JP3644024B2

JP3644024B2 - Peritoneal dialysate

Info

Publication number: JP3644024B2
Application number: JP27151994A
Authority: JP
Inventors: 順子清水
Original assignee: 順子清水
Priority date: 1994-11-04
Filing date: 1994-11-04
Publication date: 2005-04-27
Anticipated expiration: 2020-04-27
Also published as: JPH08131541A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は浸透圧調整剤として二糖類であるマルチトールおよび／又はラクチトールを含ませることを目的とした腹膜透析液に関する。
【０００２】
【従來の技術】
従來腹膜透析は、腎機能を失つた患者の生命維持のために行う技術として知られている。その使用方法は先づ腹膜透析液を患者の腹腔に注入し、該透析液に老廃物（例えば尿素、クレアチニンなど）、ナトリウムイオン及び塩素イオンその他の無機並びに水等の物質が、天然の体膜をとうして血流から透析液へと拡散する。そこで腹腔内の液を排出すれば該液に混入した前記老廃物等が排出される。
【０００３】
腹膜透析によつて体内から除去される物質の種類および速度は、腹膜透析液中に存在する溶質の種類および濃度に関係する。腹膜透析液中には塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムのような生理的塩類が一般に少し低濃度で存在し、血液中のそのような塩類は、その過剩量に対応し、腹膜を通過して腹膜透析液中へ拡散する。
【０００４】
患者から水を除去するには、浸透圧差により置換させなければならないので、腹膜透析液の浸透圧を適度に調節する必要がある。そこで従來は前記生理的塩類の外に浸透圧調節用にグルコースが用いられその量は最低５ｇ／ l含まれている。また患者が限外濾過を望むならば、前記濃度を一層高める（例えば２５ｇ／ l使用）ことができる。
【０００５】
前記グルコースに代えてパラチノースを含ませる腹膜透析液の提案もある（特開平２−１９６７２４号）。
【０００６】
また糖質輸液中に二糖類還元体としてマルチトールおよび／又はラクチトールを含ませる発明も提案されている（特公昭６３−４３３６７号）。
【０００７】
【発明により解決すべき課題】
前記グルコースは、加熱滅菌に際して、特に中性付近ないし塩基性側で分解し易く、分解によつて５−ヒドロキシメチルフルフラール等の分解産物を生じる。該５−ヒドロキシメチルフルフラールは、腹膜に有害と考えられている。このため、加熱滅菌による分解を最低限にとめる目的で、製造工程中において加熱滅菌に付すグルコース含有腹膜透析液は酸性のＰＨに調節されており、従つて滅菌後の製品も酸性となつている。このことは腹腔内に注入される腹膜透析液にとつて、生体適合性の観点から問題点がある。例えばｐＨ７．０〜７．４±０．１程度の体液と大差ないことが好ましい。
【０００８】
また透析液中のグルコースは、腹膜を介して血液中へ比較的速かに拡散し、該拡散によつて腹膜透析液の浸透圧の低下が起るため腹膜透析液中の当初グルコース濃度は、浸透圧の低下を見越して比較的高く設定しなければ所期の目的を達成し得ない。然し乍らこの為に初期浸透圧が異常に高いという問題点を生じる。更にグルコースが血液中に拡散するので高カロリーの糖摂取となる。これは、患者の肥滿、糖質・脂質代謝異常、動脈硬化への進展・糖尿病患者の血糖維持の問題、合併症の進展など種々の問題点がある。
【０００９】
前記パラチノースを含有させる提案によれば、前記グルコースの問題点を解決するとされており特に持続性可動式腹膜透析液に適するとされており腹膜炎感染の機会を減少させる効果があるとされているが更なる安定性を求められている。
【００１０】
前記糖質輸液としてマルチトールおよび／又はラクチトールを含有させる提案があるけれども、この発明は輸液としての特性を協調するものであつて、浸透圧調整剤としての示唆的記載がないことは勿論、腹膜透析液の改善の有効性を示唆した記載もない。従つて前記糖質輸液とは、別異の技術である。
【００１１】
【課題を解決する為の手段】
この発明は、前記各種問題点を解決し、かつ一層の安定性と、患者への悪影響を皆無にすべく研究の結果二糖類中マルチトールおよび／又はラクチトールを含有させることにより、生体に適合し患者の選定を必要とすることなく、ＰＨの調整も出来る腹膜透析液を得たのである。
【００１２】
即ちこの発明は腹膜透析の際用いられる透析液において、水分除去に必要とされる浸透圧を調整するための浸透圧調整剤として二糖類であるマルチトールおよび／又はラクチトールを含むことを特徴とした腹膜透析液である。また他の発明は二糖類の濃度が１０ないし２００ｇ／ lとしたものである。次に他の発明は生理的塩類として、リンゴ酸、乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムの何れか１つであって、イオン５０ｍＥｑ／ l、以下および／又は４０ｍＥｑ／ l、以下の炭酸水素イオンを含むことを特徴としたものであり、生理的に許容できるｐＨ５．０ないし７．４としたものである。
【００１３】
前記におけるマルチトール等の含有量が１０ｇ／ lに滿たない場合には浸透圧が低くて十分の透析が行われないおそれがあり、２００ｇ／ lをこえる場合には浸透圧が異常に高い為に悪影響を生じるおそれがあつた。
【００１４】
前記マルチトールは麦芽糖（マルトース）を水素添付で還元した二糖類アルコールである。
【００１５】
前記マルチトールは、ヒトの小腸粘膜では１／４０の分解にすぎないと報告されており体内に入つても安定性がよく殆んど利用されないと報告されている。従つて浸透圧・調整剤として腹膜透析液中に入れた場合であつて血中移行が行われても無変化の為分解されることなくそのまま利用されない。
【００１６】
マルチトールは砂糖に近い良好な甘味を有し、大腸で腸内菌により分解され低吸濕性で体脂肪蓄積促進性がない。さらに微生物により発酵されにくく、虫歯形成には関与せず、製品は長期間安定させることができるので、ダイエット食品、菓子、嗜好品、乳業関係飲料、漬物、つくだ煮等の色々の食品に使用されている。
【００１７】
マルチトールはカルボニル基を還元してある為アミノ酸や蛋白質と一緒に加熱してもメイラード反応がない。また熱に対して安定であり１５０℃以下の加熱では殆んど分解は認められない。従つて腹膜透析液の滅菌処理とされている１２１℃４０分間の処理を行つても、分解その他の不都合を生じるおそれはない。
【００１８】
また酸及びアルカリに対して安定であり、ＰＨ３〜７の間での１００℃１時間の加熱もほとんど分解は認められなかつた。
【００１９】
次に急性、亜急性および慢性毒性試験などの一般毒性試験（下記）を行つたが何れも毒性は認められなかつた。
【００２０】
経口ラットＬＤ₅₀ ２５ｇ／Ｋｇ
靜脈注射ラットＬＤ₅₀ １２ｇ／Ｋｇ
腹腔注射ラットＬＤ₅₀ １８ｇ／Ｋｇ
【００２１】
更に発がん性については変異原性試験の微生物を用いる遺伝子突然変異テスト及びマウス骨髄細胞による小核試験等各種試験を行つた結果何れも異常を認めなかつた。
【００２２】
ヒトの血液成分に及ぼす影響についてはマルチトールおよびぶどう糖負荷時の血糖ならびに血清インシュリンの変動を正常者・糖尿病者について観察した所ぶどう糖負荷では急激な血糖の上昇及び血清インシュリンの上昇が認められるがマルチトールの場合は血糖および血清インシュリンの変動がわずかであることを報告している。
【００２３】
次にカビに対しては、５％マルチトール水溶液での黒カビ（Ａｓｐ．ｐｉｇｅｒ）、黄カビ（ＡＳＰ．ｆｌａｖａｓ）、青カビ（Ｐｅｒ．ｌｕｔｅｍ）、毛カビ（Ｍｕｃｏｒｓｐｉｎｅｓｃｅｎｓ）の生育は認められていない。
【００２４】
またエルブルガリカス（Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）、ストロラクチス（Ｓｔｒ．ｌａｃｔｉｓ）、ストロクレモリス（ｓｔｒ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ）、ストロファカリス（ｓｔｒ．ｓａｃｃａｌｉｓ）、ストロセルモピイラス（ｓｔｐ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｏｓ）およびルエウ．メゼントロイデス（Ｌｅｕ．ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）の乳酸菌に対して、マルチトールはほとんど発酵されないものと認められた。
【００２５】
更にアルカリゲレスファカリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｆａｅｃａｌｉｓ）、イコリイ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、フラボスピ（Ｆｌａｖｏ．ｓｐ．）およびアエロバクターアエロゲレス（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｒｎｅｓ）の酵母に対してはある程度の菌体増殖は認められたが炭酸ガスの発生はなかつた。一般に糖アルコールの共通の特徴として一度に大量に摂取すると一過性の下痢作用をおこすことがらるくからしられているが、マルチトールの場合ソルビットより弱く体重１Ｋｇ当たり０．５ｇ位では下痢を生じないとされている。
【００２６】
前記のようにこの発明に用いるマルチトールはきわめて安定性がよく、毒性、発がん性がなく消化吸収されないなど腹膜透析液としての各種利点を保有している。
【００２７】
【作用】
この発明は浸透圧調整剤としてマルチトールおよび／又はラクチトールを含ませるので、所定の浸透圧を容易に保有させることができると共に、腹膜透析液の滅菌処理に際し、１２１℃で４０分間加熱処理してもマルチトール等が分解するおそれはない。従つて所定の浸透圧に対応する量を正確に保有させることができる。またＰＨ特性（例えば酸性ならば分解量が少ないとか）がないので、好ましいＰＨに調整（例えばＰＨ７．０〜７．４）して使用することができる。
【００２８】
【実施例】
以下に実施例を説明する。
【００２９】
腹膜透析液は次のように調製した。
【００３０】

【００３１】
▲１▼〜▲３▼を精製水にて１００ｍl にする。これを減菌バイアルに入れｐＨを５．０、６．０、７．０、７．４、８．０に調整後１２１℃４０分間高圧蒸気減菌し糖分解の有無を目的としＵＶ（２８４ｎｍ）、ｐＨの測定及びＨＰＬＣ測定を行なった。
【００３２】
比較の為、上記マルチトールをグルコース２．２７ｇとして同様に調製した透析液を準備し、ＵＶ（２８４ｎｍ）、ｐＨの測定及びＨＰＬＣ測定を行なった。
【００３３】
結果は表の通りであった。
【００３４】
【表１】

【００３５】
ＰＨは、マルチトールは減菌前後にて変化はみられなかったがグルコースは減菌前のｐＨが７．０以上になると減菌後ｐＨが低下する傾向がみられた。
【００３６】
また吸光度に関してはグルコースのみＵＶ２８４ｎｍにピークがみられ、糖分解をおこしているとみられた。またこれをＨＰＬＣ測定をしたところマルチトールは全くピークが認められなかったがブドウ糖は５ＨＭＦのピークに一致し、ピークがみられたから分解物が生成されたと思われる。
【００３７】
ＨＰＬＣ分析条件は次の通りである。
【００３８】
ＨＰＬＣ分析条件
分析カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＣＬＣ−ＯＤＳ（６ｍｍφ×１５ｃｍ）
溶解液：メチルアルコール／水＝２５／７５
サンプル量：２０ｍl
流速：１．０ｍl ／ｍｉｎ
カラム温度：３７℃
検出器：ＵＶ検出器測定波長２８４ｎｍ
【００３９】
結論
マルチトールを用いて調製した透析液は、減菌後も糖分解がなく、ｐＨ値も変化が無かった。これに対し、グルコースを用いて調製したものは、減菌によって、ｐＨ値に変動があり、また糖分解がされているものと推定された。
【００４０】
【発明の効果】
この発明によれば、腹膜透析液の浸透圧調整剤としてマルチトースおよび／又はラクチトースを使用するのでグルコースを用いた場合に比し血液中へ拡散する速度が緩徐となる。また加熱減菌時に褐変その他の変化がなく、かつ低い浸透圧が使用できる効果がある。
【００４１】
次に血中で加水分解しないのでカロリー源となり難く糖尿病及びカロリー制限・高脂血漿又は肥滿に対し問題を生じるおそれがない。
【００４２】
更に酸・アルカリに対して安定性が高く、体液に近いＰＨ（ＰＨ７．４±０．１）で調整できる効果がある。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a peritoneal dialysis solution for the purpose of containing maltitol and / or lactitol which are disaccharides as an osmotic pressure regulator.
[0002]
[Following technology]
Follow-up peritoneal dialysis is known as a technique for maintaining the life of a patient who has lost renal function. The peritoneal dialysis solution is first injected into the abdominal cavity of a patient, and waste materials (for example, urea, creatinine, etc.), sodium ions, chloride ions and other inorganic and water substances are added to the dialysis solution. To diffuse from the bloodstream to the dialysate. Therefore, if the liquid in the abdominal cavity is drained, the wastes mixed in the liquid are drained.
[0003]
The type and rate of substances removed from the body by peritoneal dialysis is related to the type and concentration of solutes present in the peritoneal dialysate. Physiological salts such as sodium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, sodium lactate and sodium acetate are generally present in slightly lower concentrations in the peritoneal dialysate, and such salts in the blood correspond to the excess amount. Diffuses through the peritoneum into the peritoneal dialysate.
[0004]
In order to remove water from a patient, it must be replaced by an osmotic pressure difference, so that the osmotic pressure of the peritoneal dialysis solution needs to be adjusted appropriately. Therefore, in addition to the above physiological salt, glucose is used for adjusting the osmotic pressure, and the amount is at least 5 g / l. If the patient desires ultrafiltration, the concentration can be further increased (for example, using 25 g / l).
[0005]
There is also a proposal of a peritoneal dialysis solution containing palatinose instead of glucose (Japanese Patent Laid-Open No. 2-196724).
[0006]
An invention has also been proposed in which maltitol and / or lactitol is contained as a disaccharide reductant in a saccharide infusion solution (Japanese Patent Publication No. 63-43367).
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The above-mentioned glucose is easily decomposed near the neutral or basic side during heat sterilization, and a decomposition product such as 5-hydroxymethylfurfural is generated by the decomposition. The 5-hydroxymethylfurfural is considered harmful to the peritoneum. For this reason, the glucose-containing peritoneal dialysis solution that is subjected to heat sterilization during the production process is adjusted to acidic pH for the purpose of minimizing decomposition by heat sterilization, and thus the product after sterilization is also becoming acidic. . This is problematic for the peritoneal dialysis solution injected into the abdominal cavity from the viewpoint of biocompatibility. For example, it is preferable that it is not significantly different from a body fluid having a pH of about 7.0 to 7.4 ± 0.1.
[0008]
In addition, glucose in the dialysate diffuses relatively rapidly into the blood through the peritoneum, and this diffusion causes a decrease in the osmotic pressure of the peritoneal dialysate, so the initial glucose concentration in the peritoneal dialysate is: If the osmotic pressure is set in anticipation of a decrease in the osmotic pressure, the intended purpose cannot be achieved. However, this causes the problem that the initial osmotic pressure is abnormally high. Furthermore, glucose diffuses into the blood, resulting in high calorie sugar intake. This has various problems such as patient fertility, abnormal sugar / lipid metabolism, progress to arteriosclerosis, problems of blood sugar maintenance of diabetic patients, and progress of complications.
[0009]
According to the proposal to contain the palatinose, it is said that it solves the problem of glucose and is particularly suitable for continuous mobile peritoneal dialysis solution, and is said to have the effect of reducing the chance of peritonitis infection. There is a need for further stability.
[0010]
Although there is a proposal to contain maltitol and / or lactitol as the carbohydrate infusion, the present invention coordinates the properties as an infusion, and there is no suggestive description as an osmotic pressure regulator. There is no description suggesting the effectiveness of dialysis solution improvement. Therefore, the sugar infusion is a different technique.
[0011]
[Means for solving the problems]
As a result of research to solve the various problems described above, and to further improve stability and eliminate adverse effects on patients, this invention is adapted to a living body by containing maltitol and / or lactitol in disaccharides. We obtained a peritoneal dialysis solution that can adjust the pH without requiring patient selection.
[0012]
That is, the present invention is characterized in that the dialysate used in peritoneal dialysis contains disaccharides maltitol and / or lactitol as an osmotic pressure adjusting agent for adjusting the osmotic pressure required for water removal. Peritoneal dialysate. The other invention is intended to have no 10 concentrations of disaccharides was 200 g / l. Next, another invention relates to any one of malic acid, lactic acid, sodium lactate, citric acid and sodium citrate as a physiological salt, and has an ion of 50 mEq / l or less and / or 40 mEq / l or less of carbonic acid. It is characterized by containing hydrogen ions, and has a physiologically acceptable pH of 5.0 to 7.4.
[0013]
If the content of maltitol or the like is less than 10 g / l, the osmotic pressure may be low and sufficient dialysis may not be performed. If the content exceeds 200 g / l, the osmotic pressure is abnormally high. Could cause adverse effects on the
[0014]
The maltitol is a disaccharide alcohol obtained by reducing maltose (maltose) with hydrogen attachment.
[0015]
The maltitol has been reported to be only 1/40 degradation in the human small intestinal mucosa, and it is reported that the maltitol has good stability even when it enters the body and is hardly used. Therefore, even when it is placed in the peritoneal dialysis solution as an osmotic pressure / adjusting agent, even if it is transferred to the blood, it is not used as it is without being decomposed because it is unchanged.
[0016]
Maltitol has a good sweetness close to that of sugar, is decomposed by enteric bacteria in the large intestine, has low absorbency, and does not promote body fat accumulation. Furthermore, it is difficult to be fermented by microorganisms, does not participate in caries formation, and the product can be stabilized for a long period of time, so it is used in various foods such as diet foods, confectionery, luxury products, dairy-related beverages, pickles, and tsukudani. Yes.
[0017]
Maltitol has a reduced carbonyl group, so there is no Maillard reaction when heated with amino acids and proteins. Further, it is stable against heat and hardly decomposes when heated to 150 ° C. or lower. Therefore, even if the treatment at 121 ° C. for 40 minutes, which is a sterilization treatment of the peritoneal dialysis solution, is performed, there is no possibility of causing degradation or other inconveniences.
[0018]
Moreover, it was stable to acids and alkalis, and almost no decomposition was observed when heated at 100 ° C. for 1 hour between pH 3 and 7.
[0019]
Next, general toxicity tests such as acute, subacute and chronic toxicity tests (below) were conducted, but no toxicity was observed.
[0020]
Oral Rat LD ₅₀ 25g / Kg
Rat vein injection Rat LD ₅₀ 12g / Kg
Peritoneal injection Rat LD ₅₀ 18g / Kg
[0021]
Furthermore, regarding carcinogenicity, no abnormalities were found as a result of various tests such as a gene mutation test using microorganisms for mutagenicity tests and a micronucleus test using mouse bone marrow cells.
[0022]
Regarding the effects on blood components in humans, changes in glucose and serum insulin during maltitol and glucose loading were observed in normal and diabetic subjects. Glucose loading showed a rapid increase in blood glucose and serum insulin. In the case of Toll, it has been reported that fluctuations in blood glucose and serum insulin are slight.
[0023]
Next, for fungi, growth of black mold (Asp. Piger), yellow mold (ASP. Flavas), blue mold (Per. Lutem) and hair mold (Mucor spinescens) in 5% maltitol aqueous solution was not observed. .
[0024]
Also, L. bulgaricus, Str. Lactis, Stroke cremoris, Str. Saccalis, Strp. Thermophilos and Rueu. It was recognized that maltitol was hardly fermented against lactic acid bacteria of Leu. Mesenteroides.
[0025]
In addition, some cell growth was observed for yeasts of Alcaligenes faecalis, I. coli, Flavosp. And Aerobacter aerogeles, but carbonic acid. There was no gas evolution. As a common feature of sugar alcohol, it is generally difficult to cause transient diarrhea when ingested in large quantities at one time, but maltitol is weaker than sorbitol and causes diarrhea at about 0.5 g per 1 kg body weight. It is said that there is no.
[0026]
As described above, maltitol used in the present invention has various advantages as a peritoneal dialysis solution, such as extremely good stability, non-toxicity and carcinogenicity and not digested and absorbed.
[0027]
[Action]
Since this invention contains maltitol and / or lactitol as an osmotic pressure adjusting agent, it can easily retain a predetermined osmotic pressure, and at the time of sterilization of peritoneal dialysate, it is heated at 121 ° C. for 40 minutes. There is no risk that maltitol and the like are decomposed. Therefore, the amount corresponding to the predetermined osmotic pressure can be accurately retained. Further, since there is no PH characteristic (for example, the amount of decomposition is small if it is acidic), it can be used after adjusting to a preferable PH (for example, PH 7.0 to 7.4).
[0028]
【Example】
Examples will be described below.
[0029]
The peritoneal dialysis solution was prepared as follows.
[0030]

[0031]
Make (1) to (3) 100 ml with purified water. This was placed in a sterilization vial and the pH was adjusted to 5.0, 6.0, 7.0, 7.4, 8.0, then sterilized by high-pressure steam at 121 ° C. for 40 minutes, and UV (284 nm for the purpose of saccharide decomposition). ), PH measurement and HPLC measurement.
[0032]
For comparison, a dialysate prepared in the same manner with the above maltitol as glucose 2.27 g was prepared, and UV (284 nm), pH measurement and HPLC measurement were performed.
[0033]
The results were as shown in the table.
[0034]
[Table 1]

[0035]
As for PH, maltitol did not change before and after sterilization, but glucose tended to decrease after sterilization when the pH before sterilization was 7.0 or more.
[0036]
As for absorbance, only glucose had a peak at UV 284 nm, and it was considered that sugar decomposition occurred. Further, when this was measured by HPLC, no peak was observed in maltitol, but glucose was consistent with the peak of 5HMF, and a peak was observed. Therefore, it seems that a degradation product was produced.
[0037]
The HPLC analysis conditions are as follows.
[0038]
HPLC analysis condition analysis column: Shim-pack CLC-ODS (6 mmφ × 15 cm)
Solution: Methyl alcohol / water = 25/75
Sample volume: 20ml
Flow rate: 1.0ml / min
Column temperature: 37 ° C
Detector: UV detector Measurement wavelength 284nm
[0039]
Conclusion The dialysate prepared using maltitol has no saccharide degradation after sterilization and the pH value has not changed. On the other hand, it was presumed that those prepared using glucose had a change in pH value due to sterilization and were subjected to sugar decomposition.
[0040]
【The invention's effect】
According to this invention, since maltose and / or lactitose is used as the osmotic pressure regulator of the peritoneal dialysis solution, the rate of diffusion into the blood is slower than when glucose is used. In addition, there is no browning or other changes during heat sterilization, and there is an effect that a low osmotic pressure can be used.
[0041]
Next, since it does not hydrolyze in the blood, it is difficult to become a calorie source, and there is no possibility of causing problems for diabetes and calorie restriction / high fat plasma or manure.
[0042]
Furthermore, it is highly stable against acids and alkalis, and has the effect of being able to be adjusted with PH (PH 7.4 ± 0.1) close to body fluids.

Claims

A peritoneal dialysis solution characterized by containing maltitol and / or lactitol, which are disaccharides, as an osmotic pressure adjusting agent for adjusting the osmotic pressure required for removing water in a dialysis solution used for peritoneal dialysis.

2. The peritoneal dialysis solution according to claim 1, wherein the concentration of disaccharide is 10 to 200 g / l.

As a physiological salt, any one of malic acid, lactic acid, sodium lactate, citric acid, sodium citrate, succinic acid, and acetic acid, ions of 50 mEq / l or less and / or 40 mEq / l or less, bicarbonate The peritoneal dialysis solution according to claim 1, comprising ions.

The peritoneal dialysis solution according to any one of claims 1, 2, and 3, wherein a physiologically acceptable pH is 5.0 to 7.4.