JP3602513B2 - Quinoline derivatives and quinazoline derivatives having an azolyl group - Google Patents

Description

（上記式中、
ＸおよびＺは、それぞれ、ＣＨまたはＮを表し、
Ｙは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は同一または異なっていてもよく、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、このＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、アミノ基（このアミノ基の１または２の水素原子は、それぞれ、Ｃ_１−４アルキル基（このＣ_１−４アルキル基は水酸基またはＣ_１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてよい）、基Ｒ^１２Ｒ^１３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒ^１２およびＲ^１３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ_１−４アルキル基（このアルキル基は水酸基またはＣ_１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）を表す）、または基Ｒ^１４−（Ｓ）_ｍ−（Ｒ^１４は、Ｃ_１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の３−７員炭素環式基または複素環式基を表し、ｍは０または１を表す）により置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素原子を表し、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０は同一または異なっていてもよく、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−４アルキルカルボニル基を表し、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−４アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシ基、アミノ基（アミノ基はＣ_１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基に置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３−７員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の１以上の水素原子は、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、またはＣ_３−５環状アルキル基により置換されていてもよい）
本発明による化合物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有用である。
【０００７】
【発明の具体的説明】
化合物
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ_１−６アルキル」および「Ｃ_１−６アルコキシ」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４、のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。
【０００８】
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ_２−６アルケニル」、「Ｃ_２−６アルキニル」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数２〜６、好ましくは炭素数２〜４、のアルケニル基およびアルキニル基を意味する。
【０００９】
Ｃ_１−６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００１０】
Ｃ_１−_６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１１】
Ｃ_２−６アルケニルの例としては、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられる。
【００１２】
Ｃ_２−６アルキニルの例としては、２−プロペニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。
【００１３】
Ｃ_３−５環状アルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基が挙げられる。
【００１４】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００１５】
飽和または不飽和の３−７員炭素環または複素環は、好ましくは５−７員、更に好ましくは、５または６員、の飽和または不飽和の炭素環または複素環であることができる。
【００１６】
飽和または不飽和の３−７員炭素環または複素環の例としては、フェニル基、シクロヘプチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基が挙げられる。
【００１７】
飽和または不飽和の３−７員複素環は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される異種原子を一個以上含む。ここで、異種原子とは、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子を意味する。飽和または不飽和の３−７員複素環式基の例としては、ピリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基が挙げられる。
【００１８】
本明細書において「アゾリル基」は、環員原子として、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子からなる群から選択される異種原子を二以上有する５員の飽和または不飽和複素環式基であって、異種原子のうち少なくとも一つが窒素原子であるものをいう。
【００１９】
Ｒ^１は好ましくは水素原子を表す。
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が表すことができるＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基およびＣ_２−６アルキニル基は、基Ｒ^１４−（Ｓ）ｍ−により置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ^１４が表すことができる炭素環式基および複素環式基は、好ましくは、飽和または不飽和の５または６員炭素環式基または複素環式基を表す。炭素環式基は、より好ましくは、フェニル基を表す。複素環式基は、より好ましくは、１〜４個の窒素原子を含む飽和または不飽和の５員複素環式基、あるいは窒素原子および酸素原子から選択される１〜２個の異種原子を含む飽和または不飽和の６員複素環式基を表す。６員複素環式基を構成する異種原子は、より具体的には、１個の窒素原子および１個の酸素原子であるか、あるいは１または２個の窒素原子であることができる。
ｍが０のとき−（Ｓ）ｍ−は結合を表す。
【００２１】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が表すことができる置換されたＣ_１−６アルコキシ基は、好ましくは、基Ｒ^３１−（ＣＨ_２）ｐ−Ｏ−（Ｒ^３１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、アミノ基（このアミノ基の１または２の水素原子は、それぞれ、Ｃ_１−４アルキル基（このＣ_１−４アルキル基は水酸基またはＣ_１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、基Ｒ^１２Ｒ^１３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒ^１２およびＲ^１３は式（Ｉ）で定義された内容と同義である）、または基Ｒ^１４−（Ｓ）ｍ−（Ｒ^１４は式（Ｉ）で定義された内容と同義である）を表し、ｐは１〜６、好ましくは１〜４、より好ましくは１または２、の整数を表す）を表す。
【００２２】
Ｒ^２およびＲ^３は、好ましくはＣ_１−４アルコキシ、より好ましくはメトキシを表す。
Ｘは好ましくはＮまたはＣＨを表し、Ｚは好ましくはＣＨを表す。
【００２３】
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、好ましくは、少なくとも１つがハロゲン原子を表す。
【００２４】
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、好ましくは、少なくとも１つが塩素原子またはフッ素原子を表す。
【００２５】
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、好ましくは、少なくとも１つがＣ_１−４アルキル基を表す。
【００２６】
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、好ましくは、少なくとも１つがＣ_１−４アルコキシ基を表す。
【００２７】
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、好ましくは、少なくとも１つがＣ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表す。
好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６が、ハロゲン原子（より好ましくは塩素原子またはフッ素原子）、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ^７およびＲ^８が水素原子を表す。
【００２８】
Ｒ^９およびＲ^１０は好ましくは水素原子を表す。
【００２９】
Ｒ^１１は好ましくは基（ｉ）を表す。
【００３０】
【化１０】

（上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ^２２およびＲ^２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、またはＣ_３−５環状アルキル基を表す）
Ｒ^１１は好ましくは基（ｉｉ）を表す。
【００３１】
【化１１】

（上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ^２２およびＲ^２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、またはＣ_３−５環状アルキル基を表す）
Ｒ^１１は好ましくは基（ｉｉｉ）を表す。
【００３２】
【化１２】

（上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ^２２およびＲ^２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、またはＣ_３−５環状アルキル基を表す）
Ｒ^１１は好ましくは基（ｉｖ）を表す。
【００３３】
【化１３】

（上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ^２２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、またはＣ_３−５環状アルキル基を表す）
基（ｉ）および（ｉｉ）において、Ｒ^２３は好ましくは水素原子を表す。
【００３４】
Ｒ^１１は好ましくはイミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、または１，３，４−オキサジアゾリル基からなる群から選択される置換されていてもよいアゾリル基を表す。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群としては、式（Ｉａ）の化合物が挙げられる。
【００３６】
【化１４】

（上記式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ^１５およびＲ^１６は同一または異なっていてもよく、Ｃ_１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、Ｒ^２１は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の１以上の水素原子は、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、またはＣ_３−５環状アルキル基により置換されていてもよい）
Ｒ^１５およびＲ^１６は好ましくはメトキシを表す。
【００３７】
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は好ましくは少なくとも１つがハロゲン原子を表す。
【００３８】
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は好ましくは少なくとも１つが塩素原子またはフッ素原子を表す。
【００３９】
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は好ましくは少なくとも１つがＣ_１−４アルキル基を表す。
【００４０】
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は好ましくは少なくとも１つがＣ_１−４アルコキシ基を表す。
【００４１】
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は好ましくは少なくとも１つがＣ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表す。
【００４２】
好ましくは、Ｒ^１７およびＲ^１８が、ハロゲン原子（より好ましくは塩素原子またはフッ素原子）、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ^１９およびＲ^２０が水素原子を表す。
【００４３】
Ｒ^２１は好ましくは前記基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）を表す。
【００４４】
Ｒ^２１は好ましくはイミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、または１，３，４−オキサジアゾリル基からなる群から選択される置換されていてもよいアゾリル基を表す。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい群としては、式（Ｉｂ）の化合物が挙げられる。
【００４６】
【化１５】

（上記式中、ＭｅＯはメトキシ基を表し、ＸはＣＨまたはＮを表し、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ^２１は、前記基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）を表す）
【００４７】
式（Ｉｂ）において、Ｒ^２１は好ましくは基（ｉ）（基中、ＱはＯを表す）を表し、より好ましくは、Ｒ^２２およびＲ^２３の両方が水素原子を表すか、あるいはいずれか一方が水素原子を表し、もう一方がＣ_１−４アルキルを表す。
式（Ｉｂ）において、Ｒ^２１は好ましくは基（ｉｉｉ）（基中、ＱはＳを表す）を表し、より好ましくは、Ｒ^２２およびＲ^２３の両方が水素原子を表すか、あるいはいずれか一方が水素原子を表し、もう一方がＣ_１−４アルキルを表す。
【００４８】
本発明による化合物の具体例としては、実施例１〜７５に記載の化合物が挙げられる。
本発明による化合物のより好ましい具体例としては、下記の化合物が挙げられる。カッコ内の数字は実施例番号を示す。
（４）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア、
（２７）Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア、
（２８）Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア、および
（３８）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア。
【００４９】
本発明による化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；フマル酸、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩のような有機酸塩；およびグリシン酸塩、フェニルアラニン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物は、例えば、スキーム１およびスキーム２にしたがって製造できる。
【００５１】
スキーム１
【化１６】

（Ｒ’はＣ_１−６アルキル基等を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＸは式（Ｉ）で定義した内容と同義である）
本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造できる。例えば、４−クロロキノリン誘導体はＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．３，２７２（１９５５），Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ． Ｈｕｎｇ．，１１２，２４１（１９８３）、または、ＷＯ９８／４７８７３などに記載されるような慣用的手段によって合成することができる。
【００５２】
あるいは、４−クロロキナゾリン誘導体は、まず、（１）安息香酸エステルをホルムアミドと反応させてキナゾロン誘導体を得、ついで（２）トルエンまたはスルホランを溶媒として使用してオキシ塩化リンの存在下、４−キナゾロン誘導体を加熱することにより製造できる。キナゾロン誘導体は安息香酸エステル、ナトリウムメトキシド、ホルムアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやメタノールのような溶媒の存在下で合成するのが一般的である。
【００５３】
つぎに、適当な溶媒中あるいは無溶媒中において、ニトロフェノールに対し４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させ、４−（ニトロフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成した後、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、触媒（例えば、水酸化パラジウム−炭素、パラジウム−炭素） の存在下、水素雰囲気下において攪拌すると４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。あるいはまた、アミノフェノールに対し、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体をさせると４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。
【００５４】
あるいは、４−（アミノフェノキシ）キナゾリン誘導体は、アミノフェノールを水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、有機溶媒に溶解した４−クロロキナゾリン誘導体と相関移動触媒（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド）の存在下、または触媒なしで、２相系反応させることによって製造できる。
【００５５】
スキーム２
【化１７】

（Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＸは式（Ｉ）で定義された内容と同義である）
得られた４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を塩基の存在下、酸クロリドあるいは酸無水物と反応させ、ついで、水素化リチウムアルミニウム等により還元することにより、Ｒ^９に置換基を挿入することができる（工程１Ａ）。
【００５６】
あるいは、得られた４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体をアルデヒドあるいはケトンと反応させ、イミン形成後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム等により、Ｒ^９に置換基を挿入することができる（工程１Ｂ）。
【００５７】
Ｒ^９に置換基が導入された誘導体を公知の方法にしたがってイソシアナート誘導体と作用させ（工程２）、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、適当なアルキル化剤（Ｒ^１０Ｈａｌ）を作用させる（工程３）ことにより式（Ｉ）の化合物を製造できる。
【００５８】
Ｒ^９およびＲ^１０は、また、Ｒ^９および／またはＲ^１０が水素原子であるウレア誘導体に塩基（例えば、水素化ナトリウム）存在下、適当なアルキル化剤（Ｒ^１０Ｈａｌ）を作用させる（工程３）ことによっても導入できる（工程５および７）。
【００５９】
Ｒ^９および／またはＲ^１０が水素原子であるウレア誘導体は、スキーム１において得られた４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体に、公知の方法に従ってイソシアナート誘導体を作用させるか、あるいは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、トリホスゲン添加後に適当なアミン誘導体（Ｒ^１１ＮＨ_２，Ｒ^１０Ｒ^１１ＮＨ）を作用させることにより製造できる（工程４および６）。
【００６０】
ＹがＳである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１において、適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン）中、アミノチオフェノール誘導体に対し４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させることにより４−（キノリルスルファニル）アニリン誘導体あるいは４−（キナゾリニルスルファニル）アニリン誘導体を得、次いでスキーム２に従ってウレア部分を形成することにより得ることができる。
【００６１】
化合物の用途 ／ 医薬組成物
本発明における化合物は、インビボにおいて腫瘍増殖抑制作用を有する（薬理試験例２、３、および４）。
【００６２】
本発明による化合物は、また、インビトロにおいてヒトＫＤＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞をＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）で刺激したときに起こるヒトＫＤＲ細胞内領域の自己リン酸化活性を阻害する（薬理試験例１）。ＶＥＧＦ がＶＥＧＦのレセプターとして細胞膜上に存在するＫＤＲに結合すると、ＫＤＲ細胞内領域のチロシンキナーゼによる自己リン酸化を介し、ＭＡＰＫ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）の活性化などを引き起こす（Ｓｈｉｂｕｙａ Ｍ， Ｉｔｏ Ｎ， Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ Ｌ．， ｉｎ Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２３７， ５９−８３ （１９９９）； Ａｂｅｄｉ， Ｈ． ａｎｄ Ｚａｃｈａｒｙ， Ｉ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２， １５４４２−１５４５１ （１９９７））。ＭＡＰＫの活性化は血管新生における血管内皮細胞の増殖に重要な役割を担うことが知られている（Ｍｅｒｅｎｍｉｅｓ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒ．， ８３−１０ （１９９７）； Ｆｅｒｒａｒａ， Ｎ． ａｎｄ Ｄａｖｉｓ−Ｓｍｙｔｈ， Ｔ．， Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｖ．， １８， ４−２５ （１９９７））。従って本発明による化合物は血管新生抑制作用を有する。
【００６３】
病態部位における血管新生は、主として、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾患、ならびに固形癌の転移と深く結びついていることが知られており（Ｆｏｌｋｍａｎ， Ｊ． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． １： ２７−３１ （１９９５）； Ｂｉｃｋｎｅｌｌ， Ｒ．， Ｈａｒｒｉｓ， Ａ． Ｌ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ８： ６０−６５ （１９９６））、本発明による化合物は、これらの治療に用いることができる。
【００６４】
本発明によれば、本発明による化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物は腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾患、ならびに固形癌の転移の治療に用いることができる。
【００６５】
本発明による化合物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。
【００６６】
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
【００６７】
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などの薬学上許容される担体を用いて常法により製造することができる。
【００６８】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
【００６９】
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
【００７０】
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．５−５０重量％、好ましくは、１−２０重量％である。
【００７１】
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
【００７２】
本発明による化合物は他の医薬と組み合わせて投与することができる。投与は、同時にあるいは経時的にすることができる。例えば、対象疾患が悪性腫瘍の場合、本発明による化合物を標的となる血管の血管内皮細胞に作用させることにより腫瘍を退縮させ、ついで、抗癌剤を投与することにより腫瘍を効果的に消滅させることができる。抗癌剤の種類や投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定できる。悪性腫瘍以外の疾患も同様に治療できる。
【００７３】
本発明によれば、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびカポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療に用いられる医薬の製造のための、本発明による化合物の使用が提供される。
【００７４】
本発明によればまた、治療上の有効量の本発明による化合物と、必要であれば薬学上許容される担体とを哺乳類（例えば、ヒト）に投与する工程を含んでなる、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびカポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療方法が提供される。
【００７５】
本発明によれば、更にまた、本発明による化合物を標的血管の血管内皮細胞と接触させることを含んでなる、標的血管の血管新生を阻害する方法が提供される。標的血管としては、疾患の原因となる組織（例えば、腫瘍組織、網膜症組織、関節リウマチ組織）への栄養補給に関与する血管が挙げられる。本発明による化合物と血管内皮細胞との接触は、例えば、全身投与（静脈内投与、経口投与等）、局所投与（経皮投与、関節内投与等）、キャリアーを用いる薬物ターゲティング（リポソーム、リピッドマイクロスフェアー、高分子化医薬等）により実施できる。
【００７６】
【実施例】
以下実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００７７】
実施例１：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−イソキサゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（２０ｍｇ）をクロロベンゼン（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロベンゼン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１８ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に３−イソキサゾールアミン（１０ｍｇ）を加えて、さらに１１０℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム／メタノール展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を２ｍｇ、収率８％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ^＋＋１）
【００７８】
実施例２：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（２０ｍｇ）をクロロベンゼン（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロベンゼン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１８ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に３−メチル−５−イソキサゾールアミン（１２ｍｇ）を加えて、さらに１１０℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム／メタノール展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５ｍｇ、収率１８％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ^＋＋１）
【００７９】
実施例３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（８００ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３７８ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に３−アミノイソキサゾール（２５２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、得られた精製物に１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、ここで得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を５５４ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ^＋＋１）
【００８０】
実施例４：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（３８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７８ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｂｒ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５３，４５５（Ｍ^＋−１）
【００８１】
実施例５：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（３２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０７−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），３．９７（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）
質量分析値 （ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ^＋−１）
【００８２】
実施例６：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
２−フルオロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（３７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ、ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．０２（６Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）
質量分析値 （ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ^＋−１）
【００８３】
実施例７：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（８００ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３７８ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（２９４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、得られた精製物に１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、ここで得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を６６９ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ^＋＋１）
【００８４】
実施例８：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア 塩酸塩
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（８００ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３７８ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（２９４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた固体をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、得られた精製物に１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、ここで得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を５９８ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ２．３８（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ^＋＋１）
【００８５】
実施例９：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８００ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３７８ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（２７０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を６３６ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｂｒ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ^＋＋１）
【００８６】
実施例１０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を２０．０ｍｇ、収率３５．２％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ^＋−１）
【００８７】
実施例１１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を９．８ｍｇ、収率１７．３％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ｄ_１，４００ＭＨｚ）：δ２．２７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ^＋−１）
【００８８】
実施例１２：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４３ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１９．０ｍｇ、収率３２％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ^＋−１）
【００８９】
実施例１３：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４３ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１８．１ｍｇ、収率３１％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ^＋−１）
【００９０】
実施例１４：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４２ｍｇ）をクロロホルム（２．０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１９ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（１４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。固形物にジエチルエーテルを加え、濾過した。濾液を濃縮し、メチルアルコールを加えて、出てきた結晶を濾過し、表題の化合物を８．８ｍｇ、収率１５％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ^＋−１）
【００９１】
実施例１５：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（２７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。得られた固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を３４．２ｍｇ、収率３０％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｂｒ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ^＋−１）
【００９２】
実施例１６：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソチアゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（２２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１７．５ｍｇ、収率２９．７％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ^＋−１）
【００９３】
実施例１７：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソチアゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４３ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（２２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１３．７ｍｇ、収率２２％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ^＋−１）
【００９４】
実施例１８：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソチアゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソチアゾール（３８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。ジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を３２．２ｍｇ、収率２７％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ^＋−１）
【００９５】
実施例１９：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１Ｈ−５−ピラゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（２０ｍｇ）をクロロベンゼン（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロベンゼン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１８ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に１Ｈ−５−ピラゾールアミン（１０ｍｇ）を加えて、さらに１１０℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム／メタノール展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を１ｍｇ、収率４％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ^＋＋１）
【００９６】
実施例２０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（１Ｈ−５−ピラゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（２０ｍｇ）をクロロベンゼン（１．５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）に溶解した後、クロロベンゼン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１９ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に１Ｈ−５−ピラゾールアミン（１０ｍｇ）を加えて、さらに１００℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム／メタノール展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３ｍｇ、収率１１％で得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ^＋＋１）
【００９７】
実施例２１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をクロロホルム（６ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１４２ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチルチアゾール（１１９ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、表題の化合物を３８０ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ^＋−１）
【００９８】
実施例２２：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル ）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）、ピリジン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（４５ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（３８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を９０ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ^＋−１）
【００９９】
実施例２３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（９５ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）、ピリジン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（４５ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を２９ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ^＋＋１）
【０１００】
実施例２４：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を６２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３，４８５（Ｍ^＋−１）
【０１０１】
実施例２５：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル ）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を２９ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３，４８５（Ｍ^＋−１）
【０１０２】
実施例２６：Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ^＋−１）
【０１０３】
実施例２７：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１２ｇ）をクロロホルム（３５０ｍｌ）、トリエチルアミン（５０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１２ｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に２−アミノチアゾール（４．７７ｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をさらにメタノールで洗浄しろ別した。このものに１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、得られた結晶をエーテル・エタノールの混液で洗浄し表題の化合物を１１．５ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ^＋＋１）
【０１０４】
実施例２８：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１０ｇ）をクロロホルム（３００ｍｌ）、トリエチルアミン（４０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１０ｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（４．３６ｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）した。得られた精製物に１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を６．０ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ２．２４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ^＋＋１）
【０１０５】
実施例２９：エチル ２−｛２−［（｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリノ｝カルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセテート
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸エチルエステル（７６ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ^＋−１）
【０１０６】
実施例３０：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−４−ｔ−ブチルチアゾール（６４ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２６ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ，９Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｓ、１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ^＋−１）
【０１０７】
実施例３１：エチル２−｛２−［（｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリノ｝カルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセテート
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸エチルエステル（７６ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ^＋−１）
【０１０８】
実施例３２：Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭素酸塩（１０６ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ^＋−１）
【０１０９】
実施例３３：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−４−ｔ−ブチルチアゾール（６４ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１４ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ，９Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ、１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ^＋−１）
【０１１０】
実施例３４：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−５−クロロチアゾール（７０ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８９，４９１（Ｍ^＋−１）
【０１１１】
実施例３５：Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭素酸塩（１０６ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４９（ｍ，４Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ．Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．９９（ｂｒ，１Ｈ），１１．０２（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１８，５２０（Ｍ^＋−１）
【０１１２】
実施例３６：Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール（６４ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ^＋−１）
【０１１３】
実施例３７：Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−５−クロロチアゾール（７０ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．００（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ、１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ^＋−１）
【０１１４】
実施例３８：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノチアゾール（４９ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３１ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ^＋−１）
【０１１５】
実施例３９：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチルチアゾール（５８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を１８ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．５６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ^＋−１）
【０１１６】
実施例４０：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ^＋−１）
【０１１７】
実施例４１：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（６０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を１５ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），４．００（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ^＋−１）
【０１１８】
実施例４２：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノチアゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１９．０ｍｇ、収率３３．４％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ３．９９（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，６Ｈ），７．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，３Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ^＋−１）
【０１１９】
実施例４３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチルチアゾール（１７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を２２．５ｍｇ、収率３８．２％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．０３Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ^＋−１）
【０１２０】
実施例４４：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（１７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１１．８ｍｇ、収率２０．０％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｄ，Ｊ＝０．９７Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ^＋−１）
【０１２１】
実施例４５：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウ レア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（２４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を２５．８ｍｇ、収率４２％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ^＋−１）
【０１２２】
実施例４６：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノチアゾール（２８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を７７．５ｍｇ、収率６６％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ３．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），７．１３（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ^＋−１）
【０１２３】
実施例４７：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチルチアゾール（３２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を８１．５ｍｇ、収率７０％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），７．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ^＋−１）
【０１２４】
実施例４８：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（３２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を７８．３ｍｇ、収率６８％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，６Ｈ），６．６４（Ｂｒ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ^＋−１）
【０１２５】
実施例４９：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（４２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を８６．４ｍｇ、収率６８％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ^＋−１）
【０１２６】
実施例５０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（７０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４５−８．５０（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．４２−６．４８（１Ｈ，ｍ），４．０３（６Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ^＋−１）
【０１２７】
実施例５１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（７０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を６２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ^＋−１）
【０１２８】
実施例５２：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（７０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．３０−８．６０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．７０（５Ｈ，ｍ），６．３０−６．５０（１Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ^＋−１）
【０１２９】
実施例５３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（６８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７０ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ^＋−１）
【０１３０】
実施例５４：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４９ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ^＋−１）
【０１３１】
実施例５５：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４９ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４０ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０３−８．１５（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０７（３Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０３（６Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ^＋−１）
【０１３２】
実施例５６：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−メチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４９ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５８ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ^＋−１）
【０１３３】
実施例５７：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４３ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ^＋−１）
【０１３４】
実施例５８：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］− ２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（５２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２０−８．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ^＋−１）
【０１３５】
実施例５９：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ^＋−１）
【０１３６】
実施例６０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を６８ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９９（６Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ^＋−１）
【０１３７】
実施例６１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−メチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４３ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７１ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ^＋−１）
【０１３８】
実施例６２：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ，），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７８，４７９（Ｍ^＋−１）
【０１３９】
実施例６３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４３ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４９ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６８，４６９（Ｍ^＋−１）
【０１４０】
実施例６４：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４１ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ^＋−１）
【０１４１】
実施例６５：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４１ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を２１ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ^＋−１）
【０１４２】
実施例６６：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４１ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４８ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８４，４８６（Ｍ^＋−１）
【０１４３】
実施例６７：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．２３（４Ｈ，ｍ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９６，４９８（Ｍ^＋−１）
【０１４４】
実施例６８：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４２ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．０８（２Ｈ，ｍ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ^＋−１）
【０１４５】
実施例６９：Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，５−ジメチルフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，５−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５５ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０８（２Ｈ，ｍ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ^＋−１）
【０１４６】
実施例７０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［５−（エチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３１ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５００（Ｍ^＋−１）
【０１４７】
実施例７１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝−Ｎ’−［５−（エチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール（６０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ^＋−１）
【０１４８】
実施例７２：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（６５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４８ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ^＋−１）
【０１４９】
実施例７３：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（６５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題化合物３０を６３ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ^＋−１）
【０１５０】
実施例７４：Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（６５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４９ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ^＋−１）
【０１５１】
実施例７５：Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（６５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を２８ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ^＋−１）
【０１５２】
実施例１〜７５に記載の化合物の構造を示すと下記の通りである。
【化１８】

【表１】

Ａ：エトキシカルボニルメチル、ｔＢｕ：ｔ−ブチル、Ａｃ：アセチル、Ｅｔ：エチル、ｃＰｒ：シクロプロピル、ＥｔＳ：エチルチオ。
【０１５３】
薬理試験例１：ＥＬＩＳＡ法を用いるＫＤＲリン酸化阻害活性の測定
ヒトＫＤＲをトランスフェクションしたＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｓａｗａｎｏ Ａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ， ７， ２１３−２２１ （１９９６），“Ｆｌｔ−１ ｂｕｔ ｎｏｔ ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｐｌａｃｅｎｔａ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ， ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｃｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ”）を５％炭酸ガスインキュベーター内において１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社より購入）で５０〜７０％コンフルエントとなるまで培養した。ハーベストした細胞を同培地でコラーゲンタイプ１コート９６ウェル平底プレートに１．５×１０^４個／ウェルとなるように播種し３７℃で１晩培養した。０．１％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地に交換し、ジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質を各ウェルに添加して３７℃で更に１時間培養した。ヒト組換え型血管内皮増殖因子（以下、ＶＥＧＦと略す）を最終濃度が１００ｎｇ／ｍｌとなるように添加し、３７℃で２分間細胞を刺激した。培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で洗浄後、可溶化緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、５ｍＭオルトバナジル酸ナトリウム、５ｍＭエチレンジアミン４酢酸２ナトリウム、２ｍＭ Ｎａ_４Ｐ_２Ｏ_７）を５０μｌ添加し、４℃で２時間振蕩して細胞抽出液を調製した。
【０１５４】
ＥＬＩＳＡ用マイクロプレート（Ｍａｘｉｓｏｒｐ；ＮＵＮＣ社より購入）に５μｇ／ｍｌの抗ホスホ−チロシン抗体（ＰＹ２０；ＴｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を５０μｌ加えて、４℃で１晩静置し固相化を行った。プレートを洗浄した後、ブロッキング液を３００μｌ添加し室温で２時間静置してブロッキングを行った。洗浄後、上記の細胞抽出液を全量移し４℃で１晩静置した。洗浄後、抗ＫＤＲ抗体（サンタクルーズ社より購入）を室温１時間反応させ、さらに洗浄後、ペルオキシダ−ゼ標識した抗ウサギＩｇ抗体（アマシャム社より購入）を室温１時間反応させた。洗浄後、ペルオキシダ−ゼ用発色基質（住友ベークライト社より購入）を添加して反応を開始した。適当な発色が得られた後、反応停止液を添加し反応を止めマイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍの吸光度を測定した。薬物を添加せずＶＥＧＦを添加した場合の吸光度を１００％のＫＤＲリン酸化活性、薬物及びＶＥＧＦを添加していない場合の吸光度を０％のＫＤＲリン酸化活性として各ウェルのＫＤＲリン酸化活性を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合におけるＫＤＲのリン酸化に対する阻害率を求め、被験物質のＫＤＲリン酸化５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を算出した。
【０１５５】
本発明の化合物群の代表例に関して、ＫＤＲリン酸化阻害活性を表２に示す。
【表２】

【０１５６】
薬理試験例２：ヒト肺癌細胞（ＬＣ−６）に対する抗腫瘍活性の測定
ヒト肺癌細胞（ＬＣ−６）（実験動物中央研究所から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が１００ｍｍ^３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群４匹ずつに群分けをし、２０ｍｇ／ｋｇとなるように被験化合物を、対照群には媒体を９日間毎日、１日１回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を１としたときの対照群のＸ日目の腫瘍体積をＣＸ、被験化合物投与群の腫瘍体積をＴＸとし、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）＝（１−ＴＸ／ＣＸ）×１００を求めた。
【０１５７】
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率を表３に示す。
【表３】

【０１５８】
薬理試験例３：ヌードラットを用いたヒト肺癌細胞（ＬＣ−６）に対する抗腫瘍活性の測定
ヒト肺癌細胞（ＬＣ−６）（実験動物中央研究所から入手）をヌードラットに移植し、腫瘍体積が７００ｍｍ^３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群４匹ずつに群分けをし、０．２、０．５、１．０および５．０ｍｇ／ｋｇとなるように被験化合物を、対照群には媒体を１４日間毎日、１日１回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を１としたときの対照群のＸ日目の腫瘍体積をＣＸ、被験化合物投与群の腫瘍体積をＴＸとし、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）＝（１−ＴＸ／ＣＸ）×１００を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率を表４に示す。
【０１５９】
【表４】

薬理試験例４：化合物４のヌードマウスを用いたヒト肺癌細胞（ Ａ ５４９）あるいはヒト大腸癌細胞（ ＬＳ１７４Ｔ ）に対する抗腫瘍活性の測定
ヒト大腸癌細胞（ＬＳ１７４Ｔ）（アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手）あるいはヒト肺癌細胞（Ａ５４９）（理化学研究所細胞開発銀行から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が１５０ｍｍ^３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群４匹ずつに群分けをし、５および２０ｍｇ／ｋｇとなるように被験化合物を、対照群には媒体を９日間毎日、１日１回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を１としたときの対照群のＸ日目の腫瘍体積をＣＸ、被験化合物投与群の腫瘍体積をＴＸとし、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）＝（１−ＴＸ／ＣＸ）×１００を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率を表５に示す。
【表５】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Field of the invention
The present invention relates to a quinoline derivative and a quinazoline derivative having an antitumor effect, and more particularly, it is effective for treating diseases such as tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma and the like. It relates to quinoline derivatives and quinazoline derivatives.
[0002]
Background art
WO97 / 17329, JP-A-9-328782 and WO00 / 43366 describe quinoline derivatives and quinazoline derivatives having an antitumor effect. However, they do not disclose the compounds of the present invention.
[0003]
Summary of the Invention
The present inventors have found that a group of quinoline derivatives and quinazoline derivatives having an azolyl group has a strong antitumor effect.
[0004]
An object of the present invention is to provide a compound having potent antitumor activity.
[0005]
The compound according to the invention is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[0006]
Embedded image

(In the above formula,
X and Z each represent CH or N;
Y represents O or S;
R¹, R², And R³May be the same or different and include a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group, C_1-6Alkoxy group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Represents an alkynyl group, a nitro group or an amino group;_1-6Alkyl group, C_1-6Alkoxy group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6An alkynyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, C_1-4Alkyl group, C_1-4An alkoxycarbonyl group, an amino group (one or two hydrogen atoms of the amino group are each a C_1-4Alkyl group (this C_1-4The alkyl group is a hydroxyl group or C_1-4Optionally substituted by an alkoxy group), a group R¹²R^ThirteenNC (= O) -O- (R¹²And R^ThirteenMay be the same or different and represent a hydrogen atom or C_1-4An alkyl group (this alkyl group may be a hydroxyl group or a C_1-4Optionally substituted by an alkoxy group) or a group R¹⁴-(S)_m− (R¹⁴Is C_1-4A saturated or unsaturated 3-7 membered carbocyclic group or a heterocyclic group which may be substituted by an alkyl group, and m represents 0 or 1.)
R⁴Represents a hydrogen atom,
R⁵, R⁶, R⁷, And R⁸May be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom,_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Represents an alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, or an amino group,
R⁹And R¹⁰May be the same or different and include a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group or C_1-4Represents an alkylcarbonyl group;_1-6Alkyl group or C_1-4The alkyl moiety of the alkylcarbonyl group is a halogen atom, C_1-4Alkoxy group, amino group (amino group is C_1-4C optionally substituted by an alkoxy group_1-4May be substituted with an alkyl group), or may be substituted with a saturated or unsaturated 3-7 membered carbocyclic group or heterocyclic group,
R¹¹Represents an azolyl group, and one or more hydrogen atoms on the azolyl group are a halogen atom, C_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, amino group (one or two hydrogen atoms on this amino group may be the same or different,_1-4Alkyl group), C_1-4Alkoxycarbonyl C_1-4Alkyl, C_1-4Alkylcarbonyl, or C_3-5(It may be substituted by a cyclic alkyl group.)
The compounds according to the present invention are useful for treating diseases such as tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma and the like.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Compound
As used herein, "C" as a group or a part of a group_1-6Alkyl "and" C_1-6The term "alkoxy" refers to straight or branched chain alkyl and alkoxy groups having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms.
[0008]
As used herein, "C" as a group or a part of a group_2-6Alkenyl "," C_2-6The term "alkynyl" means alkenyl and alkynyl groups wherein the group is straight or branched and has 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms.
[0009]
C_1-6Examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
[0010]
C₁−₆Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy.
[0011]
C_2-6Examples of alkenyl include allyl, butenyl, pentenyl, and hexenyl.
[0012]
C_2-6Examples of alkynyl include 2-propenyl, butynyl, pentynyl, and hexynyl.
[0013]
C_3-5Examples of the cyclic alkyl include a cyclopropyl group and a cyclopentyl group.
[0014]
A halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
[0015]
The saturated or unsaturated 3-7 membered carbocycle or heterocycle can be a 5-7 membered, more preferably 5 or 6 membered, saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle.
[0016]
Examples of the saturated or unsaturated 3-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring include a phenyl group, a cycloheptyl group, a cyclohexyl group, and a cyclopentyl group.
[0017]
The saturated or unsaturated 3-7 membered heterocycle contains one or more hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. Here, the hetero atom means an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. Examples of the saturated or unsaturated 3-7 membered heterocyclic group include a pyridyl group, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyrrolidinyl group, and a pyrazolyl group. Is mentioned.
[0018]
As used herein, the term "azolyl group" refers to a 5-membered saturated or unsaturated heterocyclic group having two or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom as ring members. Means that at least one of the hetero atoms is a nitrogen atom.
[0019]
R¹Preferably represents a hydrogen atom.
R¹, R²And R³C that can be represented by_1-6Alkyl group, C_1-6Alkoxy group, C_2-6Alkenyl group and C_2-6An alkynyl group is a group R¹⁴-(S) m- may be substituted.
[0020]
R¹⁴The carbocyclic and heterocyclic groups which can be represented by preferably represent saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic groups. Carbocyclic groups more preferably represent phenyl groups. The heterocyclic group more preferably contains a saturated or unsaturated 5-membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, or 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom. Represents a saturated or unsaturated 6-membered heterocyclic group. The heteroatoms making up the 6-membered heterocyclic group can more specifically be one nitrogen atom and one oxygen atom, or one or two nitrogen atoms.
When m is 0,-(S) m- represents a bond.
[0021]
R¹, R²And R³Can represent a substituted C_1-6The alkoxy group is preferably a group R³¹− (CH₂) P-O- (R³¹Represents a halogen atom, a hydroxyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4An alkoxycarbonyl group, an amino group (one or two hydrogen atoms of the amino group are each a C_1-4Alkyl group (this C_1-4The alkyl group is a hydroxyl group or C_1-4Optionally substituted with an alkoxy group), a group R¹²R^ThirteenNC (= O) -O- (R¹²And R^ThirteenHas the same meaning as defined in formula (I)) or a group R¹⁴− (S) m− (R¹⁴Has the same meaning as defined in formula (I)), and p represents an integer of 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2.
[0022]
R²And R³Is preferably C_1-4Represents alkoxy, more preferably methoxy.
X preferably represents N or CH, and Z preferably represents CH.
[0023]
R⁵, R⁶, R⁷, And R⁸Preferably, at least one of them represents a halogen atom.
[0024]
R⁵, R⁶, R⁷, And R⁸Preferably represents at least one of a chlorine atom and a fluorine atom.
[0025]
R⁵, R⁶, R⁷, And R⁸Preferably has at least one of C_1-4Represents an alkyl group.
[0026]
R⁵, R⁶, R⁷, And R⁸Preferably has at least one of C_1-4Represents an alkoxy group.
[0027]
R⁵, R⁶, R⁷, And R⁸Preferably has at least one of C_1-4Represents an alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, or an amino group.
Preferably, R⁵And R⁶Is a halogen atom (more preferably a chlorine atom or a fluorine atom), C_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Represents an alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, or an amino group;⁷And R⁸Represents a hydrogen atom.
[0028]
R⁹And R¹⁰Preferably represents a hydrogen atom.
[0029]
R¹¹Preferably represents a group (i).
[0030]
Embedded image

(In the above formula, Q represents O, S, or NH;²²And R²³May be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom,_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, amino group (one or two hydrogen atoms on this amino group may be the same or different,_1-4Alkyl group), C_1-4Alkoxycarbonyl C_1-4Alkyl, C_1-4Alkylcarbonyl, or C_3-5Represents a cyclic alkyl group)
R¹¹Preferably represents the group (ii).
[0031]
Embedded image

(In the above formula, Q represents O, S, or NH;²²And R²³May be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom,_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, amino group (one or two hydrogen atoms on this amino group may be the same or different,_1-4Alkyl group), C_1-4Alkoxycarbonyl C_1-4Alkyl, C_1-4Alkylcarbonyl, or C_3-5Represents a cyclic alkyl group)
R¹¹Preferably represents the group (iii).
[0032]
Embedded image

(In the above formula, Q represents O, S, or NH;²²And R²³May be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom,_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, amino group (one or two hydrogen atoms on this amino group may be the same or different,_1-4Alkyl group), C_1-4Alkoxycarbonyl C_1-4Alkyl, C_1-4Alkylcarbonyl, or C_3-5Represents a cyclic alkyl group)
R¹¹Preferably represents the group (iv).
[0033]
Embedded image

(In the above formula, Q represents O, S, or NH;²²Is a hydrogen atom, a halogen atom, C_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, amino group (one or two hydrogen atoms on this amino group may be the same or different,_1-4Alkyl group), C_1-4Alkoxycarbonyl C_1-4Alkyl, C_1-4Alkylcarbonyl, or C_3-5Represents a cyclic alkyl group)
In groups (i) and (ii), R²³Preferably represents a hydrogen atom.
[0034]
R¹¹Is preferably an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a 1,3,4-thiadiazolyl group, a 1,2,4-thiadiazolyl group, a 1,2,4-oxadiazolyl group, or 1 Represents an optionally substituted azolyl group selected from the group consisting of, 3,4-oxadiazolyl groups.
[0035]
A preferred group of compounds of formula (I) include compounds of formula (Ia):
[0036]
Embedded image

(In the above formula,
X represents CH or N;
R^FifteenAnd R¹⁶May be the same or different, and C_1-6Represents an alkoxy group,
R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, And R²⁰May be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom,_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Represents an alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, or an amino group;²¹Represents an azolyl group, and one or more hydrogen atoms on the azolyl group are a halogen atom, C_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkylthio group, trifluoromethyl group, nitro group, amino group (one or two hydrogen atoms on this amino group may be the same or different,_1-4Alkyl group), C_1-4Alkoxycarbonyl C_1-4Alkyl, C_1-4Alkylcarbonyl, or C_3-5(It may be substituted by a cyclic alkyl group.)
R^FifteenAnd R¹⁶Preferably represents methoxy.
[0037]
R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, And R²⁰Preferably at least one represents a halogen atom.
[0038]
R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, And R²⁰Preferably represents at least one of a chlorine atom and a fluorine atom.
[0039]
R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, And R²⁰Preferably at least one is C_1-4Represents an alkyl group.
[0040]
R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, And R²⁰Preferably at least one is C_1-4Represents an alkoxy group.
[0041]
R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, And R²⁰Preferably at least one is C_1-4Represents an alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, or an amino group.
[0042]
Preferably, R¹⁷And R¹⁸Is a halogen atom (more preferably a chlorine atom or a fluorine atom), C_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Represents an alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, or an amino group;¹⁹And R²⁰Represents a hydrogen atom.
[0043]
R²¹Preferably represents the groups (i), (ii), (iii) or (iv).
[0044]
R²¹Is preferably an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a 1,3,4-thiadiazolyl group, a 1,2,4-thiadiazolyl group, a 1,2,4-oxadiazolyl group, or 1 Represents an optionally substituted azolyl group selected from the group consisting of, 3,4-oxadiazolyl groups.
[0045]
A more preferred group of compounds of formula (I) includes compounds of formula (Ib):
[0046]
Embedded image

(In the above formula, MeO represents a methoxy group, X represents CH or N;¹⁷, R¹⁸, And R¹⁹May be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom,_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Represents an alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group, or an amino group;²¹Represents the group (i), (ii), (iii) or (iv))
[0047]
In the formula (Ib), R²¹Preferably represents a group (i) (wherein Q represents O), and more preferably R²²And R²³Both represent a hydrogen atom, or one of them represents a hydrogen atom, and the other represents a C atom._1-4Represents alkyl.
In the formula (Ib), R²¹Preferably represents a group (iii) (wherein Q represents S), and more preferably R²²And R²³Both represent a hydrogen atom, or one of them represents a hydrogen atom, and the other represents a C atom._1-4Represents alkyl.
[0048]
Specific examples of the compound according to the present invention include the compounds described in Examples 1 to 75.
More preferred specific examples of the compounds according to the present invention include the following compounds. The numbers in parentheses indicate the example numbers.
(4) N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea;
(27) N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(1,3-thiazol-2-yl) urea;
(28) N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) urea, and
(38) N- {2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(1,3-thiazol-2-yl) urea.
[0049]
The compound according to the present invention can be a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferred examples are alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium or calcium salts; halides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates and phosphates; Lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; Acid salts, arylsulfonates such as p-toluenesulfonate; fumaric acid, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, acetate, malate, lactate, ascorbate Organic acid salts such as acid salts; and amino acid salts such as glycinate, phenylalaninate, glutamate, aspartate.
[0050]
The compound of the present invention can be produced, for example, according to Scheme 1 and Scheme 2.
[0051]
Scheme 1
Embedded image

(R 'is C_1-6Represents an alkyl group or the like;¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, And X have the same meanings as defined in formula (I))
The starting materials required for the synthesis of the compounds according to the invention are either commercially available or can be easily prepared by conventional methods. For example, a 4-chloroquinoline derivative is described in Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung. , 112, 241 (1983), or WO98 / 47873, and the like.
[0052]
Alternatively, the 4-chloroquinazoline derivative can be obtained by first (1) reacting a benzoate with formamide to obtain a quinazolone derivative, and then (2) using 4-toluene or sulfolane as a solvent in the presence of phosphorus oxychloride. It can be produced by heating a quinazolone derivative. Quinazolone derivatives are generally synthesized in the presence of benzoates, sodium methoxide, formamide, and solvents such as N, N-dimethylformamide and methanol.
[0053]
Next, a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative is allowed to act on nitrophenol in a suitable solvent or without a solvent to synthesize a 4- (nitrophenoxy) quinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative. When stirred in a solvent (eg, N, N-dimethylformamide) in the presence of a catalyst (eg, palladium hydroxide-carbon, palladium-carbon) under a hydrogen atmosphere, the 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline A derivative is obtained. Alternatively, a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative is reacted with aminophenol in the presence of a base (eg, sodium hydride) to obtain a 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative.
[0054]
Alternatively, the 4- (aminophenoxy) quinazoline derivative is obtained by dissolving aminophenol in an aqueous sodium hydroxide solution and then presenting a 4-chloroquinazoline derivative dissolved in an organic solvent and a phase transfer catalyst (eg, tetra-n-butylammonium bromide). It can be produced by a two-phase reaction under or without a catalyst.
[0055]
Scheme 2
Embedded image

(Hal represents a halogen atom;¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, And X have the same meanings as defined in formula (I))
The resulting 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative is reacted with an acid chloride or an acid anhydride in the presence of a base, and then reduced with lithium aluminum hydride or the like to obtain an R.⁹(Step 1A).
[0056]
Alternatively, the obtained 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative is reacted with an aldehyde or ketone, and after imine formation, R is reacted with sodium cyanoborohydride or the like.⁹(Step 1B).
[0057]
R⁹Is reacted with an isocyanate derivative according to a known method (Step 2), and a suitable alkylating agent (R) is added in the presence of a base (eg, sodium hydride).¹⁰Hal) (Step 3) to give a compound of formula (I).
[0058]
R⁹And R¹⁰Is also R⁹And / or R¹⁰Is a hydrogen atom to a suitable alkylating agent (R) in the presence of a base (eg, sodium hydride).¹⁰Hal) (Step 3) can also be introduced (Steps 5 and 7).
[0059]
R⁹And / or R¹⁰Is a hydrogen atom, a 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative obtained in Scheme 1 is reacted with an isocyanate derivative according to a known method, or a base (eg, triethylamine) In the presence of triphosgene, the appropriate amine derivative (R¹¹NH₂, R¹⁰R¹¹NH) (Steps 4 and 6).
[0060]
The compound of formula (I) in which Y is S can be prepared by reacting a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative with an aminothiophenol derivative in a suitable solvent (for example, chlorobenzene) in Scheme 1. It can be obtained by obtaining a (quinolylsulfanyl) aniline derivative or a 4- (quinazolinylsulfanyl) aniline derivative and then forming a urea moiety according to Scheme 2.
[0061]
Compound applications / Pharmaceutical composition
The compound of the present invention has a tumor growth inhibitory effect in vivo (Pharmacological Test Examples 2, 3, and 4).
[0062]
The compound according to the present invention also inhibits the autophosphorylation activity of a human KDR intracellular domain, which occurs when NIH3T3 cells stably expressing human KDR in vitro are stimulated with VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) (Pharmacological Test Examples). 1). When VEGF binds to KDR present on the cell membrane as a receptor for VEGF, it causes activation of MAPK (mitogen-activated protein kinase) through autophosphorylation of a KDR intracellular region by tyrosine kinase (Shibuya M, Ito N). , Claesson-Welsh L., in Curr. Topics Microbiol Immunol., 237, 59-83 (1999); Abedi, H. and Zachary, I., J. Biol. Chem., 272, 1544; . MAPK activation is known to play an important role in the proliferation of vascular endothelial cells in angiogenesis (Mermenies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); Ferrara, N. And Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18, 4-25 (1997)). Therefore, the compounds according to the present invention have an angiogenesis inhibitory action.
[0063]
Angiogenesis at the site of disease is known to be closely linked to diseases such as tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma, and metastasis of solid cancers B. (Folkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)). Can be used for these treatments.
[0064]
According to the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention. The pharmaceutical composition according to the present invention can be used for treating diseases such as tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma, and metastasis of solid cancer.
[0065]
The compounds according to the present invention can be administered to humans and non-human animals by any of the oral and parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) administration routes. it can. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is formulated into an appropriate dosage form according to the administration route.
[0066]
Specifically, the oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups and the like, and the parenteral preparations include injections, suppositories, tapes, ointments and the like.
[0067]
These various preparations can be manufactured by a conventional method using pharmaceutically acceptable carriers such as commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, and diluents.
[0068]
As an excipient, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbite, crystalline cellulose, etc., as a disintegrant, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, etc., as a binder For example, dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like, as lubricants, for example, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil and the like Each is listed.
[0069]
The injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative, and the like, if necessary.
[0070]
The content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight in the total composition.
[0071]
The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the patient's age, weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, and the like. For example, 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 100 mg / kg. It is in the range of 1-50 mg / kg, which is administered once or several times a day.
[0072]
The compounds according to the invention can be administered in combination with other medicaments. Administration can be simultaneous or sequential. For example, when the target disease is a malignant tumor, the compound according to the present invention acts on the vascular endothelial cells of the target blood vessel to regress the tumor, and then effectively eliminates the tumor by administering an anticancer drug. it can. The type and administration interval of the anticancer drug can be determined depending on the type of cancer and the condition of the patient. Diseases other than malignancy can be treated similarly.
[0073]
According to the present invention, the present invention for the manufacture of a medicament for use in the treatment of a disease selected from the group consisting of tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, and Kaposi's sarcoma Are provided.
[0074]
According to the present invention, there is also provided a method for administering a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention and, if necessary, a pharmaceutically acceptable carrier to a mammal (eg, a human), a tumor, a diabetic. A method for treating a disease selected from the group consisting of retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, and Kaposi's sarcoma is provided.
[0075]
According to the present invention there is further provided a method of inhibiting angiogenesis of a target blood vessel, comprising contacting a compound according to the present invention with vascular endothelial cells of the target blood vessel. The target blood vessel includes a blood vessel involved in feeding a tissue causing a disease (for example, a tumor tissue, a retinopathy tissue, a rheumatoid arthritis tissue). Contact between the compound according to the present invention and vascular endothelial cells can be performed, for example, by systemic administration (intravenous administration, oral administration, etc.), topical administration (transdermal administration, intraarticular administration, etc.), drug targeting using a carrier (liposome, lipid micro Sphere, polymerized drug, etc.).
[0076]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the following examples.
[0077]
Example 1: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(3-isoxazolyl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (20 mg) in chlorobenzene (2 ml) and N, N-diisopropylethylamine (0.2 ml), chlorobenzene (0. Triphosgene (18 mg) dissolved in 5 ml) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 3-isoxazoleamine (10 mg) was added, and the mixture was further stirred at 110 ° C overnight. The reaction solution was developed on diatomaceous earth containing a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform, and the solvent of the extract was distilled off. The residue was purified by HPLC using chloroform / methanol for development to give the title compound (2 mg, yield 8%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.06 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.37 (br, 1H), 7.23 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7. 90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 441 (M⁺+1)
[0078]
Example 2: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(3-methyl-5-isoxazolyl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (20 mg) in chlorobenzene (2 ml) and N, N-diisopropylethylamine (0.2 ml), chlorobenzene (0. (5 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 3-methyl-5-isoxazoleamine (12 mg) was added, and the mixture was further stirred at 110 ° C overnight. The reaction solution was developed on diatomaceous earth containing a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform, and the solvent of the extract was distilled off. The residue was purified by HPLC using chloroform / methanol for development to give the title compound (5 mg, yield 18%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.28 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.09 (s, 1H), 6.33 (d, J = 5. 4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7. 61 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48 (br, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 455 (M⁺+1)
[0079]
Example 3: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluorophenyl} -N '-(3-isoxazolyl) urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluoroaniline (800 mg) in chloroform (20 ml) and triethylamine (1.0 ml), triphosgene (378 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Next, 3-aminoisoxazole (252 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated, and ether was added to the obtained residue, which was crystallized and separated by filtration. The obtained crystals are purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1), and a 10% methanol solution of hydrogen chloride is added to the obtained purified product and concentrated. The obtained crystals are washed with ether to give the title compound. 554 mg were obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 4.05 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6. 7.36 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7. 78 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 12.9 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.85 (1H, d) , J = 6.6 Hz), 9.77 (1H, s), 9.96 (1H, s)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 498 (M⁺+1)
[0080]
Example 4: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea
After dissolving 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 3-amino-5-methylisoxazole (38 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 78 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.42 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.00 (1H, br), 6.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7. 49 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.51 ( 1H, brs)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 453, 455 (M⁺-1)
[0081]
Example 5: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(3-methyl-5-isoxazolyl) urea
After dissolving 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 5-amino-3-methylisoxazole (32 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 53 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.43 (1H, s) ), 7.37 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 5) .1 Hz), 5.99 (1H, s), 3.97 (6H, s), 2.22 (3H, s)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 453 (M⁺-1)
[0082]
Example 6: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(3-methyl-5-isoxazolyl) urea
After 2-fluoro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 5-amino-3-methylisoxazole (37 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 53 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.20 (1H, d, d, J = 9.0 Hz, J = 9.0 Hz), 7.73 (1H, s) , 7.49 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.99-7.04 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 11. 2Hz), 6.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.05 (1H, s), 4.02 (6H, s), 2.27 (3H, s)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 437 (M⁺-1)
[0083]
Example 7: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluorophenyl} -N '-(3-methyl-5-isoxazolyl) urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluoroaniline (800 mg) in chloroform (20 ml) and triethylamine (1.0 ml), triphosgene (378 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Next, 5-amino-3-methylisoxazole (294 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated, and ether was added to the obtained residue, which was crystallized and separated by filtration. The obtained crystals are purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1), and a 10% methanol solution of hydrogen chloride is added to the obtained purified product and concentrated. The obtained crystals are washed with ether to give the title compound. 669 mg were obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.18 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.93 (1H, d, J) = 6.6 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.75 (1H, s) ), 7.81 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 13.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.61 (1H, s), 10.44 (1H, s)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 439 (M⁺+1)
[0084]
Example 8: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluorophenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea hydrochloride
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluoroaniline (800 mg) in chloroform (20 ml) and triethylamine (1.0 ml), triphosgene (378 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Next, 3-amino-5-methylisoxazole (294 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated, and ether was added to the obtained residue, which was crystallized and separated by filtration. The obtained solid is purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1), a 10% methanol solution of hydrogen chloride is added to the obtained purified product, and the mixture is concentrated. The obtained crystals are washed with ether to give the title compound. 598 mg were obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.38 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.01 (1H, d, J) = 6.6 Hz), 7.34-7.37 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.78 (1H, s) ), 7.83 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 13.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.75 (1H, s), 9.80 (1H, s)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 439 (M⁺+1)
[0085]
Example 9: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (800 mg) in chloroform (20 ml) and triethylamine (1.0 ml), triphosgene (378 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Next, 3-amino-5-methylisoxazole (270 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated, and ether was added to the obtained residue, which was crystallized and separated by filtration. The obtained crystals were purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to obtain 636 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.43 (3H, d, J = 0.7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.96 (1H, br), 6.53 ( 1H, d, J = 5.1 Hz), 7.00-7.02 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.05 (1H, br) , 8.29 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.44 (1H, br)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 439 (M⁺+1)
[0086]
Example 10: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (40 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.1 ml), and triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform was added. Stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 3-amino-5-methylisoxazole (15 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (20.0 mg, yield 35.2%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.37 (s, 3H), 3.98 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 6.55 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ), 7.38 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.01 (br, 1H), 9.56 (br, 1H)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 420 (M⁺-1)
[0087]
Example 11: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(3-methyl-5-isoxazolyl) urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (40 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.1 ml), and triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform was added. Stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 5-amino-3-methylisoxazole (15 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (9.8 mg, yield 17.3%).
¹H-NMR (CDCl₃-D₁, 400 MHz): δ 2.27 (s, 3H), 4.07 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 6.04 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ), 7.33 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2 Hz, 9.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 420 (M⁺-1)
[0088]
Example 12: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea
After 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (43 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.1 ml), triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform was dissolved. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 3-amino-5-methylisoxazole (15 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (19.0 mg, yield 32%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.37 (s, 3H), 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 6.51 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7 Hz, 9) 0.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.69) , 9.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.75 (br, 1H), 10.14 (br, 1H)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 454 (M⁺-1)
[0089]
Example 13: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(3-methyl-5-isoxazolyl) urea
After 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (43 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.1 ml), triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform was dissolved. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 5-amino-3-methylisoxazole (15 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (18.1 mg, yield 31%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.18 (s, 3H), 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 5.98 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4, 9) .0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 3.9) , 9.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 454 (M⁺-1)
[0090]
Example 14: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (42 mg) in chloroform (2.0 ml) and triethylamine (0.13 ml), triphosgene (19 mg) dissolved in chloroform was dissolved. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 3-amino-5-methylisoxazole (14 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform. The obtained organic phase was concentrated and dried. Diethyl ether was added to the solid and filtered. The filtrate was concentrated, methyl alcohol was added, and the resulting crystals were filtered to give the title compound (8.8 mg, yield 15%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.38 (s, 3H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 6.55 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.08 (br, 1H), 9.60 (br, 1H)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 454 (M⁺-1)
[0091]
Example 15: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(3-methyl-5-isoxazolyl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (84 mg) in chloroform (2.5 ml) and triethylamine (0.25 ml), triphosgene (38 mg) dissolved in chloroform was dissolved. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 5-amino-3-methylisoxazole (27 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform. The obtained organic phase was concentrated and dried. Diethyl ether was added to the obtained solid, and the solid was filtered. Further washing with methyl alcohol gave the title compound (34.2 mg, yield 30%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.18 (s, 3H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.42- 7.45 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.17 (br, 1H), 10 .31 (br, 1H)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 454 (M⁺-1)
[0092]
Example 16: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(3-methyl-5-isothiazolyl) urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (40 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.2 ml), and triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform was added. Stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 5-amino-3-methylisothiazole hydrochloride (22 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (17.5 mg, yield 29.7%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.38 (s, 3H), 4.07 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 6.40 (s, 1H), 7.21 to 7.25 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 436 (M⁺-1)
[0093]
Example 17: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(3-methyl-5-isothiazolyl) urea
2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (43 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.2 ml), and then triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 5-amino-3-methylisothiazole hydrochloride (22 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (13.7 mg, yield 22%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.30 (s, 3H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 6.68 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 2.7, 9) .0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H) ), 8.57 (s, 1H), 8.77 (br, 1H), 10.94 (br, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 470 (M⁺-1)
[0094]
Example 18: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(3-methyl-5-isothiazolyl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (84 mg) in chloroform (2.5 ml) and triethylamine (0.50 ml), triphosgene (38 mg) dissolved in chloroform was dissolved. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 5-amino-3-methylisothiazole (38 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform. The obtained organic phase was concentrated and dried. Diethyl ether was added and the solid was filtered. Further washing with methyl alcohol gave the title compound (32.2 mg, yield 27%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.30 (s, 3H), 3.99 (d, J = 5.61 Hz, 6H), 6.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 ( s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4, 1H), 8. 55 (s, 1H), 9.46 (br, 1H), 10.59 (br, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 470 (M⁺-1)
[0095]
Example 19: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(1H-5-pyrazolyl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (20 mg) in chlorobenzene (2 ml) and N, N-diisopropylethylamine (0.2 ml), chlorobenzene (0. Triphosgene (18 mg) dissolved in 5 ml) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 1H-5-pyrazolamine (10 mg) was added, and the mixture was further stirred at 110 ° C overnight. The reaction solution was developed on diatomaceous earth containing a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform, and the solvent of the extract was distilled off. The residue was purified by HPLC using chloroform / methanol for development to give the title compound (1 mg, yield 4%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 5.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2) 7.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 440 (M⁺+1)
[0096]
Example 20: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(1H-5-pyrazolyl) urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (20 mg) in chlorobenzene (1.5 ml) and N, N-diisopropylethylamine (0.15 ml), chlorobenzene ( (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 1H-5-pyrazolamine (10 mg) was added, and the mixture was further stirred at 100 ° C. overnight. The reaction solution was developed on diatomaceous earth containing a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform, and the solvent of the extract was distilled off. The residue was purified by HPLC using chloroform / methanol for development to give the title compound (3 mg, yield 11%).
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 424 (M⁺+1)
[0097]
Example 21: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl) urea hydrochloride salt
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (300 mg) in chloroform (6 ml) and triethylamine (0.3 ml), triphosgene (142 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Next, 2-amino-5-methylthiazole (119 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated, and ether was added to the obtained residue, which was crystallized and separated by filtration. The obtained crystals were purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1), concentrated by adding a 10% methanol solution of hydrogen chloride, and the obtained crystals were washed with ether to obtain 380 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.47 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.11 (3H, s), 4.19 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.6 Hz) ), 7.08-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.63 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8. 27 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6.6 Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 453 (M⁺-1)
[0098]
Example 22: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) ) Oxy] phenyl} -N ′-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) urea
After dissolving 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (10 ml) and pyridine (0.1 ml), triphosgene (45 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Next, 2-amino-4-methylthiazole (38 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated, and ether was added to the obtained residue, which was crystallized and separated by filtration. The obtained crystals were purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give 90 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.40 (3H, d, J = 0.7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 1.0 Hz) ), 6.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.0 Hz). 7Hz), 7.43 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 469 (M⁺-1)
[0099]
Example 23: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl) Urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (95 mg) in chloroform (3 ml) and pyridine (0.2 ml), triphosgene (45 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Next, 2-amino-4,5-dimethylthiazole hydrochloride (54 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated, and ether was added to the obtained residue, which was crystallized and separated by filtration. The obtained crystals were purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give 29 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 469 (M⁺+1)
[0100]
Example 24: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl) Urea
After dissolving 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-4,5-dimethylthiazole hydrochloride (55 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 62 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, s), 7.41 (1H, s) ), 7.24-7.26 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 5.1 Hz). , 4.03 (3H, s), 4.03 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.24 (3H, s)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 483,485 (M⁺-1)
[0101]
Example 25: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) ) Oxy] phenyl} -N ′-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-4,5-dimethylthiazole hydrochloride (55 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 29 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.48 (1H, dd) , J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.23-7.26 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.8 Hz). , 6.31 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.05 (3H, s), 4.03 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.19 (3H, s) )
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 483,485 (M⁺-1)
[0102]
Example 26: N- [4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2- (trifluoromethyl) phenyl] -N '-(4,5-dimethyl-1,3-thiazole- 2-yl) urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2- (trifluoromethyl) aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), triphosgene dissolved in chloroform (100 mg) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-4,5-dimethylthiazole hydrochloride (55 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 43 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.42-7.46 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 3.0 Hz, J = 9.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.04 (3H, s) , 4.03 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 517 (M⁺-1)
[0103]
Example 27: N- {4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(1,3-thiazol-2-yl) urea hydrochloride
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (12 g) was dissolved in chloroform (350 ml) and triethylamine (50 ml), and triphosgene (12 g) dissolved in chloroform was added. Stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2-aminothiazole (4.77 g) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated, and ether was added to the obtained residue, which was crystallized and separated by filtration. The obtained crystals were further washed with methanol and separated by filtration. A 10% methanol solution of hydrogen chloride was added to the solution, which was concentrated. The obtained crystals were washed with a mixed solution of ether and ethanol to obtain 11.5 g of the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 to 7.32 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.55 to 7.60 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 8.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.35 (brs, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 441 (M⁺+1)
[0104]
Example 28: N- {4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) urea hydrochloride salt
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (10 g) was dissolved in chloroform (300 ml) and triethylamine (40 ml), and triphosgene (10 g) dissolved in chloroform was added. Stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2-amino-4-methylthiazole (4.36 g) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated, and ether was added to the obtained residue, which was crystallized and separated by filtration. The obtained crystals were purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1). A 10% methanol solution of hydrogen chloride was added to the obtained purified product, followed by concentration. The obtained crystals were washed with ether to give 6.0 g of the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.24 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6). .8 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.29-8.36 (m, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 455 (M⁺+1)
[0105]
Example 29: Ethyl 2- {2-[({4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroanilino} carbonyl) amino] -1,3-thiazol-4-yl }acetate
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (30 mg) in chloroform (3 ml), triethylamine (0.3 ml) is added, and chloroform (0.2 ml) is added. Dissolved triphosgene (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, (2-amino-4-thiazolyl) acetic acid ethyl ester (76 mg) dissolved in chloroform (0.6 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography developing with chloroform / acetone to obtain 22 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.76 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.23 ( q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.97-7.02 (m, 2H), 7. 44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.35 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 5.4 Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 525 (M⁺-1)
[0106]
Example 30: N- [4- (tert-butyl) -1,3-thiazol-2-yl] -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoro Phenyl urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (30 mg) in chloroform (3 ml), triethylamine (0.3 ml) is added, and chloroform (0.2 ml) is added. Dissolved triphosgene (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2-amino-4-t-butylthiazole (64 mg) dissolved in chloroform (0.6 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone to obtain 26 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.36 (s, 9H), 4.06 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.48 (t, 1H, J = 8.5 Hz) , 8.53 (d, 1H, J = 5.1 Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 495 (M⁺-1)
[0107]
Example 31: Ethyl 2- {2-[({2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] anilino} carbonyl) amino] -1,3-thiazol-4-yl}. acetate
After dissolving 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (30 mg) in chloroform (3 ml), triethylamine (0.3 ml) was added, and the solution was added to chloroform (0.2 ml). Dissolved triphosgene (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, (2-amino-4-thiazolyl) acetic acid ethyl ester (76 mg) dissolved in chloroform (0.6 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone to obtain 23 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.76 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.21 ( q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.75 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 9) 2.0Hz), 8.52 (d, 1H, J = 5.4Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 541 (M⁺-1)
[0108]
Example 32: N- (5-bromo-1,3-thiazol-2-yl) -N '-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} urea
After dissolving 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (30 mg) in chloroform (3 ml), triethylamine (0.3 ml) was added, and the solution was added to chloroform (0.2 ml). Dissolved triphosgene (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2-amino-5-bromothiazole bromate (106 mg) dissolved in chloroform (0.6 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone to obtain 6 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.04 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.48 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 2.7 Hz). , J = 9.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 534 (M⁺-1)
[0109]
Example 33: N- [4- (tert-butyl) -1,3-thiazol-2-yl] -N '-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] Phenyl urea
After dissolving 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (30 mg) in chloroform (3 ml), triethylamine (0.3 ml) was added, and the solution was added to chloroform (0.2 ml). Dissolved triphosgene (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2-amino-4-t-butylthiazole (64 mg) dissolved in chloroform (0.6 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography developing with chloroform / acetone to obtain 14 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.36 (s, 9H), 4.05 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 5.1 Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 511 (M⁺-1)
[0110]
Example 34: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl) urea
After dissolving 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (30 mg) in chloroform (3 ml), triethylamine (0.3 ml) was added, and the solution was added to chloroform (0.2 ml). Dissolved triphosgene (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2-amino-5-chlorothiazole (70 mg) dissolved in chloroform (0.6 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone to obtain 6 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.50 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 2.7 Hz) , J = 9.0 Hz), 7.26-7.27 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.38 (t, 1H, J = 9) 2.0Hz), 8.52 (d, 1H, J = 5.4Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 489, 491 (M⁺-1)
[0111]
Example 35: N- (5-bromo-1,3-thiazol-2-yl) -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (30 mg) in chloroform (3 ml), triethylamine (0.3 ml) is added, and chloroform (0.2 ml) is added. Dissolved triphosgene (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2-amino-5-bromothiazole bromate (106 mg) dissolved in chloroform (0.6 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography developing with chloroform / acetone to obtain 5 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.56 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ), 7.37-7.49 (m, 4H), 8.16 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 8.50 (d, 1H.J = 4.9 Hz), 8.99 (br , 1H), 11.02 (br, 1H)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 518, 520 (M⁺-1)
[0112]
Example 36: N- (5-acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoro Phenyl urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (30 mg) in chloroform (3 ml), triethylamine (0.3 ml) is added, and chloroform (0.2 ml) is added. Dissolved triphosgene (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 5-acetyl-2-amino-4-methylthiazole (64 mg) dissolved in chloroform (0.6 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone to obtain 6 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.57 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) , 8.17 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.17 (s, 1H), 11.23 (br, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 495 (M⁺-1)
[0113]
Example 37: N- (5-chloro-1,3-thiazol-2-yl) -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (30 mg) in chloroform (3 ml), triethylamine (0.3 ml) is added, and chloroform (0.2 ml) is added. Dissolved triphosgene (27 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2-amino-5-chlorothiazole (70 mg) dissolved in chloroform (0.6 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone to obtain 12 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.57 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.16 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 9.00 (s, 1H), 11.01 (br, 1H)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 473 (M⁺-1)
[0114]
Example 38: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(1,3-thiazol-2-yl) urea
2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-aminothiazole (49 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 31 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.61 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 3.6 Hz). ), 7.36 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.18-7.24 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 3) 0.7Hz), 4.05 (3H, s), 4.05 (3H, s)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 456 (M⁺-1)
[0115]
Example 39: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl) urea
2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-methylthiazole (58 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 18 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 8.5 MHz (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz). ), 7.26 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.00. (3H, s), 3.99 (3H, s), 2.34 (3H, d, J = 1.0 Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 470 (M⁺-1)
[0116]
Example 40: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl). Urea
2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-4,5-dimethylthiazole hydrochloride (50 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 33 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.61 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 2.7 Hz). ), 7.31 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz), 4.05 (3H, s), 4.05 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.24 (3H, s)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 484 (M⁺-1)
[0117]
Example 41: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) urea
2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-4-methylthiazole (60 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 15 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 8.5 MHz (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.30-7.35. (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 6.35 (1H, s), 4.00 (6H, s), 2.31 (3H, d, J = 1.0 Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 470 (M⁺-1)
[0118]
Example 42: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(1,3-thiazol-2-yl) urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (40 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.1 ml), and triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform was added. Stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 2-aminothiazole (15 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (19.0 mg, yield 33.4%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3.99 (d, J = 4.88 Hz, 6H), 7.12 (br, 1H), 7.26 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.37-7.39 (M, 2H), 7.55-7.59 (m, 3H), 8.54 (s, 1H)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 422 (M⁺-1)
[0119]
Example 43: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-l, 3-thiazol-2-yl) urea.
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (40 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.1 ml), and triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform was added. Stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 2-amino-5-methylthiazole (17 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (22.5 mg, yield 38.2%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.07 (s, 6H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J). = 2.2 Hz, 9.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.20, 9.03 Hz, 2H), 8 .60 (s, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 436 (M⁺-1)
[0120]
Example 44: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(4-methyl-l, 3-thiazol-2-yl) urea.
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (40 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.1 ml), and triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform was added. Stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 2-amino-4-methylthiazole (17 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (11.8 mg, yield 20.0%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.38 (d, J = 0.97 Hz, 3H), 4.07 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 6.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7 .23-7.27 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.62 (s , 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 436 (M⁺-1)
[0121]
Example 45: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl) u rare
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (40 mg) was dissolved in chloroform (1.2 ml) and triethylamine (0.2 ml), and triphosgene (20 mg) dissolved in chloroform was added. Stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 2-amino-4,5-dimethylthiazole hydrochloride (24 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed using chloroform, and the obtained organic phase was concentrated. Subsequently, the residue was purified by chromatography (chloroform: acetone = 2: 1) to give the title compound (25.8 mg, yield 42%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.12 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ), 7.38 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H).
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 450 (M⁺-1)
[0122]
Example 46: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(1,3-thiazol-2-yl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (84 mg) in chloroform (2.5 ml) and triethylamine (0.25 ml), triphosgene (38 mg) dissolved in chloroform was dissolved. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 2-aminothiazole (28 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform. The obtained organic phase was concentrated and dried. Then diethyl ether was added to the solid and the solid was filtered. Further washing with methyl alcohol afforded the title compound in 77.5 mg, 66% yield.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3.99 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 7.13 (br, 1H), 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H) ), 7.43 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz) , 1H), 8.54 (s, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 456 (M⁺-1)
[0123]
Example 47: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (84 mg) in chloroform (2.5 ml) and triethylamine (0.25 ml), triphosgene (38 mg) dissolved in chloroform was dissolved. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 2-amino-5-methylthiazole (32 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform. The obtained organic phase was concentrated and dried. Then diethyl ether was added to the solid and the solid was filtered. Further washing with methyl alcohol gave the title compound (81.5 mg, yield 70%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.32 (s, 3H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 7.04 (br, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.88 (br, 1H), 8.55 (s, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 470 (M⁺-1)
[0124]
Example 48: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (84 mg) in chloroform (2.5 ml) and triethylamine (0.25 ml), triphosgene (38 mg) dissolved in chloroform was dissolved. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 2-amino-4-methylthiazole (32 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform. The obtained organic phase was concentrated and dried. Then diethyl ether was added to the solid and the solid was filtered. Further washing with methyl alcohol gave the title compound (78.3 mg, yield 68%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 2.2 MHz (s, 3H), 3.99 (d, J = 5.61 Hz, 6H), 6.64 (Br, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.89 (br, 1H), 8.54 (s, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 470 (M⁺-1)
[0125]
Example 49: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl) Urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] aniline (84 mg) in chloroform (2.5 ml) and triethylamine (0.50 ml), triphosgene (38 mg) dissolved in chloroform was dissolved. ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 2-amino-4,5-dimethylthiazole hydrochloride (42 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with chloroform. The obtained organic phase was concentrated and dried. Then diethyl ether was added to the solid and the solid was filtered. Further washing with methyl alcohol gave the title compound (86.4 mg, yield 68%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.13 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.88 (br, 1H), 8.54 (s, 1H)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 484 (M⁺-1)
[0126]
Example 50: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-[5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] Urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added and room temperature was added. For 15 minutes. Next, 2-amino-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole (70 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 43 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.45-8.50 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.00-7.24 (2H, m), 6.42-6.48 (1H, m), 4.03 (6H, s)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 490 (M⁺-1)
[0127]
Example 51: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-[5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazole- 2-Ill] urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole (70 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 62 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, s), 7 .44 (1H, s), 7.00-7.08 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.04 (3H, s), 4.03 (3H , S)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 508 (M⁺-1)
[0128]
Example 52: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluorophenyl} -N '-[5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazole- 2-Ill] urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluoroaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole (70 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 72 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.30-8.60 (1H, m), 7.00-7.70 (5H, m), 6.30-6.50 (1H, m), 4.05 (3H, s) ), 4.03 (3H, s)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 508 (M⁺-1)
[0129]
Example 53: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylphenyl} -N '-[5- (trifluoromethyl) -1,3,4- Thiadiazol-2-yl] urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylaniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), triphosgene dissolved in chloroform ( 100 mg) and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole (68 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 70 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.40 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.39 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.24 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 2. 30 (3H, s), 2.12 (3H, s)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 518 (M⁺-1)
[0130]
Example 54: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added and room temperature was added. For 15 minutes. Next, 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (47 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 49 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.35 (1H, s) ), 7.20-7.25 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.98 (6H , S), 2.46 (3H, s)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 436 (M⁺-1)
[0131]
Example 55: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N '-(5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl). Urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (49 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 40 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.03-8.15 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.40 (1H, s), 6.95-7.07 (3H, m), 6.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.03 (6H, s), 2.51 (3H, s), 2.28 ( 3H, s)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 450 (M⁺-1)
[0132]
Example 56: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-methylphenyl} -N '-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-methylaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (49 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 58 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.15− 7.21 (2H, m), 6.25 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 2.43 (3H, s) , 2.06 (3H, s)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 450 (M⁺-1)
[0133]
Example 57: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylphenyl} -N '-(5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2- Ill) urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylaniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), triphosgene dissolved in chloroform ( 100 mg) and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (43 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 52 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.90 − 7.00 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 2.45 (3H, s) , 2.18 (3H, s), 2.05 (3H, s)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 464 (M⁺-1)
[0134]
Example 58: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy]- 2-fluorophenyl {-N '-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (52 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 52 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.20-8.30 (1H, m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.37 (1H) , S), 6.90-7.00 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.99 (3H, s), 3.98 (3H, s), 2.64 (3H, s)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 454 (M⁺-1)
[0135]
Example 59: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added and room temperature was added. For 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (45 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 72 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.37 (1H, s) ), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.99 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.03 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 450 (M⁺-1)
[0136]
Example 60: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N '-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (42 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 68 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.37 (1H, s) ), 6.98-7.05 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.99 (6H, s), 2.98 (2H, q, J = 7). .6 Hz), 2.39 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 464 (M⁺-1)
[0137]
Example 61: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-methylphenyl} -N '-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-methylaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (43 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 71 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.17 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz) ), 7.36 (1H, s), 7.18-7.30 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.00 (3H, s), 99 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.09 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 464 (M⁺-1)
[0138]
Example 62: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylphenyl} -N '-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazole-2- Ill) urea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylaniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), triphosgene dissolved in chloroform ( 100 mg) and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (44 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 53 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, s), 7.37 (1H, s) ), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.01 (3H, s,), 3.99 (3H, s) , 2.99 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.32 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 478, 479 (M⁺-1)
[0139]
Example 63: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(5-ethyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl). Urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (43 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 49 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.22 (1H, q, J = 9.1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.37 (1H, s) ), 6.92-7.00 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.99 (3H, s), 3.98 (3H, s), 01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 468,469 (M⁺-1)
[0140]
Example 64: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluorophenyl} -N '-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazole- 2-yl) urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluoroaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (41 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 53 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.26 (1H, bs), 7.68 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 12.0 Hz), 7 .53 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.28-7.33 (1H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 6.37 (1H, dd) , J = 1.0 Hz, J = 5.4 Hz), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.6Hz)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 468 (M⁺-1)
[0141]
Example 65: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Urea
2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (41 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 21 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.37 (1H, s) ), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz), 6.46 (1H, d, J = 5. 2 Hz), 3.99 (3H, s), 3.98 (3H, s), 2.99 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 484 (M⁺-1)
[0142]
Example 66: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (41 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 48 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.48 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, s), 7.45-7.52 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.33 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.05 (3H, s), 4.04 (3H , S), 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz)
Mass spectrometry (ESI-MS, m / z): 484, 486 (M⁺-1)
[0143]
Example 67: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) Urea
2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazole (55 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 32 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, s), 7.42 (1H, s) ), 7.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.14 (1H, d, d, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.04 (3H, s), 4.03 (3H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 1.07-1.23 (4H, m)
Mass spectrometry (ESI-MS, m / z): 496,498 (M⁺-1)
[0144]
Example 68: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) Urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. Was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazole (55 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 42 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.37 (1H, brs), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, s) ), 7.50 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.7 Hz), 7.37 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 2.22-2.31 (1H, m), 1.15-1.22 (2H, m), 1.12 to 1.08 (2H, m)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 496 (M⁺-1)
[0145]
Example 69: N- (5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,5- Dimethylphenyl diurea
After dissolving 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,5-dimethylaniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and diisopropylethylamine (0.5 ml), triphosgene ( 100 mg) and stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazole (55 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 55 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.37 (1H, s), 6.91 ( 1H, s), 6.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.27 (1H, brs), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.13 to 2.27 (1H, m), 2.11 (3H, s), 1.10 to 1.20 (2H, m), 0.98 to 1.08 (2H , M)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 490 (M⁺-1)
[0146]
Example 70: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-[5- (ethylsulfanyl) -1,3,4-thiadiazole-2 -Il] Urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was dissolved in chloroform. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethylthio-1,3,4-thiadiazole (55 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 31 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, brs), 7 .44 (1H, s), 7.37 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.99 (3H) , S), 3.98 (3H, s), 3.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 500 (M⁺-1)
[0147]
Example 71: N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylphenyl} -N '-[5- (ethylsulfanyl) -1,3,4-thiadiazole -2-yl] urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. ) And stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-ethylthio-1,3,4-thiadiazole (60 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 53 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, s) ), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 510 (M⁺-1)
[0148]
Example 72: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-[5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazole- 2-Ill] urea
After dissolving 2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole (65 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 48 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 7.48-7.54 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.04 (3H, s), 4.03 (3H, s)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 524 (M⁺-1)
[0149]
Example 73: N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-[5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazole- 2-Ill] urea
After dissolving 3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole (65 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 63 mg of the title compound 30.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ8.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.84 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, s) ), 7.36 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.00 (3H, s), 3.97 (3H, s)
Mass spec (ESI-MS, m / z): 524 (M⁺-1)
[0150]
Example 74: N- [5- (tert-butyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2 -Fluorophenyl diurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform was dissolved in chloroform. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazole (65 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 49 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 8.9 Hz), 7.50 (1H, s), 7 .42 (1H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.04 (3H, s), 4.03 (3H , S), 1.39 (9H, s)
Mass spectrum (ESI-MS, m / z): 496 (M⁺-1)
[0151]
Example 75: N- [5- (tert-butyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2 , 3-Dimethylphenyl diurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2,3-dimethylaniline (100 mg) was dissolved in chloroform (5 ml) and triethylamine (0.5 ml), and triphosgene (100 mg) dissolved in chloroform. ) And stirred at room temperature for 15 minutes. Next, 2-amino-5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazole (65 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature overnight. Distilled water was added to the reaction solution, liquid separation extraction was performed with chloroform, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC developing with chloroform / acetone to obtain 28 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ8.43 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, s), 7.42 (1H, s) ), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.29 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.05 (3H, s), 4.04 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.38 (9H, s)
Mass spectrometry value (ESI-MS, m / z): 506 (M⁺-1)
[0152]
The structures of the compounds described in Examples 1 to 75 are as follows.
Embedded image

[Table 1]

A: ethoxycarbonylmethyl, tBu: t-butyl, Ac: acetyl, Et: ethyl, cPr: cyclopropyl, EtS: ethylthio.
[0153]
Pharmacological Test Example 1: Measurement of KDR phosphorylation inhibitory activity using ELISA method
NIH3T3 cells transfected with human KDR (Sawano A et al., Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), "Flt-1 but not KDR / Flk-1 tyrosinase catalysate catalysate catalysate catalysed pharmacokinetic activity. whis is related to vascular environmental growth factor ") was cultured in a DMEM medium (purchased from GIBCO BRL) containing 10% fetal bovine serum in a 5% carbon dioxide gas incubator until it became 50-70% confluent. Harvested cells were plated in a collagen type 1 coated 96-well flat bottom plate with the same medium at 1.5 × 10 5⁴The cells were seeded at a number of cells / well and cultured at 37 ° C. overnight. The medium was replaced with a DMEM medium containing 0.1% fetal calf serum, a test substance dissolved in dimethyl sulfoxide was added to each well, and the cells were further cultured at 37 ° C. for 1 hour. Human recombinant vascular endothelial growth factor (hereinafter abbreviated as VEGF) was added to a final concentration of 100 ng / ml, and the cells were stimulated at 37 ° C. for 2 minutes. After removing the medium and washing the cells with phosphate buffered saline (pH 7.4), a solubilization buffer (20 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2% Triton X-100, 10% Glycerol, 5 mM Sodium orthovanadate, 5 mM disodium ethylenediaminetetraacetate, 2 mM Na₄P₂O₇) Was added and shaken at 4 ° C. for 2 hours to prepare a cell extract.
[0154]
To a microplate for ELISA (Maxisorp; purchased from NUNC), 50 μl of phosphate buffered saline (pH 7.4) containing 5 μg / ml of anti-phospho-tyrosine antibody (PY20; purchased from Transduction Laboratories) was added, and 4 ° C. And allowed to stand overnight for solid phase immobilization. After washing the plate, 300 μl of a blocking solution was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours to perform blocking. After washing, the entire amount of the above cell extract was transferred and allowed to stand at 4 ° C. overnight. After washing, an anti-KDR antibody (purchased from Santa Cruz) was reacted for 1 hour at room temperature, and after washing, a peroxidase-labeled anti-rabbit Ig antibody (purchased from Amersham) was reacted for 1 hour at room temperature. After washing, a chromogenic substrate for peroxidase (purchased from Sumitomo Bakelite) was added to start the reaction. After an appropriate color was obtained, a reaction stop solution was added to stop the reaction, and the absorbance at 450 nm was measured using a microplate reader. The KDR phosphorylation activity of each well was determined by taking the absorbance when VEGF was added without adding a drug as 100% KDR phosphorylation activity, and the absorbance when no drug and VEGF were added as 0% KDR phosphorylation activity. Was. By changing the concentration of the test substance in several steps, the inhibition rate against the phosphorylation of KDR in each case was determined, and the 50% inhibitory concentration of the KDR phosphorylation of the test substance (IC₅₀) Was calculated.
[0155]
Table 2 shows the KDR phosphorylation inhibitory activity for representative examples of the compounds of the present invention.
[Table 2]

[0156]
Pharmacological Test Example 2: Measurement of antitumor activity against human lung cancer cells (LC-6)
Human lung cancer cells (LC-6) (obtained from Central Laboratory for Experimental Animals) were implanted into nude mice and the tumor volume was 100 mm³At that time, the animals were divided into groups of 4 mice each so that the average of the tumor volumes of each group became uniform, and the test compound was administered at a concentration of 20 mg / kg, and the vehicle was administered daily to the control group for 9 days. Oral administration once a day. When the tumor volume on the day of administration was set to 1, the tumor volume on day X of the control group was CX, and the tumor volume of the test compound administration group was TX. Tumor growth inhibition rate (TGIR) = (1-TX / CX) × 100 was determined.
[0157]
Table 3 shows the tumor growth inhibition rates for representative examples of the compounds of the present invention.
[Table 3]

[0158]
Pharmacological Test Example 3: Measurement of antitumor activity against human lung cancer cells (LC-6) using nude rats
Human lung cancer cells (LC-6) (obtained from Central Laboratory Animal Laboratory) were implanted into nude rats and the tumor volume was 700 mm³At that time, the groups were divided into groups of 4 animals so that the average of the tumor volume of each group was uniform, and the tumor volumes were adjusted to 0.2, 0.5, 1.0 and 5.0 mg / kg. The test compound was orally administered to the control group once a day every day for 14 days. When the tumor volume on the day of administration was set to 1, the tumor volume on day X of the control group was CX, and the tumor volume of the test compound administration group was TX. Tumor growth inhibition rate (TGIR) = (1-TX / CX) × 100 was determined.
Table 4 shows the tumor growth inhibition rates for representative examples of the compounds of the present invention.
[0159]
[Table 4]

Pharmacological test example 4: Human lung cancer cells using nude mice of compound 4 ( A 549) or human colon cancer cells ( LS174T ) Measurement of antitumor activity
Human colon cancer cells (LS174T) (obtained from American Type Culture Collection) or human lung cancer cells (A549) (obtained from RIKEN Cell Development Bank) were transplanted into nude mice, and the tumor volume was 150 mm.³At that time, the groups were divided into groups of 4 animals so that the average of the tumor volumes of each group became uniform, and the test compound was added at 5 and 20 mg / kg, and the vehicle was added to the control group at 9 mg / kg. It was orally administered once a day, every day for a day. When the tumor volume on the day of administration was set to 1, the tumor volume on day X of the control group was CX, and the tumor volume of the test compound administration group was TX. Tumor growth inhibition rate (TGIR) = (1-TX / CX) × 100 was determined.
Table 5 shows the tumor growth inhibition rates for representative examples of the compounds of the present invention.
[Table 5]

Claims (23)

A compound of formula (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

(In the above formula,
MeO represents a methoxy group,
X represents CH or N;
R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ may be the same or different and represent a hydrogen atom or a halogen atom,
R ²¹ is a group (i):

(In the above formula, Q represents O, R ²² and R ²³ both represent a hydrogen atom, or one of them represents a hydrogen atom, and the other represents a C _1-4 alkyl group.)
Represents) 2. The compound according to claim 1, wherein X represents CH. R ²² and ^{R 23} is a hydrogen atom A compound according to claim 2. The compound according to claim 2, wherein R ²² and R ²³ are a hydrogen atom, and a halogen atom which may be represented by R ¹⁷ , R ¹⁸ , and R ¹⁹ is a fluorine atom. The compound according to claim 2, wherein R ²² and R ²³ are a hydrogen atom, and a halogen atom which may be represented by R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ is a chlorine atom. R ²² represents a _{C 1-4} alkyl ^{group, R 23} represents a hydrogen atom A compound according to claim 2. The compound according to claim 2, wherein R ²² represents a C _1-4 alkyl group, R ²³ represents a hydrogen atom, and the halogen atom which R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ may represent is a fluorine atom. R ²² represents a _{C 1-4} alkyl ^{group, R 23} represents a hydrogen ^atom, R ^{17, R 18,} and halogen atom which may occur ^{when R 19} represents is a chlorine atom, a compound of claim 2. 2. The compound according to claim 1, wherein X represents N. R ²² represents a _{C 1-4} alkyl ^{group, R 23} represents a hydrogen atom A compound according to claim 9. R ²² represents a _{C 1-4} alkyl ^{group, R 23} represents a hydrogen ^atom, R ^{17, R 18,} and halogen atom which may occur ^{when R 19} represents is a chlorine atom, a compound of claim 9. _{C 1-4} alkyl group which may R ²² and ^{R 23} represent is a methyl group, A compound according to any one of claims 1, 2, and 6-11. The compound according to claim 1, which is N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(3-isoxazolyl) urea. The compound according to claim 1, which is N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluorophenyl} -N '-(3-isoxazolyl) urea. The compound of claim 1, which is N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea. The compound of claim 1, which is N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -3-fluorophenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea. The compound of claim 1, which is N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea. The compound according to claim 1, which is N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea. The compound of claim 1, which is N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea. The compound of claim 1, which is N- {3-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N '-(5-methyl-3-isoxazolyl) urea. 21. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient. 22. The pharmaceutical composition according to claim 21, which is used for treating a disease selected from the group consisting of malignant tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, and Kaposi's sarcoma. An angiogenesis inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of claims 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.