JP3547010B1 - Method for producing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid crystals and preparations thereof - Google Patents

Abstract

【効果】水を含有していてもよい鎖状エーテル系溶媒、環状エーテル系溶媒、含アミド系溶媒、含硫黄系溶媒、またはエステル系溶媒等を単独で用いるか、または前記溶媒と水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、低級アルコール系溶媒、または炭酸エステル系溶媒等とを混用して再結晶処理および／または結晶多形転移処理をすることによって、高収率で式（Ｉ）で示される化合物のＢ型結晶を製造することができる。
【選択図】 なしConstruction of a B-type crystal of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid represented by formula (I) The present invention relates to a method, and a drug containing a B-type crystal of the compound represented by the formula (I) as an active ingredient.
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[Effect] A chain ether solvent, a cyclic ether solvent, an amide-containing solvent, a sulfur-containing solvent, an ester solvent, or the like which may contain water is used alone, or the solvent and water are contained. High yields can be achieved by recrystallization and / or polymorphic transformation by mixing a linear alkane-based solvent, cyclic alkane-based solvent, lower alcohol-based solvent, or carbonate-based solvent which may be used. The B-type crystal of the compound represented by the formula (I) can be produced at a high rate.
[Selection diagram] None

Description

で示される、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（以下、化合物（Ｉ）と略記する。）のＢ型結晶の製造方法、および
（２）前記で得られたＢ型結晶を有効成分として含有する薬剤に関する。
【００１５】
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルが図１で示され、また、以下の表１で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
【００１６】
【表１】

【００１７】
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、反射法を用いて測定した赤外吸収スペクトル（ＩＲ）が図２で示され、１７４２、１６７１、１５５５、１３９８、１３６５、１３３１、１１７７、１１１５、１０６３、８８３、７８８、７５５、７４０、６８９、５８７、５６０、５５０および４７８ｃｍ^−１の吸収ピークによっても特徴づけられる。
【００１８】
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が図３で示され、２３０℃の吸熱ピークによっても特徴づけられる。
【００１９】
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、各スペクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００２０】
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータの性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
【００２１】
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
【００２２】
さらに、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
【００２３】
したがって、本発明のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明のＢ型結晶に含まれるものである。
【００２４】
【本発明化合物の製造方法】
化合物（Ｉ）のＢ型結晶は、実施例または以下に記載した方法により、高収率で製造することができる。
【００２５】
すなわち、Ｂ型結晶は、化合物（Ｉ）を水を含有していてもよい鎖状エーテル系溶媒、環状エーテル系溶媒、含アミド系溶媒、リン酸アミド系溶媒、含硫黄系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、炭酸エステル系溶媒およびカルボン酸系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いるか、または１種もしくはそれ以上の前記溶媒と水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒および炭酸エステル系溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒とを混用して再結晶処理するか、あるいは水を含有していてもよい酢酸エチルを単独で用いて結晶多形転移処理することによって製造することができる。
【００２６】
本明細書中、鎖状エーテル系溶媒とは、その構造中にエーテル結合を有し、かつ鎖状構造をとる溶媒を意味する。エーテル結合を構成する炭素置換基は、鎖状でも環状でもかまわない。具体例としては、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、およびメチル−ｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、環状エーテル系溶媒とは、その構造中にエーテル結合を有し、かつ環状構造をとる溶媒を意味する。具体例としては、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中、含アミド系溶媒とは、その構造中にアミド結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、リン酸アミド系溶媒とは、その構造中にリン酸アミド結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、含硫黄系溶媒とは、その構造中に硫黄原子を含有する溶媒を意味する。具体例としては、ジメチルスルホキシドおよびテトラメチレンスルホキシド等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、直鎖アルカン系溶媒とは、その構造が直鎖のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、ペンタン、ｎ−ヘキサン、およびヘプタン等が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、環状アルカン系溶媒とは、その構造が環状のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、シクロヘキサン等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、低級アルコール系溶媒とは、その構造中に水酸基を有する炭素数１から４のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、メタノール、エタノール、および２−プロパノール等が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、ニトリル系溶媒とは、その構造中にニトリル基を有する溶媒を意味する。具体例としては、アセトニトリル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、ケトン系溶媒とは、その構造中にケトン基を有する溶媒を意味する。具体例としては、アセトン等が挙げられる。
【００３６】
本明細書中、芳香族炭素環系溶媒とは、芳香族炭素環の溶媒を意味する。具体例としては、ベンゼン、トルエン、およびキシレン等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、エステル系溶媒とは、その構造中にエステル結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、酢酸エチル等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、炭酸エステル系溶媒とは、その構造中に−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基を有する溶媒を意味する。具体例としては、炭酸ジエチルおよび炭酸ジメチル等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、カルボン酸系溶媒とは、その構造中にカルボキシル基を有する溶媒を意味する。具体例としては、酢酸等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「練り洗う」とは、溶質を常温、加温下、または加熱下、溶質が溶解しにくい貧溶媒中に加え、撹拌した後に、溶質をろ取する操作によって洗浄することを意味する。
【００４１】
再結晶には、溶質が溶解しやすい好溶媒（良溶媒）である、水を含有していてもよい鎖状エーテル系溶媒、環状エーテル系溶媒、含アミド系溶媒、リン酸アミド系溶媒または含硫黄系溶媒を単一の溶媒として用いてもよいし、複数の溶媒、例えば好溶媒（良溶媒）と、溶質が溶解しにくい貧溶媒である、水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、低級アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒または炭酸エステル系溶媒との混合溶媒を用いてもよい。操作の順番は、溶質が好溶媒（良溶媒）に溶解した溶液を貧溶媒に加えてもよいし、貧溶媒を溶質が好溶媒（良溶媒）に溶解した溶液に加えてもよい。
【００４２】
化合物（Ｉ）のＢ型結晶を得るために単独で用いられる好ましい再結晶溶媒の具体例としては、１，４−ジオキサン、および１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
【００４３】
化合物（Ｉ）のＢ型結晶を得るために用いられる好ましい混用再結晶溶媒の具体的組み合わせとしては、テトラヒドロフランとシクロヘキサン、テトラヒドロフランとヘプタン、テトラヒドロフランとイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランとメチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランとアセトニトリル、テトラヒドロフランと酢酸エチル、テトラヒドロフランとアセトン、テトラヒドロフランと炭酸ジメチル、テトラヒドロフランと炭酸ジエチル、テトラヒドロフランとエタノール、テトラヒドロフランとジエチルエーテル、テトラヒドロフランとペンタン、ジメチルスルホキシドとメタノール、ジメチルスルホキシドとアセトニトリル、ジメチルスルホキシドと炭酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとペンタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとジエチルエーテル、１，４−ジオキサンとシクロヘキサン、１，４−ジオキサンとヘプタン、１，４−ジオキサンとｎ−ヘキサン、１，４−ジオキサンとイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサンとメチル−ｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサンとメタノール、１，４−ジオキサンとペンタン、１，４−ジオキサンと２−プロパノール、１，４−ジオキサンとアセトニトリル、１，４−ジオキサンと酢酸エチル、１，４−ジオキサンとアセトン、１，４−ジオキサンと炭酸ジメチル、１，４−ジオキサンと炭酸ジエチル、１，４−ジオキサンとエタノール、１，４−ジオキサンとトルエン、１，４−ジオキサンとジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンとシクロヘキサン、１，２−ジメトキシエタンとヘプタン、１，２−ジメトキシエタンとｎ−ヘキサン、１，２−ジメトキシエタンとイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンとメチル−ｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンとメタノール、１，２−ジメトキシエタンとペンタン、１，２−ジメトキシエタンと２−プロパノール、１，２−ジメトキシエタンとアセトニトリル、１，２−ジメトキシエタンと酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタンとアセトン、１，２−ジメトキシエタンと炭酸ジメチル、１，２−ジメトキシエタンと炭酸ジエチル、１，２−ジメトキシエタンとエタノール、１，２−ジメトキシエタンとトルエン、および１，２−ジメトキシエタンとジエチルエーテル等が挙げられる。
【００４４】
好溶媒（良溶媒）と貧溶媒の容積比率は、９：１〜１：９が好ましく、７：３〜３：７がより好ましく、６：４〜４：６がさらに好ましい。
【００４５】
再結晶に用いる溶媒量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、溶媒約１〜１００ｍｌが好ましく、約２〜５０ｍｌがより好ましく、約５〜１５ｍｌがさらに好ましい。
【００４６】
再結晶の処理または結晶多形転移の処理をするために用いる溶媒は、水を含有していてもよい。溶媒に対する水の含有量は、その溶媒によって異なるが、０から該溶媒に対して水が飽和する量の範囲である。具体的には、例えば溶媒が酢酸エチルの場合、水の含有量は、０〜３．３％である。
【００４７】
本明細書中、結晶多形転移には、固体のまま晶形が転移する固相転移および溶媒を介して起こる溶媒媒介転移が含まれる。
結晶多形転移には、単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒の混合溶媒を用いてもよいし、無溶媒でもよい。
【００４８】
結晶多形転移のうち、溶媒媒介転移による化合物（Ｉ）のＢ型結晶を得るための好ましい溶媒としては、水を含有していてもよいエステル系溶媒が挙げられる。具体的には、酢酸エチル等が挙げられる。
【００４９】
結晶多形転移に用いる溶媒量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、約０．３〜３０ｍｌが好ましく、約０．５〜１０ｍｌがより好ましく、約１〜５ｍｌがさらに好ましい。
【００５０】
化合物（Ｉ）のＢ型結晶を製造するために用いる粗生成物の結晶型は、Ａ型結晶、Ｂ型結晶またはそれらの混合物でもよく、他の成分を含有していてもよい。再結晶の処理および／または結晶多形転移の処理によって得られた結晶は、常温、加温または加熱下、必要に応じて減圧下または常圧下、適宜乾燥してもよい。
【００５１】
本発明における化合物（Ｉ）のＢ型結晶の粒度分布としては、０．０５〜２００μｍが好ましく、１〜５０μｍがより好ましく、５〜３０μｍがさらに好ましい。粒度分布が、０．０５〜２００μｍ、１〜５０μｍまたは５〜３０μｍの化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶の際の濃度、撹拌速度、冷却速度を適宜変更するか、結晶多形転移の際の濃度、温度、時間を適宜変更するか、または、得られた固体を乳鉢等で粉砕し、所望により篩分することにより得ることができる。
【００５２】
化合物（Ｉ）のＢ型結晶を含有する製剤における、化合物（Ｉ）のＢ型結晶の製造方法は、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランとシクロヘキサン、テトラヒドロフランとヘプタン、テトラヒドロフランとイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランとメチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランとアセトニトリル、テトラヒドロフランと酢酸エチル、テトラヒドロフランとアセトン、テトラヒドロフランと炭酸ジメチル、テトラヒドロフランと炭酸ジエチル、テトラヒドロフランとエタノール、テトラヒドロフランとジエチルエーテル、テトラヒドロフランとペンタン、ジメチルスルホキシドとメタノール、ジメチルスルホキシドとアセトニトリル、ジメチルスルホキシドと炭酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとペンタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとジエチルエーテル、１，４−ジオキサンとシクロヘキサン、１，４−ジオキサンとヘプタン、１，４−ジオキサンとｎ−ヘキサン、１，４−ジオキサンとイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサンとメチル−ｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサンとメタノール、１，４−ジオキサンとペンタン、１，４−ジオキサンと２−プロパノール、１，４−ジオキサンとアセトニトリル、１，４−ジオキサンと酢酸エチル、１，４−ジオキサンとアセトン、１，４−ジオキサンと炭酸ジメチル、１，４−ジオキサンと炭酸ジエチル、１，４−ジオキサンとエタノール、１，４−ジオキサンとトルエン、１，４−ジオキサンとジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンとシクロヘキサン、１，２−ジメトキシエタンとヘプタン、１，２−ジメトキシエタンとｎ−ヘキサン、１，２−ジメトキシエタンとイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンとメチル−ｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンとメタノール、１，２−ジメトキシエタンとペンタン、１，２−ジメトキシエタンと２−プロパノール、１，２−ジメトキシエタンとアセトニトリル、１，２−ジメトキシエタンと酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタンとアセトン、１，２−ジメトキシエタンと炭酸ジメチル、１，２−ジメトキシエタンと炭酸ジエチル、１，２−ジメトキシエタンとエタノール、１，２−ジメトキシエタンとトルエン、１，２−ジメトキシエタンとジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸またはエタノールを用いて再結晶処理および／または結晶多形転移処理を行なうことによって得られたものでもよいし、エタノール−水から再結晶することによって得られたものでもよい。
【００５３】
特開昭５７−４０４７８号明細書の実施例１（３５）に示される再結晶条件からは化合物（Ｉ）のＢ型結晶は６４％しか得られない。これに対して、本発明で示される溶媒を用いて再結晶もしくは結晶多形転移の処理を行うと、例えば、後記実施例に示されるように、ジオキサンとメタノールから再結晶すると７９％、酢酸エチル中にて結晶多形転移を行うと８２％という高収率で化合物（Ｉ）のＢ型結晶を得ることが出来る。
【００５４】
一方、化合物（Ｉ）のＢ型結晶を含有する製剤が、光に対する安定性に優れていることは、以下の実験によって証明された。
【００５５】
［安定性試験］
後記の製剤例１および比較例１の方法によって製造した化合物（Ｉ）のＡ型結晶およびＢ型結晶含有のフィルムコート錠をシャーレに並べ、直射太陽光に延べ１６時間照射した。該錠剤１錠を粉末とし、化合物（Ｉ）の濃度が２ｍｇ／ｍＬになるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加後、撹拌した上澄液をサンプルとした。化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）に光を照射することにより生成する化合物（Ｉ）の二量体（以下、二量体と略記する。）、および化合物（Ｉ）に光を照射することにより生成する化合物（Ｉ）の異性体（以下、異性体と略記する。）について、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。二量体および異性体の各ピーク面積を、以下の波長２８０ｎｍにおける比吸光度により補正し、化合物（Ｉ）、二量体、および異性体の和を１００として、各二量体および異性体の生成率を算出した。
【００５６】
波長２８０ｎｍにおける比吸光度：
【表２】

測定条件：
使用したカラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−５（ＮＯＭＵＲＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、
使用した流速：０．９ｍｌ／分、
使用した溶媒：０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６〜６．５）：アセトニトリル＝２：１、
使用した検出波長：２８０ｎｍ、
保持時間：４．０分（二量体）、１０．５分（異性体）、１１．８分（化合物（Ｉ））、
使用した温度：室温。
【００５７】
結果を以下の表２に示す。
【表３】

【００５８】
上記結果より、化合物（Ｉ）のＡ型結晶を有効成分として含有する製剤は、光の照射によって、二量体の量が初期値より１１倍増加するのに対して、Ｂ型結晶を有効成分として含有する製剤は、８倍しか増加しない。さらに、化合物（Ｉ）のＡ型結晶を有効成分として含有する製剤は、異性体の量が初期値より７３倍増加するのに対して、Ｂ型結晶を有効成分として含有する製剤は、１７倍しか増加しない。すなわち、化合物（Ｉ）のＢ型結晶を有効成分として含有する製剤は、そのＡ型結晶を有効成分として含有する製剤よりも、光に対する安定性が優れていることが判明した。このことは、安定な医薬品を供給する点からみて、非常に有益な性質である。
【００５９】
【薬理効果】
本発明化合物が、アルドース還元酵素阻害活性を有することは、特開昭５７−４０４７８号明細書１３頁記載の方法に準じて確認することができた。
【００６０】
【毒性】
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
【００６１】
【医薬品への適用】
本発明化合物は、アルドース還元酵素阻害活性を有することより、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。
【００６２】
式（Ｉ）で示される本発明化合物のＢ型結晶を上記の目的で用いるには、通常、全身的に、経口の形で投与される。
【００６３】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与される。
【００６４】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００６５】
式（Ｉ）で示される本発明化合物のＢ型結晶を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤として用いられる。
【００６６】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤にはフィルムコーティング錠、有核錠、舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
【００６７】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング基剤で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収され得る物質のカプセルも包含される。
【００６８】
コーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、粉糖、ポリオキシエチレングリコール、ツィーン８０（登録商標）、プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸系ポリマー（例えばオイドラギットＬ１００−５５、Ｌ−１００、Ｓ−１００等の西ドイツのレーム社製品）、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ジエチルアミノアセテート、ワックス類等が単独あるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
コーティング層には、前記以外の他の組成物を含有していても構わない。例えば、可塑剤、タルク、着色料、遮光を目的とした酸化チタン等を含んでいてもよい。
【００６９】
コーティング方法としては、それ自体公知の方法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等が用いられる。
【００７０】
有核錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等を加えて混合末を調製し、必要に応じてこの混合末から顆粒を調製した後、常法に従いこの混合末または顆粒を打錠して核錠を調製する。混合末から調製された顆粒を打錠する場合は、通常、滑沢剤は顆粒を調製した後に添加する。別に、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等を加えて外殻用の混合末を調製し、必要に応じてこの外殻用の混合末から外殻用顆粒を調製した後、打錠機の臼の中へ予め調製した核錠を入れておき、その周囲にこの外殻用混合末または外殻用顆粒を充填して再び打錠して有核錠を調製する。外殻用混合末または外殻用顆粒には、活性成分を含まなくてもよい。外殻用混合末から調製された外殻用顆粒を打錠する場合は、通常、滑沢剤は外殻用顆粒を調製した後に添加する。得られた有核錠には、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００７１】
舌下錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００７２】
口腔内貼付錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００７３】
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００７４】
散剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、必要に応じてこの混合末を常法により造粒する。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。得られた粒子を乾燥後、分級して散剤が得られる。
【００７５】
細粒剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、必要に応じてこの混合末を常法により造粒する。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。得られた粒子を乾燥後、分級して細粒剤が得られる。
【００７６】
顆粒剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、この混合末を常法により造粒する。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。
【００７７】
カプセル剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、必要に応じてこの混合末を常法により造粒するか、または、必要に応じてひとつまたはそれ以上の活性物質に溶剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリカプリリン、マクロゴール４００等）を加え懸濁物としてもしてもよい。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、遮光を目的とした酸化チタン等の添加物を加えることもできる。得られた造粒物または懸濁物を常法によりカプセルに充填してカプセル剤が得られる。
【００７８】
【実施例】
以下、参考例、実施例、および比較例によって本発明による化合物（Ｉ）のＢ型結晶の製造方法、製剤およびその製造方法を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７９】
参考例１：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸粗結晶の製造
氷酢酸（２０．５５Ｌ）に（２Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（６．００ｋｇ）、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸（７．８５ｋｇ）および無水酢酸ナトリウム（８．３９ｋｇ）を加え、内温約１００〜１１５℃にて７時間撹拌した。反応混合物に、約８０〜９０℃で６Ｎ塩酸（２８Ｌ）を加えた後水冷した。析出した固体をろ別し、ろ液のｐＨが４になるまで水にて洗浄した後、約８０℃にて約２４時間送風乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗生成物（１２．０５ｋｇ）を得た。
【００８０】
実施例１：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸Ｂ型結晶の製造
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（１８．４５ｋｇ）に１，４−ジオキサン（９２Ｌ）を加え、加熱して溶解した。溶液をろ過し、得られたろ液にメタノール（９２Ｌ）を加え、約０℃にて一晩静置した。析出した固体をろ別し、約８０〜９０℃にて約２４時間送風乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＢ型結晶（１４．６０ｋｇ、７９％）を得た。
【００８１】
［Ｂ形結晶の物性データ］
下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図２に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図３にそれぞれ示す。
【００８２】
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：理学電機製 ＲＩＮＴ−２０００型粉末Ｘ線回折装置
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ。
なお、図１に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
【００８３】
（２）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ型赤外分光光度計、
測定方法：反射法、
分解能：４ｃｍ^−１、
スキャン回数：１６回。
【００８４】
（３）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製 ＤＳＣ８２２ｅ 示差走査熱量分析装置、
試料量：４．２０ｍｇ、
試料セル：アルミニウムセル、
アルゴンガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：５℃／ｍｉｎ。
【００８５】
実施例２：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸Ｂ型結晶の製造
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（１．２４ｋｇ）に酢酸エチル（３．４Ｌ）を加え、１時間還流した。混合物を水冷し、固体をろ別した。固体を減圧下５０℃にて１７時間乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＢ型結晶（１．０２ｋｇ、８２％）を得た。
上記の方法によって得られた化合物（Ｉ）における粉末Ｘ線回折スペクトルおよび赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルのデータは、実施例１で得られたデータと完全に一致した。
また、上記の方法によって得た化合物（Ｉ）のＢ型結晶の５０％粒子径は２７．３μｍであった。
【００８６】
参考例２：
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸Ａ型結晶の製造
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（１８．２０ｋｇ）に１，４−ジオキサン（９０Ｌ）を加え、加熱して溶解した。溶液をろ過し、得られたろ液にメタノール（９０Ｌ）を加え、約０℃にて一晩静置した。析出した固体をろ別し、メタノール（５８Ｌ）にて練り洗いを行った。固体をろ別し、約８０〜９０℃にて約２４時間送風乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸のＡ型結晶（１４．１５ｋｇ）を得た。
【００８７】
［Ａ形結晶の物性データ］
下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図４に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図５に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図６にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：理学電機製 ＲＩＮＴ−２０００型粉末Ｘ線回折装置、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ。
なお、図４に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
【００８８】
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表３で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
【表４】

【００８９】
（２）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ型赤外分光光度計、
測定方法：反射法、
分解能：４ｃｍ^−１、
スキャン回数：１６回。
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、反射法を用いて測定した赤外吸収スペクトル（ＩＲ）において、１７４１、１６８２、１５６１、１４１５、１３６４、１３３５、１１７７、１１１４、１０６５、８８３、７５２、７３７、６９２、５８５、５４９、５１４および４７７ｃｍ^−１の吸収ピークによって特徴づけられる。
【００９０】
（３）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製 ＤＳＣ８２２ｅ 示差走査熱量分析装置、
試料量：４．１０ｍｇ、
試料セル：アルミニウムセル、
アルゴンガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：５℃／ｍｉｎ。
化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２２７℃の吸熱ピークによって特徴づけられる。
【００９１】
参考例３：
参考例１に記載した方法により製造した５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の粗精製物（５０ｍｇ）をエタノールと水の混合溶媒（９：１、３．４ｍｌ）から再結晶し、得られた固体を減圧下４０℃にて一晩乾燥して、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の精製品（３０ｍｇ）を得た。
【００９２】
下記の条件で測定した赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図７に示す。
装置：日本分光製 ＦＴ／ＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ型赤外分光光度計、
測定方法：反射法、
分解能：４ｃｍ^−１、
スキャン回数：１６回。
図７および図６の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートの比較より、特開昭５７−４０４７８号記載の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸はＢ型結晶であることが明らかである。
【００９３】
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を得た。
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（Ｂ型結晶）
・・・・・２５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・３ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）７．９２ｇおよび水１００ｇの混合液に、循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）５．２８ｇを分散させてコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤４０００錠に約４０分間かけてコーティングした。
【００９４】
比較例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を得た。
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（Ａ型結晶）
・・・・・２５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・３ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）７．９２ｇおよび水１００ｇの混合液に、循環式超音波ホモジナイザーを用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）５．２８ｇを分散させてコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤４０００錠に約４０分間かけてコーティングした。
【００９５】
製剤例２：
以下の核錠用のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して打錠することにより、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する核錠３４００錠を得た。別に外殻用のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して外殻用造粒末とした。核錠の周囲に外殻用造粒末を核錠１錠当りに３５．３ｍｇ充填して打錠し有核錠を３０００錠得た。
核錠用：
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・２５０ｇ
・マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・３ｇ
外殻用：
・マンニトール（賦形剤） ・・・・・１２０ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・１２ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・８ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・１．２ｇ
【００９６】
製剤例３：
以下のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して打錠することにより、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する口腔内貼付錠１５００錠を得た。
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・１００ｇ
・マンニトール（賦形剤） ・・・・・２１０ｇ
・キシリトール（賦形剤） ・・・・・２００ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・２８ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・６０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・２ｇ
【００９７】
製剤例４：
以下のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を常法により造粒乾燥整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを混合して、１１０ｍｇをゼラチンカプセルに充填し、一カプセル中に５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を１０００個得た。・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・２５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２５３ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３３ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１１ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ・・・・・３ｇ
・４号ゼラチンカプセル ・・・・・１０００個
【００９８】
製剤例５：
・５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸 ・・・・・５０ｇ
・Ｄ−マンニトール（賦形剤） ・・・・・２０５ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・１５ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤） ・・・・・３０ｇ
上記混合末を小型流動層造粒機（ｓｔｒｅａ１）に仕込み、乳糖２００ｇ、酸化チタン４ｇ、およびタルク４ｇを含む４５質量％の水溶液をコーティング組成物としてスプレー被覆造粒を行い、白色の細粒剤を得た。得られた細粒剤に対して０．２質量％のステアリン酸マグネシウムを帯電防止剤として混合した。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図２】Ｂ形結晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
【図３】Ｂ形結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図４】Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図５】Ａ形結晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
【図６】Ａ形結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図７】参考例３で製造した化合物（Ｂ形結晶）の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid B-type crystals and the above-obtained crystals. The present invention relates to a preparation containing B-type crystals as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (hereinafter abbreviated as compound (I)) is useful as a pharmaceutical. And disclosed, for example, in Patent Document 1.
[0003]
Patent Document 1 discloses that compound (I) has an aldose reductase inhibitory effect and reduces aldose in complications of chronic diabetes such as circulatory disorders, renal disorders, retinopathy, diabetic cataract, neuropathy, infectious diseases and the like. It is described that it is useful for prevention and treatment of neuropathy such as neuralgia known as a complication caused by an enzyme, retinopathy, diabetic cataract, and renal disorder such as tubular kidney disease.
[0004]
The present inventors have studied compound (I) and found that compound (I) has two types of crystal polymorphs, that is, A-type crystals and B-type crystals described later.
[0005]
In general, compounds in which polymorphs exist may exhibit different physical properties for each crystal. Particularly in the field of pharmaceuticals, it is known that there are differences in solubility, dissolution rate, stability, absorbability and the like. Therefore, even when the same compound is used, expected action strength may not be obtained due to a difference in crystal form, or action strength different from prediction may occur, which may cause an unexpected situation. Therefore, it is desired to provide a compound of the same quality that can always be expected to have a constant action strength.
[0006]
Therefore, when a compound having a crystalline polymorph is used as a drug, it is necessary to stably provide a compound having a uniform crystal form in order to ensure uniform quality and a constant action strength. Further, a crystal form that can maintain the same quality even after storage for a certain period of time is desired.
[0007]
Compound (I) is specifically described in Patent Document 1 as Example 1 (35) together with the production method thereof, but there is no description or suggestion of the existence of a crystalline polymorph. Thus, the present inventors examined the crystal form of compound (I) obtained by recrystallization from ethanol-water according to the method described in Example 1 (35) of the above specification. Turned out to be.
[0008]
On the other hand, the yield of compound (I) in Example 1 (35) of Patent Document 1 is 64%. This yield is insufficient for industrial production as a pharmaceutical product and supply to the market, and further improvement in yield has been desired.
[0009]
In addition, the above application describes physical data of the compound, but does not describe specific preparation examples containing the compound.
[0010]
[Patent Document 1]
JP-A-57-40478
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid having a uniform crystal form in high yield. It is to provide a method of manufacturing with.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies and found that a chain ether solvent, a cyclic ether solvent, an amide-containing solvent, a phosphoric amide solvent, a sulfur-containing solvent, a nitrile solvent, an ester which may contain water may be contained. At least one solvent selected from a series of solvents, ketones, carbonates and carboxylic acids; or a linear alkane which may contain one or more of the above solvents. Solvent, cyclic alkane-based solvent, chain ether-based solvent, lower alcohol-based solvent, nitrile-based solvent, ketone-based solvent, aromatic carbocyclic-based solvent, ester-based solvent and carbonate-based solvent, and at least one solvent selected from the group consisting of: Or a polymorphic transformation using only ethyl acetate which may contain water alone to give the compound ( It found that it is possible to produce a B-type crystals of) to achieve this objective.
[0013]
Furthermore, the inventors have produced, for the first time, a preparation containing the B-type crystal of the compound (I) as an active ingredient, and have found that the preparation is light-stable.
[0014]
That is, the present invention
(1) Formula (I)
Embedded image

5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (hereinafter abbreviated as compound (I)) A method for producing a B-type crystal, and
(2) A drug containing the B-type crystal obtained as described above as an active ingredient.
[0015]
The B-type crystal of the compound (I) has a powder X-ray diffraction spectrum obtained by using Cu-Kα ray shown in FIG. 1, and a diffraction angle (2θ) and a relative intensity shown in Table 1 below. Characterized by data.
[0016]
[Table 1]

[0017]
The infrared absorption spectrum (IR) of the B-type crystal of the compound (I) measured by a reflection method is shown in FIG. 2, and 1742, 1671, 1555, 1398, 1365, 1331, 1177, 1115, 1063, 883. , 788, 755, 740, 689, 587, 560, 550 and 478 cm ^-1 Is also characterized by an absorption peak.
[0018]
Form B of compound (I) is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) shown in FIG. 3 and an endothermic peak at 230 ° C.
[0019]
The B-type crystal of the compound (I) is specified by the physicochemical properties described in the present specification. However, since each spectrum data can vary slightly in its properties, it should be strictly interpreted. is not.
[0020]
For example, due to the nature of powder X-ray diffraction spectrum data, the diffraction angle (2θ) and the overall pattern are important in determining the identity of crystals, and the relative intensity is determined by the direction of crystal growth, the size of particles, It may vary slightly depending on conditions.
[0021]
Also in the differential scanning calorimetry (DSC) data, the overall pattern is important in determining the identity of the crystal, and may vary slightly depending on the measurement conditions.
[0022]
Further, also in the infrared absorption (IR) spectrum, the overall pattern is important in determining the identity of a crystal, and may slightly vary depending on measurement conditions.
[0023]
Therefore, those whose pattern is entirely similar to that of the powder X-ray diffraction spectrum, differential scanning calorimetry (DSC) or infrared absorption (IR) spectrum of the B-type crystal of the present invention are included in the B-type crystal of the present invention. It is what is done.
[0024]
[Method for producing the compound of the present invention]
The B-type crystal of the compound (I) can be produced in high yield by the methods described in Examples or below.
[0025]
That is, the B-type crystal is obtained by mixing the compound (I) with a chain ether-based solvent, a cyclic ether-based solvent, an amide-containing solvent, a phosphoric amide-based solvent, a sulfur-containing solvent, a nitrile-based solvent which may contain water. Or at least one solvent selected from ester solvents, ketone solvents, carbonate esters and carboxylic acids, or a straight chain which may contain one or more of the above solvents and water. At least one selected from alkane solvents, cyclic alkane solvents, chain ether solvents, lower alcohol solvents, nitrile solvents, ketone solvents, aromatic carbocyclic solvents, ester solvents and carbonate solvents. A recrystallization treatment by mixing with a solvent, or a polymorph transformation treatment using ethyl acetate which may contain water alone. Can.
[0026]
In the present specification, a chain ether-based solvent means a solvent having an ether bond in its structure and having a chain structure. The carbon substituent constituting the ether bond may be chain-like or cyclic. Specific examples include 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, isopropyl ether, and methyl-t-butyl ether.
[0027]
In the present specification, the cyclic ether solvent means a solvent having an ether bond in its structure and having a cyclic structure. Specific examples include tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
[0028]
In this specification, the amide-containing solvent means a solvent having an amide bond in its structure. Specific examples include N, N-dimethylformamide.
[0029]
In this specification, a phosphoric acid amide solvent means a solvent having a phosphoric acid amide bond in its structure. Specific examples include hexamethylphosphoric triamide.
[0030]
In this specification, the sulfur-containing solvent means a solvent containing a sulfur atom in its structure. Specific examples include dimethyl sulfoxide and tetramethylene sulfoxide.
[0031]
In the present specification, a straight-chain alkane-based solvent means a solvent whose structure is a straight-chain alkane. Specific examples include pentane, n-hexane, heptane and the like.
[0032]
In the present specification, a cyclic alkane-based solvent means a solvent whose structure is a cyclic alkane. Specific examples include cyclohexane.
[0033]
In the present specification, a lower alcohol-based solvent means a solvent that is a C1 to C4 alkane having a hydroxyl group in its structure. Specific examples include methanol, ethanol, 2-propanol, and the like.
[0034]
In the present specification, a nitrile-based solvent means a solvent having a nitrile group in its structure. Specific examples include acetonitrile and the like.
[0035]
In the present specification, a ketone-based solvent means a solvent having a ketone group in its structure. Specific examples include acetone and the like.
[0036]
In this specification, an aromatic carbocyclic solvent means an aromatic carbocyclic solvent. Specific examples include benzene, toluene, and xylene.
[0037]
In the present specification, an ester solvent means a solvent having an ester bond in its structure. Specific examples include ethyl acetate and the like.
[0038]
In the present specification, the carbonate-based solvent means a solvent having a -O-CO-O- group in its structure. Specific examples include diethyl carbonate and dimethyl carbonate.
[0039]
In the present specification, a carboxylic acid-based solvent means a solvent having a carboxyl group in its structure. Specific examples include acetic acid and the like.
[0040]
In the present specification, `` kneading '' means that the solute is added to a poor solvent in which the solute is hardly dissolved at room temperature, under heating or under heating, stirred, and then washed by an operation of filtering the solute. means.
[0041]
For the recrystallization, a linear ether solvent, a cyclic ether solvent, an amide-containing solvent, a phosphoric acid amide solvent or a solvent which is a good solvent (good solvent) in which the solute is easily dissolved, which may contain water, may be used. A sulfur-based solvent may be used as a single solvent, or a plurality of solvents, for example, a good alkane (good solvent) and a poor alkanol that hardly dissolves the solute, and a linear alkane may contain water. Solvents, mixed solvents with cyclic alkane solvents, chain ether solvents, lower alcohol solvents, nitrile solvents, ketone solvents, aromatic carbocyclic solvents, ester solvents or carbonate solvents may be used. . The order of operation may be such that a solution in which a solute is dissolved in a good solvent (good solvent) may be added to a poor solvent, or a poor solvent may be added to a solution in which a solute is dissolved in a good solvent (good solvent).
[0042]
Specific examples of preferable recrystallization solvents used alone to obtain the B-type crystal of compound (I) include 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
[0043]
Specific combinations of preferred mixed recrystallization solvents used to obtain the B-type crystal of compound (I) include tetrahydrofuran and cyclohexane, tetrahydrofuran and heptane, tetrahydrofuran and isopropyl ether, tetrahydrofuran and methyl-t-butyl ether, tetrahydrofuran and acetonitrile , Tetrahydrofuran and ethyl acetate, tetrahydrofuran and acetone, tetrahydrofuran and dimethyl carbonate, tetrahydrofuran and diethyl carbonate, tetrahydrofuran and ethanol, tetrahydrofuran and diethyl ether, tetrahydrofuran and pentane, dimethyl sulfoxide and methanol, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, dimethyl sulfoxide and diethyl carbonate, N , N-dimethylformamide and methanol, , N-dimethylformamide and pentane, N, N-dimethylformamide and ethanol, N, N-dimethylformamide and toluene, N, N-dimethylformamide and diethyl ether, 1,4-dioxane and cyclohexane, 1,4-dioxane Heptane, 1,4-dioxane and n-hexane, 1,4-dioxane and isopropyl ether, 1,4-dioxane and methyl-t-butyl ether, 1,4-dioxane and methanol, 1,4-dioxane and pentane, 1,4-dioxane and 2-propanol, 1,4-dioxane and acetonitrile, 1,4-dioxane and ethyl acetate, 1,4-dioxane and acetone, 1,4-dioxane and dimethyl carbonate, 1,4-dioxane and carbonic acid Diethyl, 1,4-dioxane and ethanol, 1,4- Oxane and toluene, 1,4-dioxane and diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and cyclohexane, 1,2-dimethoxyethane and heptane, 1,2-dimethoxyethane and n-hexane, 1,2-dimethoxyethane and isopropyl Ether, 1,2-dimethoxyethane and methyl-t-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane and methanol, 1,2-dimethoxyethane and pentane, 1,2-dimethoxyethane and 2-propanol, 1,2-dimethoxyethane And acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane and ethyl acetate, 1,2-dimethoxyethane and acetone, 1,2-dimethoxyethane and dimethyl carbonate, 1,2-dimethoxyethane and diethyl carbonate, 1,2-dimethoxyethane and ethanol , 1,2-dimethoxyethane and toluene, And 1,2-dimethoxyethane and diethyl ether.
[0044]
The volume ratio of the good solvent (good solvent) to the poor solvent is preferably 9: 1 to 1: 9, more preferably 7: 3 to 3: 7, and still more preferably 6: 4 to 4: 6.
[0045]
The amount of the solvent used for recrystallization is preferably about 1 to 100 ml, more preferably about 2 to 50 ml, and still more preferably about 5 to 15 ml, based on 1 g of the compound (I).
[0046]
The solvent used for the treatment of recrystallization or the treatment of polymorphic transformation may contain water. The content of water with respect to the solvent varies depending on the solvent, but ranges from 0 to the amount at which water is saturated with respect to the solvent. Specifically, for example, when the solvent is ethyl acetate, the water content is 0 to 3.3%.
[0047]
In the present specification, the polymorphic transformation includes a solid-phase transformation in which a crystal form transforms in a solid state and a solvent-mediated transformation that occurs via a solvent.
A single solvent may be used for the polymorph transition, a mixed solvent of a plurality of solvents may be used, or no solvent may be used.
[0048]
Among the polymorphic transitions, preferred solvents for obtaining the B-type crystal of the compound (I) by the solvent-mediated transition include ester solvents that may contain water. Specific examples include ethyl acetate.
[0049]
The amount of the solvent used for the polymorph transition is preferably about 0.3 to 30 ml, more preferably about 0.5 to 10 ml, and still more preferably about 1 to 5 ml, per 1 g of the compound (I).
[0050]
The crystal form of the crude product used for producing the B-type crystal of the compound (I) may be an A-type crystal, a B-type crystal or a mixture thereof, and may contain other components. The crystals obtained by the recrystallization treatment and / or the polymorph transformation treatment may be appropriately dried at room temperature, under heating or under heating, and if necessary under reduced pressure or normal pressure.
[0051]
The particle size distribution of the B-type crystal of the compound (I) in the present invention is preferably from 0.05 to 200 µm, more preferably from 1 to 50 µm, even more preferably from 5 to 30 µm. Compound (I) having a particle size distribution of 0.05 to 200 μm, 1 to 50 μm, or 5 to 30 μm can be obtained by, for example, appropriately changing the concentration, stirring speed, and cooling speed during recrystallization, or changing the crystal polymorphism. Can be obtained by appropriately changing the concentration, temperature and time of the above, or by crushing the obtained solid with a mortar or the like and, if desired, sieving.
[0052]
In the preparation containing the B-type crystal of the compound (I), the method for producing the B-type crystal of the compound (I) includes 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and cyclohexane, tetrahydrofuran and heptane, and tetrahydrofuran. Isopropyl ether, tetrahydrofuran and methyl-t-butyl ether, tetrahydrofuran and acetonitrile, tetrahydrofuran and ethyl acetate, tetrahydrofuran and acetone, tetrahydrofuran and dimethyl carbonate, tetrahydrofuran and diethyl carbonate, tetrahydrofuran and ethanol, tetrahydrofuran and diethyl ether, tetrahydrofuran and pentane, dimethyl sulfoxide and Methanol, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, dimethyl sulfoxide and diethyl carbonate, N, N- Methylformamide and methanol, N, N-dimethylformamide and pentane, N, N-dimethylformamide and ethanol, N, N-dimethylformamide and toluene, N, N-dimethylformamide and diethyl ether, 1,4-dioxane and cyclohexane, 1,4-dioxane and heptane, 1,4-dioxane and n-hexane, 1,4-dioxane and isopropyl ether, 1,4-dioxane and methyl-t-butyl ether, 1,4-dioxane and methanol, 1,4 -Dioxane and pentane, 1,4-dioxane and 2-propanol, 1,4-dioxane and acetonitrile, 1,4-dioxane and ethyl acetate, 1,4-dioxane and acetone, 1,4-dioxane and dimethyl carbonate, , 4-dioxane and diethyl carbonate, 1,4 Dioxane and ethanol, 1,4-dioxane and toluene, 1,4-dioxane and diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and cyclohexane, 1,2-dimethoxyethane and heptane, 1,2-dimethoxyethane and n-hexane, 1,2-dimethoxyethane and isopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane and methyl-t-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane and methanol, 1,2-dimethoxyethane and pentane, 1,2-dimethoxyethane and 2- Propanol, 1,2-dimethoxyethane and acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane and ethyl acetate, 1,2-dimethoxyethane and acetone, 1,2-dimethoxyethane and dimethyl carbonate, 1,2-dimethoxyethane and diethyl carbonate, 1,2-dimethoxyethane and ethanol, 1 Recrystallization and / or polymorphism using 1,2-dimethoxyethane and toluene, 1,2-dimethoxyethane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, acetone, dimethyl carbonate, diethyl carbonate, cyclopentyl methyl ether, acetic acid or ethanol It may be obtained by performing a transfer treatment, or may be obtained by recrystallization from ethanol-water.
[0053]
Under the recrystallization conditions described in Example 1 (35) of JP-A-57-40478, only 64% of the B-type crystal of the compound (I) can be obtained. On the other hand, when recrystallization or polymorphic transformation is carried out using the solvent shown in the present invention, for example, as shown in Examples below, 79% is obtained by recrystallization from dioxane and methanol, and ethyl acetate is obtained. When the polymorph transition is performed in the solution, a B-type crystal of the compound (I) can be obtained with a high yield of 82%.
[0054]
On the other hand, the following experiment proved that the preparation containing the B-type crystal of the compound (I) had excellent stability against light.
[0055]
[Stability test]
Film-coated tablets containing A-type crystals and B-type crystals of compound (I) produced by the methods of Preparation Example 1 and Comparative Example 1 described below were arranged in a petri dish and irradiated with direct sunlight for a total of 16 hours. One tablet was made into a powder, and N, N-dimethylformamide was added so that the concentration of compound (I) became 2 mg / mL, and the supernatant was stirred and used as a sample. The compound (I), a dimer of the compound (I) formed by irradiating the compound (I) with light (hereinafter abbreviated as a dimer), and a compound (I) obtained by irradiating the compound (I) with light. The resulting isomer of compound (I) (hereinafter abbreviated as isomer) was analyzed by high performance liquid chromatography. Each peak area of the dimer and the isomer was corrected by the specific absorbance at the following wavelength of 280 nm, and the sum of the compound (I), the dimer and the isomer was taken as 100, and the formation of each dimer and the isomer The rate was calculated.
[0056]
Specific absorbance at a wavelength of 280 nm:
[Table 2]

Measurement condition:
Columns used: Develosil ODS-5 (NOMURA CHEMICAL),
Flow rate used: 0.9 ml / min,
Solvent used: 0.05 M phosphate buffer (pH 6-6.5): acetonitrile = 2: 1,
Detection wavelength used: 280 nm,
Retention time: 4.0 minutes (dimer), 10.5 minutes (isomer), 11.8 minutes (compound (I)),
Temperature used: room temperature.
[0057]
The results are shown in Table 2 below.
[Table 3]

[0058]
From the above results, in the preparation containing the A-type crystal of the compound (I) as an active ingredient, the amount of the dimer is increased by 11 times from the initial value by irradiation of light, while the B-type crystal is used as the active ingredient. Formulation increases only by a factor of eight. Further, the preparation containing the A-type crystal of the compound (I) as an active ingredient has a 73-fold increase in the amount of isomer from the initial value, whereas the preparation containing the B-type crystal as an active ingredient has a 17-fold increase. Only increase. In other words, it was found that a preparation containing the B-type crystal of the compound (I) as an active ingredient had better stability to light than a preparation containing the A-type crystal as an active ingredient. This is a very beneficial property in terms of providing a stable drug.
[0059]
[Pharmacological effect]
It was confirmed that the compound of the present invention has an aldose reductase inhibitory activity according to the method described on page 13 of JP-A-57-40478.
[0060]
【toxicity】
The toxicity of the compound of the present invention is very low and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament.
[0061]
[Application to pharmaceutical products]
Since the compound of the present invention has aldose reductase inhibitory activity, it can be used in complications of chronic diabetes such as circulatory disorders, renal disorders, retinopathy, diabetic cataract, neuropathy, infectious diseases, etc., resulting from aldose reductase. It is considered to be useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for renal disorders such as neuralgia such as neuralgia and retinopathy, diabetic cataract, and renal tubular disease known as renal disease.
[0062]
In order to use the B-type crystal of the compound of the present invention represented by the formula (I) for the above purpose, it is usually administered systemically orally.
[0063]
The dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., and is usually orally administered once to several times a day in a range of 1 ng to 100 mg per adult per administration. .
[0064]
Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration outside the range may be necessary.
[0065]
When the type B crystal of the compound of the present invention represented by the formula (I) is administered, it is used as a solid preparation for oral administration for oral administration.
[0066]
Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules, fine granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules. Tablets include film-coated tablets, dry coated tablets, sublingual tablets, buccal patches, and buccally disintegrating tablets.
[0067]
In such solid dosage forms for internal use, the one or more active substances can be as such or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, It is mixed with a disintegrator (such as calcium glycolate), a lubricant (such as magnesium stearate), a stabilizer, a solubilizer (such as glutamic acid and aspartic acid), and the like. It is used after being formulated. If necessary, it may be coated with a coating base, or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
[0068]
Examples of the coating base include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, powdered sugar, polyoxyethylene glycol, Tween 80 (registered trademark), Pluronic F68, castor oil, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Hydroxymethylcellulose acetate succinate, acrylic acid-based polymer (for example, products of Reem of West Germany such as Eudragit L100-55, L-100, S-100), carboxymethylethylcellulose, polyvinylacetyl, diethylaminoacetate, waxes or the like alone or 2 Used in combination of more than one species.
The coating layer may contain another composition other than the above. For example, it may contain a plasticizer, talc, a coloring agent, titanium oxide for the purpose of shading, and the like.
[0069]
As the coating method, a method known per se, for example, a pan coating method, a fluid coating method, a tumbling coating method and the like are used.
[0070]
The dry-coated tablet is prepared according to a known method. For example, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration in one or more active substances Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc., swelling aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol) Maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc., stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavors (orange, strawberry) , Mint, lemon, vanilla, etc.) to prepare a mixed powder. If necessary, granules are prepared from the mixed powder, and then the mixed powder or granules are tabletted according to a conventional method to prepare a core tablet. . When tableting granules prepared from the mixed powder, the lubricant is usually added after preparing the granules. Separately, one or more active substances include excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc.), swelling aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol, Lutose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc., stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavors (orange, strawberry) , Mint, lemon, vanilla, etc.) to prepare a mixed powder for the outer shell, and, if necessary, to prepare granules for the outer shell from the mixed powder for the outer shell. The core tablet prepared in advance is put into the container, and the mixed powder for outer shell or the granule for outer shell is filled around the core tablet and pressed again to prepare a dry coated tablet. The mixed powder for the outer shell or the granules for the outer shell may not contain an active ingredient. When the granules for shell prepared from the powder mixture for shell are tableted, the lubricant is usually added after preparing the granules for shell. The obtained dry coated tablet may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.) as necessary, or may be coated with two or more layers. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and titanium oxide for the purpose of shading can be added as necessary.
[0071]
Sublingual tablets are prepared according to a known method. For example, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration in one or more active substances Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc., swelling aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol) Maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc., stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavors (orange, strawberry) , Mint, lemon, vanilla, etc.) and formulated in a conventional manner for use. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and titanium oxide for the purpose of shading can be added as necessary.
[0072]
The oral patch is prepared according to a known method. For example, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration in one or more active substances Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), adhesives (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc., adhesion aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol) Maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc., stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavors (orange, strawberry) , Mint, lemon, vanilla, etc.) and formulated in a conventional manner for use. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and titanium oxide for the purpose of shading can be added as necessary.
[0073]
The orally rapidly disintegrating tablet is prepared according to a known method. For example, one or more active substances may be used as such, or as a coating agent (eg, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, acrylic acid methacrylic acid copolymer) suitable for bulk powder or granulated bulk powder, plasticizer (polyethylene) Excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.) and binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, metasilicic acid) Disintegrants (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (stearin Magnesium, etc.), dispersing aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol, maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc.), stabilizers, dissolution aids (polyethylene) Glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.) and flavoring agents (orange, strawberry, mint, lemon, vanilla, etc.) and the like, and are used after being formulated according to a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and titanium oxide for the purpose of shading can be added as necessary.
[0074]
Powders are prepared according to a known method. For example, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration in one or more active substances Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc., swelling aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol) Maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc., stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavors (orange, strawberry) Mint, lemon, vanilla and the like), and if necessary, granulate the mixed powder by a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and titanium oxide for the purpose of shading can be added as necessary. After the obtained particles are dried and classified, a powder is obtained.
[0075]
Fine granules are prepared according to a known method. For example, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration in one or more active substances Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc., swelling aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol) Maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc., stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavors (orange, strawberry) Mint, lemon, vanilla and the like), and if necessary, granulate the mixed powder by a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and titanium oxide for the purpose of shading can be added as necessary. The obtained particles are dried and then classified to obtain fine granules.
[0076]
Granules are prepared according to a known method. For example, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration in one or more active substances Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc., swelling aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol) Maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc., stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavors (orange, strawberry) , Mint, lemon, vanilla, etc.) and granulated in a conventional manner. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and titanium oxide for the purpose of shading can be added as necessary.
[0077]
Capsules are prepared according to a known method. For example, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration in one or more active substances Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc., swelling aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol) Maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc., stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavors (orange, strawberry) , Mint, lemon, vanilla, etc.), and if necessary, granulate the mixed powder by an ordinary method or, if necessary, add one or more active substances to a solvent (medium chain fatty acid triglyceride, Tricaprylin, macrogol 400, etc.) to prepare a suspension. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and titanium oxide for the purpose of shading can be added as necessary. The obtained granules or suspension are filled into capsules by a conventional method to obtain capsules.
[0078]
【Example】
Hereinafter, the method for producing the B-type crystal of the compound (I), the preparation and the method for producing the same according to the present invention will be described with reference to Reference Examples, Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0079]
Reference Example 1:
Production of crude crystals of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid
(2E) -2-Methyl-3-phenylacrylaldehyde (6.00 kg) and (4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidine-3-yl) acetic acid (7.55 kg) in glacial acetic acid (20.55 L). 85 kg) and anhydrous sodium acetate (8.39 kg) were added, and the mixture was stirred at an internal temperature of about 100 to 115 ° C for 7 hours. 6N hydrochloric acid (28 L) was added to the reaction mixture at about 80 to 90 ° C., followed by water cooling. The precipitated solid was separated by filtration, washed with water until the pH of the filtrate reached 4, and then blow-dried at about 80 ° C. for about 24 hours to give 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-. A crude product of 3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (12.05 kg) was obtained.
[0080]
Example 1
Production of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid B type crystal
Crude product of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (18) produced by the method described in Reference Example 1 .45 kg), 1,4-dioxane (92 L) was added and dissolved by heating. The solution was filtered, methanol (92 L) was added to the obtained filtrate, and the mixture was allowed to stand at about 0 ° C. overnight. The precipitated solid was separated by filtration, blow-dried at about 80 to 90 ° C. for about 24 hours, and dried at 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2. B-type crystals of -thioxo-3-thiazolidineacetic acid (14.60 kg, 79%) were obtained.
[0081]
[Physical property data of type B crystal]
FIG. 1 shows an X-ray powder diffraction spectrum measured under the following conditions, FIG. 2 shows an infrared absorption (IR) spectrum, and FIG. 3 shows a chart of differential scanning calorimetry (DSC).
[0082]
(1) Powder X-ray diffraction spectrum
Apparatus: Rigaku RINT-2000 powder X-ray diffractometer
Target: Cu,
Filter: not used,
Voltage: 40 kV,
Current: 20 mA,
Scan speed: 2.0 ° / min.
The chart shown in FIG. 1 is obtained by smoothing and removing the background.
[0083]
(2) Infrared absorption (IR) spectrum
Apparatus: FT / IR-660Plus type infrared spectrophotometer manufactured by JASCO,
Measurement method: reflection method,
Resolution: 4cm ^-1 ,
Number of scans: 16 times.
[0084]
(3) Differential scanning calorimetry (DSC)
Apparatus: DSC822e differential scanning calorimeter manufactured by METTLER TOLEDO
Sample amount: 4.20 mg,
Sample cell: aluminum cell,
Argon gas flow rate: 40 ml / min,
Heating rate: 5 ° C / min.
[0085]
Example 2:
Production of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid B type crystal
A crude product of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (1) produced by the method described in Reference Example 1 .24 kg), ethyl acetate (3.4 L) was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. The mixture was cooled with water and the solid was filtered off. The solid was dried under reduced pressure at 50 ° C. for 17 hours to give 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid B A type crystal (1.02 kg, 82%) was obtained.
The data of the powder X-ray diffraction spectrum and the infrared absorption (IR) spectrum of the compound (I) obtained by the above method completely coincided with the data obtained in Example 1.
The 50% particle size of the B-type crystal of the compound (I) obtained by the above method was 27.3 μm.
[0086]
Reference Example 2:
Production of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid A type crystal
Crude product of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (18) produced by the method described in Reference Example 1 .20 kg), 1,4-dioxane (90 L) was added and dissolved by heating. The solution was filtered, methanol (90 L) was added to the obtained filtrate, and the mixture was allowed to stand at about 0 ° C. overnight. The precipitated solid was separated by filtration and kneaded and washed with methanol (58 L). The solid is filtered off, blown dry at about 80-90 ° C. for about 24 hours, and dried to give 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo. A-type crystals of -3-thiazolidineacetic acid (14.15 kg) were obtained.
[0087]
[Physical property data of type A crystal]
FIG. 4 shows an X-ray powder diffraction spectrum measured under the following conditions, FIG. 5 shows an infrared absorption (IR) spectrum, and FIG. 6 shows a chart of differential scanning calorimetry (DSC).
(1) Powder X-ray diffraction spectrum
Apparatus: Rigaku RINT-2000 powder X-ray diffractometer,
Target: Cu,
Filter: not used,
Voltage: 40 kV,
Current: 20 mA,
Scan speed: 2.0 ° / min.
The chart shown in FIG. 4 is obtained by smoothing and removing the background.
[0088]
Form A crystals of compound (I) are characterized by diffraction angle (2θ) and relative intensity data shown in Table 3 below in a powder X-ray diffraction spectrum obtained using Cu-Kα radiation.
[Table 4]

[0089]
(2) Infrared absorption (IR) spectrum
Apparatus: FT / IR-660Plus type infrared spectrophotometer manufactured by JASCO,
Measurement method: reflection method,
Resolution: 4cm ^-1 ,
Number of scans: 16 times.
The A-type crystal of the compound (I) has an infrared absorption spectrum (IR) of 1741, 1682, 1561, 1415, 1364, 1335, 1177, 1114, 1065, 883, 752, 737, which is measured by a reflection method. 692, 585, 549, 514 and 477 cm ^-1 Is characterized by an absorption peak.
[0090]
(3) Differential scanning calorimetry (DSC)
Apparatus: DSC822e differential scanning calorimeter manufactured by METTLER TOLEDO
Sample amount: 4.10 mg,
Sample cell: aluminum cell,
Argon gas flow rate: 40 ml / min,
Heating rate: 5 ° C / min.
Form A crystals of compound (I) are characterized by an endothermic peak at 227 ° C. in differential scanning calorimetry (DSC).
[0091]
Reference Example 3:
The crude product of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (50 mg) produced by the method described in Reference Example 1 ) Was recrystallized from a mixed solvent of ethanol and water (9: 1, 3.4 ml), and the obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. overnight to give 5-[(1Z, 2E) -2-. Methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid was obtained as a purified product (30 mg).
[0092]
FIG. 7 shows an infrared absorption (IR) spectrum measured under the following conditions.
Apparatus: FT / IR-660Plus type infrared spectrophotometer manufactured by JASCO,
Measurement method: reflection method,
Resolution: 4cm ^-1 ,
Number of scans: 16 times.
Comparison of the infrared absorption (IR) spectrum charts of FIGS. 7 and 6 shows that 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4- described in JP-A-57-40478. It is clear that oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid is a B-type crystal.
[0093]
Formulation Example 1:
The following components were mixed by a conventional method and then tableted to give a tablet containing 50 mg of the active ingredient in one tablet.
.5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene]
-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (B-type crystal)
・ ・ ・ ・ ・ 250g
・ D-mannitol (excipient) ・ ・ ・ ・ ・ 253g
・ Hydroxypropylcellulose (binder) ・ ・ ・ ・ ・ 33g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 11g
・ Magnesium stearate (lubricant) ・ ・ ・ ・ ・ 3g
5.28 g of titanium oxide (rutile type, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.) was dispersed in a mixed solution of 7.92 g of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 100 g of water using a circulating ultrasonic homogenizer. A coating was produced. Thereafter, the coating agent was passed through a No. 200 sieve (opening: 75 μm), and the 4000 tablets were coated for about 40 minutes.
[0094]
Comparative Example 1:
The following components were mixed by a conventional method and then tableted to give a tablet containing 50 mg of the active ingredient in one tablet.
.5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene]
-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid (A-type crystal)
・ ・ ・ ・ ・ 250g
・ D-mannitol (excipient) ・ ・ ・ ・ ・ 253g
・ Hydroxypropylcellulose (binder) ・ ・ ・ ・ ・ 33g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 11g
・ Magnesium stearate (lubricant) ・ ・ ・ ・ ・ 3g
5.28 g of titanium oxide (rutile type, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.) was dispersed in a mixed solution of 7.92 g of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 100 g of water using a circulating ultrasonic homogenizer. A coating was produced. Thereafter, the coating agent was passed through a No. 200 sieve (opening: 75 μm), and the 4000 tablets were coated for about 40 minutes.
[0095]
Formulation Example 2:
The following components other than magnesium stearate for a core tablet are granulated, dried and sized by a conventional method, and then mixed with magnesium stearate and tableted, whereby a core containing 50 mg of the active ingredient in one tablet. 3400 tablets were obtained. Separately, each component other than magnesium stearate for the outer shell was granulated, dried and sized by a conventional method, and then mixed with magnesium stearate to obtain granulated powder for the outer shell. Around the core tablet, granulated powder for shell was filled in an amount of 35.3 mg per core tablet and pressed to obtain 3000 cored tablets.
For core tablets:
.5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene]
-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid 250 g
・ Mannitol (excipient) ・ ・ ・ ・ ・ 253g
・ Hydroxypropylcellulose (binder) ・ ・ ・ ・ ・ 33g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 11g
・ Magnesium stearate (lubricant) ・ ・ ・ ・ ・ 3g
For outer shell:
・ Mannitol (excipient) ・ ・ ・ ・ ・ 120g
・ Hydroxypropylcellulose (binder) ・ ・ ・ ・ ・ 12g
・ Calcium carboxymethylcellulose (disintegrant) 8g
-Magnesium stearate (lubricant)-1.2 g
[0096]
Formulation Example 3:
The following components other than magnesium stearate were granulated, dried and sized by a conventional method, mixed with magnesium stearate and tableted to give an oral patch 1500 containing 50 mg of the active ingredient in one tablet. I got a tablet.
.5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene]
-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid 100 g
・ Mannitol (excipient) ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 210g
・ Xylitol (excipient) ・ ・ ・ ・ ・ 200g
・ Hydroxypropylcellulose (binder) 28g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) ・ ・ ・ ・ ・ 60g
・ Magnesium stearate (lubricant) 2 g
[0097]
Formulation Example 4:
After the following components other than magnesium stearate are granulated, dried and sized by a conventional method, magnesium stearate is mixed, 110 mg is filled in a gelatin capsule, and a capsule containing 50 mg of the active ingredient in one capsule Were obtained. .5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene]
-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid 250 g
・ D-mannitol (excipient) ・ ・ ・ ・ ・ 253g
・ Hydroxypropylcellulose (binder) ・ ・ ・ ・ ・ 33g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 11g
・ Magnesium stearate (lubricant) ・ ・ ・ ・ ・ 3g
・ No.4 gelatin capsule ・ ・ ・ ・ ・ 1000
[0098]
Formulation Example 5:
.5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene]
-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid 50 g
・ D-mannitol (excipient) ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 205g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) ・ ・ ・ ・ ・ 15g
・ Hydroxypropylcellulose (binder) 30 g
The mixed powder is charged into a small fluidized bed granulator (stream 1), and spray-coated granulation is performed using a 45% by mass aqueous solution containing 200 g of lactose, 4 g of titanium oxide, and 4 g of talc as a coating composition to give white fine granules. Got. 0.2% by mass of magnesium stearate was mixed as an antistatic agent with respect to the obtained fine granules.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of Form B crystal.
FIG. 2 shows an infrared absorption (IR) spectrum chart of Form B crystal.
FIG. 3 shows a differential scanning calorimetry (DSC) chart of Form B crystal.
FIG. 4 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of Form A crystal.
FIG. 5 shows an infrared absorption (IR) spectrum chart of Form A crystal.
FIG. 6 shows a differential scanning calorimetry (DSC) chart of Form A crystal.
FIG. 7 shows an infrared absorption (IR) spectrum chart of the compound (form B crystal) produced in Reference Example 3.

Claims (2)

A physics represented by the following A, B and C, characterized by mixing and recrystallizing a 1,4-dioxane which may contain water and a methanol which may contain water. Method for producing B-type crystal of 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenyl-2-propenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid having chemical data:
A: having a powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 1;
B: The infrared absorption spectrum measured using the reflection method is shown in FIG. 2;
C: The result of the differential scanning calorimetry is shown in FIG. 5-[(1Z, 2E) having physicochemical data represented by the following A, B, and C, wherein the polymorphic transformation treatment is performed using ethyl acetate which may contain water alone. ) -2-Methyl-3-phenyl-2-propenylidene] 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid B-type crystal production method:
A: having a powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 1;
B: The infrared absorption spectrum measured using the reflection method is shown in FIG. 2;
C: The result of the differential scanning calorimetry is shown in FIG.

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