JP3580535B2

JP3580535B2 - Prodrugs of thrombin inhibitors

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Publication number: JP3580535B2
Application number: JP2000220423A
Authority: JP
Inventors: アントンソン，トーマス; グスタフソン，ダーヴイード; ホフマン，クルト−ユルゲン; ニユーストロム，ヤン−エーリク; ソーレンセン，ヘンリーク; セレーン，ミーカーエル
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2004-10-27
Anticipated expiration: 2016-12-17
Also published as: CN1127510C; JP3282821B2; CN1209139A; ZA9610353B; CZ177098A3; CZ298709B6; PT869966E; UA70280C2; GB9526273D0; DE869966T1; JP2001089498A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は活性化合物が特にトリプシン様セリンプロテアーゼ、とりわけトロンビンの拮抗阻害剤である薬学的に活性な化合物の薬学的に有用なプロドラッグ、医薬としてのプロドラッグの使用、それらを含有する薬用組成物、およびそれらの製造法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
血液凝固は止血（すなわち、損傷を受けた血管からの血液減少の予防）および血栓症（すなわち、時々血管の閉塞をもたらす、血管中での血塊の形成）に関係がある主要なプロセスである。
凝固は複雑な一連の酵素反応の結果起こる。この一連の反応の基本的な工程の１つはプロ酵素プロトロンビンの活性酵素トロンビンへの変換である。
トロンビンは凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。それは血小板を活性化して血小板の凝集をもたらし、フィブリノーゲンを自然重合してフィブリンポリマーとなるフィブリンモノマーに変換し、そしてＸＩＩＩ因子を活性化し、これがポリマーを架橋して不溶性フィブリンを生成する。さらに、トロンビンはＶ因子およびＶＩＩＩ因子を活性化してプロトロンビンからのトロンビンの「正のフィードバック」生成をもたらす。
血小板の凝集やフィブリンの生成および架橋を阻害することにより、トロンビンの有効な阻害剤は抗血栓症活性を示すことが予想される。さらに、抗血栓症活性は正のフィードバック機構を効果的に阻害することにより高められることが予想される。
【０００３】
【従来の技術】
低分子量のトロンビン阻害剤の開発は、Ｃｌａｅｓｓｏｎの「血液凝固フィブリン」、５、４１１（１９９４年）に記載されている。
ＢｌｏｍｂａｃｋらのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２４，Ｓｕｐｐｌ．１０７，５９（１９６９年）はフィブリノーゲンＡα鎖の開裂部位付近に位置するアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を開示している。これらの著者は検討したアミノ酸配列のうちトリペプチド配列Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇが最も有効な阻害剤であることを示唆している。
【０００４】
低分子量のペプチド系トロンビン阻害剤はその後、例えば米国特許第４，３４６，０７８号；国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２、ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９３／１８０６０およびＷＯ９５／０１１６８；並びに欧州特許出願６４８７８０、４６８２３１、５５９０４６、６４１７７９、１８５３９０、５２６８７７、５４２５２５、１９５２１２、３６２００２、３６４３４４、５３０１６７、２９３８８１、６８６６４２および６０１４５９に開示されている。
【０００５】
ごく最近、ペプチド誘導体に基づくトロンビン阻害剤が欧州特許出願０６６９３１７、国際特許出願ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９６／２５４２６およびＷＯ９４／２９３３６に開示されている。
特に、後者の出願はペプチド誘導体Ｒ^ａＯＯＣ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（式中、Ｒ^ａはＨ、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルである）を開示している。
【０００６】
これらの活性化合物は有意な抗トロンビン活性を示すことが知られているが、経口的および非経口的投与後のこれらの薬物動態学的特性を改善することは有益である。改善することが望ましい薬物動態学的特性の例として次の事柄が挙げられる；
（ａ）活性化合物の生体内有効率に関する内部の、および／または相互の、個々の変動性を減少する目的で胃腸管からの吸収を改善する；
（ｂ）治療期間から外れるリスク、並びに高すぎる最高濃度により生じる副作用（例えば出血）および低すぎる最高濃度により生じる副作用（例えば血栓形成）を減少する目的で血漿濃度時間プロフィルを平らにする（すなわち、投与期間中の血漿濃度の最高値／最低値比を減少する）；および
（ｃ）活性化合物の作用期間を増加する。
【０００７】
さらに、活性なトロンビン阻害剤の経口および非経口投与は局部的に濃度が高いと（例えば腸の内腔において、または皮下的に）望ましくない局部出血をひき起こす。
【０００８】
最後に、胃腸管でトリプシンおよび他のセリンプロテアーゼもまた阻害する、経口的に投与される活性なトロンビン阻害剤は（例えばトリプシンが腸の内腔で阻害される場合）消化障害などの他の副作用を示す。
【０００９】
上記の活性化合物の特定のＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体は国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６においてトロンビン阻害剤として開示されているが、これらの誘導体がプロドラッグとして有用であることは記載されていない。実際、ＷＯ９４／２９３３６は活性化合物の適当なプロドラッグには全く言及していない。
【００１０】
本発明者らは上記の問題が本発明の化合物を投与することにより解決されることを見い出した。本発明の化合物はそれ自体不活性であり、経口および／または非経口投与により体内で代謝して活性なトロンビン阻害剤、例えば上記の化合物を生成する。
【００１１】
【本発明の開示】
本発明によれば、式Ｉ
Ｒ^１Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ^２（Ｉ）
〔式中、Ｒ^１は−Ｒ^３、−Ａ^１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５または−Ａ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり；
Ａ^１はＣ_１−５アルキレンであり；
Ｒ^２（Ｐａｂ−Ｈのアミジノ単位の水素原子の１個と置換する）はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９であり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−１０アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニル（後者の基は場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）であり；
Ｒ^４およびＲ^５は独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、２−ナフチルであり、あるいはＲ^１が−Ａ^１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５である場合、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを示し；
Ｒ^６はＣ_１−１７アルキル、フェニルまたは２−ナフチル（これらはすべて場合によりＣ_１−６アルキルまたはハロゲンにより置換される）であり；
Ｒ^７は２−ナフチル、フェニル、Ｃ_１−３アルキルフェニル（後者の３つの基は場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）、またはＣ_１−１２アルキル（後者の基は場合によりＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アシルオキシまたはハロゲンにより置換される）であり；
Ｒ^８はＨまたはＣ_１−４アルキルであり；そして
Ｒ^９は２−ナフチル、フェニル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−８アルキル（後者の基は場合によりハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アシルオキシにより置換される）である。但し、Ｒ^１がＲ^３であり、Ｒ^３がベンジル、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルであり、そしてＲ^２がＣ（Ｏ）ＯＲ^７である場合、Ｒ^７はベンジルではない。〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以後、「本発明の化合物」と称する）が提供される。
【００１２】
本発明の化合物は互変異性を示すことがある。すべての互変異性体およびその混合物は本発明の範囲に包含される。
【００１３】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有して光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがある。すべてのジアステレオマーは慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離することができる。様々な立体異性体は本化合物のラセミ混合物または他の混合物を慣用の方法、例えば分別結晶法またはＨＰＬＣで分離することにより単離することができる。別法として、所望の光学異性体は適当な光学的に活性な出発物質をラセミ化またはエピマー化しない条件下で反応させることにより、あるいは例えばホモキラルな酸で誘導化し、そのジアステレオマー誘導体を慣用の手段（例えばＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）で分離することにより製造することができる。すべての立体異性体は本発明の範囲に包含される。
【００１４】
本発明の別の見地によれば、上記で定義された通りであるが但し書を除く式Ｉの化合物のプロドラッグとしての使用が提供される。
【００１５】
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^９が示すアルキル基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、飽和または不飽和であり、酸素により中断され、そして／あるいはＯＨにより置換または停止されるが、但し、ＯＨ基はＳＰ^２炭素原子または酸素原子に隣接する炭素原子と結合しない。
「部分的に環状なアルキル基」とはＣＨ_２Ｃｈのような基を意味する。
【００１６】
Ｒ^８が示すアルキル基、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７は置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、飽和または不飽和であり、そして／あるいは酸素により中断される。
Ｒ^３およびＲ^７が示すアルキルフェニル基のアルキル部分は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。
Ａ^１が示すアルキレン基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。
Ｒ^９が示すアルコキシ基、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^９は置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。
Ｒ^７およびＲ^９がが示すアシルオキシ基は置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。
略語は本明細書の末尾で説明する。
【００１７】
本発明の別の見地によれば、
（ａ）Ｒ^１は−Ａ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ではない；
（ｂ）Ｒ^４およびＲ^５は独立してＨではない；
（ｃ）Ｒ^２がＯＣ（Ｏ）Ｒ^６である場合、Ｒ^６はＣ_１−１７アルキルではない；
という追加の但し書付きの上記で定義された通りの式Ｉの化合物が提供される。
【００１８】
本発明の別の見地によれば、
（ａ）Ｒ^１は−Ａ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり；
（ｂ）Ｒ^４およびＲ^５は独立してＨであり；
（ｃ）Ｒ^２がＯＣ（Ｏ）Ｒ^６である場合、Ｒ^６はＣ_１−１７アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００１９】
Ｒ^１が−Ａ^１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５である場合、好ましい本発明の化合物にはＡ^１がＣ_１−３アルキレンであり；Ｒ^４がＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^５がＣ_１−６アルキルまたはＣ_４−６シクロアルキルである化合物、あるいはＲ^４およびＲ^５が一緒になってピロリジニルである化合物が含まれる。
Ｒ^１が−Ａ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４である場合、好ましい本発明の化合物にはＡ^１がＣ_１−５アルキレンであり；Ｒ^４がＣ_１−６アルキルである化合物が含まれる。
Ｒ^１がＲ^３である場合、好ましい本発明の化合物にはＲ^３がＨ、Ｃ_１−１０アルキル（後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは部分的に環状または環状である）、またはＣ_１−３アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である）である化合物が含まれる。
【００２０】
好ましい本発明の化合物には、Ｒ^２がＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６（後者の基において、Ｒ^６は場合により置換されるフェニルまたはＣ_１−１７アルキル（後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である）である）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７（ここで、Ｒ^７は場合により置換されるフェニル、Ｃ_１−１２アルキル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である）、またはＣ_１−３アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である）である）、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９（ここで、Ｒ^８はＨまたはメチルであり、そしてＲ^９はフェニルまたはＣ_１−８アルキル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは環状または部分的に環状である）である）である化合物が含まれる。
【００２１】
より好ましい本発明の化合物には、Ｒ^１がＨ、直鎖状Ｃ_１−１０アルキル、分枝状Ｃ_３−１０アルキル、部分的に環状のＣ_４−１０アルキル、Ｃ_４−１０シクロアルキル、場合により置換される直鎖状Ｃ_１−３アルキルフェニル、場合により置換される分枝状Ｃ_３アルキルフェニル、−Ａ^１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５（ここで、Ａ^１はＣ_１−３アルキレンであり、Ｒ^４はＨまたはＣ_１−３アルキルであり、そしてＲ^５はＣ_２−６アルキルまたはＣ_５−６シクロアルキルであり、あるいはＲ^４およびＲ^５は一緒になってピロリジニルである）、または−Ａ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４（ここで、Ａ^１はＣ_１−５アルキレンであり、そしてＲ^４はＣ_１−４アルキルである）であり；Ｒ^２がＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６（後者の基において、Ｒ^６は場合により置換されるフェニル、直鎖状Ｃ_１−４アルキル、分枝状Ｃ_３−４アルキルまたはシス−オレイルである）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７（ここで、Ｒ^７は場合により置換され、そして／または場合により不飽和の直鎖状Ｃ_１−４アルキル；場合により置換され、そして／または場合により不飽和の分枝状Ｃ_３−４アルキル；場合により置換されるフェニル、場合により置換される直鎖状Ｃ_１−３アルキルフェニル、または場合により置換される分枝状Ｃ_３アルキルフェニルである）、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９（ここで、Ｒ^８はＨまたはメチルであり、そしてＲ^９はフェニル、Ｃ_５−７シクロアルキル、直鎖状Ｃ_１−６アルキル、分枝状Ｃ_３−６アルキルまたは部分的に環状のＣ_７−８アルキルである）である化合物が含まれる。
【００２２】
特に好ましい本発明の化合物には、Ｒ^１が直鎖状Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０シクロアルキル、または場合により置換される直鎖状Ｃ_１−３アルキルフェニルであり；Ｒ^２がＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６（後者の基において、Ｒ^６は直鎖状Ｃ_１−３アルキルまたは分枝状Ｃ_３アルキルである）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７（ここで、Ｒ^７は場合により置換される直鎖状Ｃ_１−４アルキル、場合により置換される分枝状Ｃ_３−４アルキル、場合により置換される直鎖状Ｃ_１−３アルキルフェニルまたは分枝状Ｃ_３アルキルフェニルである）、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９（ここで、Ｒ^８はＨであり、そしてＲ^９はＣ_５−７シクロアルキル、直鎖状Ｃ_１−６アルキルまたは部分的に環状のＣ_７−８アルキルである）である化合物が含まれる。
Ｒ^１がＲ^３であり、Ｒ^３が場合により置換されるＣ_１−３アルキルフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはＣ_１−６アルキル（特にメチル）が含まれる。
Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＯＲ^７であり、Ｒ^７が場合により置換されるＣ_１−１２アルキルである場合、好ましい任意の置換基にはハロゲン（特にクロロ）およびＣ_１−６アルコキシ（特にメトキシ）が含まれる。
Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＯＲ^７であり、Ｒ^７が場合により置換されるフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはＣ_１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（特にメトキシ）およびハロゲン（特にクロロ）が含まれる。
Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＯＲ^７であり、Ｒ^７が場合により置換されるＣ_１−３アルキルフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはニトロが含まれる。
【００２３】
好ましい本発明の化合物には実施例１〜６８の化合物が含まれる。
より好ましい本発明の化合物には、
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；
ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ；
ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣ（ＣＨ_３）_３；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣ（ＣＨ_３）_３；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＯＣＣＨ_３；
ＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ；
ＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｉＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
（ｎＰｒ）_２ＮＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＣｈＮＨＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ；
ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル；
シクロオクチル−ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ｔＢｕＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＣｈＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＣｈＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＰｈＣ（Ｍｅ）_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
（Ｍｅ）_２ＣＨＣ（Ｍｅ）_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）；
ＣｈＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）；
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）；
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）；
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ；
ｉＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ；
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｃｈ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＯＯＣＰｈ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＰｈ；
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＯＡｃ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＡｃ；
ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＡｃ；
ＭｅＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨＥｔ）ＣＨ_２−ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
Ｍｅｎ−ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）；および
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３
が含まれる。
【００２４】
特に好ましい本発明の化合物には、
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３；
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯｎＢｕ；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
シクロオクチル−ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ；
ＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｎＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ｉＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；および
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ
が含まれる。
【００２５】
〔製造〕
本発明によれば、
（ａ）Ｒ^２がＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、そしてＲ^６が上記で定義された通りである相当する式Ｉの化合物をアルコキシド塩基（例えばアルカリ金属アルコキシド）と、例えば適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることによるＲ^２がＯＨである式Ｉの化合物の製造、
（ｂ）Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＯＲ^７であり、そしてＲ^７が上記で定義された通りである相当する式Ｉの化合物またはその酸付加塩をヒドロキシルアミンと、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔＯＨ）の存在下、室温で反応させることによるＲ^２がＯＨである式Ｉの化合物の製造、
（ｃ）相当する式ＩＩ
Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ^２（ＩＩ）
（式中、Ｒ^２は上記で定義された通りである）の化合物を式ＩＩＩ
Ｒ^１Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−Ｌ^１（ＩＩＩ）
（式中、Ｌ^１は脱離基、例えばハロゲン化物（例えば臭化物）またはアルキルスルホネート（例えばトリフルオロメチルスルホネート）であり、そしてＲ^１は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリル）の存在下、室温〜高温（例えば４０℃）で反応させることによる式Ｉの化合物の製造、
（ｄ）Ｒ^１がＣ_１−１０アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、そしてＲ^２がＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^７である相当する式Ｉの化合物を適当な塩基（例えばアルカリ金属アルコキシドまたは水酸化物）と、例えば適当な有機溶媒（例えば水またはＭｅＯＨ）の存在下、室温で反応させることによるＲ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^７であり、そしてＲ^７が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、
（ｅ）Ｒ^２がＯＨである相当する式Ｉの化合物を式ＩＶ
Ｒ^６Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（ＩＶ）
（式中、Ｒ^６は上記で定義された通りである）の化合物または式Ｖ
Ｒ^６Ｃ（Ｏ）Ｈａｌ（Ｖ）
（式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒであり、そしてＲ^６は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰ）および適当な有機溶媒（例えば塩化メチレンまたはＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることによるＲ^２がＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、そしてＲ^６が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、
（ｆ）相当する式ＶＩ
Ｐ^１Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ^２（ＶＩ）
（式中、Ｐ^１は酸に不安定なエステル保護基（例えばｔＢｕまたはＢｎ）であり、Ｒ^２はＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、そしてＲ^６は上記で定義された通りである）の化合物を適当な酸（例えばＴＦＡ）と、例えば適当な有機溶媒（例えば塩化メチレン）の存在下、室温で反応させることによるＲ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、そしてＲ^６が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、
（ｇ）相当する式ＶＩＩ
Ｒ^１ａＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ^２（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ^１ａは生成するもの以外のＣ_１−１０アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニル基であり、そしてＲ^２は上記で定義された通りであるか、または不安定なアルキル置換基である）の化合物を当業者によく知られている条件下でエステル交換することによるＲ^１がＲ^３であり、Ｒ^３がＣ_１−１０アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、Ｒ^２がＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^７であり、そしてＲ^７が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、
からなる式Ｉの化合物の製造法もまた提供される。
【００２６】
式ＩＩの化合物は式ＶＩＩＩ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒ^２（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ^２は上記で定義された通りである）の化合物を当業者によく知られている条件下で脱保護することにより製造することができる。
【００２７】
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物はＲ^１がＲ^３であり、そしてＲ^３がＣ_１−１０アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルである式Ｉの化合物の製造に関して前記した方法と同様にして製造することができる。
【００２８】
式ＶＩＩＩの化合物は式ＩＸ
Ｈ−Ｐａｂ−Ｒ^２（ＩＸ）
（式中、Ｒ^２は上記で定義された通りである）の化合物をＢｏｃ−Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＯＨと、例えば適当なカップリング剤（例えばＥＤＣ）、適当な塩基（例えばＤＭＡＰ）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００２９】
Ｒ^２がＯＨである式ＶＩＩＩの化合物は相当する式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＯＲ^７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９である）の化合物またはその酸付加塩をヒドロキシルアミンと、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔＯＨ）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００３０】
Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＯＲ^７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９である式ＶＩＩＩの化合物はＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを式Ｘ
Ｌ^２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ（Ｘ）
（式中、Ｌ^２は脱離基（例えばハロゲンまたはフェノレート）であり、Ｒ^２ａはＲ^７または−ＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９であり、そしてＲ^７、Ｒ^８およびＲ^９は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例えばＮａＯＨ）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温以下の温度で反応させることにより製造することができる。
【００３１】
別法として、Ｒ^２がＯＣ（Ｏ）Ｒ^６である式ＶＩＩＩの化合物はＲ^２がＯＨである相当する式ＶＩＩＩの化合物を上記で定義されたような式ＩＶの化合物または上記で定義されたような式Ｖの化合物と、例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰ）および適当な有機溶媒（例えば塩化メチレンまたはＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００３２】
別法として、Ｒ^２がＯＣ（Ｏ）Ｒ^６である式ＶＩＩＩの化合物はＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを式ＸＩ
Ｒ^６Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（ＸＩ）
（式中、Ｒ^６は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００３３】
Ｒ^２がＯＨである式ＶＩＩＩの化合物は相当する式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ^２はＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、そしてＲ^６は上記で定義された通りである）の化合物を適当な塩基（例えばアルカリ金属アルコキシド）と、例えば適当な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。
【００３４】
式ＩＸの化合物は文献でよく知られており、また前記の方法と同様にして製造することができる。例えば、Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＯＲ^７またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９であり、そしてＲ^７、Ｒ^８およびＲ^９が上記で定義された通りである式ＩＸの化合物はＨ−Ｐａｂ−Ｈまたはその保護誘導体を上記で定義されたような式Ｘの化合物と、例えば適当な塩基（例えばＮａＯＨ）および適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温以下の温度で反応させることにより製造することができる。
【００３５】
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＨはＨ−Ｐａｂ−Ｈまたはその保護誘導体をＢｏｃ−Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＯＨと、例えば式ＶＩＩＩの化合物に関して前記したように反応させることにより製造することができる。
【００３６】
別法として、Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈは式ＸＩＩ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｐ^２（ＸＩＩ）
（式中、Ｐ^２はＢｏｃと直交する保護基である）の化合物を当業者によく知られている条件下で脱保護することにより製造することができる。
【００３７】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物は何れも商業的に入手でき、文献でよく知られており、また既知方法（例えば後記の方法）を使用して製造することができる。
本発明の化合物は慣用の方法を使用してそれらの反応混合物から単離することができる。
【００３８】
上記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基により保護する必要があることは当業者ならば理解できよう。
保護するのが望ましい官能基にはヒドロキシ、アミノ、アミジノおよびカルボン酸が含まれる。適当なヒドロキシ保護基にはトリアルキルシリルおよびジアリールシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、並びにテトラヒドロピラニルが含まれる。適当なカルボン酸保護基にはＣ_１−６アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。適当なアミノおよびアミジノ保護基にはｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンゾイルオキシカルボニルが含まれる。アミジノ窒素はモノまたはジ保護されうる。
【００３９】
保護基は当業者によく知られている方法、例えば後記の方法に従って除去することができる。
保護基の使用は「有機化学の保護基」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナムプレス（１９７３年）および「有機合成の保護基」第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、ウィリー・インターサイエンス（１９９１年）に詳しく記載されている。
【００４０】
〔医学的および薬学的使用〕
本発明の化合物は体内で代謝して薬理活性を有する化合物を生成するため有用である。したがって、これらは薬剤、特にプロドラッグとして適している。
特に、本発明の化合物はトロンビンそれ自体には不活性であるが、例えば下記の試験で証明されるように、体内で代謝して強力なトロンビン阻害剤を生成する。
【００４１】
「本発明の化合物はトロンビンそれ自体には不活性である」とは、下記の試験Ａで測定されるようなＩＣ_５０ＴＴに関してこれらが１μＭより大きい値を示すことを意味する。
したがって、本発明の化合物はトロンビンの阻害が必要な症状において有用であることが予想される。
したがって、本発明の化合物はヒトを含む動物の血液および組織における血栓症および凝固性亢進の治療的および／または予防的処置に適用される。
【００４２】
凝固性亢進が血栓塞栓症をもたらすことは知られている。
血栓塞栓症の例として、活性化プロテインＣレジスタンス、例えばＶ因子−突然変異（Ｖ因子ライデン）およびアンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリンコファクターＩＩの遺伝性または後天性不全症が挙げられる。凝固性亢進および血栓塞栓症を伴うことが知られている他の症状には、循環性抗リン脂質抗体（抗凝血性狠瘡）、ホモシステイン血症、ヘパリンが誘発する血小板減少症およびフィブリン溶解の欠陥が含まれる。したがって、本発明の化合物はこれらの症状の治療的および／または予防的処置に適用される。
【００４３】
さらに、本発明の化合物は例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患において、凝固性亢進の徴候がない望ましくない過剰のトロンビンが存在する症状の治療に適用される。
【００４４】
特定の疾患への適用の例として、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症（例えば心筋梗塞、不安定な狭心症、血栓症に基づく卒中および末梢性動脈血栓症において）、および通常は心房細動中の心房または経壁性（ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ）心筋梗塞後の左心室の全身性塞栓症の治療的および／または予防的処置が挙げられる。
【００４５】
さらに、本発明の化合物は血栓崩壊後の再閉塞（すなわち血栓症）の予防、経皮的経内腔血管形成術（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術；マイクロ手術；一般に血管手術後の再血栓症の予防において有用であることが予想される。
【００４６】
他の適用には、細菌、多発性外傷、中毒または他のメカニズムにより起こる散在性血管内凝固の治療的および／または予防的処置；血液が体内で血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工弁または他の医薬装置のような異質の表面と接触する場合の抗凝固処置；および血液が体外で例えば心−肺機械を使用する心臓血管手術の間または血液透析において治療装置と接触する場合の抗凝固処置が含まれる。
【００４７】
凝固過程におけるその作用の他に、トロンビンは多数の細胞（例えば好中球、線維芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）を活性化することが知られている。したがって、本発明の化合物はまた、特発性および成人呼吸障害症候群；放射線治療または化学療法後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、炎症性反応、例えばこれらに限定されないが浮腫、急性または慢性アテローム性動脈硬化症、例えば冠状動脈疾患、大脳動脈疾患、末梢動脈疾患、再灌流損傷、および経皮的経内腔血管形成術（ＰＴＡ）後の再発狭窄症の治療的および／または予防的処置において有用である。
【００４８】
トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発明の化合物はまた、膵炎の治療において有用である。
本発明の別の見地によれば、トロンビンの阻害が必要な症状の治療法が提供される。本法は治療的に有効な量の、上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をこのような症状にかかっている、またはかかりやすい人間に投与することからなる。
【００４９】
本発明の化合物は通常、薬学的に許容しうる投与形態で、また遊離塩基あるいは薬学的に許容しうる非毒性有機または無機酸付加塩としてプロドラッグを含有する医薬製剤の形態で経口的、経頬的、経腸的、経皮的、経鼻的、気管的、気管支的に、他の非経口的経路により、または吸入により投与される。治療する疾患および患者、投与経路に応じて、組成物は様々な投与量で投与することができる。
【００５０】
本発明の化合物はまた、異なる作用機構を有する抗血栓症剤、例えば抗血小板剤のアセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模擬体、ホスホジエステラーゼ阻害剤およびＡＤＰ−受容体（Ｐ_２Ｔ）アンタゴニストと組み合わせることができ、そして／または同時投与することができる。
【００５１】
さらに、本発明の化合物は血栓症の疾患、特に心筋梗塞の治療において組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え体）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化因子複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物の唾液腺プラスミノーゲン活性化因子などのような血栓崩壊物質と組み合わせることができ、そして／または同時投与することができる。
【００５２】
本発明の別の見地によれば、上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または賦形剤と混合して含有する薬剤が提供される。
【００５３】
人間の治療的処置において、本発明の化合物の適当な１日量は経口的投与の場合は約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口的投与の場合は０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５４】
本発明の化合物は式
Ｒ^ａＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ
（式中Ｒ^ａは上記で定義された通りである）の化合物、特にＲ^ａがＨである化合物と比較した場合、経口的および非経口的投与後の、上記で確認されたような改善された薬物動態学的特性を有するという利点を持つ。
【００５５】
本発明の化合物はトロンビン、トリプシンおよび他のセリンプロテアーゼに対して不活性である。したがって、本化合物は胃腸管内で不活性のままであるため、それ自体活性な抗凝固剤が経口的に投与されると起こりうる合併症、例えばトリプシンの阻害による出血および消化障害を回避することができる。
さらに、活性なトロンビン阻害剤の非経口的投与後に起こる局部出血は本発明の化合物を使用することにより回避することができる。
【００５６】
本発明の化合物はまた、従来の既知化合物よりも有効であり、低い毒性であり、長く作用し、広範囲の活性を有し、副作用が少なく、容易に吸収される、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を持つ。
【００５７】
〔生物学的試験〕
試験Ａ
トロンビン凝固時間（ＴＴ）の測定
ヒトトロンビン（Ｔ６７６９、シグマ化学社；最終濃度１．４ＮＩＨ単位／ｍｌ）の緩衝液（ｐＨ７．４、１００μｌ）および阻害剤溶液（１００μｌ）を１分間インキュベートした。次に、プールしたクエン酸添加正常ヒト血漿（１００μｌ）を加え、凝固時間を自動装置（ＫＣ１０、アメルング社）で測定した。
凝固時間（秒）を阻害剤濃度に対してプロットし、ＩＣ_５０ＴＴを補間法により求めた。
ＩＣ_５０ＴＴはヒト血漿におけるトロンビン凝固時間を２倍にする阻害剤濃度である。
【００５８】
試験Ｂ
生体外での血漿におけるトロンビン凝固時間の測定
本発明の化合物の経口的または非経口的投与後のトロンビン阻害を実験の１日または２日前に血液を頚動脈から採取するためのカテーテルを備えた意識のあるラットで試験した。実験当日、エタノール：Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：水（５：５：９０）に溶解した化合物を投与し、血液試料を所定の時間に採取して、１部のクエン酸ナトリウム溶液（０．１３モル／Ｌ）および９部の血液を含有するプラスチック製試験管とした。血漿を使用して下記のようにトロンビン凝固時間を測定した。
クエン酸添加ラット血漿（１００μｌ）を塩水（０．９％、１００μｌ）で希釈し、ヒトトロンビン（Ｔ６７６９、シグマ化学社）の緩衝液（ｐＨ７．４、１００μｌ）を加えて血漿凝固を開始させた。凝固時間を自動装置（ＫＣ１０、アメルング社）で測定した。ラット血漿における活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６参照）の濃度は塩水に溶解した上記の活性なトロンビン阻害剤の既知濃度に対するプールしたクエン酸添加ラット血漿におけるトロンビン凝固時間の標準曲線を使用することにより推定した。
ラットにおける活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（トロンビン凝固時間は前記化合物により長くなると仮定する）の推定血漿濃度に基づいて、プロドラッグの経口的および／または非経口的投与後の曲線下部の面積を台形公式および無限までのデータの外挿により計算した（ＡＵＣｐｄ）。
プロドラッグの経口的または非経口的投与後の活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの生体内有効率を次式に従って計算した；
〔（ＡＵＣｐｄ／投与量）／（ＡＵＣ活性，ｉｖ／投与量）〕×１００
（式中、ＡＵＣ活性，ｉｖは上記のようにＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを意識のあるラットに静脈内投与して得られたＡＵＣを意味する）。
【００５９】
試験Ｃ
生体外（ｅｘｖｉｖｏ）での尿におけるトロンビン凝固時間の測定
エタノール：Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：水（５：５：９０）に溶解した本発明の化合物を経口的または非経口的に投与した後の尿中に排出された活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの量は生体外で尿におけるトロンビン凝固時間を測定することにより推定した（トロンビン凝固時間は前記化合物により長くなると仮定）。
意識のあるラットを尿および糞の別々の採集が可能な代謝ケージに２４時間入れ、本発明の化合物を経口的に投与した。下記のようにして、採集した尿におけるトロンビン凝固時間を測定した。
プールしたクエン酸添加正常ヒト血漿（１００μｌ）を濃縮したラット尿またはその塩水希釈液と一緒に１分間インキュベートした。次に、ヒトトロンビン（Ｔ６７６９、シグマ化学社）の緩衝液（ｐＨ７．４；１００μｌ）を投与して血漿凝固を開始させた。凝固時間を自動装置（ＫＣ１０；アメルング社）で測定した。
ラット尿における活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの濃度は濃縮したラット尿（またはその塩水希釈液）に溶解した上記の活性なトロンビン阻害剤の既知濃度に対するプールしたクエン酸添加正常ヒト血漿におけるトロンビン凝固時間の標準曲線を使用することにより推定した。２４時間にわたって放出されたラット尿の全量に上記の活性な阻害剤の推定した尿中平均濃度を掛けることにより、尿中に排出された活性な阻害剤の量（ＡＭＯＵＮＴｐｄ）を計算することができる。
プロドラッグの経口的または非経口的投与後の活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの生体内有効率を次式に従って計算した；
〔（ＡＭＯＵＮＴｐｄ／投与量）／（ＡＭＯＵＮＴ活性，ｉｖ／投与量）〕×１００
（式中、ＡＭＯＵＮＴ活性，ｉｖは上記のようにＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを意識のあるラットに静脈内投与した後、尿中に排出された量を意味する）。
【００６０】
試験Ｄ
ＬＣ−ＭＳによる尿中のＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ _２ −（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの測定
エタノール：Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：水（５：５：９０）に溶解した本発明の化合物を経口的または非経口的に投与した後の尿中に排出された活性なトロンビン阻害剤ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの量は下記のようにしてＬＣ−ＭＳ分析により測定した。
上記の方法Ｃに記載のようにして動物実験を行った。尿試料を採取し、分析前は−２０℃で冷凍した。
尿試料をそれらのＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ含量について次の方法に従って分析した：
溶かした尿試料を混合し、必要ならば遠心機で回転させた。固相抽出管（ＡｎａｌｙｔｉｃｈｅｍＢｏｎｄＥｌｕｔ．Ｎｏ．１２１０〜２０５９）を１．０ｍｌのメタノールで活性化し、１．０ｍｌのアセトニトリル：水（５０：５０）、次に１．０ｍｌの０．１％ギ酸で状態調整した。５０μｌの常用内部基準（２０μモル／Ｌ）をそれぞれの抽出管に加えた。尿標準液に対して５０μｌの標準液を加えた。２００μｌの試料または尿標準液に対してはブランク尿をそれぞれの試験管に加え、その後重力または緩やかな真空により引き落とした。残留の尿を１．０ｍｌの酢酸アンモニウム（２ミリモル／Ｌ）で洗い落とし、１．０ｍｌのアセトニトリル：酢酸アンモニウム（２ミリモル／Ｌ）（３５：６５）で溶離した。集めた溶出液をオートサンプラーバイアルに移した。３０μｌの抽出液をＬＣカラム（ＨｙｐｅｒｓｉｌＢＤＳ−Ｃ１８；３μｍ；７５ｍｍ×４．０ｍｍ内径；ヒューレット−パッカードＮｏ．７９９２６０３−３５４）に注入し、４０％アセトニトリルおよび０．１％ギ酸を含む酢酸アンモニウム緩衝液（１．３ミリモル／Ｌ）により０．７５ｍｌ／分で溶離した。３０μｌ／分の流出液がＰ−ＥＳｃｉｅｘＡＰＩ−３質量分析計のエレクトロスプレーイオン源に入るように分離した。ＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＨおよびＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ｐｒｏ−Ｐａｂ−Ｈ（内部基準）の保持時間は共に１．５分位である。これらの分子イオン（（Ｍ＋Ｈ）^＋）はそれぞれ４３０．２および４４４．２ｍ／ｚで単位質量分解により観測した。内部基準に対するＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈのピーク面積比に基づいて検量するために、１つは定量化の限界である２つの濃度の尿標準液を使用した。本法の直線性を０．０５０〜２０μモル／Ｌの範囲でチェックした。変動係数は１〜２０μモル／Ｌで１〜２％、そして０．５０μモル／Ｌで７％であった。定量化限界は０．０５０μモル／Ｌであった。
２４時間にわたって放出された尿の全量にＨＯ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈの測定した尿中濃度を掛けることにより、尿中に排出された活性な阻害剤の量（ＡＭＯＵＮＴｐｄ）を計算することができる。次に、活性なトロンビン阻害剤の生体内有効率を上記の方法Ｃに記載のようにして計算した。
次の実施例により、本発明を詳しく説明する。
【００６１】
【実施例】
一般的な実験法
エレクトロスプレーインターフェースを備えたＦｉｎｎｉｇａｎＭＡＴＴＳＱ７００三重四重極型質量分析計で質量スペクトルを記録した。
^１ＨＮＭＲおよび^１３ＣＮＭＲ測定はＢＲＵＫＥＲＡＣＰ３００、ＶａｒｉａｎＵＮＩＴＹ４００および５００分光計で行なった。使用周波数は^１Ｈの場合、それぞれ３００．１３、３９９．９６および４９９．８２ＭＨｚであり、そして^１３Ｃの場合、それぞれ７５．４６、１００．５８および１２５．６９ＭＨｚである。化学シフトはδ単位で示す。
【００６２】
出発物質の製造
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ、Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ×ＨＣｌ、Ｈ−（Ｒ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ、Ｈ−（Ｒ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×ＨＣｌ、Ｂｎ−ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ、Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ、Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＯＨおよびＰａｂ−Ｚ×ＨＣｌを国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６に記載の方法に従って製造した。
【００６３】
［実施例１］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２
０℃でＴＨＦ（１２５ｍｌ）および２ＭＮａＯＨ（７０ｍｌ；１４０ミリモル）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６．１ｇ；１３ミリモル）の溶液にアリルクロロホルメート（１．７ｇ；１４ミリモル）を滴加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）を加え、得られた水相を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合一した有機相を濃縮して６．４ｇの粗生成物を得、それを溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ：Ｅｔ３Ｎ（６８：２９：３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。濃縮して５．８ｇ（８１％）の副題化合物を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１９（ｂｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），６．０２−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０−０．９０（ｍ，２４Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７２．７０，１７０．７４，１６８．０２，１６４．５４，１５５．９８。
【００６４】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２×２ＴＦＡ
０℃で塩化メチレン（１５ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２（２．０３ｇ；３．６５ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液にＴＦＡ（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次に濃縮して２．８ｇの副題化合物を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ（ｄ４））：δ ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９−１．０（ｍ，１１Ｈ）。
【００６５】
（ｉｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２
Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２×２ＴＦＡ（６４９ｍｇ；０．９５ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）、Ｋ_２ＣＯ_３（６５６ｍｇ、４．８ミリモル）、水（０．１ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を４０℃で２時間攪拌し、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のエチルブロモアセテート（１９０ｍｇ；１．１４ミリモル）を加えた。４０℃で４時間、周囲温度で１４時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ：Ｅｔ_３Ｎ（６８：２９：３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２４４ｍｇ（４７％）の表題化合物を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４６（ｂｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），６．０８−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝６および９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．６２−４．３８（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分），４．１６−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．６４−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．０（ｍ，１７Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７５．３３，１７２．２４，１７０．７２，１６８．１９，１６４．３５。
【００６６】
［実施例２］
ｎＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２×２ＴＦＡ（５０３ｍｇ；０．７４ミリモル；上記実施例１（ｉｉ）を参照）およびｎ−プロピルブロモアセテート（１６０ｍｇ；０．８８ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して２７７ｍｇ（６８％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８（ｂｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），６．７６（幅広い，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．９４（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，２Ｈ），４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．２４（ＡＢ−系，２Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｄ，２Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．６１（ｑ，２Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｑｄ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７５．４，１７２．３，１７０．７，１６７．９，１６４．５。
【００６７】
［実施例３］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２×２ＴＦＡ（２８５ｍｇ；０．４２ミリモル；上記実施例１（ｉｉ）を参照）およびｔ−ブチルブロモアセテート（９６ｍｇ；０．５０ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して９３ｍｇ（３９％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５０（ｂｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．０７−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９および６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０８（ＡＢ−スペクトル，Ｊ_ＡＢ＝２０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０−０．９（ｍ，２３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７５．２８，１７１．５３，１７０．７６，１６７．８１，１６４．１。
【００６８】
［実施例４］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６００ｍｇ；１．３ミリモル）およびエチルクロロホルメート（１５０ｍｇ；１．４ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法に従って製造して２４０ｍｇ（３４％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３７（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．６６（ｔ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４−１．８（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．３−０．８（ｍ，７Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７２．６，１７０．７，１６７．９，１６４．８，１５６．０。
【００６９】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ×２ＨＣｌ
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ（２４０ｍｇ；０．４４ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液に０℃で５分間にわたって塩化水素を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に濃縮して２２５ｍｇ（１００％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｐ，５Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０−１．６５（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．４−１．１（ｍ，７Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７２．７，１６９．４，
１６６．８，１５４．３。
【００７０】
（ｉｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ×２ＨＣｌ（１６０ｍｇ；０．３１ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（５２．５ｍｇ；０．３１ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して１００ｍｇ（６１％）を明黄色の粉末として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８（ｂｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），４．５１（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ＡＢ−スペクトル，２Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｄ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｔ，６Ｈ），１．３０−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７５．５，１７２．２，１７０．７，１６７．６，１６４．９。
【００７１】
［実施例５］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６．０ｇ；１３ミリモル）およびｎ−プロピルクロロホルメート（１．５７ｍｌ；１４ミリモル）を使用して上記実施例１（ｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量５．４ｇ（７６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２５（ｂｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｂｄ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．１４（ｑ，１Ｈ），４，１０（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，１Ｈ），２．５４（ｄｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７２．７，１７０．６，１６７．８，１６５．０，１５５．９。
【００７２】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ×２ＴＦＡ
２．１ｇ（３．７ミリモル）のＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ（上記工程（ｉ）から）を使用して実施例１（ｉｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量３．７ｇ。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，９Ｈ），１．４−１．１（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７２．７，１６９．３，１６８．０，１６１．４。
【００７３】
（ｉｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ×２ＴＦＡ（４７２ｍｇ；０．６９ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（１３８ｍｇ；０．８３ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して０．２２ｍｇ（５８％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４６（ｂｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．１０（ｍ，６Ｈ），３．２３（ＡＢスペクトル，２Ｈ），２．８０（ｄｍ，２Ｈ），１．９８（ｂｄ，２Ｈ），１．７４（ｑ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７５．３，１７２．２，１７０．７，１６７．６，１６４．８。
【００７４】
［実施例６］
ＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ×２ＴＦＡ（３６５ｍｇ；０．５３ミリモル；上記実施例５（ｉｉ）を参照）およびメチルブロモアセテート（９８ｍｇ；０．６４ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して１１４ｍｇ（４１％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４４（ｂｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．０４（幅広い，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０１（幅広い，１Ｈ），１．９６（ｂｄ，２Ｈ），１．７５（ｑ，４Ｈ），１．６３（ｂｄｄ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３−１．１（ｍ，５Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７５．３，１７２．５，１７０．７，１６７．７，１６５．０。
【００７５】
［実施例７］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６．０ｇ；１３ミリモル）および２−メトキシエチルクロロホルメート（１．９４ｇ；１４ミリモル）を使用して上記実施例１（ｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量３．９ｇ（５２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２４（ｂｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｂｄ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｔ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０（幅広い，１Ｈ），１．９−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３−０．９５（ｍ，６Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７２．７，１７０．７，１６７．８，１６４．６，１５５．９。
【００７６】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ×２ＴＦＡ
１．７１ｇのＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ（上記工程（ｉ）から）を使用して上記実施例１（ｉｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量１．８９ｇ（８８％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，７Ｈ），１．４−１．１（ｍ，６Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７２．７，１６９．３，１６８．０，１５４．６。
【００７７】
（ｉｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ×２ＴＦＡ（４８７ｍｇ；０．６９ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（１３８ｍｇ；０．８３ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して粗生成物を得、それを溶離剤としてＴＨＦ：塩化メチレン（３：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．１３ｍｇ（３４％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４６（ｂｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２１（幅広い，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０７（幅広い，１Ｈ），１．９７（ｂｄ，１Ｈ），１．８−１．５（ｍ，５Ｈ），１．３−１．１（ｍ，６Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７５．３，１７２．２，１７０．７，１６７．８，１６４．６。
【００７８】
［実施例８］
ＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ×２ＴＦＡ（４９０ｍｇ；０．７ミリモル；上記実施例７（ｉｉ）を参照）およびメチルブロモアセテート（１２８ｍｇ；０．８４ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造して粗生成物を得、それを溶離剤としてＴＨＦ：塩化メチレン（３：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１５５ｍｇ（４１％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｄ，１Ｈ），１．８−１．５（ｍ，６Ｈ），１．３−１．１（ｍ，５Ｈ），１．００（ｑ，２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ １７５．２，１７２．６，１７０．７，１６７．８，１６４．５。
【００７９】
［実施例９］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．０１ｇ；２．１ミリモル）およびｎ−ブチルクロロホルメート（０．３２ｇ；２．４ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法に従って製造した。周囲温度で１．５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、塩化メチレンで３回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して１．０ｇ（８３％）の副題化合物を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．８１−９．３１（ｂｓ，１Ｈ），８．３６−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），６．７８−６．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．０５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ．１Ｈ），２．６８−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９２−０．８８（ｍ，２５Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７２．５，１７０．７，１６７．９，１６４．９，１５６．０。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５７２（ｍ／ｚ）
【００８０】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ×２ＨＣｌ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ（２．５ｇ；４．４ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法に従って製造して２．４ｇ（１００％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ ７．７８−７．６０（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．４９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ），４．４９−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），１．９２−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．０７（ｍ，８Ｈ）。
プロトンのうち１個のシグナルはＣＤ_３ＯＨシグナルにより部分的に不明瞭である。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７２．７，１６９．３，１６７．９，１５４．７。
ＭＳ（ｍ＋１）＝４７２（ｍ／ｚ）
【００８１】
（ｉｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ×２ＨＣｌ（４００ｍｇ；０．７４ミリモル）およびエチルブロモアセテート（１４７ｍｇ；０．８８ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。生成物を溶離剤として塩化メチレンおよびＥｔＯＨ（グラジエント０．１％＝＞１２．８％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２９０ｍｇ（７０％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．７０−９．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．０７−６．７３（ｂｓ，１Ｈ），４．９７−４．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．６２−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．９８（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０３−０．８５（ｍ，２２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７５．３，１７２．３，１７０．８，１６７．９，１６５．０。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５８
【００８２】
［実施例１０］
ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ
γ−ブチロラクトン（４．０ｇ；４６．５ミリモル）およびピロリジン（６．６ｇ；９２．８ミリモル）の混合物を室温で２．５時間攪拌した。生成物を真空下で濃縮して１４．５ｇ（１００％）の生成物を黄色の油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ ３．５８（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．０６−１．７５（ｍ，６Ｈ）。
【００８３】
（ｉｉ）ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ
０℃で塩化メチレン中におけるＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ（７．２ｇ；４５．８ミリモル；上記工程（ｉ）から）およびＤＭＡＰ（５．６ｇ；４５．８ミリモル）の混合物に臭化ブロモアセチル（４．０ｍｌ；４５．８ミリモル）を滴加した。室温で１．５時間攪拌した後、さらに臭化ブロモアセチル（１．０ｍｌ、１１．４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１．４ｇ、１１．４ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時間還流した。水を加え、塩化メチレンで３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して１０．３ｇ（８１％）の生成物を黄色の油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．１５（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
（ｉｉｉ）ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（６ｇ；１０．４ミリモル）およびＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ（３．５ｇ；１２．４ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従って製造した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：イソプロパノール（１：２：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．２ｇを得、それを溶離剤として０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃ中の４４％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣを使用して精製して２．６４ｇ（３６％）の生成物を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．８０−９．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），７．９６−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９５−４．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．７２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．６７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），２．１４−０．９３（ｍ，１８Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７５．３，１７２．４，１７０．９，１７０．４，１６８．２，１６４．６。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７０３
【００８５】
［実施例１１］
ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ
シクロヘキシルアミン（９．９ｇ；９９．８ミリモル）および２，５−ジオキソ−１，４−ジオキサン（３．０ｇ、２５．９ミリモル）の混合物を１００℃で２．５時間攪拌した。生成物を濃縮して８．１ｇ（１００％）の生成物を褐色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ ３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．０７（ｍ，５Ｈ）。
プロトンのうち２個のシグナルはＣＤ_３ＯＨシグナルにより不明瞭である。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７４．０，６２．５，３３．７，２６．５，２６．１，２６．０。
炭素のうち１個のシグナルはＣＤ_３ＯＤシグナルにより不明瞭である。
【００８６】
（ｉｉ）ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ
０℃で塩化メチレン（８０ｍｌ）中におけるＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ（８．０ｇ；５０．９ミリモル；上記工程（ｉ）から）およびＤＭＡＰ（６．２ｇ；５０．９ミリモル）の混合物に臭化ブロモアセチル（４．０ｍｌ；４５．８ミリモル）を滴加した。室温で１．５時間攪拌した後、さらに臭化ブロモアセチル（１．０ｍｌ、１１．４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１．４ｇ、１１．４ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時間還流した。水を加え、水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して１０．３ｇ（７３％）の生成物を褐色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ６．１２−６．００（ｂｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，３Ｈ）。
【００８７】
（ｉｉｉ）ＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（６ｇ；１０．４ミリモル）およびＣｈＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ（３．５ｇ；１２．４ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から出発して実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：イソプロパノール（５：２：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濃縮し、そして溶離剤として０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃ中の５０％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣにより精製した。濃縮し、凍結乾燥して２．６ｇ（３６％）の生成物を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．７８−９．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１８−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，１Ｈ），（ｄ，１Ｈ），３．２３，３．４４（ＡＢ，２Ｈ），２．８７，２．６５−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９８−０．９３（ｍ，２２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７５．１，１７１．７，１７０．７，１６８．８，１６６．１，１６４．４。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７０３
【００８８】
［実施例１２］
（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣ（ＣＨ_３）_３
（ｉ）（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ
２，５−ジオキソ−１，４−ジオキサン（２．０２ｇ；１７．４ミリモル）およびジ−ｎ−プロピルアミン（５ｍｌ；３６．５ミリモル）の混合物を５０℃で１時間、９０℃で６６時間加熱した。トルエンを加え、真空下で過剰のジ−ｎ−プロピルアミンと一緒に除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン中の１０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．１８ｇ（６６％）の所望の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．１（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６（ｍ，４Ｈ），０．８−０．９５（ｍ，６Ｈ）。
【００８９】
（ｉｉ）（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ
塩化メチレン（１５ｍｌ）中における（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ（０．７４３ｇ；４．７ミリモル；上記工程（ｉ）から）、ＤＣＣ（０．９５１ｇ、４．６ミリモル）およびブロモ酢酸（０．７０４ｇ；５．１ミリモル）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。沈澱物をろ過により取り出し、溶媒を真空下でろ液から除去した。残留物のクーゲルロア蒸留により０．６６ｇ（５０％）の所望の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．８（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．７（ｍ，４Ｈ），０．８−１．０（ｄｔ，６Ｈ）。
【００９０】
（ｉｉｉ）ピバロイルオキシメチル４−ニトロフェニルカーボネート
ピバル酸銀（７．５ｇ；２５ミリモル）およびヨードメチル４−ニトロフェニルカーボネート（ＡｌｅｘａｎｄｅｒらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，３１８（１９８８年）；７．９９ｇ；２５ミリモル）の混合物をベンゼン（５０ｍｌ）中で２時間還流した。ベンゼンを真空下で除去し、残留物をトルエンに溶解した。ハイフロを通してろ過し、溶離剤としてトルエンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．００ｇ（５４％）の副題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），１．２（ｓ，２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７６．７７，１５５．０６。
【００９１】
（ｉｖ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣ（ＣＨ_３）_３
塩化メチレン（２０ｍｌ）中におけるピバリルオキシメチル４−ニトロフェニルカーボネート（１．１８ｇ；４ミリモル；上記工程（ｉｉｉ）から）の溶液を室温で塩化メチレン（２０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．８８ｇ；４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６６ｍｌ；４．７５ミリモル）の溶液に加えた。１時間後、塩化メチレンをＥｔＯＡｃに代え、混合物を溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．２７ｇ（５０％）の副題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．５（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．０（ｂｓ，１Ｈ），５．０−４．８（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５（ｍ，１Ｈ），４．５−４．３（ｍ，２Ｈ），４．２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），２．７−２．４（ｍ，２Ｈ），１．９−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．４５−０．８（ｍ，２４Ｈ）。
【００９２】
（ｖ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣ（ＣＨ_３）_３
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣ（ＣＨ_３）_３（３２７ｍｇ；０．５２ミリモル；上記工程（ｉｖ）から）を塩化メチレン（５ｍｌ）およびＴＦＡ（１．２ｍｌ）の混合物に溶解した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリルを加え、溶媒を再び真空下で除去して副題粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００９３】
（ｖｉ）（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣ（ＣＨ_３）_３
上記工程（ｖ）からの残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）中で（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ（１５０ｍｇ；０．５３ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびＫ_２ＣＯ_３（４８０ｍｇ；３．５ミリモル）と混合し、４０℃で３時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＲＰＬＣにより精製して７８ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３−９．６（ｂｓ，１Ｈ），８．５（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｄ，２Ｈ），７．２−７．３（ｄ，２Ｈ），５．８（ｓ，２Ｈ），４．８−４．９（ｄｄ，１Ｈ），４．５−４．７（ｍ，３Ｈ），４．０−４．４（ｍ，３Ｈ），２．８−３．４（ｍ，５Ｈ），２．２−２．７（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．３（ｍ，９Ｈ），１．３−１．０（ｍ，１４Ｈ），１．０−０．７（ｍ，７Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７７．２４，１７５．３０，１７１．８５，１７０．７９，１６８．７８，１６５．８２，１６３．１４。
【００９４】
［実施例１３］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣ（ＣＨ_３）_３
表題化合物を溶媒としてアセトニトリル（１０ｍｌ）を使用して粗製Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣ（ＣＨ_３）_３（０．４１ｇ；０．６５ミリモル；上記実施例１２（ｉｖ）を参照）から上記実施例１２（ｖｉ）に記載の方法と同様にして製造した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合一した有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空下で除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付した。氷酢酸から凍結乾燥して８４ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．９（ｂｓ，１Ｈ），８．５（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，２Ｈ），４．６−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０（ｍ，４），３．２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．７−２．４５（ｍ，２），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．３−０．９（ｍ，１８Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７７．２３，１７５．４８，１７２．２９，１７０．８０，１６８．８５，１６３．１４。
【００９５】
［実施例１４］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＯＣＣＨ_３
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＯＣＣＨ_３
塩化メチレン（４０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（６．３８ｇ；１３．５ミリモル）、１−アセトキシエチル−４−ニトロフェニルカーボネート（ＡｌｅｘａｎｄｅｒらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，３１８（１９８８年））（３．０５ｇ；１２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．９５ｍｌ；１４ミリモル）の溶液を室温で１６時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃを加えた。得られた溶液を僅かに濃縮し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５．５９ｇ（７７％）の副題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．５（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｑ，１Ｈ），６．７（ｂｓ，１Ｈ），５．０−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５（ｍ，１Ｈ），４．５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９−１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．４５−０．８（ｍ，１２Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７２．６１，１７０．８０，１６９．５４，１６８．９１，１６２．５０，１５６．０２。
【００９６】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＯＣＣＨ_３
粗製副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＯＣＣＨ_３（２．２１ｇ；３．６８ミリモル；上記工程（ｉ）から）から上記実施例１２（ｖ）に記載の方法に従って製造した。
【００９７】
（ｉｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＯＣＣＨ_３
上記工程（ｉｉ）からの粗製Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＯＣＣＨ_３を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。混合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、有機相をＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、ろ過した。得られた溶液に塩化メチレン（５ｍｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（７５６ｍｇ；５．５ミリモル）およびエチル（Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル）−グリコレート（７９０ｍｇ；３．３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５〜１０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィー、次にＨＰＬＣに付して４７５ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．５（ｂｓ，１Ｈ），８．３（ｔ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｑ，１Ｈ），４．８（ｔ，１Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９−１．８（ｍ，１Ｈ），１．７−１．２５（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．７５（ｍ，８Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７５．２６，１７２．３４，１７０．８１，１６９．４９，１６８．８０，１６２．４３。
【００９８】
［実施例１５］
ＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
２０℃でＴＨＦ（４５ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．０ｇ；２．１ミリモル）およびＮａ_２ＨＰＯ_４（１８．７ｇ；１０５ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した過酸化ジベンゾイル（５５６ｍｇ；２．３ミリモル）を４５分間にわたって滴加した。２０℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を分取用ＲＰＬＣに付した。これにより１２４ｍｇ（１０％）の副題化合物を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９６８−１．２８（ｍ，６Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７２．７，１７０．６，１６３．９，１５７．０，１５５．９。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ^＋）；ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
【００９９】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
塩化メチレン（１８ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（６００ｍｇ；１．０１ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液に２０℃でＴＦＡ（６ｍｌ）を加えた。１４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ：０．１ＭＮａＯＨに分配した。相を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させた。４８０ｍｇ（９６％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ ８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），４．７５−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８０−１．３４（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ^＋）；ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
【０１００】
（ｉｉｉ）ＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
２０℃でアセトニトリル（５ｍｌ）中におけるＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（４８０ｍｇ；０．９７ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７０ｍｇ；２ミリモル）の溶液にメチルブロモアセテート（１７７ｍｇ；１．１６ミリモル）を加えた。反応混合物を２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＲＰＬＣにより精製して２６９ｍｇ（４９％）の表題化合物を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７５．１，１７２．５，１７０．６，１６４．０，１５７．１。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０１０１】
［実施例１６］
ＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＴＨＦ（４．６ｍｌ）中におけるＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ（２６０ｍｇ；０．４６ミリモル；上記実施例１５（ｉｉｉ）を参照）の溶液に２０℃でＫＯＭｅ（１．６ｍｌ；０．２９Ｍ；０．４６ミリモル）を加えた。１５分攪拌した後、混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣに付した。これにより１０９ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ ７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７５．９，１７４．３，１７２．７，１５５．２。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ^＋）；ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
【０１０２】
［実施例１７］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＯＣＣＨ_３（１８４ｍｇ；０．３１ミリモル；上記実施例１４（ｉｉｉ）を参照）の溶液にＥｔＯＨ（９５％；４．０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ；１．７２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．８ｍｌ；５．７ミリモル）を加え、混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取用ＲＰＬＣに付した。これにより８５ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４−１．８５（ｍ，５Ｈ），０．８５−１．３５（ｍ，８Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ １７５．９７，１７３．９１，１７２．７２，１５５．２３。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４７４（ｍ／ｚ）
【０１０３】
［実施例１８］
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＥｔＯＨ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩（３２０ｍｇ；４．５９ミリモル）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ；１２．２４ミリモル）の溶液にＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１．０ｇ；１．５２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４０時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃ中の５０％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣにより精製して０．３４ｇ（４２％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５３６（ｍ／ｚ）
【０１０４】
［実施例１９］
ｎＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（７００ｍｇ；１．２ミリモル）およびｎ−プロピルブロモアセテート（２６８ｍｇ；１．４５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２５９ｍｇ（３５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０６（ｍ／ｚ）
【０１０５】
［実施例２０］
ｎＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をｎＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１８２ｍｇ；０．３ミリモル；上記実施例１９を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を溶離剤として０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃ中の４０％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣにより精製して７４ｍｇ（５１％）の所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４８８（ｍ／ｚ）
【０１０６】
［実施例２１］
ｉＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をｉＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（５９０ｍｇ；０．７ミリモル；下記実施例３９を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量１１０ｍｇ（３２％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４８８（ｍ／ｚ）
【０１０７】
［実施例２２］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（７３８ｍｇ；１．２ミリモル；下記実施例３７を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量２９０ｍｇ（４８％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５０２（ｍ／ｚ）
【０１０８】
［実施例２３］
（ｎＰｒ）_２ＮＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）
（ｉ）ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−Ｂｏｃ
ＴＨＦ：水（１０：１）中におけるＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（６７０ｍｇ；１．５ミリモル；下記実施例２８を参照）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６５４ｍｇ；３ミリモル）およびＤＭＡＰ（９２ｍｇ；０．７５ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣにより精製した。凍結乾燥して１１２ｍｇ（１２％）の副題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ−１）＝６４３（ｍ／ｚ）
【０１０９】
（ｉｉ）（ｎＰｒ）_２ＮＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−Ｂｏｃ
アセトニトリル（５ｍｌ）中におけるＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−Ｂｏｃ（１００ｍｇ；０．１５ミリモル；上記工程（ｉ）から）、（ｎＰｒ）_２ＮＣＯＣＨ_２ＯＨ（２７ｍｇ；０．１７ミリモル；上記実施例１２（ｉ）を参照）、ＥＤＣ（４０ｍｇ；０．２１ミリモル）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ；０．０７５ミリモル）の溶液を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して２１ｍｇ（１８％）の副題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ−１）＝７８７（ｍ／ｚ）
【０１１０】
（ｉｉｉ）（ｎＰｒ）_２ＮＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＴＦＡ：塩化メチレン（１：１）中における（ｎＰｒ）_２ＮＣＯＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−Ｂｏｃ（２０ｍｇ；０．０２５ミリモル）の溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥して５ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５８７（ｍ／ｚ）
【０１１１】
［実施例２４］
ＣｈＮＨＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をＣｈＮＨＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１１８ｍｇ；０．１７ミリモル；上記実施例１１（ｉｉｉ）を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量１．８ｍｇ。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５８５（ｍ／ｚ）
【０１１２】
［実施例２５］
ＭｅＮＨＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
表題化合物をＭｅＮＨＣＯＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（８１ｍｇ；０．１２ミリモル；下記実施例３６を参照）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量１０ｍｇ（１６％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５１７（ｍ／ｚ）
【０１１３】
［実施例２６］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ
（ｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ
副題化合物を無水プロパン酸の代わりに無水酢酸を使用して下記実施例２７（工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ））に記載の方法と同様にして製造した。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４３０（ｍ／ｚ）
【０１１４】
（ｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＡｃ（３７０ｍｇ；０．６ミリモル）およびエチルブロモアセテート（１０５ｍｇ；０．６３ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量６７ｍｇ（２２％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５１６（ｍ／ｚ）
【０１１５】
［実施例２７］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＥｔＯＨ中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンの溶液にＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１．０ｇ；１．５２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４０時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を分取用ＲＰＬＣにより精製した。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４８８（ｍ／ｚ）
【０１１６】
（ｉｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ
Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（５００ｍｇ；０．９１ミリモル；上記工程（ｉ）から）および無水プロパン酸（３．５ｍｌ）の溶液を室温で４５分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃ中の５０％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＣＬにより精製して２６６ｍｇ（５４％）の副題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５４４（ｍ／ｚ）
【０１１７】
（ｉｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ（２３８ｍｇ；０．４４ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２９０ｍｇ（１００％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４４４（ｍ／ｚ）
【０１１８】
（ｉｖ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ
０℃で塩化メチレン（６ｍｌ）中におけるＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＥｔ（３００ｍｇ；０．４５ミリモル；上記工程（ｉｉｉ）から）およびＫ_２ＣＯ_３（３０８ｍｇ；２．２３ミリモル）の溶液に、ＥｔＯＯＣＣＨ_２ＯＳＯ_２ＣＦ_３（１０５ｍｇ；０．４５ミリモル、無水トリフル酸およびエチルグリコレートから製造した）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、反応混合物を水、クエン酸および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃ中の４５％アセトニトリルを使用する分取用ＲＰＬＣにより精製して６３ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５３０（ｍ／ｚ）
【０１１９】
［実施例２８］
ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
（ｉ）ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
副題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（２５０ｍｇ；０．５ミリモル；上記実施例１５（ｉｉ）を参照）およびｔ−ブチルブロモアセテート（１１９ｍｇ；０．６ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２１１ｍｇ（６９％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０６（ｍ／ｚ）
【０１２０】
（ｉｉ）ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ
副題化合物をｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（２３３ｍｇ；０．３ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量６５ｍｇ（３７％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５０（ｍ／ｚ）
【０１２１】
（ｉｉｉ）ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中におけるＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＯＣＰｈ（６０ｍｇ；０．１ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびＫＯＭｅ（０．２Ｍ；０．２ミリモル）の溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルから凍結乾燥して２８ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝４４６（ｍ／ｚ）
【０１２２】
［実施例２９］
ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル
（ｉ）ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中におけるｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１．７ｇ、２．８ミリモル；下記実施例３７を参照）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６７２ｍｇ；３．０８ミリモル）およびＤＭＡＰ（６８ｍｇ；０．５６ミリモル）の溶液を室温で２４時間攪拌した。さらに（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０５ｍｇ；１．４ミリモル）を５℃で加えた。さらに２４時間後、反応混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣにより精製して５８７ｍｇ（３０％）の所望の化合物を得た。
ＥＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７２０（ｍ／ｚ）
【０１２３】
（ｉｉ）ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
副題化合物をｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（５８０ｍｇ；０．８ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。収量３４１ｍｇ（７１％）。
ＥＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０２（ｍ／ｚ）
【０１２４】
（ｉｉｉ）ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル
塩化メチレン中におけるｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（３４０ｍｇ；０．５６ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）、シス−オレイルクロライド（１７０ｍｇ；０．５６ミリモル）およびトリエチルアミン（６２ｍｇ；０．６１ミリモル）の溶液を５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用ＲＰＬＣにより精製して３２６ｍｇ（６７％）の副題化合物を得た。
ＥＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝８６７（ｍ／ｚ）
【０１２５】
（ｉｖ）ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル
表題化合物をｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ（Ｂｏｃ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ−シス−オレイル（２２３ｍｇ；０．２５ミリモル；上記工程（ｉｉｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７１０（ｍ／ｚ）
【０１２６】
［実施例３０］
シクロオクチル−ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）シクロオクチル−ブロモアセテート
シクロオクタノール（１．３ｇ；１０ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．３ｇ）を塩化メチレンに溶解し、次に塩化ブロモアセチル（１ｍｌ；１２ミリモル）を加えた。１８時間攪拌した後、反応混合物を水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ）およびＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、石油エーテル：塩化メチレン（５０：５０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．８ｇ（７２％）の副題化合物を得た。
【０１２７】
（ｉｉ）シクロオクチル−ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（７０３ｍｇ；１．２ミリモル）およびシクロオクチルブロモアセテート（３６３ｍｇ；１．４６ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３７９ｍｇ（４６％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７４（ｍ／ｚ）
【０１２８】
［実施例３１］
ｔＢｕＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（２．５ｇ；４．３ミリモル）およびｔ−ブチルメチルブロモアセテート（１．０８ｇ；５．２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．８７ｇ（６９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６３４（ｍ／ｚ）
【０１２９】
［実施例３２］
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）メチルベンジルブロモアセテート
副題化合物を２−メチルベンジルアルコール（５ｇ；４１ミリモル）および塩化ブロモアセチル（１２．６ｇ；８０ミリモル）から実施例３０（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８．２ｇ（８２％）。
【０１３０】
（ｉｉ）（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（５８０ｍｇ；１ミリモル）および２−メチルベンジルブロモアセテート（２９０ｍｇ；１．２ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３０ｍｇ（４．５％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６６８（ｍ／ｚ）
【０１３１】
［実施例３３］
ＣｈＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
トリエチルアミン（４７４μｌ）および塩化メチレン（３ｍｌ）中におけるＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（１．４１ｇ；１．７ミリモル）およびシクロヘキシルメチルアルコール（６ｍｌ）の溶液を４日間還流した。反応混合物を後処理して粗生成物を得、それを溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９５：５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して８０１ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６６０（ｍ／ｚ）
【０１３２】
［実施例３４］
ＣｈＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）シクロヘキシルブロモアセテート
副題化合物をシクロヘキサノール（１ｇ；１０ミリモル）および塩化ブロモアセチル（１ｍｌ；１２ミリモル）から上記実施例３２（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
【０１３３】
（ｉｉ）ＣｈＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（２．５ｇ；４．３２ミリモル）およびシクロヘキシルブロモアセテート（１．５ｇ；５．２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．７ｇ（６０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６４６（ｍ／ｚ）
【０１３４】
［実施例３５］
ＰｈＣ（Ｍｅ）_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）２−フェニル−２−プロピルブロモアセテート
副題化合物を２−フェニル−２−プロパノール（３ｇ；２２ミリモル）および塩化ブロモアセチル（４．１６ｇ；２６ミリモル）から実施例３０（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．２ｇ（４４％）。
【０１３５】
（ｉｉ）ＰｈＣ（Ｍｅ）_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（１．２ｇ；２．２ミリモル）および２−フェニル−２−プロピルブロモアセテート（６４０ｍｇ；２．５ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．３ｇ（８６％）。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．０５（ｍ，１０Ｈまたは１１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），３．９５（ｑ，１Ｈ），３．７４（ｑ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ＡＢ−スペクトル，２Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），１．９３（ｂｒｄ，１Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，９Ｈまたは１０Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．０（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｑ，１Ｈ）。
【０１３６】
［実施例３６］
ＭｅＮＨＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（１．０ｇ；１．７ミリモル）およびＭｅＮＨＣＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ（４４０ｍｇ；２ミリモル；シクロヘキシルアミンの代わりにメチルアミンを使用して上記実施例１１（工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ））に記載の方法と同様にして製造した）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３８０ｍｇ（３５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６３５（ｍ／ｚ）
【０１３７】
［実施例３７］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ×２ＨＣｌ（５００ｍｇ；１．０ミリモル）およびｔ−ブチルブロモアセテート（２３１ｍｇ；１．２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４２０ｍｇ（６９％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６２０（ｍ／ｚ）
【０１３８】
［実施例３８］
（Ｍｅ）_２ＣＨＣ（Ｍｅ）_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（７８７ｍｇ；１．４ミリモル）および２，３−ジメチル−２−ブチルブロモアセテート（３６４ｍｇ；１．６３ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量５９０ｍｇ（６７％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６４８（ｍ／ｚ）
【０１３９】
［実施例３９］
ｉＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（７００ｍｇ；１．２ミリモル）およびイソプロピルブロモアセテート（２６２ｍｇ；１．５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２２５ｍｇ（３１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０６（ｍ／ｚ）
【０１４０】
［実施例４０］
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈおよび４−メトキシフェニルクロロホルメートから実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６２２（ｍ／ｚ）
【０１４１】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）×２ＨＣｌ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）（上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
【０１４２】
（ｉｉｉ）ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）×２ＨＣｌ（８５ｍｇ；０．１６ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびベンジルブロモアセテート（９０ｍｇ；０．２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量６０ｍｇ（５６％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７０（ｍ／ｚ）
【０１４３】
［実施例４１］
ＣｈＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）（５５４ｍｇ；０．６４ミリモル；上記実施例４０（ｉｉ）を参照）およびシクロヘキシルメチルブロモアセテート（１６５ｍｇ；０．７ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３４ｍｇ（８％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７６（ｍ／ｚ）
【０１４４】
［実施例４２］
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）（５２２ｍｇ；１ミリモル；上記実施例４０（ｉｉ）を参照）および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート（３６５ｍｇ；１．５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１５８ｍｇ（２３％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６８４（ｍ／ｚ）
【０１４５】
［実施例４３］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（１．９６ｇ；４．５６ミリモル）および４−トリル−クロロホルメート（８５０ｍｇ；４．９９ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．３９ｇ（５５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０６（ｍ／ｚ）
【０１４６】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）（３８８ｍｇ；０．６４ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２９３ｍｇ（９１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５０６（ｍ／ｚ）
【０１４７】
（ｉｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）（２８８ｍｇ；０．６ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（１１４ｍｇ；０．７ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８１ｍｇ（２４％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５９２（ｍ／ｚ）
【０１４８】
［実施例４４］
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−Ｍｅ）（２７２ｍｇ；０．５４ミリモル；上記実施例４３（ｉｉ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（１４７ｍｇ；０．６ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１０７ｍｇ（３１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５４（ｍ／ｚ）
【０１４９】
［実施例４５］
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＢｕ×２ＨＣｌ（４００ｍｇ；０．７４ミリモル；上記実施例９（ｉｉ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（２１０ｍｇ；０．８８ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２２０ｍｇ（４８％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６２０（ｍ／ｚ）
【０１５０】
［実施例４６］
ｉＰｒＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２×２ＴＦＡ（４５６ｍｇ；０．６７ミリモル；上記実施例１（ｉｉ）を参照）およびイソプロピルブロモアセテート（１４５ｍｇ；０．８ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２９４ｍｇ（７９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５６（ｍ／ｚ）
【０１５１】
［実施例４７］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ
（ｉ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ
塩化メチレン（１０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−Ｐａｂ−Ｈ（５００ｍｇ；２．０ミリモル；Ｐａｂ−Ｚおよび（Ｂｏｃ）２ＯからＢｏｃ−Ｐａｂ−Ｚを生成し、次にＰｄ／Ｃ上で水素化することにより製造した）およびトリエチルアミン（４００ｍｇ；４．０ミリモル）の溶液に０℃でｉ−ブチルクロロホルメート（２７０ｍｇ；２．２ミリモル）を加えた。５時間攪拌した後、水を加えた。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して５３０ｍｇ（７６％）の副題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），６．６（ｂｓ，１Ｈ），５．０（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｄ，２Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）。
【０１５２】
（ｉｉ）Ｈ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ×２ＨＣｌ
副題化合物をＢｏｃ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ（５２０ｍｇ；１．５ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４３０ｍｇ（８８％）。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）。
【０１５３】
（ｉｉｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ
アセトニトリル（２０ｍｌ）中におけるＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＯＨ（４８０ｍｇ；１．４ミリモル）、Ｈ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ×２ＨＣｌ（４３０ｍｇ；１．３ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびＤＭＡＰ（６５０ｍｇ；５．３ミリモル）の溶液にＥＤＣ（２７０ｍｇ；１．４ミリモル）を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をＮａＨＣＯ_３（水性）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５１０ｍｇ（５２％）の副題化合物を得た。
【０１５４】
（ｉｖ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ×２ＨＣｌ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ（５００ｍｇ；０．８８ミリモル；上記工程（ｉｉｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３６０ｍｇ（８７％）。
【０１５５】
（ｖ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｉＢｕ×２ＨＣｌ（２９０ｍｇ；０．５３ミリモル；上記工程（ｉｖ）から）およびエチルブロモアセテート（１１０ｍｇ；０．６４ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１４０ｍｇ（４７％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５８（ｍ／ｚ）
【０１５６】
［実施例４８］
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ×２ＴＦＡ（９０２ｍｇ；１．３ミリモル；上記実施例５（ｉｉ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（３６２ｍｇ；１．６ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１９９ｍｇ（２５％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，７Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．５６−４．３９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．９１（ｑ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ＡＢ−スペクトル，２Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．６５−０．９４（ｍ，１９Ｈ）。
【０１５７】
［実施例４９］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ
（ｉ）ＥｔＳＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ
塩化メチレン中における硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５．６ｇ、４５．６ミリモル）およびシクロヘキサンカルボン酸（５．８５ｇ、４６ミリモル）の溶液に０℃でＮａＯＨ（９．１ｍｌ、１０Ｍ；６８ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、反応混合物をろ過し、塩化メチレンで洗浄し、トルエンに溶解し、濃縮し、ＴＨＦに溶解して［Ｂｕ_４Ｎ］^＋［ＯＯＣＣｈ］⁻を得た。ＥｔＳＣＯＯＣＨ_２Ｃｌ（４ｇ；２５．９ミリモル；ＦｏｌｋｍａｎｎおよびＬｕｎｄのＪ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１５９（１９９０年））を室温で［Ｂｕ_４Ｎ］^＋［ＯＯＣＣｈ］⁻のＴＨＦ溶液に加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．５７ｇ（４０％）の副題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）特性ピーク δ ５．８０（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ），２．８５（ｑ，２Ｈ，
ＣＨ_２−Ｓ）。
【０１５８】
（ｉｉ）ＣｌＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ
ＥｔＳＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ（２．９ｇ；１１．８ミリモル；上記工程（ｉ）から）に０℃でＳＯ_２Ｃｌ_２（３．１８ｇ；２３．６ミリモル）を滴加した。３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮して１．８２ｇ（７０％）の所望の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）特性ピーク δ ５．８２（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ）。
【０１５９】
（ｉｉｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（７５０ｍｇ；１．５９ミリモル）およびＣｌＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ（４６０ｍｇ；２．１ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を分取用ＲＰＬＣにより精製した。収量３５５ｍｇ（９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５６（ｍ／ｚ）
【０１６０】
（ｉｖ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ×２ＴＦＡ
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ（上記工程（ｉｉｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
【０１６１】
（ｖ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣｈ×２ＴＦＡ（１９３ｍｇ；０．３５ミリモル；上記工程（ｉｖ）から）およびエチルトリフルオロアセテート（８３ｍｇ；０．３５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８７ｍｇ（３９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｔｂｒ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．１５−４．３９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．１７（ＡＢ−スペクトル，２Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．７５−０．９５（ｍ，２９Ｈ）。
【０１６２】
［実施例５０］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｃｈ
表題化合物をシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキシル酢酸を使用して上記実施例４９に記載の方法と同様にして製造した。収量７４ｍｇ（１７％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５６（ｍ／ｚ）
【０１６３】
［実施例５１］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＯＯＣＰｈ
表題化合物をＥｔＳＣＯＯＣＨ_２Ｃｌの代わりにＥｔＳＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃｌ（ＦｏｌｋｍａｎｎらのＪ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１５９（１９９０年）に記載の方法を使用してＣｌＣＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣｌおよびＥｔＳＨから製造した）を使用して上記実施例４９に記載の方法と同様にして製造した。収量７０ｍｇ（２３％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５０（ｍ／ｚ）
【０１６４】
［実施例５２］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣＰｈ
表題化合物をシクロヘキサンカルボン酸の代わりに安息香酸を使用して上記実施例４９に記載の方法と同様にして製造した。収量５０ｍｇ（３９％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７３−９．２５（ｓｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．６２−４．３０（ＡＢＸ，２Ｈ），４．２０−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．７３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４１−０．８７（ｍ，１５Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，アミジンおよびカルボニル炭素）δ １６３．１，１６５．３，
１６９．０，１７０．８，１７２．３，１７５．５。
【０１６５】
［実施例５３］
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＯＡｃ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３（１０８ｍｇ；０．２１ミリモル；上記実施例１４（ｉｉ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（３６μｌ；０．２３ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４１ｍｇ（３０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５０（ｍ／ｚ）
【０１６６】
［実施例５４］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＡｃ
（ｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＡｃ×２ＴＦＡ
副題化合物をアセトキシメチル４−ニトロフェニルカーボネート（ピバル酸銀の代わりに酢酸銀を使用して実施例１２（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した）を使用して上記実施例１４（工程（ｉ）および（ｉｉ））に記載の方法と同様にして製造した。後処理して副題化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６７】
（ｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＡｃ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＡｃ×２ＴＦＡ（０．８３ミリモル；上記工程（ｉ）から）およびエチルブロモアセテート（２．２ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量２８６ｍｇ。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５７４（ｍ／ｚ）
【０１６８】
［実施例５５］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＡｃ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＡｃ×２ＴＦＡ（０．３１３ミリモル；上記実施例５４（ｉ）を参照）およびｔ−ブチルブロモアセテート（７３ｍｇ；０．３７６ミリモル）から上記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１５６ｍｇ（８３％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６０２（ｍ／ｚ）
【０１６９】
［実施例５６］
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣ−ｔＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣ−ｔＢｕ（３７９ｍｇ；０．７１ミリモル；上記実施例１２（ｖ）を参照）およびベンジルブロモアセテート（１３５μｌ；０．８５ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１４６ｍｇ（３０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７８（ｍ／ｚ）
【０１７０】
［実施例５７］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．０ｇ；２．１２ミリモル）、２ＭＮａＯＨ（１１．７ｍｌ）およびトリクロロエチルクロロホルメート（４９４ｍｇ；２．３３ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．０８ｇ（７９％）。
【０１７１】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３（１．０４ｇ；１．６０７ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．４３ｇ（９９％）。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５２（ｑ，２Ｈ），４．４１−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．１０（ｍ，１４Ｈ）。
【０１７２】
（ｉｉｉ）ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３（４００ｍｇ；０．５２ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびエチルブロモアセテート（９５ｍｇ；０．５７ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８ｍｇ（２３％）。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４７（ｂｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．３９（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１０−０．９５（ｍ，１６Ｈ）。
【０１７３】
［実施例５８］
MeOOC-C(=CHEt)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(ｉ) MeOOC-C(=CH)C(OH)Et
プロピオンアルデヒド（10.1ｇ；0.174モル）をメチルアクリレート（10ｇ；0.116モル）および1,4−ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタン（1.3ｇ；0.0116モル）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で14日間攪拌した。酢酸エチル(150ml)を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、濃縮して所望の化合物を得た。収量15.5ｇ(93％)。
¹H NMR（400MHz, CDCl₃）δ 6.24(s, 1H), 5.81(s, 1H), 4.34(t, 1H),3.78(s, 3H), 2.82(bs, 1H), 1.69(m, 2H), 0.95(t, 3H)。
【０１７４】
（ｉｉ）ＭｅＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＥｔ）ＣＨ_２Ｂｒ
ＨＢｒ（６．５ｍｌ、〜４８％）をＭｅＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ）Ｃ（ＯＨ）Ｅｔ（３ｇ；２０．８ミリモル；上記工程（ｉ）から）に０℃で滴加した。５分後、Ｈ_２ＳＯ_４（濃；６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。２つの相を分離し、上相をエーテルで希釈した。エーテル相を水および水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４および木炭）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１．７ｇ（４０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．９７（ｔ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０１７５】
（ｉｉｉ）ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
副題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（２．１ｇ；３．６ミリモル）およびｔ−ブチルブロモアセテート（７８０ｍｇ；４．０ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．７３ｇ（７８％）。
【０１７６】
（ｉｖ）ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
塩化メチレン中におけるｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（上記工程（ｉｉｉ）から）およびＴＦＡの溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水およびＨＣｌ（濃；１０当量）から凍結乾燥した。
【０１７７】
（ｖ）ＭｅＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＥｔ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
ＨＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（２６３ｍｇ；０．４１ミリモル；上記工程（ｉｖ）から）、ＮａＯＨ（１Ｍ；１．２３９ｍｌ；１．２３９ミリモル）および水（４ｍｌ）の溶液を凍結乾燥した。ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、次に０℃でＭｅ−ＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＥｔ）ＣＨ_２Ｂｒ（１０３ｍｇ；０．４９６ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）を滴加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、トルエン（５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ：メタノール（９５：５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量９５ｍｇ（３３％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６９０（ｍ／ｚ）
【０１７８】
［実施例５９］
ＭｅｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
（ｉ）ＭｅｎＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ
副題化合物をＭｅｎＯＨ（１０ミリモル）および塩化ブロモアセチル（１２ミリモル）から上記実施例３０（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．５ｇ（５４％）。
【０１７９】
（ｉｉ）ＭｅｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＰｈ（４−ＯＭｅ）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｐｈ（４−ＯＭｅ）（５２１ｍｇ；１ミリモル；上記実施例４０（ｉｉ）を参照）およびＭｅｎＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ（４１６ｍｇ；１．５ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３６ｍｇ（５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７１８（ｍ／ｚ）
【０１８０】
［実施例６０］
ｔＢｕＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯｎＰｒ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−ｎＰｒ（５７５ｍｇ；０．８３７ミリモル；上記実施例５（ｉｉ）を参照）およびｔ−ブチルブロモアセテート（１９６ｍｇ；１．０１ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１１０ｍｇ（２３％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５７２（ｍ／ｚ）
【０１８１】
［実施例６１］
ＭｅｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（０．７ｇ；１．２１ミリモル）およびＭｅｎＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ（０．４ｇ；１．４５ミリモル；上記実施例５９（ｉ）を参照）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量０．３３ｇ（３８％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７０２（ｍ／ｚ）
【０１８２】
［実施例６２］
ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）
（ｉ）Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（１．０３ｇ；２．１８ミリモル）、２ＭＮａＯＨ（２４ｍｌ）および４−ＮＯ_２−ベンジルクロロホルメート（５１８ｍｇ；２．４ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．３２ｇ（９３％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６５１（ｍ／ｚ）
【０１８３】
（ｉｉ）Ｈ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）
副題化合物をＢｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）（１．３２ｍｇ；２．０３ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例４（ｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１．０ｇ（７９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５５１（ｍ／ｚ）
【０１８４】
（ｉｉｉ）ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）（０．５ｇ；０．８０ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）およびベンジルブロモアセテート（２２０ｍｇ；０．９０ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６９９（ｍ／ｚ）
【０１８５】
［実施例６３］
ＥｔＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）（２１１ｍｇ；０．３８ミリモル；上記実施例６２（ｉｉ）を参照）およびエチルブロモアセテート（４７μｌ；０．４２ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４４ｍｇ（１８％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｔ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．６５−４．４０（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．１５（ＡＢ−スペクトル，２Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．００−０．９５（ｍ，１６Ｈ）。
【０１８６】
［実施例６４］
ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
（ｉ）ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ
２，５−ジオキソ−１，４−ジオキサン（２．０ｇ；１７ミリモル）およびピロリジン（８ｍｌ；９７ミリモル）の混合物を１時間還流した。過剰のピロリジンを蒸発させることにより除去した。収量４．４ｇ（９９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝１３０（ｍ／ｚ）
【０１８７】
（ｉｉ）ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中におけるＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ（０．４ｇ；３．１ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液に０℃で臭化ブロモアセチル（０．６３ｇ；３．１ミリモル）を滴加した。反応混合物を０℃で１．５時間、室温で３時間攪拌した。さらに臭化ブロモアセチル（０．６３ｇ；３．１ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、室温で１２時間攪拌し、濃縮した。収量３２０ｍｇ（４１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝２５２（ｍ／ｚ）
【０１８８】
（ｉｉｉ）ＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｚ（５８０ｍｇ；１ミリモル）およびＰｒｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｂｒ（３００ｍｇ；１．２ミリモル；上記工程（ｉｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量４００ｍｇ（６０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６７５（ｍ／ｚ）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．６６−９．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．６４−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８９−７．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９８−４．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．８２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６２，４．５８（ＡＢスペクトル，２Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１６Ｈ）。
【０１８９】
［実施例６５］
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）（５００ｍｇ；０．８０ミリモル；上記実施例６２（ｉｉ）を参照）および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート（２３４ｍｇ；０．９６ミリモル；上記実施例３２（ｉ）を参照）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量５２８ｍｇ（９２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３４（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．４５−４．３４（ＡＢＸスペクトルのＡＢ部分，２Ｈ），４．０４−３．９７（ｑ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｑ，１Ｈ），３．２７−３．１７（ＡＢスペクトル，２Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．５４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８４（ｂｄ，１Ｈ），１．７１−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．１９−０．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９０】
［実施例６６］
ＭｅＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＥｔ（３０５ｍｇ；０．６９ミリモル；実施例４（ｉｉ）を参照）およびメチルブロモアセテート（１２６ｍｇ；０．８３ミリモル）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量１８８ｍｇ（５３％）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝５１６（ｍ／ｚ）
【０１９１】
［実施例６７］
（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）
（ｉ）（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｃｌ
（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ（２４４ｍｇ；１．５３ミリモル；上記実施例１２（ｉ）を参照）および塩化ブロモアセチル（２７０ｍｇ；１．７２ミリモル）の混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水性ＫＨＳＯ_４（０．２Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝２３７（ｍ／ｚ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｔ，２Ｈ），３．１０−３．１５（ｔ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９７−０．８６（ｍ，６Ｈ）。
【０１９２】
（ｉｉ）（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯ−Ｂｎ（４−ＮＯ_２）（３４３ｍｇ；０．６２ミリモル；上記実施例６２（ｉｉ）を参照）および（ｎＰｒ）_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＯＣＣＨ_２Ｃｌ（１６０ｍｇ；０．６８ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量８９ｍｇ（１９％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝７５０（ｍ／ｚ）
【０１９３】
［実施例６８］
（２−Ｍｅ）ＢｎＯＯＣＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣｔＢｕ
表題化合物をＨ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＣＯＯＣＨ_２ＯＯＣｔＢｕ（３８０ｍｇ；０．７１ミリモル；上記実施例１２（ｖ）を参照）および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート（２１５ｍｇ；０．８８ミリモル；上記実施例３２（ｉ）を参照）から実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量３７ｍｇ（７．５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ＋１）＝６９２（ｍ／ｚ）
【０１９４】
［実施例６９］
実施例１〜６８の化合物をすべて上記試験Ａで試験した結果、すべて１．０μＭより大きいＩＣ_５０ＴＴ値を示すことがわかった（すなわち、これらの化合物はトロンビンそれ自体に対して不活性である；０．０１μＭのＩＣ_５０ＴＴを示す活性な阻害剤ＨＯＯＣ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈを参照）。
【０１９５】
［実施例７０］
実施例１〜６８の化合物を上記試験Ｂ、Ｃおよび／またはＤの１種、２種またはすべてにおいて試験した結果、これらはすべて遊離塩基および／またはその１種以上のエステルとしての活性な阻害剤ＨＯＯＣ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈとして、ラットにおいて経口的および／または非経口的な生体利用性を示すことがわかった。ＨＯＯＣ−ＣＨ_２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈがラットにおいて生成するという仮定に基づいて、生体内有効率を試験Ｂおよび／または試験Ｃに記載の式に従って計算した。
【０１９６】
略語
Ａｃ＝アセチル
ａｑ＝水性
Ａｚｅ＝Ｓ−アゼチジン−２−カルボン酸
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）_２Ｏ＝ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｕ＝ブチル
Ｃｇｌ＝シクロヘキシルグリシン
Ｃｈ＝シクロヘキシル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ−Ｐａｂ−Ｈ＝１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン
Ｈ−Ｐａｂ−Ｚ＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｋ_２ＣＯ_３＝無水炭酸カリウム
Ｍｅ＝メチル
Ｍｅｎ＝（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチル
Ｐａｂ−ＯＨ＝４−アミノメチル−ベンズアミドオキシム（４−アミノメチル−１−（アミノ−ヒドロキシイミノメチル）ベンゼン）
Ｐｉｖ（ａｌｏｙｌ）＝２，２−ジメチルアセチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｐｒｌ＝Ｎ−ピロリジニル
ＲＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
接頭語ｎ、ｓ、ｉおよびｔはそれらの通常の意味を有し：ノルマル、イソ、第２および第３を示す。ＮＭＲ−スペクトル中の接頭語ｓ、ｄ、ｔ、ｑおよびｂはそれぞれ１重項、２重項、３重項、４重項および幅広いシグナルを意味する。特に断りがなければ、アミノ酸の立体化学は（Ｓ）形である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to pharmaceutically useful prodrugs of pharmaceutically active compounds whose active compounds are in particular antagonists of trypsin-like serine proteases, especially thrombin, the use of prodrugs as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them. , And methods for their manufacture.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Blood clotting is a major process involved in hemostasis (ie, preventing blood loss from damaged blood vessels) and thrombosis (ie, the formation of blood clots in blood vessels, sometimes resulting in occlusion of blood vessels).
Coagulation results from a complex series of enzymatic reactions. One of the basic steps in this series of reactions is the conversion of the proenzyme prothrombin to the active enzyme thrombin.
Thrombin is known to play a central role in coagulation. It activates platelets resulting in platelet aggregation, spontaneously polymerizes fibrinogen and converts it to fibrin monomer, which becomes a fibrin polymer, and activates factor XIII, which crosslinks the polymer to produce insoluble fibrin. In addition, thrombin activates factor V and factor VIII, resulting in "positive feedback" production of thrombin from prothrombin.
By inhibiting platelet aggregation and fibrin formation and cross-linking, effective inhibitors of thrombin are expected to exhibit antithrombotic activity. In addition, antithrombotic activity is expected to be enhanced by effectively inhibiting the positive feedback mechanism.
[0003]
[Prior art]
The development of low molecular weight thrombin inhibitors is described in Claesson, "Blood Clotting Fibrin," 5, 411 (1994).
Blomback et al. Clin. Lab. Invest.24, Suppl. 107, 59 (1969) discloses a thrombin inhibitor based on an amino acid sequence located near the cleavage site of fibrinogen Aα chain. These authors suggest that the tripeptide sequence Phe-Val-Arg among the amino acid sequences examined is the most effective inhibitor.
[0004]
Low molecular weight peptide-based thrombin inhibitors are subsequently described, for example, in US Pat. No. 4,346,078; International Patent Applications WO 93/11152, WO 94/29336, WO 93/18060 and WO 95/01168; and European Patent Application 648. 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642 and 601 459.
[0005]
Most recently, thrombin inhibitors based on peptide derivatives have been disclosed in European Patent Application 0 669 317, International Patent Applications WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426 and WO 94/29336.
In particular, the latter application relates to peptide derivatives R^aOOC-CH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-H (wherein, R^aIs H, benzyl or C_1-6Alkyl).
[0006]
Although these active compounds are known to exhibit significant antithrombin activity, it is beneficial to improve their pharmacokinetic properties after oral and parenteral administration. Examples of pharmacokinetic properties that may be improved include the following:
(A) improving absorption from the gastrointestinal tract for the purpose of reducing internal and / or reciprocal, individual variability with respect to the bioavailability of the active compound;
(B) flattening the plasma concentration time profile in order to reduce the risk of being out of treatment and side effects (eg bleeding) caused by too high a peak concentration and side effects (eg thrombus formation) caused by too low a peak concentration (ie Reduces the ratio of high / low plasma concentrations during the treatment period); and
(C) increase the duration of action of the active compound.
[0007]
In addition, oral and parenteral administration of active thrombin inhibitors can cause undesirable local bleeding at high local concentrations (eg, in the intestinal lumen or subcutaneously).
[0008]
Finally, active orally administered thrombin inhibitors, which also inhibit trypsin and other serine proteases in the gastrointestinal tract, may have other side effects such as digestive disorders (eg, if trypsin is inhibited in the intestinal lumen) Is shown.
[0009]
Certain N-benzyloxycarbonyl derivatives of the above active compounds are disclosed as thrombin inhibitors in International Patent Application WO 94/29336, but they are not described as being useful as prodrugs. In fact, WO 94/29336 makes no mention of suitable prodrugs of the active compounds.
[0010]
We have found that the above problems are solved by administering the compounds of the invention. The compounds of the present invention are inert per se and are metabolized in the body by oral and / or parenteral administration to produce active thrombin inhibitors, such as the compounds described above.
[0011]
[Disclosure of the present invention]
According to the present invention, formula I
R¹O (O) C-CH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-R²          (I)
[Wherein, R¹Is -R³, -A¹C (O) N (R⁴) R⁵Or -A¹C (O) OR⁴And;
A¹Is C_1-5Alkylene;
R²(Replace with one hydrogen atom of the amidino unit of Pab-H) is OH, OC (O) R⁶, C (O) OR⁷Or C (O) OCH (R⁸) OC (O) R⁹And;
R³Is H, C_1-10Alkyl or C_1-3Alkylphenyl (the latter group optionally being C_1-6Alkyl, C_1-6Substituted by alkoxy, nitro or halogen);
R⁴And R⁵Are independently H, C_1-6Alkyl, phenyl, 2-naphthyl, or R¹Is -A¹C (O) N (R⁴) R⁵Is, together with the nitrogen atom to which they are attached, represents pyrrolidinyl or piperidinyl;
R⁶Is C_1-17Alkyl, phenyl or 2-naphthyl (all of which are optionally C_1-6Substituted by alkyl or halogen);
R⁷Is 2-naphthyl, phenyl, C_1-3Alkylphenyl (the latter three groups optionally being C_1-6Alkyl, C_1-6Substituted by alkoxy, nitro or halogen), or C_1-12Alkyl (the latter group optionally being C_1-6Alkoxy, C_1-6Substituted by acyloxy or halogen);
R⁸Is H or C_1-4Alkyl; and
R⁹Is 2-naphthyl, phenyl, C_1-6Alkoxy or C_1-8Alkyl (the latter group optionally being halogen, C_1-6Alkoxy or C_1-6Substituted by acyloxy). Where R¹Is R³And R³Is benzyl, methyl, ethyl, n-butyl or n-hexyl;²Is C (O) OR⁷If R⁷Is not benzyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention”).
[0012]
The compounds of the present invention may exhibit tautomerism. All tautomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention.
[0013]
The compounds of the present invention may also contain one or more asymmetric carbon atoms and exhibit optical and / or diastereoisomerism. All diastereomers can be separated by conventional methods, for example, chromatography or fractional crystallization. The various stereoisomers can be isolated by separating the racemic or other mixtures of the present compounds by conventional means, for example by fractional crystallization or HPLC. Alternatively, the desired optical isomer can be prepared by reacting the appropriate optically active starting material under conditions that do not racemize or epimerize, or can be derivatized, for example, with a homochiral acid, to give the diastereomeric derivative. (For example, HPLC, chromatography on silica). All stereoisomers are included in the scope of the present invention.
[0014]
According to another aspect of the present invention there is provided the use of a compound of formula I as defined above, except for the proviso, as a prodrug.
[0015]
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷And R⁹May be straight-chain or branched when there is a sufficient number of carbon atoms, cyclic or partially cyclic, saturated or unsaturated, interrupted by oxygen, and / or With the proviso that the OH group is SP²Does not bind to a carbon atom adjacent to a carbon atom or an oxygen atom.
"Partially cyclic alkyl group" refers to CH₂A group such as Ch is meant.
[0016]
R⁸An alkyl group represented by³, R⁶And R⁷Is substituted, straight-chain or branched when there is a sufficient number of carbon atoms, saturated or unsaturated, and / or interrupted by oxygen.
R³And R⁷The alkyl portion of the alkylphenyl group represented by is linear or branched when there is a sufficient number of carbon atoms, and / or is saturated or unsaturated.
A¹The alkylene group represented by is linear or branched if there is a sufficient number of carbon atoms, and / or is saturated or unsaturated.
R⁹An alkoxy group represented by³, R⁷And R⁹Is substituted, straight-chain or branched if there is a sufficient number of carbon atoms, and / or saturated or unsaturated.
R⁷And R⁹The acyloxy group represented by is substituted, straight-chain or branched if there is a sufficient number of carbon atoms, and / or saturated or unsaturated.
Abbreviations are described at the end of the specification.
[0017]
According to another aspect of the invention,
(A) R¹Is -A¹C (O) OR⁴is not;
(B) R⁴And R⁵Is not independently H;
(C) R²Is OC (O) R⁶If R⁶Is C_1-17Is not alkyl;
There is provided a compound of formula I as defined above with the additional proviso that
[0018]
According to another aspect of the invention,
(A) R¹Is -A¹C (O) OR⁴And;
(B) R⁴And R⁵Is independently H;
(C) R²Is OC (O) R⁶If R⁶Is C_1-17There is provided a compound of formula I, wherein the compound is alkyl.
[0019]
R¹Is -A¹C (O) N (R⁴) R⁵In a preferred compound of the present invention, A¹Is C_1-3R is alkylene;⁴Is H or C_1-6Alkyl; R⁵Is C_1-6Alkyl or C_4-6A compound which is cycloalkyl, or R⁴And R⁵Are together pyrrolidinyl.
R¹Is -A¹C (O) OR⁴In a preferred compound of the present invention, A¹Is C_1-5R is alkylene;⁴Is C_1-6Included are compounds that are alkyl.
R¹Is R³In a preferred compound of the present invention, R³Is H, C_1-10Alkyl (the latter group is straight-chain or branched if there is a sufficient number of carbon atoms and / or is partially cyclic or cyclic), or C_1-3Included are compounds that are alkylphenyls (the latter groups are optionally substituted and are straight-chain or branched when there is a sufficient number of carbon atoms).
[0020]
Preferred compounds of the invention include R²Is OH, OC (O) R⁶(In the latter group, R⁶Is optionally substituted phenyl or C_1-17Alkyl (the latter group is straight-chain or branched if there is a sufficient number of carbon atoms, cyclic or partially cyclic, and / or saturated or unsaturated), C (O) OR⁷(Where R⁷Is an optionally substituted phenyl, C_1-12Alkyl (the latter group is optionally substituted, straight-chain or branched if there is a sufficient number of carbon atoms, cyclic or partially cyclic, and / or saturated or unsaturated) Or C_1-3Alkylphenyl (the latter group is optionally substituted and is linear or branched when there is a sufficient number of carbon atoms), or C (O) OCH (R⁸) OC (O) R⁹(Where R⁸Is H or methyl, and R⁹Is phenyl or C_1-8A compound which is alkyl (the latter group being optionally substituted, straight-chain or branched if there is a sufficient number of carbon atoms, and / or cyclic or partially cyclic) included.
[0021]
More preferred compounds of the invention include R¹Is H, linear C_1-10Alkyl, branched C_3-10Alkyl, partially cyclic C_4-10Alkyl, C_4-10Cycloalkyl, optionally substituted linear C_1-3Alkylphenyl, optionally substituted branched C₃Alkylphenyl, -A¹C (O) N (R⁴) R⁵(Where A¹Is C_1-3Alkylene and R⁴Is H or C_1-3Alkyl and R⁵Is C_2-6Alkyl or C_5-6Is cycloalkyl, or R⁴And R⁵Are together pyrrolidinyl), or -A¹C (O) OR⁴(Where A¹Is C_1-5Alkylene and R⁴Is C_1-4Alkyl)); R²Is OH, OC (O) R⁶(In the latter group, R⁶Is optionally substituted phenyl, linear C_1-4Alkyl, branched C_3-4Alkyl or cis-oleyl), C (O) OR⁷(Where R⁷Is optionally substituted and / or optionally unsaturated linear C_1-4Alkyl; optionally substituted and / or optionally unsaturated branched C_3-4Alkyl; optionally substituted phenyl, optionally substituted linear C_1-3Alkylphenyl or optionally substituted branched C₃Alkylphenyl)) or C (O) OCH (R⁸) OC (O) R⁹(Where R⁸Is H or methyl, and R⁹Is phenyl, C_5-7Cycloalkyl, linear C_1-6Alkyl, branched C_3-6Alkyl or partially cyclic C_7-8Which is alkyl).
[0022]
Particularly preferred compounds of the invention include R¹Is a linear C_1-6Alkyl, C_6-10Cycloalkyl or optionally substituted linear C_1-3Alkylphenyl; R²Is OH, OC (O) R⁶(In the latter group, R⁶Is a linear C_1-3Alkyl or branched C₃Alkyl)), C (O) OR⁷(Where R⁷Is an optionally substituted linear C_1-4Alkyl, optionally substituted branched C_3-4Alkyl, optionally substituted linear C_1-3Alkylphenyl or branched C₃Alkylphenyl)) or C (O) OCH (R⁸) OC (O) R⁹(Where R⁸Is H and R⁹Is C_5-7Cycloalkyl, linear C_1-6Alkyl or partially cyclic C_7-8Which is alkyl).
R¹Is R³And R³Is optionally substituted_1-3Where alkylphenyl is an optional preferred substituent is C_1-6Alkyl (especially methyl).
R²Is C (O) OR⁷And R⁷Is optionally substituted_1-12When alkyl, preferred optional substituents are halogen (especially chloro) and C_1-6Alkoxy (especially methoxy) is included.
R²Is C (O) OR⁷And R⁷When is an optionally substituted phenyl, preferred optional substituents include C_1-6Alkyl (especially methyl), C_1-6Includes alkoxy (especially methoxy) and halogen (especially chloro).
R²Is C (O) OR⁷And R⁷Is optionally substituted_1-3When alkylphenyl, preferred optional substituents include nitro.
[0023]
Preferred compounds of the present invention include those of Examples 1-68.
More preferred compounds of the invention include:
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂;
nPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂;
tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOEt;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
PrlC (O) CH₂CH₂CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
ChNHC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(NPr)₂NC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC (CH₃)₃;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC (CH₃)₃;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH₃) OOCCH₃;
MeOOCHCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
MeOOCHCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
nPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
nPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
iPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
(NPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
ChNHCOCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OAc;
HOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
HOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-O-cis-oleyl;
Cyclooctyl-OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
tBuCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(2-Me) BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
ChCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
ChOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
PhC (Me)₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(Me)₂CHC (Me)₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe);
ChCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe);
(2-Me) BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe);
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me);
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me);
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
iPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-iBu;
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCH₂Ch;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me) OOCPh;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCPh;
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me) OAc;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc;
tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc;
MeOOC-C (= CHEt) CH₂-OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
Men-OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe); and
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃
Is included.
[0024]
Particularly preferred compounds of the invention include:
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃;
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOnBu;
nPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
Cyclooctyl-OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh;
MeOOCHCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
nPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
iPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH;
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH; and
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OAc
Is included.
[0025]
[Manufacturing]
According to the present invention,
(A) R²Is OC (O) R⁶And R⁶By reacting the corresponding compound of formula I with an alkoxide base (eg an alkali metal alkoxide), for example in the presence of a suitable organic solvent (eg THF) at room temperature, as defined above.²Preparation of a compound of formula I wherein is OH,
(B) R²Is C (O) OR⁷And R⁷Is as defined above, or a corresponding acid addition salt thereof, with hydroxylamine, for example, in the presence of a suitable base (eg, potassium carbonate or triethylamine) and a suitable organic solvent (eg, THF or EtOH). By reacting at room temperature²Preparation of a compound of formula I wherein is OH,
(C) the corresponding formula II
H- (R) Cgl-Aze-Pab-R²              (II)
(Where R²Is as defined above) with a compound of formula III
R¹O (O) C-CH₂-L¹                  (III)
(Where L¹Is a leaving group such as a halide (eg, bromide) or an alkylsulfonate (eg, trifluoromethylsulfonate);¹As defined above), for example, in the presence of a suitable base (eg, potassium carbonate) and a suitable organic solvent (eg, THF, DMF or acetonitrile) at room temperature to an elevated temperature (eg, 40 ° C.). Preparation of a compound of formula I by reacting
(D) R¹Is C_1-10Alkyl or C_1-3Alkylphenyl and R²Is OH or C (O) OR⁷By reacting the corresponding compound of formula I with a suitable base (eg, an alkali metal alkoxide or hydroxide), for example, in the presence of a suitable organic solvent (eg, water or MeOH) at room temperature.¹Is H and R²Is OH or C (O) OR⁷And R⁷Preparation of a compound of formula I wherein is as defined above,
(E) R²Is an OH of the corresponding compound of formula I
R⁶C (O) -OC (O) R⁶                  (IV)
(Where R⁶Is as defined above) or a compound of formula V
R⁶C (O) Hal (V)
Where Hal is Cl or Br, and R⁶Is as defined above, for example, by reacting at room temperature in the presence of a suitable base (eg, triethylamine, pyridine or DMAP) and a suitable organic solvent (eg, methylene chloride or THF).²Is OC (O) R⁶And R⁶Preparation of a compound of formula I wherein is as defined above,
(F) Equivalent formula VI
P¹O (O) C-CH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-R²        (VI)
(Where P¹Is an acid-labile ester protecting group (eg, tBu or Bn);²Is OC (O) R⁶And R⁶Is as defined above) with a suitable acid (eg, TFA) at room temperature, for example, in the presence of a suitable organic solvent (eg, methylene chloride).¹Is H and R²Is OC (O) R⁶And R⁶Preparation of a compound of formula I wherein is as defined above,
(G) the corresponding formula VII
R^1aO (O) C-CH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-R²      (VII)
(Where R^1aIs C other than the one to generate_1-10Alkyl or C_1-3An alkylphenyl group, and R²Is as defined above or is a labile alkyl substituent) by transesterifying the compound under conditions well known to those skilled in the art.¹Is R³And R³Is C_1-10Alkyl or C_1-3Alkylphenyl, R²Is OH or C (O) OR⁷And R⁷Preparation of a compound of formula I wherein is as defined above,
There is also provided a process for preparing a compound of Formula I consisting of
[0026]
Compounds of formula II are of formula VIII
Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-R²            (VIII)
(Where R²Is as defined above), by deprotecting the compound under conditions well known to those skilled in the art.
[0027]
Compounds of formulas VI and VII are represented by R¹Is R³And R³Is C_1-10Alkyl or C_1-3It can be prepared analogously to the method described above for the preparation of compounds of formula I which are alkylphenyl.
[0028]
Compounds of formula VIII have the formula IX
H-Pab-R²                          (IX)
(Where R²Is defined above) with Boc-Cgl-Aze-OH, for example, with a suitable coupling agent (eg, EDC), a suitable base (eg, DMAP) and a suitable organic solvent (eg, dichloromethane or acetonitrile). ) In the presence of) at room temperature.
[0029]
R²Is OH is a corresponding compound of formula VIII wherein R²Is C (O) OR⁷Or C (O) OCH (R⁸) OC (O) R⁹) Or an acid addition salt thereof with hydroxylamine at room temperature, for example, in the presence of a suitable base (eg, potassium carbonate or triethylamine) and a suitable organic solvent (eg, THF or EtOH). Can be.
[0030]
R²Is C (O) OR⁷Or C (O) OCH (R⁸) OC (O) R⁹A compound of formula VIII is represented by the formula Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H
L²C (O) OR^2a                        (X)
(Where L²Is a leaving group (eg, halogen or phenolate);^2aIs R⁷Or -CH (R⁸) OC (O) R⁹And R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above), for example, in the presence of a suitable base (eg, NaOH) and a suitable organic solvent (eg, THF) at a temperature below room temperature.
[0031]
Alternatively, R²Is OC (O) R⁶The compound of formula VIII is²Is OH with a compound of formula IV as defined above or a compound of formula V as defined above, eg, with a suitable base (eg, triethylamine, pyridine or DMAP) and The reaction can be carried out at room temperature in the presence of a suitable organic solvent (for example, methylene chloride or THF).
[0032]
Alternatively, R²Is OC (O) R⁶The compound of formula VIII is represented by the formula Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H
R⁶C (O) -O-OC (O) R⁶                  (XI)
(Where R⁶Is as defined above), for example, by reacting at room temperature in the presence of a suitable organic solvent (eg, THF).
[0033]
R²Is OH is a corresponding compound of formula VIII wherein R²Is OC (O) R⁶And R⁶Is as defined above) with an appropriate base (eg, an alkali metal alkoxide), for example, in the presence of a suitable solvent (eg, THF) at room temperature.
[0034]
Compounds of formula IX are well known in the literature and can be prepared in analogy to the methods described above. For example, R²Is C (O) OR⁷Or C (O) OCH (R⁸) OC (O) R⁹And R⁷, R⁸And R⁹Is a compound of formula IX wherein H-Pab-H or a protected derivative thereof is combined with a compound of formula X as defined above, eg, with a suitable base (eg, NaOH) and a suitable organic solvent. (E.g., THF) by reacting at a temperature of room temperature or lower.
[0035]
Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H can be prepared by reacting H-Pab-H or a protected derivative thereof with Boc-Cgl-Aze-OH, for example, as described above for a compound of formula VIII. it can.
[0036]
Alternatively, Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H has the formula XII
Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-P²              (XII)
(Where P²Is a protecting group orthogonal to Boc), under the conditions well known to those skilled in the art.
[0037]
All compounds of formulas III, IV, V, X, XI and XII are commercially available, well known in the literature, and can be prepared using known methods (eg, those described below).
The compounds of the present invention can be isolated from their reaction mixtures using conventional methods.
[0038]
Those skilled in the art will understand that in the above method, the functional group of the intermediate compound needs to be protected by a protecting group.
Functional groups that are desirable to protect include hydroxy, amino, amidino and carboxylic acids. Suitable hydroxy protecting groups include trialkylsilyl and diarylsilyl groups (eg, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl), and tetrahydropyranyl. Suitable carboxylic acid protecting groups include C_1-6Includes alkyl or benzyl esters. Suitable amino and amidino protecting groups include t-butyloxycarbonyl or benzoyloxycarbonyl. The amidino nitrogen can be mono- or di-protected.
[0039]
Protecting groups can be removed according to methods well known to those skilled in the art, for example, those described below.
The use of protecting groups is described in "Protecting Groups for Organic Chemistry", J. Am. W. F. McOmie, Ed., Plenum Press (1973) and "Protecting Groups for Organic Synthesis", 2nd ed. W. Greene & P.S. G. FIG. M. Wutz, Willy Interscience (1991).
[0040]
[Medical and pharmaceutical use]
The compounds of the present invention are useful for metabolizing in the body to produce compounds having pharmacological activity. Thus, they are suitable as drugs, especially as prodrugs.
In particular, the compounds of the present invention are inactive to thrombin itself, but metabolize in the body to produce potent thrombin inhibitors, as demonstrated, for example, by the tests described below.
[0041]
"The compound of the present invention is inert to thrombin itself" refers to an IC as determined in Test A below.₅₀It means that they show values greater than 1 μM with respect to TT.
Therefore, the compounds of the present invention are expected to be useful in conditions requiring inhibition of thrombin.
Accordingly, the compounds of the present invention find application in the therapeutic and / or prophylactic treatment of thrombosis and hypercoagulability in the blood and tissues of animals, including humans.
[0042]
It is known that hypercoagulability leads to thromboembolism.
Examples of thromboembolism include activating protein C resistance, such as a factor V-mutation (Factor V Leiden) and hereditary or acquired deficiency of antithrombin III, protein C, protein S, heparin cofactor II. . Other conditions known to be associated with hypercoagulability and thromboembolism include circulating antiphospholipid antibodies (anticoagulant lupus), homocysteinemia, heparin-induced thrombocytopenia and fibrinolysis. Defects. Accordingly, the compounds of the present invention have application in therapeutic and / or prophylactic treatment of these conditions.
[0043]
In addition, the compounds of the present invention have application in the treatment of conditions in which there is an undesirable excess of thrombin without signs of hypercoagulability, for example in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
[0044]
Examples of applications for certain diseases include venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis (eg, in myocardial infarction, unstable angina, thrombotic stroke and peripheral arterial thrombosis), and usually Therapeutic and / or prophylactic treatment of systemic embolism of the left ventricle after atrial or transmural myocardial infarction during atrial fibrillation.
[0045]
In addition, the compounds of the invention may be used to prevent reocclusion after thrombolysis (ie, thrombosis), percutaneous transluminal angioplasty (PTA) and coronary artery bypass surgery; microsurgery; generally, rethrombosis after vascular surgery Is expected to be useful in the prevention of
[0046]
Other applications include therapeutic and / or prophylactic treatment of sporadic intravascular coagulation caused by bacteria, multiple trauma, poisoning or other mechanisms; blood may be injected into the body by vascular grafts, vascular stents, vascular catheters, mechanical And anticoagulant treatment when in contact with foreign surfaces, such as biological prosthetic valves or other pharmaceutical devices; and therapeutic devices where blood is extracorporeal during cardiovascular surgery, for example using cardiopulmonary machines or in hemodialysis Anticoagulant treatment when in contact with.
[0047]
In addition to its action in the coagulation process, thrombin is known to activate many cells, such as neutrophils, fibroblasts, endothelial cells and smooth muscle cells. Accordingly, the compounds of the present invention may also be used for idiopathic and adult respiratory distress syndrome; pulmonary fibrosis after radiation therapy or chemotherapy, septic shock, sepsis, inflammatory response, such as, but not limited to, edema, acute or chronic atheroma In the therapeutic and / or prophylactic treatment of atherosclerosis, such as coronary artery disease, cerebral artery disease, peripheral artery disease, reperfusion injury, and restenosis after percutaneous transluminal angioplasty (PTA) Useful.
[0048]
Compounds of the invention that inhibit trypsin and / or thrombin are also useful in treating pancreatitis.
According to another aspect of the present invention, there is provided a method of treating a condition requiring inhibition of thrombin. The method comprises administering to a human suffering from or susceptible to such a condition a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above. Become.
[0049]
The compounds of the present invention will generally be administered orally, orally, in pharmaceutically acceptable dosage forms and in pharmaceutical formulations containing the prodrug as a free base or as a pharmaceutically acceptable non-toxic organic or inorganic acid addition salt. It is administered buccally, enterally, transdermally, nasally, trachea, bronchially, by other parenteral routes, or by inhalation. The composition can be administered in various dosages depending on the disease to be treated, the patient, and the route of administration.
[0050]
The compounds of the present invention may also have antithrombotic agents having different mechanisms of action, such as the antiplatelet agents acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel, thromboxane receptor and / or synthetase inhibitors, fibrinogen receptor antagonists, prostacyclin mimetics, Phosphodiesterase inhibitors and ADP-receptors (P₂T) Can be combined with an antagonist and / or co-administered.
[0051]
Further, the compounds of the present invention may be used in the treatment of thrombotic diseases, especially myocardial infarction, tissue plasminogen activator (natural or recombinant), streptokinase, urokinase, prourokinase, anisoleated streptokinase plasminogen activation It can be combined with and / or co-administered with a thrombolytic substance such as factor complex (ASPAC), an animal salivary gland plasminogen activator and the like.
[0052]
According to another aspect of the invention, a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above is mixed with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent or excipient. A drug containing is provided.
[0053]
For therapeutic treatment in humans, suitable daily doses of the compounds of the present invention are about 0.001 to 100 mg / kg body weight for oral administration and 0.001 to 50 mg / kg for parenteral administration. Weight.
[0054]
The compounds of the present invention have the formula
R^aO (O) C-CH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-H
(Where R^aIs as defined above), especially R^aHas the advantage of having improved pharmacokinetic properties, as identified above, after oral and parenteral administration when compared to compounds where is H.
[0055]
The compounds of the present invention are inactive against thrombin, trypsin and other serine proteases. Thus, the compound remains inactive in the gastrointestinal tract, thus avoiding possible complications when the active anticoagulant itself is administered orally, such as bleeding and digestive disorders due to inhibition of trypsin. it can.
In addition, local bleeding following parenteral administration of an active thrombin inhibitor can be avoided by using the compounds of the present invention.
[0056]
The compounds of the present invention are also more efficacious, less toxic, long acting, have a wide range of activities, have fewer side effects, are easily absorbed, or have other useful pharmacology than previously known compounds. It has the advantage of having characteristic characteristics.
[0057]
(Biological test)
Test A
Thrombin clotting time ( TT ) Measurement
A buffer (pH 7.4, 100 μl) of human thrombin (T 6769, Sigma Chemical Co .; final concentration of 1.4 NIH units / ml) and an inhibitor solution (100 μl) were incubated for 1 minute. Next, pooled citrated normal human plasma (100 μl) was added and the clotting time was measured with an automatic device (KC 10, Amelung).
The clotting time (sec) is plotted against the inhibitor concentration and the IC₅₀TT was determined by interpolation.
IC₅₀TT is the inhibitor concentration that doubles the thrombin clotting time in human plasma.
[0058]
Test B
Measurement of thrombin clotting time in plasma in vitro
Thrombin inhibition following oral or parenteral administration of the compounds of the invention was tested in conscious rats equipped with a catheter to collect blood from the carotid artery one or two days before the experiment. On the day of the experiment, a compound dissolved in ethanol: Solutol®: water (5: 5: 90) was administered, a blood sample was collected at a predetermined time, and 1 part of a sodium citrate solution (0.13 mol / L) and 9 parts of blood. Thrombin clotting time was measured using plasma as described below.
Citrated rat plasma (100 μl) was diluted with saline (0.9%, 100 μl), and human thrombin (T 6769, Sigma Chemical Co.) buffer (pH 7.4, 100 μl) was added to initiate plasma coagulation. Was. The coagulation time was measured with an automatic device (KC 10, Amelung). Active thrombin inhibitor HO (O) C-CH in rat plasma₂The concentration of (R) Cgl-Aze-Pab-H (see International Patent Application WO 94/29336) is a measure of the thrombin clotting time in pooled citrated rat plasma against known concentrations of the above active thrombin inhibitors dissolved in saline. Estimated by using a standard curve.
Active thrombin inhibitor HO (O) C-CH in rats₂Based on the estimated plasma concentration of (R) Cgl-Aze-Pab-H (assuming that the thrombin clotting time is longer with the compound), the area under the curve after oral and / or parenteral administration of the prodrug was calculated. Calculated by trapezoidal rule and extrapolation of data to infinity (AUCpd).
Active thrombin inhibitor HO (O) C-CH after oral or parenteral administration of prodrug₂The in vivo efficacy of (R) Cgl-Aze-Pab-H was calculated according to the following formula:
[(AUCpd / dose) / (AUC activity, iv / dose)] × 100
(Where AUC activity, iv is HO (O) C-CH₂(R) means AUC obtained by intravenously administering Cgl-Aze-Pab-H to conscious rats).
[0059]
Test C
In vitro ( ex vivo Of thrombin clotting time in urine at)
Active thrombin inhibitor HO (O) excreted in urine following oral or parenteral administration of a compound of the invention dissolved in ethanol: Solutol®: water (5: 5: 90) C-CH₂(R) The amount of Cgl-Aze-Pab-H was estimated by measuring the thrombin clotting time in urine ex vivo (assuming that the thrombin clotting time is longer with the compound).
Conscious rats were placed in metabolic cages capable of separate collection of urine and feces for 24 hours and administered compounds of the present invention orally. Thrombin clotting time in the collected urine was measured as described below.
Pooled citrated normal human plasma (100 μl) was incubated with concentrated rat urine or its diluted saline solution for 1 minute. Next, a coagulation solution of human thrombin (T 6769, Sigma Chemical Co.) (pH 7.4; 100 μl) was administered to initiate plasma coagulation. The coagulation time was measured with an automatic device (KC 10; Amelung).
Active thrombin inhibitor HO (O) C-CH in rat urine₂(R) The concentration of Cgl-Aze-Pab-H is the thrombin clotting time in pooled citrated normal human plasma against a known concentration of the above active thrombin inhibitor dissolved in concentrated rat urine (or its saline dilution). Was estimated by using the standard curve of The amount of active inhibitor excreted in urine (AMOUNTpd) can be calculated by multiplying the total amount of rat urine released over 24 hours by the estimated average urinary concentration of the above active inhibitor. .
Active thrombin inhibitor HO (O) C-CH after oral or parenteral administration of prodrug₂The in vivo efficacy of (R) Cgl-Aze-Pab-H was calculated according to the following formula:
[(AMOUNTpd / dose) / (AMOUNT activity, iv / dose)] × 100
(Where AMOUNT activity, iv is HO (O) C-CH₂(R) means the amount excreted in urine after intravenous administration of Cgl-Aze-Pab-H to conscious rats).
[0060]
Test D
LC-MS In the urine HO (O) C-CH ₂ -(R) Cgl-Aze-Pab-H Measurement
Active thrombin inhibitor HO (O) excreted in urine following oral or parenteral administration of a compound of the invention dissolved in ethanol: Solutol®: water (5: 5: 90) C-CH₂The amount of-(R) Cgl-Aze-Pab-H was measured by LC-MS analysis as described below.
Animal experiments were performed as described in Method C above. Urine samples were collected and frozen at -20 C before analysis.
Urine samples were analyzed for their HO (O) C-CH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-H content was analyzed according to the following method:
The dissolved urine samples were mixed and spun in a centrifuge if necessary. A solid phase extraction tube (Analychem Bond Elut. No. 1210-2059) was activated with 1.0 ml of methanol and 1.0 ml of acetonitrile: water (50:50) followed by 1.0 ml of 0.1% formic acid. Condition adjusted. 50 μl of working internal standard (20 μmol / L) was added to each extraction tube. 50 μl of the standard solution was added to the urine standard solution. For 200 μl of sample or urine standard, blank urine was added to each tube and then pulled down by gravity or gentle vacuum. The residual urine was washed off with 1.0 ml ammonium acetate (2 mmol / L) and eluted with 1.0 ml acetonitrile: ammonium acetate (2 mmol / L) (35:65). The collected eluate was transferred to an autosampler vial. 30 μl of the extract was injected into an LC column (Hypersil BDS-C18; 3 μm; 75 mm × 4.0 mm inner diameter; Hewlett-Packard No. 79926 03-354), and ammonium acetate buffer containing 40% acetonitrile and 0.1% formic acid. Eluted at 0.75 ml / min with liquid (1.3 mmol / L). The effluent at 30 μl / min was separated into the electrospray ion source of the PE Sciex API-3 mass spectrometer. HO (O) C-CH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-H and HO (O) C-CH₂-The retention time of (R) Cgl-Pro-Pab-H (internal standard) is about 1.5 minutes. These molecular ions ((M + H)⁺) Were observed by unit mass resolution at 430.2 and 444.2 m / z, respectively. HO (O) C-CH against internal standards₂In order to calibrate based on the peak area ratio of (R) Cgl-Aze-Pab-H, two concentrations of urine standard were used, one of which is the limit of quantification. The linearity of the method was checked in the range of 0.050 to 20 μmol / L. The coefficient of variation was 1-2% at 1-20 μmol / L and 7% at 0.50 μmol / L. The limit of quantification was 0.050 μmol / L.
HO (O) C-CH was added to the total amount of urine released over 24 hours.₂By multiplying the measured urinary concentration of-(R) Cgl-Aze-Pab-H, the amount of active inhibitor excreted in urine (AMOUNTpd) can be calculated. Next, the in vivo efficacy of the active thrombin inhibitor was calculated as described in Method C above.
The following examples illustrate the invention in more detail.
[0061]
【Example】
General experimental method
Mass spectra were recorded on a Finnigan MAT TSQ 700 triple quadrupole mass spectrometer equipped with an electrospray interface.
¹1 H NMR and^ThirteenC NMR measurements were performed on a BRUKER ACP 300, Varian Unity 400 and 500 spectrometer. Use frequency is¹H, 300.13, 399.96 and 499.82 MHz, respectively, and^ThirteenFor C, they are 75.46, 100.58 and 125.69 MHz, respectively. Chemical shifts are given in δ units.
[0062]
Production of starting materials
Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H, Boc- (R) Cgl-Aze-Pab × HCl, H- (R) Aze-Pab-Z, H- (R) Aze-Pab-Z × HCl, Bn-OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z, Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-Z, Boc- (R) Cgl-Aze-OH and Pab-ZxHCl in International Patent Application WO 94/29336 Prepared according to the method described.
[0063]
[Example 1]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂
At 0 ° C., a solution of Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (6.1 g; 13 mmol) in THF (125 ml) and 2M NaOH (70 ml; 140 mmol) was treated with allyl chloroformate (1.7 g; 14 mmol) was added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was concentrated, water (100 ml) was added, and the resulting aqueous phase was extracted with methylene chloride (3 × 100 ml). The combined organic phases were concentrated to give 6.4 g of crude product, which was purified by flash chromatography using EtOAc: THF: Et3N (68: 29: 3) as eluent. Concentration provided 5.8 g (81%) of the subtitle compound as a white solid.
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃): Δ 8.19 (bt, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.32 (d, J). = 17 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 6 Hz) , 2H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.77-3.68. (M, 1H), 2.60-0.90 (m, 24H).
^ThirteenC NMR (125 MHz, CDCl₃) Carbonyl and amidine signals: [delta] 172.70, 170.74, 168.02, 164.54, 155.98.
[0064]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂× 2 TFA
Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH in methylene chloride (15 ml) at 0 ° C₂CH = CH₂(2.03 g; 3.65 mmol; from step (i) above) was added TFA (15 ml). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours, then concentrated to give 2.8 g of the subtitle compound as a white solid.
¹1 H NMR (500 MHz, MeOH (d4)): δ 7.80 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.02 (m, 1H), 5.45 (d, J = 17 Hz, 1H) ), 5.33 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.91-4.80 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.38 (bq, J = 8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.9-1.0 (m, 11H) ).
[0065]
(Iii) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂
H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂× 2 TFA (649 mg; 0.95 mmol; from step (ii) above), K₂CO₃(656 mg, 4.8 mmol), a mixture of water (0.1 ml) and THF (10 ml) was stirred at 40 ° C. for 2 hours, and ethyl bromoacetate (190 mg; 1.14 mmol) in THF (1 ml) was added. Was. After stirring at 40 ° C. for 4 hours and at ambient temperature for 14 hours, the reaction mixture was filtered and concentrated, and EtOAc: THF: Et as eluent.₃Purification by flash chromatography using N (68: 29: 3) gave 244 mg (47%) of the title compound as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 8.46 (bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.08-5.94 (m, 1H), 5.35 (d, J) = 18 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 6 and 9 Hz, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.62-4.38. (AB part of ABX spectrum), 4.16-4.04 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.64-2.45 (m, 2H) ), 2.0-1.0 (m, 17H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Carbonyl and amidine signals: δ 175.33, 172.24, 170.72, 168.19, 164.35.
[0066]
[Example 2]
nPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂277 mg prepared from × 2 TFA (503 mg; 0.74 mmol; see Example 1 (ii) above) and n-propyl bromoacetate (160 mg; 0.88 mmol) according to the method described in Example 1 (iii). (68%) was obtained as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 8.48 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.76 (wide, 1H), 6.02 (m, 1H), 5. 37 (dd, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.67 (dd, 2H), 4.49 (AB part of ABX spectrum, 2H), 4.12 (M, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.24 (AB-system, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.99 (bd, 2H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.61 (q, 2H), 1.30-1.10 (m, 2H), 1.00 (qd, 2H), 0.90 (T, 3H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 175.4, 172.3, 170.7, 167.9, 164.5.
[0067]
[Example 3]
tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂93 mg prepared according to the method described in Example 1 (iii) from x2 TFA (285 mg; 0.42 mmol; see Example 1 (ii) above) and t-butyl bromoacetate (96 mg; 0.50 mmol). (39%) was obtained as a white solid.
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃): Δ 8.50 (bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.07-5.97 (m, 1H), 5.36 (d, J) = 16 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 9 and 6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.57 -4.46 (m, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.19-3.08 (AB-spectrum, J_AB= 20 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 2H), 2.0-0.9 (m, 23H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: [delta] 175.28, 171.53, 170.76, 167.81, 164.1.
[0068]
[Example 4]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOEt
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOEt
The subtitle compound was prepared from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (600 mg; 1.3 mmol) and ethyl chloroformate (150 mg; 1.4 mmol) according to the method described in Example 1 (i). To give 240 mg (34%) as a white solid.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 9.37 (bs, 1H), 8.16 (bs, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.17 (d, 1H), 4. 73 (t, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.66 (t, 1H), 2.48 (m, 1H) ), 2.37 (m, 1H), 1.4-1.8 (m, 7H), 1.22 (s, 9H), 1.3-0.8 (m, 7H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Carbonyl and amidine signals: δ 172.6, 170.7, 167.9, 164.8, 156.0.
[0069]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOEt × 2HCl
To a solution of Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOEt (240 mg; 0.44 mmol; from step (i) above) in EtOAc (20 ml) was added hydrogen chloride at 0 ° C. for 5 minutes. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, then concentrated to give 225 mg (100%) as a white solid.
¹1 H NMR (300 MHz, D₂O): δ 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.98 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.44 (p, 5H), 3 .90 (d, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.0-1.65 (m, 9H), 1.39 (t, 3H), 1. 4-1.1 (m, 7H), 0.98 (m, 1H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, D₂O) Amidine and carbonyl signals: δ 172.7, 169.4,
166.8, 154.3.
[0070]
(Iii) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOEt
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOEt × 2HCl (160 mg; 0.31 mmol; from step (ii) above) and ethyl bromoacetate (52.5 mg; 0.31 mmol) from Example 1. Prepared according to the method described in (iii) to give 100 mg (61%) as a light yellow powder.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 8.48 (bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.51 (AB portion of ABX spectrum, 2H), 4.21 (q, 2H). ), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.21 (AB-spectrum, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.53 (m, 4H). 1H), 1.96 (bd, 2H), 1.90-1.70 (m, 12H), 1.35 (t, 3H), 1.22 (t, 6H), 1.30-0.95 (M, 2H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Carbonyl and amidine signals: δ 175.5, 172.2, 170.7, 167.6, 164.9.
[0071]
[Example 5]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
The method described in Example 1 (i) above using Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (6.0 g; 13 mmol) and n-propyl chloroformate (1.57 ml; 14 mmol). To give the subtitle compound. Yield 5.4 g (76%).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 8.25 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.09 (bd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4. 58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 2H), 4.14 (q, 1H), 4,10 (t, 2H), 3.79 (t, 1H), 2.54 (dm, 2H) ), 2.21 (s, 1H), 1.87-1.55 (m, 8H), 1.33 (s, 9H), 1.45-1.0 (m, 4H), 0.99 ( t, 3H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 172.7, 170.6, 167.8, 165.0, 155.9.
[0072]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr × 2TFA
The subtitle compound was prepared according to the method described in Example 1 (ii) using 2.1 g (3.7 mmol) of Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (from step (i) above). Manufactured. Yield 3.7 g.
¹1 H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): Δ 7.77 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.56 (AB portion of ABX spectrum, 2H), 4.33 (m, 4H) ), 3.72 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 9H). , 1.4-1.1 (m, 6H), 1.02 (t, 3H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, MeOH-d₄) Carbonyl and amidine signals: δ 172.7, 169.3, 168.0, 161.4.
[0073]
(Iii) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr × 2TFA (472 mg; 0.69 mmol; from step (ii) above) and ethyl bromoacetate (138 mg; 0.83 mmol) from Example 1. Prepared according to the method described in (iii) to give 0.22 mg (58%) as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 8.46 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.49 (AB portion of ABX spectrum, 2H ), 4.10 (m, 6H), 3.23 (AB spectrum, 2H), 2.80 (dm, 2H), 1.98 (bd, 2H), 1.74 (q, 2H), 1. 63 (dd, 2H), 1.52 (m, 1), 1.21 (t, 3H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Carbonyl and amidine signals: δ 175.3, 172.2, 170.7, 167.6, 164.8.
[0074]
[Example 6]
MeOOCHCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr × 2TFA (365 mg; 0.53 mmol; see Example 5 (ii) above) and methyl bromoacetate (98 mg; 0.64 mmol). Prepared according to the method described in Example 1 (iii) to give 114 mg (41%) as a white solid.
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃): Δ 8.44 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (wide, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4. 49 (AB part of ABX spectrum), 4.12 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.87 (d , 1H), 2.65 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.01 (wide, 1H), 1.96 (bd, 2H), 1.75 (q, 4H), 1 .63 (bdd, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.3-1.1 (m, 5H), 0.99 (t, 3H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Carbonyl and amidine signals: δ 175.3, 172.5, 170.7, 167.7, 165.0.
[0075]
[Example 7]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe
Use Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (6.0 g; 13 mmol) and 2-methoxyethyl chloroformate (1.94 g; 14 mmol) as described in Example 1 (i) above. The subtitle compound was prepared according to the method. Yield 3.9 g (52%).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 8.24 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.08 (bd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4. 58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (bt, 1H), 3.68 (t, 2H) ), 3.40 (s, 3H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.20 (wide, 1H), 1.9-1.55 (m, 6H), 1.34 ( s, 9H), 1.3-0.95 (m, 6H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Carbonyl and amidine signals: δ 172.7, 170.7, 167.8, 164.6, 155.9.
[0076]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe × 2TFA
1.71 g of Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂The subtitle compound was prepared according to the method described in Example 1 (ii) above using OMe (from step (i) above). Yield 1.89 g (88%).
¹1 H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): Δ 7.77 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.85 (dd, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.49 (m, 2H), 4. 37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.28 (m, 1H) ), 1.9-1.7 (m, 7H), 1.4-1.1 (m, 6H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, MeOH-d₄) Carbonyl and amidine signals: δ 172.7, 169.3, 168.0, 154.6.
[0077]
(Iii) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂The crude product was prepared from OMe x 2 TFA (487 mg; 0.69 mmol; from step (ii) above) and ethyl bromoacetate (138 mg; 0.83 mmol) according to the method described in Example 1 (iii) above. This was purified by flash chromatography using THF: methylene chloride (3: 1) as eluent. 0.13 mg (34%) was obtained as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 8.46 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.21 (wide, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4. 49 (AB part of ABX spectrum, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.68 (t, 1H), 3.40 (S, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.07 (wide, 1H), 1.97 (bd, 1H) , 1.8-1.5 (m, 5H), 1.3-1.1 (m, 6H), 1.05-0.95 (m, 2H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Carbonyl and amidine signals: δ 175.3, 172.2, 170.7, 167.8, 164.6.
[0078]
Example 8
MeOOCHCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe x 2 TFA (490 mg; 0.7 mmol; see Example 7 (ii) above) and methyl bromoacetate (128 mg; 0.84 mmol) prepared crude according to the method described in Example 1 (iii) above. The product was obtained, which was purified by flash chromatography using THF: methylene chloride (3: 1) as eluent. 155 mg (41%) were obtained as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 8.44 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.49 (AB portion of ABX spectrum, 2H ), 4.30 (t, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.25. (S, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.96 (bd, 1H), 1.8-1.5 ( m, 6H), 1.3-1.1 (m, 5H), 1.00 (q, 2H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Carbonyl and amidine signals: δ 175.2, 172.6, 170.7, 167.8, 164.5.
[0079]
[Example 9]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
The subtitle compound was synthesized from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (1.01 g; 2.1 mmol) and n-butyl chloroformate (0.32 g; 2.4 mmol) in Example 1 (i). Prepared according to the method described. After stirring at ambient temperature for 1.5 hours, the reaction mixture was concentrated and extracted three times with methylene chloride. The combined organic phases are washed with water and Na₂SO₄Dry over and concentrate to give 1.0 g (83%) of the subtitle compound as a white solid.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 9.81-9.31 (bs, 1H), 8.36-8.20 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 6.78. −6.43 (bs, 1H), 5.05 to 4.82 (m, 2H), 4.69 to 4.15 (m, 3H), 4.15 to 4.08 (m, 3H), 3 .86-3.70 (m.1H), 2.68-2.42 (m, 2H), 1.92-0.88 (m, 25H).
^ThirteenC NMR (125 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 172.5, 170.7, 167.9, 164.9, 156.0.
FAB-MS: (m + 1) = 572 (m / z)
[0080]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu × 2HCl
The subtitle compound was prepared from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu (2.5 g; 4.4 mmol; from step (i) above) according to the method described in Example 4 (ii). 0.4 g (100%) were obtained as a white solid.
¹1 H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): Δ 7.78-7.60 (m, 2H), 4.66-4.49 (m, 2H), 0.98 (t, 2H), 4.49-4.35 (m, 3H) , 4.35-4.22 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 1.92-1.67 (m, 8H), 1.56-1.07 (m, 8H).
The signal of one of the protons is CD₃Partially obscured by OH signal.
^ThirteenC NMR (100 MHz, MeOH-d₄) Amidine and carbonyl signals: δ 172.7, 169.3, 167.9, 154.7.
MS (m + 1) = 472 (m / z)
[0081]
(Iii) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu × 2HCl (400 mg; 0.74 mmol) and ethyl bromoacetate (147 mg; 0.88 mmol) as described in Example 1 (iii). It was manufactured in the same manner as described above. The product was purified by flash chromatography using methylene chloride and EtOH (gradient 0.1% => 12.8%) as eluent to give 290 mg (70%) as a white solid.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 9.70-9.36 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.07-6.73. (Bs, 1H), 4.97-4.87 (dd, 1H), 4.62-4.35 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 6H), 3.27-3 .12 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.70-2.40 (m, 2H), 2.03-0.85 (m, 22H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 175.3, 172.3, 170.8, 167.9, 165.0.
FAB-MS: (m + 1) = 558
[0082]
[Example 10]
PrlC (O) CH₂CH₂CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
(I) PrlC (O) CH₂CH₂CH₂OH
A mixture of gamma-butyrolactone (4.0 g; 46.5 mmol) and pyrrolidine (6.6 g; 92.8 mmol) was stirred at room temperature for 2.5 hours. The product was concentrated under vacuum to give 14.5 g (100%) of the product as a yellow oil.
¹1 H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): Δ 3.58 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.06-1.75 (m, 6H) ).
[0083]
(Ii) PrlC (O) CH₂CH₂CH₂OOCCH₂Br
PrlC (O) CH in methylene chloride at 0 ° C₂CH₂CH₂Bromoacetyl bromide (4.0 ml; 45.8 mmol) was added dropwise to a mixture of OH (7.2 g; 45.8 mmol; from step (i) above) and DMAP (5.6 g; 45.8 mmol). did. After stirring at room temperature for 1.5 hours, more bromoacetyl bromide (1.0 ml, 11.4 mmol) and DMAP (1.4 g, 11.4 mmol) were added, and the reaction mixture was refluxed for 1.5 hours. Water was added and extracted three times with methylene chloride. Organic phase Na₂SO₄And concentrated to give 10.3 g (81%) of the product as a yellow oil.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 4.15 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 1.98-1.83. (M, 4H), 1.81-1.73 (m, 2H).
[0084]
(Iii) PrlC (O) CH₂CH₂CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab (Z)
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z (6 g; 10.4 mmol) and PrlC (O) CH₂CH₂CH₂OOCCH₂Prepared from Br (3.5 g; 12.4 mmol; from step (ii) above) according to the method described in Example 1 (iii). The crude product was purified by flash chromatography using heptane: EtOAc: isopropanol (1: 2: 2) as eluent to give 4.2 g, which was eluted with 0.1 M NH₄Purification using preparative RPLC using 44% acetonitrile in OAc to give 2.64 g (36%) of the product as a white solid.
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃): Δ 9.80-9.22 (bs, 1H), 8.36 (t, 1H), 7.96-7.58 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7. 37-7.22 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.95-4.88 (dd, 1H), 4.72-4.29 (m, 2H), 4.15- 4.04 (m, 2H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H) 2H), 2.85 (d, 1H), 2.67-2.48 (m, 1H), 2.23 (t, 2H), 2.14-0.93 (m, 18H).
^ThirteenC NMR (125 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 175.3, 172.4, 170.9, 170.4, 168.2, 164.6.
FAB-MS: (m + 1) = 703
[0085]
[Example 11]
ChNHC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
(I) ChNHC (O) CH₂OH
A mixture of cyclohexylamine (9.9 g; 99.8 mmol) and 2,5-dioxo-1,4-dioxane (3.0 g, 25.9 mmol) was stirred at 100 ° C. for 2.5 hours. The product was concentrated to give 8.1 g (100%) of the product as a brown solid.
¹1 H NMR (500 MHz, MeOH-d₄): Δ 3.92 (s, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 1.90-1.58 (m, 5H), 1.43-1.07 (m, 5H) .
The signal of two of the protons is CD₃Ambiguous due to OH signal.
^ThirteenC NMR (125 MHz, MeOH-d₄) Amidine and carbonyl signals: δ 174.0, 62.5, 33.7, 26.5, 26.1, 26.0.
The signal of one of the carbons is CD₃Ambiguous by OD signal.
[0086]
(Ii) ChNHC (O) CH₂OOCCH₂Br
ChNHC (O) CH in methylene chloride (80 ml) at 0 ° C₂Bromoacetyl bromide (4.0 ml; 45.8 mmol) was added dropwise to a mixture of OH (8.0 g; 50.9 mmol; from step (i) above) and DMAP (6.2 g; 50.9 mmol). did. After stirring at room temperature for 1.5 hours, more bromoacetyl bromide (1.0 ml, 11.4 mmol) and DMAP (1.4 g, 11.4 mmol) were added, and the reaction mixture was refluxed for 1.5 hours. Water was added and the aqueous phase was extracted three times with methylene chloride. The organic phase is washed with water and Na₂SO₄And concentrated to give 10.3 g (73%) of the product as a brown solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 6.12-6.00 (bs, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 1.95 -1.86 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 2H), 1 .24-1.10 (m, 3H).
[0087]
(Iii) ChNHC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z (6 g; 10.4 mmol) and ChNHC (O) CH₂OOCCH₂Prepared analogously to the method described in Example 1 (iii) starting from Br (3.5 g; 12.4 mmol; from step (ii) above). The crude product was purified by flash chromatography using heptane: EtOAc: isopropanol (5: 2: 2) as eluent, concentrated and 0.1 M NH as eluent₄Purified by preparative RPLC using 50% acetonitrile in OAc. Concentrated and lyophilized to give 2.6 g (36%) of the product as a white solid.
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃): Δ 9.78-9.25 (bs, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.24 (M, 5H), 6.66 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.90-4.83 (dd, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.18-3.93 (m, 4H), 3.73-3.62 (m, 1H), (d, 1H), 3.23, 3.44 (AB, 2H), 2.87, 2 .65-2.08 (m, 3H), 1.98-0.93 (m, 22H).
^ThirteenC NMR (125 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 175.1, 171.7, 170.7, 168.8, 166.1, 164.4.
FAB-MS: (m + 1) = 703
[0088]
[Example 12]
(NPr)₂NC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC (CH₃)₃
(I) (nPr)₂NC (O) CH₂OH
A mixture of 2,5-dioxo-1,4-dioxane (2.02 g; 17.4 mmol) and di-n-propylamine (5 ml; 36.5 mmol) was added at 50 ° C. for 1 hour and at 90 ° C. for 66 hours. Heated. Toluene was added and removed under vacuum with excess di-n-propylamine. The residue was purified by flash chromatography using 10% methanol in methylene chloride as eluent to give 4.18 g (66%) of the desired compound.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 4.1 (d, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 1.45. -1.6 (m, 4H), 0.8-0.95 (m, 6H).
[0089]
(Ii) (nPr)₂NC (O) CH₂OOCCH₂Br
(NPr) in methylene chloride (15 ml)₂NC (O) CH₂A mixture of OH (0.743 g; 4.7 mmol; from step (i) above), DCC (0.951 g, 4.6 mmol) and bromoacetic acid (0.704 g; 5.1 mmol) was added at room temperature for 1. Stir for 5 hours. The precipitate was removed by filtration and the solvent was removed from the filtrate under vacuum. Kugelrohr distillation of the residue yielded 0.66 g (50%) of the desired compound.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 4.8 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 1.5 -1.7 (m, 4H), 0.8-1.0 (dt, 6H).
[0090]
(Iii) pivaloyloxymethyl 4-nitrophenyl carbonate
A mixture of silver pivalate (7.5 g; 25 mmol) and iodomethyl 4-nitrophenyl carbonate (Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318 (1988); 7.99 g; 25 mmol) was treated with benzene (50 ml). Refluxed for 2 hours. Benzene was removed under vacuum and the residue was dissolved in toluene. Filtration through Hyflo and purification by flash chromatography using toluene as eluent gave 4.00 g (54%) of the subtitle compound.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 8.25 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.85 (s, 2H), 1.2 (s, 2H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 176.77, 155.06.
[0091]
(Iv) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC (CH₃)₃
A solution of pivalyloxymethyl 4-nitrophenyl carbonate (1.18 g; 4 mmol; from step (iii) above) in methylene chloride (20 ml) was treated at room temperature with Boc- (R) Cgl- in methylene chloride (20 ml). Added to a solution of Aze-Pab-H (1.88 g; 4 mmol) and triethylamine (0.66 ml; 4.75 mmol). After 1 hour, the methylene chloride was replaced with EtOAc and the mixture was purified by flash chromatography using EtOAc as eluent to give 1.27 g (50%) of the subtitle compound.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 9.5 (bs, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (bs, 1H), 5. 0-4.8 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 1H), 4.5-4.3 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 2.7-2.4 (m, 2H), 1.9-1.45 (m, 5H), 1.45-0.8 (m, 24H).
[0092]
(V) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC (CH₃)₃
Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC (CH₃)₃(327 mg; 0.52 mmol; from step (iv) above) was dissolved in a mixture of methylene chloride (5 ml) and TFA (1.2 ml). After 2 hours, the reaction mixture was concentrated under vacuum, acetonitrile was added and the solvent was removed again under vacuum to give the subtitle crude product, which was used for the next step without further purification.
[0093]
(Vi) (nPr)₂NC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC (CH₃)₃
Residue from step (v) above in THF (5 ml) (nPr)₂NC (O) CH₂OOCCH₂Br (150 mg; 0.53 mmol; from step (ii) above) and K₂CO₃(480 mg; 3.5 mmol) and heated at 40 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to give a crude product, which was purified by preparative RPLC to give 78 mg (21%) of the title compound.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 9.3-9.6 (bs, 1H), 8.5 (m, 1H), 7.95-8.15 (bs, 1H), 7.85-7.95 (d, 2H) , 7.2-7.3 (d, 2H), 5.8 (s, 2H), 4.8-4.9 (dd, 1H), 4.5-4.7 (m, 3H), 4 2.0-4.4 (m, 3H), 2.8-3.4 (m, 5H), 2.2-2.7 (m, 3H), 1.75-1.3 (m, 9H) , 1.3-1.0 (m, 14H), 1.0-0.7 (m, 7H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: [delta] 177.24, 175.30, 171.85, 170.79, 168.78, 165.82, 163.14.
[0094]
Example 13
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC (CH₃)₃
Crude Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH using acetonitrile (10 ml) with the title compound as solvent₂OOCC (CH₃)₃(0.41 g; 0.65 mmol; see Example 12 (iv) above), prepared in a manner similar to that described in Example 12 (vi). After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed under vacuum and the residue was partitioned between EtOAc and water. The aqueous phase was extracted three times with EtOAc and the combined organic phases were dried (Na₂SO₄) And the solvent was removed under vacuum. The residue was subjected to flash chromatography using methylene chloride / methanol as eluent. Lyophilization from glacial acetic acid gave 84 mg (21%) of the title compound.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 9.9 (bs, 1H), 8.5 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.90 (dd, 2H), 4. 6-4.35 (m, 2H), 4.15-4.0 (m, 4), 3.2 (s, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.7-2.45 ( m, 2), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.8-1.45 (m, 5H), 1.3-0.9 (m, 18H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 177.23, 175.48, 172.29, 170.80, 168.85, 163.14.
[0095]
[Example 14]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH₃) OOCCH₃
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH₃) OOCCH₃
Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (6.38 g; 13.5 mmol), 1-acetoxyethyl-4-nitrophenyl carbonate in methylene chloride (40 ml) (Alexander et al., J. Med. Chem. A solution of 3,318 (1988)) (3.05 g; 12 mmol) and triethylamine (1.95 ml; 14 mmol) was stirred at room temperature for 16 hours, then EtOAc was added. The resulting solution was slightly concentrated and Na₂CO₃Washed with an aqueous solution (10%) and concentrated to give the crude product, which was purified by flash chromatography using EtOAc as eluent to give 5.59 g (77%) of the subtitle compound.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 9.5 (bs, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (q, 1H), 6. 7 (bs, 1H), 5.0-4.85 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 1H), 4.5-4.25 (m, 2H), 4.2- 4.05 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.9-1.45 (m, 1H) 11H), 1.45-0.8 (m, 12H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: [delta] 172.61, 170.80, 169.54, 168.91, 162.50, 156.02.
[0096]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH₃) OOCCH₃
The crude subtitle compound was converted to Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH₃) OOCCH₃(2.21 g; 3.68 mmol; from step (i) above), prepared according to the method described in Example 12 (v) above.
[0097]
(Iii) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH₃) OOCCH₃
The crude H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH₃) OOCCH₃Was dissolved in methylene chloride (150 ml). Mix 10% Na₂CO₃Wash the solution and remove the organic phase with K₂CO₃And filtered. The resulting solution was treated with K in methylene chloride (5 ml).₂CO₃(756 mg; 5.5 mmol) and ethyl (O-trifluoromethanesulfonyl) -glycolate (790 mg; 3.3 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5-10 minutes and concentrated under vacuum. The residue was dissolved in EtOAc and the resulting mixture was filtered through celite. The filtrate was subjected to flash chromatography using EtOAc as eluent, followed by HPLC to give 475 mg (22%) of the title compound.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 9.5 (bs, 1H), 8.3 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.85 (q, 1H), 4. 8 (t, 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.1-3.85 (m, 4H), 3.1 (s, 2H), 2.75 (s, 1H) , 2.5-2.3 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.7-1.25 (m, 8H), 1 .25-1.75 (m, 8H).
^ThirteenC NMR (75.5 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 175.26, 172.34, 170.81, 169.49, 168.80, 162.43.
[0098]
[Example 15]
MeOOCHCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (1.0 g; 2.1 mmol) and Na in THF (45 ml) at 20 ° C.₂HPO₄(18.7 g; 105 mmol), dibenzoyl peroxide (556 mg; 2.3 mmol) dissolved in THF (10 ml) was added dropwise over 45 minutes. After stirring at 20 ° C. for 24 hours, the reaction mixture was concentrated, and the obtained crude product was subjected to preparative RPLC. This gave 124 mg (10%) of the subtitle compound as a white solid.
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃): Δ 8.26 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7. 36 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.87-4.98 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.33-4.47 ( m, 2H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.81 (t, 1H), 2.53-2.63 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 1H). 3H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.968-1.28 (m, 6H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 172.7, 170.6, 163.9, 157.0, 155.9.
LC-MS: m / z 592 (M + H⁺); M / z 614 (M + Na⁺).
[0099]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh
To a solution of Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh (600 mg; 1.01 mmol; from step (i) above) in methylene chloride (18 ml) at 20 ° C. was added TFA (6 ml). After stirring for 14 hours, the reaction mixture was concentrated and the resulting crude product was partitioned between EtOAc: 0.1 M NaOH. The phases are separated and the organic phase is dried (Na₂SO₄) And evaporated. 480 mg (96%) were obtained as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, MeOH-d₄): Δ 8.18 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 4. 75-4.81 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.57-2.68 ( m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.59-1. 71 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 1H), 0.80-1.34 (m, 5H).
LC-MS: m / z 492 (M + H⁺); M / z 514 (M + Na⁺).
[0100]
(Iii) MeOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh
H- (R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh (480 mg; 0.97 mmol; from step (ii) above) in acetonitrile (5 ml) at 20 ° C., K₂CO₃To a solution of (270 mg; 2 mmol) was added methyl bromoacetate (177 mg; 1.16 mmol). The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to give a crude product, which was purified by preparative RPLC to give 269 mg (49%) of the title compound as a white solid.
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃): Δ 8.43 (m, 1H, NH), 8.09 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.93 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.12 (m , 2H), 3.65 (s, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1. 96 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.67 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.29 -1.08 (m, 4H), 1.04-0.94 (m, 1H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, CDCl₃) Amidine and carbonyl signals: δ 175.1, 172.5, 170.6, 164.0, 157.1.
LC-MS: m / z 564 (M + H⁺).
[0101]
[Example 16]
MeOOCHCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
MeOOCH in THF (4.6 ml)₂KOMe (1.6 ml; 0.29 M; 0) at 20 ° C. in a solution of (R) Cgl-Aze-Pab-OC (O) Ph (260 mg; 0.46 mmol; see Example 15 (iii) above). .46 mmol) was added. After stirring for 15 minutes, the mixture was concentrated and subjected to preparative RPLC. This afforded 109 mg (52%) of the title compound as a white solid.
¹1 H NMR (500 MHz, MeOH-d₄): Δ 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.48 (d, 1H). ), 4.33 (d, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.57 (m, 1H). , 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.31-1.10 (m, 4H), 1.04 (m, 1H).
^ThirteenC NMR (100 MHz, MeOH-d₄) Amidine and carbonyl signals: δ 175.9, 174.3, 172.7, 155.2.
LC-MS: m / z 460 (M + H⁺); M / z 482 (M + Na⁺).
[0102]
[Example 17]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-C (O) OCH (CH₃) OOCCH₃(184 mg; 0.31 mmol; see Example 14 (iii) above) to a solution of hydroxylamine hydrochloride (120 mg; 1.72 mmol) and triethylamine (0.8 ml) in EtOH (95%; 4.0 ml). ; 5.7 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was concentrated, and the crude product was subjected to preparative RPLC. This gave 85 mg (58%) of the title compound.
¹1 H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.6 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.4-4.55 (m, 2H), 4. 0-4.35 (m, 4H), 3.35 (d, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.5-2.65 (m, 1H), 2.2-2.35 ( m, 1H), 1.9-2.05 (m, 1H), 1.4-1.85 (m, 5H), 0.85-1.35 (m, 8H).
^ThirteenC NMR (75.5 MHz, CD₃OD) Amidine and carbonyl signals: δ 175.97, 173.91, 172.72, 155.23.
LC-MS: (m + 1) = 474 (m / z)
[0103]
[Example 18]
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
BnOOCCH was added to a solution of hydroxylamine hydrochloride (320 mg; 4.59 mmol) and triethylamine (1.7 ml; 12.24 mmol) in EtOH.₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (1.0 g; 1.52 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 40 hours and concentrated. 0.1M NH4 as crude eluent₄Purification by preparative RPLC using 50% acetonitrile in OAc gave 0.34 g (42%) of the title compound.
LC-MS: (m + 1) = 536 (m / z)
[0104]
[Example 19]
nPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z × 2HCl (700 mg; 1.2 mmol) and n-propyl bromoacetate (268 mg; 1.45 mmol) as described in Example 1 (iii). It was manufactured in the same manner as described above. Yield 259 mg (35%).
FAB-MS: (m + 1) = 606 (m / z)
[0105]
[Example 20]
nPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
The title compound was converted to nPrOOCCH₂Prepared in a manner similar to that described in Example 18 from-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (182 mg; 0.3 mmol; see Example 19 above). 0.1M NH4 as crude eluent₄Purification by preparative RPLC using 40% acetonitrile in OAc provided 74 mg (51%) of the desired compound.
LC-MS: (m + 1) = 488 (m / z)
[0106]
[Example 21]
iPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
The title compound was converted to iPrOOCCH₂Prepared from-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (590 mg; 0.7 mmol; see Example 39 below) in a manner similar to that described in Example 18. Yield 110 mg (32%).
LC-MS: (m + 1) = 488 (m / z)
[0107]
[Example 22]
tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
The title compound was converted to tBuOOOCCH₂Prepared in a manner similar to that described in Example 18 from-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (738 mg; 1.2 mmol; see Example 37 below). Yield 290 mg (48%).
LC-MS: (m + 1) = 502 (m / z)
[0108]
[Example 23]
(NPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab (OH)
(I) HOOCCH₂-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-O-Boc
HOOCCH in THF: water (10: 1)₂-A solution of (R) Cgl-Aze-Pab-OH (670 mg; 1.5 mmol; see Example 28 below), (Boc) 2O (654 mg; 3 mmol) and DMAP (92 mg; 0.75 mmol) Stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by preparative RPLC. Lyophilization provided 112 mg (12%) of the subtitle compound as a white solid.
LC-MS: (m-1) = 643 (m / z)
[0109]
(Ii) (nPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-O-Boc
HOOCCH in acetonitrile (5 ml)₂-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-O-Boc (100 mg; 0.15 mmol; from step (i) above), (nPr)₂NCOCH₂A solution of OH (27 mg; 0.17 mmol; see Example 12 (i) above), EDC (40 mg; 0.21 mmol) and DMAP (10 mg; 0.075 mmol) was stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was concentrated, purified by preparative RPLC and lyophilized to give 21 mg (18%) of the subtitle compound.
LC-MS: (m-1) = 787 (m / z)
[0110]
(Iii) (nPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
(NPr) in TFA: methylene chloride (1: 1)₂NCOCH₂A solution of-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-O-Boc (20 mg; 0.025 mmol) was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated and lyophilized from acetonitrile and water to give 5 mg (34%) of the title compound.
LC-MS: (m + 1) = 587 (m / z)
[0111]
[Example 24]
ChNHCOCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
The title compound was converted to ChNHCOCH₂OOCCH₂Prepared in a manner similar to that described in Example 18 from-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (118 mg; 0.17 mmol; see Example 11 (iii) above). Yield 1.8 mg.
LC-MS: (m + 1) = 585 (m / z)
[0112]
[Example 25]
MeNHCOCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
The title compound was converted to MeNHCOCH₂Prepared in a manner similar to that described in Example 18 from-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (81 mg; 0.12 mmol; see Example 36 below). Yield 10 mg (16%).
LC-MS: (m + 1) = 517 (m / z)
[0113]
[Example 26]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OAc
(I) H- (R) Cgl-Aze-Pab-OAc
The subtitle compound was prepared in a similar manner as described in Example 27 below (steps (i), (ii) and (iii)) using acetic anhydride instead of propanoic anhydride.
LC-MS: (m + 1) = 430 (m / z)
[0114]
(Ii) EtOOCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OAc
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-OAc (370 mg; 0.6 mmol) and ethyl bromoacetate (105 mg; 0.63 mmol) in the same manner as described in Example 1 (iii) above. Manufactured. Yield 67 mg (22%).
LC-MS: (m + 1) = 516 (m / z)
[0115]
[Example 27]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OC (O) Et
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-OH
To a solution of hydroxylamine hydrochloride and triethylamine in EtOH was added Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-Z (1.0 g; 1.52 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 40 hours and concentrated. The crude product was purified by preparative RPLC.
LC-MS: (m + 1) = 488 (m / z)
[0116]
(Ii) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-OC (O) Et
A solution of Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-OH (500 mg; 0.91 mmol; from step (i) above) and propanoic anhydride (3.5 ml) was stirred at room temperature for 45 minutes and concentrated. 0.1M NH4 as crude eluent₄Purification by preparative RPCL using 50% acetonitrile in OAc provided 266 mg (54%) of the subtitle compound.
LC-MS: (m + 1) = 544 (m / z)
[0117]
(Iii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-OC (O) Et
The subtitle compound was prepared from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-OC (O) Et (238 mg; 0.44 mmol; from step (ii) above) in a manner similar to that described in Example 1 (ii). did. Yield 290 mg (100%).
LC-MS: (m + 1) = 444 (m / z)
[0118]
(Iv) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OC (O) Et
H- (R) Cgl-Aze-Pab-OOCEt (300 mg; 0.45 mmol; from step (iii) above) in methylene chloride (6 ml) at 0 ° C. and K₂CO₃(308 mg; 2.23 mmol) in EtOOCCH₂OSO₂CF₃(105 mg; 0.45 mmol, prepared from triflic anhydride and ethyl glycolate) were added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was washed with water, citric acid and water and dried (Na₂SO₄) And concentrated. 0.1M NH4 as crude eluent₄Purification by preparative RPLC using 45% acetonitrile in OAc provided 63 mg (27%) of the title compound.
LC-MS: (m + 1) = 530 (m / z)
[0119]
[Example 28]
HOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
(I) tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh
The subtitle compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh (250 mg; 0.5 mmol; see Example 15 (ii) above) and t-butyl bromoacetate (119 mg; 0.6 mmol). It was produced in the same manner as described in 1 (iii). Yield 211 mg (69%).
LC-MS: (m + 1) = 606 (m / z)
[0120]
(Ii) HOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh
The subtitle compound was converted to tBuOOCCH₂Prepared from-(R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh (233 mg; 0.3 mmol; from step (i) above) in a manner similar to that described in Example 1 (ii). Yield 65 mg (37%).
LC-MS: (m + 1) = 550 (m / z)
[0121]
(Iii) HOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-OH
HOOCCH in THF (10 ml) and methanol (1.5 ml)₂A solution of-(R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh (60 mg; 0.1 mmol; from step (ii) above) and KOMe (0.2 M; 0.2 mmol) was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated and lyophilized from water and acetonitrile to give 28 mg (63%) of the title compound.
LC-MS: (m + 1) = 446 (m / z)
[0122]
[Example 29]
HOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-O-cis-oleyl
(I) tBuOOCCH₂-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-Z
TBuOOCCH in THF (30 ml)₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (1.7 g, 2.8 mmol; see Example 37 below), (Boc) 2O (672 mg; 3.08 mmol) and DMAP (68 mg; 0.56 mmol) ) Was stirred at room temperature for 24 hours. Further (Boc) 2O (305 mg; 1.4 mmol) was added at 5 ° C. After a further 24 hours, the reaction mixture was concentrated and purified by preparative RPLC to give 587 mg (30%) of the desired compound.
EC-MS: (m + 1) = 720 (m / z)
[0123]
(Ii) tBuOOCCH₂-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-OH
The subtitle compound was converted to tBuOOCCH₂-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-Z (580 mg; 0.8 mmol; from step (i) above), prepared in a manner similar to that described in Example 18. Yield 341 mg (71%).
EC-MS: (m + 1) = 602 (m / z)
[0124]
(Iii) tBuOOCCH₂-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-O-cis-oleyl
TBuOOCCH in methylene chloride₂-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-OH (340 mg; 0.56 mmol; from step (ii) above), cis-oleyl chloride (170 mg; 0.56 mmol) and triethylamine (62 mg; 0.61) Mmol) was stirred for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated and purified by preparative RPLC to give 326 mg (67%) of the subtitle compound.
EC-MS: (m + 1) = 867 (m / z)
[0125]
(Iv) HOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-O-cis-oleyl
The title compound was converted to tBuOOOCCH₂Prepared from-(R) Cgl (Boc) -Aze-Pab-O-cis-oleyl (223 mg; 0.25 mmol; from step (iii) above) in a manner similar to that described in Example 1 (ii). .
LC-MS: (m + 1) = 710 (m / z)
[0126]
[Example 30]
Cyclooctyl-OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
(I) cyclooctyl-bromoacetate
Cyclooctanol (1.3 g; 10 mmol) and DMAP (0.3 g) were dissolved in methylene chloride, and then bromoacetyl chloride (1 ml; 12 mmol) was added. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was₂CO₃Wash with (2M) and HCl (1M), dry, concentrate and purify by flash chromatography using petroleum ether: methylene chloride (50:50) to give 1.8 g (72%) of the subtitle compound. Was.
[0127]
(Ii) cyclooctyl-OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z × 2HCl (703 mg; 1.2 mmol) and cyclooctylbromoacetate (363 mg; 1.46 mmol; from step (i) above) in Example 1 ( It was prepared in the same manner as described in iii). Yield 379 mg (46%).
FAB-MS: (m + 1) = 674 (m / z)
[0128]
[Example 31]
tBuCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z × 2HCl (2.5 g; 4.3 mmol) and t-butylmethylbromoacetate (1.08 g; 5.2 mmol) in Example 1 (iii) ). Yield 1.87 g (69%).
FAB-MS: (m + 1) = 634 (m / z)
[0129]
[Example 32]
(2-Me) BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
(I) Methylbenzyl bromoacetate
The subtitle compound was prepared from 2-methylbenzyl alcohol (5 g; 41 mmol) and bromoacetyl chloride (12.6 g; 80 mmol) in a manner similar to that described in Example 30 (i). Yield 8.2 g (82%).
[0130]
(Ii) (2-Me) BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z × 2HCl (580 mg; 1 mmol) and 2-methylbenzyl bromoacetate (290 mg; 1.2 mmol; from step (i) above) in Example 1 ( It was prepared in the same manner as described in iii). Yield 30 mg (4.5%).
LC-MS: (m + 1) = 668 (m / z)
[0131]
[Example 33]
ChCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
BnOOCCH in triethylamine (474 μl) and methylene chloride (3 ml)₂A solution of-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (1.41 g; 1.7 mmol) and cyclohexylmethyl alcohol (6 ml) was refluxed for 4 days. The reaction mixture was worked up to give the crude product, which was purified by flash chromatography using methylene chloride: methanol (95: 5) as eluent to give 801 mg (71%) of the title compound.
FAB-MS: (m + 1) = 660 (m / z)
[0132]
[Example 34]
ChOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
(I) cyclohexyl bromoacetate
The subtitle compound was prepared from cyclohexanol (1 g; 10 mmol) and bromoacetyl chloride (1 ml; 12 mmol) in a manner analogous to that described in Example 32 (i) above.
[0133]
(Ii) ChOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was described in Example 1 (iii) from H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z × 2HCl (2.5 g; 4.32 mmol) and cyclohexyl bromoacetate (1.5 g; 5.2 mmol). It was manufactured in the same manner as in the above method. Yield 1.7 g (60%).
FAB-MS: (m + 1) = 646 (m / z)
[0134]
[Example 35]
PhC (Me)₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
(I) 2-phenyl-2-propylbromoacetate
The subtitle compound was prepared from 2-phenyl-2-propanol (3 g; 22 mmol) and bromoacetyl chloride (4.16 g; 26 mmol) in a manner similar to that described in Example 30 (i). Yield 1.2 g (44%).
[0135]
(Ii) PhC (Me)₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z × 2HCl (1.2 g; 2.2 mmol) and 2-phenyl-2-propylbromoacetate (640 mg; 2.5 mmol; step (i) above). To) in the same manner as in Example 1 (iii). Yield 1.3 g (86%).
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃): Δ 9.3 (br s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.30-7.05 (m, 10H or 11H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.40-4.30 (AB part of ABX spectrum, 2H), 3.95 (q, 1H), 3 0.74 (q, 1H), 3.27-3.19 (AB-spectrum, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.43 (q, 2H), 1.93 (brd, 1H) , 1.75-1.60 (m, 9H or 10H), 1.54 (d, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.25-1.0 (m, 4H). , 0.92 (q, 1H).
[0136]
[Example 36]
MeNHCOCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z × 2HCl (1.0 g; 1.7 mmol) and MeNHCOCH₂OOCCH₂Examples from Br (440 mg; 2 mmol; prepared in a manner similar to that described in Example 11 above (steps (i), (ii) and (iii)) using methylamine instead of cyclohexylamine) 1 (iii). Yield 380 mg (35%).
FAB-MS: (m + 1) = 635 (m / z)
[0137]
[Example 37]
tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z × 2HCl (500 mg; 1.0 mmol) and t-butyl bromoacetate (231 mg; 1.2 mmol) as described in Example 1 (iii). It was manufactured in the same manner as described above. Yield 420 mg (69%).
LC-MS: (m + 1) = 620 (m / z)
[0138]
[Example 38]
(Me)₂CHC (Me)₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z (787 mg; 1.4 mmol) and 2,3-dimethyl-2-butylbromoacetate (364 mg; 1.63 mmol) in Example 1 (iii). The production was carried out in the same manner as described in (1). Yield 590 mg (67%).
FAB-MS: (m + 1) = 648 (m / z)
[0139]
[Example 39]
iPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z (700 mg; 1.2 mmol) and isopropyl bromoacetate (262 mg; 1.5 mmol) in the same manner as described in Example 1 (iii). Manufactured. Yield 225 mg (31%).
FAB-MS: (m + 1) = 606 (m / z)
[0140]
[Example 40]
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe)
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe)
The subtitle compound was prepared from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H and 4-methoxyphenyl chloroformate in a manner similar to that described in Example 1 (i).
FAB-MS: (m + 1) = 622 (m / z)
[0141]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) × 2HCl
The subtitle compound was prepared from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) (from step (i) above) in a manner similar to that described in Example 4 (ii).
[0142]
(Iii) BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe)
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) × 2HCl (85 mg; 0.16 mmol; from step (ii) above) and benzyl bromoacetate (90 mg; 0.2 mmol) It was produced in the same manner as described in Example 1 (iii). Yield 60 mg (56%).
FAB-MS: (m + 1) = 670 (m / z)
[0143]
[Example 41]
ChCH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe)
The title compound was treated with H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) (554 mg; 0.64 mmol; see Example 40 (ii) above) and cyclohexylmethyl bromoacetate (165 mg; 0.7 mmol) )) In the same manner as in Example 1 (iii). Yield 34 mg (8%).
FAB-MS: (m + 1) = 676 (m / z)
[0144]
[Example 42]
(2-Me) BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe)
The title compound was treated with H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) (522 mg; 1 mmol; see Example 40 (ii) above) and 2- (methyl) benzyl bromoacetate (365 mg; 1. 5 mmol) in the same manner as described in Example 1 (iii). Yield 158 mg (23%).
LC-MS: (m + 1) = 684 (m / z)
[0145]
[Example 43]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe)
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me)
The sub-title compound was prepared from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab (1.96 g; 4.56 mmol) and 4-tolyl-chloroformate (850 mg; 4.99 mmol) as described in Example 1 (i). It was manufactured in the same manner as described above. Yield 1.39 g (55%).
FAB-MS: (m + 1) = 606 (m / z)
[0146]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me)
The subtitle compound was prepared from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) (388 mg; 0.64 mmol; from step (i) above) in a manner similar to that described in Example 4 (ii). Manufactured. Yield 293 mg (91%).
FAB-MS: (m + 1) = 506 (m / z)
[0147]
(Iii) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me)
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) (288 mg; 0.6 mmol; from step (ii) above) and from ethyl bromoacetate (114 mg; 0.7 mmol). It was produced in the same manner as described in 1 (iii). Yield 81 mg (24%).
FAB-MS: (m + 1) = 592 (m / z)
[0148]
[Example 44]
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me)
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) (272 mg; 0.54 mmol; see Example 43 (ii) above) and benzyl bromoacetate (147 mg; 0.6 mmol). In the same manner as described in Example 1 (iii). Yield 107 mg (31%).
FAB-MS: (m + 1) = 654 (m / z)
[0149]
[Example 45]
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu × 2HCl (400 mg; 0.74 mmol; see Example 9 (ii) above) and benzyl bromoacetate (210 mg; 0.88 mmol). It was produced in the same manner as described in Example 1 (iii). Yield 220 mg (48%).
FAB-MS: (m + 1) = 620 (m / z)
[0150]
[Example 46]
iPrOOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH = CH₂Prepared from x2 TFA (456 mg; 0.67 mmol; see Example 1 (ii) above) and isopropyl bromoacetate (145 mg; 0.8 mmol) in a manner similar to that described in Example 1 (iii). Yield 294 mg (79%).
FAB-MS: (m + 1) = 556 (m / z)
[0151]
[Example 47]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
(I) Boc-Pab-COO-iBu
By generating Boc-Pab-Z from Boc-Pab-H (500 mg; 2.0 mmol; Pab-Z and (Boc) 2O) in methylene chloride (10 ml), followed by hydrogenation over Pd / C To a solution of (prepared) and triethylamine (400 mg; 4.0 mmol) at 0 <0> C was added i-butyl chloroformate (270 mg; 2.2 mmol). After stirring for 5 hours, water was added. Dry the organic phase (Na₂SO₄) And concentrated to give 530 mg (76%) of the subtitle compound.
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ 9.5 (bs, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.6 (bs, 1H), 5.0 (bs, 1H), 4.33 (Bd, 2H), 3.93 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, 6H).
[0152]
(Ii) H-Pab-COO-iBu × 2HCl
The subtitle compound was prepared from Boc-Pab-COO-iBu (520 mg; 1.5 mmol; from step (i) above) in a manner similar to that described in Example 4 (ii). Yield 430 mg (88%).
¹H NMR (500 MHz, MeOD) [delta] 7.89 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 2.11-2. 05 (m, 1H), 1.02 (d, 6H).
[0153]
(Iii) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
Boc- (R) Cgl-Aze-OH (480 mg; 1.4 mmol), H-Pab-COO-iBu × 2HCl (430 mg; 1.3 mmol; from step (ii) above) in acetonitrile (20 ml) and To a solution of DMAP (650 mg; 5.3 mmol) was added EDC (270 mg; 1.4 mmol). After stirring at room temperature for 3 days, the reaction mixture was concentrated and dissolved in water and EtOAc. NaHCO₃(Aqueous), dry (Na)₂SO₄), Concentrated and purified by flash chromatography using EtOAc as eluent to give 510 mg (52%) of the subtitle compound.
[0154]
(Iv) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-iBu × 2HCl
The subtitle compound was prepared from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-iBu (500 mg; 0.88 mmol; from step (iii) above) in a manner similar to that described in Example 4 (ii). Yield 360 mg (87%).
[0155]
(V) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-iBu × 2HCl (290 mg; 0.53 mmol; from step (iv) above) and ethyl bromoacetate (110 mg; 0.64 mmol) from Example 1. It was produced in the same manner as described in (iii). Yield 140 mg (47%).
FAB-MS: (m + 1) = 558 (m / z)
[0156]
[Example 48]
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr × 2TFA (902 mg; 1.3 mmol; see Example 5 (ii) above) and benzyl bromoacetate (362 mg; 1.6 mmol). It was produced in the same manner as described in Example 1 (iii). Yield 199 mg (25%).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 8.43 (bs, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 7H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H) 4.56-4.39 (AB part of ABX spectrum, 2H), 4.12-4.03 (m, 3H), 3.98-3.91 (q, 1H), 3.33-3. 22 (AB-spectrum, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.65-0.94 (m, 19H).
[0157]
[Example 49]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh
(I) EtSCOOCH₂OOCCh
To a solution of tetrabutylammonium hydrogen sulfate (15.6 g, 45.6 mmol) and cyclohexanecarboxylic acid (5.85 g, 46 mmol) in methylene chloride at 0 ° C. was added NaOH (9.1 ml, 10 M; 68 mmol). Was. After stirring for 5 minutes, the reaction mixture is filtered, washed with methylene chloride, dissolved in toluene, concentrated, dissolved in THF and [Bu₄N]⁺[OOCCh]⁻Got. EtSCOOCH₂Cl (4 g; 25.9 mmol; Folkmann and Lund, J. Synthesis, 1159 (1990)) at room temperature [Bu₄N]⁺[OOCCh]⁻Was added to a THF solution. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography to give 2.57 g (40%) of the subtitle compound.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Characteristic peak δ 5.80 (s, 2H, O-CH)₂-O), 2.85 (q, 2H,
CH₂-S).
[0158]
(Ii) ClCOOCH₂OOCCh
EtSCOOCH₂OOCCh (2.9 g; 11.8 mmol; from step (i) above) at 0 ° C.₂Cl₂(3.18 g; 23.6 mmol) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated to give 1.82 g (70%) of the desired compound.
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃) Characteristic peak δ 5.82 (s, 2H, O-CH)₂-O).
[0159]
(Iii) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh
The subtitle compound was converted to Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (750 mg; 1.59 mmol) and ClCOOCH₂Prepared from OOCCh (460 mg; 2.1 mmol; from step (ii) above) in a manner similar to that described in Example 1 (i). The crude product was purified by preparative RPLC. Yield 355 mg (9%).
FAB-MS: (m + 1) = 656 (m / z)
[0160]
(Iv) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh × 2TFA
The subtitle compound was converted to Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂Prepared from OOCCh (from step (iii) above) in a manner similar to that described in Example 1 (ii).
[0161]
(V) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂Prepared from OOCCh × 2TFA (193 mg; 0.35 mmol; from step (iv) above) and ethyl trifluoroacetate (83 mg; 0.35 mmol) in a manner similar to that described in Example 1 (iii). Yield 87 mg (39%).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃3.) δ 8.48 (t br, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.95 (dd, 1H), 4. 15-4.39 (AB portion of ABX spectrum, 2H), 4.18-4.05 (m, 5H), 3.26-3.17 (AB-spectrum, 2H), 2.87 (d, 1H) ), 2.75-0.95 (m, 29H).
[0162]
[Example 50]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCH₂Ch
The title compound was prepared in a similar manner to that described in Example 49 above using cyclohexylacetic acid instead of cyclohexanecarboxylic acid. Yield 74 mg (17%).
FAB-MS: (m + 1) = 656 (m / z)
[0163]
[Example 51]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me) OOCPh
EtSCOOCH₂EtSCOOCH (CH₃) Cl (ClCOCH (CH) using the method described in Folkmann et al., J. Synthesis, 1159 (1990).₃) (Prepared from Cl and EtSH). Yield 70 mg (23%).
FAB-MS: (m + 1) = 650 (m / z)
[0164]
[Example 52]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCPh
The title compound was prepared in a similar manner to that described in Example 49 above using benzoic acid instead of cyclohexanecarboxylic acid. Yield 50 mg (39%).
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Delta 9.73-9.25 (sbr, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.60-7.10. (M, 6H), 6.10 (s, 2H), 4.96-4.84 (dd, 1H), 4.62-4.30 (ABX, 2H), 4.20-3.93 (m , 4H), 3.25 (s, 2H), 2.84 (d, 1H), 2.73-2.41 (m, 2H), 2.41-0.87 (m, 15H).
^ThirteenC NMR (300 MHz, CDCl₃, Amidine and carbonyl carbon) δ 163.1, 165.3,
169.0, 170.8, 172.3, 175.5.
[0165]
[Example 53]
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me) OAc
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH₃) OC (O) CH₃(108 mg; 0.21 mmol; see Example 14 (ii) above) and benzyl bromoacetate (36 μl; 0.23 mmol), prepared in a manner analogous to that described in Example 1 (iii). Yield 41 mg (30%).
FAB-MS: (m + 1) = 650 (m / z)
[0166]
[Example 54]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc
(I) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc × 2TFA
Using the acetoxymethyl 4-nitrophenyl carbonate (prepared in the same manner as described in Example 12 (iii) using silver acetate instead of silver pivalate) as the subtitle compound, the above Example 14 (step It was produced in the same manner as in (i) and (ii)). Work-up afforded the sub-title compound, which was used in the next step without further purification.
[0167]
(Ii) EtOOCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂Prepared from OAc × 2TFA (0.83 mmol; from step (i) above) and ethyl bromoacetate (2.2 mmol) in a manner similar to that described in Example 1 (iii) above. Yield 286 mg.
FAB-MS: (m + 1) = 574 (m / z)
[0168]
[Example 55]
tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂Prepared from OAc × 2TFA (0.313 mmol; see Example 54 (i) above) and t-butyl bromoacetate (73 mg; 0.376 mmol) in a manner analogous to that described in Example 1 (iii) above. did. Yield 156 mg (83%).
FAB-MS: (m + 1) = 602 (m / z)
[0169]
[Example 56]
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOC-tBu
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂Prepared from OOC-tBu (379 mg; 0.71 mmol; see Example 12 (v) above) and benzyl bromoacetate (135 μl; 0.85 mmol) in a manner similar to that described in Example 1 (iii). . Yield 146 mg (30%).
FAB-MS: (m + 1) = 678 (m / z)
[0170]
[Example 57]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃
The subtitle compound was prepared from Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (1.0 g; 2.12 mmol), 2M NaOH (11.7 ml) and trichloroethyl chloroformate (494 mg; 2.33 mmol). It was produced in the same manner as described in 1 (i). Yield 1.08 g (79%).
[0171]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃
The subtitle compound was converted to Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃(1.04 g; 1.607 mmol; from step (i) above), prepared in a manner similar to that described in Example 1 (ii). Yield 1.43 g (99%).
¹1 H NMR (500 MHz, CD₃OD) [delta] 7.79 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.87-4.81 (m, 2H), 4.63-4.52. (Q, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.72-2.63 (m , 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.88-1.10 (m, 14H).
[0172]
(Iii) EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃(400 mg; 0.52 mmol; from step (ii) above) and ethyl bromoacetate (95 mg; 0.57 mmol), prepared in a manner similar to that described in Example 1 (iii). Yield 8 mg (23%).
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ 8.47 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.85 (S, 2H), 4.58-4.39 (AB portion of ABX spectrum, 2H), 4.16-4.06 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 4.87 (d , 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.10-0.95 (m, 16H).
[0173]
[Example 58]
MeOOC-C (=CHEt) CH_TwoOOCCH_Two-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
(i) MeOOC-C (= CH) C (OH) Et
Propionaldehyde (10.1 g; 0.174 mol) was added dropwise to a solution of methyl acrylate (10 g; 0.116 mol) and 1,4-diazobicyclo [2,2,2] octane (1.3 g; 0.0116 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 14 days. Ethyl acetate (150ml) was added. The organic phase is washed with water and brine, dried (Na_TwoSO_Four), Filtered and concentrated to give the desired compound. Yield 15.5 g (93%).
¹H NMR (400MHz, CDCl_Three) Δ 6.24 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.34 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (bs, 1H), 1.69 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) .
[0174]
(Ii) MeOOC-C (= CEt) CH₂Br
HBr (6.5 ml, ４８48%) was added dropwise at 0 ° C. to MeOOC—C (＝ CH) C (OH) Et (3 g; 20.8 mmol; from step (i) above). After 5 minutes, H₂SO₄(Conc .; 6 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The two phases were separated and the upper phase was diluted with ether. The ether phase is washed with water and aqueous NaHCO₃And dried (Na₂SO₄And charcoal) and concentrated. The residue was purified by flash chromatography. Yield 1.7 g (40%).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 6.97 (t, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
[0175]
(Iii) tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The subtitle compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z (2.1 g; 3.6 mmol) and t-butyl bromoacetate (780 mg; 4.0 mmol) as described in Example 1 (iii). It was manufactured in the same manner as described above. Yield 1.73 g (78%).
[0176]
(Iv) HOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
TBuOOCCH in methylene chloride₂The solution of-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (from step (iii) above) and TFA was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and lyophilized from water and HCl (conc .; 10 eq).
[0177]
(V) MeOOC-C (= CEt) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
HOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z (263 mg; 0.41 mmol; from step (iv) above), lyophilized solution of NaOH (1 M; 1.239 ml; 1.239 mmol) and water (4 ml). did. DMF (5 ml) was added and then at 0 ° C. Me-OOC—C (= CEt) CH₂Br (103 mg; 0.496 mmol; from step (ii) above) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, diluted with toluene (5 ml), washed with water and dried (Na₂SO₄) And concentrated. The residue was purified by flash chromatography using EtOAc: methanol (95: 5) as eluent. Yield 95 mg (33%).
FAB-MS: (m + 1) = 690 (m / z)
[0178]
[Example 59]
MenOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe)
(I) MenOOCCH₂Br
The subtitle compound was prepared from MeOH (10 mmol) and bromoacetyl chloride (12 mmol) in a manner similar to that described in Example 30 (i) above. Yield 1.5 g (54%).
[0179]
(Ii) MenOOCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe)
The title compound was treated with H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-Ph (4-OMe) (521 mg; 1 mmol; see Example 40 (ii) above) and MenOOCH₂Prepared from Br (416 mg; 1.5 mmol; from step (i) above) in a manner similar to that described in Example 1 (iii). Yield 36 mg (5%).
FAB-MS: (m + 1) = 718 (m / z)
[0180]
[Example 60]
tBuOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOnPr
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (575 mg; 0.837 mmol; see Example 5 (ii) above) and t-butyl bromoacetate (196 mg; 1.01 mmol). It was produced in the same manner as described in Example 1 (iii). Yield 110 mg (23%).
LC-MS: (m + 1) = 572 (m / z)
[0181]
[Example 61]
MenOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was treated with H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z (0.7 g; 1.21 mmol) and MenOOCHCH₂Prepared from Br (0.4 g; 1.45 mmol; see Example 59 (i) above) in a manner similar to that described in Example 1 (iii). Yield 0.33 g (38%).
FAB-MS: (m + 1) = 702 (m / z)
[0182]
[Example 62]
BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂)
(I) Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂)
The subtitle compound was converted to Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-H (1.03 g; 2.18 mmol), 2M NaOH (24 ml) and 4-NO₂Prepared from -benzyl chloroformate (518 mg; 2.4 mmol) in a manner analogous to that described in Example 1 (i). Yield 1.32 g (93%).
FAB-MS: (m + 1) = 651 (m / z)
[0183]
(Ii) H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂)
The subtitle compound was converted to Boc- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂) (1.32 mg; 2.03 mmol; from step (i) above), prepared in a manner similar to that described in Example 4 (ii). Yield 1.0 g (79%).
FAB-MS: (m + 1) = 551 (m / z)
[0184]
(Iii) BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂)
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂) (0.5 g; 0.80 mmol; from step (ii) above) and benzyl bromoacetate (220 mg; 0.90 mmol) in a manner analogous to that described in Example 1 (iii).
FAB-MS: (m + 1) = 699 (m / z)
[0185]
[Example 63]
EtOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Bn (4-NO₂)
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂) (211 mg; 0.38 mmol; see Example 62 (ii) above) and ethyl bromoacetate (47 μl; 0.42 mmol), prepared in a manner analogous to that described in Example 1 (iii). Yield 44 mg (18%).
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 9.55 (bs, 1H), 8.50 (bt, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (D, 2H), 6.87 (bs, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.65-4.40 (AB portion of ABX spectrum, 2H), 4.18-4.04 (m , 5H), 3.27-3.15 (AB-spectrum, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.57-2.45 (m , 1H), 2.00-0.95 (m, 16H).
[0186]
[Example 64]
PrlC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
(I) PrlC (O) CH₂OH
A mixture of 2,5-dioxo-1,4-dioxane (2.0 g; 17 mmol) and pyrrolidine (8 ml; 97 mmol) was refluxed for 1 hour. Excess pyrrolidine was removed by evaporation. Yield 4.4 g (99%).
FAB-MS: (m + 1) = 130 (m / z)
[0187]
(Ii) PrlC (O) CH₂OOCCH₂Br
PrlC (O) CH in DMF (15 ml)₂To a solution of OH (0.4 g; 3.1 mmol; from step (i) above) at 0 ° C. was added bromoacetyl bromide (0.63 g; 3.1 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours and at room temperature for 3 hours. Further bromoacetyl bromide (0.63 g; 3.1 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 80 ° C., stirred at room temperature for 12 hours and concentrated. Yield 320 mg (41%).
FAB-MS: (m + 1) = 252 (m / z)
[0188]
(Iii) PrlC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-Z (580 mg; 1 mmol) and PrlC (O) CH₂OOCCH₂Prepared from Br (300 mg; 1.2 mmol; from step (ii) above) in a manner similar to that described in Example 1 (iii). Yield 400 mg (60%).
FAB-MS: (m + 1) = 675 (m / z)
¹1 H NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ 9.66-9.42 (bs, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 8.03-7.93 (d, 2H), 7.89-7.66 (bs , 1H), 7.45 (d, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.98-4.92 (dd, 1H), 4. 82-4.74 (m, 1H), 4.62, 4.58 (AB spectrum, 2H), 4.26-4.05 (m, 3H), 3.47-3.16 (m, 6H) , 2.95 (d, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 16H).
[0189]
[Example 65]
(2-Me) BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂)
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂) (500 mg; 0.80 mmol; see Example 62 (ii) above) and 2- (methyl) benzyl bromoacetate (234 mg; 0.96 mmol; see Example 32 (i) above). It was produced in the same manner as described in (iii). Yield 528 mg (92%).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Delta 9.34 (bs, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.37. (Bs, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.81 ( dd, 1H), 4.45-4.34 (AB part of ABX spectrum, 2H), 4.04-3.97 (q, 1H), 3.93-3.86 (q, 1H), 27-3.17 (AB spectrum, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.54-2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.84 (Bd, 1H), 1.71-1.39 (m, 5H), 1.19-0.84 (m, 4H).
[0190]
[Example 66]
MeOOCHCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOEt
The title compound was prepared from H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOEt (305 mg; 0.69 mmol; see Example 4 (ii)) and methyl bromoacetate (126 mg; 0.83 mmol) in Example 1 (iii) ). Yield 188 mg (53%).
LC-MS: (m + 1) = 516 (m / z)
[0191]
[Example 67]
(NPr)₂NC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂)
(I) (nPr)₂NC (O) CH₂OOCCH₂Cl
(NPr)₂NC (O) CH₂A mixture of OH (244 mg; 1.53 mmol; see Example 12 (i) above) and bromoacetyl chloride (270 mg; 1.72 mmol) was stirred at room temperature for 12 hours. Mix the mixture with aqueous NaHCO₃And extracted with methylene chloride. The organic phase is aqueous KHSO₄(0.2M) and brine, dried and concentrated.
FAB-MS: (m + 1) = 237 (m / z)
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 4.82 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.31-3.26 (t, 2H), 3.10-3.15 (t, 2H), 1.68- 1.52 (m, 2H), 1.97-0.86 (m, 6H).
[0192]
(Ii) (nPr)₂NC (O) CH₂OOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂)
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO₂) (343 mg; 0.62 mmol; see Example 62 (ii) above) and (nPr)₂NC (O) CH₂OOCCH₂Prepared from Cl (160 mg; 0.68 mmol; from step (i) above) in a manner similar to that described in Example 1 (iii). Yield 89 mg (19%).
FAB-MS: (m + 1) = 750 (m / z)
[0193]
[Example 68]
(2-Me) BnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCtBu
The title compound was converted to H- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH₂Example 1 from OOCtBu (380 mg; 0.71 mmol; see Example 12 (v) above) and 2- (methyl) benzyl bromoacetate (215 mg; 0.88 mmol; see Example 32 (i) above). It was produced in the same manner as described in (iii). Yield 37 mg (7.5%).
FAB-MS: (m + 1) = 692 (m / z)
[0194]
[Example 69]
All of the compounds of Examples 1 to 68 were tested in Test A above, and as a result, all ICs larger than 1.0 μM₅₀(Ie, these compounds are inactive against thrombin itself; IC of 0.01 μM)₅₀HOOC-CH, an active inhibitor showing TT₂-(R) Cgl-Aze-Pab-H).
[0195]
[Example 70]
The compounds of Examples 1 to 68 were tested in one, two or all of the above tests B, C and / or D, all of which were active inhibitors as free base and / or one or more esters thereof. HOOC-CH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-H was found to exhibit oral and / or parenteral bioavailability in rats. HOOC-CH₂Based on the assumption that (R) Cgl-Aze-Pab-H is formed in rats, the in vivo efficacy was calculated according to the formulas described in Test B and / or Test C.
[0196]
Abbreviation
Ac = acetyl
aq = aqueous
Aze = S-azetidine-2-carboxylic acid
Boc = t-butyloxycarbonyl
(Boc)₂O = di-t-butyl dicarbonate
Bn = benzyl
Bu = butyl
Cgl = cyclohexylglycine
Ch = cyclohexyl
DCC = dicyclohexylcarbodiimide
DMAP = N, N-dimethylaminopyridine
EDC = 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
Et = ethyl
EtOH = ethanol
EtOAc = ethyl acetate
h = time
HCl = hydrochloric acid
H-Pab-H = 1-amidino-4-aminomethylbenzene
H-Pab-Z = 4-aminomethyl-1- (N-benzyloxycarbonylamidino) benzene
HPLC = High Performance Liquid Chromatography
K₂CO₃= Anhydrous potassium carbonate
Me = methyl
Men = (1R, 2S, 5R) -menthyl
Pab-OH = 4-aminomethyl-benzamide oxime (4-aminomethyl-1- (amino-hydroxyiminomethyl) benzene)
Piv (alloyl) = 2,2-dimethylacetyl
Pr = propyl
Prl = N-pyrrolidinyl
RPLC = reversed-phase high-performance liquid chromatography
TFA = trifluoroacetic acid
THF = tetrahydrofuran
Z = benzyloxycarbonyl
The prefixes n, s, i and t have their usual meaning: normal, iso, second and third. The prefixes s, d, t, q and b in the NMR spectrum mean singlet, doublet, triplet, quadruplet and broad signals, respectively. Unless otherwise noted, the stereochemistry of the amino acid is in the (S) form.

Claims

Formula I
R ¹ O (O) C-CH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-R ² (I)
Wherein R ¹ is -R ³ , -A ¹ C (O) N (R ⁴ ) R ⁵ or -A ¹ C (O) OR ⁴
A ¹ is C _1-5 alkylene,
R ² (which replaces one of the hydrogen atoms of the amidino unit of Pab-H) is OH, OC (O) R ⁶ , C (O) OR ⁷ or C (O) OCH (R ⁸ ) OC (O) R ⁹ and
R ³ is H, C _1-10 alkyl or C _1-3 alkylphenyl (the latter group is optionally substituted by C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, nitro or halogen);
R ⁴ and R ⁵ are independently H or C _1-6 alkyl, or when R ¹ is —A ¹ C (O) N (R ⁴ ) R ⁵ , Together represent pyrrolidinyl,
R ⁶ is C _1-17 alkyl or phenyl, all of which are optionally substituted by C _1-6 alkyl or halogen;
R ⁷ is phenyl, C _1-3 alkylphenyl (these groups are optionally substituted by C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, nitro or halogen), or C _1-12 alkyl (this group Is substituted by C _1-6 alkoxy, C _1-6 acyloxy or halogen),
R ⁸ is H or C _1-4 alkyl, and
R ⁹ is phenyl, C _1-6 alkoxy or C _1-8 alkyl (the latter group is optionally substituted by halogen, C _1-6 alkoxy or C _1-6 acyloxy),
Wherein 1) when R ¹ is R ³ , R ³ is benzyl, methyl, ethyl, n-butyl or n-hexyl, and R ² is C (O) OR ⁷ , then R ⁷ is benzyl Not; or 2) when R ⁷ is unsubstituted C ₁ alkylphenyl, R ¹ is (a) R ³ (where R ³ is H, C _1-6 alkyl or unsubstituted C ₁ alkylphenyl Or neither (b) A ¹ C (O) OR ^4, wherein R ⁴ is H or C _1-4 alkyl, and A ¹ is C ₁ alkylene.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is H, linear or branched C _1-6 alkyl or linear C _1-3 alkylphenyl, and R ² is OH Except for the compound of formula (I)].

The compound of claim ^{1, wherein} when R ¹ is -A ¹ C (O) N (R ⁴ ) R ⁵ , A ¹ is C _1-3 alkylene.

3. The compound according to claim ^{1, wherein} when R ¹ is —A ¹ C (O) N (R ⁴ ) R ⁵ , R ⁴ is H or C _1-6 alkyl.

When R ¹ is -A ¹ C (O) N (R ⁴ ) R ⁵ , R ⁵ is C _1-6 alkyl or C _4-6 cycloalkyl. Compound.

When R ¹ is ^{-A 1 C (O) N (} R 4) it is R ^5, R ⁴ and R ⁵ are compounds of any one of claims 1 to 3 is a pyrrolidinyl together.

A ¹ is C _1-3 alkylene, R ⁴ is H or C _1-3 alkyl, and R ⁵ is C _2-6 alkyl or C _5-6 cycloalkyl, or R ⁴ and R ⁵ 6. A compound according to any one of claims 2 to 5, taken together as pyrrolidinyl.

The compound of claim ¹ , wherein when R ¹ is —A ¹ C (O) OR ⁴ , A ¹ is C _1-5 alkylene.

The compound according to claim 1 or 7, wherein when R ¹ is —A ¹ C (O) OR ⁴ , R ⁴ is C _1-6 alkyl.

A ¹ is C _1-5 alkylene, and R ⁴ according to claim 7 or 8 Compound according C _1-4 alkyl.

When R ¹ is R ³ , R ³ is H, C _1-10 alkyl (the latter group being straight-chain or branched if there is a sufficient number of carbon atoms, and / or partially Cyclic or cyclic), or C _1-3 alkylphenyl (the latter group is optionally substituted and may be straight-chain or branched if there is a sufficient number of carbon atoms) The compound according to claim 1, which is

R ¹ is H, linear C _1-10 alkyl, branched C _3-10 alkyl, partially cyclic C _4-10 alkyl, C _4-10 cycloalkyl, optionally substituted linear C _1-3 alkylphenyl, when the compound of claim 1 or 10, wherein a branched C ₃ alkylphenyl substituted by.

The compound according to claim 1, wherein R ² is OH.

When R ² is OC (O) R ⁶ , R ⁶ is optionally substituted phenyl or C _1-17 alkyl (the latter group is straight-chain or branched if there is a sufficient number of carbon atoms And is cyclic or partially cyclic and / or may be saturated or unsaturated).

When R ² is C (O) OR ⁷ , R ⁷ is optionally substituted phenyl, C _1-12 alkyl (the latter group is optionally substituted and has a linear or sufficient number of carbon atoms May be branched, cyclic or partially cyclic, and / or may be saturated or unsaturated), or C _1-3 alkylphenyl (the latter group is optionally substituted and Or may be branched if there is a sufficient number of carbon atoms).

When R ² is ^{C (O) OCH (R 8} ) OC (O) R 9, R 8 is a compound of according to one of claims 1 to 11 is H or methyl.

When R ² is C (O) OCH (R ⁸ ) OC (O) R ⁹ , R ⁹ is phenyl, or C _1-8 alkyl (the latter group is optionally substituted, straight-chain or Is a branched and / or cyclic or partially cyclic carbon atom, if any).

17. When R ¹ is R ³ and R ³ is optionally substituted C _1-3 alkylphenyl, the optional substituent is C _1-6 alkyl. Compound.

When R ² is C (O) OR ⁷ and R ⁷ is optionally substituted C _1-12 alkyl, the optional substituents are selected from halogen and C _1-6 alkoxy. Item 18. The compound according to any one of items 17.

When R ² is C (O) OR ⁷ and R ⁷ is optionally substituted phenyl, the optional substituents are selected from C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and halogen. Item 19. The compound according to any one of Items 1 to 18.

R ² is C (O) OR ^7, and where R ⁷ is C _1-3 alkylphenyl optionally substituted, the optional substituents are according to one of claims 1 to 19 is nitro Compound.

EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ CH = CH ₂ ;
nPrOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ CH = CH ₂ ;
tBuOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ CH = CH ₂ ;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOEt;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
PrlC (O) CH ₂ CH ₂ CH ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
ChNHC (O) CH ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(nPr) ₂ NC (O) CH ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ OOCC (CH ₃ ) ₃ ;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ OOCC (CH ₃ ) ₃ ;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH ₃ ) OOCCH ₃ ;
MeOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
nPrOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(nPr) ₂ NCOCH ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
ChNHCOCH ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-OAc;
HOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-O-cis-oleyl;
Cyclooctyl-OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
tBuCH ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(2-Me) BnOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
ChCH ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
ChOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
PhC (Me) ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(Me) ₂ CHC (Me) ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
BnOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe);
ChCH ₂ OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe);
(2-Me) BnOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe);
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me);
BnOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me);
BnOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
iPrOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ CH = CH ₂ ;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-iBu;
BnOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ OOCCh;
_{EtOOCCH 2 - (R) Cgl-} Aze-Pab-COOCH 2 OOCCH 2 Ch;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me) OOCPh;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ OOCPh;
BnOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me) OAc;
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ OAc;
tBuOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ OAc;
MeOOC-C (= CHEt) CH ₂ -OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
Men-OOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe); or
EtOOCCH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH ₂ CCl ₃
The compound according to claim 1, which is

22. A pharmaceutical preparation comprising a compound of formula I according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in admixture with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent or carrier.

A pharmaceutical formulation for treating a condition requiring inhibition of thrombin, comprising a compound of formula I according to any of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

24. The therapeutic pharmaceutical preparation according to claim 23, wherein the symptom is thrombosis or hypercoagulability in blood and tissues.

Use of a compound of formula I as defined in claim 1 as a prodrug.

In preparing a compound of formula I according to claim 1,
(a) In the case of compounds of formula I wherein R ² is OH, the corresponding compound of formula I wherein R ² is OC (O) R ⁶ and R ⁶ is as defined in claim 1 is alkoxide React with a base;
(b) In the case of compounds of formula I wherein R ² is OH, the corresponding compound of formula I or a corresponding compound thereof wherein R ² is C (O) OR ⁷ and R ⁷ is as defined in claim 1 Reacting the acid addition salt with hydroxylamine;
(c) the corresponding formula II
H- (R) Cgl-Aze-Pab-R ² (II)
Wherein R ² is as defined in claim 1 with a compound of formula III
R ¹ O (O) C-CH ₂ -L ¹ (III)
Wherein L ¹ is a leaving group and R ¹ is as defined in claim 1);
(d) R ¹ is H, and when R ² is C (O) compounds of formula I wherein OR ^7, R ¹ is a C _1-10 alkyl or C _1-3 alkylphenyl, and R ² Reacting the corresponding compound of formula I wherein is C (O) OR ⁷ with a base;
(e) In the case of compounds of formula I wherein R ² is OC (O) R ⁶ and R ⁶ is as defined in claim 1, the corresponding compound of formula I wherein R ² is OH is IV
R ⁶ C (O) -OC (O) R ⁶ (IV)
Wherein R ⁶ is as defined in claim 1 or a compound of formula V
R ⁶ C (O) Hal (V)
Wherein Hal is Cl or Br, and R ⁶ is as defined in claim 1;
(f) In the case of compounds of formula I wherein R ¹ is H, R ² is OC (O) R ⁶ and R ⁶ is as defined in claim 1, the corresponding formula VI
P ¹ O (O) C-CH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-R ² (VI)
Wherein P ¹ is an acid-labile ester protecting group, R ² is OC (O) R ⁶ , and R ⁶ is as defined in claim 1 with an acid. React
(g) R ¹ is R ³ , R ³ is C _1-10 alkyl or C _1-3 alkylphenyl, R ² is OH or C (O) OR ⁷ , and R ⁷ is In the case of compounds of formula I as defined in the corresponding formula VII
R ¹ ^a O (O) C-CH _2- (R) Cgl-Aze-Pab-R ² (VII)
(Wherein, R ¹ ^a is a C _1-10 alkyl or C _1-3 alkylphenyl group or a labile alkyl substituent, other than those for generating and R ² is as defined in claim 1 Transesterification of certain compounds);
A process for the preparation of a compound of formula I comprising: