JP3563135B2 - Method for producing (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative - Google Patents

Description

【０００９】
（式中、Ｒ^１ は式−Ｃ（ＣＨ_３ ）Ｒ^３ Ｒ^４ で示される基または式−ＯＲ^５ で示される基を表し、Ｒ^２ は水素原子または式−ＯＲ^６ で示される基を表す。ここで、Ｒ^３ が水素原子を表す場合、Ｒ^４ は式−ＯＲ^７ で示される基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基を表し、またＲ^３ が式−ＯＲ^８ で示される基を表す場合、Ｒ^４ は式−ＯＲ^７ で示される基を表し；Ｒ^５ 、Ｒ^６ 、Ｒ^７ およびＲ^８ はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基もしくは水酸基の保護を表すか、またはＲ^５ とＲ^６ 、およびＲ^７ とＲ^８ は一緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基を表してもよい。）
で示されるヒドロインダノン誘導体（以下、これをヒドロインダノン誘導体（Ｉ）と略記する。）を金属ビニル化合物と反応させることにより下記一般式（ＩＩ−１）
【００１０】
【化７】

【００１１】
（式中、Ｒ^１ およびＲ^２ は前記定義のとおりであり、Ｘは水素原子、金属原子または金属錯体を表す。）
で示される４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（以下、これを４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）と略記する。）を得、該４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）をアシル化することにより下記一般式（ＩＩ−２）
【００１２】
【化８】

【００１３】
（式中、Ｒ^１ およびＲ^２ は前記定義のとおりであり、Ｒ^９ はアシル基を表す。）で示される４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（以下、これを４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）と略記する。）を得、該４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）を触媒の存在下に異性化反応させ、必要に応じて脱アシル化することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化９】

【００１５】
（式中、Ｒ^１ およびＲ^２ は前記定義のとおりであり、Ｒ^１０は水素原子またはアシル基を表す。）
で示される（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（以下、これを（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ）と略記する。）の製造方法、および下記一般式（ＩＩ）
【００１６】
【化１０】

【００１７】
（式中、Ｒ^１ およびＲ^２ は前記定義のとおりであり、Ｒ^１１は水素原子またはアシル基を表す。）
で示される４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（以下、これを４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ）と略記する。）を提供することにより達成される。
【００１８】
（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ）において、Ｒ^１０がアシル基であるものを（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−１）、Ｒ^１０が水素原子であるものを（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−２）と称する。
【００１９】
前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）および（ＩＩＩ）において、Ｒ^４が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基などが挙げられる。かかるアルキル基は水酸基、保護された水酸基、シクロアルキル基などの置換基を有していてもよい。
【００２０】
ここで用いられる水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として機能する基であれば特に制限されないが、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メトキシイソプロピル基などの１−（アルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などのアラルキル基；アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基；アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００２１】
保護された水酸基を有しているアルキル基としては、ジオキシメチル基などを挙げることができる。ジオキシメチル基としては、例えばジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基などのジアルキルオキシメチル基を挙げることができ、また、エチレンジオキシメチル基、トリエチレンジオキシメチル基、１，２−ジメチルエチレンオキシメチル基、２，２−ジメチルトリメチレンジオキシメチル基、１，３−ジメチルトリメチレンジオキシメチル基などの環状ジオキシメチル基を挙げることもできる。
【００２２】
また、Ｒ^４ が表すアルキル基が有していてもよいシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００２３】
Ｒ^４ が表すアルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基などが挙げられる。かかるアルケニル基は水酸基、保護された水酸基、シクロアルキル基などの置換基を有していてもよい。ここで水酸基の保護基およびシクロアルキル基としては、前記と同様の基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ^４ が表すアルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などが挙げられる。かかるアルキニル基は水酸基、保護された水酸基、シクロアルキル基などの置換基を有していてもよい。ここで水酸基の保護基およびシクロアルキル基としては、前記と同様の基が挙げられる。
【００２５】
Ｒ^４ が表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。かかるアリール基は水酸基、保護された水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基などの置換基を有していてもよい。ここで水酸基の保護基およびシクロアルキル基としては、前記と同様の基が挙げられ、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの基が挙げられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの基が挙げられる。置換基を有するアリール基としては、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基などが挙げられる。
【００２６】
また、Ｒ^４ が表すアラルキル基のアリール基部分としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アルキル基部分としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。かかるアラルキル基は水酸基、保護された水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基などの置換基を有していてもよく、具体的には前記と同様の基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ^４ が表す置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基および置換基を有していてもよいアラルキル基の具体例としては、例えば以下に示す基が挙げられる。
【００２８】
【化１１】

【００２９】
（上記式中、Ｒ^１２は水素原子または水酸基の保護基を表し、ここで水酸基の保護基としては、前記と同様の基が挙げられる。）
【００３０】
また、Ｒ^４ が表すアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基；ｐ−メチルフェニルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニルオキシカルボニル基などのアリールオキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００３１】
前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）および（ＩＩＩ）において、Ｒ^５、Ｒ^６ 、Ｒ^７ およびＲ^８ が表すアルキル基としては、カルボニル基の保護基となるアセタールとして機能するものであれば特に制限されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、アミル基などが挙げられる。かかるアルキル基は水酸基、保護された水酸基、シクロアルキル基などの置換基を有していてもよい。ここで水酸基の保護基およびシクロアルキル基としては、前記と同様の基が挙げられる。
【００３２】
Ｒ^５ 、Ｒ^６ 、Ｒ^７ およびＲ^８ が表すアルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基などが挙げられる。かかるアルケニル基は水酸基、保護された水酸基、シクロアルキル基などの置換基を有していてもよい。ここで水酸基の保護基およびシクロアルキル基としては、前記と同様の基が挙げられる。
【００３３】
Ｒ^５ 、Ｒ^６ 、Ｒ^７ およびＲ^８ が表すアルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などが挙げられる。かかるアルキニル基は水酸基、保護された水酸基、シクロアルキル基などの置換基を有していてもよい。ここで水酸基の保護基およびシクロアルキル基としては、前記と同様の基が挙げられる。
【００３４】
Ｒ^５ が表す置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基の具体的な例としては、例えば、以下に示す基が挙げられる。
【００３５】
【化１２】

【００３６】
（上記式中、Ｒ^１２は前記定義のとおりである。）
【００３７】
Ｒ^７ が表す置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基の具体的な例としては、４’−メチルアミル基、４’−メチル−４’−ヒドロキシアミル基などが挙げられる。
【００３８】
また、Ｒ^５ 、Ｒ^６ 、Ｒ^７ およびＲ^８ が表す水酸基の保護基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。
【００３９】
また、Ｒ^５ とＲ^６ 、およびＲ^７ とＲ^８ が一緒になって表すことのあるアルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，３−ジメチルトリメチレン基などが挙げられる。
【００４０】
Ｒ^９ 、Ｒ^１０およびＲ^１１が表すアシル基としては、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、モノフルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基などを挙げることができ、中でもアセチル基、トリフルオロアセチル基が好適である。
【００４１】
Ｘが表す金属原子としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属原子；マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアルカリ土類金属原子などが挙げられるが、金属原子であればよく、これらに限定されるものではない。該金属原子とともに金属錯体を構成する成分としては、例えばエチレンジアミン、トリエチレンジアミンなどのアミン；トリエチルスズなどのアルキルスズなどのスズ化合物；トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのリン配位子などが挙げられる。
【００４２】
本発明の製造方法をさらに詳しく説明する。
ヒドロインダノン誘導体（Ｉ）から４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）を得る工程において、反応に使用される金属ビニル化合物としては、例えばビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムアイオダイド、ビニルリチウムなどを挙げることができる。金属ビニル化合物の使用量は、ヒドロインダノン誘導体（Ｉ）１モルに対して通常約０．５モル〜５．０モルの範囲が好ましく、１．０モル〜３．０モルの範囲がより好ましい。
【００４３】
かかる反応は溶媒の存在下または非存在下で行うことができ、溶媒の存在下に行うことが好ましい。用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。その使用量はヒドロインダノン誘導体（Ｉ）に対し、５〜２００倍重量の範囲が好ましい。
【００４４】
反応は、ヒドロインダノン誘導体（Ｉ）もしくはその溶液に金属ビニル化合物を加えることにより、または金属ビニル化合物にヒドロインダノン誘導体（Ｉ）もしくはその溶液を加え、撹拌することにより行うことができる。反応温度は−１００℃〜８０℃の範囲が好ましく、−５０℃〜３０℃の範囲がより好ましい。
【００４５】
このようにして得られた４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）は通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を冷希塩酸にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などにより精製することができる。
【００４６】
また、これらの４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）が側鎖に水酸基または保護された水酸基を有する場合には、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことができる。水酸基の保護または脱保護により、異なる側鎖を有する４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）を得ることができる。
【００４７】
４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）は、常法に従いアシル化することにより、４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）に誘導できる。アシル化剤としては、一般式（ＲＣＯ）_２ Ｏ［式中、Ｒはアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、これらの基はハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。］で示されるカルボン酸無水物、または一般式ＲＣＯＣｌ［式中、Ｒは前記定義のとおりである。］で示されるカルボン酸クロリドが好ましく用いられ、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水プロピオン酸、酢酸クロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリドなどが挙げられる。アシル化剤の使用量は、ヒドロインダノン誘導体（Ｉ）１モルに対して通常１．０モル〜５モルの範囲が好ましい。
【００４８】
また、反応系に塩基性物質を存在させることがより好適な結果を与える。使用される塩基性物質としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、メチルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキル金属化合物；水素化リチウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物などを挙げることができる。
【００４９】
塩基性物質の使用量は、４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）１モルに対して約０．５モル〜１０．０モルの範囲が好ましく、１．０モル〜５．０モルの範囲がより好ましい。なお、塩基性物質がアミン類である場合には、１０モル以上の大過剰用いてもよい。
【００５０】
反応は溶媒の存在下または非存在下で行うことができ、溶媒中で行うことが好ましい。用いられる溶媒は、用いる塩基性物質の性質により適宜選択することができるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒；塩化メチレン、ジクロロエタンなどの含ハロゲン炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶液などが挙げられる。また、塩基性物質としてアミン類を使用する場合には、これを溶媒とすることもできる。溶媒の使用量は４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）に対し、通常５〜２００倍重量の範囲が好ましい。
【００５１】
反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下、塩基性物質もしくは塩基性物質と上記溶媒の混合溶液に４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）もしくは上記溶媒との混合溶液を加えるか、または４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−１）と上記溶媒との混合溶液に塩基性物質を加え、そののちにアシル化剤、もしくはアシル化剤と上記溶媒との混合溶液を加え、撹拌することにより行う。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲が好ましく、−１０℃〜８０℃の範囲がより好ましい。
【００５２】
また、金属ビニル化合物をヒドロインダノン誘導体（Ｉ）に付加反応させ、そのまま酸無水物、酸塩化物などのアシル化剤を加えることにより、４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）に誘導することもできる。
【００５３】
かかる反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下、金属ビニル化合物をヒドロインダノン誘導体（Ｉ）に付加反応させたのちに、アシル化剤、もしくはアシル化剤と上記溶媒との混合溶液を加えることにより行う。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲が好ましく、−１０℃〜８０℃の範囲がより好ましい。
【００５４】
このようにして得られた４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）は通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を冷希塩酸にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などにより精製することができる。また、これらの４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）が側鎖に水酸基または保護された水酸基を有する場合には、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことができる。水酸基の保護または脱保護により、異なる側鎖を有する４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）を得ることができる。
【００５５】
４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）から（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ）を得る工程において、反応に使用される触媒としては、例えばパラジウム触媒が好ましく用いられ、具体的にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウムなどの０価錯体；酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビスアセトニトリルパラジウムクロリド、ビスベンゾニトリルパラジウムクロリドなどの２価塩または錯体を挙げることができる。また、酢酸水銀、塩化水銀などの水銀を使用することもできる。好ましくはビスアセトニトリルパラジウムクロリド、ビスベンゾニトリルパラジウムクロリドなどである。
【００５６】
触媒の使用量は、４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）に対し０．１モル％〜１００モル％である。必要に応じてトリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどの三級ホスフィンを添加することもでき、添加量は触媒に対し０．５当量〜３当量の範囲が好ましい。また必要に応じて酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウムなどの酢酸塩を添加することもでき、その添加量は４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）に対し１当量〜１０当量の範囲が好ましい。
【００５７】
反応は溶媒の存在下または非存在下に行うことができる。使用される溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に制限されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、その使用量は４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）に対し、５〜２００倍重量の範囲が好ましい。
【００５８】
反応は、４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）もしくはその溶液にパラジウム錯体もしくはその溶液を加えるか、またはパラジウム錯体もしくはその溶液に４−ビニル−４−オキシヒドロインダン誘導体（ＩＩ−２）もしくはその溶液を加え、撹拌することにより行う。反応温度は−１００℃〜１００℃の範囲が好ましく、０℃〜８０℃の範囲がより好ましい。
【００５９】
このようにして得られた（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−１）は通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などにより精製することができる。また反応液を濃縮し、触媒をシリカゲルなどで濾別することで粗生成物を得ることもできる。また粗生成物を精製することなく次の反応に用いることもできる。
【００６０】
得られた（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−１）は、常法に従い脱アシル化することにより（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−２）に誘導できる。
【００６１】
脱アシル化の方法としては、例えば、塩基性物質存在下、水または低級アルコールにより加溶媒分解する方法などを挙げることができる。ここで用いられる塩基性物質としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物などを挙げることができる。塩基性物質の使用量は、（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−１）１モルに対し、約０．５モル〜１０．０モルの範囲が好ましく、１．０モル〜５．０モルの範囲がより好ましい。用いられる低級アルコールとしてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。水または低級アルコールの使用量は、（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−１）１モルに対して、２〜２００モルの範囲が好ましい。
【００６２】
反応は溶媒の存在下または非存在下に行うことができる。使用される溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に制限されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどの低級アルコールまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。また、加溶媒分解に用いる水または低級アルコールを溶媒に用いることもできる。その使用量は（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−１）に対し、５〜２００倍重量の範囲が好ましい。反応は、（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−１）、塩基性物質および水または低級アルコールを混和し、必要に応じて溶媒中で撹拌することにより行う。反応温度は、−３０℃〜１００℃の範囲が好ましく、−１０℃〜８０℃の範囲がより好ましい。
【００６３】
このようにして得られた（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−２）は通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を食塩水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などにより精製することができる。
【００６４】
（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ−２）は、例えば、以下の反応工程に従って、ビタミンＤ誘導体に変換することができる。
【００６５】
【化１３】

【００６６】
（式中、Ｒ^１ 、Ｒ^２ およびＲ^１０は前記定義のとおりである。）
すなわち、アルコールの酸化［例えば、ジャーナル オブ ジ アメリカン
ケミカル ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第１０５ 巻、第３２７０頁（１９８３年）参照］、それに続くＡ環部分とのカップリング反応、酸による加溶媒分解［例えば、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ）、第２５巻、第３１４７頁（１９８４年）参照］により薬理活性を有する前述した如きビタミンＤ誘導体に導くことができる。
【００６７】
【実施例】
以下に参考例および実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００６８】
実施例１
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エタノールの合成］
実施例１−▲１▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オールの合成］
窒素雰囲気下、０℃、乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解させたオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インデン−４−オン１１３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にビニルマグネシウムブロミド０．５８ｍｌ（１．４１Ｍ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。１時間、室温で撹拌したのちに、反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール１２４ｍｇを得た（収率１００％）。
【００６９】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．４Ｈｚ，１Ｈ） 、５．１５−５．２０（ｍ，３Ｈ） 、４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ） 、１．１０−２．２０（ｍ，１５Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
３０００−３５００ 、２８６６、１６３９
【００７０】
実施例１−▲２▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテートの合成］
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール７１ｍｇにピリジン０．０６ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．０４５ｍｌ（０．４７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。６０℃で７時間加熱したのちに、反応混合物を冷１Ｎ塩酸水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート１０ｍｇ（回収分を除いた収率４５％）およびオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール５５ｍｇ（回収率７７％）を得た。
【００７１】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１７．４Ｈｚ，１Ｈ） 、５．１５−５．１９（ｍ，２Ｈ） 、５．０４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ） 、４．９７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ） 、２．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．１０−２．２０（ｍ，１４Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ，３Ｈ） 、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００７２】
実施例１−▲３▼
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン０．３ｍｌにオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート１０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を溶かし、ビスアセトニトリルパラジウムクロリド（１０ｍｏｌ％、０．７ｍｇ）を加えた。室温下で１２時間撹拌したのちに、反応溶液をエーテルで希釈し、飽和食塩水にあけエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有する（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートを１０ｍｇ（収率１００％）で得た。
【００７３】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．１１−５．２７（ｍ，３Ｈ） 、４．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．６６（ｍ，１Ｈ） 、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２０−２．４０（ｍ，１４Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
２９５４、２８６６、１７４０、１６６８、１４５５、１３６９
【００７４】
実施例１−▲４▼
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エタノールの合成］
メタノール０．５ｍｌに（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテート１０ｍｇ（２９μｍｏｌ）を溶かし、炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。室温下で１時間撹拌したのちに、反応溶液をエーテルで希釈し、飽和食塩水にあけエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有する（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−２−ヘキセニル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エタノールを７ｍｇ（収率８０％）で得た。
【００７５】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．１１−５．２７（ｍ，３Ｈ） 、４．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．６６（ｍ，１Ｈ） 、１．２０−２．４０（ｍ，１４Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
３３３０、２８７０、１７２７、１６６５、１４５３、１３６９、１２４８、１１７１、１１０５、１０８７、１０６２、１０２２、９６９ 、８３６ 、７５３
【００７６】
実施例２
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
実施例２−▲１▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテートの合成］
窒素雰囲気下、０℃、乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解させたオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インデン−４−オン１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にビニルマグネシウムブロミド０．７ｍｌ（１．１３Ｍ、０．７９ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴下した。１時間、室温で撹拌したのちに、反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液にあけジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール８８ｍｇを得た（収率８０％）。
【００７７】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．３Ｈｚ，１Ｈ） 、５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ） 、４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ） 、１．０−２．２（ｍ，２１Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
【００７８】
実施例２−▲２▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテートの合成］
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール８８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）にピリジン０．２５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ、１０当量）、無水酢酸０．１４ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ、５当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。６０℃で７時間加熱したのちに、反応混合物を冷１Ｎ塩酸水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート２０ｍｇ（回収分を除いた収率６２％）およびオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール６０ｍｇ（回収率６８％）を得た。
【００７９】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．３Ｈｚ，１Ｈ） 、５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ） 、４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ） 、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０−２．２（ｍ，２１Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
【００８０】
実施例２−▲３▼
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍｌにオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート３ｍｇ（９μｍｏｌ）を溶かし、ビスアセトニトリルパラジウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液０．６ｍｌ（１．０４Ｍ、６．８ｍｏｌ％、０．６１μｍｏｌ）を加えた。７０℃で１２時間撹拌したのちに、反応溶液を減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有する（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートを３ｍｇ（収率１００％）で得た。
【００８１】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ） 、０．８−２．５０（ｍ，２０Ｈ） 、２．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）
【００８２】
実施例３
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
実施例３−▲１▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテートの合成］
窒素雰囲気下、０℃、乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解させたオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インデン−４−オン１３３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にビニルマグネシウムブロミド２．８ｍｌ（１．１３Ｍ、３．１６ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。１時間、室温で撹拌したのちに、反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液にあけジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール１１３ｍｇを得た（収率７７％）。
【００８３】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．３Ｈｚ，１Ｈ） 、５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ） 、４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ） 、２．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７−１．９５（ｍ，２Ｈ）、０．９−１．６５（ｍ，１６Ｈ） 、１．２１（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
１４６．８７、１１０．６４、７４．８５ 、７１．１８ 、５６．７８ 、５５．１５ 、４４．４８ 、４２．４５ 、４０．２５ 、３８．６３ 、３６．２５ 、３５．３３ 、２９．４３ 、２９．２４ 、２６．９２ 、２０．７９ 、２０．２２ 、１８．９４ 、１８．５２ 、１３．０７
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
３４００、２９４０、２８７０、１６４０、１５１５、１４７０、１３８０、１２６５、１２００、１１５０、１０７５、９９０ 、９８５ 、９３５ 、９１０ 、８７０ 、８１０ 、７８０ 、７６０
【００８４】
実施例３−▲２▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート３ｍｇおよびオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オールの合成］
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール２３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）にピリジン０．４ｍｌ（４．９５ｍｍｏｌ、７０当量）、無水酢酸０．２ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ、３０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン８．９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。６０℃で７時間加熱したのちに、反応混合物を冷１Ｎ塩酸水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イルアセテート３ｍｇ（収率１４％）およびオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール５ｍｇ（収率２０％）を得た。
【００８５】
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．７Ｈｚ，１Ｈ） 、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、０．９−２．６（ｍ，１９Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
２９４０、１７３０、１４６０、１３７０、１２５０、１２０５、１１３０、１０８０、９５０ 、９４０ 、８９０
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．１Ｈｚ，１Ｈ） 、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、０．８−２．７（ｍ，１９Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
【００８６】
実施例３−▲３▼
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍｌにオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート３ｍｇ（８μｍｏｌ）を溶かし、ビスアセトニトリルパラジウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌ（１．０４Ｍ、６．５ｍｏｌ％、０．５２μｍｏｌ）を加えた。７０℃で１２時間撹拌したのちに、反応溶液を減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有する（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（５−アセトキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートを３ｍｇ（収率１００％）得た。
【００８７】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ） 、０．８−２．５０（ｍ，２０Ｈ） 、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）
【００８８】
参考例１
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−４Ｈ−インダン−４−オ−ルの合成］
窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌにオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−４Ｈ−インダン−４−オール５４４ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃、イミダゾール３８０ｍｇ（５．５８ｍｍｏｌ、２．１８当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロルシラン３９６ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。０℃で９時間撹拌したのちに、反応混合物を冷１Ｎ塩酸水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−４Ｈ−インダン−４−オールを７１７ｍｇ得た（収率８６％）。
【００８９】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ） 、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ） 、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ） 、１．９９（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝３．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ） 、１．０−１．８５（ｍ，１２Ｈ） 、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
３４５０、２９５０、２８７０、１４６５、１３９５、１３６０、１２５５、１０９５、１００５、９９５ 、９６５ 、９４５ 、８９５ 、８４０ 、８２０ 、７８０
【００９０】
参考例２
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オンの合成］
参考例１で得られたオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−４Ｈ−インダン−４−オール６９５ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶かし、０℃、ピリジニウムジクロメート１．６ｇ（４．２５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で４時間撹拌したのちに、エーテルで反応溶液を希釈しセライトで濾過した。濾液を飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オンを６６３ｍｇ得た（収率９６％）。
【００９１】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
３．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ） 、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ） 、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２−２．３５（ｍ，１２Ｈ） 、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．６４（ｓ，３Ｈ）、０．０３（ｓ，６Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
２１２．１６、６７．６６ 、６１．８３ 、５３．２６ 、５０．０２ 、４１．０９ 、３８．９６ 、３８．６９ 、２７．０６ 、２６．０４ 、２４．１６ 、１９．３１ 、１８．４４ 、１７．１６ 、１２．６７ 、−５．３０ 、−５．３４
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
２９５０、２９００、２８７０、１７３０、１７１８、１６９０、１４６５、１３９５、１３６５、１３０５、１２５０、１２１０、１１９０、１１３０、１０９５、１０６０、１０４０、１００５、９４５ 、８４０ 、８１５ 、７８０
【００９２】
実施例４
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
実施例４−▲１▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール］
参考例２で得られたオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オン６６３ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃、乾燥テトラヒドロフラン１６ｍｌに溶解させ、ビニルマグネシウムブロミド３．６ｍｌ（テトラヒドロフラン溶液、１．１３Ｍ、４．０７ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。１時間、室温で撹拌したのちに、反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液にあけジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール７４２ｍｇを得た（収率１００％）。
【００９３】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ） 、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ） 、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ） 、１．０−２．０５（ｍ，１３Ｈ） 、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
３４８０、３１００、２９４０、２８７０、１７１５、１６４５、１５２０、１４７０、１３９５、１３７０、１２６０、１０９０、１０００、９７０ 、９４５ 、９２０ 、８４０ 、８２０ 、７８０
【００９４】
実施例４−▲２▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテートの合成］
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール２１ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）にピリジン０．３ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．２ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１００℃で７２時間加熱したのちに、反応混合物を冷１Ｎ塩酸水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート８ｍｇ（回収分を除いた収率３６％）およびオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール６ｍｇ（回収率２９％）を得た。
【００９５】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１７．７Ｈｚ，１Ｈ） 、５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ） 、４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ） 、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ） 、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ） 、２．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、０．８−２．１５（ｍ，１２Ｈ） 、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
２９４０、２９００、２８６０、１７４０、１４６５、１３７０、１２４５、１２３５、１１８５、１１５５、１０８５、１００５、９４５ 、９１０ 、８３５ 、８１０ 、７７５
【００９６】
実施例４−▲３▼
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン２．０ｍｌにオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート５．５ｍｇ（１４μｍｏｌ）を溶かし、ビスアセトニトリルパラジウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液０．６ｍｌ（０．８９Ｍ、３．８ｍｏｌ％、０．５３μｍｏｌ）を加えた。室温下で１１時間撹拌したのちに、反応溶液をエーテルで希釈し、飽和食塩水にあけエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有する（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートを４．３ｍｇ（収率７８％）で得た。
【００９７】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ） 、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ） 、２．６−２．７（ｍ，１Ｈ） 、０．８−２．１（ｍ，１３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
２９４０、２８６０、１７４０、１４６５、１３６０、１２２５、１０８０、１０２０、９５０ 、８３５ 、７７５
【００９８】
実施例５
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−アセトキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
実施例５−▲１▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテートの合成］
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール８４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド０．６８ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ、２．９当量）を加えた。０℃で１０時間撹拌したのちに、反応混合物を飽和食塩水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オールを５７ｍｇ（収率１００％）で得た。
【００９９】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ） 、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｂｒ ｄｄ，１．２２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，２Ｈ） 、１．０−１．６５（ｍ，１０Ｈ） 、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
１４６．７２、１１０．７３、７４．７２ 、６７．７７ 、５４．９１ 、５３．１２ 、４２．４３ 、４０．０６ 、３８．６０ 、３８．２８ 、２６．３８ 、２０．３０ 、１８．９０ 、１６．６１ 、１３．１３
【０１００】
実施例５−▲２▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−アセトキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテートの合成］
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール２２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下、０℃、ピリジン０．５ｍｌ（６．１８ｍｍｏｌ、６９当量）、無水酢酸０．２ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ、２３当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。９０℃で７時間加熱したのちに、反応混合物を冷１Ｎ塩酸水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−アセトキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテートを５ｍｇ得た（収率１６％）。
【０１０１】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．７Ｈｚ，１Ｈ） 、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ） 、２．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、０．９−２．０（ｍ，１０Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
２９５０、１７４０、１６５０、１６０５、１４６０、１３９０、１３８５、１２３０、１０４０、９９０ 、８９０
【０１０２】
実施例５−▲３▼
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−アセトキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍｌにオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−アセトキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート５ｍｇ（１５μｍｏｌ）を溶かし、ビスアセトニトリルパラジウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌ（１．０４Ｍ、３．５ｍｏｌ％、０．５２μｍｏｌ）を加えた。７０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有する（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−アセトキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートを４ｍｇ（収率８０％）で得た。
【０１０３】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ） 、２．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、０．９−２．０（ｍ，１１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．６５（ｓ，３Ｈ）
【０１０４】
実施例６
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
実施例６−▲１▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オールの合成］
実施例５−▲１▼で得られたオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール２８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下乾燥塩化メチレン２ｍｌに溶かし、触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え、０℃にした。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン０．０１５ｍｌ（０．１６ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴下し、３０分撹拌する。反応混合物を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オールを３５ｍｇ得た（収率９４％）。
【０１０５】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．３Ｈｚ，２Ｈ） 、５．１７（ｄｄ，１．４，１７．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．５，２４．１Ｈｚ，１Ｈ） 、３．３−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，７．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５−２．０５（ｍ，１９Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
３４６０、２９３０、２８７０、１７２０、１６４０、１４４０、１３７０、１３５０、１２６０、１１８０、１０２０、９１０ 、８６５ 、８１０
【０１０６】
実施例６−▲２▼
［オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テロラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテートの合成］
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール３５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥エーテル３ｍｌに溶解させる。この溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム０．１ｍｌ（１．７６Ｎ、０．１８ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。室温下で３０分撹拌したのちに、反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化アセチル０．０２５ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ、３．２当量）を加えた。１４時間撹拌したのちに、反応溶液を冷１Ｎ塩酸水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テロラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート１０ｍｇ（回収分を除いた収率２４％）およびオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−オール８ｍｇ（回収率２３％）を得た。
【０１０７】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．７Ｈｚ，２Ｈ） 、５．１７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ） 、５．０５−５．１２（ｍ，１Ｈ） 、４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ） 、４．８−４．９（ｍ，１Ｈ） 、４．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ） 、３．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，２４．１Ｈｚ，１Ｈ） 、３．３−３．６（ｍ，３Ｈ） 、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．０−２．０（ｍ，３６Ｈ）、０．９７（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ^−１）
２９３０、１７３０、１４５０、１３７０、１２４０、１０２５、９２０
【０１０８】
実施例６−▲３▼
［（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル アセテートの合成］
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍｌにオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インダン−４−ビニル−４−イル アセテート１０ｍｇ（２６μｍｏｌ）を溶かし、ビスアセトニトリルパラジウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液０．９ｍｌ（１．０４Ｍ、３．６ｍｏｌ％、０．９４μｍｏｌ）を加えた。７０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性を有する（Ｅ）−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−イリデン）エチル
アセテートを１０ｍｇ（収率１００％）で得た。
【０１０９】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ基準）δ：
５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２，２４．４Ｈｚ，１Ｈ） 、３．３５−３．４５（ｍ，４Ｈ） 、３．０８（ｄｔ，Ｊ＝６．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ） 、２．４５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．０Ｈｚ，２Ｈ） 、０．８−２．４（ｍ，３５Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．６６（ｓ，３Ｈ）、０．６５（ｓ，３Ｈ）
【０１１０】
【発明の効果】
本発明によれば、ビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用な（Ｅ）−ヒドロインダン−４−イリデンエタノール誘導体（ＩＩＩ）を、温和な条件下に、高収率かつ高立体選択的に、工業的に有利に製造する方法、および該化合物を与える新規な合成中間体が提供される。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a method for producing an (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative and an intermediate thereof. The (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative produced according to the present invention is effective for treating calcium metabolic deficiencies such as chronic renal failure, hypoparathyroidism, osteomalacia, and osteoporosis. 1α-hydroxyvitamin D ₃ 1,1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ 1α-hydroxyvitamin D ₂ , 24-Epi-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ 2,2β- (3-hydroxypropoxy) -1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ Α-hydroxyvitamin D derivative, and 1α, 24-dihydroxyvitamin D which is expected to be effective in the treatment of skin diseases such as psoriasis and diseases in which cell differentiation functions are abnormal such as myeloid leukemia. ₃ 2,22-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ 2,22-dehydro-26,27-cyclo-1α, 24-dihydroxyvitamin D ₃ It is useful as a synthetic intermediate such as a vitamin D derivative.
[0002]
[Prior art]
In recent years, with the progress of vitamin D research, many vitamin D derivatives have been developed as pharmaceuticals, including the 1α-hydroxyvitamin D derivative described above. In developing a vitamin D derivative to be a pharmaceutical, it is also important to synthesize a metabolite, degradation product, or labeled compound thereof. Further, recently, vitamin D derivatives having various side chains have also been studied, and as their biological activities have been tested, it has become clear that modification of the side chain portions greatly affects the activity. ing.
[0003]
As a useful method for synthesizing a vitamin D derivative, a convergent synthesis method in which an A-ring component of the vitamin D derivative is bonded to a CD-ring component is included. is there. In the convergent-type synthesis method, (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative is exemplified as a compound corresponding to the CD ring-constituting portion.
[0004]
As a conventional method for synthesizing (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative, for example, (1) an acetylene ether anion is added to an indane derivative corresponding to a CD ring-constituting portion, followed by acid hydrolysis, How to reduce the resulting ester [Journal of the American Chemical Society ( Journal of The American Chemical Society), vol. 105, p. 3270 (1983)], (2) α-zinc acetate bromide is reacted with an indane derivative corresponding to the CD ring constituent part by Reformatsky (Vestis). Academia Nabqbee S.S.R.Celia Kimishiniku Nabq (Vestsi Akademii Navuk B. S. S. R. Saryia Khimichnykh Navuk), p. 79 (1988)], and a method of reducing the resulting ester. [3,3] -Sigmatropic rearrangements of chain-like allyl acetate are known [Journal of [3,3] -sigmatropic rearrangements). The american chemical Society (Journal of the American Chemical Society), Vol. 102, p. 7587 (1980)].
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
In the above-mentioned synthesis method (1), there is a drawback that the type of side chain that can be applied is limited because it undergoes a step of converting into an ester by acid hydrolysis. Further, the above-mentioned synthesis method (2) has a disadvantage that the yield of the target compound is low. Further, since the ester obtained by the method (2) is a mixture of geometric isomers of double bonds, a complicated separation operation is required to obtain a specific isomer.
On the other hand, there is no example in which the above method (3) is applied to a compound having a hydroindane skeleton, and a compound obtained when the method is applied to a linear allyl acetate is a mixture of geometric isomers of a double bond. In order to obtain a specific isomer, a complicated separation operation is required.
[0006]
Thus, one object of the present invention is to provide (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivatives, which are useful as intermediates for synthesis of vitamin D derivatives (CD ring constituents), under high conditions under mild conditions. It is an object of the present invention to provide a method which can be industrially and advantageously produced with high efficiency and high stereoselectivity.
It is another object of the present invention to provide a novel synthetic intermediate which provides an (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, the above object has the following general formula (I)
[0008]
Embedded image

[0009]
(Where R ¹ Is of the formula -C (CH ₃ ) R ³ R ⁴ Or a group represented by the formula -OR ⁵ Represents a group represented by ² Is a hydrogen atom or a formula -OR ⁶ Represents a group represented by Where R ³ Represents a hydrogen atom, R ⁴ Is the formula -OR ⁷ , An alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, and a group which may have a substituent Represents an aryl group, an aralkyl group which may have a substituent, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group; ³ Is the expression -OR ⁸ In the case of representing a group represented by ⁴ Is the formula -OR ⁷ R represents a group represented by ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Represents protection of an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group or a hydroxyl group which may have a substituent, or R ⁵ And R ⁶ , And R ⁷ And R ⁸ May together represent an alkylene group which may have a substituent. )
(Hereinafter abbreviated as hydroindanone derivative (I)) with a metal vinyl compound to obtain a compound represented by the following general formula (II-1):
[0010]
Embedded image

[0011]
(Where R ¹ And R ² Is as defined above, and X represents a hydrogen atom, a metal atom or a metal complex. )
(Hereinafter abbreviated as a 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-1)) represented by the formula: By acylating the indane derivative (II-1), the following general formula (II-2)
[0012]
Embedded image

[0013]
(Where R ¹ And R ² Is as defined above, and R ⁹ Represents an acyl group. ) (Hereinafter abbreviated as 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2)) represented by the formula: Wherein the hydroindane derivative (II-2) is isomerized in the presence of a catalyst and, if necessary, deacylated.
[0014]
Embedded image

[0015]
(Where R ¹ And R ² Is as defined above, and R ¹⁰ Represents a hydrogen atom or an acyl group. )
A method for producing an (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (hereinafter abbreviated as (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III)) represented by the following formula: (II)
[0016]
Embedded image

[0017]
(Where R ¹ And R ² Is as defined above, and R ¹¹ Represents a hydrogen atom or an acyl group. )
(Hereinafter abbreviated as 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II)).
[0018]
In the (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III), R ¹⁰ Is an acyl group represented by (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-1), R ¹⁰ Is a hydrogen atom, and is referred to as (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-2).
[0019]
In the general formulas (I), (II), (II-1), (II-2) and (III), R ⁴ Examples of the alkyl group represented by include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and an amyl group. Such an alkyl group may have a substituent such as a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, or a cycloalkyl group.
[0020]
The hydroxyl-protecting group used here is not particularly limited as long as it functions as a hydroxyl-protecting group. For example, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyl Trisubstituted silyl groups such as diphenylsilyl group; 1- (alkoxy) alkyl groups such as methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, 1-methoxyisopropyl group; tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, etc. 2-oxacycloalkyl group; aralkyl group such as benzyl group and p-methoxybenzyl group; alkenyl group such as allyl group and propenyl group; aryl group such as p-methoxyphenyl group; acetyl group, benzoyl group and pivaloyl group Acyl group; methoxy Carbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group such as allyloxycarbonyl group can be exemplified.
[0021]
Examples of the alkyl group having a protected hydroxyl group include a dioxymethyl group. Examples of the dioxymethyl group include dialkyloxymethyl groups such as a dimethoxymethyl group and a diethoxymethyl group, and an ethylenedioxymethyl group, a triethylenedioxymethyl group, and a 1,2-dimethylethyleneoxymethyl group. And a cyclic dioxymethyl group such as a 2,2-dimethyltrimethylenedioxymethyl group and a 1,3-dimethyltrimethylenedioxymethyl group.
[0022]
Also, R ⁴ Examples of the cycloalkyl group which the alkyl group represented by may have include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
[0023]
R ⁴ Examples of the alkenyl group represented by include a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, and a pentenyl group. Such an alkenyl group may have a substituent such as a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, or a cycloalkyl group. Here, the protecting group for the hydroxyl group and the cycloalkyl group include the same groups as described above.
[0024]
R ⁴ Examples of the alkynyl group represented by include an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a butynyl group, and a pentynyl group. Such an alkynyl group may have a substituent such as a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, or a cycloalkyl group. Here, the protecting group for the hydroxyl group and the cycloalkyl group include the same groups as described above.
[0025]
R ⁴ Examples of the aryl group represented by include a phenyl group and a naphthyl group. Such an aryl group may have a substituent such as a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, and an alkoxy group. Here, the protecting group for the hydroxyl group and the cycloalkyl group include the same groups as described above, and examples of the alkyl group include groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Examples include groups such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group. Examples of the aryl group having a substituent include a hydroxyphenyl group and a methoxyphenyl group.
[0026]
Also, R ⁴ Examples of the aryl group portion of the aralkyl group represented by include a phenyl group and a naphthyl group, and examples of the alkyl group portion include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a hexyl group. Such an aralkyl group may have a substituent such as a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, or an alkoxy group, and specific examples thereof include the same groups as described above.
[0027]
R ⁴ Represents an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, and an aralkyl group which may have a substituent. Specific examples include the following groups.
[0028]
Embedded image

[0029]
(In the above formula, R ¹² Represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group, and examples of the protecting group for the hydroxyl group include the same groups as described above. )
[0030]
Also, R ⁴ Examples of the alkoxycarbonyl group represented by are, for example, an alkyloxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a butyloxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, and a tert-butyloxycarbonyl group; Aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group and p-methoxybenzyloxycarbonyl group; and aryloxycarbonyl groups such as p-methylphenyloxycarbonyl group and p-methoxyphenyloxycarbonyl group.
[0031]
In the general formulas (I), (II), (II-1), (II-2) and (III), R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ The alkyl group represented by is not particularly limited as long as it functions as an acetal serving as a protecting group for a carbonyl group.Examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and an amyl group. No. Such an alkyl group may have a substituent such as a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, or a cycloalkyl group. Here, the protecting group for the hydroxyl group and the cycloalkyl group include the same groups as described above.
[0032]
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Examples of the alkenyl group represented by include a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, and a pentenyl group. Such an alkenyl group may have a substituent such as a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, or a cycloalkyl group. Here, the protecting group for the hydroxyl group and the cycloalkyl group include the same groups as described above.
[0033]
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Examples of the alkynyl group represented by include an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a butynyl group, and a pentynyl group. Such an alkynyl group may have a substituent such as a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, or a cycloalkyl group. Here, the protecting group for the hydroxyl group and the cycloalkyl group include the same groups as described above.
[0034]
R ⁵ Specific examples of the alkyl group which may have a substituent, the alkenyl group which may have a substituent, and the alkynyl group which may have a substituent include, for example, those shown below. Groups.
[0035]
Embedded image

[0036]
(In the above formula, R ¹² Is as defined above. )
[0037]
R ⁷ Specific examples of the alkyl group which may have a substituent, the alkenyl group which may have a substituent, and the alkynyl group which may have a substituent include a 4′-methylamyl group And 4'-methyl-4'-hydroxyamyl groups.
[0038]
Also, R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Examples of the hydroxyl-protecting group represented by include the same groups as defined above.
[0039]
Also, R ⁵ And R ⁶ , And R ⁷ And R ⁸ Examples of the alkylene group which may be represented together include an ethylene group, a trimethylene group, a 2,2-dimethyltrimethylene group, a 1,2-dimethylethylene group, a 1,3-dimethyltrimethylene group, and the like. .
[0040]
R ⁹ , R ¹⁰ And R ¹¹ Examples of the acyl group represented by, for example, acetyl group, benzoyl group, pivaloyl group, monochloroacetyl group, dichloroacetyl group, trichloroacetyl group, monofluoroacetyl group, difluoroacetyl group, trifluoroacetyl group and the like, among which An acetyl group and a trifluoroacetyl group are preferred.
[0041]
Examples of the metal atom represented by X include an alkali metal atom such as lithium, sodium, and potassium; and an alkaline earth metal atom such as magnesium, calcium, and barium. Not something. Examples of the components constituting the metal complex together with the metal atom include amines such as ethylenediamine and triethylenediamine; tin compounds such as alkyltin such as triethyltin; and phosphorus ligands such as trimethylphosphine, triethylphosphine and tributylphosphine. .
[0042]
The production method of the present invention will be described in more detail.
In the step of obtaining the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-1) from the hydroindanone derivative (I), examples of the metal vinyl compound used in the reaction include vinyl magnesium chloride, vinyl magnesium bromide, vinyl magnesium Examples thereof include iodide and vinyl lithium. The amount of the metal vinyl compound to be used is generally preferably in the range of about 0.5 mol to 5.0 mol, more preferably in the range of 1.0 mol to 3.0 mol, per 1 mol of the hydroindanone derivative (I). .
[0043]
Such a reaction can be performed in the presence or absence of a solvent, and is preferably performed in the presence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; n-hexane, n-pentane, benzene, and toluene Examples thereof include a hydrocarbon-based solvent and a mixed solvent thereof. The use amount thereof is preferably in the range of 5 to 200 times the weight of the hydroindanone derivative (I).
[0044]
The reaction can be carried out by adding a metal vinyl compound to the hydroindanone derivative (I) or a solution thereof, or by adding the hydroindanone derivative (I) or a solution thereof to the metal vinyl compound and stirring. The reaction temperature is preferably in the range of -100C to 80C, more preferably in the range of -50C to 30C.
[0045]
The 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-1) thus obtained can be isolated and purified by a method generally used for isolating and purifying organic compounds. For example, the reaction mixture is poured into cold dilute hydrochloric acid, extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, or methylene chloride. The active substance and the water-soluble substance are removed, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, and the like, concentrated, and the obtained crude product can be purified by chromatography, recrystallization, or the like, if necessary.
[0046]
When these 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivatives (II-1) have a hydroxyl group or a protected hydroxyl group in the side chain, the protection or deprotection of the hydroxyl group can be carried out as necessary. . By protection or deprotection of the hydroxyl group, a 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-1) having a different side chain can be obtained.
[0047]
The 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-1) can be converted into a 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2) by acylation according to a conventional method. As the acylating agent, a compound represented by the general formula (RCO) ₂ O [In the formula, R represents an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group, and these groups may have a substituent such as a halogen atom. A carboxylic acid anhydride represented by the general formula RCOCl, wherein R is as defined above. The carboxylic acid chloride represented by the formula (1) is preferably used, for example, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, propionic anhydride, acetic chloride, propionyl chloride, benzoyl chloride and the like. The amount of the acylating agent to be used is generally preferably in the range of 1.0 mol to 5 mol per 1 mol of the hydroindanone derivative (I).
[0048]
In addition, the presence of a basic substance in the reaction system gives more favorable results. Examples of the basic substance used include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N, N-dimethylaminopyridine; alkyl metal compounds such as methylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, methyllithium and butyllithium; hydrogenation Metal hydrides such as lithium and sodium hydride can be exemplified.
[0049]
The amount of the basic substance to be used is preferably in the range of about 0.5 mol to 10.0 mol, preferably 1.0 mol to 5.0 mol, per 1 mol of the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-1). A range of 0 mol is more preferred. When the basic substance is an amine, a large excess of 10 mol or more may be used.
[0050]
The reaction can be performed in the presence or absence of a solvent, and is preferably performed in a solvent. The solvent to be used can be appropriately selected depending on the properties of the basic substance to be used, and ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; n-hexane, n-pentane, benzene, and toluene And the like; a hydrocarbon-based solvent such as methylene chloride and dichloroethane; and a mixed solution thereof. When amines are used as the basic substance, they can be used as a solvent. The amount of the solvent to be used is generally preferably 5-200 times the weight of the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-1).
[0051]
The reaction is carried out under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon, by adding a basic substance or a mixed solution of a basic substance and the above solvent to a mixed solution of the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-1) or the above solvent. Or a basic substance is added to a mixed solution of the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-1) and the solvent, and then an acylating agent or a mixture of the acylating agent and the solvent is added. It is performed by adding a mixed solution and stirring. The reaction temperature is preferably in the range of -100C to 100C, and more preferably in the range of -10C to 80C.
[0052]
In addition, the metal vinyl compound is subjected to an addition reaction to the hydroindanone derivative (I), and an acylating agent such as an acid anhydride or an acid chloride is added as it is to obtain a 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2). ).
[0053]
In such a reaction, a metal vinyl compound is subjected to an addition reaction with a hydroindanone derivative (I) under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon, and then an acylating agent or a mixed solution of an acylating agent and the above solvent is added. Perform by adding. The reaction temperature is preferably in the range of -100C to 100C, and more preferably in the range of -10C to 80C.
[0054]
The 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2) thus obtained can be isolated and purified by a method generally used for isolating and purifying organic compounds. For example, the reaction mixture is poured into cold dilute hydrochloric acid, extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, or methylene chloride. The active substance and the water-soluble substance are removed, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, and the like, concentrated, and the obtained crude product can be purified by chromatography, recrystallization, or the like, if necessary. When these 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivatives (II-2) have a hydroxyl group or a protected hydroxyl group in a side chain, protection or deprotection of the hydroxyl group can be carried out as necessary. . By protection or deprotection of the hydroxyl group, a 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2) having a different side chain can be obtained.
[0055]
In the step of obtaining the (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III) from the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2), as a catalyst used for the reaction, for example, a palladium catalyst may be used. It is preferably used, and specifically, zero-valent complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium; palladium acetate, palladium chloride, bisacetonitrile palladium chloride, bisbenzonitrile palladium chloride and the like Or a divalent salt or complex of Also, mercury such as mercury acetate and mercury chloride can be used. Preferred are bisacetonitrile palladium chloride, bisbenzonitrile palladium chloride and the like.
[0056]
The amount of the catalyst to be used is 0.1 mol% to 100 mol% with respect to the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2). If necessary, a tertiary phosphine such as tributyl phosphine or triphenyl phosphine can be added. The addition amount is preferably in the range of 0.5 equivalent to 3 equivalents to the catalyst. If necessary, an acetate such as sodium acetate, potassium acetate or lithium acetate can be added. The amount of addition is 1 equivalent to 10 equivalents to the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2). Is preferable.
[0057]
The reaction can be performed in the presence or absence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; n-hexane, n-pentane, and benzene. , A hydrocarbon solvent such as toluene; a nitrile solvent such as acetonitrile and benzonitrile, or a mixed solvent thereof, and the like, and the amount of the solvent used is based on the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2). The range of 5-200 times weight is preferred.
[0058]
The reaction is carried out by adding a palladium complex or a solution thereof to a 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II-2) or a solution thereof, or adding a 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative (II) to a palladium complex or a solution thereof. -2) Or the solution is added and stirred. The reaction temperature is preferably in the range of -100C to 100C, more preferably in the range of 0C to 80C.
[0059]
The (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-1) thus obtained can be isolated and purified by a method generally used for isolating and purifying organic compounds. For example, the reaction mixture is poured into saline or water, extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, or methylene chloride.If necessary, the extract is washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, water, saline, or the like. Remove acidic, basic, and water-soluble substances, dry over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., concentrate, and purify the resulting crude product by chromatography, recrystallization, etc., if necessary. Can be. Further, a crude product can be obtained by concentrating the reaction solution and filtering off the catalyst by silica gel or the like. The crude product can be used for the next reaction without purification.
[0060]
The obtained (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-1) is deacylated according to a conventional method to give the (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-2). Can be guided to
[0061]
Examples of the deacylation method include a method of solvolysis with water or a lower alcohol in the presence of a basic substance. Examples of the basic substance used herein include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. The amount of the basic substance to be used is preferably about 0.5 mol to 10.0 mol, and more preferably 1.0 mol, per 1 mol of the (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-1). The range of -5.0 mol is more preferable. The lower alcohol used includes methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol and the like. The amount of water or lower alcohol used is preferably in the range of 2 to 200 mol per 1 mol of (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-1).
[0062]
The reaction can be performed in the presence or absence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; n-hexane, n-pentane, and benzene. , Toluene and the like; and lower alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol or a mixed solvent thereof. Further, water or lower alcohol used for solvolysis may be used as the solvent. The use amount thereof is preferably in the range of 5 to 200 times the weight of (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-1). The reaction is carried out by mixing (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-1), a basic substance, and water or a lower alcohol and, if necessary, stirring in a solvent. The reaction temperature is preferably in the range of -30C to 100C, more preferably in the range of -10C to 80C.
[0063]
The (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-2) thus obtained can be isolated and purified by a method generally used for isolating and purifying organic compounds. For example, the reaction mixture is poured into saline, extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, or methylene chloride.If necessary, the extract is washed with diluted hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, water, saline, or the like to obtain an acidic substance. After removing basic substances and water-soluble substances, drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., and concentrating, the resulting crude product can be purified by chromatography, recrystallization, etc., if necessary. .
[0064]
(E) -Hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III-2) can be converted to a vitamin D derivative, for example, according to the following reaction steps.
[0065]
Embedded image

[0066]
(Where R ¹ , R ² And R ¹⁰ Is as defined above. )
That is, oxidation of alcohols [eg, Journal of the American
Chemical Society (Journal of the American Chemical Society), vol. 105, p. 3270 (1983)], followed by a coupling reaction with the A-ring moiety, solvolysis with an acid [for example, Tetrahedron Letters ), Vol. 25, p. 3147 (1984)], which leads to pharmacologically active vitamin D derivatives as described above.
[0067]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0068]
Example 1
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indene-4-ylidene) ethanol]
Example 1- (1)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol]
Under a nitrogen atmosphere, 113 mg (0.41 mmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-inden-4-one dissolved in 4 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° C. 0.58 ml (1.41 M, 0.82 mmol, 2 equivalents) of vinylmagnesium bromide was added dropwise to the solution. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was poured into a cold aqueous solution of ammonium chloride and extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro-7a-methyl- 124 mg of 1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol was obtained (100% yield).
[0069]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.80 (dd, J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 5.15-5.20 (m, 3H), 4.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.10 -2.20 (m, 15H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
3000-3500, 2866, 1639
[0070]
Example 1- (2)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate]
Octahydro-7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol 71 mg pyridine 0.06 ml (0.7 mmol), acetic anhydride 0.045 ml (0.47 mmol) was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. After heating at 60 ° C. for 7 hours, the reaction mixture was poured into cold 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro- having the following physical properties. 10 mg of 7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate (yield 45% excluding the recovered substance) and octahydro-7a-methyl 55 mg of -1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol (recovery rate 77%) was obtained.
[0071]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.90 (dd, J = 11.5, 17.4 Hz, 1H), 5.15-5.19 (m, 2H), 5.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.97 (D, J = 17.5 Hz, 1H), 2.72 (br d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.10-2.20 (m, 14H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz) , 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
[0072]
Example 1-3
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Under an argon atmosphere, octahydro-7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate 10 mg (0.3 mmol) was added to 0.3 ml of dry tetrahydrofuran. Was dissolved, and bisacetonitrile palladium chloride (10 mol%, 0.7 mg) was added. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction solution was diluted with ether, poured into saturated saline and extracted with ether. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give (E)-(octahydro-7a-methyl-1-) having the following physical properties. (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate was obtained in an amount of 10 mg (100% yield).
[0073]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.11-5.27 (m, 3H), 4.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.20-2.40 (m, 14H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
2954, 2866, 1740, 1668, 1455, 1369
[0074]
Example 1- ▲ 4 ▼
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indene-4-ylidene) ethanol]
In 0.5 ml of methanol, 10 mg (29 μmol) of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate was dissolved. Potassium (10 mg, 0.07 mmol, 2.5 eq) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was diluted with ether, poured into saturated saline and extracted with ether. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give (E)-(octahydro-7a-methyl-1-) having the following physical properties. 7 mg (80% yield) of (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -1H-indene-4-ylidene) ethanol was obtained.
[0075]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.11-5.27 (m, 3H), 4.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 1.20-2.40 (m , 14H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0 .82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
3330, 2870, 1727, 1665, 1453, 1369, 1248, 1171, 1105, 1087, 1062, 1022, 969, 836, 753
[0076]
Example 2
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1,5-dimethylhexyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Example 2- (1)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate]
Vinylmagnesium bromide was added to a solution of 100 mg (0.38 mmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1,5-dimethylhexyl) -1H-inden-4-one dissolved in 4 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. 0.7 ml (1.13 M, 0.79 mmol, 2.1 equiv) was added dropwise. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was poured into cold aqueous ammonium chloride solution and extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro-7a-methyl- 88 mg of 1- (1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol was obtained (80% yield).
[0077]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.81 (dd, J = 10.6, 17.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1 0.0-2.2 (m, 21H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
[0078]
Example 2- (2)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate]
Octahydro-7a-methyl-1- (1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol (88 mg, 0.3 mmol), pyridine 0.25 ml (3.0 mmol, 10 equivalents), acetic anhydride 0.14 ml (0.15 mmol, 5 eq) was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. After heating at 60 ° C. for 7 hours, the reaction mixture was poured into cold 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro- having the following physical properties. 7a-methyl-1- (1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate 20 mg (yield 62% excluding the recovered fraction) and octahydro-7a-methyl-1- (1 , 5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol (60 mg, 68% recovery).
[0079]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.81 (dd, J = 10.6, 17.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2 .03 (s, 3H), 1.0-2.2 (m, 21H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d , J = 6.3 Hz, 6H)
[0080]
Example 2--3
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1,5-dimethylhexyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Under an argon atmosphere, 3 mg (9 μmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate was dissolved in 1.5 ml of dry tetrahydrofuran, and bisacetonitrile palladium chloride was dissolved. Of tetrahydrofuran (1.04 M, 6.8 mol%, 0.61 μmol) was added. After stirring at 70 ° C. for 12 hours, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product is purified by silica gel column chromatography to give (E)-(octahydro-7a-methyl having the following physical properties. -1- (1,5-Dimethylhexyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate was obtained in an amount of 3 mg (100% yield).
[0081]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.10 (m, 1H), 4.66 (brt, J = 6.7 Hz, 2H), 0.8-2.50 (m, 20H), 2.05 (s, 3H), 0.92 (D, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H)
[0082]
Example 3
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (5-acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Example 3- (1)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (5-acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate]
A solution of 133 mg (0.47 mmol) of octahydro-7a-methyl-1- (5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-inden-4-one dissolved in 4 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. 2.8 ml (1.13 M, 3.16 mmol, 2 equivalents) of vinylmagnesium bromide were added dropwise to the mixture. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was poured into cold aqueous ammonium chloride solution and extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro-7a-methyl- 113 mg of 1- (5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol was obtained (yield 77%).
[0083]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.81 (dd, J = 10.6, 17.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2 .00 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.7-1.95 (m, 2H), 0.9-1.65 (m, 16H), 1.21 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
^Thirteen C-NMR spectrum (67.5 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
146.87, 110.64, 74.85, 71.18, 56.78, 55.15, 44.48, 42.45, 40.25, 38.63, 36.25, 35.33, 29. 43, 29.24, 26.92, 20.79, 20.22, 18.94, 18.52, 13.07
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
3400, 2940, 2870, 1640, 1515, 1470, 1380, 1265, 1200, 1150, 1075, 990, 985, 935, 910, 870, 810, 780, 760
[0084]
Example 3- (2)
[Octahydro-7a-methyl-1- (5-acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate 3 mg and octahydro-7a-methyl-1- (5-acetoxy-1 Synthesis of 1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol]
Octahydro-7a-methyl-1- (5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol (23 mg, 0.07 mmol) in 0.4 ml of pyridine (4.95 mmol, 70 equivalents) ), 0.2 ml (2.1 mmol, 30 equivalents) of acetic anhydride and 8.9 mg (0.07 mmol, 1 equivalent) of N, N-dimethylaminopyridine were added at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. After heating at 60 ° C. for 7 hours, the reaction mixture was poured into cold 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro- having the following physical properties. 7 mg of 7a-methyl-1- (5-acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate (14% yield) and octahydro-7a-methyl-1- (5- Acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol (5 mg, yield: 20%) was obtained.
[0085]
Octahydro-7a-methyl-1- (5-acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
6.60 (dd, J = 11.0, 17.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 1.7, 17.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 1.7, 11.0 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 0.9-2.6 (m, 19H), 0.96 (D, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
2940, 1730, 1460, 1370, 1250, 1205, 1130, 1080, 950, 940, 890
Octahydro-7a-methyl-1- (5-acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.81 (dd, J = 11.0, 17.1 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 1.2, 17.1 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 1.2, 11.0 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 0.8-2.7 (m, 19H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (D, J = 6.7 Hz, 3H)
[0086]
Example 3--3
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (5-acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Under an argon atmosphere, 3 mg (8 μmol) of octahydro-7a-methyl-1- (5-acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate was dissolved in 1.5 ml of dry tetrahydrofuran, 0.5 ml (1.04 M, 6.5 mol%, 0.52 μmol) of a solution of bisacetonitrile palladium chloride in tetrahydrofuran was added. After stirring at 70 ° C. for 12 hours, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product is purified by silica gel column chromatography to give (E)-(octahydro-7a-methyl having the following physical properties. 3 mg (100% yield) of -1- (5-acetoxy-1,5-dimethylhexyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate was obtained.
[0087]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.10 (m, 1H), 4.66 (brt, J = 6.7 Hz, 2H), 0.8-2.50 (m, 20H), 2.05 (s, 3H), 1.42 (S, 6H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H)
[0088]
Reference Example 1
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -4H-indan-4-ol]
Under nitrogen atmosphere, 544 mg (2.56 mmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1-hydroxy-2-propyl) -4H-indan-4-ol was dissolved in 10 ml of dry dimethylformamide, and the mixture was dissolved at 0 ° C. and 380 mg of imidazole (5 mg). (0.58 mmol, 2.18 equiv) and 396 mg (2.62 mmol, 1.02 equiv) of tert-butyldimethylsilylchlorosilane. After stirring at 0 ° C. for 9 hours, the reaction mixture was poured into a cold 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro- having the following physical properties. 717 mg of 7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -4H-indan-4-ol was obtained (86% yield).
[0089]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
4.08 (br s, 1H), 3.57 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 7.3, 9.2 Hz, 1H), 1. 99 (br dt, J = 3.4, 13.4 Hz, 1H), 1.0-1.85 (m, 12H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 ( s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
3450, 2950, 2870, 1465, 1395, 1360, 1255, 1095, 1005, 995, 965, 945, 895, 840, 820, 780
[0090]
Reference Example 2
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-inden-4-one]
695 mg (2.13 mmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -4H-indan-4-ol obtained in Reference Example 1 was dried in a nitrogen atmosphere under dry chloride. The residue was dissolved in 20 ml of methylene, and at 0 ° C., 1.6 g (4.25 mmol, 2 equivalents) of pyridinium dichromate was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was diluted with ether and filtered through celite. The filtrate was washed with a saturated aqueous solution of copper sulfate and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give the following physical properties. Thus, 663 mg of octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-inden-4-one was obtained (96% yield).
[0091]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
3.56 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 6.7, 9.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 7.3, 11.0 Hz, 1H), 1.2-2.35 (m, 12H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.64 (s, 3H), 0.03 (s, 6H)
^Thirteen C-NMR spectrum (67.5 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
212.16, 67.66, 61.83, 53.26, 50.02, 41.09, 38.96, 38.69, 27.06, 26.04, 24.16, 19.31, 18. 44, 17.16, 12.67, -5.30, -5.34
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
2950, 2900, 2870, 1730, 1718, 1690, 1465, 1395, 1365, 1305, 1250, 1210, 1190, 1130, 1095, 1060, 1040, 1005, 945, 840, 815, 780
[0092]
Example 4
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Example 4- (1)
[Octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol]
663 mg (2.04 mmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-inden-4-one obtained in Reference Example 2 was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Was dissolved in 16 ml of dry tetrahydrofuran, and 3.6 ml of vinylmagnesium bromide (tetrahydrofuran solution, 1.13 M, 4.07 mmol, 2 equivalents) was added dropwise. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was poured into cold aqueous ammonium chloride solution and extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro-7a-methyl- 742 mg of 1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol was obtained (100% yield).
[0093]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.82 (dd, J = 11.0, 17.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 1.2, 17.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 1.2, 11.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 7.3, 9.8 Hz, 1H), 1.0-2 0.05 (m, 13H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
3480, 3100, 2940, 2870, 1715, 1645, 1520, 1470, 1395, 1370, 1260, 1090, 1000, 970, 945, 920, 840, 820, 780
[0094]
Example 4- (2)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate]
Octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol 21 mg (0.061 mmol) and pyridine 0.3 ml (3.7 mmol) Then, 0.2 ml (2.1 mmol) of acetic anhydride was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. After heating at 100 ° C. for 72 hours, the reaction mixture was poured into cold 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crude product is purified by silica gel column chromatography to give octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl)-having the following physical properties. 8 mg of 1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate (36% of the yield excluding the recovered portion) and octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H- 6 mg of indane-4-vinyl-4-ol (recovery 29%) was obtained.
[0095]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.90 (dd, J = 11.6, 17.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3 .57 (dd, J = 3.1, 9.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 7.3, 9.8 Hz, 1H), 2.72 (brd, J = 14.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 0.8-2.15 (m, 12H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0 .88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
2940, 2900, 2860, 1740, 1465, 1370, 1245, 1235, 1185, 1155, 1085, 1005, 945, 910, 835, 810, 775
[0096]
Example 4--3
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Under an argon atmosphere, 5.5 mg (14 μmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate was added to 2.0 ml of dry tetrahydrofuran. ) Was dissolved and 0.6 ml (0.89 M, 3.8 mol%, 0.53 μmol) of a bisacetonitrile palladium chloride solution in tetrahydrofuran was added. After stirring at room temperature for 11 hours, the reaction solution was diluted with ether, poured into saturated saline and extracted with ether. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give (E)-(octahydro-7a-methyl-1-) having the following physical properties. 4.3 mg (78% yield) of (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate was obtained.
[0097]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.13 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H), 3 .27 (dd, J = 7.3, 9.8 Hz, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 0.8-2.1 (m, 13H), 2.05 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.55 (s, 3H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
2940, 2860, 1740, 1465, 1360, 1225, 1080, 1080, 950, 835, 775
[0098]
Example 5
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1-acetoxy-2-propyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Example 5- (1)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1- (2-tetrahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate]
Octahydro-7a-methyl-1- (1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol (84 mg, 0.24 mmol) was placed in a nitrogen atmosphere at 0 ° C. and tetrahydrofuran (2 ml). And 0.68 ml (0.68 mmol, 2.9 equivalents) of 1M tetrabutylammonium fluoride was added. After stirring at 0 ° C. for 10 hours, the reaction mixture was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro-7a-methyl-1- (1-hydroxy- 57 mg (100% yield) of 2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol were obtained.
[0099]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.79 (dd, J = 10.4, 17.1 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 1.2, 17.1 Hz, 1H), 4.96 (br dd, 1.22, 10) .4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 3.1, 10.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 6.7, 10.4 Hz, 1H), 1.7-1. 9 (m, 2H), 1.0-1.65 (m, 10H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H)
^Thirteen C-NMR spectrum (67.5 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
146.72, 110.73, 74.72, 67.77, 54.91, 53.12, 42.43, 40.06, 38.60, 38.28, 26.38, 20.30, 18. 90, 16.61, 13.13
[0100]
Example 5- (2)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1-acetoxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate]
0.5 ml of pyridine was added to 22 mg (0.09 mmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1-hydroxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere at 6.degree. 18 mmol, 69 equivalents), acetic anhydride 0.2 ml (2.1 mmol, 23 equivalents) and N, N-dimethylaminopyridine 21 mg (0.17 mmol, 1.9 equivalents) were added. After heating at 90 ° C. for 7 hours, the reaction mixture was poured into cold 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro-7a-methyl- 5 mg of 1- (1-acetoxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate was obtained (yield 16%).
[0101]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
6.60 (dd, J = 11.0, 17.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 1.2, 17.7 Hz, 1H), 4.94 (br d, J = 11.0 Hz) , 1H), 4.12 (dd, J = 3.4, 10.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 7.0, 10.7 Hz, 1H), 2.35-2.55 ( m, 2H), 2.18 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 0.9-2.0 (m, 10H) ), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
2950, 1740, 1650, 1605, 1460, 1390, 1385, 1230, 1040, 990, 890
[0102]
Example 5--3
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1-acetoxy-2-propyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Under an argon atmosphere, 5 mg (15 μmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1-acetoxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate was dissolved in 1.5 ml of dry tetrahydrofuran, and bisacetonitrile palladium was dissolved. 0.5 ml of a chloride solution of tetrahydrofuran (1.04 M, 3.5 mol%, 0.52 μmol) was added. The mixture was stirred at 70 ° C. for 12 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give (E)-(octahydro-7a-methyl-1) having the following physical properties. -(1-Acetoxy-2-propyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate was obtained in 4 mg (80% yield).
[0103]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.06 (m, 2H), 4.56 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.4, 10.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 7.0, 10.7 Hz, 1H), 2.35-2.55 (m, 1H), 2.18 (brd, J = 16.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 0.9-2.0 (m, 11H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H)
[0104]
Example 6
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1- (2-tetrahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Example 6- (1)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1- (2-tetrahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol]
28 mg (0.12 mmol) of octahydro-7a-methyl-1- (1-hydroxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol obtained in Example 5- (1) was added under a nitrogen atmosphere. The residue was dissolved in 2 ml of dry methylene chloride, and a catalytic amount of paratoluenesulfonic acid was added to bring the temperature to 0 ° C. 0.015 ml (0.16 mmol, 1.4 equivalents) of 3,4-dihydro-2H-pyran is added dropwise and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro-7a-methyl- 35 mg of 1- (1- (2-tetrahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol was obtained (94% yield).
[0105]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.82 (dd, J = 10.6, 17.3 Hz, 2H), 5.17 (dd, 1.4, 17.3 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.98 (dd) , J = 1.4, 10.6 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.8-3.93 (m, 3H), 3.69 (ddd, J = 3.4,9. 5,24.1 Hz, 1H), 3.3-3.55 (m, 3H), 3.02 (ddd, J = 6.7, 7.6, 9.5 Hz, 1H), 0.95-2 .05 (m, 19H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.96 (s, 6H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
3460, 2930, 2870, 1720, 1640, 1440, 1370, 1350, 1260, 1180, 1020, 910, 865, 810
[0106]
Example 6- (2)
[Synthesis of octahydro-7a-methyl-1- (1- (2-terolahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate]
Octahydro-7a-methyl-1- (1- (2-tetrahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol (35 mg, 0.11 mmol) was dried under a nitrogen atmosphere. Dissolve in 3 ml of ether. The solution was cooled to 0 ° C. and 0.1 ml of n-butyl lithium (1.76 N, 0.18 mmol, 1.6 eq) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was cooled to −78 ° C., and 0.025 ml (0.35 mmol, 3.2 equivalents) of acetyl chloride was added. After stirring for 14 hours, the reaction solution was poured into a cold 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give octahydro- having the following physical properties. 7a-methyl-1- (1- (2-terolahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate 10 mg (yield 24% excluding recovery) and 8 mg of octahydro-7a-methyl-1- (1- (2-tetrahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-ol was obtained (23% recovery).
[0107]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.81 (dd, J = 10.9, 17.7 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 5.05-5.12 (m, 1H), 4.97 (D, J = 10.4 Hz, 2H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.56 (br dd, J = 14.4, 22.5 Hz, 1H), 4.04 (t , J = 6.1 Hz, 1H), 3.85 (brs, 2H), 3.69 (br dd, J = 9.5, 24.1 Hz, 1H), 3.3-3.6 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 7.3, 14.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.0-2.0 (m, 36H), 0.97 (s, 6H), 0.90 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.1 Hz, 3H)
IR spectrum (neat, cm ^-1 )
2930, 1730, 1450, 1370, 1240, 1025, 920
[0108]
Example 6- ▲ 3 ▼
[Synthesis of (E)-(octahydro-7a-methyl-1- (1- (2-tetrahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl acetate]
Under an argon atmosphere, 10 mg of octahydro-7a-methyl-1- (1- (2-tetrahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indan-4-vinyl-4-yl acetate was added to 1.5 ml of dry tetrahydrofuran. (26 μmol) was dissolved, and 0.9 ml (1.04 M, 3.6 mol%, 0.94 μmol) of bisacetonitrile palladium chloride in tetrahydrofuran was added. The mixture was stirred at 70 ° C. for 12 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give (E)-(octahydro-7a-methyl-1) having the following physical properties. -(1- (2-tetrahydro-2H-pyranyl) oxy-2-propyl) -1H-indene-4-ylidene) ethyl
Acetate was obtained in 10 mg (100% yield).
[0109]
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) δ:
5.06 (m, 2H), 4.56 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz) , 1H), 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 3H), 3.72 (ddd, J = 3.1, 9.2, 24.4 Hz, 1H). 3.35-3.45 (m, 4H), 3.08 (dt, J = 6.7, 9.2 Hz, 1H), 2.45 (br dd, J = 7.9, 11.0 Hz, 2H), 0.8-2.4 (m, 35H), 1.57 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6. 7 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)
[0110]
【The invention's effect】
According to the present invention, (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative (III), which is useful as an intermediate for synthesizing a vitamin D derivative, can be obtained under a mild condition with high yield and high stereoselectivity. Industrially advantageous processes for the preparation and novel synthetic intermediates which give the compounds are provided.

Claims (2)

The following general formula (I)

(Wherein, R ¹ represents a group represented by the formula —C (CH ₃ ) R ³ R ⁴ or a group represented by the formula —OR ⁵ , and R ² represents a hydrogen atom or a group represented by the formula —OR ⁶ Here, when R ³ represents a hydrogen atom, R ⁴ is a group represented by the formula —OR ⁷ , an alkyl group optionally having a substituent, an alkenyl group optionally having a substituent, An alkynyl group which may have a group, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group, and R ³ represents a group represented by the formula- If a group represented by oR ^{8, R 4} is formula represents a group represented by ^{-OR 7; R 5, R 6} , R 7 and ^{R 8} are an alkyl group which may have a substituent, a substituted Alkenyl group which may have a group, which may have a substituent (It represents an alkynyl group or a hydroxyl-protecting group, or R ⁵ and R ⁶ , and R ⁷ and R ⁸ together may represent an alkylene group which may have a substituent.)
By reacting a hydroindanone derivative represented by the following formula with a metal vinyl compound,

(Wherein, R ¹ and R ² are as defined above, and X represents a hydrogen atom, a metal atom or a metal complex.)
Is obtained by acylating the 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative represented by the following general formula (II-2):

(In the formula, R ¹ and R ² are as defined above, and R ⁹ represents an acyl group.) A 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative represented by the formula: Wherein the hydroindane derivative is isomerized in the presence of a catalyst and, if necessary, is deacylated.

(In the formula, R ¹ and R ² are as defined above, and R ¹⁰ represents a hydrogen atom or an acyl group.)
A method for producing an (E) -hydroindane-4-ylideneethanol derivative represented by the formula: The following general formula (II)

(Wherein, R ¹ represents a group represented by the formula —C (CH ₃ ) R ³ R ⁴ or a group represented by the formula —OR ⁵ , and R ² represents a hydrogen atom or a group represented by the formula —OR ⁶ , R ¹¹ represents a hydrogen atom or an acyl group, wherein, when R ³ represents a hydrogen atom, R ⁴ represents a group represented by the formula —OR ⁷ , an alkyl group which may have a substituent, An alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a carboxyl group or an alkoxy group When R ³ represents a group represented by the formula —OR ⁸ , R ⁴ represents a group represented by the formula —OR ⁷ ; and R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ each represent a substituent. May have an alkyl group or a substituent Alkenyl group, or represents a protecting group of an alkynyl group or a hydroxyl group which may have a substituent, or R ⁵ and R ^6, and R ⁷ and R ⁸ may have a substituent together It may represent an alkylene group.)
A 4-vinyl-4-oxyhydroindane derivative represented by the formula: