JP3541418B2 - Phenyl-substituted hydroxycyclopentenones, method for producing the same, and method for producing phenyl-substituted hydroxycyclopentanone - Google Patents

Description

［式中、Ｚ¹は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基またはアミノ基を示し、Ｘ²はハロゲン原子、
−Ｙ¹ _h（ＣＲ¹Ｒ²）_mＡ_n（ＣＨ₂）_pＹ² _q（ＣＲ³Ｒ⁴）_rＱ_s
（式中、Ｙ¹及びＹ²はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ⁵
（式中、Ｒ⁵は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表される基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ⁶
（式中、Ｒ⁶は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表される基、
−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸
（式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表される基またはフェニル基を示し、ｈ、ｎ、ｑ、ｓは０または１を示し、ｍ、ｐ、ｒは０〜５の整数を示す。）を示し、
Ｘ³は
−Ｔ−（ＣＨ₂）_j−Ｃ（Ｒ⁹）_(2-k)（ＯＺ²）_k−Ｒ¹⁰
（式中、ＴはＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ⁹は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ¹⁰は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｚ²は水素原子または水酸基の保護基を示し、ただしＴがＣ≡Ｃなる基の場合水酸基の保護基を示す。ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。）
を示す。］
【００１１】
従って、本発明は、新規な中間体であるフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］とその製造法及び光学分割法、並びにフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］を用いるフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＩ］の新規な製造法を提供するものである。
【００１２】
以下、本発明につき更に詳しく説明する。 本発明の第１発明は、下記式［Ｉ］で表される新規なフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類に係わる。
【００１３】
【化９】

【００１４】
ここで、Ｚ¹は水素原子または水酸基の保護基を示す。本発明において、水酸基の保護基とはＰＧの分野で通常用いられるものでよく、例えば置換シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、フェニルジメチルシリル基など）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフラニル基、アルコキシアルキル基（メトキシメチル基、エトキシエチル基など）、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基、トリチル基、アシル基（ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基など）を挙げることができる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
【００１５】
Ｘ^１はフェニル基上の置換基を表し、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基またはアミノ基を示す。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基などが挙げられる。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、またはシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。炭素数１〜６のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロペンチルチオ基、またはシクロヘキシルチオ基などが挙げられる。
【００１６】
Ｘ²は、α鎖としての官能基を有するフェニル基上の側鎖、またはα鎖の導入・変換が可能なフェニル基上の置換基を表し、ハロゲン原子、
−Ｙ¹ _h（ＣＲ¹Ｒ²）_mＡ_n（ＣＨ₂）_pＹ² _q（ＣＲ³Ｒ⁴）_rＱ_s
（式中、Ｙ¹及びＹ²はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示し、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはアレンの両端の炭素原子から１個ずつ水素原子を除いてできる２価の基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｑは水素原子、
−ＣＯＯＲ⁵
（式中、Ｒ⁵は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表される基、シアノ基、水酸基、
−ＯＣＯＲ⁶
（式中、Ｒ⁶は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基を示す。）で表される基、
−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸
（式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表される基またはフェニル基を表す。なお、ｈ，ｎ，ｑ，ｓは０または１を示し、ｍ，ｐ，ｒは０〜５の整数を示す。）を示す。
【００１７】
炭素数１〜４のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基またはシクロプロピル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基またはシクロプロポキシ基を挙げることができる。炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的には前記と同じものを挙げることができる。炭素数２〜６のアルケニル基としては、具体的にはビニル基、アリル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基または３−メチル−２−ペンテニル基などを挙げることができる。
【００１８】
上記Ｘ^２の具体的な例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、チオ−ル基、メチルチオ基、ベンジルチオ基、更に下記式で示されるものなどが挙げられる。
【００１９】
【化１０】

【００２０】
【化１１】

【００２１】
本発明の第２発明は、上記式［Ｉ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類の製造法に係わる。これは、下記式［ＩＩＩ］のフラン誘導体を酸触媒の存在下転位反応させて式［ＩＶ］の化合物とし、これを酸性条件または塩基性条件下で異性化反応させ、必要に応じて水酸基を保護するものである。
【００２２】
ここで、原料であるフラン誘導体［ＩＩＩ］は、フランの２−リチオ体（１）と、置換フェニルアルデヒド（２）を反応させる方法（反応式１）、またはフルフラ−ル（３）に置換フェニルの求核試薬（４）を反応させる方法（反応式２）等で合成することができる。
【００２３】
【化１２】

【００２４】
フラン誘導体［ＩＩＩ］は、酸触媒存在下加熱すると転位反応が起こり、式［ＩＶ］の化合物となり、続いて酸性条件または塩基性条件下で異性化させ必要に応じて水酸基を保護することにより、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］が製造できる（反応式３）。
【００２５】
【化１３】

【００２６】
転位反応は、そのままあるいは適当な溶媒中で行なうことができる。溶媒としては、水、あるいは、エ−テル系（ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン系（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、ケトン系（アセトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル系（酢酸エチルなど）、脂肪族炭化水素系（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素系（ベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼンなど）の有機溶媒を単独または混合して用いることができる。好ましくは水とテトラヒドロフランの混合溶媒である。
【００２７】
酸触媒としては、無機酸（塩酸、硫酸など）あるいは有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）をフラン誘導体［ＩＩＩ］に対して０．００１〜１００当量、好ましくは０．０１〜１当量用いる。反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは５０〜１００℃である。
【００２８】
反応時間は、基質や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間、特に３〜１５時間である。反応溶液を中和後、適当な有機溶媒で抽出すれば化合物［ＩＶ］が得られる。化合物［ＩＶ］は精製してあるいは粗製物のまま次の反応に用いることができる。
【００２９】
異性化反応は、そのままあるいは適当な溶媒中で行なうことができる。溶媒としては、水、あるいは、エ−テル系（ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン系（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、ケトン系（アセトン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル系（酢酸エチルなど）、脂肪族炭化水素系（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素系（ベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼンなど）の有機溶媒を単独または混合して用いることができる。酸性または塩基性条件下どちらでも反応は進行するが、好ましくは塩基性条件下で反応することが望ましい。酸触媒としては、無機酸（塩酸、硫酸など）あるいは有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）を化合物［ＩＶ］に対して０．０１〜１００当量、好ましくは０．０１〜１当量用いる。塩基性触媒としては、有機アミン（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセンなど）、金属酸化物（アルミナ、シリカゲルなど）、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムなど）を単独または混合して用いることができる。使用量は、塩基によって異なり、化合物［ＩＶ］に対して０．００１〜１００当量であり、これは同時に溶媒として用いることもでき、好ましくは化合物［ＩＶ］に対して０．０１〜５０当量用いる。反応温度は−４０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。反応時間は、基質、溶媒や反応温度により異なるが、通常５分〜２０時間、特に３０分〜５時間である。なお、本反応において、クロラ−ル（Ｃｌ_３ＣＣＨＯ）などの電子吸引性基を持つアルデヒドを化合物［ＩＶ］に対して０．１〜３当量程度共存させておくと、反応がスム−ズに進行し、生成物の純度も高くなる。
【００３０】
反応溶液を中和後、適当な有機溶媒で抽出、再結晶あるいはカラムクロマトグラフィ−等で精製すればフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］（Ｚ^１が水素原子）が得られる。水酸基の保護は通常の方法で行なうことができ、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］（Ｚ^１が水酸基の保護基）に容易に誘導できる。
【００３１】
上記の方法によれば、式［Ｉ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類を容易かつ確実に、しかも高収率で合成できる。
【００３２】
本発明の第３発明は、上記式［Ｉ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類の両対掌体の混合物を酵素で処理することからなる光学分割法に係わる。
【００３３】
すなわち、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］のエステル体［Ｚ^１がアシル基（ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基など）の場合］を酵素により不斉水解するか、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］の水酸基体（Ｚ^１が水素原子の場合）を酵素により不斉エステル化することで、両対掌体を分割することができる。酵素としては、微生物または動植物由来のエステラ−ゼあるいはリパ−ゼを用いる。具体的には、シュ−ドモナス属、アスペルギルス属、ムコ−ル属、カンジダ属、リゾプス属、サッカロマイセス属等の微生物由来のリパ−ゼ、あるいはステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラ−ゼ、ブタ膵臓リパ−ゼ、小麦胚芽リパ−ゼ等の動植物由来の酵素が挙げられる。反応は水溶液中または有機溶媒中あるいはそれらの混合液中で行なうことができる。水溶液としては、通常、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのような無機酸塩の緩衝液、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような有機酸塩の緩衝液を用いることが望ましい。有機溶媒としては、ヘプタン、トルエン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジエチルエ−テルなどを挙げることができる。
【００３４】
なお、不斉エステル化を行なう場合には、酢酸ビニル、酢酸トリクロロエチル等のエステル源を共存させて行なう。反応液のｐＨ、反応温度、反応時間は、基質や酵素により異なるが、通常ｐＨは５〜１０、温度は１０〜５０℃に保つことが望ましい。反応時間は通常２時間〜１０日間である。反応終了後、生成物を有機溶媒で抽出し、再結晶あるいはカラムクロマトグラフィ−で両異性体を分離することにより、光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ^R］，［Ｉ^S］が得られる。
【００３５】
【化１４】

【００３６】
本発明の第４発明は、上記式［Ｉ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類を式［Ｖ］の求核試薬と反応させてω鎖Ｘ³を導入することからなる式［ＩＩ］のフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類の製造法に係わる。ここで得られたフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＩ］は、さらにはフェニル置換ＰＧＥ類を製造することができる。（反応式４）
【００３７】
【化１５】

【００３８】
この場合、Ｚ^１、Ｘ^１、Ｘ^２は上記と同様の意味を示し、Ｘ^３はω鎖であり、
−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（Ｒ^９）_{（２−ｋ）}（ＯＺ^２）_ｋ−Ｒ^１０
で表される基である。
【００３９】
但し、式中、ＴはＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示し、Ｒ⁹は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ¹⁰は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）または−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、（該フェニル基及びフェノキシ基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基で任意に置換されていてもよい。）または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表される基を示す。
【００４０】
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基は前記と同様のものを挙げることができる。炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、２、４−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、２−メチルペプチル基、２−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロペンチル基、２、５−ジメチルシクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル基、またはシクロヘキシルエチル基などを挙げることができる。
【００４１】
炭素数２〜１０のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−メチル−２−ブテニル基または３−メチル−２−ペンテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基などを挙げることができる。炭素数２〜１０のアルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ヘキシニル基などを挙げることができる。炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、または４−メチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００４２】
また、Ｚ²は水素原子または水酸基の保護基を示すが、ＴがＣ≡Ｃである場合はＺ²は水酸基の保護基のみを表わす。なお、水酸基の保護基はＺ¹で説明した場合と同様のものを例示することができる。
【００４３】
一方、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。具体的には、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、ＣｕＬｉ、Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ、ＣｕＭｅ（ＣＮ）Ｌｉ_２、Ｅｔ_２Ａｌ、Ｅｔ_３ＡｌＬｉ、Ｃｕ（ＳＰｈ）Ｌｉ、（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ_２などを挙げることができる。
【００４４】
より具体的には、求核試薬としては、通常ＰＧ類のω鎖導入反応に用いられるもので、Ｘ^３の種類によりリチウム試薬、銅−リチウム試薬、グリニヤ−ル（マグネシウム）試薬、亜鉛試薬、アルミニウム試薬などが用いられる。特にＸ^３中のＴがＣＨ_２ＣＨ_２の場合、ＺｎＩＸ³、Ｃｕ（ＣＮ）ＬｉＸ³が好ましく、ＴがＣＨ＝ＣＨの場合、（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ_２Ｘ³が好ましく、ＴがＣ≡Ｃの場合、Ｅｔ_２ＡｌＸ³が好ましく用いられる。求核試薬は化合物［Ｉ］に対して、０．５〜４当量、好ましくは０．８〜２当量用いる。
【００４５】
反応溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は、求核試薬により異なり、−１００℃〜溶媒の還流温度、通常−７０〜４０℃である。反応時間は、基質、溶媒や反応温度により異なるが、通常５分〜５０時間である。
【００４６】
フェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＩ］はそのまま、あるいは必要に応じて、加水分解、保護基の除去、官能基の変換等を行なうことによりフェニル置換ＰＧＥ類へ導くことができる。
【００４７】
なお、フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］を両対掌体の混合物として用いた場合、得られるフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＩ］、さらにはフェニル置換ＰＧＥ類は５員環部の水酸基について両対掌体の混合物となる。しかしながら、ω鎖であるＸ^３部分に光学活性な水酸基等がある場合、化合物［ＩＩ］はジアステレオマ−混合物となるため再結晶あるいはカラムクロマトグラフィ−等で分離することができ、光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＩ］、さらには光学活性なフェニル置換ＰＧＥ類を得ることができる（反応式５）。（＊は光学活性を示す。）
【００４８】
【化１６】

【００４９】
また、上記第３発明で得られた光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ^R］，［Ｉ^S］を用いることにより、異性体を分離することなく、光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノン類［ＩＩ］、さらには光学活性なフェニル置換ＰＧＥ類を得ることができる（反応式６）。（＊は光学活性を示す。）
【００５０】
【化１７】

【００５１】
【発明の効果】
本発明の第１発明のフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］は医薬品としての用途が期待されるフェニル置換プロスタグランジンＥ類の合成中間体として有用である。さらに本発明の第４発明の方法によれば、フェニル置換プロスタグランジンＥ類を効率的に製造することができる。加えて本発明の第２，３発明の方法によれば、光学活性なフェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類［Ｉ］及び光学活性なフェニル置換プロスタグランジンＥ類を効率的に製造することができる。
【００５２】
【実施例】
以下、実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。なお、下記例において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。
【００５３】
【化１８】

【００５４】
フラン（１０．３２ｍｌ，１４１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（７１．５ｍｌ，１２１．６ｍｍｏｌ，１．７０Ｍのヘキサン溶液）を滴下した後、３０分かけて０℃に昇温し、再び−７８℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド（１３４．４ｍｌ，１３１．７ｍｍｏｌ，０．９８Ｍのヘキサン溶液）を滴下した後、３０分間撹はんした。−７８℃で化合物１（１９．６８ｇ，１０１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、２時間かけて室温に昇温した。０℃で反応液に水（９．２７ｍｌ）とＴＨＦ（１３．９ｍｌ）の混合液をゆっくり加えた後、室温に昇温し、続いてＮａＦ（３７ｇ）およびセライト（３１ｇ）を加えた。１時間撹はんした後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物２の粗生成物（２５．２ｇ）を得た。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
【００５５】
【化１９】

【００５６】
前の反応で得られた化合物２の粗生成物（２１．２ｇ）のＴＨＦ（２０２ｍｌ）および水（２５．２ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０７ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間撹はんした。室温に冷却後、飽和重曹水溶液を加えて中和し、次いで反応液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物３の粗生成物（２７ｇ）を得た。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
【００５７】
【化２０】

【００５８】
前の反応で得られた化合物３の粗生成物（２２ｇ）のＴＨＦ（１６１ｍｌ）溶液にクロラール（０．７８ｍｌ，８．０９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１６．８ｍｌ，１２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹はんした。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４（１０．９ｇ）を化合物１からの収率４１％で得た。
【００５９】
【化２１】

【００６０】
０℃で化合物４（６．２ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２３．６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４．９１ｍｌ，３５．５ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５７．７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ），ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．９７ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した後、１４時間撹はんした。飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）を加えた後、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（８．１８ｇ）を収率９２％で得た。化合物５の分析値を以下に示す。
【００６１】
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１５及び０．１６（２ｓ，６Ｈ），
０．９３（ｓ，９Ｈ），
２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．８１（ｓ，３Ｈ），
４．６６（ｓ，２Ｈ），
４．９７〜５．０３（ｍ，１Ｈ），
６．８８〜６．９５（ｍ，１Ｈ），
７．２７〜７．３５（ｍ，３Ｈ），
７．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，７５ＭＨｚ） δ
−４．７，１８．１，２５．７，４６．６，５２．２，６５．３，６８．２，１１３．８，１１５．３，１２１．０，１２９．５，１３２．１，１４２．９，１５７．７，１６９．２，２０３．６．
【００６２】
［実施例３］
実施例１及び実施例２と同様にして化合物６を得た。
【００６３】
【化２２】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１７及び０．１８（２ｓ，６Ｈ），
０．９４（ｓ，９Ｈ），
２．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．７８（ｓ，３Ｈ），
４．６２（ｓ，２Ｈ），
５．０２〜５．１０（ｍ，１Ｈ），
６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），
７．０２（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．２２〜７．３２（ｍ，１Ｈ），
７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【００６４】
［実施例４］
実施例１及び実施例２と同様にして化合物７を得た。
【００６５】
【化２３】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１４ 及び０．１６（２ｓ，６Ｈ），
０．９２（ｓ，９Ｈ），
２．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．７９（ｓ，３Ｈ），
４．６４（ｓ，２Ｈ），
４．９８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．８７〜６．９４（ｍ，２Ｈ），
７．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．６５〜７．７２（ｍ，２Ｈ）．
【００６６】
【化２４】

【００６７】
フラン（１０．３７ｍｌ，１４２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（６９．３ｍｌ，１．８７Ｍのヘキサン溶液，１２９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、−４０℃で１時間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。これに２−ブロモベンズアルデヒド（２４．０ｇ，１２９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間かけて室温まで昇温した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３００ｍｌ）を加え、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、化合物８の粗生成物（３２．５ｇ，〜１００％）を得た。得られた粗生成物をこのまま次の反応に用いた。
【００６８】
【化２５】

【００６９】
前の反応で得られた化合物８の粗生成物（３２．５ｇ），ＴＨＦ（２２５ｍｌ），水（２８ｍｌ）の混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１．２８ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、短いシリカゲルカラムを通した後、減圧下濃縮して化合物９（３０．０ｇ，収率９２％）を得た。
【００７０】
【化２６】

【００７１】
化合物９（１０．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液にクロラール（０．３９ｍｌ，４．０５ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（５．５５ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹はんした。反応液に飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０（８．３ｇ）を収率８３％で得た。以下に化合物９及び化合物１０の分析値を示す。
化合物９
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
３．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），
６．９６〜７．６０（ｍ，５Ｈ）．
化合物１０
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
２．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２．１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
２．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．２．１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
５．０８〜５．１７（ｍ，１Ｈ），
７．１７〜７．３７（ｍ，３Ｈ），
７．６０〜７．６５（ｍ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，７５ＭＨｚ） δ
４４．６，６７．９，１２２．６，１２７．１，１２９．８，１３０．７，１３２．０，１３２．９，１４５．２，１６１．１，２０３．６．
【００７２】
［実施例６］
実施例５と同様にして化合物１１及び化合物１２を得た。以下に分析値を示す。
【００７３】
【化２７】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
３．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
６．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），
７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），
７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【００７４】
【化２８】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
２．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．０４〜５．１０（ｍ，１Ｈ），
７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
７．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００７５】
［実施例７］
実施例５と同様にして化合物１３及び化合物１４を得た。以下に分析値を示す。
【００７６】
【化２９】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
３．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），
４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
６．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．１７〜７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【００７７】
【化３０】

【００７８】
［実施例８］
実施例２と同様にして化合物１５を得た。以下に分析値を示す。
【００７９】
【化３１】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１６及び０．１７（２ｓ，６Ｈ），
０．９４（ｓ，９Ｈ），
２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
５．０５〜５．１２（ｍ，１Ｈ），
７．１６〜７．３７（ｍ，３Ｈ），
７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，７５ＭＨｚ） δ
−４．６，１８．１，２５．８，４５．５，６８．８，１２２．８，１２７．１，１２９．８，１３０．９，１３２．２，１３３．１，１４４．８，１６１．２，２０２．９．
【００８０】
［実施例９］
実施例２と同様にして化合物１６を得た。以下に分析値を示す。
【００８１】
【化３２】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１５及び０．１７（２ｓ，６Ｈ），
０．９３（ｓ，９Ｈ），
２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．９５〜５．０３（ｍ，１Ｈ），
７．４８〜７．５３（ｍ，２Ｈ），
７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．５７〜７．６３（ｍ，２Ｈ）．
【００８２】
［実施例１０］
実施例２と同様にして化合物１７を得た。以下に分析値を示す。
【００８３】
【化３３】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１６及び０．１７（２ｓ，６Ｈ），
０．９３（ｓ，９Ｈ），
２．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．９６〜５．０４（ｍ，１Ｈ），
７．２０〜７．３０（ｍ，１Ｈ），
７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．８５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，７５ＭＨｚ） δ
−４．７，１８．０，２５．７，４６．４，６８．１，１２２．４，１２６．０，１２９．８，１３０．２，１３１．７，１３２．６，１４１．８，１５８．０，２０３．０．
【００８４】
【化３４】

【００８５】
４−ペンテノイック酸エチルエステル（２５６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）に、９−ボラビシクノナンのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，４ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。これに化合物１６（３６７．４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ），Ｃｌ₂Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１８．３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（３２７．４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、６０〜７０℃で４時間撹はんした。室温に冷却後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１７（４．０８ｇ）を収率９８％で得た。以下に分析値を示す。
【００８６】
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１５及び０．１７（２ｓ，６Ｈ），
０．９３（ｓ，９Ｈ），
１．３０〜１．８０（ｍ，４Ｈ），
２．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），
２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．６６（ｓ，３Ｈ），
４．９７〜５．０４（ｍ，１Ｈ），
７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），
７．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【００８７】
［実施例１２］
実施例１１と同様にして化合物１８を得た。分析値を以下に示す。
【００８８】
【化３５】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１６及び０．１７（２ｓ，６Ｈ），
０．９３（ｓ，９Ｈ），
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），
１．５０〜１．９５（ｍ，４Ｈ），
２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
２．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），
２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），
５．０１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８９】
［実施例１３］
実施例１１と同様にして化合物１９を得た。分析値を以下に示す。
【００９０】
【化３６】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１６及び０．１７（２ｓ，６Ｈ），
０．９３（ｓ，９Ｈ），
１．９０〜２．０３（ｍ，２Ｈ），
２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），
２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），
２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．６７（Ｓ，３Ｈ），
４．９８〜５．０３（ｍ，１Ｈ），
７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４７〜７．５６（ｍ，３Ｈ）．
¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，７５ＭＨｚ） δ
−４．６，１８．２，２５．８，２６．５，３３．４，３５．１，４６．７，５１．５，６８．４，１２５．４，１２７．７，１２８．５，１２９．１，１３０．９，１４１．６，１４３．７，１５７．３，１７３．８，２０３．９．
【００９１】
［実施例１４］
実施例１１と同様にして化合物２０を得た。分析値を以下に示す。
【００９２】
【化３７】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１６及び０．１７（２ｓ，６Ｈ），
０．９３（ｓ，４Ｈ），
１．４０〜１．８０（ｍ，４Ｈ），
２．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
２．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．５２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），
２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
５．０３〜５．１０（ｍ，１Ｈ），
７．０４〜７．３１（ｍ，４Ｈ），
７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９３】
［実施例１５］
実施例１１と同様にして化合物２１を得た。分析値を以下に示す。
【００９４】
【化３８】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．１６及び０．１７（２ｓ，６Ｈ），
０．９４（ｓ，９Ｈ），
１．７７〜１．９０（ｍ，２Ｈ），
２．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），
２．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），
２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
５．０４〜５．１１（ｍ，１Ｈ），
７．０８〜７．３２（ｍ，４Ｈ），
７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９５】
【化３９】

【００９６】
（Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］オクト−１−エン（６７８ ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のエーテル（４．６ｍｌ）溶液に−７８℃でｔ−ブチルリチウム（２．０３ｍｌ，３．４５ｍｍｏｌ，１．７Ｍのペンタン溶液）を加え、１時間撹はんした。−７８℃で（２−チエニル）シアノ銅リチウム（８．２８ｍｌ，２．０７ｍｍｏｌ，０．２５ＭのＴＨＦ溶液）を加え、２０分間撹はんした後、化合物５（４３３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。２時間かけて０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出して得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物８（５８６ｍｇ）を収率８２％で得た。分析値を以下に示す。
【００９７】
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
−０．２９，−０．２１，−０．１７，−０．１４，−０．０２及び−０．０１（６ｓ，１２Ｈ），
０．０７，０．７３及び０．８０（３ｓ，１８Ｈ），
０．６６〜０．８６（ｍ，３Ｈ），
０．９９〜１．３９（ｍ，８Ｈ），
２．２７及び２．２８（２ｄｄ，Ｊ＝８．８，１８．４Ｈｚ及びＪ＝８．８，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．７１〜２．９２（ｍ，１Ｈ），
３．０５及び３．０７（２ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ及びＪ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），
３．６９（ｓ，３Ｈ），
３．８４〜３．９６（ｍ，１Ｈ），
３．９８〜４．１６（ｍ，１Ｈ），
４．４９（ｓ，２Ｈ），
５．２７〜５．５６（ｍ，２Ｈ），
６．５６〜６．７６（ｍ，３Ｈ），
７．０２〜７．２０（ｍ，１Ｈ）．
¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，７５ＭＨｚ） δ
−５．４，−５．３，−５．２，−５．０，−４．９，１３．７，１７．６，１７．７，２２．２，２４．１，２４．４，２５．４，２７．６，３１．４，３７．９，３８．１，４７．２，５１．７，５５．０，６０．５，６０．７，６５．０，７２．０，７２．３，７２．４，７２．９，１１２．８，１１５．５，１２２．２，１２２．３，１２７．３，１２７．７，１２９．４，１３６．９，１３７．４，１３７．８，１３７．９，１５７．９，１６９．２，２１１．７，２１１．８．
ＩＲ（ｎｅａｔ） ７７７，８３７，１１１８，１２５３，１４６７，１４７３，１５８９，１７５０，２８６２，２９３２，２９５８ｃｍ^-1．
【００９８】
［実施例１７］
実施例１６と同様にして化合物６より化合物２３を得た。分析値を以下に示す。
【００９９】
【化４０】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
−０．２２，−０．０７，−０．０２，０．０７，０．０８及び０．０９（６ｓ，１２Ｈ），０．７９，０．８４，０．８９及び０．９０（４ｓ，１８Ｈ），
０．７２〜１．４５（ｍ，１１Ｈ），
２．６８〜２．８５（ｍ，２Ｈ），
３．０８〜３．３４（ｍ，２Ｈ），
３．７９（ｓ，３Ｈ），
３．９４〜４．０４（ｍ，１Ｈ），
４．０８〜４．２２（ｍ，１Ｈ），
４．５０〜４．６６（ｍ，２Ｈ），
５．３３〜５．５９（ｍ，２Ｈ），
６．７２〜７．３２（ｍ，４Ｈ）．
【０１００】
［実施例１８］
実施例１６と同様にして化合物７より化合物２４を得た。分析値を以下に示す。
【０１０１】
【化４１】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
−０．１８，−０．１１，−０．０６，−０．０４，０．０１，０．０８及び０．１０（７ｓ，１２Ｈ），
０．８０，０．８４及び０．９０（３ｓ，１８Ｈ），
０．７６〜０．９４（ｍ，３Ｈ），
１．１２〜１．４５（ｍ，８Ｈ），
２．３６及び２．３７（２ｄｄ，Ｊ＝８．８，１８．４Ｈｚ及びＪ＝８．８，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
２．７４〜２．９５（ｍ，２Ｈ），
３．１２及び３．１４（２ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ及びＪ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），
３．９４〜４．０５（ｍ，１Ｈ），
４．０７〜４．２３（ｍ，１Ｈ），
４．５８及び４．５９（２ｓ，２Ｈ），
５．３７〜５．６４（ｍ，２Ｈ），
６．８１〜６．８８（ｍ，２Ｈ），
６．９９〜７．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０１０２】
［実施例１９］
実施例１６と同様にして化合物５より化合物２５を得た。分析値を以下に示す。
【０１０３】
【化４２】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
−０．２７，−０．２４，−０．１１，−０．０６，０．１１及び０．１５（６ｓ，１２Ｈ），
０．９４及び０．９５（２ｓ，９Ｈ），
０．７９〜１．８５（ｍ，１１Ｈ），
１．３２，１．３３，１．３６及び１．３８（４ｓ，６Ｈ），
２．４０及び２．３９（２ｄｄ，Ｊ＝８．９，１８．４Ｈｚ及びＪ＝８．８，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．７８〜３．２０（ｍ，３Ｈ），
３．６５〜３．７６（ｍ，１Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），
４．０６〜４．２３（ｍ，１Ｈ），
４．６２（ｓ，２Ｈ），
５．２５〜５．４８（ｍ，２Ｈ），
６．６６〜７．３４（ｍ，９Ｈ）．
【０１０４】
［実施例２０］
実施例１６と同様にして化合物５より化合物２６を得た。分析値を以下に示す。
【０１０５】
【化４３】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
−０．１４，−０．０９，−０．０８，−０．０４，０．０１，０．０３及び０．１０（７ｓ，１２Ｈ），
０．８７及び１．１０（２ｓ，１８Ｈ），
０．７０〜２．０４（ｍ，１５Ｈ），
２．３１〜２．４５（ｍ，１Ｈ），
２．７５〜２．８７（ｍ，１Ｈ），
２．８８〜３．２４（ｍ，１Ｈ），
３．１０〜３．２１（ｍ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．０２〜４．２４（ｍ，２Ｈ），
４．６０（ｓ，２Ｈ），
５．４２〜５．５６（ｍ，２Ｈ），
６．６７〜６．８１（ｍ，３Ｈ），
７．１８〜７．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０１０６】
【化４４】

【０１０７】
化合物２２（５８６ｍｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３１．９ｍｌ）溶液にピリジン（１．９ｍｌ）およびふっ酸−ピリジン複合物（１．６１ｍｌ）を０℃で加え、室温で６時間撹はんした。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）および飽和重曹水溶液（３０ｍｌ）の混合液中に撹はんしながら注いだ。酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出して得られた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２７（１５３ｍｇ，収率４１％）および化合物２８（１２８ｍｇ，収率３５％）を得た。分析値を以下に示す。
【０１０８】
【化４５】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，２００ＭＨｚ） δ
０．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），
０．９６〜１．６０（ｍ，８Ｈ），
２．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．７０〜２．９０（ｍ，１Ｈ），
２．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．８１（ｓ，３Ｈ），
３．９２〜４．０８（ｍ，１Ｈ），
４．０９〜４．２８（ｍ，１Ｈ），
４．６１（ｓ，２Ｈ），
５．４３〜５．６８（ｍ，２Ｈ），
６．６４〜６．８４（ｍ，３Ｈ），
７．１４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）．
¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，５０ＭＨｚ） δ
１３．８，２２．３，２４．７，３１．４，３６．７，４５．９，５２．２，５６．０，６１．０，６５．１，７１．１，７３．０，１１２．８，１１５．８，１２２．２，１２９．７，１３０．８，１３７．４，１３７．６，１５８．０，１６９．７，２１２．２．
Ｒｆ＝０．３３（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１００／１）
【０１０９】
【化４６】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，２００ＭＨｚ） δ
０．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），
１．０２〜１．６０（ｍ，８Ｈ），
２．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１８．９Ｈｚ，１Ｈ），
２．７２〜２．９５（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），
３．９６〜４．１２（ｍ，１Ｈ），
４．１３〜４．３１（ｍ，１Ｈ），
４．６１（ｓ，２Ｈ），
５．５２〜５．７４（ｍ，２Ｈ），
６．６２〜６．８４（ｍ，３Ｈ），
７．１５〜７．３４（ｍ，１Ｈ）．
¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，５０ＭＨｚ） δ
１３．８，２２．３，２４．７，３１．５，３６．７，４６．３，５２．２，５５．０，６１．１，６５．１，７１．２，７１．６，１１２．９，１１５．９，１２２．３，１２８．３，１２９．８，１３６．８，１３７．８，１５７．９，１６９．８，２１２．５．
Ｒｆ＝０．４４（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１００／１）
【０１１０】
［実施例２２］
実施例２１と同様にして化合物２３より化合物２９及び化合物３０を得た。分析値を以下に示す。
【０１１１】
【化４７】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），
０．９６〜１．５５（ｍ，８Ｈ），
２．８０〜２．８８（ｍ，２Ｈ），
３．０６〜３．２６（ｍ，２Ｈ），
３．７９（ｓ，３Ｈ），
３．９２〜４．０４（ｍ，１Ｈ），
４．０６〜４．２２（ｍ，１Ｈ），
４．５２及び４．６１（２ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ及びＪ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），
５．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），
５．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），
６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），
６．８６〜７．０２（ｍ，２Ｈ），
７．１５〜７．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０１１２】
【化４８】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），
１．０５〜１．８０（ｍ，８Ｈ），
２．８３〜２．９８（ｍ，２Ｈ），
３．１２〜３．３５（ｍ，２Ｈ），
３．８１（ｓ，３Ｈ），
４．０１〜４．１５（ｍ，１Ｈ），
４．１７〜４．３０（ｍ，１Ｈ），
４．５８及び４．６２（２ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ及びＪ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），
５．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），
５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
６．８８〜７．０８（ｍ，２Ｈ），
７．１８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０１１３】
［実施例２３］
実施例２１と同様にして化合物２４より化合物３１及び化合物３２を得た。分析値を以下に示す。
【０１１４】
【化４９】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
１．００〜１．５７（ｍ，８Ｈ），
２．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），
２．７０〜２．８５（ｍ，１Ｈ），
２．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），
３．９７〜４．０６（ｍ，１Ｈ），
４．１２〜４．２５（ｍ，１Ｈ），
４．６０（ｓ，２Ｈ），
５．４７〜５．６５（ｍ，２Ｈ），
６．８６（ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１５】
【化５０】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），
１．１５〜１．５３（ｍ，８Ｈ），
２．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
２．７４〜２．８８（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．０２〜４．１０（ｍ，１Ｈ），
４．１６〜４．２８（ｍ，１Ｈ），
４．６１（ｓ，２Ｈ），
５．５７〜５．７２（ｍ，２Ｈ），
６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１６】
［実施例２４］
実施例２１と同様にして化合物３３及び化合物３４を得た。分析値を以下に示す。
【０１１７】
【化５１】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），
０．９６〜１．５０（ｍ，９Ｈ），
２．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．７４〜２．９０（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．２０（ｓ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．０６〜４．２８（ｍ，２Ｈ），
４．６１（ｓ，２Ｈ），
５．４６〜５．７２（ｍ，２Ｈ），
６．６７〜６．７９（ｍ，３Ｈ），
７．１７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ） ７３０，１０８０，１２２０，１４４０，１５９０，１７４０，２９３０，３４００ｃｍ^-1．
【０１１８】
【化５２】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），
０．９６〜１．５０（ｍ，９Ｈ），
２．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．７４〜２．９０（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．２０（ｓ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．０６〜４．２８（ｍ，２Ｈ），
４．６１（ｓ，２Ｈ），
５．４６〜５．７２（ｍ，２Ｈ），
６．６７〜６．７９（ｍ，３Ｈ），
７．１７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１１９】
［実施例２５］
実施例２１と同様にして化合物３５及び化合物３６を得た。分析値を以下に示す。
【０１２０】
【化５３】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．６６〜１．８０（ｍ，１１Ｈ），
２．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．７５〜２．９０（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．７０〜３．８５（ｍ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．１５〜４．３０（ｍ，１Ｈ），
４．５９（ｓ，２Ｈ），
５．４７〜５．６８（ｍ，２Ｈ），
６．６７〜６．８４（ｍ，３Ｈ），
７．１７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ） ７３０，１１８０，１２１０，１４４０，１５９０，１７４０，２９２０，３４００ｃｍ^-1．
【０１２１】
【化５４】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．６５〜１．７２（ｍ，１１Ｈ），
２．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．７５〜２．９０（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．７０〜３．８５（ｍ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．１５〜４．３０（ｍ，１Ｈ），
４．６０（ｓ，２Ｈ），
５．４７〜５．６８（ｍ，２Ｈ），
６．６７〜６．８４（ｍ，３Ｈ），
７．１７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１２２】
［実施例２６］
実施例２１と同様にして化合物２６より化合物３７及び化合物３８を得た。分析値を以下に示す。
【０１２３】
【化５５】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．８０〜０．９２（ｍ，６Ｈ），
１．０５〜１．７０（ｍ，９Ｈ），
２．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．７９〜２．９１（ｍ，１Ｈ），
２．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），
４．０８〜４．３０（ｍ，２Ｈ），
４．６２（ｓ，２Ｈ），
５．５５〜５．７０（ｍ，２Ｈ），
４．６２（ｓ，２Ｈ），
５．５５〜５．７０（ｍ，２Ｈ），
６．６６〜６．８２（ｍ，２Ｈ），
７．１８〜７．２８（ｍ，１Ｈ）．
【０１２４】
【化５６】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．８０〜０．９５（ｍ，６Ｈ），
１．０８〜１．６７（ｍ，９Ｈ），
２．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．７８〜２．９０（ｍ，１Ｈ），
２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．２１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．８１（ｓ，３Ｈ），
４．１２〜４．３１（ｍ，２Ｈ），
４．６２（ｓ，２Ｈ），
５．５６〜５．７２（ｍ，２Ｈ），
６．６７〜６．８２（ｍ，３Ｈ），
７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）．
【０１２５】
【化５７】

【０１２６】
化合物２７（８１．８ｍｇ，０．２０９５ ｍｍｏｌ）の燐酸緩衝液（９．３３ｍｌ，ｐＨ８，０．１ Ｍ）およびアセトン（１．８７ｍｌ）溶液にブタ肝臓エステラーゼ（０．０２２９ｍｌ，７９ｕｎｉｔｓ）を加え、室温で３時間撹はんした。塩酸水溶液（１Ｎ）で中和した後、硫化アンモニウムを加えて飽和した。酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出して得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して化合物３９（４４ｍｇ）を収率５６％で得た。分析値を以下に示す。
【０１２７】
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．８４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），
１．０１〜１．６８（ｍ，８Ｈ），
２．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．６０〜２．８０（ｍ，１Ｈ），
２．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），
３．２１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．０２〜４．２８（ｍ，２Ｈ），
４．６３（ｓ，２Ｈ），
５．５１〜５．７５（ｍ，２Ｈ），
６．５９〜６．８８（ｍ，３Ｈ），
７．１４〜７．３３（ｍ，１Ｈ）．
【０１２８】
［実施例２８］
実施例２７と同様にして化合物２９より化合物４０を得た。分析値を以下に示す。
【０１２９】
【化５８】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），
０．９５〜１．７０（ｍ，８Ｈ），
２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１９．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１９．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．０８〜３．２４（ｍ，２Ｈ），
３．９４〜４．０５（ｍ，１Ｈ），
４．１０〜４．３０（ｍ，１Ｈ），
４．４９及び４．６２（２ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ及びＪ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），
５．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），
５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
６．８５〜６．９９（ｍ，２Ｈ），
７．１７〜７．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０１３０】
［実施例２９］
実施例２７と同様にして化合物３５より化合物４１を得た。分析値を以下に示す。
【０１３１】
【化５９】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．５５〜１．９５（ｍ，１１Ｈ），
２．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１８．６ Ｈｚ，１Ｈ），
２．７４〜２．９２（ｍ，２Ｈ），
３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．５５〜３．８０（ｍ，１Ｈ），
４．１０〜４．２５（ｍ，１Ｈ），
４．５８（ｓ，２Ｈ），
５．３８〜５．５５（ｍ，２Ｈ），
６．６１〜７．８５（ｍ，３Ｈ），
７．１０〜７．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１３２】
［実施例３０］
実施例２７と同様にして化合物２６より化合物４２を得た。分析値を以下に示す。
【０１３３】
【化６０】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．７５〜１．８５（ｍ，１１Ｈ），
２．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
２．７４〜２．９０（ｍ，１Ｈ），
２．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．７９〜３．９０（ｍ，１Ｈ），
４．１０〜４．３０（ｍ，１Ｈ），
４．６１（ｓ，２Ｈ），
５．４９〜５．６６（ｍ，２Ｈ），
６．５０〜６．８８（ｍ，３Ｈ），
７．１９〜７．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１３４】
［実施例３１］
実施例２７と同様にして化合物３７より化合物４３を得た。分析値を以下に示す。
【０１３５】
【化６１】

¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
０．７５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），
０．８５（Ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），
０．９５〜１．７５（ｍ，９Ｈ），
２．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．７３〜２．９３（ｍ，２Ｈ），
３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），
４．０５〜４．２５（ｍ，２Ｈ），
５．４５〜５．６５（ｍ，２Ｈ），
６．６２〜６．８３（ｍ，３Ｈ），
７．１６〜７．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０１３６】
【化６２】

【０１３７】
化合物１０（５．６ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）の酢酸ビニル（８８．５ｍｌ）溶液にＰＰＬ（Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｐａｎｃｒｅａｓ Ｌｉｐａｓｅ，５．６ｇ）を加え、室温で３日間撹はんした。反応液をセライト濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して化合物４４（２．４６ｇ，収率４４％）と化合物４５（２．７４ｇ，収率４２％）を得た。分析値を以下に示す。なお、化合物４４の¹Ｈ−ＮＭＲ分析値は化合物１０と同じであった。
化合物４４
［α］²⁵ _D＝−７．１３°（ｃ ２．１６，ＣＨＣｌ₃）
化合物４５
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
２．１４（ｓ，３Ｈ），
２．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．２．１８．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．３．１８．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．９１〜５．９８（ｍ，１Ｈ），
７．１９〜７．４３（ｍ，３Ｈ），
７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３８】
【化６３】

【０１３９】
０℃でメタノール（９．７２ｍｌ）に金属ナトリウム（２２３ｍｇ，９．７２ｍｍｏｌ）を加え、金属ナトリウムが全て溶解するまで撹はんした。これに０℃でＮＨ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂・Ｈ₂ＣＯ₃（グラニジン炭酸塩）（１．７５ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を加え、２５分間撹はんした。得られた溶液を０℃で別のフラスコに用意した化合物４５（２．８７ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．７２ｍｌ）溶液に加え、５分間撹はんした。これに氷酢酸（０．６０ｍｌ）を加え、５分間撹はんした後、減圧下濃縮した。残渣に水（１０ｍｌ），酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４６（１．４９ｇ，収率６１％）を得た。以下に分析値を示すが、¹Ｈ−ＮＭＲ分析値は化合物１０と同じであった。
［α］²⁵ _D＝＋９．９４°（ｃ １．５２，ＣＨＣｌ₃）
【０１４０】
［実施例３４］
実施例３２と同様にして化合物４７及び化合物４８を得た。分析値を以下に示す。なお、化合物４７の¹Ｈ−ＮＭＲ分析値は化合物１２と同じであった。
【０１４１】
【化６４】

化合物４８
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，３００ＭＨｚ） δ
２．１２（ｓ，３Ｈ），
２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．２．１８．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４．１８．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．８０〜５．８７（ｍ，１Ｈ），
７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），
¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，７５ＭＨｚ） δ
２０．７，４２．３，６９．４，１２３．５，１２８．８，１２８．９，１３１．５，１４４．２，１５２．１，１７０．２，２０２．０．[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a novel intermediate useful for obtaining phenyl-substituted prostaglandins (hereinafter abbreviated as phenyl-substituted PG) E useful as various pharmaceuticals, a method for producing the intermediate, and an advantageous production of such phenyl-substituted PGE. How to do it.
[0002]
[Prior art]
Since prostaglandins (hereinafter abbreviated as PGs) show various important physiological actions in a very small amount, studies aiming at application to pharmaceuticals are being actively conducted.
[0003]
Above all, prostaglandin E (hereinafter abbreviated as PGE) is synthesized not only with natural PGs but also with many analogs, and its biological activity is examined. Some compounds are put to practical use as pharmaceuticals.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Various developments of α-chain and ω-chain linked to a 5-membered ring have been performed as analogs of PGEs.
[0005]
Among them, the α-chain is particularly important because the drug profile and metabolic stability greatly change depending on its type.
[0006]
However, heretofore, phenyl-substituted PGEs in which a phenyl group is directly bonded to a 5-membered ring as the α-chain of PGEs have not been known, and thus there has been no effective production method thereof.
[0007]
Means and Action for Solving the Problems
As a result of intensive studies, the present inventors have found the following novel intermediates and an effective method for producing phenyl-substituted PGEs using them, and have completed the present invention.
[0008]
That is, as shown in the following reaction formula, the present inventors carried out a rearrangement reaction of a furan derivative of the formula [III] in the presence of an acid catalyst to give a compound of the formula [IV], which was converted under acidic or basic conditions. By subjecting the compound to an isomerization reaction and, if necessary, protecting the hydroxyl group, a novel phenyl-substituted hydroxycyclopentenone of the formula [I] can be obtained. It has been found that phenyl-substituted hydroxycyclopentanones of the formula [II] can be obtained by reacting them with a nucleophile of the formula [V]. The phenyl-substituted hydroxycyclopentanones [II] can be led to phenyl-substituted PGEs as they are or by performing hydrolysis, removal of protective groups, conversion of functional groups, and the like as necessary.
[0009]
In addition, by enzymatic resolution of a mixture of both enantiomers of phenyl-substituted hydroxycyclopentenones [I], optically active [I] can be obtained, and by using this, the corresponding optically active phenyl can be obtained. Substituted hydroxycyclopentanones [II] and optically active phenyl-substituted PGEs can be efficiently produced.
[0010]
Embedded image

[Where Z¹Represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group;¹Represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a cyano group or an amino group;^TwoIs a halogen atom,
-Y¹ _h(CR¹R^Two)_mA_n(CH_Two)_pY^Two _q(CR^ThreeR^Four)_rQ_s
(Where Y¹And Y^TwoEach represents an oxygen atom or a sulfur atom; A represents a vinylene group, an ethynylene group, or a divalent group formed by removing one hydrogen atom from each of carbon atoms at both ends of an allene;¹, R^Two, R^ThreeAnd R^FourRepresents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Q represents a hydrogen atom,
-COOR^Five
(Where R^FiveRepresents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. ), Cyano group, hydroxyl group,
-OCOR⁶
(Where R⁶Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. ) Group,
-CONR⁷R⁸
(Where R⁷And R⁸Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group. ), A phenyl group, h, n, q, and s represent 0 or 1, and m, p, and r represent an integer of 0 to 5. ),
X^ThreeIs
-T- (CH_Two)_j-C (R⁹)_(2-k)(OZ^Two)_k-R^Ten
(Where T is CH_TwoCH_Two, CH = CH or a group selected from C≡C, j and k each independently represent an integer of 0, 1 or 2;⁹Represents (2-k) hydrogen atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;^TenIs an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a phenoxy group, (the phenyl group and the phenoxy group are a halogen atom, a trifluoromethyl group , Optionally substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms) or -BD (B is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, D is phenyl Group, phenoxy group, (the phenyl group and the phenoxy group are optionally substituted with a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a phenoxy group. Or a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms.)^TwoRepresents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group, provided that when T is a group of C≡C, it represents a protecting group for a hydroxyl group. M represents a metal selected from Li, Na, K, Mg, Ca, Ti, Zr, Ni, Cu, Zn, Al and Sn or a group containing the metal. )
Is shown. ]
[0011]
Accordingly, the present invention relates to a novel intermediate, a phenyl-substituted hydroxycyclopentenone [I], a method for producing the same and an optical resolution method, and a phenyl-substituted hydroxycyclopentanone using the phenyl-substituted hydroxycyclopentenone [I]. The present invention provides a novel production method of class [II].
[0012]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail. The first invention of the present invention relates to novel phenyl-substituted hydroxycyclopentenones represented by the following formula [I].
[0013]
Embedded image

[0014]
Where Z¹Represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. In the present invention, the hydroxyl-protecting group may be any of those commonly used in the field of PG, such as a substituted silyl group (trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, phenyldimethylsilyl group). Group, etc.), tetrahydropyranyl (THP) group, tetrahydrofuranyl group, alkoxyalkyl group (methoxymethyl group, ethoxyethyl group, etc.), benzyloxymethyl group, benzyl group, trityl group, acyl group (formyl group, acetyl group, Benzoyl group). A halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
[0015]
X¹Represents a substituent on the phenyl group, and represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a cyano group or an amino group. Represents a group. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a cyclopropyl group, Examples thereof include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group. Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group, Examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group. Examples of the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio, and cyclopropyl. Examples include a thio group, a cyclopentylthio group, and a cyclohexylthio group.
[0016]
X^TwoRepresents a side chain on a phenyl group having a functional group as an α chain, or a substituent on a phenyl group capable of introducing and converting an α chain, and represents a halogen atom,
-Y¹ _h(CR¹R^Two)_mA_n(CH_Two)_pY^Two _q(CR^ThreeR^Four)_rQ_s
(Where Y¹And Y^TwoEach represents an oxygen atom or a sulfur atom; A represents a vinylene group, an ethynylene group, or a divalent group formed by removing one hydrogen atom from each of carbon atoms at both ends of an allene;¹, R^Two, R^ThreeAnd R^FourRepresents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Q represents a hydrogen atom,
-COOR^Five
(Where R^FiveRepresents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. ), Cyano group, hydroxyl group,
-OCOR⁶
(Where R⁶Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. ) Group,
-CONR⁷R⁸
(Where R⁷And R⁸Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group. ) Or a phenyl group. In addition, h, n, q, and s show 0 or 1, m, p, and r show the integer of 0-5. ).
[0017]
Specific examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group and a cyclopropyl group. Can be. Specific examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group and a cyclopropoxy group. Can be mentioned. Specific examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include the same as described above. Specific examples of the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms include a vinyl group, an allyl group, a 2-butenyl group, a 3-methyl-2-butenyl group, and a 3-methyl-2-pentenyl group.
[0018]
X above²Specific examples include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an allyloxy group, a benzyloxy group, a thiol group, a methylthio group, a benzylthio group, and those represented by the following formulas. Can be
[0019]
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[0020]
Embedded image

[0021]
The second invention of the present invention relates to a method for producing the phenyl-substituted hydroxycyclopentenone of the formula [I]. This is accomplished by subjecting a furan derivative of the following formula [III] to a rearrangement reaction in the presence of an acid catalyst to give a compound of the formula [IV], and subjecting it to an isomerization reaction under acidic or basic conditions, and forming a hydroxyl group as necessary. To protect.
[0022]
Here, the furan derivative [III], which is a raw material, is obtained by reacting a 2-lithio form of furan (1) with a substituted phenyl aldehyde (2) (reaction formula 1), or using furfural (3) with a substituted phenyl (Reaction formula 2) and the like.
[0023]
Embedded image

[0024]
The furan derivative [III] undergoes a rearrangement reaction when heated in the presence of an acid catalyst to give a compound of the formula [IV], which is then isomerized under acidic or basic conditions to protect a hydroxyl group as required, Phenyl-substituted hydroxycyclopentenones [I] can be produced (Scheme 3).
[0025]
Embedded image

[0026]
The rearrangement reaction can be carried out as it is or in a suitable solvent. Examples of the solvent include water or ethers (such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran), halogens (such as dichloromethane and dichloroethane), ketones (such as acetone and methyl isobutyl ketone), and esters (such as ethyl acetate). Organic solvents such as aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.) and aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, dichlorobenzene, etc.) can be used alone or in combination. Preferred is a mixed solvent of water and tetrahydrofuran.
[0027]
As the acid catalyst, an inorganic acid (such as hydrochloric acid or sulfuric acid) or an organic acid (such as acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, or methanesulfonic acid) is used in an amount of 0.001 to 100 equivalents based on the furan derivative [III]. Preferably, 0.01 to 1 equivalent is used. The reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 50 to 100 ° C.
[0028]
The reaction time varies depending on the substrate and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours, particularly 3 to 15 hours. After neutralizing the reaction solution, extraction with a suitable organic solvent gives compound [IV]. Compound [IV] can be used in the next reaction after purification or as a crude product.
[0029]
The isomerization reaction can be performed as it is or in an appropriate solvent. Examples of the solvent include water or ethers (such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran), halogens (such as dichloromethane and dichloroethane), ketones (such as acetone and methyl isobutyl ketone), and esters (such as ethyl acetate). Organic solvents such as aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.) and aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, dichlorobenzene, etc.) can be used alone or in combination. The reaction proceeds under either acidic or basic conditions, but preferably under basic conditions. As the acid catalyst, an inorganic acid (such as hydrochloric acid or sulfuric acid) or an organic acid (such as acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, or methanesulfonic acid) is preferably used in an amount of 0.01 to 100 equivalents to compound [IV]. Is used in an amount of 0.01 to 1 equivalent. Examples of the basic catalyst include organic amines (triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, diazabicycloundecene, etc.), metal oxides (alumina, silica gel, etc.), inorganic bases (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen phosphate, etc.) can be used alone or in combination. The amount used varies depending on the base, and is 0.001 to 100 equivalents to compound [IV]. It can be used simultaneously as a solvent, and preferably 0.01 to 50 equivalents to compound [IV]. . The reaction temperature is from -40 to 100C, preferably from -20 to 50C. The reaction time varies depending on the substrate, the solvent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 20 hours, particularly 30 minutes to 5 hours. In this reaction, chloral (Cl₃When an aldehyde having an electron-withdrawing group such as CCHO) is present in an amount of about 0.1 to 3 equivalents relative to compound [IV], the reaction proceeds smoothly and the purity of the product increases.
[0030]
After neutralization of the reaction solution, extraction with an appropriate organic solvent, recrystallization, or purification by column chromatography or the like, the phenyl-substituted hydroxycyclopentenones [I] (Z¹Is a hydrogen atom). The protection of the hydroxyl group can be carried out by a usual method, and the phenyl-substituted hydroxycyclopentenones [I] (Z¹Can be easily derived into a hydroxyl-protecting group).
[0031]
According to the above method, the phenyl-substituted hydroxycyclopentenone of the formula [I] can be synthesized easily, reliably, and in high yield.
[0032]
The third invention of the present invention relates to an optical resolution method comprising treating a mixture of both enantiomers of the phenyl-substituted hydroxycyclopentenone of the formula [I] with an enzyme.
[0033]
That is, an ester [Z] of a phenyl-substituted hydroxycyclopentenone [I]¹Is an acyl group (formyl group, acetyl group, benzoyl group, etc.)] by enzymatic hydrolysis with an enzyme or a phenyl-substituted hydroxycyclopentenone [I] hydroxyl substrate (Z¹Is enzymatically esterified with an enzyme, whereby both enantiomers can be separated. Esterase or lipase derived from microorganisms or animals and plants is used as the enzyme. Specifically, lipases derived from microorganisms such as Pseudomonas, Aspergillus, Mucor, Candida, Rhizopus, Saccharomyces, or stearpsin, pancreatin, pig liver esterase, pig pancreatic lipase And animal and plant-derived enzymes such as wheat germ lipase. The reaction can be performed in an aqueous solution, an organic solvent, or a mixture thereof. As the aqueous solution, it is usually desirable to use a buffer solution of an inorganic acid salt such as sodium phosphate or potassium phosphate, or a buffer solution of an organic acid salt such as sodium citrate or sodium acetate. Examples of the organic solvent include heptane, toluene, methyl isobutyl ketone, dichloromethane, diethyl ether and the like.
[0034]
When performing asymmetric esterification, the esterification is performed in the presence of an ester source such as vinyl acetate or trichloroethyl acetate. The pH, reaction temperature, and reaction time of the reaction solution vary depending on the substrate and the enzyme, but it is usually desirable to maintain the pH at 5 to 10 and the temperature at 10 to 50 ° C. The reaction time is usually 2 hours to 10 days. After completion of the reaction, the product is extracted with an organic solvent, and both isomers are separated by recrystallization or column chromatography to obtain an optically active phenyl-substituted hydroxycyclopentenone [I^R], [I^S] Is obtained.
[0035]
Embedded image

[0036]
A fourth invention of the present invention is to react the above-mentioned phenyl-substituted hydroxycyclopentenone of the formula [I] with a nucleophile of the formula [V] to form an ω chain X^ThreeTo produce a phenyl-substituted hydroxycyclopentanone of the formula [II]. The phenyl-substituted hydroxycyclopentanones [II] obtained here can further produce phenyl-substituted PGEs. (Reaction formula 4)
[0037]
Embedded image

[0038]
In this case, Z¹, X¹, X²Has the same meaning as above, and X³Is the ω chain,
-T- (CH₂)_j-C (R⁹)_(2-k)(OZ²)_k-R¹⁰
Is a group represented by
[0039]
Where T is CH_TwoCH_Two, CH = CH or a group selected from C≡C, j and k each independently represent an integer of 0, 1 or 2;⁹Represents (2-k) hydrogen atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;^TenIs an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a phenoxy group, (the phenyl group and the phenoxy group are a halogen atom, a trifluoromethyl group , Optionally substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms) or -BD (B is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, D is phenyl Group, phenoxy group, (the phenyl group and the phenoxy group are optionally substituted with a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a phenoxy group. Or a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms.).
[0040]
Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms are the same as those described above. Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylhexyl group, 2-methylhexyl group, 2,4-dimethylpentyl group, 2-ethylpentyl group, 2-methylpentyl group, 2-ethylhexyl group, 2- A propylpentyl group, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 4-methylcyclopentyl group, a 2,5-dimethylcyclohexyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cyclopentylethyl group, or a cyclohexylethyl group; .
[0041]
Examples of the alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms include vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-hexenyl, 3-methyl-2-butenyl and 3-methyl-. Examples thereof include a 2-pentenyl group and a 2,6-dimethyl-5-heptenyl group. Examples of the alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms include an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 1-butynyl group, a 1-methyl-3-pentynyl group, a 1-methyl-3-hexynyl group, and a 2-methyl-3-hexynyl group. And the like. Examples of the cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a 4-methylcyclohexyl group.
[0042]
Also, Z^TwoRepresents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and when T is C≡C, Z^TwoRepresents only a hydroxyl-protecting group. The protecting group for the hydroxyl group is Z¹The same thing as the case explained in can be illustrated.
[0043]
On the other hand, M represents a metal selected from Li, Na, K, Mg, Ca, Ti, Zr, Ni, Cu, Zn, Al and Sn or a group containing the metal. Specifically, Li, MgBr, MgI, ZnBr, ZnI, CuLi, Cu (CN) Li, CuMe (CN) Li₂, Et₂Al, Et₃AlLi, Cu (SPh) Li, (2-thienyl) Cu (CN) Li₂And the like.
[0044]
More specifically, the nucleophile is usually used for the ω chain introduction reaction of PGs.³Depending on the type, a lithium reagent, a copper-lithium reagent, a Grignard (magnesium) reagent, a zinc reagent, an aluminum reagent and the like are used. Especially X³T inside is CH₂CH₂In the case of ZnIX^Three, Cu (CN) LiX^ThreeIs preferable, and when T is CH = CH, (2-thienyl) Cu (CN) Li₂X^ThreeIs preferable, and when T is C≡C, Et₂AlX^ThreeIs preferably used. The nucleophilic reagent is used in 0.5 to 4 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to compound [I].
[0045]
The reaction solvent may be any solvent that does not hinder the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, diethyl ether, hexane, pentane, benzene, and toluene. The reaction temperature varies depending on the nucleophile, and is from -100 ° C to the reflux temperature of the solvent, usually -70 to 40 ° C. The reaction time varies depending on the substrate, solvent and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 50 hours.
[0046]
The phenyl-substituted hydroxycyclopentanones [II] can be led to phenyl-substituted PGEs as they are or by performing hydrolysis, removal of protective groups, conversion of functional groups, and the like as necessary.
[0047]
When the phenyl-substituted hydroxycyclopentenones [I] are used as a mixture of both enantiomers, the resulting phenyl-substituted hydroxycyclopentanones [II] and the phenyl-substituted PGEs further have a 5-membered ring hydroxyl group. Is a mixture of both enantiomers. However, the ω chain X³When the moiety has an optically active hydroxyl group or the like, the compound [II] becomes a diastereomer mixture and can be separated by recrystallization or column chromatography or the like, and the optically active phenyl-substituted hydroxycyclopentanones [II], Further, optically active phenyl-substituted PGEs can be obtained (reaction formula 5). (* Indicates optical activity.)
[0048]
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[0049]
Further, the optically active phenyl-substituted hydroxycyclopentenones [I^R], [I^S], Optically active phenyl-substituted hydroxycyclopentanones [II] and further optically active phenyl-substituted PGEs can be obtained without separating the isomers (Reaction formula 6). (* Indicates optical activity.)
[0050]
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[0051]
【The invention's effect】
The phenyl-substituted hydroxycyclopentenones [I] of the first invention of the present invention are useful as synthetic intermediates of phenyl-substituted prostaglandins E expected to be used as pharmaceuticals. Further, according to the method of the fourth invention of the present invention, phenyl-substituted prostaglandins E can be efficiently produced. In addition, according to the method of the second and third aspects of the present invention, optically active phenyl-substituted hydroxycyclopentenones [I] and optically active phenyl-substituted prostaglandins E can be efficiently produced.
[0052]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Reference Examples. In the following examples, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, n-Bu represents an n-butyl group, and TBS represents a t-butyldimethylsilyl group.
[0053]
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[0054]
N-BuLi (71.5 ml, 121.6 mmol, 1.70 M hexane solution) was added dropwise to a solution of furan (10.32 ml, 141.8 mmol) in THF (100 ml) at −78 ° C., and then 0% over 30 minutes. C. and cooled again to -78.degree. After diethyl aluminum chloride (134.4 ml, 131.7 mmol, 0.98 M hexane solution) was added dropwise, the mixture was stirred for 30 minutes. At -78 ° C, a solution of compound 1 (19.68 g, 101.3 mmol) in THF (5 ml) was added, and the temperature was raised to room temperature over 2 hours. A mixture of water (9.27 ml) and THF (13.9 ml) was slowly added to the reaction solution at 0 ° C., and then the temperature was raised to room temperature, followed by addition of NaF (37 g) and celite (31 g). After stirring for 1 hour, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of compound 2 (25.2 g). The obtained crude product was directly used for the next reaction.
[0055]
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[0056]
To a solution of the crude product of compound 2 (21.2 g) obtained in the previous reaction in THF (202 ml) and water (25.2 ml) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (1.07 g, 5.66 mmol). And stirred at 70 ° C. for 12 hours. After cooling to room temperature, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added for neutralization, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (2 × 100 ml). The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of compound 3 (27 g). The obtained crude product was directly used for the next reaction.
[0057]
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[0058]
Chloral (0.78 ml, 8.09 mmol) and triethylamine (16.8 ml, 121 mmol) were added to a solution of the crude product of compound 3 (22 g) obtained in the previous reaction in THF (161 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. I'm sorry. After adding a saturated ammonium chloride aqueous solution (100 ml) to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 100 ml). The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 4 (10.9 g) at a yield of 41% from Compound 1.
[0059]
Embedded image

[0060]
At 0 ° C., a solution of compound 4 (6.2 g, 23.6 mmol) in methylene chloride (23.6 ml) was added to triethylamine (4.91 ml, 35.5 mmol), N, N-dimethylaminopyridine (57.7 mg, 0.472 mmol). ), T-butyldimethylsilyl chloride (4.97 g, 30.7 mmol) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 14 hours. After adding a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml), the mixture was extracted with ether (2 × 50 ml). The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 5 (8.18 g) at a yield of 92%. The analytical values of compound 5 are shown below.
[0061]
¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.15 and 0.16 (2s, 6H),
0.93 (s, 9H),
2.48 (dd, J = 2.3, 18.2 Hz, 1H),
2.93 (dd, J = 6.0, 18.2 Hz, 1H),
3.81 (s, 3H),
4.66 (s, 2H),
4.97 to 5.03 (m, 1H),
6.88 to 6.95 (m, 1H),
7.27 to 7.35 (m, 3H),
7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
¹³ C-NMR (CDCl _Three , 75 MHz) δ
-4.7, 18.1, 25.7, 46.6, 52.2, 65.3, 68.2, 113.8, 115.3, 121.0, 129.5, 132.1, 142 .9, 157.7, 169.2, 203.6.
[0062]
[Example 3]
Compound 6 was obtained in the same manner as in Example 1 and Example 2.
[0063]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.17 and 0.18 (2s, 6H),
0.94 (s, 9H),
2.44 (dd, J = 2.3, 18.0 Hz, 1H),
2.87 (dd, J = 6.1, 18.0 Hz, 1H),
3.78 (s, 3H),
4.62 (s, 2H),
5.02 to 5.10 (m, 1H),
6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.02 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H),
7.22 to 7.32 (m, 1H),
7.72 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H),
7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
[0064]
[Example 4]
Compound 7 was obtained in the same manner as in Example 1 and Example 2.
[0065]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.14 and 0.16 (2s, 6H),
0.92 (s, 9H),
2.45 (dd, J = 2.4, 18.2 Hz, 1H),
2.90 (dd, J = 6.0, 18.2 Hz, 1H),
3.79 (s, 3H),
4.64 (s, 2H),
4.98 (dt, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H),
6.87 to 6.94 (m, 2H),
7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.65 to 7.72 (m, 2H).
[0066]
Embedded image

[0067]
To a solution of furan (10.37 ml, 142.6 mmol) in THF (300 ml) was added n-BuLi (69.3 ml, 1.87 M hexane solution, 129.7 mmol) dropwise at -78 ° C, and at -40 ° C for 1 hour. After stirring, the mixture was cooled again to -78 ° C. 2-Bromobenzaldehyde (24.0 g, 129.7 mmol) was added dropwise thereto, and the temperature was raised to room temperature over 1 hour. Saturated NH_FourAn aqueous solution of Cl (300 ml) was added and extracted with ether (2 × 100 ml). The obtained organic layer was washed with MgSO_FourAnd then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of compound 8 (32.5 g, １００100%). The obtained crude product was directly used for the next reaction.
[0068]
Embedded image

[0069]
To a mixture of the crude product of compound 8 (32.5 g) obtained in the previous reaction, THF (225 ml) and water (28 ml), p-TsOH.H was added._TwoO (1.28 g, 6.75 mmol) was added, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate (100 ml) was added and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x100ml). The obtained organic layer is washed with saturated NaHCO_ThreeWash with aqueous solution (200 ml)_FourAnd dried. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in ethyl acetate (100 ml), passed through a short silica gel column, and concentrated under reduced pressure to give compound 9 (30.0 g, yield 92%). ) Got.
[0070]
Embedded image

[0071]
Chloral (0.39 ml, 4.05 mmol) and triethylamine (5.55 ml, 40 mmol) were added to a solution of compound 9 (10.0 g, 40 mmol) in THF (80 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated NH_FourAn aqueous solution of Cl (50 ml) was added and extracted with ethyl acetate (2 × 50 ml). The obtained organic layer was washed with MgSO_FourAnd filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 10 (8.3 g) in a yield of 83%. The analytical values of compound 9 and compound 10 are shown below.
Compound 9
¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
3.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
5.02 (br s, 1H),
6.30 (dd, J = 1.4, 5.9 Hz, 1H),
6.96 to 7.60 (m, 5H).
Compound 10
¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
2.51 (dd, J = 2.2.8.5 Hz, 1H),
2.99 (dd, J = 6.2.8.5 Hz, 1H),
5.08 to 5.17 (m, 1H),
7.17 to 7.37 (m, 3H),
7.60 to 7.65 (m, 1H),
7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
¹³ C-NMR (CDCl _Three , 75 MHz) δ
44.6, 67.9, 122.6, 127.1, 129.8, 130.7, 132.0, 132.9, 145.2, 161.1, 203.6.
[0072]
[Example 6]
Compound 11 and compound 12 were obtained in the same manner as in Example 5. The analytical values are shown below.
[0073]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
3.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
4.96 (br s, 1H),
6.34 (dd, J = 0.9 Hz, 5.8 Hz, 1H),
7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.63 (dd, J = 2.2, 5.8 Hz, 1H).
[0074]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
2.52 (dd, J = 2.3, 18.6 Hz, 1H),
3.21 (dd, J = 6.2, 18.6 Hz, 1H),
5.04 to 5.10 (m, 1H),
7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
[0075]
[Example 7]
Compound 13 and compound 14 were obtained in the same manner as in Example 5. The analytical values are shown below.
[0076]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
3.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H),
4.98 (brs, 1H),
6.35 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H),
7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.17 to 7.33 (m, 2H),
7.43 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H),
7.63 (dd, J = 1.6, 5.8 Hz, 1H).
[0077]
Embedded image

[0078]
Example 8
Compound 15 was obtained in the same manner as in Example 2. The analytical values are shown below.
[0079]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.16 and 0.17 (2s, 6H),
0.94 (s, 9H),
2.48 (dd, J = 2.3, 18.2 Hz, 1H),
2.93 (dd, J = 6.1, 18.2 Hz, 1H),
5.05 to 5.12 (m, 1H),
7.16 to 7.37 (m, 3H),
7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
7.62 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H).
¹³ C-NMR (CDCl _Three , 75 MHz) δ
-4.6, 18.1, 15.8, 45.5, 68.8, 122.8, 127.1, 129.8, 130.9, 132.2, 133.1, 144.8, 161 .2, 202.9.
[0080]
[Example 9]
Compound 16 was obtained in the same manner as in Example 2. The analytical values are shown below.
[0081]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.15 and 0.17 (2s, 6H),
0.93 (s, 9H),
2.48 (dd, J = 2.3, 18.3 Hz, 1H),
2.93 (dd, J = 6.1, 18.3 Hz, 1H),
4.95 to 5.03 (m, 1H),
7.48 to 7.53 (m, 2H),
7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.57 to 7.63 (m, 2H).
[0082]
[Example 10]
Compound 17 was obtained in the same manner as in Example 2. The analytical values are shown below.
[0083]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.16 and 0.17 (2s, 6H),
0.93 (s, 9H),
2.49 (dd, J = 2.3, 18.2 Hz, 1H),
2.94 (dd, J = 6.0, 18.2 Hz, 1H),
4.96 to 5.04 (m, 1H),
7.20 to 7.30 (m, 1H),
7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.85 (t, J = 1.7 Hz, 1H).
¹³ C-NMR (CDCl _Three , 75 MHz) δ
-4.7, 18.0, 25.7, 46.4, 68.1, 122.4, 126.0, 129.8, 130.2, 131.7, 132.6, 141.8, 158 0.0, 203.0.
[0084]
Embedded image

[0085]
To 4-pentenoic acid ethyl ester (256 mg, 2 mmol), a THF solution of 9-borabicyclonane (0.5 M, 4 ml, 2 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Compound 16 (367.4 mg, 1 mmol), THF (2 ml), Cl_TwoPd (dppf) (18.3 mg, 0.025 mmol), K_ThreePO_Four(327.4 mg, 1.5 mmol) and stirred at 60-70 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, saturated NH_FourAn aqueous solution of Cl (10 ml) was added and extracted with ethyl acetate (2 × 10 ml). The obtained organic layer was washed with MgSO_FourAnd filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 17 (4.08 g) at a yield of 98%. The analytical values are shown below.
[0086]
¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.15 and 0.17 (2s, 6H),
0.93 (s, 9H),
1.30 to 1.80 (m, 4H),
2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H),
2.48 (dd, J = 2.3, 18.2 Hz, 1H),
2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
2.92 (dd, J = 6.0, 18.2 Hz, 1H),
3.66 (s, 3H),
4.97 to 5.04 (m, 1H),
7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
[0087]
[Example 12]
Compound 18 was obtained in the same manner as in Example 11. The analytical values are shown below.
[0088]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.16 and 0.17 (2s, 6H),
0.93 (s, 9H),
1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H),
1.50 to 1.95 (m, 4H),
2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.49 (dd, J = 2.3, 18.2 Hz, 1H),
2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
2.93 (dd, J = 6.1, 18.2 Hz, 1H),
4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
5.01 (dt, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H),
7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
7.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H),
7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
[0089]
Example 13
Compound 19 was obtained in the same manner as in Example 11. The analytical values are shown below.
[0090]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.16 and 0.17 (2s, 6H),
0.93 (s, 9H),
1.90 to 2.03 (m, 2H),
2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
2.48 (dd, J = 2.4, 18.3 Hz, 1H),
2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H),
2.93 (dd, J = 6.0, 18.3 Hz, 1H),
3.67 (S, 3H),
4.98 to 5.03 (m, 1H),
7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.47 to 7.56 (m, 3H).
¹³ C-NMR (CDCl _Three , 75 MHz) δ
-4.6, 18.2, 25.8, 26.5, 33.4, 35.1, 46.7, 51.5, 68.4, 125.4, 127.7, 128.5, 129 .1, 130.9, 141.6, 143.7, 157.3, 173.8, 203.9.
[0091]
[Example 14]
Compound 20 was obtained in the same manner as in Example 11. The analytical values are shown below.
[0092]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.16 and 0.17 (2s, 6H),
0.93 (s, 4H),
1.40 to 1.80 (m, 4H),
2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.46 (dd, J = 2.2, 18.2 Hz, 1H),
2.52 (t, J = 8.2 Hz, 2H),
2.92 (dd, J = 6.0, 18.2 Hz, 1H),
5.03 to 5.10 (m, 1H),
7.04 to 7.31 (m, 4H),
7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
[0093]
[Example 15]
Compound 21 was obtained in the same manner as in Example 11. The analytical values are shown below.
[0094]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.16 and 0.17 (2s, 6H),
0.94 (s, 9H),
1.77 to 1.90 (m, 2H),
2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
2.47 (dd, J = 2.2, 18.2 Hz, 1H),
2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H),
2.92 (dd, J = 6.0, 18.2 Hz, 1H),
5.04 to 5.11 (m, 1H),
7.08 to 7.32 (m, 4H),
7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
[0095]
Embedded image

[0096]
A solution of (E, 3S) -1-iodo-3-[(t-butyldimethylsilyl) oxy] oct-1-ene (678 mg, 1.84 mmol) in ether (4.6 ml) was added at -78 ° C with t-. Butyllithium (2.03 ml, 3.45 mmol, 1.7 M pentane solution) was added and stirred for 1 hour. Lithium (2-thienyl) cyanocopper (8.28 ml, 2.07 mmol, 0.25 M THF solution) was added at −78 ° C., and the mixture was stirred for 20 minutes, and then THF of compound 5 (433 mg, 1.15 mmol) was added. (5 ml) solution was added dropwise. After the temperature was raised to 0 ° C. over 2 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution (5 ml) was added. The reaction solution was extracted with ether (2 × 10 ml), and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. The filtrate obtained by filtration was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 8 (586 mg) with a yield of 82%. The analytical values are shown below.
[0097]
¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
-0.29, -0.21, -0.17, -0.14, -0.02 and -0.01 (6s, 12H),
0.07, 0.73 and 0.80 (3s, 18H),
0.66-0.86 (m, 3H),
0.99 to 1.39 (m, 8H),
2.27 and 2.28 (2dd, J = 8.8, 18.4 Hz and J = 8.8, 18.4 Hz, 1H),
2.71 (dd, J = 7.2, 18.4 Hz, 1H),
2.71 to 2.92 (m, 1H),
3.05 and 3.07 (2d, J = 12.4 Hz and J = 12.4 Hz, 1H),
3.69 (s, 3H),
3.84 to 3.96 (m, 1H),
3.98-4.16 (m, 1H),
4.49 (s, 2H),
5.27 to 5.56 (m, 2H),
6.56 to 6.76 (m, 3H),
7.02 to 7.20 (m, 1H).
¹³ C-NMR (CDCl _Three , 75 MHz) δ
−5.4, −5.3, −5.2, −5.0, −4.9, 13.7, 17.6, 17.7, 22.2, 24.1, 24.4.4, 25 .4,27.6,31.4,37.9,38.1,47.2,51.7,55.0,60.5,60.7,65.0,72.0,72.3 , 72.4, 72.9, 112.8, 115.5, 122.2, 122.3, 127.3, 127.7, 129.4, 136.9, 137.4, 137.8, 137 .9, 157.9, 169.2, 211.7, 211.8.
IR (neat)  777,837,1118,1253,1467,1473,1589,1750,2862,2932,2958cm^-1.
[0098]
[Example 17]
Compound 23 was obtained from Compound 6 in the same manner as in Example 16. The analytical values are shown below.
[0099]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
-0.22, -0.07, -0.02, 0.07, 0.08 and 0.09 (6s, 12H), 0.79, 0.84, 0.89 and 0.90 (4s, 18H),
0.72 to 1.45 (m, 11H),
2.68 to 2.85 (m, 2H),
3.08 to 3.34 (m, 2H),
3.79 (s, 3H),
3.94 to 4.04 (m, 1H),
4.08 to 4.22 (m, 1H),
4.50 to 4.66 (m, 2H),
5.33-5.59 (m, 2H),
6.72-7.32 (m, 4H).
[0100]
[Example 18]
Compound 24 was obtained from Compound 7 in the same manner as in Example 16. The analytical values are shown below.
[0101]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
−0.18, −0.11, −0.06, −0.04, 0.01, 0.08 and 0.10 (7s, 12H),
0.80, 0.84 and 0.90 (3s, 18H),
0.76-0.94 (m, 3H),
1.12 to 1.45 (m, 8H),
2.36 and 2.37 (2dd, J = 8.8, 18.4 Hz and J = 8.8, 18.5 Hz, 1H),
2.74 to 2.95 (m, 2H),
3.12 and 3.14 (2d, J = 12.5 Hz and J = 12.5 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H),
3.94 to 4.05 (m, 1H),
4.07 to 4.23 (m, 1H),
4.58 and 4.59 (2s, 2H),
5.37 to 5.64 (m, 2H),
6.81 to 6.88 (m, 2H),
6.99-7.09 (m, 2H).
[0102]
[Example 19]
Compound 25 was obtained from compound 5 in the same manner as in Example 16. The analytical values are shown below.
[0103]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
-0.27, -0.24, -0.11, -0.06, 0.11 and 0.15 (6s, 12H),
0.94 and 0.95 (2s, 9H),
0.79 to 1.85 (m, 11H),
1.32, 1.33, 1.36 and 1.38 (4s, 6H),
2.40 and 2.39 (2dd, J = 8.9, 18.4 Hz and J = 8.8, 18.4 Hz, 1H),
2.78-3.20 (m, 3H),
3.65 to 3.76 (m, 1H),
3.83 (s, 3H),
4.06 to 4.23 (m, 1H),
4.62 (s, 2H),
5.25 to 5.48 (m, 2H),
6.66-7.34 (m, 9H).
[0104]
[Example 20]
Compound 26 was obtained from Compound 5 in the same manner as in Example 16. The analytical values are shown below.
[0105]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
−0.14, −0.09, −0.08, −0.04, 0.01, 0.03 and 0.10 (7s, 12H),
0.87 and 1.10 (2s, 18H),
0.70 to 2.04 (m, 15H),
2.31 to 2.45 (m, 1H),
2.75 to 2.87 (m, 1H),
2.88-3.24 (m, 1H),
3.10 to 3.21 (m, 1H),
3.80 (s, 3H),
4.02 to 4.24 (m, 2H),
4.60 (s, 2H),
5.42 to 5.56 (m, 2H),
6.67 to 6.81 (m, 3H),
7.18 to 7.26 (m, 1H).
[0106]
Embedded image

[0107]
To a solution of compound 22 (586 mg, 0.947 mmol) in acetonitrile (31.9 ml) was added pyridine (1.9 ml) and hydrofluoric acid-pyridine complex (1.61 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. . The reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate (30 ml) and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (30 ml) with stirring. The organic layer obtained by extraction with ethyl acetate (2 × 30 ml) was washed with saturated saline (20 ml). The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 27 (153 mg, yield 41%) and Compound 28 (128 mg, yield 35%). The analytical values are shown below.
[0108]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 200 MHz) δ
0.83 (t, J = 6.4 Hz, 3H),
0.96 to 1.60 (m, 8H),
2.42 (dd, J = 9.9, 18.6 Hz, 1H),
2.70 to 2.90 (m, 1H),
2.89 (dd, J = 7.1, 18.6 Hz, 1H),
3.19 (d, J = 12.8 Hz, 1H),
3.81 (s, 3H),
3.92 to 4.08 (m, 1H),
4.09 to 4.28 (m, 1H),
4.61 (s, 2H),
5.43 to 5.68 (m, 2H),
6.64 to 6.84 (m, 3H),
7.14 to 7.28 (m, 1H).
¹³ C-NMR (CDCl _Three , 50 MHz) δ
13.8, 22.3, 24.7, 31.4, 36.7, 45.9, 52.2, 56.0, 61.0, 65.1, 71.1, 73.0, 112. 8, 115.8, 122.2, 129.7, 130.8, 137.4, 137.6, 158.0, 169.7, 212.2.
Rf= 0.33 (AcOEt / MeOH = 100/1)
[0109]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 200 MHz) δ
0.86 (t, J = 6.2 Hz, 3H),
1.02 to 1.60 (m, 8H),
2.43 (dd, J = 9.7, 18.9 Hz, 1H),
2.72 to 2.95 (m, 1H),
2.90 (dd, J = 7.2, 18.9 Hz, 1H),
3.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H),
3.96 to 4.12 (m, 1H),
4.13 to 4.31 (m, 1H),
4.61 (s, 2H),
5.52 to 5.74 (m, 2H),
6.62 to 6.84 (m, 3H),
7.15 to 7.34 (m, 1H).
¹³ C-NMR (CDCl _Three , 50 MHz) δ
13.8, 22.3, 24.7, 31.5, 36.7, 46.3, 52.2, 55.0, 61.1, 65.1, 71.2, 71.6, 112. 9, 115.9, 122.3, 128.3, 129.8, 136.8, 137.8, 157.9, 169.8, 212.5.
Rf= 0.44 (AcOEt / MeOH = 100/1)
[0110]
[Example 22]
Compound 29 and Compound 30 were obtained from Compound 23 in the same manner as in Example 21. The analytical values are shown below.
[0111]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H),
0.96 to 1.55 (m, 8H),
2.80 to 2.88 (m, 2H),
3.06 to 3.26 (m, 2H),
3.79 (s, 3H),
3.92 to 4.04 (m, 1H),
4.06 to 4.22 (m, 1H),
4.52 and 4.61 (2d, J = 15.7 Hz and J = 15.7 Hz, 2H),
5.42 (dd, J = 7.4, 15.3 Hz, 1H),
5.59 (dd, J = 7.7, 15.3 Hz, 1H),
6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.86 to 7.02 (m, 2H),
7.15 to 7.26 (m, 1H).
[0112]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H),
1.05 to 1.80 (m, 8H),
2.83 to 2.98 (m, 2H),
3.12 to 3.35 (m, 2H),
3.81 (s, 3H),
4.01 to 4.15 (m, 1H),
4.17 to 4.30 (m, 1H),
4.58 and 4.62 (2d, J = 15.2 Hz and J = 15.2 Hz, 2H),
5.52 (dd, J = 6.0, 15.9 Hz, 1H),
5.71 (dd, J = 8.3, 15.9 Hz, 1H),
6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H),
6.88 to 7.08 (m, 2H),
7.18 to 7.35 (m, 1H).
[0113]
[Example 23]
Compound 31 and Compound 32 were obtained from Compound 24 in the same manner as in Example 21. The analytical values are shown below.
[0114]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H),
1.00 to 1.57 (m, 8H),
2.40 (dd, J = 9.8, 18.7 Hz, 1H),
2.70 to 2.85 (m, 1H),
2.89 (dd, J = 7.5, 18.7 Hz, 1H),
3.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H),
3.97 to 4.06 (m, 1H),
4.12 to 4.25 (m, 1H),
4.60 (s, 2H),
5.47 to 5.65 (m, 2H),
6.86 (s, J = 8.8 Hz, 2H),
7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[0115]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H),
1.15 to 1.53 (m, 8H),
2.42 (dd, J = 9.6, 18.5 Hz, 1H),
2.74 to 2.88 (m, 1H),
2.90 (dd, J = 7.1, 18.5 Hz, 1H),
3.19 (d, J = 12.9 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H),
4.02 to 4.10 (m, 1H),
4.16 to 4.28 (m, 1H),
4.61 (s, 2H),
5.57 to 5.72 (m, 2H),
6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[0116]
[Example 24]
Compound 33 and compound 34 were obtained in the same manner as in Example 21. The analytical values are shown below.
[0117]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.77 (d, J = 6.3 Hz, 3H),
0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H),
0.96-1.50 (m, 9H),
2.43 (dd, J = 9.6, 18.6 Hz, 1H),
2.74 to 2.90 (m, 1H),
2.90 (dd, J = 7.2, 18.6 Hz, 1H),
3.20 (s, J = 12.9 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H),
4.06 to 4.28 (m, 2H),
4.61 (s, 2H),
5.46 to 5.72 (m, 2H),
6.67 to 6.79 (m, 3H),
7.17 to 7.30 (m, 1H).
IR (neat)  730, 1080, 1220, 1440, 1590, 1740, 2930, 3400 cm^-1.
[0118]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.77 (d, J = 6.3 Hz, 3H),
0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H),
0.96-1.50 (m, 9H),
2.43 (dd, J = 9.6, 18.6 Hz, 1H),
2.74 to 2.90 (m, 1H),
2.90 (dd, J = 7.2, 18.6 Hz, 1H),
3.20 (s, J = 12.9 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H),
4.06 to 4.28 (m, 2H),
4.61 (s, 2H),
5.46 to 5.72 (m, 2H),
6.67 to 6.79 (m, 3H),
7.17 to 7.30 (m, 1H).
[0119]
[Example 25]
Compound 35 and compound 36 were obtained in the same manner as in Example 21. The analytical values are shown below.
[0120]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.66 to 1.80 (m, 11H),
2.42 (dd, J = 9.9, 18.6 Hz, 1H),
2.75 to 2.90 (m, 1H),
2.90 (dd, J = 7.2, 18.6 Hz, 1H),
3.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
3.70 to 3.85 (m, 1H),
3.80 (s, 3H),
4.15 to 4.30 (m, 1H),
4.59 (s, 2H),
5.47 to 5.68 (m, 2H),
6.67 to 6.84 (m, 3H),
7.17 to 7.30 (m, 1H).
IR (neat)  730,1180,1210,1440,1590,1740,2920,3400cm^-1.
[0121]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.65 to 1.72 (m, 11H),
2.43 (dd, J = 9.6, 18.6 Hz, 1H),
2.75 to 2.90 (m, 1H),
2.90 (dd, J = 7.2, 18.6 Hz, 1H),
3.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H),
3.70 to 3.85 (m, 1H),
3.80 (s, 3H),
4.15 to 4.30 (m, 1H),
4.60 (s, 2H),
5.47 to 5.68 (m, 2H),
6.67 to 6.84 (m, 3H),
7.17 to 7.30 (m, 1H).
[0122]
[Example 26]
Compound 37 and compound 38 were obtained from compound 26 in the same manner as in Example 21. The analytical values are shown below.
[0123]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.80 to 0.92 (m, 6H),
1.05 to 1.70 (m, 9H),
2.45 (dd, J = 9.0, 17.3 Hz, 1H),
2.79 to 2.91 (m, 1H),
2.92 (dd, J = 7.5, 17.3 Hz, 1H),
3.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H),
3.82 (s, 3H),
4.08 to 4.30 (m, 2H),
4.62 (s, 2H),
5.55 to 5.70 (m, 2H),
4.62 (s, 2H),
5.55 to 5.70 (m, 2H),
6.66 to 6.82 (m, 2H),
7.18 to 7.28 (m, 1H).
[0124]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.80 to 0.95 (m, 6H),
1.08 to 1.67 (m, 9H),
2.45 (dd, J = 8.2, 17.3 Hz, 1H),
2.78 to 2.90 (m, 1H),
2.92 (dd, J = 6.8, 17.3 Hz, 1H),
3.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H),
3.81 (s, 3H),
4.12 to 4.31 (m, 2H),
4.62 (s, 2H),
5.56-5.72 (m, 2H),
6.67 to 6.82 (m, 3H),
7.20 to 7.28 (m, 1H).
[0125]
Embedded image

[0126]
Pig liver esterase (0.0229 ml, 79 units) was added to a solution of compound 27 (81.8 mg, 0.2095 mmol) in a phosphate buffer (9.33 ml, pH 8, 0.1 M) and acetone (1.87 ml). Stir at room temperature for 3 hours. After neutralization with an aqueous hydrochloric acid solution (1N), ammonium sulfide was added to saturate. The organic layer obtained by extraction with ethyl acetate (2 × 15 ml) was dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by preparative thin-layer chromatography to obtain Compound 39 (44 mg) at a yield of 56%. The analytical values are shown below.
[0127]
¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.84 (t, J = 5.3 Hz, 3H),
1.01 to 1.68 (m, 8H),
2.44 (dd, J = 9.9, 18.4 Hz, 1H),
2.60 to 2.80 (m, 1H),
2.91 (dd, J = 7.1, 18.4 Hz, 1H),
3.21 (d, J = 13.3 Hz, 1H),
4.02 to 4.28 (m, 2H),
4.63 (s, 2H),
5.51 to 5.75 (m, 2H),
6.59 to 6.88 (m, 3H),
7.14 to 7.33 (m, 1H).
[0128]
[Example 28]
Compound 40 was obtained from Compound 29 in the same manner as in Example 27. The analytical values are shown below.
[0129]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
0.95 to 1.70 (m, 8H),
2.81 (dd, J = 7.5, 19.0 Hz, 1H),
2.95 (dd, J = 9.7, 19.0 Hz, 1H),
3.08 to 3.24 (m, 2H),
3.94 to 4.05 (m, 1H),
4.10 to 4.30 (m, 1H),
4.49 and 4.62 (2d, J = 15.8 Hz and J = 15.8 Hz, 2H),
5.39 (dd, J = 7.8, 15.2 Hz, 1H),
5.57 (dd, J = 8.3, 15.2 Hz, 1H),
6.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H),
6.85 to 6.99 (m, 2H),
7.17 to 7.26 (m, 1H).
[0130]
[Example 29]
Compound 41 was obtained from Compound 35 in the same manner as in Example 27. The analytical values are shown below.
[0131]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.55 to 1.95 (m, 11H),
2.41 (dd, J = 9.6, 18.6 Hz, 1H),
2.74 to 2.92 (m, 2H),
3.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H),
3.55-3.80 (m, 1H),
4.10 to 4.25 (m, 1H),
4.58 (s, 2H),
5.38 to 5.55 (m, 2H),
6.61 to 7.85 (m, 3H),
7.10 to 7.30 (m, 1H).
[0132]
[Example 30]
Compound 42 was obtained from compound 26 in the same manner as in Example 27. The analytical values are shown below.
[0133]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.75 to 1.85 (m, 11H),
2.42 (dd, J = 9.5, 18.5 Hz, 1H),
2.74 to 2.90 (m, 1H),
2.91 (dd, J = 7.2, 18.5 Hz, 1H),
3.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
3.79 to 3.90 (m, 1H),
4.10 to 4.30 (m, 1H),
4.61 (s, 2H),
5.49 to 5.66 (m, 2H),
6.50 to 6.88 (m, 3H),
7.19 to 7.30 (m, 1H).
[0134]
[Example 31]
Compound 43 was obtained from compound 37 in the same manner as in Example 27. The analytical values are shown below.
[0135]
Embedded image

¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
0.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H),
0.85 (T, J = 6.3 Hz, 3H),
0.95 to 1.75 (m, 9H),
2.40 (dd, J = 9.7, 18.2 Hz, 1H),
2.73-2.93 (m, 2H),
3.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H),
4.05 to 4.25 (m, 2H),
5.45 to 5.65 (m, 2H),
6.62 to 6.83 (m, 3H),
7.16 to 7.25 (m, 1H).
[0136]
Embedded image

[0137]
To a solution of compound 10 (5.6 g, 22.1 mmol) in vinyl acetate (88.5 ml) was added PPL (Porcine Pancreas Lipase, 5.6 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was filtered through celite, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain compound 44 (2.46 g, yield 44%) and compound 45 (2.74 g, yield 42%). The analytical values are shown below. The compound 44¹1 H-NMR analysis value was the same as that of compound 10.
Compound 44
[Α]^{twenty five} _D= -7.13 ° (c 2.16, CHCl_Three)
Compound 45
¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
2.14 (s, 3H),
2.56 (dd, J = 2.2.18.7 Hz, 1H),
3.05 (dd, J = 6.3.18.7 Hz, 1H),
5.91 to 5.98 (m, 1H),
7.19 to 7.43 (m, 3H),
7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
[0138]
Embedded image

[0139]
At 0 ° C., sodium metal (223 mg, 9.72 mmol) was added to methanol (9.72 ml), and the mixture was stirred until all the sodium metal was dissolved. At 0 ° C., NH = C (NH_Two)_Two・ H_TwoCO_Three(Granidine carbonate) (1.75 g, 4.72 mmol) was added and stirred for 25 minutes. The obtained solution was added to a solution of compound 45 (2.87 g, 9.72 mmol) in MeOH (9.72 ml) prepared in another flask at 0 ° C., and the mixture was stirred for 5 minutes. Glacial acetic acid (0.60 ml) was added thereto, and the mixture was stirred for 5 minutes and concentrated under reduced pressure. After water (10 ml) and ethyl acetate (10 ml) were added to the residue, the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 10 ml). The obtained organic layer was washed with MgSO_FourAnd then filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 46 (1.49 g, yield 61%). The analysis values are shown below,¹1 H-NMR analysis value was the same as that of compound 10.
[Α]^{twenty five} _D= + 9.94 ° (c 1.52, CHCl_Three)
[0140]
[Example 34]
Compound 47 and compound 48 were obtained in the same manner as in Example 32. The analytical values are shown below. The compound 47¹1 H-NMR analysis was the same as that of compound 12.
[0141]
Embedded image

Compound 48
¹ H-NMR (CDCl _Three , 300 MHz) δ
2.12 (s, 3H),
2.55 (dd, J = 2.2.18.8 Hz, 1H),
3.02 (dd, J = 6.4.18.8 Hz, 1H),
5.80-5.87 (m, 1H),
7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
¹³ C-NMR (CDCl _Three , 75 MHz) δ
20.7, 42.3, 69.4, 123.5, 128.8, 128.9, 131.5, 144.2, 152.1, 170.2, 202.0.

Claims (4)

Phenyl-substituted hydroxycyclopentenone represented by the formula [I].

[In the formula, Z ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and X ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, X ² represents an alkylthio group, a nitro group, a cyano group or an amino group;
−Y ¹ _h (CR ¹ R ² ) _{m An} (CH ₂ ) _p Y ² _q (CR ³ R ⁴ ) _r Q _s
(Wherein, Y ¹ and Y ² each represent an oxygen atom or a sulfur atom, and A represents a vinylene group, an ethynylene group, or a divalent group formed by removing one hydrogen atom from each of carbon atoms at both ends of allene. , R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Q represents a hydrogen atom,
−COOR ⁵
(Wherein, R ⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms), a cyano group, a hydroxyl group,
-OCOR ⁶
(Wherein, R ⁶ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms),
-CONR ⁷ R ⁸
(Wherein, R ⁷ and R ⁸ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group) or a phenyl group, and h, n, q, and s are 0 or 1 And m, p, and r each represent an integer of 0 to 5. )
Is shown. ] Formula [III]

[In the formula, X ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a cyano group or an amino group. . X ² is a halogen atom,
−Y ¹ _h (CR ¹ R ² ) _{m An} (CH ₂ ) _p Y ² _q (CR ³ R ⁴ ) _r Q _s
(Wherein, Y ¹ and Y ² each represent an oxygen atom or a sulfur atom, and A represents a vinylene group, an ethynylene group, or a divalent group formed by removing one hydrogen atom from each of carbon atoms at both ends of allene. , R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Q represents a hydrogen atom,
−COOR ⁵
(Wherein, R ⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms), a cyano group, a hydroxyl group,
-OCOR ⁶
(Wherein, R ⁶ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms),
-CONR ⁷ R ⁸
(Wherein, R ⁷ and R ⁸ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group) or a phenyl group, and h, n, q, and s are 0 or 1 And m, p, and r each represent an integer of 0 to 5. )
Is shown. ]
Is subjected to a rearrangement reaction in the presence of an acid catalyst to give a compound of the formula [IV]

Wherein X ¹ and X ² are the same as above. A compound of the formula [I], which is then subjected to isomerization under acidic or basic conditions to protect a hydroxyl group if necessary.

Wherein X ¹ and X ² are the same as above. Z ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. ]
A method for producing a phenyl-substituted hydroxycyclopentenone represented by the formula: Formula [I]

[In the formula, Z ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and X ¹ represents a halogen atom, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a thiol group, a protected thiol group, an amino group, a protected amino group. And a group or an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. X ² is a halogen atom,
−Y ¹ _h (CR ¹ R ² ) _{m An} (CH ₂ ) _p Y ² _q (CR ³ R ⁴ ) _r Q _s
(Wherein, Y ¹ and Y ² each represent an oxygen atom or a sulfur atom, and A represents a vinylene group, an ethynylene group, or a divalent group formed by removing one hydrogen atom from each of carbon atoms at both ends of allene. , R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Q represents a hydrogen atom,
−COOR ⁵
(Wherein, R ⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms), a cyano group, a hydroxyl group,
-OCOR ⁶
(Wherein, R ⁶ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms),
-CONR ⁷ R ⁸
(Wherein, R ⁷ and R ⁸ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group) or a phenyl group, and h, n, q, and s are 0 or 1 And m, p, and r each represent an integer of 0 to 5. )
Is shown. ]
An optical resolution method for obtaining an optically active phenyl-substituted hydroxycyclopentenone of the formula [I], which comprises treating a mixture of both enantiomers of a phenyl-substituted hydroxycyclopentenone represented by the formula: Formula [I]

[In the formula, Z ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and X ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, It represents an alkylthio group, a nitro group, a cyano group or an amino group. X ² is a halogen atom,
−Y ¹ _h (CR ¹ R ² ) _{m An} (CH ₂ ) _p Y ² _q (CR ³ R ⁴ ) _r Q _s
(Wherein, Y ¹ and Y ² each represent an oxygen atom or a sulfur atom, and A represents a vinylene group, an ethynylene group, or a divalent group formed by removing one hydrogen atom from each of carbon atoms at both ends of allene. , R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Q represents a hydrogen atom,
−COOR ⁵
(Wherein, R ⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms), a cyano group, a hydroxyl group,
-OCOR ⁶
(Wherein, R ⁶ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms),
-CONR ⁷ R ⁸
(Wherein, R ⁷ and R ⁸ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group) or a phenyl group, and h, n, q, and s are 0 or 1 And m, p, and r each represent an integer of 0 to 5. )
Is shown. ]
A phenyl-substituted hydroxycyclopentenone represented by the formula:
MX ³ [V]
[Wherein X ³ is -T- (CH ₂ ) _j -C (R ⁹ ) _(2-k) (OZ ² ) _k -R ¹⁰
(Wherein T represents a group selected from CH ₂ CH ₂ , CHＣＨCH, or C≡C, j and k each independently represent an integer of 0, 1, or 2, and R ⁹ represents (2-k ) Hydrogen atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R ¹⁰ represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and 2 carbon atoms. Alkynyl group, phenyl group, phenoxy group of 10 to 10 (the phenyl group and phenoxy group are optionally substituted with a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms) Or -BD (B is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, D is a phenyl group, a phenoxy group, (the phenyl group and the phenoxy group are a halogen atom, a trifluoromethyl group, Alkyi having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or phenoxy optionally may be substituted with a group.) Or a group represented by.) Showing a cycloalkyl group having a carbon number of 5 to 7, Z ² represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, provided that T is a group represented by C≡C, and represents a hydroxyl-protecting group, and M represents Li, Na, K, Mg, Ca, Ti, Zr, Ni, Cu, Zn , Al, Sn or a group containing the metal.)
Is shown. ]
Characterized by reacting with a nucleophile represented by
Formula [II]

Wherein Z ¹ , X ¹ , X ² and X ³ are the same as above. ] A method for producing a phenyl-substituted hydroxycyclopentanone represented by the formula: