JP3560970B2 - Antimalarial synergistic composition containing benzoflumetol - Google Patents

Description

の化合物の相乗的に有効な量を含んでなる。
本発明のこの明細書中で用いられる一般的定義および語句は、好ましくは次の意味を有する：
語句、医薬組成物は、式Ｉの化合物と群（II）の少なくとも１種の化合物の組合せを含んでなる混合物と定義づける。この混合物は、凍結乾燥品の如き活性成分（Ｉ）および（II）の乾燥製剤から成るか、又は好ましくは錠剤、カプセル剤、坐剤の如き投薬形態の製造に適した添加剤を含有する。
語句、相乗作用は与えられた用量で少なくとも１個の個々の活性成分（Ｉ）又は（II）の効能レベルを超える組成物の効能の増力と定義づける。
好ましくは、医薬組成物中に存在する活性成分の効能は増加している。相乗作用効果は最も好ましい、と言うのは、該効果は個々の成分の低用量の使用を可能ならしめおよび／又は個々の成分の活性レベルを超えた活性の改善を可能ならしめるからである。
権利要求された組成物の相乗作用は、試験管内モデルおよび生体内モデルからの実験結果により証明される。結果は以下の内容を示している、すなわち式Ｉに係る化合物の活性は個々の投薬形態におけるベンフルメトール（Ｉ）の活性と比較して上昇しており更に成分（II）の活性も又上昇している。
本発明に係る組成物のマラリアに対する相乗作用は、１日につき１個又は２個の錠剤の如く１つの投薬形態で投与することにより、治療中異なる薬物養生法の組合せ適用を許容する。
活性成分ベンフルメトール（Ｉ）を含んでなる投薬形態の適用は、マラリアに対する永続した作用を与える。このことは、異なる標準の試験管内および生体内の薬理学モデルに於て行った試験から明らかである。第二の活性成分（II）の同じ投薬形態の存在は、疾患の発生後原生動物に対する迅速かつ速やかな作用を許容する。
前記式Ｉ（式中、Buはｎ−ブチルを示す）の活性成分（Ｉ）は、ベンフルメトールの名称で公知である、C.A.R.N.82186−77−４参照。個別的にベンフルメトールを含有する医薬組成物およびそれらのマラリアに対する活性は又公知である、C.A.97:28538hおよび101:136941による要約を参照のこと。ベンフルメトールの調製は公開された中国特許出願88/076666.Xに於て開示されている。
キニン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキンのおよびピロナリジンから成る群（II）から選ばれた活性成分は、マラリアの治療に於て有用な公知の活性成薬剤である。
キニンの医薬として許容し得る塩は、例えば一塩基性無機もしくは有機酸の１もしくは２当量との酸付加塩であるか、又は二塩基性無機もしくは有機塩との酸付加塩である。このような酸付加塩は、例えば、キニンのヒドロハリド塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド、又はヒドロアイオダイド塩、ジヒドロハリド塩、例えばジヒドロクロリド、ジヒドロブロミド、又はジヒドロアイオダイド塩、硫酸水素塩又は硫酸塩、炭酸水素塩又は炭酸塩、炭酸エチル、ギ酸塩、アセテート、グルコネート又はタンネート塩である。
キニンの医薬として許容し得る誘導体は、例えば構造的に関係のあるキニジン、シンコニン又はそのシンコニジン誘導体である。これらの誘導体は好ましくは酸付加塩として、例えばハロゲン化水素塩もしくはハロゲン化二水素塩として、例えば塩化水素塩もしくは塩化二水素塩として組成物中に存在する。
キニンおよび上記の塩並びにそれらの誘導体は、公知の抗マラリア剤である。メルク社により出版されたメルク インデックス、10版（1983年）および1164〜1166頁の種々の記載を参照されたい。
メフロキニン（Mefloquine）（CAS登録番号53230−10−７）は、ヒドロクロリド酸付加塩（CAS登録番号36167−63−２）として組成物中に好ましく存在する。Mareindale,The Extra Pharmacopoeia（los.cito.）の512頁の記載No.16829−ｐを参照のこと。
クロロキニン、７−クロロ−４−〔４−ジエチルアミノ−１−メチル−ｎ−ブチルアミノ〕‐キノリンは、４−アミノキノリン群から公知の抗マラリア剤であり、そして好ましくはそのジホスフェートもしくはスルフェート塩の形で組成物中に存在する。メルク インデックス、11版の334頁の記載番号2163を参照のこと。
プリマキン、８−（４−アミノ−１−メチル−ｎ−ブチルアミノ）−６−メトキシ−キノリンは、８−アミノキノリン群から公知の抗マラリア剤であり、次の構造式によって表わされる。

この化合物の抗マラリア効能は又、34章、Parasite Chemotherapy,E.B.ロッシュ等、Principles of Medicinal Chemistry W.O.フォィエ（編集者、リーアンド フェビゲル、フィラデルフィア／ロンドン1989において報告されている。
ピロナリジンは次の構造式によって表わされる公知の抗マラリア剤である：

この化合物の合成は、Acta Pharmaceutica Sinica 15:630〜632（1980）に報告されている。この化合物の抗マラリア効能は又、WHOの科学グループのレポート、Practical Chemotherapy of Malariaに報告されており、テクニカル レポート シリーズ805,ゼネバ1990,8.5章122〜124頁を参照のこと。
マラリアに対し複数の活性成分の相乗作用に対して適当な医薬組成物が好ましく、この組成物は、相乗作用的に有効な量のベンフルメトール（Ｉ）と、キニン、メフロキニンおよびから成る群から選ばれる、相乗作用的に有効量の少なくとも１種の化合物又は抗マラリア効能を有するそれらの医薬として許容し得る塩又は誘導体を含んでなる。
マラリアに対し複数の活性成分の相乗作用に対して適当な医薬組成物は特に好ましく、この組成物は相乗作用的に有効なベンフルメトール（Ｉ）化合物と相乗作用的に有効な量のキニンの医薬として許容し得る酸付加塩を含んでなる。
医薬として許容し得る添加剤は、本発明に係る組成物中に好ましく存在する。添加剤は通常の配合法に従い好ましくは腸内もしくは非経口投薬形態の調製に対して用いられる。
経口投与に対し、適当な添加剤には不活性稀釈剤又は充てん剤が含まれ、これにより固体もしくは液体の投薬形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等を形成する。医薬組成物は、所望により付加的成分、例えば矯味剤、結合剤、賦形剤等を含有できる。
例えば、錠剤は種々の固体添加剤、例えばデンプン、デキストリン、アルギン酸および幾つかの複合した珪酸塩、並びに結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアを含有する。更に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、しばしば製剤化の目的に対して有用である。同様のタイプの固体組成物が又、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に充てん剤として用いられ、従って好ましい物質には、ラクトースもしくは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。
他の経口投与形態に対し、化合物の混合物が、例えばゼラチンカプセル剤中に与えられる。このような製剤は、適当に精製した食用油、例えばひまわり油、とうもろこし油、ピーナッツ油又はごま油を基剤とし得る。
本発明の好ましい態様において、活性成分（Ｉ）および（II）は単一投薬形態、例えば錠剤又はカプセル剤として配合される。
活性成分（Ｉ）および（II）は又、１つの投与系（キット オブ パート（kit of parts）（これは、同時に又は連続的に投与される）内に含まれる２種の個々の投薬形態内に配合され得る。同じ投薬方法が可能であり、例えば１種のキット オブ パート内に含まれる２種の個々の投薬形態の投与である。成分（Ｉ）を含有する１種の錠剤又はカプセル剤および連続して成分（II）を含有する第二の投薬形態が投与される。
個別の用量養生法を特に臨床治療中、例えば、マラリアの最初の発生後に高用量の有効成分（Ｉ）を含有する錠剤もしくはカプセル剤を投与することにより、又は対応して、マラリアの攻撃の初期において低用量を増加させ、次いで低用量の有効成分（II）を含有する錠剤もしくはカプセル剤を投与することによって特に発展させ得る。治療の過程に於て、低用量の成分（Ｉ）と高用量の成分（II）を含有する投薬形態が投与される。
１種のキット オブ パート内に存在する異なる投薬形態も又、例えば成分（Ｉ）を含有する錠剤および成分（II）を含有する坐剤を投薬することにより、同時に又は連続的に投与され得る。投薬の範囲は又、上記の用量養生法に従って変化し得る。
マラリアに対する治療に於て、本発明に係る医薬組成物の有用性は、確立された試験モデルに於て行なわれた実験からの試験管内および生体内結果から明らかである。他の抗マラリア剤に対し極めて耐性のあることで知られているP.ベルゲイの株に対してさえ、有効かつ長期作用の抗マラリア剤として作用する組成物の能力は、本発明の有用性を反映している。
本発明は又、マラリアに対する治療方法に関し、この方法は、マラリアの発生後、組合された活性成分（Ｉ）および（II）を含んでなる前記の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。組成物は、少なくとも４日間、好ましくは５日もしくはそれ以上の日数の期間、患者に投与される。
語句、治療方法は又、汚染の高い危険地域、特に南回帰線と北回帰線の間の地方に於ける患疾の発生を防止するため健康な患者に組成物予防的に投与することを含んでなる。
医薬組成物中に含有される如き活性成分ベンフルメトール（Ｉ）の用量は、広範囲内で変化することができ、そして患者の状態および患疾の発生後に経過した期間に依存する。実施例において以下に報告する如くモデル実験からの生体内デーを基にして、以下の内容が確立される。すなわち、ベンフルメトールの日用量は約0.2〜50.0mg/kg、好ましくは0.2〜10.0mg/kg更に特に約0.2〜5.0mg/kgである。この日用量は、ベンフルメトールの低毒性と高耐性を考慮して必要に応じ相当に高めることができる。また、以下の内容も確立されている。すなわち、組成物中の成分（II）の日用量は、0.2〜50mg/kg、好ましくは0.3〜5.0mg/kgそして特に約0.4〜3.0mg/kgである。
成分（II）に対する成分（Ｉ）の用量割合は、広い範囲内で変化し得る。相乗効果は、もしもベンフルメトールが投与される成分（II）の重量に比較して同じ重量で、又は好ましくは荷重量で投与される場合に特に効果があるであろう。従って、ベンフルメトールの重量は投与される各部の成分（II）に対して１〜10部で変化し得る。好ましくは、３〜７部、特に５〜６部のベンフルメトールが成分（II）の各部に対して投与される。与えられた用量および用量割合は、一日の投与に関連する。
本発明は又、マラリアに対し活性成分の相乗作用に対して適当な医薬組成物の製造方法に関し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物と有効量の式IIの化合物を組合せ、次いで医薬的に許容し得る添加剤の任意の添加のもとで活性成分のこの組合せを適当な投薬形態に製剤化することを含んでなる。
新規医薬組成物は、例えば活性成分の組合せの10〜80％、好ましくは、20〜60％を含有する。本発明に係る医薬組成物は、経腸投与に対して適当であり、そして、例えば経口投薬単位形態、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤、又は坐剤である。これらは自体公知の方法により、例えば通常の混合、
造粒、糖皮かけ、溶解又は凍結乾燥法により製造される。例えば、経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体と組合せ、所望により得られた混合物を造粒し、次いで所望により又は必要により、適当な補助薬を添加後、混合物又は粒質物を加工し、錠剤又は糖剤コアを形成する。
プロセスの好ましい態様に於て、活性成分（Ｉ）および（II）を個々に又は一緒に練り粒径約10μ〜約400μ、好ましくは20μ〜200μとする。活性成分の少なくとも90％の結晶がこれらの範囲内に存在する。
この大きさの粒子は、通常の方法、例えばエアジェット微粉砕機、ボールミル又は振動ミル中で粉砕することによって得られる。超微粉砕化は、好ましくは例えばJ.Pharm.Sci.53（９）,1040−1045（1965）に記載される如き例えばブランソン ソルファイアー タイプの超音波破解機を用いる公知の方法により、又は高速撹拌器、例えばホメレックスタイプの撹拌機（ボロギー アンド カンパニー、バーゼルより販売）を用いて懸濁液を撹拌することにより行なわれる。これらの好ましい方法に於て、超微粉砕化は、約500〜10,000rpm（１分当たりの回転数）で活性成分の組合せ物を有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、又はプロピレングリコール中に溶解もしくは懸濁させ、次いでそれを微晶質の形で約０゜〜５℃で水又は水性塩溶液中、例えば２％の塩化ナトリウム溶液（これは更に保護コロイド、例えばゼラチン又はセルロースエーテル、例えばメチルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを低濃度（0.1〜１％）で含有することができる）中で沈殿させ、次いで得られた撹拌懸濁液を濾過することによって行なわれる。フイルターケークは、低温度、例えば約０゜〜５゜で、真空下（例えば50ミリバール未満、好ましくは0.5ミリバールで）乾燥させる。その後の乾燥は、約50゜〜90℃で行うことができる。
このようにして得られた結晶を、次いで好ましくは標準方法に従って行なわれる湿式造粒により粒質物に製剤化する。
医薬組成物は、好ましくは例えば篩分けによって得られた粒状物を圧縮し、次いで所望により賦形剤と共に又はそれなしで微粉砕にし、他の溶剤、例えばエタノール又は水と共に圧縮し、溶剤を除去するか又は乾燥させ、滑沢剤又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はトゥィーンを添加し又は添加しないで、顆粒を微粉砕にし次いで篩分けすることによって調製される。
顆粒は、通常の錠剤機、例えばEKOコルシェ偏心錠剤機内で約10KNの圧力で錠剤コアに圧縮され得る。コーティングは例えばポリエチレングリコールおよびサッカロースが溶解もしくは分散している水性エタノール溶液を適用することによって行うことができる。
糖剤コアには、胃液に抵抗する適当なコーティングが設けられ、特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコールを含有し得る濃厚糖溶液が用いられる。色着剤、矯味剤又は顔料が例えば同一性の目的のため、味を隠すため又は活性成分の異なる用量を示すため、シロップ、錠剤又は糖皮に添加される。
更に経口投与可能な医薬組成物は、ゼラチンから成る乾燥充てんカプセル剤であり、更に又ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセリン又はソルビトールから成る軟封止カプセル剤である。乾燥充てんカプセル剤は、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／又は滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤と共に粒質物の形で活性成分を含有することができる。軟カプセル剤中で、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール（これらには安定化剤も添加できる）中に溶解されもしくは懸濁される。
坐剤も又経腸投与に対して適当であり、この坐剤は活性成分と坐剤の基剤の組合せから成る。坐剤基剤をして適当な物は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。又ゼラチン直腸カプセル剤を用いることも可能であり、このカプセル剤は活性成分と基材物質の組合せ物を含有しており、適当な基材物質は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素である。
次の実施例は、以上述べた本発明を説明するが、しかし如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
実施例：錠剤の調製
ベンフルメトール 120mg
キニンジヒドロクロリド 20mg
コーンスターチ 100mg
デキストリン 40mg
トゥィーン（Tween）（登録商標）−80 0.6mg
コーンスターチの15％ペースト “十分”
ステアリン酸マグネシウム 3mg
キニンジヒドロクロリドの結晶を100メッシュサイズの篩にかける。ベンフルメトールの結晶を60メッシュサイズにかけ、次いで固体キニン、デンプンおよびデキストリンと混合する。この混合物を40メッシュサイズの篩に３回かける。トゥィーン（Tween）（登録商標）−80を、前記の配合物と混合されるデンプンのペーストに添加する。この混合物を湿式造粒法により造粒し、40メッシュサイズの篩を通し、減圧下、50〜60℃が乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで錠剤を加圧する。The present invention relates to a synergistic antimalarial composition, a method for treating malaria by administering the composition, and a method for producing the synergistic antimalarial composition.
Drug-resistant malaria has significant clinical and public health problems. The malarial parasite Plasmodium falciparum has demonstrated variability to circumvent the effects of standard drugs such as chloroquinine, either through genetic alterations or non-genetic adaptation methods. The spread of Plasmodium falciparum, which is resistant to chloroquinine and other antimalarial drugs, is a major challenge to programs of health care in tropical and subtropical countries. Therefore, new pharmaceutical compositions that reduce resistance to malaria parasites are needed for successful treatment.
The antimalarial effect of compositions containing the drug benflumetol has been reported in Chemical Abstracts 97: 28538h and 101: 136941u. Other compositions include combinations of known antimalarials. For example, a combination of amodiakinin and tetracycline has been used in clinics (Sphatonoepiatimmand et al. (1983), treatment of Plasmodium falciparum malaria with a combination of amodiakinin and tetracycline in central Thailand, Trans. Trop. Med. And Hyg. 73 (3), 338-340]. Another antimalarial combination (FANSIMED, meflokinin, primmethamine and sulfadoxin) has been marketed [Tropical Diseases Research Seventh Program Report, Chapter 2, Malaria, published by UNDP World Bank / WHO. WHO, 1985].
The use of the combination of artemisinin, its derivatives and other antimalarial compounds is published in German patent application P3715378. The synergistic effect of the combination of artemisinin and primaquinin is also known. (Wan Yaode, Cang Qizhong, Pharmacy Bulletin, Vol. 16, NO1, 1981).
The antimalarial agent artemether, artitel, dihydroartemisinin, or a combination of artesunate with quinidine or mephlokinin is disclosed in European Patent Application 362810.
The motivation for the present invention has arisen from the need in therapy for improved antimalarial compositions with high activity and low resistance to malaria parasites such as Plasmodium falciparum.
Means for solving the problem The following contents have now been found. That is, a pharmaceutical composition containing the drug benflumetol in combination with the drug quinine or a derivative thereof improves anti-malarial activity and has a greater effect than the individual components benflumetol, or alternatively, a composition containing only the quinine derivative. Is more active.
The following invention relates to a pharmaceutical composition suitable for the synergistic action of the active ingredient against malaria, wherein the composition comprises at least one selected from the group consisting of quinine, mefloquine, halofatrine, chloroquine, primaquine and pyronarizine. The following formula in combination with a synergistically effective amount of one compound or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof having antimalarial efficacy:

Comprising a synergistically effective amount of the compound of formula (I).
The general definitions and phrases used in this specification of the invention preferably have the following meanings:
The phrase pharmaceutical composition is defined as a mixture comprising a combination of a compound of formula I and at least one compound of group (II). The mixture consists of a dry preparation of the active ingredients (I) and (II), such as a lyophilized product, or preferably contains additives suitable for the manufacture of dosage forms such as tablets, capsules, suppositories.
The phrase, synergy, is defined as a potentiation of the efficacy of a composition above the efficacy level of at least one individual active ingredient (I) or (II) at a given dose.
Preferably, the efficacy of the active ingredient present in the pharmaceutical composition is increased. A synergistic effect is most preferred because it allows the use of lower doses of the individual components and / or improves the activity over the individual component's activity level.
The synergistic effect of the claimed composition is demonstrated by experimental results from in vitro and in vivo models. The results show that the activity of the compound according to formula I is increased compared to the activity of benflumetol (I) in the individual dosage forms and also that of component (II) are doing.
The synergistic action against malaria of the composition according to the invention allows the combined application of different drug regimens during treatment by administering it in one dosage form, such as one or two tablets per day.
Application of a dosage form comprising the active ingredient benflumetol (I) has a lasting effect on malaria. This is evident from tests performed on different standard in vitro and in vivo pharmacology models. The presence of the same dosage form of the second active ingredient (II) allows a rapid and rapid action on protozoa after the onset of the disease.
The active ingredient (I) of the above formula I (where Bu represents n-butyl) is known under the name of Benflumetol, see CARN 82186-77-4. Pharmaceutical compositions containing individually benflumetol and their activity against malaria are also known, see the summary by CA 97: 28538h and 101: 136941. The preparation of benflumetol is disclosed in published Chinese patent application 88 / 076666.X.
Active ingredients selected from the group (II) consisting of kinin, mefloquine, halofantrine, primaquine and pyronalizine are known active pharmaceutical agents useful in the treatment of malaria.
Pharmaceutically acceptable salts of quinine are, for example, acid addition salts with one or two equivalents of a monobasic inorganic or organic acid, or with dibasic inorganic or organic salts. Such acid addition salts include, for example, quinine hydrohalide salts, such as hydrochloride, hydrobromide, or hydroiodide salts, dihydrohalide salts, such as dihydrochloride, dihydrobromide, or dihydroiodide salts, hydrogen sulfate, or sulfate. , Hydrogencarbonate or carbonate, ethyl carbonate, formate, acetate, gluconate or tannate salt.
Pharmaceutically acceptable derivatives of quinine are, for example, structurally related quinidine, cinchonine or cinchonidine derivatives thereof. These derivatives are preferably present in the composition as acid addition salts, for example as hydrogen halide or dihydrogen halide, for example as hydrogen chloride or dihydrogen chloride.
Kinin and the above salts and derivatives thereof are known antimalarial agents. See the Merck Index, published by Merck, 10th edition (1983) and the various descriptions on pages 1164-1166.
Mefloquine (CAS Registry Number 53230-10-7) is preferably present in the composition as a hydrochloride acid addition salt (CAS Registry Number 36167-63-2). See Mareindale, The Extra Pharmacopoeia (los. Cito.), Page 512, description No. 16829-p.
Chloroquinine, 7-chloro-4- [4-diethylamino-1-methyl-n-butylamino] -quinoline, is an antimalarial agent known from the 4-aminoquinoline group, and preferably has the diphosphate or sulfate salt thereof. It is present in the composition in the form. See Merck Index, eleventh edition, page 334, entry number 2163.
Primaquine, 8- (4-amino-1-methyl-n-butylamino) -6-methoxy-quinoline, is a known antimalarial agent from the 8-aminoquinoline group and is represented by the following structural formula.

The antimalarial efficacy of this compound has also been reported in Chapter 34, Parasite Chemotherapy, EB Roche et al., Principles of Medicinal Chemistry WO Foie (Editor, Leand and Fevigel, Philadelphia / London 1989).
Pyronalizine is a known antimalarial agent represented by the following structural formula:

The synthesis of this compound is reported in Acta Pharmaceutica Sinica 15: 630-632 (1980). The antimalarial efficacy of this compound has also been reported in a report by the WHO scientific group, Practical Chemotherapy of Malaria, see Technical Report Series 805, Geneva 1990, Chapter 8.5, pages 122-124.
Pharmaceutical compositions suitable for the synergistic action of a plurality of active ingredients against malaria are preferred, the compositions comprising a synergistically effective amount of benflumetol (I) and quinine, meflokinin and A selected synergistically effective amount of at least one compound or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof having antimalarial efficacy.
Pharmaceutical compositions suitable for the synergistic action of a plurality of active ingredients against malaria are particularly preferred, wherein the composition comprises a synergistically effective benflumetol (I) compound and a synergistically effective amount of a quinine. Comprising a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Pharmaceutically acceptable additives are preferably present in the composition according to the invention. The excipients are preferably used for the preparation of enteral or parenteral dosage forms according to conventional compounding methods.
For oral administration, suitable excipients include inert diluents or fillers to form solid or liquid dosage forms, such as tablets, powders, capsules, syrups and the like. The pharmaceutical compositions can, if desired, contain additional ingredients such as flavorings, binders, excipients and the like.
For example, tablets contain various solid additives such as starch, dextrin, alginic acid and some complex silicates, and binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. In addition, glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often useful for formulation purposes. Solid compositions of a similar type are also used as fillers in soft and hard gelatin capsules, so preferred substances include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols.
For other oral dosage forms, the mixture of compounds is provided, for example, in gelatin capsules. Such formulations may be based on a suitably refined edible oil such as sunflower oil, corn oil, peanut oil or sesame oil.
In a preferred embodiment of the invention, the active ingredients (I) and (II) are formulated as a single dosage form, for example a tablet or a capsule.
The active ingredients (I) and (II) may also be administered in two separate dosage forms contained in one administration system (kit of parts, which may be administered simultaneously or sequentially). The same method of administration is possible, for example the administration of two individual dosage forms contained in one kit of part.One tablet or capsule containing component (I) And a second dosage form containing component (II) is administered sequentially.
The individual dose regimen is particularly during clinical treatment, for example by administering tablets or capsules containing high doses of the active ingredient (I) after the first outbreak of malaria, or correspondingly, in the early stages of malaria attack. Can be especially developed by increasing the low dose and then administering tablets or capsules containing the low dose of the active ingredient (II). During the course of treatment, dosage forms containing low doses of component (I) and high doses of component (II) are administered.
The different dosage forms present in one kit-of-part can also be administered simultaneously or sequentially, for example by dispensing a tablet containing component (I) and a suppository containing component (II). Dosage ranges may also vary according to the dosage regimen described above.
The utility of the pharmaceutical compositions of the present invention in treating malaria is evident from in vitro and in vivo results from experiments performed in established test models. The ability of the composition to act as an effective and long-acting antimalarial agent, even against strains of P. berghei, which is known to be extremely resistant to other antimalarials, demonstrates the utility of the present invention. Reflects.
The present invention also relates to a method of treating malaria, comprising administering to a patient, after the outbreak of malaria, a pharmaceutical composition as described above comprising the combined active ingredients (I) and (II). Become. The composition is administered to the patient for a period of at least 4 days, preferably 5 days or more.
The terms and methods of treatment also include administering the composition prophylactically to healthy patients to prevent the occurrence of disease in areas at high risk of contamination, particularly in areas between the Tropics and Tropics. It becomes.
The dosage of the active ingredient benflumetol (I) as contained in the pharmaceutical composition can vary within wide limits and depends on the condition of the patient and the period elapsed after the onset of the disease. Based on in vivo data from model experiments, as reported below in the examples, the following is established. That is, the daily dose of benflumetol is about 0.2-50.0 mg / kg, preferably 0.2-10.0 mg / kg, and more particularly about 0.2-5.0 mg / kg. This daily dose can be considerably increased as necessary, given the low toxicity and high tolerance of benflumetol. The following contents have also been established. Thus, the daily dose of component (II) in the composition is between 0.2 and 50 mg / kg, preferably between 0.3 and 5.0 mg / kg and especially between about 0.4 and 3.0 mg / kg.
The dose ratio of component (I) to component (II) can vary within wide limits. The synergistic effect will be particularly effective if benflumetol is administered at the same weight compared to the weight of component (II) to be administered, or preferably in a weighted amount. Thus, the weight of benflumetol may vary from 1 to 10 parts for each part of component (II) administered. Preferably, 3 to 7 parts, especially 5 to 6 parts, of benflumetol are administered for each part of component (II). The doses and dose ratios given relate to the daily administration.
The present invention also relates to a method of preparing a pharmaceutical composition suitable for the synergistic action of an active ingredient against malaria, the method comprising combining an effective amount of a compound of formula I with an effective amount of a compound of formula II, And formulating this combination of active ingredients into a suitable dosage form with the optional addition of chemically acceptable additives.
The novel pharmaceutical compositions contain, for example, from 10 to 80%, preferably from 20 to 60%, of the active ingredient combination. Pharmaceutical compositions according to the invention are suitable for enteral administration and are, for example, oral dosage unit forms such as sugars, tablets, capsules or suppositories. These can be mixed by a method known per se, for example, ordinary mixing,
It is produced by granulation, sugar coating, dissolution or freeze-drying. For example, a pharmaceutical composition for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with a solid carrier, granulating the resulting mixture as desired, and then adding the appropriate adjuvant, if desired or necessary, to form the mixture or granulate. Process to form tablets or dragee cores.
In a preferred embodiment of the process, the active ingredients (I) and (II) are kneaded individually or together to a particle size of about 10μ to about 400μ, preferably 20μ to 200μ. At least 90% of the crystals of the active ingredient are within these ranges.
Particles of this size are obtained by conventional methods, for example by grinding in an air-jet mill, ball mill or vibratory mill. Micronization is preferably carried out by known methods, for example using a Branson solfire type ultrasonic disintegrator as described in, for example, J. Pharm. Sci. 53 (9), 1040-1045 (1965), or This is carried out by stirring the suspension using a stirrer, for example a Homerex type stirrer (available from Bologie & Co., Basel). In these preferred methods, micronization involves dissolving or suspending the active ingredient combination in an organic solvent such as methanol, ethanol, or propylene glycol at about 500 to 10,000 rpm (rotations per minute). Turbidity and then in microcrystalline form at about 0 ° to 5 ° C. in water or an aqueous salt solution, for example a 2% sodium chloride solution (this may further comprise a protective colloid such as gelatin or a cellulose ether such as methylcellulose, or It is carried out by precipitating in low concentration (which can contain hydroxypropyl methylcellulose in a low concentration (0.1-1%)) and then filtering the resulting stirred suspension. The filter cake is dried at a low temperature, for example about 0 ° to 5 °, under vacuum (for example at less than 50 mbar, preferably at 0.5 mbar). Subsequent drying can be performed at about 50 ° -90 ° C.
The crystals thus obtained are then formulated into granules, preferably by wet granulation performed according to standard methods.
The pharmaceutical composition is preferably obtained by compressing the granulate obtained, for example, by sieving, and then milling, if desired, with or without excipients, and pressing with other solvents, such as ethanol or water, to remove the solvent. It is prepared by milling and sieving, with or without the addition or addition of lubricants or lubricants, such as magnesium stearate or Tween.
The granules can be compressed into tablet cores at a pressure of about 10 KN in a conventional tablet machine, for example an EKO Corche eccentric tablet machine. Coating can be performed, for example, by applying an aqueous ethanol solution in which polyethylene glycol and saccharose are dissolved or dispersed.
Dragee cores are provided with suitable coatings that resist gastric juices, especially concentrated sugar solutions that may contain acacia, talc, polyvinylpyrrolidone, or polyethylene glycol. Coloring agents, flavoring agents or pigments are added to the syrups, tablets or dragees, for example for the purpose of identity, to mask taste, or to indicate different doses of active ingredient.
Further orally administrable pharmaceutical compositions are dry-filled capsules made of gelatin, and also soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerin or sorbitol. Dry-filled capsules can contain the active ingredient in the form of granules, for example with fillers such as lactose, binders such as starch and / or lubricants such as talc or magnesium stearate and, if desired, stabilizers. In soft capsules, the active ingredients are preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oils or liquid polyethylene glycols, to which stabilizers may also be added.
Suppositories are also suitable for enteral administration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable suppository bases are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin, polyethylene glycol or higher alkanols. It is also possible to use gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient and a base material, suitable base materials include, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons. It is.
The following examples illustrate the invention described above, but do not limit the scope of the invention in any way.
Examples Example: Preparation of tablets 120 mg of benflumetol
Quinin dihydrochloride 20mg
Cornstarch 100mg
Dextrin 40mg
Tween®-80 0.6 mg
15% paste of corn starch “enough”
Magnesium stearate 3mg
The quinine dihydrochloride crystals are sieved through a 100 mesh sieve. The crystals of benflumetol are sized to 60 mesh and then mixed with solid quinine, starch and dextrin. The mixture is passed through a sieve of 40 mesh size three times. Tween®-80 is added to a starch paste that is mixed with the above formulation. The mixture is granulated by a wet granulation method, passed through a sieve of 40 mesh size, and dried at 50 to 60 ° C. under reduced pressure. Magnesium stearate is added, then the tablets are pressed.

Claims (2)

A pharmaceutical composition having a synergistic effect of a plurality of active ingredients on malaria,
Formula I:

A synergistically effective amount of a compound of the formula:
Such a pharmaceutical composition comprising a synergistically effective amount of at least one compound selected from the group consisting of chloroquinine, its diphosphates and sulfates, and pyronalidine. A pharmaceutical composition according to claim 1 for use in the treatment of malaria.