JP3552285B2

JP3552285B2 - Oral cholesterol lowering agent

Info

Publication number: JP3552285B2
Application number: JP18016694A
Authority: JP
Inventors: 達雄野村
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1993-08-03
Filing date: 1994-08-01
Publication date: 2004-08-11
Anticipated expiration: 2019-08-11
Also published as: JPH0797330A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は経口コレステロ−ル低下剤に関し、更に詳しくは、打錠成形性に優れ、加湿下でも安定で、且つ流動性に優れた、服用しやすい経口コレステロ−ル低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来、陰イオン交換樹脂は１回の服用量が多いため、錠剤も大きくなり、服用性を考慮すると異形錠が好ましいとされている。しかし、異形錠の場合、円形錠と異なり打錠時、杵の一部に歪みが生じ杵が破損しやすい。従来行われている一定量の水分を含有させて打錠する方法（特開平２−２８６６２１号公報および特開平３−２３６３２６号公報）では、さらに大きな打錠圧が必要であり、素錠の製造法としては不十分であった。
【０００３】
一方、陰イオン交換樹脂を活性成分とする錠剤のコ−ティングに関しては、コレスチラミン樹脂を用い無溶媒でポリエチレングリコ−ルの中にステアリン酸を加熱溶融しコ−ティングする方法（特開平３−２３６３２６号公報）が知られている。しかしこの方法でコ−ティングされた錠剤は、開放状態では保存安定性が悪く、室温下、数時間で錠剤が吸湿崩壊してしまい、包装を開封した後の安定性が極めて悪いという難点があった。さらに、コ−ティング膜の強度が弱く摩損度が大きいため、錠剤の包装工程や輸送中に破損が生じるという欠点もあった。現在市販されているコレスチラミンは用時懸濁用ドライシロップであり、取り扱いのしやすさ及び服用のしやすさからも、錠剤化が望まれているが、上記のような理由から望ましい錠剤は得られていなかった。
【０００４】
また、本発明者らは、先に陰イオン交換樹脂に対しヒドロキシプロピルセルロ−スをコ−ティングする方法を見出だした（特願平４−３２０１５５号）。しかし、この方法でコ−ティングされた錠剤は、加湿下での安定性は向上したが、コ−ティング膜に使用しているヒドロキシプロピルセルロ−スが吸湿して粘性が増すため、錠剤同志が付着し流動性が損なわれるという欠点があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、陰イオン交換樹脂を活性成分とし、一定量の水分および従来流動化剤として使用されている二酸化ケイ素を副成分として含ませることにより、著しい打錠成形性の向上がみられることを見出だした。さらに、通常使用するものよりも高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−スをコ−ティングに使用することにより、加湿下でも安定で、かつ、流動性が低下しない服用しやすい経口コレステロ−ル低下剤が得られることを見出だした。
【０００６】
すなわち、本発明の要旨は、陰イオン交換樹脂に対し１４〜２０重量％の水および陰イオン交換樹脂に対し２重量％以下の二酸化ケイ素を含有し、陰イオン交換樹脂を活性成分として含有する素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングしてなる経口コレステロ−ル低下剤および該経口コレステロール低下剤の素錠に１０〜３０ｃＳｔのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液をコ−ティングして得られる経口コレステロ−ル低下剤に存する。
【０００７】
さらに本発明の要旨は、下記工程からなる経口コレステロール低下剤の製造方法に存する。
工程１：陰イオン交換樹脂に、陰イオン交換樹脂に対し１４〜２０重量％の水を加え混合し、さらに陰イオン交換樹脂に対し２重量％以下の二酸化ケイ素を加え混合後打錠して素錠を得る。
【０００８】
工程２：素錠に、１０〜３０ｃＳｔのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液からなるコ−ティング液をコーティングする。
本発明において、活性成分として用いられる陰イオン交換樹脂としては、血中のコレステロ−ルを低下させるためにコレステロ−ル低下剤として使用されるものであれば特に限定されないが、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の方法により得られる２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体が特に好ましいものとして挙げられる。２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体（以下、「ＭＣＩ−１９６」と称することもある）は、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式（Ｉ）の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＩ）で示される。
【０００９】
【化１】

【００１０】
【化２】

【００１１】
これらの陰イオン交換樹脂に対し、１４〜２０重量％、好ましくは１５〜１９重量％の水を含むように水を加え混合する。このとき、水のほかにヒドロキシプロピルセルロ−ス等の結合液を加えてもよい。さらに陰イオン交換樹脂に対し、２重量％以下、好ましくは０．２〜１．０重量％の二酸化ケイ素を加え混合した後、スピ−ドミルで整粒する。これに、硬化油等の滑沢剤を加え、混合後打錠する。ここで、上記の水分が２０％を越えると錠剤がスポンジ状になり好ましくない。また、二酸化ケイ素の量が２％を越えると打錠成形性が低下する。
【００１２】
こうして製造された陰イオン交換樹脂を含む素錠に、１０〜３０ｃＳｔ（センチスト−クス：日本薬局方に２％水溶液の２０℃における粘度と定義されている）のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（以下、「高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス」と称することもある。）を含むコ−ティング液を、ハイコ−タ−ＨＣＴ−３０（フロイント産業（株）製）等のコ−ティング装置を用いて、例えば、吸気温度８０〜９０℃、スプレ−速度５〜１０ｇ／分の条件でコ−ティングを行う。
【００１３】
本発明においては、コ−ティング液の溶媒として水の使用が可能である。水溶媒のコ−ティングでは陰イオン交換樹脂に対し、水分が１４％未満の素錠では、コ−ティング中に素錠が膨潤してスポンジ状になり、コ−ティング膜の破損が生じる。従って、水溶媒を使用したコ−ティングを行うためには、上記のように素錠は１４％以上の水分を含む必要がある。
【００１４】
本発明においては、コ−ティング液中に目的に応じ酸化チタン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、色素等の固形成分を加えることも可能である。このとき、これらの固形成分の量を、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スに対し５０重量％以下にするとコ−ティング膜の強度を高めることができる。固形成分の量が５０％を越えると、湿度に対するコ−ティング錠の安定性が著しく低下する。
【００１５】
コ−ティング液には、上記の高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス以外に、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、さらに、ｐＨ非依存性であり、かつ、水溶性であるヒドロキシプロピルセルロ−ス、メチルセルロ−ス等のセルロ−ス類を単独あるいは適宜組み合わせて使用することも可能である。
さらに、錠剤の崩壊時間の調整や防湿効果を上げるため、これらの水溶性のセルロ−ス類に、水不溶性であるエチルセルロ−スや少量のワックスを加えてもよい。
【００１６】
ヒドロキシプロピルセルロ−スや低粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−ス等を高粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−スと組み合わせて使用する場合、それらを混合すると、コ−ティング膜の安定性が大きく低下する。従って、この場合は、まずヒドロキシプロピルセルロ−スや低粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−ス等からなるコ−ティング液を素錠にアンダ−コ−ティングし、その上に、高粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−スから成るコ−ティング液をオ−バ−コ−ティングすることにより、加湿下でも安定な錠剤を得ることができる。
【００１７】
コ−ティング量は、高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス単独の場合、陰イオン交換樹脂を含む素錠に対し、１〜５重量％が好ましい。このようにして得られた本発明の経口コレステロール低下剤はコーティング層の厚さが約３０μｍ〜約１６０μｍ、好ましくは約６０〜約１２０μｍである。なお、二重にコ−ティングする場合は、アンダ−コ−ティングが１〜４重量％、オ−バ−コ−ティングが０．５〜２重量％が好ましい。
【００１８】
本発明の経口コレステロール低下剤は、錠剤、好ましくは異形錠の形態に成形される。
本発明の経口コレステロール低下剤の服用量は、成人１日量１〜１０ｇ、好ましくは１．５〜４ｇであり、１日１〜３回に分けて、食前、食後又は食間に服用する。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。
（実施例１）
スピ−ドニ−ダ−（岡田精工（株）製）にＭＣＩ−１９６（水分５％）５００ｇを入れ、５％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液５８．７ｇを加え練合する。さらに攪拌しながら含水二酸化ケイ素２．３８ｇを加え混合する。取り出し後、スピ−ドミル（岡田精工（株）製）で整粒する。これに硬化油１．９ｇを加え混合後打錠する。このようにして得られた素錠は、陰イオン交換樹脂に対し、１７重量％の水分および０．５重量％の含水二酸化ケイ素を含む。
【００２０】
得られた素錠に対し、ハイコ−タ−ＨＣＴ−３０（フロイント産業（株））を用いて、吸気温度８０℃、スプレ−速度５ｇ／分の条件で、コ−ティングを行い、経口コレステロ−ル低下剤を製造した。コ−ティング液は、下記に示した組成で、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（１５ｃＳｔ）を水に溶解後、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコ−ルを加え良く混合し、８０メッシュ篩を通したのち、コ−ティングに供した。コ−ティング量は、素錠に対し、２．５重量％とした。コーティング層の厚さは約９０μｍであった。
【００２１】
【表１】

【００２２】
（実施例２）
実施例１と同様にして得られた素錠に対し、下記に示した組成のアンダ−コ−ティングを行った後、次いで、下記に示した組成のオ−バ−コ−ティングを行って経口コレステロ−ル低下剤を製造した。コ−ティングは実施例１と同様の条件でハイコ−タ−ＨＣＴ−３０を用いて行った。コ−ティング量は、素錠に対し、アンダ−コ−ティングの場合は２．０重量％、オ−バ−コ−ティングの場合は１．５重量％とした。コーティング層の厚さは約１１０μｍであった。
【００２３】
【表２】

【００２４】
【表３】

【００２５】
（実施例３）
以下のような処方で素錠中の二酸化ケイ素の量を陰イオン交換樹脂（ＭＣＩ−１９６）に対し０．１〜２．０重量％に変化させて、二酸化ケイ素の添加量と錠剤硬度との関係を調べた。錠剤硬度はモンサント硬度計を用い、打錠圧７００ｋｇで測定した。結果を図１に示す。二酸化ケイ素の量が２．０重量％以下の場合、より優れた打錠成形性が得られることがわかる。
【００２６】
【表４】

【００２７】
（比較例１）
実施例１において、素錠中の５％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液の量を３８．７ｇとした（得られた素錠は、陰イオン交換樹脂に対し、１３重量％の水分を含む）以外は同様にして素錠を製造し、実施例１と同様な方法でコ−ティングを行ったが、コ−ティング中にコ−ティング膜が破損し、コ−ティング錠は得られなかった。
【００２８】
（比較例２）
実施例１において、コ−ティング液の組成を以下のようにした（ヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを用いた）以外は同様にして経口コレステロ−ル低下剤を製造した。
【００２９】
【表５】

【００３０】
（比較例３）
実施例１において、コーティング液の組成を以下のようにした（酸化チタン、タルクの固形成分量を５５％とした）以外は同様にして経口コレステロール低下剤を製造した。
【００３１】
【表６】

【００３２】
（試験例１）
実施例１及び２並びに比較例２及び３で得られた経口コレステロ−ル低下剤を用いて加湿条件下（４０℃、湿度７５％、瓶開放）における安定化試験を行った。以下の結果より本発明の経口コレステロ−ル低下剤は、加湿下でも安定で、かつ、流動性が低下しないことがわかる。
【００３３】
【表７】

【００３４】
（実施例４）
実施例１で５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液５８．７ｇを７．１％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液６０．０ｇに、コーティング量を２．５重量％から２．７重量％に変えた以外は同様にして得られた経口コレステロール低下剤（錠剤）、ＭＣＩ−１９６（原体）およびＭＣＩ−１９６を後述の参考例に示す方法に従って顆粒に調製したもの（顆粒剤）の同等性を、ウサギ高コレステロール食モデルを用いて調べた。
【００３５】
体重２．２〜３．２ｋｇのＮｅｗＺｅａｌａｎｄＷｈｉｔｅ系雄ウサギ（１０〜１２週令）を１群５〜９匹として実験に供した。
予備飼育中、高コレステロール食（０．５％コレステロール含有ウサギ飼料（オリエンタル酵母（株）製）で５日間飼育し、高脂血症ウサギを得た。Ａ群のウサギ５匹には引続き高コレステロール食および１０ｍｌ生理食塩水を与え、Ｂ群のウサギ９匹には高コレステロール食および原体（投与量５００ｍｇ／匹）を１０ｍｌ生理食塩水に懸濁させたものを、Ｃ群のウサギ７匹には高コレステロール食および顆粒剤（投与量５００ｍｇ／匹）を１０ｍｌ生理食塩水に懸濁させたものを、Ｄ群のウサギ８匹には高コレステロール食、錠剤（投与量２５０ｍｇ×２錠／匹）および１０ｍｌ生理食塩水を与えた。原体、顆粒剤および錠剤は１日１回強制経口投与を行った。
【００３６】
高コレステロール食投与開始日、高コレステロール食および薬物投与開始日、投与から３日目、７日目および１１日目の各々薬物投与３時間後にウサギの耳介静脈より採血し、遠心分離した血漿中の総コレステロール量を和光純薬社製コレステロールテストワコーキットを用いて定量した。結果を図２に示す。図中、○はＡ群の、●はＢ群の、△はＣ群の、■はＤ群の結果を表す。
【００３７】
図２より、本願発明の経口コレステロール低下剤（錠剤）は、原体および顆粒剤による投与の場合と比較して同等の生物学的活性を有することがわかる。
（実施例５）胆汁酸吸着試験
実施例４と同様にして得られた本発明の経口コレステロール低下剤の錠剤（１ｇ錠１錠および５００ｍｇ錠２錠）並びに顆粒剤（１ｇ）を３７±０．５℃に保った６ｍＭコール酸ナトリウム水溶液１０００ｍｌ中に投入した後、経時的に液をサンプリングし、コール酸ナトリウム濃度を測定した。
【００３８】
装置は日局の溶出試験法（第２法）を用い、回転数５０ｒｐｍで行った。
なお、コール酸ナトリウム吸着率は、ＭＣＩ−１９６原薬１ｇを６０ｍＭコール酸ナトリウム水溶液１０００ｍｌに投入し吸着した量を１００％として算出した。
結果を図３に示す。図中、○は１ｇ錠１錠、●は５００ｍｇ錠２錠、□は１ｇ顆粒状の結果を示す。これより、本発明の経口コレステロール低下剤（錠剤）は、胆汁酸吸着試験においても顆粒剤と同等の効果を示すことがわかる。
【００３９】
（参考例）顆粒剤製造方法
ＭＣＩ−１９６１０ｋｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１．２０ｋｇをバーチカルグラニュレータ（パウレック社製）に入れ混合する。さらにモノステアリン酸グリセリン５３０ｇをエタノールに加温溶解して混合後、押し出し造粒を行う。造粒物を乾燥した後、スピードミル（岡田精工社製）で整粒し、篩分を行う（１２メッシュから４２メッシュを素顆粒とする）。素顆粒８２１０ｇをスパイラフロー（フロイント社製）に仕込み、モノステアリン酸グリセリン７５０ｇおよびエチルセルロース１８７ｇをエタノールに加温度溶解した液でコーティングする。次いで、ヒドロキシプロピルセルロース４７ｇをエタノールに溶解し、ラウリル硫酸ナトリウム１９ｇ、酸化チタン７５ｇを懸濁させた液でコーティングする。
【００４０】
コーティングした顆粒を篩分、１２メッシュから４２メッシュを採取する（１２メッシュから４２メッシュをコーティング顆粒とする）。コーティング顆粒に対し、０．５ｇのステアリン酸カルシウムを加え混合することにより顆粒剤を得る。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、打錠成形性に優れ、加湿下でも安定で、且つ流動性に優れた、服用しやすい経口コレステロ−ル低下剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３の二酸化ケイ素の添加量と錠剤硬度の関係を示す図である。
【図２】実施例４の本発明の経口コレステロール低下剤（錠剤）、原体、顆粒剤の生物学的活性を示す図である。
【図３】実施例５の本発明の経口コレステロール低下剤（錠剤）および顆粒剤の胆汁酸吸着試験結果を示す図である。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to an oral cholesterol-lowering agent, and more particularly, to an oral cholesterol-lowering agent which has excellent tableting properties, is stable even under humidified conditions, has excellent fluidity, and is easy to take.
[0002]
2. Description of the Related Art
Conventionally, since the anion exchange resin has a large dose per dose, the size of the tablet is large, and it is considered that a deformed tablet is preferable in consideration of the ingestibility. However, in the case of a deformed tablet, unlike a round tablet, a part of the punch is distorted during tableting, and the punch is easily damaged. The conventional tableting method in which a certain amount of water is contained (JP-A-2-286621 and JP-A-3-236326) requires an even greater tableting pressure, and the production of uncoated tablets is required. The law was inadequate.
[0003]
On the other hand, regarding the coating of tablets containing an anion exchange resin as an active ingredient, a method of heating and melting stearic acid in polyethylene glycol without solvent using a cholestyramine resin (Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei. No. 236326) is known. However, tablets coated by this method have the disadvantage that the storage stability is poor in the open state, the tablet disintegrates due to moisture absorption within several hours at room temperature, and the stability after opening the package is extremely poor. Was. Further, the coating film has a low strength and a high friability, so that there is a drawback that the tablet is broken during the packaging process and transportation. Cholestyramine currently on the market is a dry syrup for suspension at the time of use, and tableting is desired also from the viewpoint of ease of handling and taking, but desirable tablets are obtained for the reasons described above. Had not been.
[0004]
The present inventors have previously found a method of coating hydroxypropyl cellulose on an anion exchange resin (Japanese Patent Application No. 4-320155). However, the tablets coated by this method have improved stability under humidification, but because the hydroxypropyl cellulose used for the coating film absorbs moisture and increases the viscosity, the tablets are coated with each other. There is a drawback that it adheres and the fluidity is impaired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above problems, the present inventors have made intensive studies and as a result, anion exchange resin as an active component, a certain amount of water and silicon dioxide, which has been conventionally used as a fluidizing agent, as an auxiliary component. As a result, it was found that a remarkable improvement in tableting moldability was observed. Furthermore, by using hydroxypropylmethylcellulose having a higher viscosity than that usually used for coating, an oral cholesterol-lowering agent which is stable even under humidification and which is easy to take without decreasing the fluidity can be obtained. It has been found that it can be obtained.
[0006]
That is, the gist of the present invention is to provide an element containing 14 to 20% by weight of water with respect to the anion exchange resin, 2% by weight or less of silicon dioxide with respect to the anion exchange resin, and containing the anion exchange resin as an active ingredient. Oral cholesterol-lowering agent obtained by coating tablets with hydroxypropylmethylcellulose and oral cholesterol obtained by coating an aqueous solution of 10-30 cSt of hydroxypropylmethylcellulose on uncoated tablets of said oral cholesterol-lowering agent. Exists in reducing agents.
[0007]
Further, the gist of the present invention resides in a method for producing an oral cholesterol-lowering agent comprising the following steps.
Step 1: 14 to 20% by weight of water is added to the anion exchange resin and mixed with the anion exchange resin, and silicon dioxide of 2% by weight or less is added to the anion exchange resin. Get the tablets.
[0008]
Step 2: An uncoated tablet is coated with a coating liquid consisting of an aqueous solution of hydroxypropylmethyl cellulose of 10 to 30 cSt.
In the present invention, the anion exchange resin used as an active ingredient is not particularly limited as long as it is used as a cholesterol-lowering agent for lowering cholesterol in blood. Particularly preferred is a 2-methylimidazole-epichlorohydrin copolymer obtained by the method described in JP-A-209523. The 2-methylimidazole-epichlorohydrin copolymer (hereinafter sometimes referred to as “MCI-196”) has an irregular and complicated steric structure, but has a basic structure represented by the following formula (I). And the structure is partially represented by the following formula (II).
[0009]
Embedded image

[0010]
Embedded image

[0011]
Water is added to and mixed with these anion exchange resins so as to contain 14 to 20% by weight, preferably 15 to 19% by weight of water. At this time, a binding solution such as hydroxypropyl cellulose may be added in addition to water. Further, 2% by weight or less, preferably 0.2 to 1.0% by weight of silicon dioxide is added to and mixed with the anion exchange resin, followed by sizing with a speed mill. A lubricant such as a hardened oil is added to the mixture, and the mixture is mixed and tableted. Here, if the above-mentioned water content exceeds 20%, the tablet becomes sponge-like, which is not preferable. On the other hand, when the amount of silicon dioxide exceeds 2%, the tableting moldability is reduced.
[0012]
The uncoated tablet containing the anion-exchange resin thus produced is treated with 10 to 30 cSt (centistox: defined as the viscosity of a 2% aqueous solution at 20 ° C. in the Japanese Pharmacopoeia) of hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter, referred to as “the viscosity”). The coating solution containing "high-viscosity hydroxypropylmethylcellulose" is coated with a coating device such as Hicoater HCT-30 (manufactured by Freund Corporation). For example, coating is performed under the conditions of an intake air temperature of 80 to 90 ° C. and a spray rate of 5 to 10 g / min.
[0013]
In the present invention, water can be used as a solvent for the coating liquid. In the case of coating with an aqueous solvent, the uncoated tablet having a water content of less than 14% with respect to the anion exchange resin swells during the coating to form a sponge, and the coating film is damaged. Accordingly, in order to perform coating using a water solvent, the uncoated tablet needs to contain 14% or more of water as described above.
[0014]
In the present invention, solid components such as titanium oxide, talc, low-substituted hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, and dyes can be added to the coating solution according to the purpose. At this time, if the amount of these solid components is set to 50% by weight or less based on hydroxypropyl methyl cellulose, the strength of the coating film can be increased. When the amount of the solid component exceeds 50%, the stability of the coated tablet against humidity is significantly reduced.
[0015]
In addition to the high-viscosity hydroxypropylmethylcellulose described above, the coating liquid may further include a low-viscosity hydroxypropylmethylcellulose, and a pH-independent and water-soluble hydroxypropylcellulose. And celluloses such as methylcellulose can be used alone or in appropriate combination.
Further, in order to adjust the disintegration time of the tablet and to increase the moisture-proof effect, water-insoluble ethyl cellulose and a small amount of wax may be added to these water-soluble celluloses.
[0016]
When hydroxypropylcellulose or low-viscosity hydroxypropylmethylcellulose is used in combination with high-viscosity hydroxypropylmethylcellulose, if they are mixed, the stability of the coating film is greatly reduced. Therefore, in this case, first, a coating liquid consisting of hydroxypropyl cellulose or low-viscosity hydroxypropylmethyl cellulose is undercoated on an uncoated tablet, and then a high-viscosity hydroxypropylmethyl By overcoating a coating solution composed of cellulose, stable tablets can be obtained even under humidified conditions.
[0017]
In the case of using high-viscosity hydroxypropylmethylcellulose alone, the coating amount is preferably 1 to 5% by weight based on the uncoated tablet containing an anion exchange resin. The oral cholesterol-lowering agent of the present invention thus obtained has a coating layer having a thickness of about 30 μm to about 160 μm, preferably about 60 to about 120 μm. In the case of double coating, the undercoating is preferably 1 to 4% by weight, and the overcoating is preferably 0.5 to 2% by weight.
[0018]
The oral cholesterol lowering agent of the present invention is formed into a tablet, preferably a shaped tablet.
The dose of the oral cholesterol-lowering agent of the present invention is 1 to 10 g, preferably 1.5 to 4 g per day for an adult. The dose is taken 1 to 3 times a day before, after or between meals.
[0019]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the present invention is not limited to the following without departing from the gist thereof.
(Example 1)
500 g of MCI-196 (water content: 5%) is put into a speed kneader (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.), and 58.7 g of a 5% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added and kneaded. While stirring, 2.38 g of hydrous silicon dioxide is added and mixed. After removal, the particles are sized by a speed mill (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.). 1.9 g of hardened oil is added to the mixture, and the mixture is mixed and tableted. The uncoated tablet thus obtained contains 17% by weight of water and 0.5% by weight of hydrous silicon dioxide with respect to the anion exchange resin.
[0020]
The obtained uncoated tablet was coated with Hicoater HCT-30 (Freund Sangyo Co., Ltd.) under the conditions of an intake temperature of 80 ° C. and a spray rate of 5 g / min to give oral cholesterol. A lubricating agent was prepared. The coating liquid had the composition shown below, and after dissolving hydroxypropyl methyl cellulose (15 cSt) in water, added titanium oxide, talc, and polyethylene glycol, mixed well, and passed through an 80 mesh sieve. And coating. The coating amount was 2.5% by weight based on the uncoated tablet. The thickness of the coating layer was about 90 μm.
[0021]
[Table 1]

[0022]
(Example 2)
The uncoated tablet obtained in the same manner as in Example 1 was subjected to undercoating with the composition shown below, and then overcoated with the composition shown below to give oral tablets. A cholesterol lowering agent was prepared. Coating was performed using Hicoater HCT-30 under the same conditions as in Example 1. The coating amount was 2.0% by weight for the undercoating and 1.5% by weight for the overcoating based on the uncoated tablet. The thickness of the coating layer was about 110 μm.
[0023]
[Table 2]

[0024]
[Table 3]

[0025]
(Example 3)
By changing the amount of silicon dioxide in the uncoated tablet to 0.1 to 2.0% by weight based on the anion exchange resin (MCI-196) according to the following formulation, the amount of silicon dioxide added to the tablet hardness was changed. Investigated the relationship. Tablet hardness was measured using a Monsanto hardness meter at a tableting pressure of 700 kg. The results are shown in FIG. It can be seen that when the amount of silicon dioxide is 2.0% by weight or less, more excellent tableting formability can be obtained.
[0026]
[Table 4]

[0027]
(Comparative Example 1)
In Example 1, the amount of the 5% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose in the uncoated tablet was 38.7 g (the obtained uncoated tablet contained 13% by weight of water with respect to the anion exchange resin). An uncoated tablet was produced in the same manner and coated in the same manner as in Example 1. However, the coating film was broken during the coating, and no coated tablet was obtained.
[0028]
(Comparative Example 2)
An oral cholesterol-lowering agent was produced in the same manner as in Example 1, except that the composition of the coating solution was as follows (hydroxypropylcellulose was used instead of hydroxypropylmethylcellulose).
[0029]
[Table 5]

[0030]
(Comparative Example 3)
An oral cholesterol lowering agent was produced in the same manner as in Example 1, except that the composition of the coating liquid was changed as follows (the solid components of titanium oxide and talc were set to 55%).
[0031]
[Table 6]

[0032]
(Test Example 1)
Using the oral cholesterol-lowering agents obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 2 and 3, a stabilization test was performed under humidified conditions (40 ° C, 75% humidity, bottle open). The following results show that the oral cholesterol-lowering agent of the present invention is stable even under humidified conditions and does not decrease its fluidity.
[0033]
[Table 7]

[0034]
(Example 4)
In Example 1, 58.7 g of 5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose was obtained in the same manner as 60.0 g of 7.1% aqueous solution of hydroxypropylcellulose, except that the coating amount was changed from 2.5% by weight to 2.7% by weight. Of the oral cholesterol-lowering agent (tablet), MCI-196 (the drug substance), and MCI-196 prepared into granules (granules) according to the method described in Reference Example below, using a rabbit high cholesterol diet model. And examined.
[0035]
Male New Zealand White male rabbits (10 to 12 weeks of age) weighing 2.2 to 3.2 kg were subjected to the experiment in groups of 5 to 9 rabbits.
During preliminary breeding, the rats were bred for 5 days on a high cholesterol diet (0.5% cholesterol-containing rabbit feed (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.)) to obtain hyperlipidemic rabbits. A diet and 10 ml of physiological saline were given, and 9 rabbits in group B were given a high cholesterol diet and the drug substance (500 mg / animal) suspended in 10 ml of physiological saline, and 7 rabbits in group C were given. Is a high cholesterol diet and granules (dose of 500 mg / animal) suspended in 10 ml of physiological saline. Eight rabbits in group D had a high cholesterol diet and tablets (dose of 250 mg × 2 tablets / animal). The drug substance, granules and tablets were administered by oral gavage once a day.
[0036]
On the first day of administration of a high cholesterol diet, the first day of administration of a high cholesterol diet and a drug, and on the third, seventh and eleventh days after administration, blood was collected from the auricular vein of rabbits 3 hours after administration of the drug and centrifuged. Was determined using a cholesterol test Wako kit manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. FIG. 2 shows the results. In the figure, ○ represents the results of Group A, ● represents the results of Group B, Δ represents the results of Group C, and Δ represents the results of Group D.
[0037]
FIG. 2 shows that the oral cholesterol-lowering agent (tablet) of the present invention has the same biological activity as that in the case of administration of the drug substance and granules.
(Example 5) Bile acid adsorption test Tablets (1 g tablet and 2 500 mg tablets) and granules (1 g) of the oral cholesterol-lowering agent of the present invention obtained in the same manner as in Example 4 were added to 37 ± 0. After pouring into 1000 ml of a 6 mM sodium cholate aqueous solution maintained at 5 ° C., the solution was sampled with time to measure the sodium cholate concentration.
[0038]
The apparatus was used at a rotation speed of 50 rpm using the dissolution test method (second method) of the Japanese Pharmacopoeia.
The sodium cholate adsorption rate was calculated assuming that the amount of 1 g of the MCI-196 drug substance added to 1000 ml of a 60 mM sodium cholate aqueous solution and adsorbed was 100%.
The results are shown in FIG. In the figure, ○ indicates one tablet of 1 g tablet, ● indicates two tablets of 500 mg tablet, and □ indicates the result of 1 g tablet. This indicates that the oral cholesterol-lowering agent (tablet) of the present invention exhibits the same effect as the granule in the bile acid adsorption test.
[0039]
(Reference example) Granule production method 10 kg of MCI-196 and 1.20 kg of hydroxypropylcellulose are mixed in a vertical granulator (manufactured by Powrex). Further, 530 g of glycerin monostearate is dissolved in ethanol by heating and mixed, and then extrusion granulation is performed. After drying the granulated product, the granulated product is sized using a speed mill (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) and sieved (from 12 mesh to 42 mesh as elementary granules). 8210 g of the elementary granules are charged in a spiral flow (manufactured by Freund), and coated with a solution prepared by dissolving 750 g of glyceryl monostearate and 187 g of ethyl cellulose in ethanol while heating. Next, 47 g of hydroxypropyl cellulose is dissolved in ethanol, and coated with a liquid in which 19 g of sodium lauryl sulfate and 75 g of titanium oxide are suspended.
[0040]
The coated granules are sieved and 42 to 12 meshes are collected (12 to 42 meshes are coated granules). Granules are obtained by adding 0.5 g of calcium stearate to the coated granules and mixing.
[0041]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the oral cholesterol lowering agent which is excellent in tableting formability, is stable even under humidification, and excellent in fluidity, and is easy to take is obtained.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the relationship between the amount of silicon dioxide added and tablet hardness in Example 3.
FIG. 2 is a diagram showing the biological activity of the oral cholesterol-lowering agent (tablet), drug substance, and granule of the present invention in Example 4.
FIG. 3 shows the results of bile acid adsorption test of the oral cholesterol-lowering agent (tablet) and granules of the present invention of Example 5;

Claims

An uncoated tablet containing 14 to 20% by weight of water with respect to the anion exchange resin and 2% by weight or less of silicon dioxide with respect to the anion exchange resin and containing the anion exchange resin as an active ingredient is coated with hydroxypropyl methylcellulose. Oral cholesterol lowering agent.

The oral cholesterol-lowering agent according to claim 1, wherein the anion exchange resin is a 2-methylimidazole-epichlorohydrin copolymer.

The oral cholesterol-lowering agent according to claim 1 or 2, wherein the thickness of the coating layer is 30 µm to 160 µm.

The oral cholesterol-lowering agent according to any one of claims 1 to 3, which is a modified tablet.

The oral cholesterol-lowering agent according to claim 1, which is obtained by coating an aqueous solution of hydroxypropyl methyl cellulose of 10 to 30 cSt.

The oral cholesterol-lowering agent according to claim 5, wherein the aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose contains 50% by weight or less of a solid component.

A method for producing an oral cholesterol-lowering agent comprising the following steps.
Step 1: 14 to 20% by weight of water is added to the anion exchange resin and mixed with the anion exchange resin. Further, 2% by weight or less of silicon dioxide is added to the anion exchange resin and mixed. Get the tablets.
Step 2: An uncoated tablet is coated with a coating solution consisting of an aqueous solution of hydroxypropylmethyl cellulose of 10 to 30 cSt.

The method for producing an oral cholesterol-lowering agent according to claim 7, wherein the weight of the coating liquid is 1 to 5% by weight based on the uncoated tablet.

The method for producing an oral cholesterol-lowering agent according to claim 7 or 8, wherein the coating liquid contains 50% by weight or less of a solid component based on hydroxypropylmethylcellulose.