JP3542814B2

JP3542814B2 - Anti-inflammatory analgesic patch

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Publication number: JP3542814B2
Application number: JP04788293A
Authority: JP
Inventors: 隆介岡本; 環吉岡; 隆司中川
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-03-09
Filing date: 1993-03-09
Publication date: 2004-07-14
Anticipated expiration: 2019-07-14
Also published as: JPH06256183A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、膏体層に薬物としてインドメタシンおよびメントールを含み、刺激低減化剤としてポリオキシアルキレングリコールを含む消炎鎮痛貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
消炎鎮痛治療を要する部位に貼付剤を貼る場合、時として長時間の貼付により皮膚刺激（本明細書全体を通して「皮膚刺激」なる用語は紅斑のことを意味する）が発生することがあり、回避困難な副作用の一つとして知られている。こうした皮膚刺激は、本発明者らの検討の結果、貼付剤の構成成分や薬物の有無および種類により程度の差はあるものの、一定時間以上の貼付によりほぼ不偏的に発生する可能性が極めて高いことが明らかになった。
【０００３】
この皮膚刺激の低減化対策として、従来いくつかの提案がなされてきた。例えば特開平２−９６５１４および特開平２−１１５１３１では経皮吸収製剤に含有される薬物や薬物の吸収を促進させる吸収促進剤に起因して発生する皮膚刺激を軽減するために、特定の刺激低減化剤を用いることが報告されている。しかし、これらの方法は、薬物によって引き起こされる刺激を低減化するものに限られる。
【０００４】
一方、本発明者らは薬物や吸収促進剤などの刺激誘因物質となり得る成分を含まない、すなわち粘着剤のみからなる貼付剤について皮膚刺激性を検討したところ、一定時間以上の連続貼付によって、従来は安全であると思われていた貼付剤でさえ皮膚刺激を引き起こすことが明らかになった。したがって、上記のような刺激低減化剤の添加では、貼付剤の貼付によって発生する皮膚刺激の根本的な解決にはならない。
【０００５】
以上の経緯から、本発明者らは、より安全な治療用貼付剤を得るためには、粘着剤自体が有する刺激性を低減化する手段を検討する必要があるとの結論に至った。
【０００６】
このように粘着剤自体の刺激性を低減させる手段としては、従来から粘着剤に流動パラフィンなどの自着性のない油状成分を添加して貼付剤の粘着性を低下させ、剥離時の角質剥離を防ぐことにより皮膚刺激を低減化させる方法が知られている。しかしこの方法による皮膚刺激の低減化には限度がある。すなわち、このような油状成分を過度に添加すると貼付剤の粘着性は極端に低下し、これを継続的に貼付することが不可能になる。
【０００７】
また、特開平１−２８７０２４および特開平２−２１２４２３では、経皮吸収製剤に自己支持性を付与すべく用いられている支持体として特定の多孔質物質よりなるものを用い、支持体に透湿性を付与することによって、貼付中の皮膚の蒸れを防ぎ、刺激を低減化させる方法が提案されている。しかし、これらの方法は支持体のみの透湿性を確保するだけにとどまり、膏体層の透湿性が支持体のそれよりも小さければその効果は期待できず、やはり充分な手段ではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、従来より貼付剤による皮膚刺激の低減化が切望され、その対策としていくつもの試みがなされてきたが、依然として、粘着剤自体が有する皮膚刺激性を根本的に解消することは困難であった。
【０００９】
この発明は上記の如き実情に鑑みてなされたもので、その目的は、医療用として、長時間の貼付に耐え、かつ粘着剤自体が有する皮膚刺激性が低減化された消炎鎮痛貼付剤を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
この発明は上記課題を解決すべく工夫されたもので、膏体層中に特定成分の連続相を形成させることにより、皮膚刺激性が低減化された消炎鎮痛貼付剤を提供することができるという知見を得て完成されたものである。
【００１１】
すなわち、この発明による消炎鎮痛貼付剤は、支持体の片面に、粘着剤と薬物と刺激低減化剤とを含有した膏体層が設けられている貼付剤において、薬物がインドメタシンおよびL −メントールであり、刺激低減化剤が、分子量１０００〜６０００の炭素数２〜４のオキシアルキレン単位の繰り返し構造を有するポリオキシアルキレングリコール、分子量１０００〜２００００のポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体、および分子量１０００〜３００００の、エチレンジアミンのポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック縮合体、よりなる群から選ばれた少なくとも１つであり、刺激低減化剤が、粘着剤中で連続相を形成して、膏体層に７〜５５重量％含まれていることを特徴とするものである。
【００１２】
経皮吸収製剤にポリオキシアルキレングリコールを添加した例として、特開昭６１−２２０１１および特開平４−７７４２５などが挙げられるが、これらの発明はこの成分を薬物溶解剤として添加するに止まっている。したがって、膏体層中に連続相を形成させて初めて皮膚刺激性が低減されるというこの発明の技術思想は、上記公報記載の発明からは到底推考できないものである。
【００１３】
以下、この発明による消炎鎮痛貼付剤の構成成分および製造法について詳述する。
【００１４】
ａ）薬物
この発明による消炎鎮痛貼付剤の薬物はインドメタシンおよびL −メントールである。
【００１５】
まず、インドメタシンは、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチリドール−３−酢酸（分子式Ｃ₁₉Ｃ₁₆ＣｌＮＯ₄、分子量３５７．７９）の化学名を有する優れた非ステロイド性消炎鎮痛剤であり、慢性関節リュウマチ、変形性関節症を始め、各種の抗炎症患者または手術後の炎症の治療に広く施用されている。インドメタシンの含有量は治療効果を奏する範囲であれば特に限定はされないが、一般には膏体中に０．０１〜５０重量％の範囲である。インドメタシンの含有量が過少であると消炎鎮痛効果が低く、過多であると薬物が膏体層上に析出し貼付性が低下する。好適な範囲は０．０５〜３０重量％である。
【００１６】
また、L −メントールは、天然に広く存在する物質である。これは壮快な清涼感を与え、鎮痛、制痒作用を示す。L −メントールの含有量は膏体層中に０．００１〜１０重量％ある。L −メントールの含有量が過少であると温感効果が低く、過多であると温感を通り越して痛みや皮膚刺激を発生する。L −メントールの含有量の特に好適な範囲は０．０１〜５重量％である。
【００１７】
ｂ）粘着剤
この発明による消炎鎮痛貼付剤の粘着剤は膏体層の主体をなすものであって、上記薬物との相溶性に優れ、かつ該製剤を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力を有するものであれば特に限定されない。好ましい粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤などが例示される。
【００１８】
アクリル系粘着剤としては、特に、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体または共重合体、あるいは上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体が好適に用いられる。
【００１９】
上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例示される。
【００２０】
上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー、ピロリドン環を有するモノマーなどが挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートなどが例示される。カルボキシル基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα，β−不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロトン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−エトキシメチルアクリルアミドなどのＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレートなどが例示される。ピロリドン環を有するモノマーとしてはビニルピロリドンなどが例示される。
【００２１】
上記以外の共重合性モノマーとしては、酢酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエンなども使用できる。
【００２２】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体を製造するには、全共重合モノマー成分中に（メタ）アクリル酸アルキルエステルが５０重量％以上含有されることが好ましい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が５０重量％未満であると、粘着剤が十分な粘着性を示さない。より好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合は６０重量％以上である。
【００２３】
アクリル系粘着剤の製造用モノマー成分には、さらに必要に応じて多官能性モノマーが加えられ、上記モノマー成分と共重合される。この多官能性モノマーの添加により、生成する重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆる糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能性モノマーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何ら悪影響を与えない。このような多官能性モノマーとしては、たとえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メタ）アクリレート、テトラ（メタ）アクリレートなどが例示されるが、これに限定されない。より具体的には、ヘキサメチレングリコールやオクタメチレングリコールなどのポリメチレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ）アクリレート；ポリエチレングリコールやポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ）アクリレート；トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートやグリセリントリ（メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレート；およびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのテトラ（メタ）アクリレートが例示される。これら多官能性モノマーは２種以上を組み合わせて用いてもよい。多官能性モノマーは、粘着剤の製造に供される、多官能性モノマー以外の全モノマー１００重量部に対し、０．００５〜０．５重量部の割合で使用される。多官能性モノマーの使用量が０．００５重量部未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、また０．５重量部を超えると重合により得られる粘着剤がゲル化を起こし易く、薬物の拡散放出にも影響が現われる。
【００２４】
また、アクリル系粘着剤には、必要に応じてロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤を添加してもよい。
【００２５】
アクリル系粘着剤を調製するには、通常、重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合を行なう。ただし、重合形態はこれに限定されない。また重合反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選定される。
【００２６】
ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、スチレン−イソプレン系ブロック共重合体、スチレン−ブタジエン系ブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体などのゴム弾性体１００重量部に対し、たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤を２０〜２００重量部、および必要に応じて、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレン、液状ポリアクリレートなどの軟化剤：酸化チタンなどの充填剤：ブチルヒドロキシトルエンなどの老化防止剤などを適量添加してなるものが使用される。
【００２７】
スチレン−イソプレン系ブロック共重合体およびスチレン−ブタジエン系ブロック共重合体としては、スチレン−イソプレン・ブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、スチレン−ブタジエン・ブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン・ブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエン−スチレン・ブロック共重合体などのスチレン系熱可塑性エラストマーが例示される。
【００２８】
粘着性付与剤の添加量がゴム弾性体１００重量部に対し２０重量部未満であると、粘着剤の内部凝縮力が大きく粘着力が不足し、逆に２００重量部を越えると、粘着剤の内部凝縮力が小さく粘着剤が凝集破壊を起こす。
【００２９】
シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサンなどを主成分とするものが使用される。
【００３０】
上記各粘着剤中には、可塑剤；充填剤；老化防止剤などの配合剤が必要に応じて添加される。
【００３１】
ｃ）刺激低減化剤
この発明による貼付剤では、刺激低減化剤としてポリオキシアルキレングリコール、そのブロック共重合体またはこれらの誘導体が使用される。ポリオキシアルキレングリコールは、炭素数２〜４のオキシアルキレン単位の繰り返し構造を有するものであって、具体的にはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールであり、ポリオキシアルキレングリコールのブロック共重合体とは、ポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体であり、ポリオキシアルキレングリコールまたはそのブロック共重合体の誘導体とは、エチレンジアミンのポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック縮合体である。これらの中でもポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体およびエチレンジアミンのポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック縮合体が好適に用いられる。
【００３２】
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリブチレングリコールとしては、それぞれ分子量が１０００〜６０００のものが用いられる。この分子量が１０００未満であると、粘着剤層の内部凝集力が過度に低下し、十分な粘着性が得られなかったり、剥離時に糊残りが生じたりする。逆に、この分子量が６０００を越えると、刺激低減化剤の均一な混合が不可能であり、また粘着力が不足する。
【００３３】
ポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体としては、分子量１０００〜２００００を有するものが用いられ、分子量２０００〜１７０００のものが好ましい。この分子量が１０００未満であると、粘着剤層の内部凝集力が過度に低下し、十分な粘着性が得られなかったり、剥離時に糊残りが生じたりする。逆に、この分子量が２００００を越えると、刺激低減化剤の均一な混合が不可能であり、また粘着力が不足する。
【００３４】
エチレンジアミンのポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック縮合体としては、分子量１０００〜３００００を有するものが用いられ、分子量２０００〜１００００のものが好ましい。この分子量が１０００未満であると、粘着剤層の内部凝集力が過度に低下し、十分な粘着性が得られなかったり、剥離時に糊残りが生じたりする。逆に、この分子量が３００００を越えると、刺激低減化剤の均一な混合が不可能であり、また粘着力が不足する。
【００３５】
ポリオキシアルキレングリコール、そのブロック共重合体またはこれらの誘導体は、粘着剤中で連続相を形成して、膏体層に７〜５５重量％の範囲で添加される。添加量が７重量％未満であると低刺激効果が期待できない。また添加量が５５重量％を超えると粘着剤層の内部凝集力が過度に低下し、十分な粘着性が得られなかったり、剥離時に糊残りが生じたりする。
【００３６】
この発明による貼付剤では、ポリオキシアルキレングリコール、そのブロック共重合体またはこれらの誘導体は、粘着剤中で連続相を形成している。
【００３７】
ｄ）支持体
この発明による貼付剤の支持体としては、柔軟であるが貼付剤に自己支持性を付与し、かつ膏体層中の薬物の揮散や移行を防止する役目を果たすものが使用される。支持体の素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが例示される。これら素材はたとえば単層のシートないしフィルムや２枚以上の積層体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布として使用してもよい。支持体としては、皮膚面に対して追従性を有する素材よりなるものが好適に用いられ、特にポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体の厚みは５００μｍ以下、好ましくは５〜１００μｍである。
【００３８】
また、支持体と膏体層との接着性を良好ならしめるために、支持体にコロナ処理、プラズマ放電処理を施したり、アンカーコート剤を塗布することもある。
【００３９】
ｅ）剥離紙
この発明による貼付剤は、使用時までその膏体層表面を保護するために通常はその貼付面に剥離紙を備えている。剥離紙としてはポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリコン処理してなるものがよく用いられるが、これは限定的なものではない。剥離紙の厚みは１０００μｍ以下、好ましくは３０〜２００μｍである。
【００４０】
ｆ）調製法
この発明による貼付剤の製法としては、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。具体的には溶剤塗工法、ホットメルト塗工法などの代表的な方法や、電子線架橋による方法、エマルジョン塗工法などが例示される。
【００４１】
この発明による貼付剤を溶剤塗工法で製造するには、例えば、粘着剤、薬物および刺激低減化剤、さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み１０〜２００μｍの膏体層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた膏体層を支持体に密着させてもよい。
【００４２】
膏体層の厚みは使用目的により異なるが、通常、１０〜２００μｍの範囲である。この厚みが１０μｍを下回ると必要量の薬物を含有することができず、粘着性も不十分である。厚みが２００μｍを上回ると支持体付近の膏体層に含有される薬物が充分に拡散せず、薬物放出性が低下する。
【００４３】
この発明による貼付剤をホットメルト法で塗工するには、例えば、粘着剤、薬物および刺激低減化剤、さらに必要に応じて配合剤を加えた後、これらを加熱溶融した後混合し、得られた溶融液を支持体表面に直接塗布した後冷却固化させることにより膏体層を形成する。この膏体層を剥離紙上に密着させ、貼付剤を得る。また、この溶融液を剥離紙上に塗布し、冷却固化後得られた膏体層を支持体に密着させてもよい。
【００４４】
膏体層の厚みは使用目的により異なるが、通常、１０〜１０００μｍの範囲である。膏体層の厚みが１０μｍ未満であると、治療部位の保護効果が不十分であったり、必要量の薬物が含有されず、粘着性も不十分である。逆に、膏体層の厚みが１０００μｍを越えると、貼付剤の柔軟性が損なわれることがある。
【００４５】
【作用】
この発明による消炎鎮痛貼付剤は、皮膚刺激低減化剤としてポリオキシアルキレングリコール、そのブロック共重合体およびこれらの誘導体よりなる群から選ばれた少なくとも１つを添加し、粘着剤中で連続相を形成させたことにより、従来から問題とされてきた粘着剤自体に起因する皮膚刺激を顕著に低減させることができる。
【００４６】
上記刺激低減化剤が経皮刺激を低減させる作用機序は、確たるものではないが、つぎのように考えられる。
【００４７】
この発明で用いられる刺激低減化剤はいずれもこの発明で用いられる粘着剤に比較的良好な相溶性を示すポリマーである。一般に２種類のポリマーを混合すると、一方のポリマーに対する他方のポリマーの濃度がある値以上になった時点で、その混合系は海島構造をとることが知られている。このような海島構造の下では、海に当たるポリマーは連続相を形成しており、島に当たるポリマーは連続相を形成せず海に当たるポリマー中に点在した形をとっている。ここで、２つのポリマーの混合比がさらに特定の範囲内にあると、２つのポリマーがいずれも海構造をとり、共に連続相を形成する状態が存在することが考えられる。
【００４８】
すなわち、この発明による消炎鎮痛貼付剤は第１のポリマーである粘着剤と、第２のポリマーである刺激低減化剤、すなわちポリオキシアルキレングリコール、そのブロック共重合体およびこれらの誘導体よりなる群から選ばれた少なくとも１つとを混合し、この系における当該刺激低減化剤の濃度を、膏体層に７〜５５重量％とすることにより、この２つのポリマーが互いに海構造をとっていることが考えられる。
【００４９】
このことは後述する実施例に示した消炎鎮痛貼付剤の透湿度の測定結果から容易に推察できる。すなわち、この発明で用いられる粘着剤が固有に有する透湿度は０〜約４０ｇ／ｃｍ²／２４時間の範囲に含まれる。一方、この発明で用いられる刺激低減化剤が固有に有する透湿度は、粘着剤のそれより明らかに高いものである。
【００５０】
比較例に示すように、当該刺激低減化剤の添加量が７重量％を下回ると、その貼付剤の透湿度は当該刺激低減化剤を添加しない貼付剤の透湿度と差がない。一方、当該刺激低減化剤の添加量が７重量％を超えると、透湿度は約１００〜約１７０ｇ／ｃｍ²／２４時間と顕著に高くなり、当該刺激低減化剤を添加しない貼付剤と有意な差を示す。したがって、この状況では添加した刺激低減化剤が粘着剤層中で連続相を形成していると判断される。
【００５１】
また、当該刺激低減化剤はそれ自体では粘着性を有しないが、この発明による消炎鎮痛貼付剤は、当該刺激低減化剤を添加しない貼付剤と比較して、膏体層の凝集力、粘着性について何ら遜色がないものであるので、第１のポリマーである粘着剤も連続相を形成していると判断される。
【００５２】
このように、粘着剤として良好な粘着性を確保した上で高い透湿性を有する連続相を形成させることにより、長時間にわたる貼付中の皮膚の発汗に伴う水分を透湿性に富む連続相を介して外界に逃がすことができ、貼付に伴う皮膚の過度の蒸れを極力抑えることができると考えられる。また、分泌された汗に含まれる塩類あるいは皮脂を効果的に連続相中に取り込むことにより、貼付に伴う皮膚のｐＨの過度の低下を抑えることができるとも考えられる。
【００５３】
以上の作用により、この発明による消炎鎮痛貼付剤は、長時間の貼付による皮膚の生理現象の妨げを最小限にとどめることができ、その結果として従来の貼付剤で問題であった粘着剤自体に起因する皮膚刺激性を顕著に改善することが可能になった。
【００５４】
【実施例】
つぎに、この発明を具体的に説明するために、この発明の一例を示す実施例およびこれとの比較例をいくつか挙げ、さらに得られた各製剤の性能試験結果を示す。
【００５５】
（ａ）消炎鎮痛貼付剤の調製
実施例１
Ｉ）粘着剤の調製
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ；カリフレックスＴＲ１１０７；シェル化学社製）１６重量部、ポリブテン（平均分子量１３５０；日本石油社製）５重量部、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ９０；荒川化学社製）３６．５重量部、流動パラフィン４２．５重量部およびブチルヒドロキシトルエン０．６重量部の各粘着成分を混合槽内で窒素置換下、１５０℃に加熱し、溶解混合した。こうして、粘着剤を調製した。
【００５６】
II）塗工液の調製
上記粘着剤８７．０５重量部、刺激低減化剤としてポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体（プルロニックＦ６８；旭電化社製）１０重量部、薬物としてL −メントール０．１５重量部および粘着剤中で飽和溶解度となるようにインドメタシン２．８重量部の各成分を混合槽内で窒素置換下、１２０℃に加熱し、溶解混合した。こうして、刺激低減化剤と薬物を配合した塗工液を調製した。
【００５７】
III)貼付剤の調製
１２０℃に加熱、溶解した上記塗工液を、厚さ２５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、ホットメルトコーター（メルテックス社製）を用いて膏体層の厚さが１００μｍになるように展延し、ついで、ポリエステル不織布よりなる支持体を膏体層の貼付面に密着させた。こうして消炎鎮痛貼付剤を得た。
【００５８】
実施例２
実施例１の工程II) において、粘着剤７４．５５重量部、ポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体（プルロニックＦ６８）２０重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン５．３重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００５９】
実施例３
実施例１の工程II) において、粘着剤６２．０５重量部、ポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体（プルロニックＦ６８）３０重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン７．８重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６０】
実施例４
実施例１の工程II) において、粘着剤３７．０５重量部、ポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体（プルロニックＦ６８）５０重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン１２．８重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６１】
実施例５
実施例１の工程II) において、粘着剤７６．５５重量部、ポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体（プルロニックＦ６８）１０重量部、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００；関東化学社製）１０重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン３．３重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６２】
実施例６
実施例１の工程II) において、粘着剤７６．９５重量部、ポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体（プルロニックＦ６８）１０重量部、ポリプロピレングリコール２０００（和光化学社製）１０重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン２．９重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６３】
実施例７
実施例１の工程II) において、粘着剤７８．５５重量部、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００）２０重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン１．３重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６４】
実施例８
実施例１の工程II) において、粘着剤７８．９５重量部、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００）１０重量部、ポリプロピレングリコール２０００１０重量％、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン０．９重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６５】
比較例１
実施例１の工程II) において、粘着剤のみよりなる塗工液を用いたこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６６】
比較例２
実施例１の工程II) において、粘着剤９９．５５重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン０．３重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６７】
比較例３
実施例１の工程II) において、粘着剤９３．２５重量部、ポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体（プルロニックＦ６８）５重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン１．６重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６８】
比較例４
実施例１の工程II) において、粘着剤２４．５５重量部、ポリオキシエチレングリコール−ポリオキシプロピレングリコール・ブロック共重合体（プルロニックＦ６８）６０重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン１５．３重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００６９】
比較例５
実施例１の工程II) において、粘着剤３６．５５重量部、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００）６０重量部、L −メントール０．１５重量部およびインドメタシン３．３重量部の各成分を用いて塗工液を調製したこと以外、実施例１と同様の操作によって消炎鎮痛貼付剤を調製した。
【００７０】
比較例６
消炎鎮痛貼付剤の代わりにインドメタシン含有パップ剤（カトレップ；住友製薬製）を用いた。
【００７１】
（ｂ）消炎鎮痛貼付剤の性能評価
実施例および比較例で得られた各消炎鎮痛貼付剤について、下記の項目における性能を調べた。
【００７２】
Ｉ）ヒト皮膚刺激性試験
６．２５ｃｍ²（２．５×２．５ｃｍ）の消炎鎮痛貼付剤の試験片を剥離紙の除去後、５人の自発的被験者（健常人、男性）の胸部に貼付し、４８時間後これを剥離した。消炎鎮痛貼付剤の剥離３０分後、２４時間後および４８時間後に、試験片剥離部位の紅斑状態を目視で観察した。紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定貼付準で評価した。なお、この試験において、浮腫および痂皮の形成は認められなかった。
【００７３】
０…紅斑なし
１…かろうじて識別でき軽度の紅斑
２…明らかな紅斑
３…中程度の紅斑
４…深紅色の強い紅斑
５人の被験者における評点の平均値を各消炎鎮痛貼付剤の皮膚刺激指数とした。
【００７４】
II) ヒト皮膚移行性試験
６．２５ｃｍ²（２．５×２．５ｃｍ）の消炎鎮痛貼付剤の試験片を剥離紙の除去後、５人の自発的被験者（健常人、男性）の胸部に貼付し、４８時間後これを剥離して回収し、この試験片中のインドメタシン残存量を下記の方法で定量し、消炎鎮痛貼付剤の当初の薬物含量と試験後の残存量の差を４８時間の皮膚移行量とした。
【００７５】
膏体層中の薬物の定量は以下の方法で行った。すなわち、６．２５ｃｍ²（２．５×２．５ｃｍ）の消炎鎮痛貼付剤を一定量のジフェニルを含むテトラヒドロフラン３０ｍｌで抽出処理した。この上澄を採取し、高速液体クロマトグラフィーを用いて、内部標準法により膏体層中のインドメタシンを定量した。
【００７６】
III)消炎鎮痛貼付剤の透湿度試験
ＪＩＳＺ０２０８「防湿包装材料の透湿度試験方法（カップ法）」に準じ、５枚の試験片を調製した。試験片をセットしたカップを温度４０℃、相対湿度９０％の恒温恒湿槽内に２４時間放置し、質量増加分を２４時間当たりの透湿度とした。
【００７７】
IV) 消炎鎮痛貼付剤の粘着性試験
６．２５ｃｍ²（２．５×２．５ｃｍ）の消炎鎮痛貼付剤の試験片を剥離紙の除去後、５人の自発的被験者（健常人、男性）の胸部に貼付し、試験片の剥離時の抵抗力および剥離後の皮膚への糊残りなどについて官能試験を行った。粘着性の程度は下記の３段階の判定貼付準で評価した。
【００７８】
○…剥離時に十分な抵抗力があり、皮膚が引っ張られる感じがある。
【００７９】
△…剥離時の抵抗力が不十分であり、皮膚が引っ張られる感じがない。
【００８０】
×…剥離時の抵抗力がなく、糊残りが生じる場合がある。
【００８１】
上記試験Ｉ) 〜IV) の結果を表１にまとめて示す。
【００８２】
【表１】

上記表から明らかなように、この発明の範囲に属する実施例の消炎鎮痛貼付剤は、従来のパップ剤と比較して何ら遜色のない薬物移行性を有すると共に、貼付剤として良好な粘着性を示し、これらを満足させた上で透湿度の大きさと良く対応して皮膚刺激性が極めて低い、貼付剤として理想的な消炎鎮痛貼付剤であることが認められる。
【００８３】
【発明の効果】
この発明による消炎鎮痛貼付剤は以上の如く構成されているので、この貼付剤を皮膚あるいは粘膜に貼付した場合、皮膚刺激性を充分に低減し、かつ粘着性に優れ、加えて薬物の放出性が良好な貼付剤を提供することができる。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to an anti-inflammatory analgesic patch containing indomethacin and menthol as drugs in a plaster layer and polyoxyalkylene glycol as a stimulant reducing agent.
[0002]
[Prior art]
When applying a patch to a site requiring anti-inflammatory and analgesic treatment, skin irritation (the term “skin irritation” means erythema throughout the specification) sometimes occurs due to long-time application, and avoidance Known as one of the difficult side effects. As a result of the study by the present inventors, such skin irritation varies in the degree depending on the components and presence or absence of the drug and the type of the patch, but it is extremely highly likely that the skin irritation occurs almost unbiasedly after the application for a certain period of time or more. It became clear.
[0003]
As a countermeasure for reducing the skin irritation, several proposals have been conventionally made. For example, JP-A-2-96514 and JP-A-2-115131 disclose specific irritation reduction in order to reduce skin irritation caused by a drug contained in a transdermal absorption preparation or an absorption enhancer that promotes absorption of the drug. The use of agents is reported. However, these methods are limited to those that reduce the irritation caused by the drug.
[0004]
On the other hand, the present inventors examined the skin irritation of a patch consisting of only an adhesive, which does not contain a component that can be a stimulus-inducing substance such as a drug or an absorption enhancer. Has been shown to cause skin irritation even with patches that were considered safe. Therefore, the addition of the stimulus reducing agent as described above does not provide a fundamental solution to skin irritation caused by application of a patch.
[0005]
From the above circumstances, the present inventors have concluded that it is necessary to consider a means for reducing the irritancy of the adhesive itself in order to obtain a safer patch for treatment.
[0006]
As a means for reducing the irritancy of the adhesive itself, conventionally, an oil component having no self-adhesive property, such as liquid paraffin, is added to the adhesive to reduce the adhesiveness of the patch, and to exfoliate keratin during peeling. There is known a method of reducing skin irritation by preventing the occurrence of skin irritation. However, there is a limit in reducing skin irritation by this method. That is, if such an oily component is excessively added, the adhesiveness of the adhesive patch is extremely reduced, and it becomes impossible to continuously apply the adhesive.
[0007]
In JP-A-1-287024 and JP-A-2-212423, a support made of a specific porous substance is used as a support used for imparting self-support to a transdermal preparation, and the support is made of a moisture-permeable material. There has been proposed a method for preventing stuffiness of the skin during application and reducing irritation by providing the skin. However, these methods only ensure the moisture permeability of the support alone, and if the moisture permeability of the plaster layer is smaller than that of the support, the effect cannot be expected, and it is still not a sufficient means.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, there has been a long-awaited desire to reduce skin irritation by a patch, and various attempts have been made as a countermeasure, but it is still difficult to fundamentally eliminate the skin irritation of the adhesive itself. Met.
[0009]
The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide an anti-inflammatory analgesic patch which can withstand long-term application and has reduced skin irritation property of the adhesive itself for medical use. Is to do.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The present invention has been devised in order to solve the above-mentioned problem, and it is possible to provide an anti-inflammatory analgesic patch with reduced skin irritation by forming a continuous phase of a specific component in a plaster layer. It was completed with knowledge.
[0011]
That is, the anti-inflammatory analgesic patch according to the present invention is a patch in which a plaster layer containing an adhesive, a drug, and a stimulant-reducing agent is provided on one surface of the support, wherein the drug is indomethacin and L-menthol. Yes, the irritation reducing agent Polyoxyalkylene glycol having a repeating structure of oxyalkylene units having 2 to 4 carbon atoms having a molecular weight of 1,000 to 6000, a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer having a molecular weight of 1,000 to 20,000, and a polyoxyethylene glycol having a molecular weight of 1,000 to 30,000 A polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block condensate of ethylenediamine, At least one selected from the group consisting of: , Forming a continuous phase in the adhesive , On the plaster layer It is characterized by containing 7-55% by weight.
[0012]
JP-A-61-22011 and JP-A-4-77425 are examples of adding a polyoxyalkylene glycol to a transdermal absorption preparation. In these inventions, however, this component is merely added as a drug dissolving agent. . Therefore, the technical idea of the present invention, in which skin irritation is reduced only after a continuous phase is formed in the plaster layer, cannot be deduced from the invention described in the above publication.
[0013]
Hereinafter, the components and the production method of the anti-inflammatory analgesic patch according to the present invention will be described in detail.
[0014]
a) Drug
The drugs of the anti-inflammatory analgesic patch according to the present invention are indomethacin and L-menthol.
[0015]
First, indomethacin is 1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methylidol-3-acetic acid (molecular formula C ₁₉ C ₁₆ ClNO _Four Is an excellent non-steroidal anti-inflammatory analgesic having a chemical name of 357.79), and is widely applied to the treatment of various anti-inflammatory patients such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis or post-operative inflammation. I have. The content of indomethacin is not particularly limited as long as it has a therapeutic effect, but is generally in the range of 0.01 to 50% by weight in the plaster. If the content of indomethacin is too small, the anti-inflammatory and analgesic effect is low, and if it is too large, the drug is deposited on the plaster layer and the sticking property is reduced. A preferred range is from 0.05 to 30% by weight.
[0016]
L-menthol is a substance widely existing in nature. It gives a refreshing sensation and has an analgesic and antipruritic effect. The content of L-menthol is 0.001 to 10% by weight in the plaster layer. If the content of L-menthol is too small, the warming effect is low, and if it is too large, it passes through the warming sensation and causes pain and skin irritation. A particularly preferred range for the content of L-menthol is from 0.01 to 5% by weight.
[0017]
b) Adhesive
The pressure-sensitive adhesive of the anti-inflammatory analgesic patch according to the present invention is the main component of the plaster layer, has excellent compatibility with the above-mentioned drugs, and has adhesive strength which can fix the preparation to the skin surface for a long time at normal temperature. It is not particularly limited as long as it is one. Preferred examples of the adhesive include an acrylic adhesive, a rubber-based adhesive, and a silicone-based adhesive.
[0018]
As the acrylic pressure-sensitive adhesive, a homopolymer or a copolymer of an alkyl (meth) acrylate having 1 to 18 carbon atoms in the alkyl group, or the above-mentioned alkyl (meth) acrylate and another functional monomer, Is preferably used.
[0019]
Examples of the (meth) acrylate include butyl acrylate, isobutyl acrylate, hexyl acrylate, octyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, isooctyl acrylate, decyl acrylate, isodecyl acrylate, lauryl acrylate, and acrylic. Examples thereof include stearyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, isobutyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, isooctyl methacrylate, decyl methacrylate, isodecyl methacrylate, lauryl methacrylate, and stearyl methacrylate. .
[0020]
Examples of the functional monomer include a monomer having a hydroxyl group, a monomer having a carboxyl group, a monomer having an amide group, a monomer having an amino group, and a monomer having a pyrrolidone ring. Examples of the monomer having a hydroxyl group include hydroxyalkyl (meth) acrylates such as 2-hydroxyethyl (meth) acrylate and hydroxypropyl (meth) acrylate. Examples of the monomer having a carboxyl group include α, β-unsaturated carboxylic acids such as acrylic acid and methacrylic acid: maleic acid monoalkyl esters such as butyl maleate: maleic acid: fumaric acid: crotonic acid. Maleic anhydride also provides the same (co) polymerization component as maleic acid. Examples of the monomer having an amide group include alkyl (meth) acrylamide such as acrylamide, dimethylacrylamide, and diethylacrylamide; N-alkoxymethyl (meth) acrylamide such as N-butoxymethylacrylamide and N-ethoxymethylacrylamide; and diacetone acrylamide. Is exemplified. Examples of the monomer having an amino group include dimethylaminoethyl acrylate. Examples of the monomer having a pyrrolidone ring include vinyl pyrrolidone.
[0021]
As copolymerizable monomers other than those described above, vinyl acetate, vinyl alcohol, styrene, α-methylstyrene, vinyl chloride, acrylonitrile, ethylene, propylene, butadiene and the like can also be used.
[0022]
In order to produce a copolymer of an alkyl (meth) acrylate, it is preferable that the alkyl (meth) acrylate is contained in an amount of 50% by weight or more in all the copolymerized monomer components. When the proportion of the alkyl (meth) acrylate is less than 50% by weight, the pressure-sensitive adhesive does not show sufficient tackiness. More preferably, the proportion of the alkyl (meth) acrylate is 60% by weight or more.
[0023]
A polyfunctional monomer is further added to the monomer component for producing an acrylic pressure-sensitive adhesive, if necessary, and is copolymerized with the monomer component. The addition of this polyfunctional monomer results in negligible crosslinking between the resulting polymers, thereby increasing the internal cohesion of the adhesive. Therefore, the so-called glue residue phenomenon at the time of peeling the patch is almost completely eliminated irrespective of the properties of the pasted skin and the amount of perspiration. In addition, the addition of the polyfunctional monomer has no adverse effect on the drug release and low skin irritation. Examples of such a polyfunctional monomer include, but are not limited to, di (meth) acrylate, tri (meth) acrylate, tetra (meth) acrylate, and the like. More specifically, di (meth) acrylate obtained by combining polymethylene glycols such as hexamethylene glycol and octamethylene glycol with (meth) acrylic acid; polyalkylene glycols such as polyethylene glycol and polypropylene glycol; Di (meth) acrylate obtained by bonding with (meth) acrylic acid; tri (meth) acrylate such as trimethylolpropane tri (meth) acrylate and glycerin tri (meth) acrylate; and pentaerythritol tetra (meth) acrylate Is exemplified. These polyfunctional monomers may be used in combination of two or more. The polyfunctional monomer is used in a ratio of 0.005 to 0.5 part by weight based on 100 parts by weight of all monomers other than the polyfunctional monomer, which is used for the production of the pressure-sensitive adhesive. If the amount of the polyfunctional monomer is less than 0.005 parts by weight, the effect of improving the internal cohesive force by crosslinking is small, and if it exceeds 0.5 parts by weight, the adhesive obtained by polymerization tends to gel. Also, the diffusion release of the drug is affected.
[0024]
Further, a tackifier such as a rosin resin, a polyterpene resin, a coumarone-indene resin, a petroleum resin, or a terpene-phenol resin may be added to the acrylic pressure-sensitive adhesive as needed.
[0025]
In order to prepare the acrylic pressure-sensitive adhesive, solution polymerization of a required monomer is usually performed in the presence of a polymerization initiator. However, the polymerization form is not limited to this. The polymerization reaction conditions are appropriately selected mainly depending on the type of the monomer.
[0026]
As the rubber-based pressure-sensitive adhesive, natural rubber, styrene-isoprene-based block copolymer, styrene-butadiene-based block copolymer, polyisoprene, polybutene, polyisobutylene, 100 wt. Parts to 20 to 200 parts by weight of a tackifier such as rosin resin, polyterpene resin, cumarone-indene resin, petroleum resin, terpene-phenol resin, and, if necessary, liquid polybutene, mineral oil and lanolin. And a softening agent such as liquid polyisoprene or liquid polyacrylate: a filler such as titanium oxide; an antioxidant such as butylhydroxytoluene;
[0027]
Examples of the styrene-isoprene-based block copolymer and styrene-butadiene-based block copolymer include styrene-isoprene block copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene block copolymer, and styrene. And styrene-based thermoplastic elastomers such as butadiene-styrene block copolymer and styrene-ethylene-butadiene-styrene block copolymer.
[0028]
When the addition amount of the tackifier is less than 20 parts by weight based on 100 parts by weight of the rubber elastic body, the internal condensing force of the adhesive is large and the adhesive strength is insufficient. The adhesive has small internal condensation force and causes cohesive failure.
[0029]
As the silicone-based pressure-sensitive adhesive, one containing polydimethylsiloxane or the like as a main component is used.
[0030]
A compounding agent such as a plasticizer, a filler and an antioxidant is added to each of the pressure-sensitive adhesives as needed.
[0031]
c) irritation reducing agent
In the patch according to the present invention, a polyoxyalkylene glycol, a block copolymer thereof, or a derivative thereof is used as a stimulus reducing agent. The polyoxyalkylene glycol has a repeating structure of an oxyalkylene unit having 2 to 4 carbon atoms, and specifically includes polyethylene glycol, polypropylene glycol, and polybutylene glycol. And Block copolymer of polyoxyalkylene glycol What is , Polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer And Derivatives of polyoxyalkylene glycol or its block copolymer What is , Polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block condensates of ethylenediamine Is . Among these, a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer and a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block condensate of ethylenediamine are preferably used.
[0032]
Polyethylene glycol, polypropylene glycol and polybutylene glycol each have a molecular weight But 1000-6000 Used . This molecular weight 1000 If it is less than 1, the internal cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer is excessively reduced, and sufficient tackiness cannot be obtained, or adhesive residue occurs at the time of peeling. Conversely, this molecular weight 6000 If it exceeds 3, uniform mixing of the stimulus reducing agent is impossible, and the adhesive strength is insufficient.
[0033]
As the polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer, those having a molecular weight of 1,000 to 20,000 are available. Used, Of molecular weight 2000-17000 Is good Good. If the molecular weight is less than 1,000, the internal cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer is excessively reduced, and sufficient tackiness cannot be obtained, or adhesive residue occurs at the time of peeling. Conversely, if the molecular weight exceeds 20,000, uniform mixing of the stimulus reducing agent is impossible, and the adhesive strength is insufficient.
[0034]
As the polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block condensate of ethylenediamine, one having a molecular weight of 1,000 to 30,000 Used Having a molecular weight of 2,000 to 10,000 Is good Good. When the molecular weight is less than 1,000, the internal cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer is excessively reduced, and sufficient tackiness cannot be obtained, or adhesive residue occurs upon peeling. Conversely, if the molecular weight exceeds 30,000, uniform mixing of the stimulus reducing agent is impossible, and the adhesive strength is insufficient.
[0035]
Polyoxyalkylene glycol, its block copolymer or derivatives thereof are used in the adhesive. To form a continuous phase, It is added in the range of 7 to 55% by weight. If the addition amount is less than 7% by weight, a low irritation effect cannot be expected. If the addition amount exceeds 55% by weight, the internal cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer is excessively reduced, so that sufficient tackiness cannot be obtained or adhesive residue occurs at the time of peeling.
[0036]
In the patch according to the present invention, the polyoxyalkylene glycol, its block copolymer, or a derivative thereof forms a continuous phase in the adhesive.
[0037]
d) support
As the support for the patch according to the present invention, a support that is flexible but imparts self-supporting properties to the patch and that prevents the volatilization and migration of the drug in the plaster layer is used. As the material of the support, cellulose acetate, ethyl cellulose, polyethylene terephthalate, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, plasticized polyvinyl chloride, polyurethane, polyethylene, polyvinylidene chloride, Aluminum is exemplified. These materials are used, for example, as a single-layer sheet or film or a laminate of two or more sheets. Materials other than aluminum may be used as a woven or nonwoven fabric. As the support, a support made of a material having the ability to follow the skin surface is suitably used, and a laminate film of polyethylene terephthalate and an ethylene-vinyl acetate copolymer is particularly preferable. The thickness of the support is 500 μm or less, preferably 5 to 100 μm.
[0038]
In order to improve the adhesiveness between the support and the plaster layer, the support may be subjected to a corona treatment, a plasma discharge treatment, or an anchor coating agent.
[0039]
e) Release paper
The adhesive patch according to the present invention is usually provided with a release paper on the adhesive surface to protect the surface of the plaster layer until use. As the release paper, a paper obtained by subjecting a polyethylene terephthalate film to a silicon treatment is often used, but this is not limited. The thickness of the release paper is 1000 μm or less, preferably 30 to 200 μm.
[0040]
f) Preparation method
As a method for producing the patch according to the present invention, an ordinary method for producing an adhesive tape can be applied. Specific examples include a typical method such as a solvent coating method and a hot melt coating method, a method using electron beam crosslinking, and an emulsion coating method.
[0041]
In order to produce the patch according to the present invention by a solvent coating method, for example, an adhesive, a drug and a stimulant reducing agent, and if necessary, a compounding agent are dissolved or dispersed in an appropriate solvent, and the resulting solution or dispersion is dissolved. The solution is directly applied to the surface of the support and dried to form a plaster layer having a thickness of 10 to 200 μm. Alternatively, this solution or dispersion may be applied on a protective release paper, and the plaster layer obtained after drying may be adhered to a support.
[0042]
The thickness of the plaster layer varies depending on the purpose of use, but is usually in the range of 10 to 200 μm. When the thickness is less than 10 μm, the required amount of the drug cannot be contained, and the adhesiveness is insufficient. When the thickness exceeds 200 μm, the drug contained in the plaster layer near the support is not sufficiently diffused, and the drug release property is reduced.
[0043]
To apply the patch according to the present invention by a hot melt method, for example, after adding an adhesive, a drug and a stimulant reducing agent, and further, if necessary, a compounding agent, and then heating and melting them, followed by mixing to obtain The plaster layer is formed by directly applying the obtained melt to the surface of the support and then solidifying it by cooling. The plaster layer is brought into close contact with a release paper to obtain a patch. Alternatively, the melt may be applied on a release paper, and the plaster layer obtained after cooling and solidifying may be adhered to a support.
[0044]
The thickness of the plaster layer varies depending on the purpose of use, but is usually in the range of 10 to 1000 μm. If the thickness of the plaster layer is less than 10 μm, the effect of protecting the treatment site is insufficient, the required amount of drug is not contained, and the adhesiveness is also insufficient. Conversely, if the thickness of the plaster layer exceeds 1000 μm, the flexibility of the patch may be impaired.
[0045]
[Action]
The antiphlogistic analgesic patch according to the present invention comprises a polyoxyalkylene glycol as a skin irritation reducing agent, at least one selected from the group consisting of block copolymers and derivatives thereof, and a continuous phase in the adhesive. The formation can significantly reduce skin irritation caused by the adhesive itself, which has been a problem in the past.
[0046]
The mechanism by which the above-mentioned stimulus reducing agent reduces transdermal irritation is not certain, but is considered as follows.
[0047]
All of the stimulus reducing agents used in the present invention are polymers having relatively good compatibility with the pressure-sensitive adhesive used in the present invention. In general, when two types of polymers are mixed, it is known that the mixed system takes a sea-island structure when the concentration of one polymer becomes higher than a certain value. Under such a sea-island structure, the polymer corresponding to the sea forms a continuous phase, and the polymer corresponding to the island does not form a continuous phase but is scattered in the polymer corresponding to the sea. Here, when the mixing ratio of the two polymers is further within a specific range, it is conceivable that both of the two polymers have a sea structure and form a continuous phase together.
[0048]
That is, the antiphlogistic / analgesic patch according to the present invention comprises a pressure-sensitive adhesive as a first polymer and a stimulant-reducing agent as a second polymer, that is, a polyoxyalkylene glycol, a block copolymer thereof, and derivatives thereof. Mixing with at least one selected agent, and adjusting the concentration of the stimulus reducing agent in the system. , On the plaster layer 7 ~ 55 By setting the percentage by weight, it is considered that the two polymers have a sea structure with each other.
[0049]
This can easily be inferred from the measurement results of the moisture permeability of the anti-inflammatory analgesic patch shown in the examples described later. That is, the moisture permeability inherent to the pressure-sensitive adhesive used in the present invention is 0 to about 40 g / cm. ^Two / 24 hours. On the other hand, the inherent moisture permeability of the stimulus reducing agent used in the present invention is clearly higher than that of the pressure-sensitive adhesive.
[0050]
As shown in the comparative example, when the amount of the stimulus reducing agent added is less than 7% by weight, the moisture permeability of the patch is not different from the moisture permeability of the patch without the stimulus reducing agent added. On the other hand, when the added amount of the stimulus reducing agent exceeds 7% by weight, the moisture permeability becomes about 100 to about 170 g / cm. ^Two / 24 hours, which is significantly higher than that of the patch without adding the stimulus reducing agent. Therefore, in this situation, it is determined that the added stimulus reducing agent forms a continuous phase in the pressure-sensitive adhesive layer.
[0051]
In addition, the stimulus reducing agent itself does not have tackiness, but the anti-inflammatory analgesic patch according to the present invention has a higher cohesive strength and adhesiveness of the plaster layer as compared to a patch without the stimulus reducing agent added. Since there is no inferiority in properties, it is determined that the pressure-sensitive adhesive as the first polymer also forms a continuous phase.
[0052]
As described above, by forming a continuous phase having high moisture permeability while securing good adhesiveness as an adhesive, moisture accompanying sweating of the skin during long-time application is passed through the continuous phase rich in moisture permeability. It is thought that the skin can be released to the outside world, and excessive stuffiness of the skin due to the application can be suppressed as much as possible. In addition, it is considered that excessive reduction of the pH of the skin due to application can be suppressed by effectively incorporating salts or sebum contained in secreted sweat into the continuous phase.
[0053]
By the above action, the anti-inflammatory analgesic patch according to the present invention can minimize the hindrance of the physiological phenomena of the skin due to long-term application, and as a result, the adhesive itself which has been a problem with the conventional adhesive has The resulting skin irritation can be significantly improved.
[0054]
【Example】
Next, in order to specifically explain the present invention, some examples showing examples of the present invention and some comparative examples will be given, and the performance test results of each of the obtained preparations will be shown.
[0055]
(A) Preparation of anti-inflammatory analgesic patch
Example 1
I) Preparation of adhesive
16 parts by weight of styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS; Calflex TR1107; manufactured by Shell Chemical), 5 parts by weight of polybutene (average molecular weight: 1350; manufactured by Nippon Oil Co., Ltd.), alicyclic saturated hydrocarbon resin (Alcon P90; Arakawa Chemical Co., Ltd.) 36.5 parts by weight, 42.5 parts by weight of liquid paraffin and 0.6 parts by weight of butylhydroxytoluene were heated to 150 ° C. in a mixing tank under a nitrogen atmosphere, and dissolved and mixed. did. Thus, an adhesive was prepared.
[0056]
II) Preparation of coating liquid
87.05 parts by weight of the above adhesive, 10 parts by weight of a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer (Pluronic F68; manufactured by Asahi Denka Co., Ltd.) as a stimulus reducing agent, and 0.15 part by weight of L-menthol as a drug 2.8 parts by weight of indomethacin was heated to 120 ° C. in a mixing tank under a nitrogen atmosphere so as to obtain a saturated solubility in the mixture and the pressure-sensitive adhesive. Thus, a coating liquid containing the stimulus reducing agent and the drug was prepared.
[0057]
III) Preparation of patch
The above coating solution heated and dissolved at 120 ° C. was coated on a release paper obtained by subjecting a 25 μm-thick polyethylene terephthalate (PET) film to silicon treatment using a hot-melt coater (manufactured by Meltex Co., Ltd.). Was spread so as to have a thickness of 100 μm, and then a support made of a polyester nonwoven fabric was brought into close contact with the application surface of the plaster layer. Thus, an anti-inflammatory analgesic patch was obtained.
[0058]
Example 2
In step II) of Example 1, 74.55 parts by weight of an adhesive, 20 parts by weight of a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer (Pluronic F68), 0.15 parts by weight of L-menthol, and indomethacin 5 An anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1 except that a coating solution was prepared using 0.3 parts by weight of each component.
[0059]
Example 3
In step II) of Example 1, 62.05 parts by weight of an adhesive, 30 parts by weight of a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer (Pluronic F68), 0.15 parts by weight of L-menthol, and indomethacin 7 An anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution was prepared using 0.8 parts by weight of each component.
[0060]
Example 4
In step II) of Example 1, 37.05 parts by weight of an adhesive, 50 parts by weight of a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer (Pluronic F68), 0.15 parts by weight of L-menthol, and indomethacin 12 An anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution was prepared using 0.8 parts by weight of each component.
[0061]
Example 5
In step II) of Example 1, 76.55 parts by weight of an adhesive, 10 parts by weight of a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer (Pluronic F68), and polyethylene glycol 4000 (Macrogol 4000; Kanto Chemical Co., Ltd.) Except that 10 parts by weight of L-menthol, 0.15 parts by weight of L-menthol and 3.3 parts by weight of indomethacin were used to prepare a coating solution, and an anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1. did.
[0062]
Example 6
In step II) of Example 1, 76.95 parts by weight of an adhesive, 10 parts by weight of a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer (Pluronic F68), and 10 parts by weight of polypropylene glycol 2000 (manufactured by Wako Chemical) Part, L-menthol and 0.15 parts by weight of L-menthol and 2.9 parts by weight of indomethacin were used to prepare a coating solution, and an anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1.
[0063]
Example 7
In step II) of Example 1, 78.55 parts by weight of an adhesive, 20 parts by weight of polyethylene glycol 4000 (Macrogol 4000), 0.15 parts by weight of L-menthol and 1.3 parts by weight of indomethacin were used. An anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution was prepared.
[0064]
Example 8
In step II) of Example 1, 78.95 parts by weight of an adhesive, 10 parts by weight of polyethylene glycol 4000 (Macrogol 4000), 10% by weight of polypropylene glycol 2000, 0.15 part by weight of L-menthol and 0.9 part by weight of indomethacin An anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution was prepared using each component of each part.
[0065]
Comparative Example 1
In step II) of Example 1, an anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution consisting of only an adhesive was used.
[0066]
Comparative Example 2
Example 1 was repeated except that in Step II) of Example 1, a coating liquid was prepared using 99.55 parts by weight of an adhesive, 0.15 parts by weight of L-menthol, and 0.3 parts by weight of indomethacin. An antiphlogistic analgesic patch was prepared in the same manner as described above.
[0067]
Comparative Example 3
In step II) of Example 1, 93.25 parts by weight of an adhesive, 5 parts by weight of a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer (Pluronic F68), 0.15 parts by weight of L-menthol, and indomethacin 1 An anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution was prepared using 0.6 parts by weight of each component.
[0068]
Comparative Example 4
In step II) of Example 1, 24.55 parts by weight of an adhesive, 60 parts by weight of a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer (Pluronic F68), 0.15 parts by weight of L-menthol, and 15 parts of indomethacin 15 An anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1 except that a coating solution was prepared using 0.3 parts by weight of each component.
[0069]
Comparative Example 5
In step II) of Example 1, 36.55 parts by weight of an adhesive, 60 parts by weight of polyethylene glycol 4000 (Macrogol 4000), 0.15 parts by weight of L-menthol, and 3.3 parts by weight of indomethacin were used. An anti-inflammatory analgesic patch was prepared in the same manner as in Example 1, except that a coating solution was prepared.
[0070]
Comparative Example 6
An indomethacin-containing cataplasm (Catrep; manufactured by Sumitomo Pharma Co., Ltd.) was used instead of the anti-inflammatory analgesic patch.
[0071]
(B) Performance evaluation of anti-inflammatory analgesic patch
With respect to the anti-inflammatory analgesic patches obtained in Examples and Comparative Examples, the performance in the following items was examined.
[0072]
I) Human skin irritation test
6.25 cm ^Two After removing the release paper, a test piece of a (2.5 × 2.5 cm) anti-inflammatory analgesic patch was attached to the chest of five spontaneous subjects (healthy persons, men), and peeled off after 48 hours. At 30 minutes, 24 hours, and 48 hours after the anti-inflammatory analgesic patch was peeled off, the erythema state of the test piece peeling site was visually observed. The degree of erythema was evaluated according to the following five-grade evaluation criteria of 0 to 4. In this test, no edema or crust formation was observed.
[0073]
0: No erythema
1 ... barely identifiable mild erythema
2. Evident erythema
3: Medium erythema
4: Strong reddish erythema
The average value of the scores in the five subjects was defined as the skin irritation index of each anti-inflammatory analgesic patch.
[0074]
II) Human skin migration test
6.25 cm ^Two After removing the release paper, a test piece of (2.5 × 2.5 cm) anti-inflammatory analgesic patch was applied to the chest of five spontaneous subjects (healthy persons, men), and peeled off after 48 hours. The amount of indomethacin remaining in the test piece was quantified by the following method, and the difference between the initial drug content of the anti-inflammatory analgesic patch and the remaining amount after the test was defined as the skin transfer amount for 48 hours.
[0075]
The amount of the drug in the plaster layer was determined by the following method. That is, 6.25 cm ^Two A (2.5 × 2.5 cm) anti-inflammatory analgesic patch was extracted with 30 ml of tetrahydrofuran containing a fixed amount of diphenyl. The supernatant was collected and indomethacin in the plaster layer was quantified by an internal standard method using high performance liquid chromatography.
[0076]
III) Moisture permeability test of anti-inflammatory analgesic patch
Five test pieces were prepared in accordance with JIS Z 0208 “Test method for moisture permeability of moisture-proof packaging material (cup method)”. The cup in which the test piece was set was left in a thermo-hygrostat at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 90% for 24 hours, and the increase in mass was defined as the moisture permeability per 24 hours.
[0077]
IV) Adhesion test of anti-inflammatory analgesic patch
6.25 cm ^Two After removing the test piece of the anti-inflammatory analgesic patch (2.5 × 2.5 cm) from the release paper, the test piece was applied to the chest of five spontaneous subjects (healthy persons and men), and the resistance of the test piece to peeling off A sensory test was performed on the adhesive residue on the skin after peeling and the like. The degree of tackiness was evaluated according to the following three-level evaluation criteria.
[0078]
…: Sufficient resistance at the time of peeling, with a feeling that the skin is pulled.
[0079]
Δ: The peeling resistance was insufficient, and the skin was not felt to be pulled.
[0080]
×: There is no resistance at the time of peeling, and adhesive residue may be generated.
[0081]
Table 1 summarizes the results of the above tests I) to IV).
[0082]
[Table 1]

As is clear from the above table, the anti-inflammatory analgesic patch of the example belonging to the scope of the present invention has a drug transferability comparable to that of a conventional cataplasm and has good adhesiveness as a patch. After satisfying these requirements, it is recognized that the anti-inflammatory analgesic patch is an ideal patch as a patch, which has an extremely low skin irritation corresponding to the magnitude of the moisture permeability.
[0083]
【The invention's effect】
Since the anti-inflammatory analgesic patch according to the present invention is constituted as described above, when this patch is applied to the skin or mucous membrane, the skin irritation is sufficiently reduced, and the adhesiveness is excellent, and the drug release property is also improved. Can provide a good patch.

Claims

In a patch in which a plaster layer containing an adhesive, a drug, and a stimulus reducing agent is provided on one surface of the support, the drug is indomethacin and L-menthol, and the stimulus reducing agent has a molecular weight of 1,000 to 1,000. 6000 polyoxyalkylene glycol having a repeating structure of oxyalkylene units having 2 to 4 carbon atoms, a polyoxyethylene glycol-polyoxypropylene glycol block copolymer having a molecular weight of 1,000 to 20,000, and ethylenediamine having a molecular weight of 1,000 to 30,000 polyoxyethylene glycol - polyoxypropylene glycol block condensates is at least one selected from the group consisting of stimulation reducing agent, to form a continuous phase in the adhesive, 7 a plaster layer An anti-inflammatory analgesic patch characterized by containing 55% by weight.