JP3619287B2 - Ascorbic acid / α-hydroxy acid conjugate or salt thereof, and production method thereof - Google Patents

Description

〔式中Ｒ ₃ ，Ｒ ₄ は各々独立して、Ｈ，（ＣＨ ₂ ） _p ＣＨ ₃ ，ＣＨ（（ＣＨ ₂ ） _t −ＣＨ ₃ ） ₂ のいずれかを表し、ｐ及びｔは０〜２０の整数を表す。〕
で表される新規なアスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合体及びその塩が優れた安定性を有し、化粧品、医薬品、食品等に適用できることを見出した。
【０００６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（II）：
【化１５】

〔式中Ｒ₁は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を表し、Ｒ₂はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択される。〕
で表される化合物と、一般式（III）：
【化１６】

〔式中Ｒ₂はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択され、Ｒ₃，Ｒ₄は各々独立して、Ｈ，（ＣＨ₂）_pＣＨ₃，ＣＨ（（ＣＨ₂）_t−ＣＨ₃）₂のいずれかを表し、ｐ及びｔは０〜２０の整数を表す。〕
で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、―般式（IV）：
【化１７】

〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（IV）の化合物で表される化合物と一般式（Ｖ）：
【化１８】

〔式中Ｒ₂はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノべンジルから選択され、Ｒ₅はベンジル、メトキシベンジル、ニトロべンジル、シアノベンジル、又はベンジリデンから選択される。〕
で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後酸化して、―般式（VI）：
【化１９】

〔式中Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（VI）のＲ₂およびＲ₅基を還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【０００７】
もしくは、下記式（II）：
【化２０】

〔式中Ｒ₁は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を表し、Ｒ₂はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択される。〕
で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
【化２１】

〔式中Ｒ₂は前記定義の通りであり、Ｒ₅はベンジル、メトキシベンジル、ニトロべンジル、シアノベンジル、又はベンジリデンから選択される。〕
で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、一般式（VII）：
【化２２】

〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₅は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（VII）の化合物で表される化合物と一般式（III）：
【化２３】

〔式中Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後酸化して、―般式（VI）：
【化２４】

〔式中Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（VI）のＲ₂およびＲ₅基を還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【０００８】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトは、例えば次のようにして調製することができる。三ハロゲン化リンと４等量の２級アミンとを有機溶媒中−１０〜７０℃で２〜３０時間反応させ、ビスアミノモノハロゲノホスフィンを得、これとアルコールとを有機溶媒中、塩基触媒存在下−１０〜３５℃で２〜１０時間反応させることにより製造することができる。
【０００９】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００１０】
【化２５】

本発明において化合物（ＩＩ）の製造に用いられる２級アミンとしては、例えばジイソプロピルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、２，６−ジメチルピロリジン、ピペラジン、トリメチルシリルジイソプロピルアミン、トリメチルシリルジイソプロピルアミン、トリメチルシリルジ−ｔ−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
上記反応に用いられるアルコールとしては、リン酸トリエステルを形成した際に水酸基の保護基として作用し、還元条件下で脱保護可能なものであればいずれでもよいが、実用上、ベンジルアルコール、メトキシベンジルアルコール、ニトロベンジルアルコール、シアノベンジルアルコール等が好適なものとして挙げられる。
【００１２】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物、及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
式（ＩＩＩ）で示されるα−ヒドロキシ酸誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【００１４】
α−ヒドロキシ酸とハロゲン化ベンジルを有機溶媒中、塩基性触媒存在下で、１０〜２０℃で１〜１２時間反応させることにより得る。
【００１５】
本発明において化合物（ＩＩＩ）の製造に用いられるα−ヒドロキシ酸としては、例えば、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシラウリン酸、２−ヒドロキシミリスチン酸、２−ヒドロキシパルミチン酸、２−ヒドロキシステアリン酸、２−ヒドロキシベヘニン酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
上記反応において用いられるハロゲン化ベンジルとしては、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が好適なものとして挙げられる。
【００１７】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、実用上、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等の水溶性有機溶媒が好適なものとして挙げられる。
【００１８】
上記反応において用いられる塩基触媒としては、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【００２０】
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下で、アスコルビン酸とベンズアルデヒドジメチルエーテルとをジメチルホルムアミド溶媒中、５０〜７０℃で２〜１０時間反応させ、得られた５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸をハロゲン化ベンジルとともにジメチルホルムアミド溶媒中、重炭酸カリウム又は炭酸カリウム存在下で１２〜２４時間反応させることにより調製することができる。
【００２１】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００２２】
【化２６】

本発明に用いられる化合物（ＩＶ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００２３】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（ＩＩＩ）で示されるα−ヒドロキシ酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させることにより得る。
【００２４】
本発明に用いられる化合物（ＶＩＩ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００２５】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させることにより得る。
【００２６】
本発明に用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００２７】
式（ＩＶ）で示されるホスホロアミダイトと式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させた後、引き続き−２０〜０℃で酸化剤を添加し、１〜５時間反応させることにより得る。
【００２８】
あるいは、式（ＶＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（ＩＩＩ）で示されるα−ヒドロキシ酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させた後、引き続き−２０〜０℃で酸化剤を添加し、１〜５時間反応させることにより得る。
【００２９】
本発明において化合物（ＩＶ），（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の製造に用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、実用上、ジクロロメタン、アセトニトリル等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
上記反応において用いられる縮合触媒としては、１Ｈ−テトラゾール、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明において化合物（ＶＩ）の製造に用いられる酸化剤としては、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｍ−クロロ過安息香酸、ジベンゾイルペルオキシド等の過酸化物、ヨウ素及びイオウ等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の化合物（Ｉ）は、式（ＶＩ）で表される結合体の保護基を常法にしたがい、例えば、化合物（ＶＩ）を有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００３３】
以下に参考例及び実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
【００３４】
【参考例】
［参考例１］ ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの製法
三塩化リン８０ｇをｎ−ヘキサン１００ｍｌに溶解し氷浴で０℃に冷却した。これにｎ−ヘキサン１ｌに溶解したジイソプロピルアミン３２５ｍｌを２時間かけて滴下した。その後、ゆっくりと室温まで温度を上げ、さらに沸騰還流下３０時間撹拌を行った。
【００３５】
冷却後、晶析したジイソプロピルアミン塩酸塩を濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの白色結晶が８５ｇ（収率５５％）得られた。
【００３６】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００３７】
融点：９８〜１００℃
沸点：９５〜１００℃／０．１ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２８（ｄｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ_３）_２，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
２．８〜４．５（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
^３１ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１４０．８
ＭＳ：（ｉ−Ｐｒ_２ｎ）_２ＰＣｌ^＋（１８）， （ｉ−Ｐｒ_２Ｎ）_２Ｐ^＋（４１）， ｉ−Ｐｒ_２ＮＰＣｌ^＋（１００），
ｉ−Ｐｒ_２ＮＰＨ^＋（７６）， ｉ−ＰｒＮＰ^＋（８２）， ｉ−ＰｒＮＰＨＣｌ^＋（４６）
［参考例２］ ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（ＩＩ）の製法
ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン３．０ｇをジエチルエーテル３０ｍｌに溶解し−１０℃に冷却した。これにべンジルアルコール１．０ｇ及びトリエチルアミン１．１ｇをジエチルエーテル５ｍｌで希釈した溶液を０℃を越えないように５分間で滴下した。その後、ゆっくりと温度を上げ、さらに室温下で２時間撹拌を行った。
【００３８】
晶析したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、０℃に冷却したｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンの透明油状物が３．４ｇ（収率１００％）得られた。
【００３９】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４０】
融点：１４〜１５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．１５（ｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ_３）_２，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
２．９〜４．１（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ_２−Ｏ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
７．３０（ｓ，５Ｈ，−Ｃ_６Ｈ_５）
^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＨ_２Ｃｌ_２，δ）：１２３．３
［参考例３］ グリコール酸ベンジルエステルの製法
グリコール酸１．５２ｇおよび臭化ベンジル３．４２ｇをアセトン６０ｍｌに溶解し、室温下で３時間撹拌した。
【００４１】
減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００４２】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）の混液で溶出することにより精製すると、グリコール酸ベンジルエステルの透明油状物が２．５ｇ（収率７５％）得られた。
【００４３】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４４】
沸点：１３４〜１３６℃／１４ｍｍＨｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．８〜３．２（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），
４．１５（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ＝Ｏ），
５．１７（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２，Ｐｈ），
７．３０（ｓ，５Ｈ，−Ｃ_６Ｈ_５）
［参考例４］ ５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸の製法
Ｌ−アスコルビン酸２０．０ｇおよびベンズアルデヒドジメチルエーテル２０．０ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．２ｇを加えた。反応温度を６０℃に保ち、生成するメタノールを減圧下留去しながら５時聞撹拌を行った。
【００４５】
減圧下溶媒を留去した後、反応液にイソプロピルエーテル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶すると、５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１５．５ｇ（収率５２％）得られた。
【００４６】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４７】
融点：１６２〜１６４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．２６（ｓ，２Ｈ，−ＯＨ），
４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｊ_６ａ５＝６．７２Ｈｚ，Ｊ_６ｂ５＝８．５４Ｈｚ，
Ｊ_６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ），
４．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ_５６ａ＝６．７２Ｈｚ，
Ｊ_５６ｂ＝９．９６Ｈｚ），
４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_４５＝３．６６Ｈｚ），
５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｐｈ），
７．２０（ｓ、５Ｈ，−Ｃ_６Ｈ_５）
［参考例５］ ３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸（Ｖ）の製法
５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸２．６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、重炭酸カリウム１．０ｇを加えた。これに臭化ベンジル１．７ｇを加え、室温下で２２時間撹拌した。
【００４８】
反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で３回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をエーテルから再結晶すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１．１ｇ（収率３１％）得られた。
【００４９】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５０】
融点：１１２〜１１５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．２６（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），
４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｊ_６ａ５＝６．７２Ｈｚ，Ｊ_６ｂ５＝８．５４Ｈｚ，
Ｊ_６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ），
４．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ_５６ａ＝６．７２Ｈｚ，
Ｊ_５６ｂ＝９．９６Ｈｚ），
４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_４５＝３．６６Ｈｚ），
５．４５（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２−Ｐｈ），
５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｐｈ），
７．２０（ｓ，１０Ｈ，−Ｃ_６Ｈ_５）
【００５１】
【実施例】
［実施例１］ ベンジルオキシベンジルオキシカルボニルメトキシジイソプロピルアミノホスフィン（ＩＶ）の製法
グリコール酸ベンジルエステル２．２８ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．５４ｇを秤り取り、十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン２．２ｍｌを添加し、室温下で４時間撹拌した。
【００５２】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００５３】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン（２５：１）の混液で溶出することにより精製すると、ベンジルオキシベンジルオキシカルボニルメトキシジイソプロピルアミノホスフィンの透明油状物が３．７３ｇ（収率９８％）得られた。
【００５４】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２０（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ_３）_２，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
３．３〜４．０（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−），
４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｐ−Ｏ−ＣＨ_２ーＣＯ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），
４．７４（ｄ，２Ｈ，Ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｐｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ_２−Ｐｈ），
７．２９（ｓ，１０Ｈ，−Ｃ_６Ｈ_５）
［実施例２］ ３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（グリコール酸ベンジルエステル−２−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸（ＶＩ）の製法
６−Ｏ−ベンジルオキシベンジルオキシカルボニルメトキシジイソプロピルアミノホスフィン２．６２ｇ、１Ｈ−テトラゾール０．６０ｇおよび３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸２．３０ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解した後、室温下で２時間撹拌した。
【００５６】
反応液を氷浴で０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸２．３２ｇを添加した。氷浴を除き、引き続き１時間撹拌を行った。
【００５７】
反応液に酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００５８】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（グリコール酸ベンジルエステル−２−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が３．５４ｇ（収率８１％）得られた。
【００５９】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．８９（ｍ，２Ｈ，アスコルビン酸６位），
４．２〜４．３（ｍ，３Ｈ，アスコルビン酸５位，
Ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ），
４．５５（ｍ，１Ｈ，アスコルビン酸４位），
４．７６（ｍ，２Ｈ，Ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｐｈ），
５．０〜５．５（ｍ，４Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２−Ｐｈ，ＣＯ−ＣＨ_２−Ｐｈ），
５．５０（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ_２−Ｏ，アスコルビン酸３位），
５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｐｈ，Ｊ＝７．ＯＨｚ），
７．２〜７．５（ｓ，２ＯＨ，−Ｃ_６Ｈ_５）
［実施例３］ ３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸（ＶＩＩ）の製法３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸２．２８ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．５０ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン２．２ｍｌを添加し、室温下で２時間撹拌した。
【００６１】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００６２】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０：２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が３．７３ｇ（収率９８％）得られた。
【００６３】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２０（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ_３）_２，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），
３．２〜３．８（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−），
３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｊ_６ａ５＝６．７１Ｈｚ，Ｊ_６ｂ５＝８．６４Ｈｚ
Ｊ_６ａｂ＝２４．３０Ｈｚ），
４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ_５６ａ＝６．７２Ｈｚ，
Ｊ_５６ｂ＝８．９６Ｈｚ），
４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ_４５＝３．６６Ｈｚ），
５．０２（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ_２−Ｏ−Ｐ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
５．５０（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ_２−Ｏ），
５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ−Ｏ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
７．２８（ｔ，１５Ｈ，−Ｃ_６Ｈ_５）
［実施例４］ 化合物（ＶＩ）の合成
３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸３．７３ｇ、１Ｈ−テトラゾール０．６８ｇおよびグリコール酸ベンジルエステル１．１１ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解した後、室温下で２．５時間撹拌した。
【００６５】
反応液を氷浴で０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸２．３２ｇを添加した。氷浴を除き、引き続き１時間撹拌を行った。
【００６６】
反応液に酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００６７】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（グリコール酸ベンジルエステル−２−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が３．１６ｇ（収率７５％）得られた。
【００６８】
得られた物質の物性値は実施例２と同様であった。
【００６９】
［実施例５］ ２−Ｏ−（グリコール酸−２−Ｏ−リン酸）−Ｌ−アスコルビン酸（Ｉ）−ナトリウム塩の製法
３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（グリコール酸ベンジルエステル−２−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸１．６３ｇをメタノール１００ｍｌに溶解した後、５％パラジウム／炭素０．８ｇを添加した。反応器内を水素置換した後、室温下で３０時間撹拌した。
【００７０】
Ｐｄ／Ｃ触媒を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をメタノールに溶解し、陽イオン交換樹脂ＤＩＡＩＯＮ ＳＫ１Ｂ−Ｎａ型（三菱化成製）を充填したカラムを通し、純水で溶出させた。減圧下水を留去すると、橙色結晶の表題化合物０．７９ｇ（収率８６％：３Ｎａ塩）を得た。
【００７１】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００７２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ）：３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ_６５＝６．４１Ｈｚ，アスコルビン酸６位），
４．２９（ｍ，１Ｈ，Ｊ_５４＝３．３６Ｈｚ，Ｊ_５６＝６．４１Ｈｚ，アスコルビン酸５位），
４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_４５＝３．３６Ｈｚ，アスコルビン酸４位），
４．８４（ｍ，２Ｈ，グリコール酸２位）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ）：６２．６３（アスコルビン酸６位），
６３．０４（グリコール酸２位），
６４．０８（アスコルビン酸５位），
７６．８０（アスコルビン酸４位），
１１８．６３（アスコルビン酸２位），
１７２．３０（アスコルビン酸３位），
１７４．０４（アスコルビン酸１位），
１７４．０９（グリコール酸１位）
^３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ）：−１．１１
［実施例６］
本発明の化合物の安定性を以下の如くして評価した。
【００７３】
すなわち、各種のアスコルビン酸誘導体を５０％エタノール水溶液に溶かして１％濃度に調製し、その溶液を５０℃、１４日間保存後ならびに１４日間光暴露した試料のＵＶスペクトルの吸光度より残存率を求めた。その結果を表１に示す。
【００７４】
【表１】

【００７５】
【応用例】美白効果試験例
被験者２０名のパネラー（女子）の顔面に１日２回、表２記載の処方の化粧水を２カ月間連続塗布し、美白効果を調べた。効果は、パネラー本人が“有効”、“やや有効”、“無効”のいずれかで判定した。比較例としては、当該化合物の代わりにアスコルビン酸を配合したものを用いた。その結果を表３に示す。
【００７６】
【表２】

【表３】

【００７７】
【毒性試験】
本発明の化合物の毒性試験を以下の如くして行った。
【００７８】
すなわち、体重１５〜２０ｇのｄｄ系マウス１群１０匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行った。試料は、実施例５および６のアスコルビン酸−グリコール酸リン酸結合体を用い、通常の試料に１０％添加したものを１０ｇ／ｋｇ経口投与して７２時間後の生死を判定したところ、急性致死毒性を示さなかった。さらに、その後１週間引き続き観察を行ったが、正常動物群との差異は認められなかった。[0001]
[Field of the Invention]
The present invention relates to a novel ascorbic acid / α-hydroxy acid conjugate which can be applied to cosmetics and pharmaceuticals having excellent storage stability of vitamin C, and a production method and use thereof.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, it is well known that various vitamins are essential nutrients for living bodies. Among them, L-ascorbic acid, which is vitamin C, has a wide range of physiological and pharmacological actions including antioxidative action, and is therefore widely used in cosmetics, pharmaceuticals, foods and the like. For example, when used as a cosmetic, it has been widely used as a whitening component since it has an excellent melanin production inhibitory effect associated with the reducing action of dopaquinone and melanin pigment. However, vitamin C is unstable with respect to heat and light, and it is difficult to achieve the above effects over a long period of time. Therefore, there is a property lacking in stability on the skin, and the actual situation is that it is restricted by its use form.
[0003]
On the other hand, α-hydroxy acid is a compound present in fruits and sugarcane, which activates the metabolism of epidermal stratum corneum cells and regulates cell turnover, and increases the proliferation of dermal fibroblasts and improves wrinkles Because of its effect, it is widely used in recent cosmetics. In addition, it is also used as a hair control agent to soften hard hair because it has a high effect of improving the moist state by adjusting the binding of fiber proteins in the hair.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a very stable vitamin C derivative in which the activity possessed by vitamin C is not lost by storage. This compound is enzymatically decomposed into vitamin C and α-hydroxy acid in vivo, has a pharmacologically combined vitamin C action and α-hydroxy acid action, and is excellent in absorption into the skin. Therefore, it can be applied to cosmetics, pharmaceuticals, foods and the like.
[0005]
In order to achieve the above object, various ascorbic acid / α-hydroxy acid-bonded derivatives were synthesized and tested for stability. As a result, the following formula (I):
Embedded image

[Wherein R ₃ and R ₄ each independently represents one of H, (CH ₂ ) _p CH ₃ , and CH ((CH ₂ ) _t —CH ₃ ) ₂ , and p and t are 0 to 20 Represents an integer. ]
It was found that the novel ascorbic acid / α-hydroxy acid conjugate represented by the formula (1) and a salt thereof have excellent stability and can be applied to cosmetics, pharmaceuticals, foods and the like.
[0006]
The compound represented by the formula (I) of the present invention is represented by the following formula (II):
Embedded image

[Wherein R ₁ represents a secondary or tertiary alkyl group or a residue in which both are bonded to form a heterocyclic amine, and R ₂ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, or cyanobenzyl. ]
A compound represented by formula (III):
Embedded image

[Wherein R ₂ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, or cyanobenzyl, and R ₃ and R ₄ are each independently H, (CH ₂ ) _p CH ₃ , CH ((CH ₂ ) _t — CH ₃ ) ₂ and p and t each represents an integer of 0 to 20. ]
A compound represented by formula (IV):
Embedded image

[Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above. ]
A compound represented by the formula (IV) and the general formula (V):
Embedded image

[Wherein R ₂ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, or cyanobenzyl, and R ₅ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, cyanobenzyl, or benzylidene . ]
Is reacted in the presence of a condensing agent and then oxidized to give a general formula (VI):
Embedded image

[Wherein R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are as defined above. ]
Can be produced by removing the R ₂ and R ₅ groups of the formula (VI) under reducing conditions.
[0007]
Or the following formula (II):
Embedded image

[Wherein R ₁ represents a secondary or tertiary alkyl group or a residue in which both are bonded to form a heterocyclic amine, and R ₂ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, or cyanobenzyl. ]
A compound represented by formula (V):
Embedded image

[Wherein R ₂ is as defined above, and R ₅ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, cyanobenzyl, or benzylidene. ]
The compound represented by general formula (VII):
Embedded image

[Wherein R ₁ , R ₂ and R ₅ are as defined above. ]
A compound represented by the formula (VII) and a compound represented by the general formula (III):
Embedded image

[Wherein R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above. ]
Is reacted in the presence of a condensing agent and then oxidized to give a general formula (VI):
Embedded image

[Wherein R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are as defined above. ]
Can be produced by removing the R ₂ and R ₅ groups of the formula (VI) under reducing conditions.
[0008]
The phosphoramidite represented by the formula (II) can be prepared, for example, as follows. Phosphorus trihalide and 4 equivalents of a secondary amine are reacted in an organic solvent at −10 to 70 ° C. for 2 to 30 hours to obtain a bisaminomonohalogenophosphine, and this and the alcohol are present in the organic solvent as a base catalyst. It can manufacture by making it react for 2-10 hours under -10-35 degreeC.
[0009]
That is, this can be represented by the following reaction formula.
[0010]
Embedded image

Examples of the secondary amine used in the production of the compound (II) in the present invention include diisopropylamine, di-t-butylamine, morpholine, thiomorpholine, pyrrolidine, piperidine, 2,6-dimethylpyrrolidine, piperazine, trimethylsilyldiisopropylamine, Examples thereof include, but are not limited to, trimethylsilyldiisopropylamine and trimethylsilyldi-t-butylamine.
[0011]
The alcohol used in the above reaction may be any alcohol as long as it acts as a hydroxyl protecting group when forming a phosphoric acid triester and can be deprotected under reducing conditions. In practice, benzyl alcohol, methoxy Preferred examples include benzyl alcohol, nitrobenzyl alcohol, cyanobenzyl alcohol and the like.
[0012]
As the organic solvent used in the above reaction, an inert solvent that does not react with the raw materials, products, and catalyst in the reaction step is preferable. For example, diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, hexane, and the like are preferable. Although it is mentioned, it is not limited to these.
[0013]
The α-hydroxy acid derivative represented by the formula (III) can be prepared, for example, as follows.
[0014]
It is obtained by reacting α-hydroxy acid and benzyl halide in an organic solvent in the presence of a basic catalyst at 10 to 20 ° C. for 1 to 12 hours.
[0015]
Examples of the α-hydroxy acid used in the production of the compound (III) in the present invention include glycolic acid, lactic acid, 2-hydroxybutyric acid, 2-hydroxyvaleric acid, 2-hydroxycaproic acid, 2-hydroxylauric acid, 2 -Hydroxymyristic acid, 2-hydroxypalmitic acid, 2-hydroxystearic acid, 2-hydroxybehenic acid and the like are exemplified, but not limited thereto.
[0016]
Suitable examples of the benzyl halide used in the above reaction include benzyl chloride, benzyl bromide, benzyl iodide and the like.
[0017]
The organic solvent used in the above reaction is preferably an inert solvent that does not react with raw materials, products, catalysts, and the like in the reaction step, and water-soluble organic solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, and acetone are preferred as practical ones. It is done.
[0018]
Examples of the base catalyst used in the above reaction include, but are not limited to, amines such as triethylamine and pyridine.
[0019]
The ascorbic acid derivative represented by the formula (V) can be prepared, for example, as follows.
[0020]
5,6-O-benzylidene-L-ascorbine obtained by reacting ascorbic acid and benzaldehyde dimethyl ether in a dimethylformamide solvent at 50 to 70 ° C. for 2 to 10 hours in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid It can be prepared by reacting the acid with benzyl halide in a dimethylformamide solvent in the presence of potassium bicarbonate or potassium carbonate for 12-24 hours.
[0021]
That is, this can be represented by the following reaction formula.
[0022]
Embedded image

Compound (IV) used in the present invention can be produced, for example, as follows.
[0023]
It is obtained by reacting a phosphoramidite represented by the formula (II) and an α-hydroxy acid derivative represented by the formula (III) in an organic solvent at 0 to 30 ° C. for 0.5 to 5 hours in the presence of a condensing agent.
[0024]
Compound (VII) used in the present invention can be produced, for example, as follows.
[0025]
It is obtained by reacting a phosphoramidite represented by the formula (II) and an ascorbic acid derivative represented by the formula (V) in an organic solvent at 0 to 30 ° C. for 0.5 to 5 hours in the presence of a condensing agent.
[0026]
Compound (VI) used in the present invention can be produced, for example, as follows.
[0027]
The phosphoramidite represented by the formula (IV) and the ascorbic acid derivative represented by the formula (V) were reacted in an organic solvent at 0 to 30 ° C. in the presence of a condensing agent for 0.5 to 5 hours, and subsequently −20 It is obtained by adding an oxidizing agent at ˜0 ° C. and reacting for 1 to 5 hours.
[0028]
Alternatively, the phosphoramidite represented by the formula (VII) and the α-hydroxy acid derivative represented by the formula (III) are reacted in an organic solvent at 0 to 30 ° C. in the presence of a condensing agent for 0.5 to 5 hours. Subsequently, an oxidizing agent is added at −20 to 0 ° C. and reacted for 1 to 5 hours.
[0029]
In the present invention, the organic solvent used for the production of the compounds (IV), (VI) and (VII) is preferably an inert solvent that does not react with raw materials, products, catalysts, etc. in the reaction step. Although acetonitrile etc. are mentioned as a suitable thing, it is not limited to these.
[0030]
Examples of the condensation catalyst used in the above reaction include 1H-tetrazole, diisopropylammonium tetrazolide and the like, but are not limited thereto.
[0031]
As the oxidizing agent used in the production of the compound (VI) in the present invention, peroxides such as hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, m-chloroperbenzoic acid and dibenzoyl peroxide, iodine and sulfur are preferable. Although it is mentioned as a thing, it is not limited to these.
[0032]
The compound (I) of the present invention can be contacted in the presence of a palladium catalyst in which the compound (VI) is dissolved in an organic solvent and supported on activated carbon, according to a conventional method. It is produced by desorption under reducing conditions, such as by hydrogenation.
[0033]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference examples and examples.
[0034]
[Reference example]
Reference Example 1 Preparation of bis (diisopropylamino) chlorophosphine 80 g of phosphorus trichloride was dissolved in 100 ml of n-hexane and cooled to 0 ° C. in an ice bath. To this was added dropwise 325 ml of diisopropylamine dissolved in 1 l of n-hexane over 2 hours. Thereafter, the temperature was slowly raised to room temperature, and further stirred for 30 hours under boiling reflux.
[0035]
After cooling, the crystallized diisopropylamine hydrochloride was filtered off and washed with n-hexane. The filtrate was distilled under reduced pressure to obtain 85 g (yield 55%) of white crystals of bis (diisopropylamino) chlorophosphine.
[0036]
The physical properties of the obtained substance were as follows.
[0037]
Melting point: 98-100 ° C
Boiling point: 95-100 ° C / 0.1 mmHg
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ): 1.28 (dd, 24H, — (CH ₃ ) ₂ , J = 7.0 Hz),
2.8 to 4.5 (m, 4H, N—CH—, J = 7.0 Hz)
³¹ p-NMR (CDCl ₃ , δ): 140.8
MS: (i-Pr ₂ n) ₂ PCl ⁺ (18), (i-Pr ₂ N) ₂ P ⁺ (41), i-Pr ₂ NPCl ⁺ (100),
i-Pr ₂ NPH ⁺ (76), i-PrNP ⁺ (82), i-PrNPHCl ⁺ (46)
[Reference Example 2] Preparation of benzyloxybis (diisopropylamino) phosphine (II) 3.0 g of bis (diisopropylamino) chlorophosphine was dissolved in 30 ml of diethyl ether and cooled to -10 ° C. A solution prepared by diluting 1.0 g of benzyl alcohol and 1.1 g of triethylamine with 5 ml of diethyl ether was added dropwise thereto over 5 minutes so as not to exceed 0 ° C. Thereafter, the temperature was slowly raised, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours.
[0038]
The crystallized triethylamine hydrochloride was filtered off and washed with n-hexane cooled to 0 ° C. The filtrate was distilled under reduced pressure to obtain 3.4 g (yield 100%) of a transparent oily product of benzyloxybis (diisopropylamino) phosphine.
[0039]
The physical properties of the obtained substance were as follows.
[0040]
Melting point: 14-15 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ): 1.15 (d, 24H, — (CH ₃ ) ₂ , J = 7.0 Hz),
2.9 to 4.1 (m, 4H, N-CH-, J = 7.0 Hz),
4.67 (d, 2H, Ph—CH ₂ —O, J = 7.0 Hz),
_{7.30 (s, 5H, -C 6} H 5)
³¹ P-NMR (CH ₂ Cl ₂ , δ): 123.3
[Reference Example 3] Preparation of glycolic acid benzyl ester 1.52 g of glycolic acid and 3.42 g of benzyl bromide were dissolved in 60 ml of acetone and stirred at room temperature for 3 hours.
[0041]
After evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
[0042]
This was subjected to silica gel column chromatography and purified by eluting with a mixed solution of n-hexane / ethyl acetate (5: 1) to obtain 2.5 g (yield 75%) of a transparent oily product of benzyl glycolate. It was.
[0043]
The physical properties of the obtained substance were as follows.
[0044]
Boiling point: 134-136 ° C / 14mmHg
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ): 2.8 to 3.2 (s, 1H, —OH),
4.15 (s, 2H, O—CH ₂ —C═O),
_{5.17 (s, 2H, O-} CH 2, Ph),
_{7.30 (s, 5H, -C 6} H 5)
Reference Example 4 Preparation of 5,6-O-benzylidene-L-ascorbic acid 20.0 g of L-ascorbic acid and 20.0 g of benzaldehyde dimethyl ether were dissolved in 60 ml of dimethylformamide, and p-toluenesulfonic acid monohydrate 0 .2 g was added. The reaction temperature was kept at 60 ° C., and the resulting methanol was stirred for 5 hours while distilling off under reduced pressure.
[0045]
After evaporating the solvent under reduced pressure, 100 ml of isopropyl ether was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water and saturated brine. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from isopropyl ether to obtain 15.5 g (yield 52%) of white powder crystals of 5,6-O-benzylidene-L-ascorbic acid.
[0046]
The physical properties of the obtained substance were as follows.
[0047]
Melting point: 162-164 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ): 3.26 (s, 2H, —OH),
4.06 (m, 2H, J _6a5 = 6.72 Hz, J _6b5 = 8.54 Hz,
J _6a6b = 24.3 Hz),
4.34 (ddd, 1H, J ₅₄ = 3.66 Hz, J _56a = 6.72 Hz,
J _56b = 9.96 Hz),
4.66 (d, 1H, J ₄₅ = 3.66 Hz),
5.80 (s, 1H, O—CH—Ph),
_{7.20 (s, 5H, -C 6} H 5)
[Reference Example 5] Preparation of 3-O-benzyl-5,6-O-benzylidene-L-ascorbic acid (V) 2.6 g of 5,6-O-benzylidene-L-ascorbic acid was dissolved in 20 ml of dimethylformamide. , 1.0 g of potassium bicarbonate was added. To this was added 1.7 g of benzyl bromide, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours.
[0048]
After completion of the reaction, 100 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and washed 3 times with water and saturated brine. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ether to obtain 1.1 g (yield 31%) of white powder crystals of 3-O-benzyl-5,6-O-benzylidene-L-ascorbic acid.
[0049]
The physical properties of the obtained substance were as follows.
[0050]
Melting point: 112-115 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ): 3.26 (s, 1H, —OH),
4.06 (m, 2H, J _6a5 = 6.72 Hz, J _6b5 = 8.54 Hz,
J _6a6b = 24.3 Hz),
4.34 (ddd, 1H, J ₅₄ = 3.66 Hz, J _56a = 6.72 Hz,
J _56b = 9.96 Hz),
4.66 (d, 1H, J ₄₅ = 3.66 Hz),
5.45 (s, 2H, O—CH ₂ —Ph),
5.78 (s, 1H, O—CH—Ph),
_{7.20 (s, 10H, -C 6} H 5)
[0051]
【Example】
[Example 1] Preparation of benzyloxybenzyloxycarbonylmethoxydiisopropylaminophosphine (IV) 2.28 g of glycolic acid benzyl ester and 0.54 g of 1H-tetrazole were weighed, sufficiently purged with nitrogen, and then dried methylene chloride. Dissolved in 20 ml. To this, 2.2 ml of benzyloxybis (diisopropylamino) phosphine was added and stirred at room temperature for 4 hours.
[0052]
Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
[0053]
This was subjected to silica gel column chromatography and purified by eluting with a mixed solution of n-hexane / triethylamine (25: 1) to obtain 3.73 g (yield 98) of a transparent oily product of benzyloxybenzyloxycarbonylmethoxydiisopropylaminophosphine. %).
[0054]
The physical properties of the obtained substance were as follows.
[0055]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ): 1.20 (dd, 12H, — (CH ₃ ) ₂ , J = 7.0 Hz),
3.3 to 4.0 (m, 2H, N—CH—),
4.27 (d, 2H, P—O—CH ₂ —CO, J = 11.0 Hz),
4.74 (d, 2H, P—O—CH ₂ —Ph, J = 9.0 Hz),
_{5.17 (s, 2H, CO-} CH 2 -Ph),
_{7.29 (s, 10H, -C 6} H 5)
Example 2 Preparation of 3-O-benzyl-5,6-O-benzylidene-2-O- (glycolic acid benzyl ester-2-O-benzyl phosphate) -L-ascorbic acid (VI) 6-O -Weighed 2.62 g of benzyloxybenzyloxycarbonylmethoxydiisopropylaminophosphine, 0.60 g of 1H-tetrazole and 2.30 g of 3-O-benzyl-5,6-O-benzylidene-L-ascorbic acid, and sufficiently substituted with nitrogen Went. After dissolving in 30 ml of dry methylene chloride, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
[0056]
The reaction solution was cooled to 0 ° C. in an ice bath, and 2.32 g of m-chloroperbenzoic acid was added. The ice bath was removed and stirring was continued for 1 hour.
[0057]
Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with 10% aqueous sodium sulfite solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
[0058]
The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a mixture of n-hexane / ethyl acetate (2: 1) to give 3-O-benzyl-5,6-O-benzylidene-2-O- ( 3.54 g (81% yield) of a transparent oily product of glycolic acid benzyl ester-2-O-benzyl phosphate) -L-ascorbic acid was obtained.
[0059]
The physical properties of the obtained substance were as follows.
[0060]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ): 3.89 (m, 2H, ascorbic acid 6-position),
4.2-4.3 (m, 3H, ascorbic acid 5-position,
P—O—CH ₂ —CO),
4.55 (m, 1H, ascorbic acid 4-position),
4.76 (m, 2H, P—O—CH ₂ —Ph),
5.0 to 5.5 (m, 4H, O—CH ₂ —Ph, CO—CH ₂ —Ph),
5.50 (t, 2H, Ph—CH ₂ —O, ascorbic acid 3-position),
5.73 (d, 1H, O—CH—Ph, J = 7 OHz),
_{7.2~7.5 (s, 2OH, -C 6} H 5)
Example 3 Preparation of 3-O-benzyl-2-O-benzyloxydiisopropylaminophosphine-5,6-O-benzylidene-L-ascorbic acid (VII) 3-O-benzyl-5,6-O- 2.28 g of benzylidene-L-ascorbic acid and 0.50 g of 1H-tetrazole were weighed and sufficiently purged with nitrogen, and then dissolved in 20 ml of dry methylene chloride. To this, 2.2 ml of benzyloxybis (diisopropylamino) phosphine was added and stirred at room temperature for 2 hours.
[0061]
Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
[0062]
This was subjected to silica gel column chromatography and purified by eluting with a mixture of n-hexane / ethyl acetate / triethylamine (50: 2: 1) to give 3-O-benzyl-2-O-benzyloxydiisopropylaminophosphine- As a result, 3.73 g (yield 98%) of a transparent oily product of 5,6-O-benzylidene-L-ascorbic acid was obtained.
[0063]
The physical properties of the obtained substance were as follows.
[0064]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ): 1.20 (dd, 12H, — (CH ₃ ) ₂ , J = 6.90 Hz),
3.2 to 3.8 (m, 2H, N—CH—),
3.89 (m, 2H, J _6a5 = 6.71 Hz, J _6b5 = 8.64 Hz
J _6ab = 24.30 Hz),
4.22 (ddd, 1H, J ₅₄ = 3.66 Hz, J _56a = 6.72 Hz,
J _56b = 8.96 Hz),
4.65 (d, 1H, J ₄₅ = 3.66 Hz),
_{5.02 (d, 2H, Ph-} CH 2 -O-P, J = 9.0Hz),
5.50 (s, 2H, Ph—CH ₂ —O),
5.81 (d, 1H, Ph—CH—O, J = 7.0 Hz),
_{7.28 (t, 15H, -C 6} H 5)
Example 4 Synthesis of Compound (VI) 3-O-benzyl-2-O-benzyloxydiisopropylaminophosphine-5,6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid 3.73 g, 1H-tetrazole 0.68 g And 1.11 g of glycolic acid benzyl ester was weighed and sufficiently nitrogen-substituted. After dissolving in 20 ml of dry methylene chloride, the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
[0065]
The reaction solution was cooled to 0 ° C. in an ice bath, and 2.32 g of m-chloroperbenzoic acid was added. The ice bath was removed and stirring was continued for 1 hour.
[0066]
Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with 10% aqueous sodium sulfite solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
[0067]
The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a mixture of n-hexane / ethyl acetate (2: 1) to give 3-O-benzyl-5,6-O-benzylidene-2-O- ( 3.16 g (75% yield) of a transparent oily product of glycolic acid benzyl ester-2-O-benzyl phosphate) -L-ascorbic acid was obtained.
[0068]
The physical properties of the obtained substance were the same as in Example 2.
[0069]
Example 5 Preparation of 2-O- (glycolic acid-2-O-phosphate) -L-ascorbic acid (I) -sodium salt 3-O-benzyl-5,6-O-benzylidene-2-O -(Glycolic acid benzyl ester-2-O-benzyl phosphate) -L-ascorbic acid (1.63 g) was dissolved in methanol (100 ml), and 5% palladium / carbon (0.8 g) was added. After purging the inside of the reactor with hydrogen, the mixture was stirred at room temperature for 30 hours.
[0070]
After filtering off the Pd / C catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol, passed through a column packed with cation exchange resin DIAION SK1B-Na type (manufactured by Mitsubishi Kasei), and eluted with pure water. The water was distilled off under reduced pressure to obtain 0.79 g (yield 86%: 3Na salt) of the title compound as orange crystals.
[0071]
The physical properties of the obtained substance were as follows.
[0072]
¹ H-NMR (D ₂ O, δ): 3.85 (t, 2H, J ₆₅ = 6.41 Hz, ascorbic acid 6-position),
4.29 (m, 1H, J ₅₄ = 3.36 Hz, J ₅₆ = 6.41 Hz, ascorbic acid 5-position),
4.42 (dd, 1H, J ₄₅ = 3.36 Hz, ascorbic acid 4-position),
4.84 (m, 2H, glycolic acid 2-position)
¹³ C-NMR (D ₂ O, δ): 62.63 (ascorbic acid 6-position),
63.04 (glycolic acid 2nd),
64.08 (ascorbic acid 5-position),
76.80 (ascorbic acid 4-position),
118.63 (ascorbic acid 2-position),
172.30 (ascorbic acid 3-position),
174.04 (ascorbic acid 1st),
174.09 (Glycolic acid 1st)
³¹ P-NMR (D ₂ O, δ): -1.11
[Example 6]
The stability of the compounds of the present invention was evaluated as follows.
[0073]
That is, various ascorbic acid derivatives were dissolved in 50% ethanol aqueous solution to prepare a 1% concentration, and the residual rate was determined from the absorbance of the UV spectrum of a sample that was stored at 50 ° C. for 14 days and exposed to light for 14 days. . The results are shown in Table 1.
[0074]
[Table 1]

[0075]
[Example of application] Whitening effect test example The skin whitening effect was examined by applying the skin lotion of the prescription described in Table 2 twice a day to the face of 20 panelists (girls) twice a day for 2 months. The effect was judged by the panelist as “valid”, “slightly valid”, or “invalid”. As a comparative example, a compound containing ascorbic acid instead of the compound was used. The results are shown in Table 3.
[0076]
[Table 2]

[Table 3]

[0077]
[Toxicity test]
The toxicity test of the compound of the present invention was performed as follows.
[0078]
That is, an acute toxicity test by oral administration was performed using 10 groups of dd mice weighing 15 to 20 g. The sample used the ascorbic acid-glycolic acid phosphate conjugate of Examples 5 and 6 and was orally administered at 10 g / kg with 10% added to a normal sample. It did not show toxicity. Furthermore, observation was continued for 1 week thereafter, but no difference from the normal animal group was observed.

Claims (3)

An ascorbic acid / α-hydroxy acid conjugate or a salt thereof represented by the following formula (I):

[Wherein R ₃ and R ₄ each independently represents one of H, (CH ₂ ) _p CH ₃ , and CH ((CH ₂ ) _t —CH ₃ ) ₂ , and p and t are 0 to 20 Represents an integer. ] The following formula (I):

[Wherein R ₃ and R ₄ each independently represents one of H, (CH ₂ ) _p CH ₃ , and CH ((CH ₂ ) _t —CH ₃ ) ₂ , and p and t are 0 to 20 Represents an integer. ]
Wherein the ascorbic acid / α-hydroxy acid conjugate is represented by the general formula (II):

[Wherein R ₁ represents a secondary or tertiary alkyl group or a residue in which both are bonded to form a heterocyclic amine, and R ₂ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, or cyanobenzyl. And a compound represented by the general formula (III):

[Wherein R ₂ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, or cyanobenzyl , and R ₃ and R ₄ are each independently H, (CH ₂ ) _p CH ₃ , CH ((CH ₂ ) _t — CH ₃ ) ₂ and p and t each represents an integer of 0 to 20. The compound represented by formula (IV) is reacted in the presence of a condensing agent:

[Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above. The compound represented by the formula (IV) and the general formula (V):

[Wherein R ₂ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, or cyanobenzyl , and R ₅ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, cyanobenzyl, or benzylidene . And the compound represented by the general formula (VI):

[Wherein R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are as defined above. To obtain an ascorbic acid / α-hydroxy acid conjugate of formula (I) by eliminating the R ₂ and R ₅ groups of the compound of formula (VI) under reducing conditions. The said manufacturing method which consists of. The following formula (I):

[Wherein R ₃ and R ₄ each independently represents one of H, (CH ₂ ) _p CH ₃ , and CH ((CH ₂ ) _t —CH ₃ ) ₂ , and p and t are 0 to 20 Represents an integer. ]
Wherein the ascorbic acid / α-hydroxy acid conjugate is represented by the general formula (II):

[Wherein R ₁ represents a secondary or tertiary alkyl group or a residue in which both are bonded to form a heterocyclic amine, and R ₂ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, or cyanobenzyl. And a compound represented by the general formula (V):

[Wherein R ₂ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, or cyanobenzyl, and R ₅ is selected from benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, cyanobenzyl, or benzylidene. And a compound represented by the general formula (VII):

[Wherein R ₁ , R ₂ and R ₅ are as defined above. The compound represented by the formula (VII) and the general formula (III):

[Wherein R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above. And the compound represented by the general formula (VI):

[Wherein R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are as defined above. To obtain an ascorbic acid / α-hydroxy acid conjugate of formula (I) by eliminating the R ₂ and R ₅ groups of the compound of formula (VI) under reducing conditions. The said manufacturing method which consists of.