JP3628401B2 - Enteric preparation with solvent-free enteric coating - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腸溶性製剤に関する。さらに詳しくは、固形薬剤を無溶媒腸溶性コーティング剤で被覆した腸溶性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腸溶性コーティングは、酸に弱い薬物を胃酸から保護するあるいは、胃壁に対する刺激、傷害を有する薬物から胃粘膜を保護する等の様々な目的で広く利用されている。
【０００３】
腸溶性コーティング剤としては、セルロース系では、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）が、ビニル系では、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）が、アクリル系では、メタアクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体が使われている。
【０００４】
これらのコーティング剤は、ポリマーを有機溶剤に溶解して用いるかまたは水性ラテックスあるいは水分散液として、コーティングに用いることができる。何れの方法によっても、有機溶剤または水を溶媒として用いるため、これらのコーティング液のスプレーに長時間を要する。また、溶媒の乾燥に多量の熱量と時間が必要であった。さらに、コーティング後完全に溶媒を除去するための乾燥工程も必要であった。薬物によっては、水あるいは有機溶剤との接触を嫌うため、溶剤を使用しない腸溶性コーティング方法の開発が望まれていた。
【０００５】
ワックス類は、疎水性で水に溶解しない特性を有することから、徐放性製剤の溶出のコントロールに汎用されている。これらのワックス類と腸溶性コーティング剤との組み合わせは、例えば、特開昭第５６−１６４１１４号では、高級脂肪酸またはその金属塩を含む組成で湿式造粒した顆粒に従来公知の方法で腸溶コーティングする方法が、特開昭第６２−３３１２８号では、インターフェロンの腸溶性製剤として、不飽和脂肪酸と界面活性剤から水系でミセルを調製し、このものを凍結乾燥し、顆粒等に成形した後、腸溶コーティングを施すことが、特開昭第５９−２０２１９号では、腸溶性製剤のアンダーコーティングに高級脂肪酸を含む組成でコーティングすることが、特開昭第５８−４６０１９号では、ニフェジピンの徐放性製剤の徐放部のコーティングに腸溶性コーティング剤と油脂類を共通の溶剤（エタノール、ジクロロエタン等）に溶解してコーティングに用いることが提案されている。
【０００６】
しかしながら、これらのコーティング方法は何れもワックス類と腸溶コーティングを併用しているが、腸溶コーティング自体は溶剤を用いた従来公知の方法であり、コーティング時間、乾燥熱量を必要とするものであった。
【０００７】
ワックス類をコーティングする方法としては、例えば、特開平第１−２８７０１９号では、融点４０℃以上の脂質性物質として、高級脂肪酸、高級アルコール、高級脂肪酸エステル類などを融点以上加熱するか有機溶剤に溶解して、コーティングパンあるいは遠心流動型コーティング造粒装置を用いて、スプレーにより被覆した後エチルセルロースあるいは腸溶性コーティングを施す方法が、特開平第１−２８７０２１号では、粉末またはペレット状の融点４０〜９０℃のワックス類を流動層コーティング装置を用いてワックスの融点以上に加熱し被覆する方法が、特開平第２−１４２７３５号では、機械的攪拌により融点４０℃以上の脂質粉状体をコーティングする方法が提案されているが、これらは徐放性製剤または苦味のマスキングを目的とした製剤で、腸溶性コーティング剤との組み合わせについては触れられていない。
【０００８】
また、特開平第２−２９２２２９号では、難溶性薬物と常温で固体の高級脂肪酸と腸溶性コーティング剤と界面活性剤の混合物を加熱し、高級脂肪酸の溶融下に練合して顆粒剤を製することで持続性製剤が得られることが開示されているが、耐酸性のある腸溶性製剤に関するものではない。特開昭第６２−１８１２１４号においても、融点３０〜１００℃の低融点物質として油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類があげられ、これらの紛粒状の低融点物質を核としてそのまわりに薬物を溶融により付着造粒させ、さらに攪拌転動下に得られた粒子を加熱しタルク等を散布し被覆することで、徐放性粒状物を製する方法が開示されており、この方法では、タルクでの被覆に際して、１０μｍ 以下に微粉砕した腸溶性コーティング剤を併用することで、被膜の緻密化するとしているが、耐酸性のある腸溶性製剤に関するものではない。さらに、特公昭６３−４０１３１号においては、被覆高分子と可塑剤を順次コーティングすることにより被覆することが記載されているが、連続コーティングは記載されていない。
【０００９】
本発明者らは、上記の点に鑑みて鋭意研究した結果、固形薬剤に液体状可塑剤または液体状のワックス類を噴霧しながら微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆するか、または、固形薬剤に粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらそのワックスが溶融する温度以上にて微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆することにより、短時間で乾燥工程を必要としない無溶媒コーティングにより耐酸性を有する腸溶性製剤が得られることを見い出した。
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、この方法においては製品収率が高く効率のよいコーティングを行うためには、通常の溶媒を用いるコーティングと比較して、腸溶性ポリマーを可塑化するのに要する可塑剤及びワックス類の量が過剰に必要なため、コーティングの顆粒の表面のその過剰な可塑剤が析出することにより、コーティング顆粒の付着を生じ易い問題点があった。
【００１１】
一般的に、コーティング顆粒の付着防止にはそのコーティング顆粒の外層にオーバーコーティング層を設けることにより解決されるが、このコーティング方法としてはポリマーを溶媒に溶解した液を噴霧コーティングする方法が知られている。
【００１２】
本発明は、無溶媒で付着防止層をコーティングした腸溶性製剤を提供することをその目的とし、表面に析出する過剰な可塑剤またはワックス類を利用して、その外層に付着防止層を形成するある種の付着防止剤を無溶媒で単にその腸溶性製剤に散布することによりコーティング出来ることを見出し完成した発明である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、固形薬剤に無溶媒で液体状可塑剤または液体状のワックス類を噴霧しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、または、固形薬剤に無溶媒で粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらその融点以上に加熱してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、その外層にコーティング製剤の付着防止剤からなる付着防止層を無溶媒で固形薬剤に対し２〜１０重量％散布コーティングすることを特徴とする腸溶性製剤を提供するものである。
【００１４】
また、本発明は、上記付着防止層が、タルク、カープレックス（ＳｉＯ２）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、カルナバロウ、サラミツロウ、パラフィン及びモノアセチル化グリセライドからなる群から選ばれた１種または２種以上からなることを特徴とする上記記載の腸溶性製剤を提供するものである。
【００１５】
さらに、本発明は、上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤の平均粒子径が、１０μm以下である上記記載の腸溶性製剤を提供するものである。
また、本発明は、固形薬剤に無溶媒で液体状可塑剤または液体状のワックス類を噴霧しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、または、固形薬剤に無溶媒で粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらその融点以上に加熱してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、その外層にコーティング製剤の付着防止剤からなる付着防止層を無溶媒で固形薬剤に対し２〜１０重量％散布コーティングすることを特徴とする腸溶性製剤の製造方法を提供するものである。
【００１６】
以下、本発明を詳述する。
本発明に用いる液体状可塑剤としては、腸溶性高分子の軟化温度を低下させ造膜性を向上させるものなら特に限定されるものではない。例えば、常温で液体で揮発性の少ないクエン酸トリエチル、トリアセチン、ジブチルフタレートなどが挙げられる。これらの中では、腸溶性コーティング剤を融着させる効果の大きいクエン酸トリエチルが好ましい。これらの可塑剤は、１種または２種以上の混合物として使用することができる。
【００１７】
本発明に用いるワックス類としては、疎水性で微粉末状の腸溶性コーティング剤を融着させる性質を有するものであれば特に限定されるものではない。例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、ワセリンなどの炭化水素類；みつろう、さらしみつろうなどのみつろう類；ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類；オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸類；カルナウバロウ、ライスワックスなどの高級脂肪酸エステル類；オリーブ油、大豆油、牛脂、豚脂、カカオ脂、牛脂硬化油、硬化ヒマシ油、グリセリンモノステアレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類；この他、Ｌｕｂｒｉ Ｗａｘ−１０１（水素添加植物油）、Ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ Ｗａｘ−１０１（カルナウバロウとパラフィンの混合物）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（グリセリン−モノ、ジ、トリ混合パルミテート）、ソルビタンモノステアレート、アセチル化グリセリンモノステアレート、ショ糖脂肪酸エステル類などが挙げられる。
【００１８】
これらのワックス類は、１種または２種以上の混合物として使用することができる。
【００１９】
本発明において液状ワックス類とは、常温で液体であるか、または、加熱溶融して液体として使用するワックス類を言い、融点が９０℃以下であることが好ましく、これは、微粉末状の腸溶性コーティング剤の被覆に際して液体状のワックス類を散布する方法がコーティング剤の収率を向上させるために有利であり、揮発性の無い常温で液体のワックス類から好ましくは融点が９０℃以下のものまで使用できる。揮発性を有するワックス類は、保存中に含有量が変化して、耐酸性が悪化する懸念があり、９０℃以上の融点を有するワックス類では、加熱溶融して散布するのが困難になる。また、融点が９０℃以上のワックス類であっても、常温で液体または低融点のワックス類と混合することで、混合物の融点を９０℃以下として、本発明に利用できる。
【００２０】
本発明において粉末状またはペレット状のワックス類とは、常温で固体であるワックス類を言い、その融点が４０〜９０℃以下であることが好ましい。融点がこの温度より低いと粉末状あるいはペレット状として散布しにくく、この温度より高いと加熱溶融に特別な装置を必要とするので好ましくない。
【００２１】
上記のワックス類の内では、低融点あるいは常温で液体である高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル類が、腸溶性コーティング剤を融着させる性質に優れ適している。
【００２２】
本発明は、微粉末上の腸溶性コーティング剤を散布して被覆するため、適用できる好ましい固形薬剤は、顆粒剤、細粒剤または薬物原体などであり、これらは球形に近いものほど耐酸性を得るのに必要とする腸溶性コーティング剤の量が少なくてよいので好ましい。
【００２３】
本発明に用いる腸溶性コーティング剤としては、軟化温度が低く造膜性に優れるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が適している。好ましくは平均粒径が１０μｍ以下の微粉末がよく、平均粒径が１０μｍを越えるとコーティング剤が顆粒にうまく付着せずコーティングできない場合がある。
【００２５】
また、腸溶性コーティング剤以外の高分子の微粉末、例えば、エチルセルロース、アクリル系ポリマーを併用することで徐放性製剤とすることもできる。
【００２６】
本発明を実施するには、溶媒を用いないため多大な乾燥能力を必要とはせず、散布した微粉末状の腸溶性コーティング剤の展延と融着のために、ある程度の加熱と攪拌能力を有することが好ましく、例えば、遠心流動コーティング装置、パンコーティング装置、流動層コーティング装置などが挙げられる。これらのコーティング装置の中では、適度な攪拌能力を有する遠心流動コーティング装置が適している。
【００２７】
腸溶性コーティング剤による被覆は、例えば、顆粒あるいは細粒状の固形薬剤を、前述したような遠心流動コーティング装置で攪拌させながら、液体状可塑剤または液体または加熱溶融した液体状のワックス類を噴霧しながら腸溶性コーティング剤を散布し固形薬剤を被覆するか、または、固形薬剤に粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらそのワックス類が溶融する温度にて微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、その外層にコーティング剤の付着防止層を散布コーティングすることにより製造される。これらの一連の操作は、数回に分けてそれぞれ組成を変化させて実施することもできる。
【００２８】
本発明の付着防止層は、例えば、タルク、カープレックス（ＳｉＯ２）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の無機物または有機酸金属塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子；カルナバロウ、サラミツロウ、パラフィン及びモノアセチル化グリセライドから選ばれた１種または２種以上から形成される。
【００２９】
無溶媒でコーティングする場合、腸溶性コーティング剤を効率良く融着させるには、本来室温付近で軟化させるのに必要な可塑剤またはワックス類の量より過剰な量が必要となる。そのため、コーティング後の顆粒は、その過剰な可塑剤またはワックス類により顆粒の付着を起こすことになる。本発明においては、顆粒の外層に上記の付着防止剤を単に散布することにより、その過剰な可塑剤またはワックス類を吸着させ、その表層に、付着防止層を形成させるものである。
【００３０】
付着防止剤のコーティング量としては、固形薬剤（素顆粒）に対して、２〜１０重量％である。２重量％以下では腸溶性製剤同士の付着を防止することができず、１０重量％以上では腸溶性製剤中の主薬含量が低下してしまう。
【００３１】
本発明における可塑剤またはワックス類と腸溶性コーティング剤の重量比及び固形薬剤に対するコーティング量は、耐酸性を得る上で重要な因子であるが、適用する薬物の水溶性、固形薬剤（顆粒剤等）中の薬物の組成比などにより大きく変化するが、概ね、可塑剤またはワックス類：腸溶性コーティング剤＝２：８〜８：２の範囲にあり、ワックス類の場合、これ以上組成比が高まると、日本薬局方第２液（ｐＨ６．８）での崩壊性が失われ、これ以下では腸溶性コーティング剤の融着が不十分で製品収率が低下してしまう。
【００３２】
コーティング量は固形薬剤に対する被覆した腸溶性コーティング剤の重量比で、概ね、１０〜５０重量％の範囲にある。
【００３３】
なお、本発明では、腸溶性コーティング剤を散布してコーティングするため、コーティング量が増加してもその処理時間は著しく短い。
【００３４】
以上のようにして得られた本発明の腸溶性製剤は、これらのコーティングに通常製剤学的に認められる薬物、添加剤（着色剤、顔料他）を加えてもよい。
【００３５】
また、コーティング後キュアリング処理（加熱処理）を行うことにより、コーティング膜が均一になり、さらに優れた腸溶性顆粒が得られる。キュアリング温度は使用した腸溶性基剤の軟化する温度以上であれば良い。
【００３６】
【実施例】
次に実施例により本発明を更に具体的に説明するが本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の部数及び％は重量％である。
【００３７】
〔実験１：固形薬剤（ＶＢ２含有顆粒）の作製〕
核顆粒（ノンパレル１０１ ２０〜２４＃ フロイント産業（株）社製）２０００ｇを遠心流動コーティング装置（ＣＦ ｃｏａｔｅｒ ＣＦ−３６０ フロイント産業（株）社製）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース５％水溶液を噴霧しながら、ＶＢ２７５ｇ、コーンスターチ１１７５ｇを均一に混合した粉体を散布して顆粒を作製した。この顆粒中のＶＢ２の含有量は２％であった。
【００３８】
〔実施例１〕
実験１で作製したＶＢ２２％含有顆粒４００ｇを遠心流動コーティング装置（ＣＦ ｃｏａｔｅｒ ＣＦ−３６０ フロイント産業（株）社製）に仕込み、吸気温度８０℃、品温４５℃、回転数１５０ｒｐｍで、クエン酸トリエチル３０ｇをスプレー速度８ｇ／ｍｉｎで噴霧しながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ 平均粒径５μｍ：ＡＳ−ＭＦ 信越化学工業（株）製）６０ｇ、タルク３０ｇを均一に混合した粉体を２４ｇ／ｍｉｎの速度で散布してコーティングを行った。製品収率は９２％であった。このコーティング顆粒を日本薬局方１２溶出試験法に従い第１液での２時間後のＶＢ２溶出率を測定した結果、その溶出率は０．５％であり優れた耐酸性を示した。その後、素顆粒に対して５重量％のタルク２０ｇを散布することにより付着防止層のコーティングを行った。所要時間は５ｍｉｎであった。
【００３９】
〔実施例２〕
素顆粒に対して２重量％のカープレックス（ＳｉＯ２）８ｇを散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。所要時間は３ｍｉｎであった。
【００４０】
〔実施例３〕
素顆粒に対して５重量％のタルク２０ｇと５重量％のモノアセチル化グリセライドの微粉２０ｇを均一に混合した粉体を散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。所要時間は５ｍｉｎであった。
【００４１】
〔実施例４〕
素顆粒に対して５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ信越化学工業（株）製）２０ｇと５重量％のポリエチレングリコール６０００微粉２０ｇを均一に混合した粉体を散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。所要時間は７ｍｉｎであった。
【００４２】
〔実施例５〕
素顆粒に対して２重量％のカルナバロウの微粉８ｇと２．５重量％のタルク１０ｇを散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを
【００４３】
〔比較例１〕
付着防止層のコーティングを行わなかった以外は実施例１と同様の腸溶性コーティングを行った。
【００４４】
〔比較例２〕
素顆粒に対して１重量％のタルク４ｇを散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。
【００４５】
〔比較例３〕
付着防止層として下記組成のコーティング液を素顆粒に対して固形分で５重量％噴霧コーティングした以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。コーティング液中の固形分が１０％と希薄であるため、コーティング時間は２０分を要した。
（組成）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ信越化学工業（株）製） ５重量％
タルク ５重量％
水 ９０重量％
【００４６】
実施例１〜５及び比較例１、２について、顆粒付着性の評価を行った。各製剤を４０℃密栓下において経時における製剤同士の付着度合いを観察した。結果を「表１」に示す。「表１」の結果より本発明の腸溶性製剤は、優れた付着防止効果を有することが分かる。
【００４７】
【表１】
【発明の効果】
本発明によれば、短時間で乾燥を必要としない無溶媒コーティングにより、耐酸性を有し、付着防止効果に優れた付着防止層を有する腸溶性製剤が得られる。したがって、溶媒の乾燥が不要（乾燥時加熱無し）でコーティング時間が短いため製造工程の短縮化を図ることができる。また、無溶媒コーティングにより、水および有機溶剤に対して不安定な薬剤においても本発明は適用できる。さらに、水系腸溶性コーティングで分散剤として汎用されている界面活性剤なども使用する必要がないという利点を有する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an enteric preparation. More specifically, the present invention relates to an enteric preparation in which a solid drug is coated with a solvent-free enteric coating agent.
[0002]
[Prior art]
Enteric coatings are widely used for various purposes such as protecting acid-sensitive drugs from stomach acid, or protecting gastric mucosa from drugs having irritation or injury to the stomach wall.
[0003]
As an enteric coating agent, cellulose-based cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate trimellitate (CAT), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), carboxymethylethylcellulose (CMEC) ), However, polyvinyl alcohol acetate phthalate (PVAP) is used for vinyl, and a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate is used for acrylic.
[0004]
These coating agents can be used for coating by dissolving the polymer in an organic solvent, or as an aqueous latex or aqueous dispersion. In any method, since an organic solvent or water is used as a solvent, it takes a long time to spray these coating solutions. In addition, a large amount of heat and time are required for drying the solvent. In addition, a drying step was required to completely remove the solvent after coating. Since some drugs do not like contact with water or organic solvents, it has been desired to develop an enteric coating method that does not use a solvent.
[0005]
Waxes are widely used for controlling the dissolution of sustained-release preparations because they are hydrophobic and do not dissolve in water. A combination of these waxes and an enteric coating agent is, for example, disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-164114 by enteric coating by a conventionally known method on granules granulated with a composition containing a higher fatty acid or a metal salt thereof. In JP-A-62-33128, as an enteric preparation of interferon, micelles are prepared in an aqueous system from an unsaturated fatty acid and a surfactant, and this is freeze-dried and formed into granules and the like. In Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-20219, enteric coating is applied, and the undercoating of an enteric preparation is coated with a composition containing a higher fatty acid. In Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-46019, sustained release of nifedipine is performed. Enteric coating agent and fats and oils are dissolved in common solvent (ethanol, dichloroethane, etc.) It has been proposed to use a coating.
[0006]
However, all of these coating methods use both waxes and enteric coatings, but the enteric coating itself is a conventionally known method using a solvent and requires coating time and heat of drying. It was.
[0007]
As a method for coating waxes, for example, in JP-A-1-287019, higher fatty acids, higher alcohols, higher fatty acid esters, etc. are heated to a melting point or higher as an organic solvent as a lipid substance having a melting point of 40 ° C. or higher. A method of dissolving and coating with spray using a coating pan or a centrifugal fluid type coating granulator and then applying ethyl cellulose or enteric coating is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-287021 as a melting point of 40 to In JP-A-2-142735, a method in which a wax at 90 ° C. is heated to a temperature higher than the melting point of the wax using a fluidized bed coating apparatus is coated with a lipid powder having a melting point of 40 ° C. or higher by mechanical stirring. Although methods have been proposed, these can be used for controlled release formulations or bitterness masking. In the formulations the target, it does not refer to the combination of the enteric coating agent.
[0008]
In JP-A-2-292229, a mixture of a slightly soluble drug, a higher fatty acid solid at room temperature, an enteric coating agent and a surfactant is heated and kneaded under the melting of the higher fatty acid to produce a granule. Although it is disclosed that a sustained-release preparation can be obtained by doing so, it is not related to an enteric preparation having acid resistance. In JP-A No. 62-181214, fats and oils, fatty acids and higher alcohols are listed as low melting point materials having a melting point of 30 to 100 ° C. Drugs around these powdery low melting point materials are used. Disclosed is a method for producing a sustained-release granular material by adhering and granulating by melting, further heating particles obtained under stirring and rolling, and applying and coating talc. The coating is made dense by using together an enteric coating agent finely pulverized to 10 μm or less, but it is not related to an enteric preparation having acid resistance. Furthermore, Japanese Patent Publication No. 63-40131 describes that coating is performed by sequentially coating a coating polymer and a plasticizer, but continuous coating is not described.
[0009]
As a result of intensive studies in view of the above points, the present inventors have sprayed and coated a fine powder enteric coating agent while spraying a liquid plasticizer or liquid wax on a solid drug, or solid By spraying and coating fine powdery enteric coating agent above the temperature at which the wax melts while spraying wax in powder form or pellet form on the medicine, solvent-free coating that does not require a drying process in a short time It has been found that an enteric preparation having acid resistance can be obtained.
[Problems to be solved by the invention]
[0010]
However, in this method, in order to achieve an efficient coating with a high product yield, the amount of plasticizers and waxes required to plasticize the enteric polymer is smaller than that of a coating using a normal solvent. Since it is necessary in excess, the excessive plasticizer on the surface of the coating granules is likely to be deposited, which tends to cause adhesion of the coating granules.
[0011]
In general, the prevention of adhesion of coated granules can be solved by providing an overcoating layer on the outer layer of the coated granules. As this coating method, a method of spray coating a solution in which a polymer is dissolved in a solvent is known. Yes.
[0012]
An object of the present invention is to provide an enteric preparation coated with an anti-adhesion layer without a solvent, and an anti-adhesion layer is formed on the outer layer by using an excess plasticizer or wax precipitated on the surface. The present invention has been completed by finding that a certain type of anti-adhesive agent can be coated by simply spraying the enteric preparation without solvent.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention can be applied after spray coating with a fine powder enteric coating agent comprising hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate while spraying a liquid plasticizer or liquid wax without solvent on a solid drug, or after solid coating While spraying powdered or pelleted wax without any solvent on the drug, heat it above its melting point and spray coat with a fine powder enteric coating agent consisting of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, then coat the outer layer with a coating preparation The present invention provides an enteric preparation characterized in that an anti-adhesion layer comprising an anti-adhesive agent is spray-coated on a solid drug in an amount of 2 to 10% by weight without a solvent.
[0014]
In the present invention, the adhesion preventing layer comprises talc, carplex (SiO 2 ), magnesium stearate, calcium stearate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, carnauba wax, salami beeswax, paraffin, and monoacetylated glyceride. The enteric preparation described above is characterized by comprising one or more selected from the group consisting of:
[0015]
Furthermore, the present invention provides the enteric preparation described above, wherein the finely powdered enteric coating agent comprising hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate has an average particle size of 10 μm or less.
In addition, the present invention may be applied after spray coating with a fine powder enteric coating agent comprising hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate while spraying a liquid plasticizer or liquid wax without solvent on a solid drug, or after solid coating While spraying powdered or pelleted wax without any solvent on the drug, heat it above its melting point and spray coat with a fine powder enteric coating agent consisting of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, then coat the outer layer with a coating preparation The present invention provides a method for producing an enteric preparation, characterized in that an anti-adhesion layer comprising an anti-adhesion agent is spray-coated on a solid drug in an amount of 2 to 10% by weight without a solvent.
[0016]
The present invention is described in detail below.
The liquid plasticizer used in the present invention is not particularly limited as long as it lowers the softening temperature of the enteric polymer and improves the film-forming property. Examples thereof include triethyl citrate, triacetin, and dibutyl phthalate that are liquid at room temperature and have low volatility. Among these, triethyl citrate having a large effect of fusing the enteric coating agent is preferable. These plasticizers can be used as one kind or a mixture of two or more kinds.
[0017]
The wax used in the present invention is not particularly limited as long as it has a property of fusing a hydrophobic, finely powdered enteric coating agent. For example, hydrocarbons such as paraffin, microcrystalline wax, petrolatum; beeswax, beeswax, beeswax, etc .; higher alcohols such as lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol; oleic acid, linoleic acid, palmitic acid, stearic acid, etc. Higher fatty acid esters such as carnauba wax and rice wax; glycerin fatty acid esters such as olive oil, soybean oil, beef tallow, pork tallow, cacao butter, beef tallow hardened oil, hardened castor oil, glycerin monostearate; , Lubri Wax-101 (hydrogenated vegetable oil), Polishing Wax-101 (mixture of carnauba wax and paraffin), Precirol (glycerin-mono, di, tri-mixed palmitate), sorbitan monostea Over DOO, acetylated glycerol monostearate, and the like sucrose fatty acid esters.
[0018]
These waxes can be used as one kind or a mixture of two or more kinds.
[0019]
In the present invention, the liquid wax refers to a wax that is liquid at room temperature or is heated and melted to be used as a liquid, and preferably has a melting point of 90 ° C. or less. A method of spraying a liquid wax upon coating with a soluble coating agent is advantageous for improving the yield of the coating agent, and is preferably a non-volatile liquid wax at room temperature, preferably having a melting point of 90 ° C. or lower. Can be used up to. There is a concern that the content of volatile waxes may change during storage and the acid resistance may be deteriorated. With waxes having a melting point of 90 ° C. or higher, it is difficult to heat and melt and spray. Moreover, even if the wax has a melting point of 90 ° C. or higher, it can be used in the present invention by setting the melting point of the mixture to 90 ° C. or lower by mixing it with a liquid or low melting point wax at room temperature.
[0020]
In the present invention, powdered or pelletized wax refers to waxes that are solid at room temperature, and preferably have a melting point of 40 to 90 ° C. or lower. If the melting point is lower than this temperature, it is difficult to disperse as powder or pellets, and if it is higher than this temperature, a special device is required for heating and melting, which is not preferable.
[0021]
Among the above waxes, higher alcohols, higher fatty acids, and glycerin fatty acid esters that are liquid at a low melting point or at ordinary temperature are excellent in properties for fusing enteric coating agents.
[0022]
In the present invention, since an enteric coating agent on a fine powder is sprayed and coated, a preferable solid drug that can be applied is a granule, a fine granule, a drug substance, or the like. This is preferable because the amount of enteric coating agent required to obtain the composition may be small.
[0023]
As the enteric coating agent used in the present invention, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) having a low softening temperature and excellent film forming property is suitable. A fine powder having an average particle size of 10 μm or less is preferable, and if the average particle size exceeds 10 μm, the coating agent may not adhere well to the granules and may not be coated.
[0025]
Moreover, it can also be set as a sustained release formulation by using together polymer fine powders other than an enteric coating agent, for example, ethyl cellulose and an acrylic polymer.
[0026]
In order to carry out the present invention, since a solvent is not used, a large drying capacity is not required, and a certain degree of heating and stirring capacity is required for spreading and fusing the sprayed enteric coating agent. It is preferable to have, for example, a centrifugal fluid coating apparatus, a pan coating apparatus, a fluidized bed coating apparatus, and the like. Among these coating apparatuses, a centrifugal fluid coating apparatus having an appropriate stirring ability is suitable.
[0027]
The coating with an enteric coating agent is performed, for example, by spraying a liquid plasticizer or a liquid or heat-melted liquid wax while stirring a granular or fine solid drug in a centrifugal fluid coating apparatus as described above. While spraying the enteric coating agent, coat the solid drug, or spray the powdered or pelleted wax on the solid drug and spray the fine powdered enteric coating agent at the temperature at which the wax melts After coating, it is manufactured by spray coating an anti-adhesion layer of a coating agent on the outer layer. These series of operations can be carried out by changing the composition in several steps.
[0028]
The anti-adhesion layer of the present invention is, for example, an inorganic or organic acid metal salt such as talc, carplex (SiO 2 ), magnesium stearate or calcium stearate; a water-soluble polymer such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, or polyethylene glycol. Formed from one or more selected from carnauba wax, beeswax, paraffin and monoacetylated glyceride;
[0029]
In the case of coating without a solvent, in order to efficiently melt the enteric coating agent, an amount more than the amount of the plasticizer or wax that is originally required to soften near room temperature is required. For this reason, the granules after coating cause adhesion of the granules due to the excess plasticizer or waxes. In the present invention, the above anti-adhesive agent is simply sprayed on the outer layer of the granule to adsorb the excess plasticizer or wax, and an anti-adhesion layer is formed on the surface layer.
[0030]
The coating amount of the adhesion preventing agent is 2 to 10% by weight with respect to the solid drug (elementary granule). If it is 2% by weight or less, adhesion between enteric preparations cannot be prevented, and if it is 10% by weight or more, the content of the active ingredient in the enteric preparations is lowered.
[0031]
In the present invention, the weight ratio of the plasticizer or wax and the enteric coating agent and the coating amount with respect to the solid drug are important factors for obtaining acid resistance, but the water solubility of the applied drug, solid drug (granule etc.) ) Varies greatly depending on the composition ratio of the drug in the composition, but is generally in the range of plasticizer or wax: enteric coating agent = 2: 8 to 8: 2, and in the case of waxes, the composition ratio further increases. And the disintegration property in the Japanese Pharmacopoeia second liquid (pH 6.8) is lost, and below this, the enteric coating agent is insufficiently fused, resulting in a decrease in product yield.
[0032]
The coating amount is generally in the range of 10 to 50% by weight, based on the weight ratio of the coated enteric coating agent to the solid drug.
[0033]
In the present invention, since the enteric coating agent is sprayed and coated, the treatment time is remarkably short even if the coating amount is increased.
[0034]
The enteric preparation of the present invention obtained as described above may contain drugs and additives (colorants, pigments, etc.) that are usually recognized pharmaceutically in these coatings.
[0035]
Further, by performing post-coating curing treatment (heat treatment), the coating film becomes uniform, and more excellent enteric granules can be obtained. The curing temperature should just be more than the temperature which the enteric base used softens.
[0036]
【Example】
EXAMPLES Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, the number of parts and% in an Example are weight%.
[0037]
[Experiment 1: Preparation of solid drug (VB 2 containing granule)]
While charging 2000 g of nuclear granules (Nonparel 101 20-24 #, Freund Sangyo Co., Ltd.) into a centrifugal fluid coating device (CF Coater CF-360, Freund Sangyo Co., Ltd.), spraying a 5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose , VB 2 75 g and corn starch 1175 g uniformly mixed were sprayed to prepare granules. The VB 2 content in the granules was 2%.
[0038]
[Example 1]
400 g of granules containing 2% of VB 2 prepared in Experiment 1 were charged into a centrifugal fluid coating device (CF coater CF-360, Freund Sangyo Co., Ltd.), and the intake air temperature was 80 ° C., the product temperature was 45 ° C., and the rotation speed was 150 rpm. While spraying 30 g of triethyl acid at a spray rate of 8 g / min, a powder obtained by uniformly mixing 60 g of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS average particle size 5 μm: AS-MF manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 30 g of talc Coating was carried out by spraying at a rate of 24 g / min. The product yield was 92%. As a result of measuring the VB 2 elution rate after 2 hours in the first solution of this coated granule according to the Japanese Pharmacopoeia 12 elution test method, the elution rate was 0.5%, indicating excellent acid resistance. Thereafter, the adhesion preventing layer was coated by spraying 20 g of 5% by weight of talc on the elementary granules. The required time was 5 min.
[0039]
[Example 2]
The adhesion preventing layer was coated in the same manner as in Example 1 except that 8 g of 2 % by weight of carplex (SiO 2 ) was sprayed on the elementary granules. The required time was 3 min.
[0040]
Example 3
The coating of the anti-adhesion layer was carried out in the same manner as in Example 1, except that a powder in which 20 g of 5% by weight of talc and 20 g of 5% by weight of monoacetylated glyceride were uniformly mixed was sprayed on the elementary granules. went. The required time was 5 min.
[0041]
Example 4
Except for spraying a powder in which 20 g of 5% by weight of hydroxypropylmethylcellulose (TC-5R manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 20 g of 5% by weight of polyethylene glycol 6000 fine powder are uniformly mixed. The adhesion prevention layer was coated in the same manner as in Example 1. The required time was 7 min.
[0042]
Example 5
The anti-adhesion layer was coated in the same manner as in Example 1 except that 8 g of 2% by weight of carnauba wax and 10 g of 2.5% by weight of talc were sprayed on the elementary granules.
[Comparative Example 1]
The same enteric coating as in Example 1 was performed except that the adhesion preventing layer was not coated.
[0044]
[Comparative Example 2]
The adhesion preventing layer was coated in the same manner as in Example 1 except that 4 g of 1% by weight of talc was sprayed on the elementary granules.
[0045]
[Comparative Example 3]
As the adhesion preventing layer, the adhesion preventing layer was coated in the same manner as in Example 1 except that a coating liquid having the following composition was spray coated on the elementary granules in a solid content of 5% by weight. Since the solid content in the coating solution was as thin as 10%, the coating time required 20 minutes.
(composition)
Hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 5% by weight
Talc 5% by weight
90% by weight of water
[0046]
About Examples 1-5 and Comparative Examples 1 and 2, granule adhesion was evaluated. The degree of adhesion between the preparations over time was observed with each preparation under a sealed cap at 40 ° C. The results are shown in “Table 1”. From the results of “Table 1”, it can be seen that the enteric preparation of the present invention has an excellent adhesion preventing effect.
[0047]
[Table 1]
【The invention's effect】
According to the present invention, an enteric preparation having an anti-adhesion layer having acid resistance and an excellent anti-adhesion effect can be obtained by a solvent-free coating that does not require drying in a short time. Therefore, the drying of the solvent is unnecessary (no heating at the time of drying) and the coating time is short, so that the manufacturing process can be shortened. In addition, the present invention can be applied to a drug that is unstable with respect to water and an organic solvent by a solvent-free coating. Furthermore, there is an advantage that it is not necessary to use a surfactant that is widely used as a dispersant in an aqueous enteric coating.
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