗結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルの混液から再結晶し、融点２００．５〜２０１．３℃の白色結晶として標題化合物６．２８ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ；ｍ／ｅ）：４６５（Ｍ＋１）
【００８１】
実施例５
４−ブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩（化合物９２）
４−ブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン５００ｍｇを１０％ＨＣｌエタノール溶液５ｍｌに溶解した後、溶媒留去し残留物をメタノール、ジエチルエーテルから結晶化する。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥することにより融点１７６〜１８１℃の白色結晶として標題化合物４３３ｍｇを得た。
【００８２】
実施例６
４−ブロモ−６−〔（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン塩酸塩（化合物９３）
（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールを原料として４−ブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノンと同様の方法で合成した。
【００８３】
上記成分を常法により混合した後、１錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する糖衣錠とした。
【００８４】
上記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤とした。
【００８５】
試験例１
血小板凝集阻害作用
試験方法
ウィスター系雄性ラット（体重２００〜３００ｇ）又は日本白色雄性ウサギ（体重１．８ｋｇ〜２．５ｋｇ）の腹部大動脈より３．８％クエン酸ナトリウム１容量を入れた注射筒で９容量の血液を採取した。これを２００×ｇ、７分間室温で遠心し、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。さらに残渣を２，０００×ｇ、１０分間遠心して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。測定にはＰＲＰとＰＰＰで３０万／mm³に希釈したものを用いた。凝集用セルにＰＲＰとＰＰＰを入れ透過度測定範囲をＰＲＰは０％、ＰＰＰは１００％に調製した後、ＰＲＰに１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験薬を添加した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％）。３７℃、９００rpm、２分間インキュベーションした後、凝集剤を添加して凝集曲線を記録した。被験薬の凝集抑制作用をコントロールに対する５０％凝集阻害濃度ＩＣ₅₀値（μＭ）で表した。凝集剤ＡＤＰ及びコラーゲンは最大凝集を示す最少濃度（ＡＤＰ：５〜１０μＭ；コラーゲン：２．５〜１０μｇ／ｍｌ）を用いた。尚、血小板凝集測定にはNBS HEMA TRACER 601を使用した。
【００８６】
試験結果
表II及びIIIに供試化合物の血小板凝集阻害作用をＩＣ₅₀値（μＭ）で示した。比較例化合物としては、文献ｄ記載の下記の化合物を用いた。
【００８７】
【化１０】
【００８８】
【表６】
【００８９】
【表７】
【００９０】
上記の結果、本発明化合物は比較例化合物と同程度以上の血小板凝集作用を示すことが明らかになった。
【００９１】
試験例２
血管拡張作用
試験方法
ウサギ胸部大動脈リング標本を用い、フェニレフリン（１０^-5Ｍ）収縮に対する薬物の弛緩作用を検討した。薬物は、収縮が安定後、３×１０^-9Ｍより累積的に投与した。結果は、塩酸パパベリン（１０^-4Ｍ）による弛緩反応を１００％として表した。
【００９２】
試験結果
表IVに供試化合物の血管拡張作用をＥＣ₅₀値（μＭ）で示した。比較例化合物は試験例１と同じものを用いた。
【００９３】
【表８】
【００９４】
上記の結果、本発明化合物は比較例化合物よりさらに血管拡張作用が弱く、抗血小板剤としては、副作用が低いものであることが明らかとなった。
【００９５】
【発明の効果】
以上の結果、本発明化合物は強力かつ広範囲の血小板凝集阻害スペクトルを有し、さらに高い作用選択性を持ち、効力及び副作用面で有用度の高い優れた抗血小板剤になり得ることが明らかである。従って、本発明化合物は血栓性諸疾患等の疾病に対して、有用な予防及び治療薬になり得る。[0001]
[Industrial application fields]
  The present invention relates to a novel 3 (2H) -pyridazinone derivative having antiplatelet actionOrIts salt,as well asThe present invention relates to a pharmaceutical composition containing this as an active ingredient.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
It has been clarified that platelet aggregation plays an important role in thrombus formation in relation to the pathological condition. Examples of thrombotic diseases that develop due to thrombus formation include cerebral thrombosis, pulmonary thrombosis, myocardial infarction, angina pectoris, and peripheral arterial occlusion, all of which require the development of useful drugs It is said to be a disease area. As an agent for preventing and treating these thrombosis, antiplatelet agents having an inhibitory action on platelet aggregation have attracted attention. The effects of aspirin have been widely studied, and ticlopidine and cilostazol have recently been clinically developed. However, there is a demand for drugs that have insufficient activity or action selectivity and that are more useful. is the current situation.
[0003]
In addition to the above-mentioned various thrombotic diseases, various diseases that have been suggested to be associated with platelets have been pointed out. Examples of these diseases include nephritis and cancer cell metastasis. Recently, extensive research has been conducted on the preventive and therapeutic effects of antiplatelet agents having an inhibitory action on platelet function with respect to these diseases. is there. [Journal of Royal College of Physicians, Vol. 7, No. 1, 5-18, 1972; Japanese Clinical, Vol. 4, No. 6, 130-136, 1988; Anticancer Research, 6, 543-548, 1986].
[0004]
  3 (2H) -pyridazinone derivatives of general formula (I) according to the inventionOrThe relationship between the salt and a compound described in known literature will be described below.
(A) In German Patent Publication No. 1670169 (hereinafter referred to as document a), the 2-position of 3 (2H) -pyridazinone is a hydrogen atom, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic group, and 4 The position is a chlorine atom, a bromine atom, the 5-position is an amino group containing an aralkylamino group, and the 6-position is a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group or C₁-C_FourThere is a description of 3 (2H) -pyridazinone derivatives substituted with alkoxy groups.
[0005]
However, there is only a description of the synthesis method of 3 (2H) -pyridazinone derivatives, uses for agricultural chemicals, pharmaceuticals, dyes and other intermediates, and there is no description of examples, examples of compounds and pharmaceutical activity.
(B) Japanese published patent publication, JP-A-58-183675 (hereinafter referred to as document b) discloses that the 2-position is a lower alkyl group, the 4-position is a hydrogen atom, and the 5-position is a substituted or unsubstituted anilino group. And a 3 (2H) -pyridazinone derivative substituted at the 6-position with a hydroxyl group or a lower alkoxy group. Although the analgesic action, the anti-inflammatory action, the anti-allergic action, and the anti-rheumatic action are clearly shown as uses of this 3 (2H) -pyridazinone derivative, no specific pharmacological activity is described.
[0006]
(C) 6-substituted alkoxy-5-relatively similar to the compound of the present invention in Japanese Patent Publication No. JP-A 63-301870, European Patent Publication No. 275997, US Pat. No. 4,978,665 (hereinafter referred to as “Document c”) Substituted benzylamino-3 (2H) -pyridazinone derivatives and their use as anti-SRS-A agents are described.
(D) 6-substituted alkoxy-5-substituted arylamino- which is relatively similar to the compound of the present invention in International Application WO-91 / 16314, European Patent Publication No. 482208, and US Pat. No. 5,202,323 (hereinafter referred to as Document d). 3 (2H) -pyridazinone derivatives and their use as platelet aggregation inhibitors, cardiotonic agents, vasodilators and anti-SRS-A agents are described.
[0007]
The present invention relates to a novel 3 (2H) -pyridazinone compound and derivatives thereof useful as an active ingredient of a prophylactic and therapeutic agent for thrombosis and the like that develop as a result of the pathological activation of platelets as an antiplatelet agent.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
  As a result of intensive studies, the present inventors have unexpectedly found that the 3 (2H) -pyridazinone derivative of the present invention, which is different from any of the compounds disclosed in the above-mentioned literature.OrThe salt has a strong and wide spectrum of platelet aggregation inhibition, weak action on blood vessels and heart, etc., low side effects such as headache, head weight, hypotension, and heartbeat enhancement, and excellent action selectivity and high usefulness. It has been found that it is a platelet agent and can be an active ingredient of a prophylactic or therapeutic agent for the various thrombotic diseases described above, and the present invention has been completed.
[0009]
That is, the present invention relates to the general formula (I)
[0010]
[Chemical 3]
[0011]
[Wherein R is a hydrogen atom or C₁-C_FourAn alkyl group is shown.
X represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a bromine atom.
Ar represents a pyridyl group or a phenyl group. The phenyl group is OR¹(R¹Is a hydrogen atom or C₁-C_FourAn alkyl group is shown. ) And A {A is a halogen atom C₁-C_FourAlkyl group or OR²(R²Is a hydrogen atom or C₁-C_FourAn alkyl group is shown.
). }.
[0012]
  Y is one OR of one carbon atom on the straight chain¹Group (R¹Is the same as above. C replaced by)₁-C₈Represents alkylene. Z¹And Z²Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or C₁-C_FourAlkyl group or OR¹Group (R¹Is the same as above. ). 3 (2H) -pyridazinone derivatives represented byOrIts saltas well asThe present invention relates to a pharmaceutical composition containing these as active ingredients.
[0013]
Hereinafter, R, R in the compound of the present invention represented by the above general formula (I)¹, R², X, Y, Z¹, Z²And Ar will be described.
[0014]
R, R¹And R²Are all hydrogen atoms or straight-chain or branched C₁-C_FourSpecific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, and a t-butyl group. .
[0015]
Specific examples of X include a hydrogen atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
[0016]
Y is one OR of one carbon atom on the straight chain¹Group (R¹Is the same as above. C replaced by)₁-C₈Specific examples thereof include hydroxymethylene, methoxymethylene, ethoxymethylene, propoxymethylene, butoxymethylene, 1-hydroxyethylene, 2-hydroxyethylene, 1-methoxyethylene, 2-methoxyethylene, 1-ethoxyethylene, 2- Ethoxyethylene, 1-propoxyethylene, 2-propoxyethylene, 1-butoxyethylene, 2-butoxyethylene, 1-hydroxypropylene, 2-hydroxypropylene, 3-hydroxypropylene, 1-methoxypropylene, 2-methoxypropylene, 3- Methoxypropylene, 1-ethoxypropylene, 2-ethoxypropylene, 3-ethoxypropylene, 1-propoxypropylene, 2-propoxypropylene, 3-propoxypropylene, 1-butoxy Lopylene, 2-butoxypropylene, 3-butoxypropylene, 1-hydroxybutylene, 2-hydroxybutylene, 3-hydroxybutylene, 4-hydroxybutylene, 1-methoxybutylene, 2-methoxybutylene, 3-methoxybutylene, 4-methoxy Butylene, 1-ethoxybutylene, 2-ethoxybutylene, 3-ethoxybutylene, 4-ethoxybutylene, 1-propoxybutylene, 2-propoxybutylene, 3-propoxybutylene, 4-propoxybutylene, 1-butoxybutylene, 2-butoxy Butylene, 3-butoxybutylene, 4-butoxybutylene, 5-hydroxypentylene, 6-hydroxyhexylene, 7-hydroxyheptylene, 8-hydroxyoctylene, 1-hydroxy-1-methylmethylene, 1-hydro Si-2-methylethylene, 2-ethyl-1-hydroxyethylene, 1-hydroxy-2-propylethylene, 2-butyl-1-hydroxyethylene, 1-hydroxy-2-pentylethylene, 2-hexyl-1-hydroxy Ethylene, 2-hydroxy-1-methylethylene, 1-ethyl-2-hydroxyethylene, 2-hydroxy-1-propylethylene, 1-butyl-2-hydroxyethylene, 2-hydroxy-1-pentylethylene, 1-hexyl 2-hydroxyethylene, 1-hydroxy-2-methylpropylene, 2-ethyl-1-hydroxypropylene, 1-hydroxy-2-propylpropylene, 2-butyl-1-hydroxypropylene, 1-hydroxy-3-methylpropylene , 3-ethyl-1-hydroxypropylene, 1- Hydroxy-3-propylpropylene, 3-butyl-1-hydroxypropylene, 1-hydroxy-2-methylbutylene, 2-ethyl-1-hydroxybutylene, 1-hydroxy-2-propylbutylene, 2-butyl-1-hydroxy Butylene, 1-hydroxy-3-methylbutylene, 3-ethyl-1-hydroxybutylene, 1-hydroxy-3-propylbutylene, 3-butyl-1-hydroxybutylene, 2,2-dimethyl-1-hydroxyethylene, 2 , 2-Diethyl-1-hydroxyethylene, 2,2-diisopropyl-1-hydroxyethylene, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethylene, 1,1-diethyl-2-hydroxyethylene, 1,1-diisopropyl-2 -Hydroxyethylene, 2,2-dimethyl-1-hydroxypro Len, 2,2-diethyl-1-hydroxypropylene, 1,1-dimethyl-2-hydroxypropylene, 1,1-diethyl-2-hydroxypropylene, 3,3-dimethyl-1-hydroxypropylene, 3,3- Diethyl-1-hydroxypropylene, 3,3-dimethyl-2-hydroxypropylene, 3,3-diethyl-2-hydroxypropylene, 1,1-dimethyl-3-hydroxypropylene, 1,1-diethyl-3-hydroxypropylene 2,2-dimethyl-3-hydroxypropylene, 2,2-diethyl-3-hydroxypropylene, 2,2-dimethyl-1-hydroxybutylene, 2,2-diethyl-1-hydroxybutylene, 1,1-dimethyl -2-hydroxybutylene, 1,1-diethyl-2-hydroxybutylene, 3,3- Methyl-1-hydroxybutylene, 3,3-diethyl-1-hydroxybutylene, 3,3-dimethyl-2-hydroxybutylene, 3,3-diethyl-2-hydroxybutylene, 1,1-dimethyl-3-hydroxybutylene 1,1-diethyl-3-hydroxybutylene, 2,2-dimethyl-3-hydroxybutylene, 2,2-diethyl-3-hydroxybutylene, and the like.
[0017]
Z¹And Z²Specific examples of hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl Group, t-butyl group, hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group and t-butoxy group.
[0018]
Ar represents a pyridyl group or a phenyl group. The phenyl group is OR¹(R¹Is a hydrogen atom or C₁-C_FourAn alkyl group is shown. ) And A {A is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, C₁-C_FourAlkyl group or OR²(R²Is a hydrogen atom or C₁-C_FourAn alkyl group is shown.
). }.
[0019]
Specific examples of Ar include the pyridyl group and substituted phenyl group shown in the following Q1 to Q33.
[0020]
Specific examples of each substituent have been described above, but the present invention is not limited to these specific examples.
[0021]
In the above description, n means normal, i means iso, sec means secondary, and t means tertiary.
[0022]
As preferred compounds of the compounds of the general formula (I),
(1) The compound (I) of the present invention in which X is a chlorine atom or a bromine atom.
As a more preferred compound,
(2) C in which one of the carbon atoms on the straight chain is substituted with one OH group₁-C₈Alkylene, Z¹Is a hydrogen atom, halogen atom or OR¹Group (R¹Is a hydrogen atom or C₁-C_FourAn alkyl group is shown. ) And Z²The compound (I) of the present invention as described in (1) above, wherein is a hydrogen atom.
[0023]
More preferable compounds include
(3) C in which one of the carbon atoms on the straight chain is substituted with one OH group₁-C_FourThis invention compound (I) as described in said (2) which is alkylene.
(4) A is a hydrogen atom or OR²(R²Is a hydrogen atom or C₁-C_FourAn alkyl group is shown. The compound (I) of the present invention as described in (3) above.
(5) Z¹The present compound (I) according to the above (4), wherein is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
[0024]
The compounds of the general formula (I) include optical isomers or stereoisomers based on 1 to 6 asymmetric carbon atoms.
[0025]
  Hereinafter, 3 (2H) -pyridazinone derivatives represented by the general formula (I) which are the compounds of the present inventionOrRepresentative compounds included in the salt are exemplified in Table I, but the present invention is not limited thereto.
[0026]
In Table I, n means normal, i means iso, sec means secondary, Me means methyl group, Et means ethyl group, Pr means propyl group, Bu means butyl group, and Ph means phenyl group.
Q1 to Q33 in Table I are groups represented by the following formulae.
[0027]
[Formula 4]
[0028]
[Chemical formula 5]
[0029]
Table I
[0030]
[Chemical 6]
[0031]
[Table 1]
────────────────────────────
No. X Ar R Y Z¹      Z²
────────────────────────────
1 Br Q1 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
2 Br Q4 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
3 Br Q2 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
4 Br Q3 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
5 Br Q5 H CH₂CH (OH) 4-Br H
6 Br Q6 H CH₂CH (OH) H H
7 Br Q7 H CH₂CH (OH) H H
8 Br Q8 H CH₂CH (OH) H H
9 Br Q9 H CH₂CH (OH) H H
10 Br Q10 H CH₂CH (OH) H H
11 Br Q11 H CH₂CH (OH) H H
12 Br Q12 H CH₂CH (OH) H H
13 Br Q13 H CH₂CH (OH) H H
14 Br Q14 H CH₂CH (OH) H H
15 Br Q15 H CH₂CH (OH) H H
16 Br Q16 H CH₂CH (OH) H H
17 Br Q17 H CH₂CH (OH) H H
18 Br Q18 H CH₂CH (OH) H H
19 Br Q19 H CH₂CH (OH) H H
20 Br Q20 H CH₂CH (OH) H H
21 H Q1 H CH₂CH (OH) H H
22 Cl Q1 H CH₂CH (OH) H H
23 Cl Q1 H CH₂CH (OH) 3-Me 4-Me
────────────────────────────
[0032]
[Table 2]
────────────────────────────
No. X Ar R Y Z¹      Z²
────────────────────────────
24 Cl Q1 H CH₂CH (OH) 4-Et H
25 Cl Q1 H CH₂CH (OH) 4-ⁿPr H
26 Cl Q1 H CH₂CH (OH) 4-ⁱPr H
27 Cl Q1 H CH₂CH (OH) 4-ⁿBu H
28 Cl Q1 H CH₂CH (OH) 4-ⁱBu H
29 Cl Q1 H CH₂CH (OH) 4-^secBu H
30 Cl Q1 H CH₂CH (OH) 4-^tBu H
31 Br Q1 H CH₂CH (OH) 3-OMe 4-OMe
32 Br Q1 H CH₂CH (OH) 4-OEt H
33 Br Q1 H CH₂CH (OH) 4-OⁿPr H
34 Br Q1 H CH₂CH (OH) 4-OⁱPr H
35 Br Q1 H CH₂CH (OH) 4-OⁿBu H
36 Br Q1 H CH₂CH (OH) 4-OⁱBu H
37 Br Q1 H CH₂CH (OH) 4-O^secBu H
38 Br Q1 H CH₂CH (OH) 4-O^tBu H
39 Br Q1 H CH₂CH (OH) 2-OⁱPr 4-OMe
40 Br Q1 H CH₂CH (OH) 3-Cl 4-Cl
41 Br Q1 Me (CH₂)₂CH (OH) H H
42 Br Q4 H (CH₂)_ThreeCH (OH) H H
43 Br Q4 H (CH₂)_FourCH (OH) H H
44 Br Q4 H (CH₂)_FiveCH (OH) H H
45 Br Q4 H CH (OH) CH₂            H H
46 Br Q4 H CH (OH) (CH₂)₂         H H
────────────────────────────
[0033]
[Table 3]
────────────────────────────
No. X Ar R Y Z¹      Z²
────────────────────────────
47 Br Q4 H CH (OH) (CH₂)_Three         H H
48 Br Q4 H CH (OH) (CH₂)_Four         H H
49 Br Q4 H CH (OH) (CH₂)_Five         H H
50 Br Q4 H CH₂CH (OH) CH₂        4-Cl H
51 Br Q4 H (CH₂)₂CH (OH) CH₂     4-Cl H
52 Br Q4 H (CH₂)₂CH (OH) (CH₂)₂  4-Cl H
53 Br Q4 H CH (Me) CH (OH) 4-Cl H
54 Br Q4 H CH (OH) C (Me)₂        4-Cl H
55 Br Q1 H CH₂CH (OMe) 4-Cl H
56 Br Q1 H CH₂CH (OMe) CH₂       4-Cl H
57 Br Q4 H CH (OMe) CH₂          4-Cl H
58 Br Q4 H CH₂CH (OEt) 4-Cl H
59 Br Q4 H CH₂CH (OⁿPr) 4-Cl H
60 Br Q4 H CH₂CH (OⁿBu) 4-Cl H
61 H Q4 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
62 Br Q4 Et CH₂CH (OH) 4-Cl H
63 Br Q4ⁿPr CH₂CH (OH) 4-Cl H
64 Br Q4 H CH₂CMe (OH) CH₂       4-Cl H
65 Br Q1 ・ HCl H CH₂CH (OH) 4-Cl H
66 Br Q21 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
67 Br Q22 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
68 Br Q23 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
69 Br Q24 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
────────────────────────────
[0034]
[Table 4]
────────────────────────────
No. X Ar R Y Z¹      Z²
────────────────────────────
70 Br Q25 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
71 Br Q26 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
72 Br Q27 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
73 Br Q28 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
74 Br Q29 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
75 Br Q30 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
76 H Q31 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
77 Br Q1 H C (Et)₂CH (OH) 4-Cl H
78 Br Q1 H C (ⁱPr)₂CH (OH) 4-Cl H
79 Br Q32 H CH₂CH (OH) 4-Cl H
80 Br Q1ⁿBu CH₂CH (OH) 4-Cl H
81 Br Q1 H CH (OH) 4-Cl H
82 Br Q1 H CH₂CH (OH) OH H
────────────────────────────
[0035]
[Table 5]
[0036]
  Hereafter, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated. 3 (2H) -pyridazinone derivatives of general formula (I) of the compounds of the present inventionOrThe salt can be produced, for example, by the method represented by the following reaction formulas (1) to (2).
[0037]
Reaction formula (1)
[0038]
[Chemical 7]
[0039]
(Where X¹Represents a chlorine atom or a bromine atom, and R, X, Y, Z¹, Z², Ar is the same as above. )
[0040]
The production method according to the reaction formula (1) includes a 5-halo-3 (2H) -pyridazinone compound represented by the general formula (II), an aryl methylamine derivative of the general formula (III) or a salt thereof, Is produced in the presence of a hydrogen halide removing agent in an inert solvent to produce a compound of general formula (I).
[0041]
The solvent used in the reaction may be any inert one, such as an ether solvent (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), an amide solvent (formamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc.) , Acetonitrile, dimethyl sulfoxide, alcohol solvents (methanol, ethanol, propanol, etc.), organic amine solvents (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaminoethanol, triethanolamine, etc.), water, hydrocarbon solvents (benzene, Toluene, xylene, n-hexane, n-heptane, etc.) or a mixed solvent thereof can be used, but particularly preferred are ether solvents, amide solvents, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, alcohol solvents, organic amine solvents. Solvent, polar solvent such as water, or this These mixed solvents can be mentioned.
[0042]
As the preferred hydrogen halide removing agent, any agent that does not participate in the reaction and can trap the hydrogen halide may be used. For example, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, N, Examples thereof include organic bases such as N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaminoethanol, and pyridine.
[0043]
Moreover, the arylmethylamine derivative of the general formula (III) itself as a raw material may be used in an excessive amount as a hydrogen halide removing agent.
[0044]
As the reaction temperature, it is usually possible to employ a range from 10 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction.
[0045]
Although the molar ratio of the raw materials can be arbitrarily set, the arylmethylamine derivative of the general formula (III) or a salt thereof is usually 1 with respect to the 5-halo-3 (2H) -pyridazinone derivative of the general formula (II). It is sufficient to use 10 to 10 moles, preferably 1.2 to 5 moles.
[0046]
The 5-halo-3 (2H) -pyridazinone derivative of the general formula (II) can be produced, for example, by applying the following known production method or known organic reaction.
That is, the 5-halo-3 (2H) -pyridazinone derivative of the general formula (II) can be produced by utilizing or applying the methods described in documents c and d.
[0047]
Among the arylmethylamine derivatives of the general formula (III) in the reaction formula (1) or salts thereof which are not commercially available, they are produced according to the method described in JP-A-61-267560 or European Patent 186817. can do.
As a purification method of the compound of the general formula (I) to be produced, a method known per se for organic synthesis such as fractional recrystallization or various types of chromatography using silica gel can be employed.
[0048]
Reaction formula (2)
[0049]
[Chemical 8]
[0050]
(In the formula, X ′ represents a leaving functional group such as p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, R ′ represents a protective group, R, X, Y , Z¹, Z², Ar is the same as above. )
[0051]
Reaction formula (2) represents a 6-hydroxy-5-arylmethylamino derivative of general formula (IA-a) or general formula (IA-b).
[0052]
[Chemical 9]
[0053]
In which the compound of the present invention represented by the general formula (I) is produced by reacting with the reactive derivative (IV) represented by The 6-hydroxy-5-arylmethylamino derivative represented by the general formula (IA-a), which is a raw material for this reaction, can be produced using or applying the method described in Document c.
[0054]
In the synthesis of (I) by this reaction, the 2-position shown in (2)-(i) is protected by the R ′ group as shown in the reaction formula (2)-(ii) in addition to the direct method in which the 2-position is hydrogen. In addition, a method for producing a compound of general formula (IA-c) using a 6-hydroxy-5-arylmethylamino derivative of general formula (IA-b) and then deprotecting the R ′ group is employed. You can also.
[0055]
Examples of the protecting group R ′ include a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a 2-trimethylsilylethoxymethyl group, (Me_ThreeSiCH₂CH₂OCH₂-), Pivaloyloxymethyl group, (Me_ThreeCCO₂CH₂-), Benzyloxymethyl group, (PhCH₂OCH₂-), Hydroxymethyl group, methoxymethyl group, (MeOCH₂-), CO₂R "(R" means a lower alkyl group) and the like are preferably used.
[0056]
Deprotection of the protecting group R ′ can be easily achieved by using the deprotection conditions normally used for each protecting group.
This reaction can be usually carried out in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate or lithium hydroxide, or an organic base such as triethylamine or tri-n-propylamine.
[0057]
Reaction solvents include ketone solvents (acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, etc.), amide solvents (formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-diethylacetamide, etc.), alcohol solvents (methanol, ethanol, propanol, etc.) ), Water and the like, and mixed solvents thereof are preferably used.
[0058]
As reaction temperature, the range from 0 degreeC to the boiling point of a solvent is employable normally.
[0059]
Although the molar ratio of the raw materials can be arbitrarily set, it is sufficient to use the reactive derivative represented by the general formula (IV) in a molar amount of 1 to 5 times with respect to the compounds of the general formulas (IA-a) and (IA-b). It is.
[0060]
The method for isolating and purifying the target product can be based on the method in reaction formula (1).
In the case of producing an optically active 3 (2H) -pyridazinone derivative in the general formula (I), for example, the final racemic 3 (2H) -pyridazinone derivative (I) obtained by the reaction formulas (1) to (2), for example. Can be efficiently produced by optical resolution by a method known per se, or by using the optically active intermediate (II), (IV) or (IA-c) in each reaction.
[0061]
  3 (2H) -pyridazinone derivatives of general formula (I) according to the inventionOrWhen possible, administration forms of pharmaceutically acceptable salts thereof include parenteral administration or tablets by injection (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointments, suppositories, aerosols, etc. Oral administration by capsules, granules, pills, syrups, solutions, emulsions, suspensions and the like can be mentioned.
[0062]
The above-mentioned pharmaceutical composition containing the compound of the present invention contains about 0.1 to 99.5%, preferably about 0.5 to 95% of the compound of the present invention based on the weight of the total composition.
[0063]
In addition to the compound of the present invention or the composition containing the compound of the present invention, other pharmaceutically active compounds can be included.
Alternatively, these compositions may contain a plurality of the compounds of the present invention.
[0064]
The clinical dose of the compound of the present invention varies depending on age, body weight, patient sensitivity, symptom level, etc., but usually effective dose is 0.003 to 1.5 g, preferably 0.01 to 1.5 g per day for an adult. It is about 0.6 g.
However, if necessary, an amount outside the above range can be used.
The compounds of the invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
[0065]
That is, tablets, capsules, granules, pills for oral administration are excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannit; binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, methylcellulose, Polyvinylpyrrolidone; disintegrating agents such as starch, carboxymethylcellulose or calcium salts thereof, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricants such as talc, magnesium or calcium stearate, silica; lubricants such as sodium laurate, glycerol, etc. Prepared.
[0066]
Injections, syrups, solutions, emulsions, suspensions and aerosols are active ingredient solvents such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol; Agents such as sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene ethers of hydrogenated castor oil, lecithins; suspending agents such as carboxymethylcellulose sodium salts, cellulose derivatives such as methylcellulose, natural rubbers such as tragacanth and gum arabic Prepared using preservatives, such as esters of paraoxybenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate and the like.
[0067]
Suppositories are prepared using, for example, polyethylene glycol, lanolin, coconut oil or the like.
[0068]
【Example】
Example (Synthesis example, formulation example, test example)
EXAMPLES Hereinafter, although an Example (a synthesis example, a formulation example, a test example) is given and explained in full detail about this invention, this invention is not limited to these Examples at all.
[0069]
In addition, the symbol “MS” in the synthesis examples represents “mass spectrum”.
[0070]
Synthesis example
Reference example 1
1- (4-Chlorophenyl) -1,3-propanediol
To a solution of 5.0 g of ethyl-4-chlorobenzoyl acetate cooled to −30 ° C. in 100 ml of methylene chloride is added 77.3 ml of diisopropylaluminum hydride (1.0 mol / l toluene solution), and the mixture is stirred for 30 minutes. After raising the temperature to room temperature over 3 hours, 4.14 g of methanol and 24.3 g of water are carefully added, and the mixture is further stirred for 1.5 hours. The precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 2.45 g of the title compound as a pale yellow oil. Got.
[0071]
Reference example 2
3- (4-Chlorophenyl) -3-hydroxypropyl-1-tosylate
A mixed solution of 2.58 g of p-toluenesulfonyl chloride and 5 ml of pyridine was added to a mixed solution of 2.30 g of 1- (4-chlorophenyl) -1,3-propanediol and 20 ml of pyridine cooled to −20 ° C., and 0 ° C. After stirring for 4 hours, the mixture is returned to room temperature and further stirred for 1 hour. The mixture is cooled again to −20 ° C., diluted hydrochloric acid is added until white precipitation occurs, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1) to give a slightly yellow color. 3.31 g of the title compound was obtained as an oil.
[0072]
Reference example 3
4,5-Dibromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -3 (2H) pyridazinone
4,5-dibromo-3,6-dihydroxypyridazine 3.86 g, 3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyl-1-tosylate 3.25 g, triethylamine 1.25 g, and N, N-dimethylformamide 50 ml The mixture is brought to 60 ° C. and stirred for 12 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, water is poured into the resulting residue, and the mixture is heated to 100 ° C. to dissolve, then allowed to cool and the precipitated crystals are collected by filtration and dried under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from methanol-water and further washed with methanol to obtain 1.55 g of the title compound as white crystals having a melting point of 232 to 239 ° C.
MS (m / e): 436 (M⁺), 420, 359, 271, 141 (100%), 133, 77.
[0073]
Reference example 4
(2S, 3R) -3- (4-Chlorophenyl) -2,3-epoxy-1-propanol
To 520 ml of methylene chloride solution of 10.98 g of titanium tetraisopropoxide cooled to −70 ° C., 12 ml of methylene chloride solution of 12.07 g of D-(−)-diethyl tartrate was added dropwise and stirred for 20 minutes, and then p-chlorocinnamyl 25 ml of methylene chloride solution of 12.9 g of alcohol is added dropwise and stirred for 20 minutes. Thereafter, 42.0 ml of t-butyl hydroperoxide (3.67 mol / l methylene chloride solution) was dropped, and the mixture was added at -70 ° C for 1.5 hours, -40 ° C for 2 hours, -20 ° C for 1.5 hours, and further -10 The temperature is raised to 1 ° C. over 1 hour and stirred at the same temperature for 2 hours. The mixture is cooled again to -20 ° C, and 150 ml of an aqueous solution of 38.5 g of iron sulfate heptahydrate and 15.4 g of citric acid monohydrate is added dropwise at 5 ° C or lower over 0.5 hours. The mixture is vigorously stirred at 0 ° C. for 0.5 hour and then filtered through Celite. The filtrate is separated and re-extracted with methylene chloride, and the organic layers are combined and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. After distilling off the solvent, the residue is dissolved in diethyl ether, sodium sulfate and activated carbon are added, and the mixture is allowed to stand for 0.5 hours. They are filtered through Celite, and the ether solution is ice-cooled. Then, 172 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred vigorously for 1 hour. After separation, the organic layer is washed with water (twice) and saturated brine, treated with activated carbon, and filtered through Celite. The residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/99), crystallized from cyclohexane, and [α]._D ^{twenty five}  6.35 g of the title compound was obtained as white crystals of + 39.42 ° (chloroform, c 1.042).
[0074]
Reference Example 5
(1S) -1- (4-Chlorophenyl) -1,3-propanediol
500 ml of a dimethoxyethane solution of 15.0 g of (2S, 3R) -3- (4-chlorophenyl) -2,3-epoxy-1-propanol is cooled to −25 ° C., and a red are solution (3.4 mol / l toluene solution). 25.1 ml is added dropwise over 0.5 hours. After stirring at −20 ° C. for 2 hours, the temperature is raised to 0 ° C. over 1 hour, and 300 ml of diethyl ether is added. While maintaining at 5 ° C. or lower, 100 ml of 2N-hydrochloric acid was added dropwise, stirred for 15 minutes, and then filtered through Celite. Furthermore, after adding 100 ml of ethyl acetate, liquid-separating and re-extracting with ethyl acetate, the organic layer is match | combined, sodium sulfate drying, and cerite filtration. The filtrate is evaporated, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent; methanol / chloroform = 5/95). The product was crystallized to give 14.56 g of the title compound as white crystals.
[0075]
Reference Example 6
(3S) -3- (4-Chlorophenyl) -3-hydroxypropyl-1-tosylate
A mixture of 18.5 g of p-toluenesulfonyl chloride and 37 ml of pyridine was added dropwise to a mixture of 14 g of (1S) -1- (4-chlorophenyl) -1,3-propanediol cooled to −30 ° C. and 126 ml of pyridine, Stir at room temperature for 3 hours. The mixture is cooled again to −30 ° C., 336 ml of 6N hydrochloric acid is added, the temperature is returned to room temperature, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (eluent; n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to give a pale yellow oil As a result, 22.8 g of the title compound was obtained.
[0076]
Reference Example 7
4,5-Dibromo-6-[(3S) -3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -3 (2H) pyridazinone
2,5-dibromo-3,6-dihydroxypyridazine 27.1 g, (3S) -3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyl-1-tosylate 22.8 g, triethylamine 8.8 g, N, N-dimethyl A mixture of 286 ml of formamide is stirred at 70 ° C. for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 100 ml of ethyl acetate, 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 ml of water were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and ice-cooled for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure. This gave 14.65 g of the title compound as white crystals.
[0077]
Example 1
4-Bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone (Compound 1)
A mixture of 4,5-dibromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -3 (2H) pyridazinone 1.50 g, 3-picolylamine 1.48 g, methanol 45 ml, and water 5 ml. Heat to reflux overnight with stirring. The mixture is ice-cooled, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried under reduced pressure. The obtained crude crystals were recrystallized from methanol to obtain 1.05 g of the title compound as white crystals having a melting point of 212 to 214 ° C.
MS (m / e): 464 (M⁺), 446, 385, 297, 217, 139, 111, 92 (100%), 77.
[0078]
Example 2
4-Bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -5- (3-pyridylylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone hydrochloride (Compound 65)
4-bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -5- (3-pyridylylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone 1.0 g, 1N hydrochloric acid 3 ml, water 12 ml, And a mixture of 5 ml of ethanol is stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The mixture was ice-cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 856 mg of the title compound as white crystals having a melting point of 206-212 ° C.
MS (m / e): 464 (M⁺-HCl), 446, 385, 367, 297, 217, 141 (100%), 111, 91, 77.
[0079]
Example 3
4-Bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -5- (3,4-dimethoxybenzylamino) -3 (2H) pyridazinone (Compound 2)
In the same manner as in Example 1, 4,5-dibromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -3 (2H) pyridazinone 300 mg, 3,4-dimethoxybenzylamine 228 mg, triethylamine 69 mg From the melting point of 190 to 196 ° C., 246 mg of the title compound was obtained as white crystals.
MS (m / e): 523 (M⁺), 446, 277, 169, 151 (100%)
[0080]
Example 4
4-Bromo-6-[(3S) -3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -5- (3-pyridylylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone (Compound 91)
4,5-dibromo-6-[(3S) -3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -3 (2H) pyridazinone 10.0 g, 3-picolylamine 9.9 g, methanol 40 ml, water 4 ml The mixture is heated to reflux overnight with stirring. The mixture is ice-cooled, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried under reduced pressure. The resulting crude crystals were recrystallized from a mixed solution of N, N-dimethylformamide and ethyl acetate to obtain 6.28 g of the title compound as white crystals having a melting point of 200.5 to 201.3 ° C.
MS (FAB; m / e): 465 (M + 1)
[0081]
Example 5
4-Bromo-6-[(3S) -3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -5- (3-pyridylylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone hydrochloride (Compound 92)
4-Bromo-6-[(3S) -3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -5- (3-pyridylylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone 500 mg in 10% HCl ethanol solution After dissolving in 5 ml, the solvent is distilled off and the residue is crystallized from methanol and diethyl ether. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 433 mg of the title compound as white crystals having a melting point of 176 to 181 ° C.
[0082]
Example 6
4-Bromo-6-[(3R) -3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -5- (3-pyridylylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone hydrochloride (Compound 93)
4-Bromo-6-[(3S) -3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyloxy] -5- (1R) -1- (4-chlorophenyl) -1,3-propanediol as a raw material It was synthesized in the same manner as 3-pyridylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone.
[0083]
After the above ingredients were mixed by a conventional method, a sugar-coated tablet containing 50 mg of the active ingredient in one tablet was obtained.
[0084]
The above ingredients were mixed by a conventional method and then filled into gelatin capsules to give capsules containing 50 mg of active ingredient in one capsule.
[0085]
Test example 1
Inhibition of platelet aggregation
Test method
Nine volumes of blood were collected from the abdominal aorta of Wistar male rats (weight 200-300 g) or Japanese white male rabbits (weight 1.8 kg-2.5 kg) with a syringe containing 1 volume of 3.8% sodium citrate. did. This was centrifuged at 200 × g for 7 minutes at room temperature to obtain platelet rich plasma (PRP). Further, the residue was centrifuged at 2,000 × g for 10 minutes to prepare platelet poor plasma (PPP). 300,000 / mm for PRP and PPP for measurement^ThreeThe diluted one was used. PRP and PPP were placed in the agglutination cell and the permeability measurement range was adjusted to 0% for PRP and 100% for PPP, and then the test drug dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) was added to PRP (final concentration of DMSO) Is 0.25%). After incubation at 37 ° C., 900 rpm for 2 minutes, an aggregating agent was added and an aggregation curve was recorded. Aggregation inhibitory action of test drug 50% aggregation inhibitory concentration IC relative to control₅₀It was expressed as a value (μM). The minimum concentrations (ADP: 5 to 10 μM; collagen: 2.5 to 10 μg / ml) exhibiting maximum aggregation were used as the flocculants ADP and collagen. NBS HEMA TRACER 601 was used for platelet aggregation measurement.
[0086]
Test results
Tables II and III show the platelet aggregation inhibitory action of the test compounds in IC₅₀The value (μM) is shown. As a comparative example compound, the following compound described in Document d was used.
[0087]
[Chemical Formula 10]
[0088]
[Table 6]
[0089]
[Table 7]
[0090]
As a result, it has been clarified that the compound of the present invention exhibits a platelet aggregating action comparable to or higher than the comparative compound.
[0091]
Test example 2
Vasodilatory effect
Test method
Using a rabbit thoracic aorta ring specimen, phenylephrine (10^-FiveM) The relaxation effect of drugs on contraction was examined. The drug is 3 × 10 after contraction is stable^-9M was administered cumulatively. The result is papaverine hydrochloride (10^-FourThe relaxation reaction according to M) was expressed as 100%.
[0092]
Test results
Table IV shows the vasodilatory effects of the test compounds in EC₅₀The value (μM) is shown. The same compound as in Test Example 1 was used as the comparative example compound.
[0093]
[Table 8]
[0094]
As a result, it was found that the compound of the present invention has a weaker vasodilatory effect than the comparative compound, and has low side effects as an antiplatelet agent.
[0095]
【The invention's effect】
As a result, it is clear that the compound of the present invention has a strong and wide spectrum of platelet aggregation inhibition, has a high action selectivity, and can be an excellent antiplatelet agent having high efficacy and side effects. . Therefore, the compound of the present invention can be a useful preventive and therapeutic agent for diseases such as various thrombotic diseases.

Claims

Formula (I)
[Wherein R represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group. X represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a bromine atom. Ar represents a pyridyl group or a phenyl group. The phenyl group includes OR ¹ (R ¹ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group) and A {A represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group or OR ² (R ² represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group. }. Y represents C ₁ -C ₈ alkylene in which one of the carbon atoms on the straight chain is substituted with ^one OR ¹ group (R ¹ is the same as above). Z ¹ and Z ² each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group or an OR ¹ group (R ¹ is the same as above). 3 (2H) represented by] - pyridazinone derivative or a salt thereof.

The 3 (2H) -pyridazinone derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein X is a chlorine atom or a bromine atom.

Y is a C ₁ -C ₈ alkylene in which one of the carbon atoms on the straight chain is substituted with one OH group, and Z ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom or an OR ¹ group (R ¹ is a hydrogen atom or a C ₁ -C shows a ₄ alkyl group), 3 of claim 2, wherein Z ² is a hydrogen atom (2H) -. pyridazinone derivative or a salt thereof.

3 Y is claim 3, wherein the one is C _1-C ₄ alkylene substituted with one OH group of a carbon atom on the straight chain (2H) - pyridazinone derivative or a salt thereof.

The 3 (2H) -pyridazinone derivative or a salt thereof according to claim 4, wherein A is a hydrogen atom or OR ² (R ² represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group).

The 3 (2H) -pyridazinone derivative or a salt thereof according to claim 5, wherein Z ¹ is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.

Formula (II)
[Wherein, R represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group. X represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a bromine atom. X ¹ represents a chlorine atom or a bromine atom. Y represents C ₁ -C ₈ alkylene in which one of the carbon atoms on the straight chain is substituted with one OR ¹ group (R ¹ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group). . Z ¹ and Z ² each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group or an OR ¹ group (R ¹ is the same as above). ] A 5-halo-3 (2H) -pyridazinone derivative represented by the general formula (III)
H ₂ NCH ₂ -Ar (III)
[In the formula, Ar represents a pyridyl group or a phenyl group. The phenyl group is OR ¹ (R ¹ is the same as above) and A {A is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group or OR ² (R ² is a hydrogen atom or C ₁ -C ₄ Represents an alkyl group). }. The method for producing a 3 (2H) -pyridazinone derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein the arylmethylamine derivative or a salt thereof represented by the above is reacted in the presence of a deoxidizing agent, if necessary.

An antiplatelet agent comprising the 3 (2H) -pyridazinone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 6 as an active ingredient.