JP3642658B2 - Urine component analyzer and analysis method - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は尿中有形成分分析装置および分析方法に関し、例えば、尿中に含有される血球、結晶、円柱、上皮細胞などを検出する装置および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の粒子分析装置においては、染色した粒子に光を照射して蛍光および散乱光を測光しスキャッタグラムを作成して粒子を計数するようにした光学式装置や、電気抵抗式の粒子計数器においてオリフィスに針状の部材を挿入して各種サイズの粒子を計数するようにした装置などが知られている（例えば、特開平４−３３７４５９号公報および欧州出願公開公報第２４２９７１Ａ２号参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の装置で尿中に含まれる粒子（有形成分）を分析すると、粒子の種類が多いため、分布図上の分布領域が互に重なり合い粒子の分類や分析が難しい。とくに、赤血球と結晶とは、分布図において、分布が重なり合うため、分析装置が結晶を赤血球として誤認識してしまうという問題点があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この発明は、染色処理された尿中有形成分を含む試料液をシース液に包んで試料流を形成するシースフローセルと、試料流に光を照射する光源と、光を受けた各有形成分から光学的情報を検出する光検出部と、検出された光学的情報に基づいて有形成分を分析する分析部を備え、分析部は、検出された光学的情報から前方散乱光強度、側方散乱光強度および蛍光強度を抽出するパラメータ抽出部と、蛍光強度と前方散乱光強度とをパラメータとする第１分布図を作成し第１分布図中の予め設定された結晶および赤血球出現予想領域に出現する有形成分について前方散乱光強度と側方散乱光強度とをパラメータとする第２分布図を作成する分布図作成部と、第１分布図において赤血球出現領域を分画する分画領域決定部と、赤血球出現領域の有形成分の数を赤血球数として計数する計数部と、第２分布図中の予め設定された結晶出現予想領域に出現する有形成分の数に基づいて前記赤血球数の信頼性を評価する評価部を備えた尿中有形成分分析装置を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
この発明の分析装置における被検粒子（有形成分）は、主にヒトを含む動物の尿に含まれる赤血球や結晶のような有形成分であり、これらは予め蛍光染料や蛍光標識試薬によって処理される。
【０００６】
この発明のシースフローセルには、細孔によって連通された上下２つのセルからなり、粒子を含む試料液をシース液に包んで流すことにより流体力学的効果によって試料液の流れを形成して細孔に粒子を一列に通過させるようにしたものを用いることが好ましい。
【０００７】
この発明に用いるシースフローセルは、例えば、細孔に試料液を０．５〜１０m／sec程度の速度で流すものである。
光源は、細孔を通過中、通過直前、又は通過直後の粒子に、フローセルの外部から光ビームを照射するものであり、これには、連続的に発光する（パルス発光でないタイプのもの）レーザ光源に集光用レンズを付加したものを用いることが好ましい。レーザ光源としては、アルゴンレーザやヘリウム-ネオンレーザ（緑色）を用いることができる。
【０００８】
光検出部は、光ビームを受けた粒子から発せられる光学的情報つまり散乱光や蛍光を検出してパルス状の電気信号に変換するものであるが、これには、その光の強さに応じてホトダイオード、ホトトランジスタ又はホトマルチプライヤーチューブなどを用いることができる。
なお、分析部は、ＣＰＵ，ＲＯＭおよびＲＡＭからなるマイクロコンピュータやパーソナルコンピュータによって構成されることが好ましい。
【０００９】
パラメータ抽出部は、検出された蛍光および前方・側方散乱光についてのパルス信号の各波高値からパラメータとしてそれぞれ蛍光強度Ｆｌ，前方散乱光強度Ｆｓｃ及び側方散乱光Ｓｓｃを抽出するが、波高値の抽出にはピークホールド回路を用いることができる。
【００１０】
なお、ここでいう前方散乱光とは、光源からシースフローセルを透過する光の光軸に対して±５度の角度範囲において受光される有形成分の散乱光である。また、側方散乱光とは、通常は、光源からの光の光軸に直交する方向から受光される有形成分の散乱光であるが、この発明においては、光源の光軸に直交する方向に対して±５０度の範囲における任意の角度から受光される散乱光であってもよい。
【００１１】
この発明の装置の被験対象である赤血球は、健常人の尿にはほとんど出現せず、血尿の場合には数十個〜数千個／μｌ以上出現する。
結晶には尿酸（砥石片亜鈴状結晶）、尿酸塩（無結晶苔状集合）、ＤＨＡ結晶、シュウ酸カルシウム（正８面体および円盤状）、リン酸カルシウムなどが含まれているが、この発明では、とくに健常人の尿にも出現するシュウ酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを対象としている。シュウ酸カルシウムやリン酸カルシウムのような結晶は、前方散乱光強度Ｆｓｃと蛍光強度Ｆ１をパラメータとする２次元分布図の赤血球出現領域とはほとんどオーバーラップして分布する。
【００１２】
従って、各種の結晶がスキャッタグラムの赤血球出現領域に混入して出現し、赤血球数の計測精度が低下するというような問題が生じる。
すなわち、結晶がリン酸カルシウムの場合には蛍光強度Ｆ１が赤血球とほとんど同じであり、前方散乱光強度Ｆｓｃは低い位置から高い位置にまで分布する。この分布位置は非溶血赤血球および溶血赤血球の出現領域とほとんど重なってしまうので結晶の出現による赤血球の擬陽性が発生する。
【００１３】
しかし、この発明では、赤血球は側方散乱光強度Ｓｓｃが非常に低く、結晶は側方散乱光強度Ｓｓｃが低い位置から高い位置にまで分布する点に着目し、高い側方散乱光強度Ｓｓｃの粒子を結晶として弁別しようとするものである。また、シュウ酸カルシウム結晶の場合でも同様である。
【００１４】
つまり、Ｆｓｃ-Ｓｓｃをパラメータとする２次元分布図における結晶出現領域に出現する有形成分の数に基づいて、ＦｓｃとＦ１をパラメータとする分布図に出現する赤血球数の計測精度を評価することができる。
【００１５】
また、この発明は、別の観点から、染色処理された尿中有形成分を含む試料液をシース液に包んで試料流を形成し、試料流に光を照射し、光をうけた各有形成分から前方散乱光強度、側方散乱光強度および蛍光強度を抽出し、蛍光強度と前方散乱光強度とをパラメータとする第１分布図を作成し、第１分布図中の予め設定された結晶および赤血球出現予想領域に出現する有形成分について前方散乱光強度と側方散乱光強度とをパラメータとする第２分布図を作成し、第１分布図において赤血球出現領域を分画してその領域の有形成分の数を赤血球数として計数し、第２分布図中の予め設定された結晶出現予想領域に出現する有形成分数に基づいて前記赤血球数の信頼性を評価する方法を提供するものである。
【００１６】
実施例
以下、図面に示す実施例を用いてこの発明を詳述する。
図１は分析装置の要部構成を示す説明図であり、２はシースフローセル１へ希釈および染色処理された試料液を試料ノズル２ａを介して供給する試料液供給部、３はシースフローセル１へシース液を供給するシース液供給部である。
【００１７】
また、４はレーザ光源、５はコンデンサーレンズ、６はビームストッパー、７はコレクターレンズ、８はピンホール板、９はダイクロイックミラー、１０はフィルター、１１，１２，１３はホトマルチプライヤーチューブ（以下、ホトマルという）、１４，１５はコレクターレンズ、１６はシースフローセル１から排出される試料液流である。
【００１８】
ここで、ホトマル１２とコレクターレンズ１４とは、レーザ光源４からのレーザビームの光軸に直交する光軸上に配置され、シースフローセル１を流れる有形成分からの側方散乱光を受光するようになっている。
【００１９】
このような構成において、シースフローセル１へ試料液とシース液とが試料液供給部２およびシース液供給部３からそれぞれ供給される。
【００２０】
これによって試料液はシース液に包まれ、さらにシースフローセル１内のオリフィスによって細く絞られてシースフローを形成する。
【００２１】
このようにシースフローを形成することによって試料液に予め含まれた粒子を一個ずつ一列に整列して流すことができる。
【００２２】
一方、フローセル１を流れる試料液流へレーザ光源４から発振したレーザ光がコンデンサーレンズ５で絞られて照射される。
【００２３】
試料液中の粒子に当たらずそのままシースフローセル１を透過したレーザ光はビームストッパー６で遮光される。レーザ光をうけた粒子から発せられる前方散乱光及び前方蛍光はコレクターレンズ７により集光され、ピンホール板８のピンホールを通過してダイクロイックミラー９に到達する。
【００２４】
散乱光より長波長の蛍光はそのままダイクロイックミラー９を透過し、フィルター１０で更に励起光が除かれた後にホトマルチプライヤーチューブ１１で検出され蛍光信号２７（パルス状のアナログ信号）として出力される。また、前方散乱光はダイクロイックミラー９で反射されレンズ１５を介してホトダイオード１３で受光されて前方散乱光信号２８（パルス状のアナログ信号）として出力される。
また、レーザ光をうけた粒子から発せられる側方散乱光は、レンズ１４を介してホトマル１２で受光されて側方散乱光信号２９として出力される。
【００２５】
図２は、前述のようにして得られた蛍光信号２７、前方散乱光信号２８および側方散乱光信号２９を処理する分析部１００のブロック図であり、パラメータ演算部２００は、増幅器３１〜３３、直流再生回路３４〜３６、ピークホールド回路３８〜４０およびＡ／Ｄ変換器４３〜４５を備える。４７はデータ格納部、４８はデータ処理部、４９は表示部である。
【００２６】
次に、このような構成における信号処理動作を説明する。
パルス状の前方散乱光信号２８は増幅器３２で増幅され、直流再生回路３５で直流レベルが固定される。直流再生回路３５から出力されるパルス信号Ｓ２は最大値がピークホールド回路３９にとらえられて、Ａ／Ｄ変換器４４によってＡ／Ｄ変換されて前方散乱光強度Ｆｓｃが得られる。
【００２７】
パルス状の蛍光信号２７は増幅器３１で増幅され、直流再生回路３４で直流レベルが固定され、信号Ｓ１として出力される。信号Ｓ１は最大値がピークホールド回路３８でとらえられてＡ／Ｄ変換器４３によってＡ／Ｄ変換され蛍光強度Ｆｌが得られる。
【００２８】
パルス状の側方散乱光信号２９は増幅器３３で増幅され、直流再生回路３６で直流レベルが固定され、信号Ｓ３として出力される。信号Ｓ３は最大値がピークホールド回路４０でとらえられＡ／Ｄ変換器４５でＡ／Ｄ変換され、側方散乱光強度Ｓｓｃが得られる。
【００２９】
Ａ／Ｄ変換器４３〜４５の出力信号は、データ格納部４７に格納されると共にデータ処理部４８に送られ粒子の弁別処理が行われる。
【００３０】
つまり、分布図（ヒストグラムやスキャッタグラム）に基づいて赤血球、結晶、酵母様真菌、白血球、上皮細胞などの分類が行われる。そして分類された粒子はカウント（計数）され、試料１マイクロリットル当たりの数に換算される。また、その結果は各種分布図と共に表示部４９に表示される。
【００３１】
図３は、データ処理部４８の構成を示すブロック図である。図３において、６１は各種の値や領域などを予め設定するためのデータの入力部であり、例えば、キーボードやマウスにより構成される。
【００３２】
また、６１ａは設定された各種条件を格納する設定条件格納部である。６２はデータ格納部４７に格納されたパラメータ情報に基づいて分布図、つまりＦｌ−ＦｓｃやＳｓｃ−Ｆｓｃについての各２次元スキャッタグラムを作成する分布図作成部である。
【００３３】
６４は分布図作成部６２で作成される分布図において各粒子の分画領域を決定する分画領域決定部、６５は領域内の粒子数の計数を行う計数部、６６は分画や計数の結果の信頼性を評価する評価部、６７は領域に存在する粒子の種類を判定する判定部である。そして、演算部６５の演算結果および評価部６６の評価結果は分布図作成部６２で作成された分布図と同様に表示部４９に表示される。
【００３４】
次に、データ処理部４８における主な動作について詳述する。
（１）分布図における分画領域の決定
この分析装置は、検出した粒子を分類するために、分布図において分画領域を決定するが、その処理の一例を図４のフローチャートを用いて説明する。
【００３５】
まず、分布図作成部６２によりＦｌ−Ｆｓｃ分布図（スキャッタグラム）が作成されて、図５のように表示されると（ステップＳ１）、設定条件格納部６１ａに記憶されている、赤血球の分布の度数極大点が存在すると予想される予想分画領域Ｓ０が呼出され、図６に示すように設定される（ステップＳ２）。
なお、入力部６１を用いて使用者が予想分画領域Ｓ０を変更することもできる。
【００３６】
次に、抽出部６３は、領域Ｓ０に閾値を設定し度数がその閾値を越え周囲より大きい度数を持つ点、つまり極大点Ｐ１，Ｐ２，……を図７のように抽出する（ステップＳ３）。
【００３７】
そして、この極大点Ｐ１には、求める分画領域を構成する１つの点であるとするマークが図８に示すように付加される（図８では黒点として表されている）（ステップＳ４）。
【００３８】
次に、マーク付きの点（黒点）とその周囲の点とが度数で比較され、度数の低い点は、図９に示すようにマークが付加される（ステップＳ５〜Ｓ７）。この処理がくり返されマーク付きの点の周囲に度数の低い点がなくなると（ステップＳ６）、図１０に示すようにマーク付きの点の集合が領域Ｓ１として決定される。
【００３９】
極大点が複数個ある場合についても、同様の処理が実行される。極大点Ｐ２については領域Ｓ２が決定され（ステップＳ９〜Ｓ１３）、図１１のように、領域Ｓ１と領域Ｓ２を合わせた領域が赤血球分画領域として決定される（ステップＳ１４）。
【００４０】
他の種類の粒子（有形成分）についても、同様に各分画領域が決定され、分画領域によって分類された粒子の度数が計数部６５で計数され、表示部４９に表示される。
【００４１】
（２）分析（分画）精度の評価
この分析装置は、種類の異なる粒子が同一分画領域に混在する可能性を判断して、分画結果を評価するようにしている。その処理手順を、赤血球と結晶を例にして説明する。
【００４２】
図１に示す装置において、レーザ光源４としてアルゴンレーザを用い、試料液供給部２は尿（例えば４００μｌ）を希釈液（例えば１１６０μｌ）で希釈し、染色液（例えば４０μｌ）を加えて作成した試料液をシースフローセル１に供給し、前方散乱光蛍光，蛍光および側方散乱光を測定する。
【００４３】
なお、希釈液および染色液は例えば次のようにして調製される。

Figure 0003642658
【００４４】
・染色液
第１染料 DiOC6(3) 400ppm
第２蛍光染料 EB 1600ppm
溶媒は、エチレングリコールを使用する。
【００４５】
前方散乱光、蛍光および側方散乱光が測定されると、分布図作成部６２により、図１２に示すように、Ｆ１−Ｆｓｃ分布図が作成され、分画領域決定部６４により、前述のようにして赤血球分布領域１０１、白血球分布領域１０２、および酵母用真菌分布領域１０３がそれぞれ分画される。
【００４６】
ところで、結晶（この場合、主にリン酸カルシウム）は若干の自家蛍光を発するため、リン酸カルシウム結晶が図１２の領域１０５に赤血球分布領域１０１と重なって出現する。従って、分布図作成部６２は、図１２において予め設定された結晶および赤血球出現予想領域３００に存在する粒子について、図１３に示すように、Ｓｓｃ−Ｆｓｃ分布図を作成する。
【００４７】
図１３においては、領域１０１ａに赤血球が、領域１０５ａに結晶がそれぞれ分布されると予想される。そこで、計数部６５は予め設定された結晶出現予想領域４００内に存在する粒子の数を計数し、計数した粒子数が所定数より大きいと、判定部６６は、図１２の領域１０１には結晶が混存する、つまり、赤血球として計数された数の信頼性が低いと判定して、表示部４９にその旨表示させる。
【００４８】
なお、図１に示す装置においてレーザ光源４としてＨｅ−Ｎｅ（緑色）レーザを用いてもよい。
この場合には、前述の染色液（第１染料および第２蛍光染料）に代えてアストラバイオレット（Astra Violet）を使用することが好ましい。
この場合、図１４に示すように赤血球分布領域１０１にシュウ酸カルシウム結晶１０４とリン酸カルシウム結晶１０５が重なって出現する。いずれの結晶も側方散乱光強度Ｓｓｃが大きくなるため、前述と同様にＳｓｃ−Ｆｓｃ分布図（図１５）を作成して赤血球の計数値の信頼性を判定することができる。
【００４９】
【発明の効果】
この発明によれば、尿中赤血球の計数に際して、その計数データの信頼性が評価されるので、分析精度を確認することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の一実施例の構成図である。
【図２】実施例の要部を示すブロック図である。
【図３】図３の要部を示すブロック図である。
【図４】実施例の要部の動作を示すフローチャートである。
【図５】実施例の動作を示す分布図である。
【図６】実施例の動作を示す分布図である。
【図７】実施例の動作を示す分布図である。
【図８】実施例の動作を示す説明図である。
【図９】実施例の動作を示す説明図である。
【図１０】実施例の動作を示す説明図である。
【図１１】実施例の動作を示す分布図である。
【図１２】実施例の動作を示す分布図である。
【図１３】実施例の動作を示す分布図である。
【図１４】実施例の動作を示す分布図である。
【図１５】実施例の動作を示す分布図である。
【符号の説明】
１ シースフローセル
２ 試料液供給部
２ａ 試料ノズル
３ シース液供給部
４ レーザ光源
５ コンデンサーレンズ
６ ビームストッパー
７ コレクターレンズ
８ ピンホール板
９ ダイクロイックミラー
１０ フィルター
１１ ホトマルチプライヤーチューブ
１２ ホトダイオード
１３ ホトダイオード
１４ コレクターレンズ
１５ コレクターレンズ
１６ 試料液流
２７ 蛍光信号
２８ 前方散乱光信号
２９ 側方散乱光信号[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a device for analyzing urine particles and an analysis method, for example, a device and method for detecting blood cells, crystals, columns, epithelial cells, etc. contained in urine.
[0002]
[Prior art]
In a conventional particle analyzer, in an optical device or an electric resistance type particle counter that irradiates light to stained particles and measures fluorescence and scattered light to create a scattergram and count particles. An apparatus is known in which needle-like members are inserted into an orifice to count particles of various sizes (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-33759 and European Patent Publication No. 242971A2).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, if particles (formation) contained in urine are analyzed with a conventional apparatus, since there are many types of particles, the distribution regions on the distribution map overlap each other, making it difficult to classify and analyze the particles. In particular, since red blood cells and crystals overlap in the distribution map, there is a problem that the analyzer misrecognizes the crystals as red blood cells.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to a sheath flow cell that forms a sample flow by wrapping a sample solution containing a dyed urine formed component in a sheath solution, a light source that irradiates the sample flow with light, and each formed component that has received light. A light detection unit that detects optical information and an analysis unit that analyzes the formed component based on the detected optical information. The analysis unit detects forward scattered light intensity and side scatter from the detected optical information. A parameter extraction unit that extracts light intensity and fluorescence intensity, and a first distribution map that uses the fluorescence intensity and the forward scattered light intensity as parameters are created and appear in the preset crystal and erythrocyte appearance prediction region in the first distribution map. A distribution map creating unit that creates a second distribution map using the forward scattered light intensity and the side scattered light intensity as parameters for the formed component, and a fraction area determining unit for fractionating the red blood cell appearance region in the first distribution map And presence of red blood cell appearance area A counting unit that counts the number of components as the number of red blood cells, and an evaluation unit that evaluates the reliability of the number of red blood cells based on the number of formed components that appear in a preset crystal appearance prediction region in the second distribution map. The present invention provides a urine sediment analyzer.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The test particles (formed components) in the analyzer of the present invention are formed components such as erythrocytes and crystals mainly contained in the urine of animals including humans, and these are previously treated with a fluorescent dye or a fluorescent labeling reagent. Is done.
[0006]
The sheath flow cell of the present invention comprises two upper and lower cells communicated by pores, and the sample liquid containing particles is wrapped in the sheath liquid to flow, thereby forming a flow of the sample liquid by a hydrodynamic effect. It is preferable to use a particle which allows particles to pass through in a row.
[0007]
In the sheath flow cell used in the present invention, for example, a sample solution is passed through pores at a speed of about 0.5 to 10 m / sec.
The light source emits a light beam from the outside of the flow cell to particles that have passed through, just before, or just after passing through the pores. This is a laser that emits light continuously (non-pulsed type). It is preferable to use a light source to which a condensing lens is added. As the laser light source, an argon laser or a helium-neon laser (green) can be used.
[0008]
The light detection unit detects optical information emitted from particles that have received a light beam, that is, scattered light or fluorescence, and converts it into a pulsed electrical signal, depending on the intensity of the light. A photodiode, a phototransistor, a photomultiplier tube, or the like can be used.
The analysis unit is preferably configured by a microcomputer or a personal computer including a CPU, a ROM, and a RAM.
[0009]
The parameter extraction unit extracts the fluorescence intensity Fl, the forward scattered light intensity Fsc, and the side scattered light Ssc as parameters from the peak values of the detected fluorescence and the pulse signals of the forward and side scattered light, respectively. A peak hold circuit can be used for extraction.
[0010]
Note that the forward scattered light referred to here is formed scattered light received in an angle range of ± 5 degrees with respect to the optical axis of light transmitted from the light source through the sheath flow cell. Side scattered light is normally formed scattered light received from a direction orthogonal to the optical axis of the light from the light source, but in this invention, the direction orthogonal to the optical axis of the light source. However, it may be scattered light received from an arbitrary angle within a range of ± 50 degrees.
[0011]
Red blood cells, which are the test subjects of the apparatus of the present invention, hardly appear in the urine of healthy persons, and in the case of hematuria, appear from several tens to several thousand / μl or more.
Crystals include uric acid (whetstone flakes), urate (amorphous mossy aggregate), DHA crystal, calcium oxalate (octahedral and discoid), calcium phosphate, etc. In particular, it targets calcium oxalate and calcium phosphate that also appear in the urine of healthy individuals. Crystals such as calcium oxalate and calcium phosphate are distributed almost overlapping with the red blood cell appearance region in the two-dimensional distribution diagram using the forward scattered light intensity Fsc and the fluorescence intensity F1 as parameters.
[0012]
Therefore, various crystals appear in the erythrocyte appearance region of the scattergram and appear, resulting in a problem that the measurement accuracy of the erythrocyte count is lowered.
That is, when the crystal is calcium phosphate, the fluorescence intensity F1 is almost the same as that of red blood cells, and the forward scattered light intensity Fsc is distributed from a low position to a high position. Since this distribution position almost overlaps with the appearance region of non-hemolyzed erythrocytes and hemolyzed erythrocytes, false positive of erythrocytes due to the appearance of crystals occurs.
[0013]
However, in the present invention, focusing on the fact that erythrocytes have a very low side scattered light intensity Ssc and crystals are distributed from a position where the side scattered light intensity Ssc is low to a high position, the high side scattered light intensity Ssc is obtained. It tries to discriminate the particles as crystals. The same applies to calcium oxalate crystals.
[0014]
That is, the measurement accuracy of the number of red blood cells appearing in the distribution map using Fsc and F1 as a parameter is evaluated based on the number of formed components appearing in the crystal appearance region in the two-dimensional distribution map using Fsc-Ssc as a parameter. Can do.
[0015]
Further, according to another aspect of the present invention, the sample liquid containing the dyed urine formed component is wrapped in the sheath liquid to form a sample flow, and the sample flow is irradiated with light. Extracting the forward scattered light intensity, the side scattered light intensity, and the fluorescence intensity from the formed portion, creating a first distribution map using the fluorescence intensity and the forward scattered light intensity as parameters, and setting a preset crystal in the first distribution map. And a second distribution map with the forward scattered light intensity and the side scattered light intensity as parameters for the formed component appearing in the expected red blood cell appearance region is created, and the red blood cell appearance region is fractionated in the first distribution map. Providing a method for counting the number of formed red blood cells as the number of red blood cells and evaluating the reliability of the number of red blood cells based on the number of formed red blood cells appearing in a preset expected crystal appearance region in the second distribution map It is.
[0016]
The present invention will be described in detail below with reference to embodiments shown in the drawings.
FIG. 1 is an explanatory view showing the configuration of the main part of the analyzer. 2 is a sample solution supply unit for supplying a diluted and stained sample solution to the sheath flow cell 1 via the sample nozzle 2a, and 3 is the sheath flow cell 1. It is a sheath liquid supply part which supplies a sheath liquid.
[0017]
In addition, 4 is a laser light source, 5 is a condenser lens, 6 is a beam stopper, 7 is a collector lens, 8 is a pinhole plate, 9 is a dichroic mirror, 10 is a filter, 11, 12 and 13 are photomultiplier tubes (hereinafter referred to as “photomultiplier tubes”). 14 and 15 are collector lenses, and 16 is a sample liquid flow discharged from the sheath flow cell 1.
[0018]
Here, the photomultiplier 12 and the collector lens 14 are arranged on the optical axis orthogonal to the optical axis of the laser beam from the laser light source 4 so as to receive side scattered light from the formed component flowing through the sheath flow cell 1. It has become.
[0019]
In such a configuration, the sample liquid and the sheath liquid are supplied to the sheath flow cell 1 from the sample liquid supply unit 2 and the sheath liquid supply unit 3, respectively.
[0020]
As a result, the sample liquid is wrapped in the sheath liquid and further narrowed by the orifice in the sheath flow cell 1 to form a sheath flow.
[0021]
By forming the sheath flow in this way, particles previously contained in the sample solution can be flowed in a line one by one.
[0022]
On the other hand, the laser light oscillated from the laser light source 4 is squeezed by the condenser lens 5 and irradiated to the sample liquid flow flowing through the flow cell 1.
[0023]
The laser beam that has passed through the sheath flow cell 1 without hitting the particles in the sample liquid is shielded by the beam stopper 6. Forward scattered light and forward fluorescence emitted from the particles that have received the laser light are collected by the collector lens 7, pass through the pinhole of the pinhole plate 8, and reach the dichroic mirror 9.
[0024]
The fluorescence having a wavelength longer than that of the scattered light passes through the dichroic mirror 9 as it is, and after the excitation light is further removed by the filter 10, it is detected by the photomultiplier tube 11 and output as a fluorescence signal 27 (pulse analog signal). The forward scattered light is reflected by the dichroic mirror 9, received by the photodiode 13 through the lens 15, and output as a forward scattered light signal 28 (pulsed analog signal).
Further, the side scattered light emitted from the particles that have received the laser light is received by the photomultiplier 12 through the lens 14 and output as a side scattered light signal 29.
[0025]
FIG. 2 is a block diagram of the analysis unit 100 that processes the fluorescence signal 27, the forward scattered light signal 28, and the side scattered light signal 29 obtained as described above. The parameter calculation unit 200 includes amplifiers 31 to 33. DC regeneration circuits 34 to 36, peak hold circuits 38 to 40, and A / D converters 43 to 45 are provided. 47 is a data storage unit, 48 is a data processing unit, and 49 is a display unit.
[0026]
Next, the signal processing operation in such a configuration will be described.
The pulsed forward scattered light signal 28 is amplified by the amplifier 32 and the DC level is fixed by the DC regeneration circuit 35. The maximum value of the pulse signal S2 output from the DC regeneration circuit 35 is captured by the peak hold circuit 39 and A / D converted by the A / D converter 44 to obtain the forward scattered light intensity Fsc.
[0027]
The pulsed fluorescence signal 27 is amplified by the amplifier 31, the DC level is fixed by the DC regeneration circuit 34, and is output as the signal S1. The maximum value of the signal S1 is captured by the peak hold circuit 38 and A / D converted by the A / D converter 43 to obtain the fluorescence intensity Fl.
[0028]
The pulsed side scattered light signal 29 is amplified by the amplifier 33, the DC level is fixed by the DC regeneration circuit 36, and is output as the signal S3. The maximum value of the signal S3 is captured by the peak hold circuit 40 and A / D converted by the A / D converter 45 to obtain the side scattered light intensity Ssc.
[0029]
The output signals of the A / D converters 43 to 45 are stored in the data storage unit 47 and sent to the data processing unit 48 to perform particle discrimination processing.
[0030]
That is, classification of red blood cells, crystals, yeast-like fungi, white blood cells, epithelial cells, and the like is performed based on a distribution map (histogram or scattergram). The classified particles are counted (counted) and converted to the number per microliter of sample. The result is displayed on the display unit 49 together with various distribution charts.
[0031]
FIG. 3 is a block diagram showing the configuration of the data processing unit 48. In FIG. 3, reference numeral 61 denotes a data input unit for presetting various values, areas, and the like, and is composed of, for example, a keyboard and a mouse.
[0032]
Reference numeral 61a denotes a setting condition storage unit that stores various set conditions. Reference numeral 62 denotes a distribution map creation unit that creates a distribution map, that is, each two-dimensional scattergram for Fl-Fsc or Ssc-Fsc, based on the parameter information stored in the data storage unit 47.
[0033]
In the distribution map created by the distribution map creation unit 62, 64 is a fractionation area determination unit that decides the fractional area of each particle, 65 is a counting part that counts the number of particles in the area, and 66 is a fractionation or counting unit. An evaluation unit 67 that evaluates the reliability of the result, and a determination unit 67 that determines the type of particles present in the region. The calculation result of the calculation unit 65 and the evaluation result of the evaluation unit 66 are displayed on the display unit 49 in the same manner as the distribution map created by the distribution map creation unit 62.
[0034]
Next, main operations in the data processing unit 48 will be described in detail.
(1) Determination of fractionation area in distribution map This analysis apparatus determines a fractionation area in a distribution chart in order to classify detected particles. An example of the processing will be described with reference to the flowchart of FIG. .
[0035]
First, when the Fl-Fsc distribution map (scattergram) is generated by the distribution map generation unit 62 and displayed as shown in FIG. 5 (step S1), the distribution of red blood cells stored in the setting condition storage unit 61a. The predicted fraction area S0 where the frequency maximum point is expected to be present is called and set as shown in FIG. 6 (step S2).
The user can also change the predicted fraction area S0 using the input unit 61.
[0036]
Next, the extraction unit 63 sets a threshold value in the region S0, and extracts points having frequencies that exceed the threshold value and are larger than the surroundings, that is, local maximum points P1, P2,... As shown in FIG. .
[0037]
Then, a mark indicating that it is one point constituting the desired fractionation area is added to the maximum point P1 as shown in FIG. 8 (represented as a black point in FIG. 8) (step S4).
[0038]
Next, the marked point (black point) and the surrounding points are compared in frequency, and the mark with low frequency is added as shown in FIG. 9 (steps S5 to S7). When this process is repeated and there are no low frequency points around the marked points (step S6), a set of marked points is determined as a region S1, as shown in FIG.
[0039]
The same processing is executed when there are a plurality of local maximum points. For the maximum point P2, a region S2 is determined (steps S9 to S13), and a region obtained by combining the regions S1 and S2 is determined as a red blood cell fraction region as shown in FIG. 11 (step S14).
[0040]
Similarly, for other types of particles (formation), each fractionation area is determined, and the frequency of the particles classified by the fractionation area is counted by the counting unit 65 and displayed on the display unit 49.
[0041]
(2) Evaluation of analysis (fractionation) accuracy This analysis apparatus judges the possibility that different types of particles are mixed in the same fractionation region, and evaluates the fractionation result. The processing procedure will be described using erythrocytes and crystals as examples.
[0042]
In the apparatus shown in FIG. 1, an argon laser is used as the laser light source 4, and the sample liquid supply unit 2 is prepared by diluting urine (for example, 400 μl) with a diluent (for example, 1160 μl) and adding a staining liquid (for example, 40 μl). The liquid is supplied to the sheath flow cell 1, and forward scattered light fluorescence, fluorescence, and side scattered light are measured.
[0043]
The diluted solution and the staining solution are prepared as follows, for example.
Figure 0003642658
[0044]
・ Dye 1st dye DiOC6 (3) 400ppm
Second fluorescent dye EB 1600ppm
As the solvent, ethylene glycol is used.
[0045]
When the forward scattered light, the fluorescence, and the side scattered light are measured, the distribution map creating unit 62 creates an F1-Fsc distribution map as shown in FIG. Thus, the red blood cell distribution region 101, the white blood cell distribution region 102, and the fungal distribution region 103 for yeast are each fractionated.
[0046]
By the way, since crystals (in this case, mainly calcium phosphate) emit some autofluorescence, the calcium phosphate crystals appear in the region 105 of FIG. Accordingly, the distribution map creation unit 62 creates an Ssc-Fsc distribution map as shown in FIG. 13 for the crystals existing in advance in FIG. 12 and the particles existing in the expected red blood cell appearance region 300.
[0047]
In FIG. 13, it is expected that red blood cells are distributed in the region 101a and crystals are distributed in the region 105a. Therefore, the counting unit 65 counts the number of particles existing in the preset expected crystal appearance region 400, and when the counted number of particles is larger than a predetermined number, the determination unit 66 displays a crystal in the region 101 of FIG. Are mixed, that is, the reliability of the number counted as red blood cells is low, and this is displayed on the display unit 49.
[0048]
In the apparatus shown in FIG. 1, a He—Ne (green) laser may be used as the laser light source 4.
In this case, it is preferable to use Astra Violet instead of the above-described staining liquid (first dye and second fluorescent dye).
In this case, as shown in FIG. 14, the calcium oxalate crystal 104 and the calcium phosphate crystal 105 appear overlapping the red blood cell distribution region 101. In any crystal, the side scattered light intensity Ssc increases, so that the reliability of the red blood cell count value can be determined by creating an Ssc-Fsc distribution diagram (FIG. 15) in the same manner as described above.
[0049]
【The invention's effect】
According to this invention, when counting erythrocytes in urine, the reliability of the counted data is evaluated, so the analysis accuracy can be confirmed.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a configuration diagram of an embodiment of the present invention.
FIG. 2 is a block diagram illustrating a main part of the embodiment.
FIG. 3 is a block diagram showing a main part of FIG. 3;
FIG. 4 is a flowchart illustrating an operation of a main part of the embodiment.
FIG. 5 is a distribution diagram showing the operation of the embodiment.
FIG. 6 is a distribution diagram showing the operation of the embodiment.
FIG. 7 is a distribution diagram showing the operation of the embodiment.
FIG. 8 is an explanatory diagram showing the operation of the embodiment.
FIG. 9 is an explanatory diagram showing the operation of the embodiment.
FIG. 10 is an explanatory diagram showing the operation of the example.
FIG. 11 is a distribution diagram showing the operation of the embodiment.
FIG. 12 is a distribution diagram showing the operation of the embodiment.
FIG. 13 is a distribution diagram showing the operation of the example.
FIG. 14 is a distribution diagram showing the operation of the embodiment.
FIG. 15 is a distribution diagram showing the operation of the embodiment.
[Explanation of symbols]
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Sheath flow cell 2 Sample liquid supply part 2a Sample nozzle 3 Sheath liquid supply part 4 Laser light source 5 Condenser lens 6 Beam stopper 7 Collector lens 8 Pinhole plate 9 Dichroic mirror 10 Filter 11 Photomultiplier tube 12 Photo diode 13 Photo diode 14 Collector lens 15 Collector lens 16 Sample liquid flow 27 Fluorescent signal 28 Forward scattered light signal 29 Side scattered light signal

Claims (4)

染色処理された尿中有形成分を含む試料液をシース液に包んで試料流を形成するシースフローセルと、試料流に光を照射する光源と、光を受けた各有形成分から光学的情報を検出する光検出部と、検出された光学的情報に基づいて有形成分を分析する分析部を備え、分析部は、検出された光学的情報から前方散乱光強度、側方散乱光強度および蛍光強度を抽出するパラメータ抽出部と、蛍光強度と前方散乱光強度とをパラメータとする第１分布図を作成し第１分布図中の予め設定された結晶および赤血球出現予想領域に出現する有形成分について前方散乱光強度と側方散乱光強度とをパラメータとする第２分布図を作成する分布図作成部と、第１分布図において赤血球出現領域を分画する分画領域決定部と、赤血球出現領域の有形成分の数を赤血球数として計数する計数部と、第２分布図中の予め設定された結晶出現予想領域に出現する有形成分の数に基づいて前記赤血球数の信頼性を評価する評価部を備えた尿中有形成分分析装置。  A sheath flow cell that forms a sample flow by wrapping a sample liquid containing urinary formed components in a sheath liquid, a light source that irradiates the sample flow with light, and optical information from each formed component that has received light. A light detection unit for detection and an analysis unit for analyzing the formed component based on the detected optical information. The analysis unit detects the forward scattered light intensity, the side scattered light intensity, and the fluorescence from the detected optical information. A parameter extracting unit for extracting the intensity, and a first distribution map using the fluorescence intensity and the forward scattered light intensity as parameters, and a formed component appearing in a preset crystal and erythrocyte appearance expected region in the first distribution map A distribution map creation unit that creates a second distribution map using forward scattered light intensity and side scattered light intensity as parameters, a fractionation area determination unit that fractionates red blood cell appearance areas in the first distribution map, and red blood cell appearance The number of formed areas In urine, comprising: a counting unit that counts as the number of blood cells; and an evaluation unit that evaluates the reliability of the red blood cell count based on the number of formed components that appear in a preset crystal appearance prediction region in the second distribution chart Formed component analyzer. 染色処理された尿中有形成分を含む試料液をシース液に包んで試料流を形成し、試料流に光を照射し、光をうけた各有形成分から前方散乱光強度、側方散乱光強度および蛍光強度を抽出し、蛍光強度と前方散乱光強度とをパラメータとする第１分布図を作成し、第１分布図中の予め設定された結晶および赤血球出現予想領域に出現する有形成分について前方散乱光強度と側方散乱光強度とをパラメータとする第２分布図を作成し、第１分布図において赤血球出現領域を分画してその領域の有形成分の数を赤血球数として計数し、第２分布図中の予め設定された結晶出現予想領域に出現する有形成分数に基づいて前記赤血球数の信頼性を評価することを特徴とする尿中有形成分分析方法。  The sample liquid containing the dyed urine component is wrapped in a sheath solution to form a sample flow, and the sample stream is irradiated with light. Intensity and fluorescence intensity are extracted, a first distribution map is created with the fluorescence intensity and the forward scattered light intensity as parameters, and a formed component that appears in a preset crystal and erythrocyte appearance expected region in the first distribution map A second distribution map is created using the forward scattered light intensity and the side scattered light intensity as parameters, and the red blood cell appearance region is fractionated in the first distribution map, and the number of formed portions in that region is counted as the number of red blood cells. Then, the urinary component analysis method is characterized in that the reliability of the red blood cell count is evaluated based on the component fraction that appears in a preset crystal appearance prediction region in the second distribution chart. 染色処理された尿中有形成分を含む試料液をシース液に包んで試料流を形成するシースフローセルと、試料流に光を照射する光源と、光を受けた各有形成分から前方散乱光信号、側方散乱光信号および蛍光信号を光学的情報として検出する光検出部と、検出された光学的情報に基づいて分布図を作成し、分布図中の予め設定された赤血球出現領域に出現する有形成分の数を赤血球数として計数する分析部を備え、A sheath flow cell that forms a sample flow by wrapping a sample liquid containing urinary formed components in a sheath liquid, a light source that irradiates the sample flow with light, and a forward scattered light signal from each formed component that has received the light , A light detector that detects the side scattered light signal and the fluorescence signal as optical information, and a distribution map based on the detected optical information, and appear in a preset red blood cell appearance region in the distribution map It has an analysis unit that counts the number of formed components as the number of red blood cells,
前記分析部は、蛍光信号と前方散乱光信号に基づいて第１分布図を作成し、第１分布図中の予め設定された結晶および赤血球出現領域に出現する有形成分について前方散乱光信号と側方散乱光信号に基づいて第２分布図を作成し、第２分布図中の予め設定された結晶出現領域に出現する有形成分の数に基づいて赤血球計数の信頼性を評価することを特徴とする尿中有形成分分析装置。The analysis unit creates a first distribution map based on the fluorescence signal and the forward scattered light signal, and the forward scattered light signal for the formed portion appearing in the preset crystal and red blood cell appearance region in the first distribution map Creating a second distribution map based on the side scattered light signal and evaluating the reliability of the red blood cell count based on the number of formed components appearing in a preset crystal appearance region in the second distribution map; A urine sediment analyzer. 染色処理された尿中有形成分を含む試料液をシース液に包んで試料流を形成し、試料流に光を照射し、光を受けた各有形成分から前方散乱光信号、側方散乱光信号および蛍光信号を光学的情報として検出し、検出された光学的情報に基づいて分布図を作成し、分布図中の予め設定された赤血球出現領域に出現する有形成分の数を赤血球数として計数する尿中有形成分分析方法であって、Sample liquid containing saturated urine components is wrapped in a sheath liquid to form a sample flow, light is irradiated to the sample stream, and forward scattered light signals and side scattered light are received from each tangible component that received the light. Signals and fluorescence signals are detected as optical information, a distribution map is created based on the detected optical information, and the number of formed components appearing in a preset red blood cell appearance region in the distribution map is used as the red blood cell count. A method for analyzing urine sediments for counting,
蛍光信号と前方散乱光信号とをパラメーターとする第１分布図を作成し、第１分布図中の予め設定された結晶および赤血球出現領域に出現する有形成分について前方散乱光信号と側方散乱光信号とをパラメーターとする第２分布図を作成し、第２分布図中の予め設定された結晶出現領域に出現する有形成分の数に基づいて赤血球計数の信頼性を評価することを特徴とする尿中有形成分分析方法。A first distribution map is created with the fluorescence signal and the forward scattered light signal as parameters, and the forward scattered light signal and the side scatter are generated for the pre-set crystals and formed components appearing in the red blood cell appearance region in the first distribution map. Creating a second distribution map with the optical signal as a parameter, and evaluating the reliability of red blood cell count based on the number of formed fractions that appear in a preset crystal appearance region in the second distribution map A method for analyzing urinary particles.
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