JP3469542B2 - ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応表示方法、記録媒体、シーケンサ装置及びプライマ設計方法 - Google Patents
ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応表示方法、記録媒体、シーケンサ装置及びプライマ設計方法Info
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は遺伝子配列の情報解
析に係わり、ｃＤＮＡとゲノムの配列類似性検索結果か
ら、ゲノム上の遺伝子の位置と構造を推定し表示する方
法に関する。
析に係わり、ｃＤＮＡとゲノムの配列類似性検索結果か
ら、ゲノム上の遺伝子の位置と構造を推定し表示する方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ゲノム上の遺伝子の位置とそのエクソン
・イントロン構造を推定する方法としては、ｃＤＮＡ配
列とゲノム配列との類似性検索を行い、類似性のある部
分配列区間を列挙する方法がある。このとき、類似性の
ある部分配列区間は、類似度が高い順にソートして列挙
される。類似度は、そのような類似性が偶然現れる確率
によって評価し、その確率値が小さいものほど類似度が
高いとする。
・イントロン構造を推定する方法としては、ｃＤＮＡ配
列とゲノム配列との類似性検索を行い、類似性のある部
分配列区間を列挙する方法がある。このとき、類似性の
ある部分配列区間は、類似度が高い順にソートして列挙
される。類似度は、そのような類似性が偶然現れる確率
によって評価し、その確率値が小さいものほど類似度が
高いとする。
【０００３】このようなソート法が有用である理由は、
以下のように考えられる。生物のゲノムは、遺伝子のコ
ピーを派生させ分化させることにより進化してきた。そ
のため、一般に、一つのｃＤＮＡ配列に対して、ゲノム
上の複数箇所に、種々の類似度で類似する部分配列が存
在する。それら複数のゲノム部分配列のうち、実際にそ
のｃＤＮＡの鋳型となったｍＲＮＡに転写されたゲノム
部分配列は、類似度が最も高いものに限られる。このと
きの不一致部分は、ＳＮＰなどの多型に起因するか、ま
たは、シーケンシング・エラーによるものと考えられ
る。従って、類似性のある区間を類似性の高い順にソー
トして列挙することにより、そのｃＤＮＡの鋳型となっ
たｍＲＮＡに転写されたゲノム上の部分配列が上位に列
挙され、ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応付けが容易
になる。
以下のように考えられる。生物のゲノムは、遺伝子のコ
ピーを派生させ分化させることにより進化してきた。そ
のため、一般に、一つのｃＤＮＡ配列に対して、ゲノム
上の複数箇所に、種々の類似度で類似する部分配列が存
在する。それら複数のゲノム部分配列のうち、実際にそ
のｃＤＮＡの鋳型となったｍＲＮＡに転写されたゲノム
部分配列は、類似度が最も高いものに限られる。このと
きの不一致部分は、ＳＮＰなどの多型に起因するか、ま
たは、シーケンシング・エラーによるものと考えられ
る。従って、類似性のある区間を類似性の高い順にソー
トして列挙することにより、そのｃＤＮＡの鋳型となっ
たｍＲＮＡに転写されたゲノム上の部分配列が上位に列
挙され、ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応付けが容易
になる。
【０００４】また、ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応
においては、ｃＤＮＡ配列全体が一本の配列としてゲノ
ム内の部分配列に対応することは少なく、一般には、ｃ
ＤＮＡ配列は何本かの部分配列に分かれ、その各々がゲ
ノム内の部分配列に対応する。このような対応が見られ
る理由は、ヒトを含む真核生物において、ゲノムからｍ
ＲＮＡが合成される際、スプライシングと呼ばれる現象
が起きることによる。ｃＤＮＡとゲノム上で対応してい
る各々の部分配列はエクソンとよばれる。ｃＤＮＡ上で
はエクソンは切れ目なく繋がっているが、ゲノム上では
イントロンとよばれる部分配列を挟んで繋がっている。
ｃＤＮＡ上のエクソンとゲノム上のエクソンの位置関係
は次のいずれかになっている。
においては、ｃＤＮＡ配列全体が一本の配列としてゲノ
ム内の部分配列に対応することは少なく、一般には、ｃ
ＤＮＡ配列は何本かの部分配列に分かれ、その各々がゲ
ノム内の部分配列に対応する。このような対応が見られ
る理由は、ヒトを含む真核生物において、ゲノムからｍ
ＲＮＡが合成される際、スプライシングと呼ばれる現象
が起きることによる。ｃＤＮＡとゲノム上で対応してい
る各々の部分配列はエクソンとよばれる。ｃＤＮＡ上で
はエクソンは切れ目なく繋がっているが、ゲノム上では
イントロンとよばれる部分配列を挟んで繋がっている。
ｃＤＮＡ上のエクソンとゲノム上のエクソンの位置関係
は次のいずれかになっている。
【０００５】（１）ｃＤＮＡ上の各エクソン配列とゲノ
ム上の各エクソン配列はほぼ一致し（以下、これらは向
きが同じという）、それらは同じ順番で並んでいる。 （２）ｃＤＮＡ上の各エクソン配列とゲノム上の各エク
ソン配列は互いにほぼ相補鎖の関係にあり（以下、これ
らは向きが逆という）、それらは互いに反対の順番で並
んでいる。
ム上の各エクソン配列はほぼ一致し（以下、これらは向
きが同じという）、それらは同じ順番で並んでいる。 （２）ｃＤＮＡ上の各エクソン配列とゲノム上の各エク
ソン配列は互いにほぼ相補鎖の関係にあり（以下、これ
らは向きが逆という）、それらは互いに反対の順番で並
んでいる。
【０００６】このようなエクソン・イントロン構造をも
つｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応の様子は、類似性
のある区間の列挙だけでは把握できず、それら類似性の
ある区間の相互の位置を調べる必要がある。そのために
は、ゲノム配列上の塩基位置とｃＤＮＡ配列上の塩基位
置を両軸にとった２次元プロットが役立つ。最も単純な
プロット法として、ゲノム配列のｘ塩基目とｃＤＮＡ配
列のｙ塩基目が同一の塩基であるとき、２次元上の座標
（ｘ，ｙ）に点をプロットする方法（ドットマトリクス
法）がある（105頁、Sequence Analysis Primer, M. Gr
ibskov and J.Devereux, Oxford University Press, 19
92年）。この方法では、局所的に精緻な比較が可能とな
る。また、より大局的な対応関係を捉える方法として、
ゲノム配列内とｃＤＮＡ配列内に一定塩基長のウィンド
ウをとり、これらのウィンドウ内の塩基配列が一定割合
以上類似しているとき、ゲノム配列内のウィンドウ位置
をｘ軸にｃＤＮＡ配列内のウィンドウ位置をy 軸にと
り、それらのウィンドウに対応する線分を２次元平面上
にプロットする方法がある（108頁、Sequence Analysis
Primer, M. Gribskov and J. Devereux, Oxford Unive
rsity Press, 1992年）。この方法では、一塩基ずつの
比較ではなく、数塩基〜数十塩基ずつの平均的な比較が
行われるため、より長い配列同士の比較が可能になり、
また、偶然生じ意味をもたない短い一致部分を排除でき
る。
つｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応の様子は、類似性
のある区間の列挙だけでは把握できず、それら類似性の
ある区間の相互の位置を調べる必要がある。そのために
は、ゲノム配列上の塩基位置とｃＤＮＡ配列上の塩基位
置を両軸にとった２次元プロットが役立つ。最も単純な
プロット法として、ゲノム配列のｘ塩基目とｃＤＮＡ配
列のｙ塩基目が同一の塩基であるとき、２次元上の座標
（ｘ，ｙ）に点をプロットする方法（ドットマトリクス
法）がある（105頁、Sequence Analysis Primer, M. Gr
ibskov and J.Devereux, Oxford University Press, 19
92年）。この方法では、局所的に精緻な比較が可能とな
る。また、より大局的な対応関係を捉える方法として、
ゲノム配列内とｃＤＮＡ配列内に一定塩基長のウィンド
ウをとり、これらのウィンドウ内の塩基配列が一定割合
以上類似しているとき、ゲノム配列内のウィンドウ位置
をｘ軸にｃＤＮＡ配列内のウィンドウ位置をy 軸にと
り、それらのウィンドウに対応する線分を２次元平面上
にプロットする方法がある（108頁、Sequence Analysis
Primer, M. Gribskov and J. Devereux, Oxford Unive
rsity Press, 1992年）。この方法では、一塩基ずつの
比較ではなく、数塩基〜数十塩基ずつの平均的な比較が
行われるため、より長い配列同士の比較が可能になり、
また、偶然生じ意味をもたない短い一致部分を排除でき
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】エクソン・イントロン
構造をもつｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応関係を、
判り易くグラフィック表示する。ゲノム上には多数の遺
伝子が存在する領域があり、多数のｃＤＮＡが対応付け
られる（貼り付けられるとも言う）ことがあり、それら
の位置関係はグラフィック表示することにより、視覚的
に理解しやすくなる。
構造をもつｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応関係を、
判り易くグラフィック表示する。ゲノム上には多数の遺
伝子が存在する領域があり、多数のｃＤＮＡが対応付け
られる（貼り付けられるとも言う）ことがあり、それら
の位置関係はグラフィック表示することにより、視覚的
に理解しやすくなる。
【０００８】また、遺伝子のエクソン・イントロン構造
において、イントロン配列はエクソン配列に比較して極
めて長いことがある。ｃＤＮＡ配列の長さは概ね数百か
ら数万塩基長程度であるが、ゲノム上の対応する遺伝子
領域は百万塩基長のオーダーまで広がることがある。こ
のようにｃＤＮＡとゲノムとで対応させるべき配列の長
さが３桁も異なる場合には、同じサイズのウィンドウを
ｃＤＮＡ配列内とゲノム配列内で移動して調べる従来の
方法は非効率的となる。
において、イントロン配列はエクソン配列に比較して極
めて長いことがある。ｃＤＮＡ配列の長さは概ね数百か
ら数万塩基長程度であるが、ゲノム上の対応する遺伝子
領域は百万塩基長のオーダーまで広がることがある。こ
のようにｃＤＮＡとゲノムとで対応させるべき配列の長
さが３桁も異なる場合には、同じサイズのウィンドウを
ｃＤＮＡ配列内とゲノム配列内で移動して調べる従来の
方法は非効率的となる。
【０００９】また、ゲノム上の広い範囲にわたってｃＤ
ＮＡとの類似配列の位置を表示する場合、真の対応関係
に関与しない多数の類似配列が現われ、真の対応関係を
２次元表示の中から拾い出すことを妨げる。そのような
ものとして、短い類似配列や、類似度の低い類似配列、
向きや順番が不整合の類似配列などが考えられる。そこ
で、これらの不要な類似配列を除去することが必要にな
る。
ＮＡとの類似配列の位置を表示する場合、真の対応関係
に関与しない多数の類似配列が現われ、真の対応関係を
２次元表示の中から拾い出すことを妨げる。そのような
ものとして、短い類似配列や、類似度の低い類似配列、
向きや順番が不整合の類似配列などが考えられる。そこ
で、これらの不要な類似配列を除去することが必要にな
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明では、与えられた
ｃＤＮＡ配列とゲノム断片配列に対して、以下の処理ス
テップから構成される方法によって、それらの間のエク
ソン・イントロン構造をもった対応関係を表示する。 （１）与えられたｃＤＮＡ配列を纏めて検索用にデータ
ベース化しておき、与えられた各ゲノム断片配列ごと
に、それを検索配列としてｃＤＮＡ配列データベースに
対して類似性検索を繰り返し行うステップ。
ｃＤＮＡ配列とゲノム断片配列に対して、以下の処理ス
テップから構成される方法によって、それらの間のエク
ソン・イントロン構造をもった対応関係を表示する。 （１）与えられたｃＤＮＡ配列を纏めて検索用にデータ
ベース化しておき、与えられた各ゲノム断片配列ごと
に、それを検索配列としてｃＤＮＡ配列データベースに
対して類似性検索を繰り返し行うステップ。
【００１１】（２）互いに類似性があるｃＤＮＡとゲノ
ムの部分配列のペアを列挙し、そのペアの特徴量とし
て、部分配列の塩基長、類似度、各部分配列がゲ
ノム配列上またはｃＤＮＡ配列上で並ぶ向きと順番、
ｃＤＮＡ部分配列が他のペアのｃＤＮＡ部分配列と共同
してｃＤＮＡ配列全体を被覆できる割合、を計算するス
テップ。
ムの部分配列のペアを列挙し、そのペアの特徴量とし
て、部分配列の塩基長、類似度、各部分配列がゲ
ノム配列上またはｃＤＮＡ配列上で並ぶ向きと順番、
ｃＤＮＡ部分配列が他のペアのｃＤＮＡ部分配列と共同
してｃＤＮＡ配列全体を被覆できる割合、を計算するス
テップ。
【００１２】（３）前項で列挙された類似性のある部分
配列ペアの集合の中から、上記の特徴量に関する所定の
緩い条件を満たさないものを削除するステップ。これ
は、意味のある類似性を反映している可能性が低いもの
を除去して処理量を圧縮することを目的とする。即ち、
所定の長さや所定の類似度に満たないもの、また、ゲノ
ム上で互いに整合性のある向きと順番をとりえないも
の、また、共同してｃＤＮＡ配列の所定以上の割合を覆
う可能性のないものを除去する。
配列ペアの集合の中から、上記の特徴量に関する所定の
緩い条件を満たさないものを削除するステップ。これ
は、意味のある類似性を反映している可能性が低いもの
を除去して処理量を圧縮することを目的とする。即ち、
所定の長さや所定の類似度に満たないもの、また、ゲノ
ム上で互いに整合性のある向きと順番をとりえないも
の、また、共同してｃＤＮＡ配列の所定以上の割合を覆
う可能性のないものを除去する。
【００１３】（４）前ステップで選び出された類似性の
ある部分配列ペアの集合の中から、上記の特徴量に関し
て更に厳格な条件により、表示すべきペアの集合を絞り
込むステップ。これは、意味のある類似性を反映してい
る可能性が高いものを正確に選び出すことを目的とす
る。そのためには、例えば、グラフィック表示を利用
し、ユーザからの対話的な指示により絞込みの条件の閾
値を与えるパラメータを調整する。または、ゲノム上に
互いに整合性のある向きと順番で現われ、共同してｃＤ
ＮＡ配列の所定以上の割合を覆うことができる部分配列
の集合を、プログラムに従って自動的に選び出し、結果
をグラフィック表示する。
ある部分配列ペアの集合の中から、上記の特徴量に関し
て更に厳格な条件により、表示すべきペアの集合を絞り
込むステップ。これは、意味のある類似性を反映してい
る可能性が高いものを正確に選び出すことを目的とす
る。そのためには、例えば、グラフィック表示を利用
し、ユーザからの対話的な指示により絞込みの条件の閾
値を与えるパラメータを調整する。または、ゲノム上に
互いに整合性のある向きと順番で現われ、共同してｃＤ
ＮＡ配列の所定以上の割合を覆うことができる部分配列
の集合を、プログラムに従って自動的に選び出し、結果
をグラフィック表示する。
【００１４】（５）選び出されたｃＤＮＡとゲノムの部
分配列ペアの位置関係を２次元的に表示するステップ。
グラフの１の軸にゲノム配列上の塩基位置を、他の軸に
ｃＤＮＡ配列上の塩基位置をとり、各部分配列ペアを一
本の線分で表示する。この線分は、それぞれ軸へ射影し
たときに部分配列の位置を表し、かつ、ｃＤＮＡとゲノ
ムの向きの対応を表す。
分配列ペアの位置関係を２次元的に表示するステップ。
グラフの１の軸にゲノム配列上の塩基位置を、他の軸に
ｃＤＮＡ配列上の塩基位置をとり、各部分配列ペアを一
本の線分で表示する。この線分は、それぞれ軸へ射影し
たときに部分配列の位置を表し、かつ、ｃＤＮＡとゲノ
ムの向きの対応を表す。
【００１５】このため、本発明のｃＤＮＡ配列とゲノム
配列との対応表示方法は、インターフェース装置から、
描画パラメータの指示を受けるステップと、前記指示を
受け、記憶されたゲノム−ｃＤＮＡ対応付けデーターフ
ァイルを用い、表示データを生成する手段にて、２次元
のグラフィック表示データを生成するステップと、前記
生成された表示データについて、前記インターフェース
装置に、グラフの１の軸にｃＤＮＡの鋳型となったｍＲ
ＮＡに転写されたゲノム部分配列を含むゲノム配列上の
塩基位置を、他の軸に前記ｃＤＮＡ配列上の塩基位置を
とり、前記ゲノム配列を示す軸と前記ｃＤＮＡ配列を示
す軸とでは、その桁が異なるものであり、前記ゲノム配
列のうち所定塩基長以上を有する部分配列について、前
記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類似性を有す
る部分をグラフ上に線分で表示させるステップとを有す
ることを特徴とする。また、複数のｃＤＮＡを縦軸にと
り、前記ｃＤＮＡとの対応関係をｃＤＮＡごとに異なる
色で表示することが好ましい。
配列との対応表示方法は、インターフェース装置から、
描画パラメータの指示を受けるステップと、前記指示を
受け、記憶されたゲノム−ｃＤＮＡ対応付けデーターフ
ァイルを用い、表示データを生成する手段にて、２次元
のグラフィック表示データを生成するステップと、前記
生成された表示データについて、前記インターフェース
装置に、グラフの１の軸にｃＤＮＡの鋳型となったｍＲ
ＮＡに転写されたゲノム部分配列を含むゲノム配列上の
塩基位置を、他の軸に前記ｃＤＮＡ配列上の塩基位置を
とり、前記ゲノム配列を示す軸と前記ｃＤＮＡ配列を示
す軸とでは、その桁が異なるものであり、前記ゲノム配
列のうち所定塩基長以上を有する部分配列について、前
記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類似性を有す
る部分をグラフ上に線分で表示させるステップとを有す
ることを特徴とする。また、複数のｃＤＮＡを縦軸にと
り、前記ｃＤＮＡとの対応関係をｃＤＮＡごとに異なる
色で表示することが好ましい。
【００１６】また、本発明は、ｃＤＮＡの鋳型となった
ｍＲＮＡに転写されたゲノム部分配列を含むゲノム配列
と前記ｃＤＮＡ配列とを入力するステップと、前記ゲノ
ム配列中の所定の塩基長以上を有する部分配列について
前記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類似性を有
する部分を検索するステップと、前記ゲノム配列と前記
ｃＤＮＡ配列をそれぞれグラフの縦軸と横軸又は横軸と
縦軸にとって、前記縦軸と前記横軸はその桁を異なるよ
うにして、前記検索するステップで検索された部分を線
分で該グラフ上に表示するステップと、を備えるｃＤＮ
Ａ配列とゲノム配列との対応表示方法をコンピュータに
実行させるためのプログラムを記録したことを特徴とす
るコンピュータ読み取り可能な記録媒体である。
ｍＲＮＡに転写されたゲノム部分配列を含むゲノム配列
と前記ｃＤＮＡ配列とを入力するステップと、前記ゲノ
ム配列中の所定の塩基長以上を有する部分配列について
前記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類似性を有
する部分を検索するステップと、前記ゲノム配列と前記
ｃＤＮＡ配列をそれぞれグラフの縦軸と横軸又は横軸と
縦軸にとって、前記縦軸と前記横軸はその桁を異なるよ
うにして、前記検索するステップで検索された部分を線
分で該グラフ上に表示するステップと、を備えるｃＤＮ
Ａ配列とゲノム配列との対応表示方法をコンピュータに
実行させるためのプログラムを記録したことを特徴とす
るコンピュータ読み取り可能な記録媒体である。
【００１７】さらにｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応
表示方法は、前記所定の塩基長及び前記類似性の所定の
割合を入力するステップを備えることが好ましい。本発
明のシーケンサ装置は、ネットワーク接続された又は内
蔵されたゲノムデータベースにアクセスし、ｃＤＮＡの
鋳型となったｍＲＮＡに転写されたゲノム部分配列を含
むゲノム配列を入力し、シーケンシングによって得られ
た前記ｃＤＮＡ配列を入力する入力手段と、前記ゲノム
配列中の所定の塩基長以上を有する部分配列について前
記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類似性を有す
る部分を検索する検索手段と、前記ゲノム配列と前記ｃ
ＤＮＡ配列をそれぞれグラフの縦軸と横軸又は横軸と縦
軸にとり、前記ゲノム配列を示す軸と前記ｃＤＮＡ配列
を示す軸とでは、その桁が異なるものであり、前記検索
手段で検索された部分を線分で該グラフ上に表示して前
記ｃＤＮＡ配列に対応する前記ゲノム配列上の遺伝子の
エクソン・イントロン構造を表示する表示手段とを備え
ることを特徴とする。
表示方法は、前記所定の塩基長及び前記類似性の所定の
割合を入力するステップを備えることが好ましい。本発
明のシーケンサ装置は、ネットワーク接続された又は内
蔵されたゲノムデータベースにアクセスし、ｃＤＮＡの
鋳型となったｍＲＮＡに転写されたゲノム部分配列を含
むゲノム配列を入力し、シーケンシングによって得られ
た前記ｃＤＮＡ配列を入力する入力手段と、前記ゲノム
配列中の所定の塩基長以上を有する部分配列について前
記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類似性を有す
る部分を検索する検索手段と、前記ゲノム配列と前記ｃ
ＤＮＡ配列をそれぞれグラフの縦軸と横軸又は横軸と縦
軸にとり、前記ゲノム配列を示す軸と前記ｃＤＮＡ配列
を示す軸とでは、その桁が異なるものであり、前記検索
手段で検索された部分を線分で該グラフ上に表示して前
記ｃＤＮＡ配列に対応する前記ゲノム配列上の遺伝子の
エクソン・イントロン構造を表示する表示手段とを備え
ることを特徴とする。
【００１８】また、本発明のプライマ設計方法は、イン
トロン配列を跨ぐ相異なるエクソン領域内にあるプライ
マのペアを設計しこれを用いてゲノムライブラリとｃＤ
ＮＡライブラリとでそれぞれＰＣＲを行うステップと、
該ＰＣＲを行うステップで増幅されたｃＤＮＡの鋳型と
なったｍＲＮＡに転写されたゲノム部分配列を含むゲノ
ム配列と前記ｃＤＮＡ配列とを入力するステップと、前
記ゲノム配列中の所定の塩基長以上を有する部分配列に
ついて前記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類似
性を有する部分を検索するステップと、前記ゲノム配列
と前記ｃＤＮＡ配列をそれぞれグラフの縦軸と横軸又は
横軸と縦軸にとり、前記ゲノム配列を示す軸と前記ｃＤ
ＮＡ配列を示す軸とでは、その桁が異なるものであり、
前記検索するステップで検索された部分を線分で該グラ
フ上に表示することによってイントロン配列が存在する
ために異なったポリヌクレオチドが増幅されたことを表
示して増幅したゲノム配列がイントロン配列を含んでい
ることを確認するステップと、を備えることを特徴とす
る。
トロン配列を跨ぐ相異なるエクソン領域内にあるプライ
マのペアを設計しこれを用いてゲノムライブラリとｃＤ
ＮＡライブラリとでそれぞれＰＣＲを行うステップと、
該ＰＣＲを行うステップで増幅されたｃＤＮＡの鋳型と
なったｍＲＮＡに転写されたゲノム部分配列を含むゲノ
ム配列と前記ｃＤＮＡ配列とを入力するステップと、前
記ゲノム配列中の所定の塩基長以上を有する部分配列に
ついて前記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類似
性を有する部分を検索するステップと、前記ゲノム配列
と前記ｃＤＮＡ配列をそれぞれグラフの縦軸と横軸又は
横軸と縦軸にとり、前記ゲノム配列を示す軸と前記ｃＤ
ＮＡ配列を示す軸とでは、その桁が異なるものであり、
前記検索するステップで検索された部分を線分で該グラ
フ上に表示することによってイントロン配列が存在する
ために異なったポリヌクレオチドが増幅されたことを表
示して増幅したゲノム配列がイントロン配列を含んでい
ることを確認するステップと、を備えることを特徴とす
る。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態を、図
を用いて詳細に説明する。図１に、与えられたｃＤＮＡ
配列をデータベース内のゲノム配列に貼り付けることに
より、ｃＤＮＡに対応する遺伝子のエクソン・イントロ
ン構造を可視化することを目的とした、本発明の一実施
例における処理の流れを示す。
を用いて詳細に説明する。図１に、与えられたｃＤＮＡ
配列をデータベース内のゲノム配列に貼り付けることに
より、ｃＤＮＡに対応する遺伝子のエクソン・イントロ
ン構造を可視化することを目的とした、本発明の一実施
例における処理の流れを示す。
【００２０】図１において、101は解析の対象とするｃ
ＤＮＡ配列データであり、102はｃＤＮＡ配列と比較さ
れるべきゲノム配列を格納したデータベースである。10
3は、ｃＤＮＡ配列データとゲノム配列データベースを
読み込む入力処理である。104は、以後の類似性検索に
備えるために、入力されたｃＤＮＡ配列データをデータ
ベース化する処理であり、公知の方法を用いたプログラ
ムformatdb (Altschul,Stephen F., Thomas L. Madden,
Alejandro A. Schaffer, Jinghui Zhang, ZhengZhang,
Webb Miller, and David J. Lipman (1997), "Gapped
BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein d
atabase search programs", Nucleic Acids Res. 25:3
389-3402.) を使う。105は、ゲノムデータベース内にあ
る各々のゲノム断片配列ごとに、それを検索配列として
ｃＤＮＡデータベースに対して類似性検索処理を繰り返
す処理である。この各々の類似性検索処理は、公知のア
ルゴリズムを用いたプログラムであるBLAST (Altschul,
Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schaff
er, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller, and D
avid J. Lipman (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAS
T: a new generationof protein database search prog
rams", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402.)を用いる。
106は、各ゲノム断片配列ごとに得られた類似性検索結
果を記述したテキストデータを全て読み込み、その中に
現われる類似性がある部分配列を抽出して列挙し、その
各々の部分配列を特徴付ける諸量を計算する処理であ
る。107は、それらの諸特徴量に基づき、列挙された類
似性のある部分配列の中から、所定の緩い条件を満たす
ものを選び出す、類似部分配列の１次選択処理である。
これは、意味のある類似性を反映している可能性が低い
ものを除去して処理量を圧縮することを目的とする。そ
の選択結果をファイル108に記憶する。ここまでの計算
処理は時間を要するため、また、ここまでの計算は以後
のユーザとの対話的処理とは独立に１回だけ行えばよい
ため、このようにファイルに記憶しておく。109は、ｃ
ＤＮＡ上とゲノム上にある類似性のある部分配列のうち
で選択されたものの相互の位置関係をファイル108から
読み込んで、ユーザに分かり易く呈示するために、２次
元のグラフィック表示データを生成する処理である。11
0はモニターディスプレイ，キーボード，マウスを備え
たユーザインターフェース装置で、109で生成されたグ
ラフィックデータを表示するとともに、ユーザからの描
画パラメータを受け付けて109に渡してグラフィックデ
ータを再計算させ、109と110は共同して対話的な表示を
行う。さらに、111は、更に厳格な条件により部分配列
を更に絞り込む、類似部分配列の２次選択処理である。
これは、意味のある類似性を反映している可能性が高い
ものをより正確に選び出すことを目的とする。110は、
そのために必要となるパラメータをユーザから受け付
け、それらを111に送る。111により更に絞り込まれた類
似部分配列のデータは109に送られ、そこで、グラフィ
ックデータが再計算される。これは、再び、110に送ら
れ、ユーザに呈示される。109と110と111とにより、対
話的に部分配列の選択の仕方を対話的に変更することが
でき、これにより、ゲノムとｃＤＮＡとの対応関係を正
しく捉えた部分配列の集合を選び出すことができる。
ＤＮＡ配列データであり、102はｃＤＮＡ配列と比較さ
れるべきゲノム配列を格納したデータベースである。10
3は、ｃＤＮＡ配列データとゲノム配列データベースを
読み込む入力処理である。104は、以後の類似性検索に
備えるために、入力されたｃＤＮＡ配列データをデータ
ベース化する処理であり、公知の方法を用いたプログラ
ムformatdb (Altschul,Stephen F., Thomas L. Madden,
Alejandro A. Schaffer, Jinghui Zhang, ZhengZhang,
Webb Miller, and David J. Lipman (1997), "Gapped
BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein d
atabase search programs", Nucleic Acids Res. 25:3
389-3402.) を使う。105は、ゲノムデータベース内にあ
る各々のゲノム断片配列ごとに、それを検索配列として
ｃＤＮＡデータベースに対して類似性検索処理を繰り返
す処理である。この各々の類似性検索処理は、公知のア
ルゴリズムを用いたプログラムであるBLAST (Altschul,
Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schaff
er, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller, and D
avid J. Lipman (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAS
T: a new generationof protein database search prog
rams", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402.)を用いる。
106は、各ゲノム断片配列ごとに得られた類似性検索結
果を記述したテキストデータを全て読み込み、その中に
現われる類似性がある部分配列を抽出して列挙し、その
各々の部分配列を特徴付ける諸量を計算する処理であ
る。107は、それらの諸特徴量に基づき、列挙された類
似性のある部分配列の中から、所定の緩い条件を満たす
ものを選び出す、類似部分配列の１次選択処理である。
これは、意味のある類似性を反映している可能性が低い
ものを除去して処理量を圧縮することを目的とする。そ
の選択結果をファイル108に記憶する。ここまでの計算
処理は時間を要するため、また、ここまでの計算は以後
のユーザとの対話的処理とは独立に１回だけ行えばよい
ため、このようにファイルに記憶しておく。109は、ｃ
ＤＮＡ上とゲノム上にある類似性のある部分配列のうち
で選択されたものの相互の位置関係をファイル108から
読み込んで、ユーザに分かり易く呈示するために、２次
元のグラフィック表示データを生成する処理である。11
0はモニターディスプレイ，キーボード，マウスを備え
たユーザインターフェース装置で、109で生成されたグ
ラフィックデータを表示するとともに、ユーザからの描
画パラメータを受け付けて109に渡してグラフィックデ
ータを再計算させ、109と110は共同して対話的な表示を
行う。さらに、111は、更に厳格な条件により部分配列
を更に絞り込む、類似部分配列の２次選択処理である。
これは、意味のある類似性を反映している可能性が高い
ものをより正確に選び出すことを目的とする。110は、
そのために必要となるパラメータをユーザから受け付
け、それらを111に送る。111により更に絞り込まれた類
似部分配列のデータは109に送られ、そこで、グラフィ
ックデータが再計算される。これは、再び、110に送ら
れ、ユーザに呈示される。109と110と111とにより、対
話的に部分配列の選択の仕方を対話的に変更することが
でき、これにより、ゲノムとｃＤＮＡとの対応関係を正
しく捉えた部分配列の集合を選び出すことができる。
【００２１】図２は、106において、類似性のあるゲノ
ム断片配列の部分配列とｃＤＮＡ部分配列とのペアを抽
出して得られるデータのデータ構造を表す。ここに現わ
れる情報は全て、105のBLAST プログラムによる類似性
検索結果の中から得ることができる。201は、１本のゲ
ノム断片配列に対応するデータであり、全体のデータは
この繰り返し構造をもつ。201は、少なくとも、ゲノム
断片配列を識別する名前とその配列長、及び、そのゲノ
ム断片配列と類似性のある部分配列を持つｃＤＮＡに関
する情報202の繰り返し構造を含む。202は、少なくと
も、ｃＤＮＡを識別する名前とその配列長、及び、ゲノ
ムとの類似性のある部分配列に関する情報203の繰り返
し構造を含む。以後、説明の簡略化のため、ゲノム内と
ｃＤＮＡ内にある互いに類似性のある部分配列を“エク
ソン”と呼ぶことにする。これは生物学的なエクソンに
対応することもあるが、それ以外に、偶然生じた類似性
による部分配列のペアも含むこともある。203はエクソ
ンの情報であり、少なくとも、長さ、ゲノムとｃＤＮＡ
との一致塩基数、ゲノム断片配列内とｃＤＮＡ配列内で
の位置の情報を含む。
ム断片配列の部分配列とｃＤＮＡ部分配列とのペアを抽
出して得られるデータのデータ構造を表す。ここに現わ
れる情報は全て、105のBLAST プログラムによる類似性
検索結果の中から得ることができる。201は、１本のゲ
ノム断片配列に対応するデータであり、全体のデータは
この繰り返し構造をもつ。201は、少なくとも、ゲノム
断片配列を識別する名前とその配列長、及び、そのゲノ
ム断片配列と類似性のある部分配列を持つｃＤＮＡに関
する情報202の繰り返し構造を含む。202は、少なくと
も、ｃＤＮＡを識別する名前とその配列長、及び、ゲノ
ムとの類似性のある部分配列に関する情報203の繰り返
し構造を含む。以後、説明の簡略化のため、ゲノム内と
ｃＤＮＡ内にある互いに類似性のある部分配列を“エク
ソン”と呼ぶことにする。これは生物学的なエクソンに
対応することもあるが、それ以外に、偶然生じた類似性
による部分配列のペアも含むこともある。203はエクソ
ンの情報であり、少なくとも、長さ、ゲノムとｃＤＮＡ
との一致塩基数、ゲノム断片配列内とｃＤＮＡ配列内で
の位置の情報を含む。
【００２２】図２に示したデータ構造は、図１内の106
以降で処理される情報の基本構造であり、ファイル108
に格納される情報もこのデータ構造をもつ。これは、10
6で得られた情報から、107において有用性が低いと判断
される一部の情報が除去されたものである。109は、図
２に示したデータ構造をもつ情報を読み込んでグラフィ
ック表示を行い、また、111は図２に示したデータ構造
をもつ情報を読み込んで、そこから有用性が高いと判断
されるエクソンを選び出し、再び、図２のデータ構造の
情報を109に返す。
以降で処理される情報の基本構造であり、ファイル108
に格納される情報もこのデータ構造をもつ。これは、10
6で得られた情報から、107において有用性が低いと判断
される一部の情報が除去されたものである。109は、図
２に示したデータ構造をもつ情報を読み込んでグラフィ
ック表示を行い、また、111は図２に示したデータ構造
をもつ情報を読み込んで、そこから有用性が高いと判断
されるエクソンを選び出し、再び、図２のデータ構造の
情報を109に返す。
【００２３】図３は、107の類似部分配列ペア（エクソ
ン）の１次選択処理の動作を説明するためのフローチャ
ートである。301の終了判定を含む繰り返し処理によ
り、全てのゲノム断片配列に対して以下の処理を行う。
302で、処理中のゲノム断片配列に対する201に示す情報
を読み込む。この中には、202に示すｃＤＮＡの情報が
複数含まれる。303の終了判定を含む繰り返し処理によ
り、これら全てのｃＤＮＡに対して以下の処理を行う。
304で、処理中のｃＤＮＡ配列に対する202に示す情報を
読み込む。この中には、203に示すエクソンの情報が複
数含まれる。305では、これらの個々のエクソンについ
て、 （類似度）＝（エクソン内一致塩基数）／（エクソン塩
基長） により類似度を計算し、これが所定の類似度に満たない
場合は、203に列挙された中から該当エクソンを削除す
る。所定の類似度として、例えば80％を設定しておけ
ば、現在処理中のｃＤＮＡの鋳型となった遺伝子（また
はその近縁の遺伝子）に含まれるエクソン以外のゲノム
断片の部分配列は、ほぼ除去されると考えられる。次
に、306では、残ったエクソン長の最大値を求め、それ
が所定の値以上かどうかを判定する。多くの場合、遺伝
子中のエクソンの中には100塩基長程度のもの少なくと
も１つはある。したがって、例えば50塩基長程度の長さ
のエクソンがひとつも見つからないとすれば、この場
合、ゲノム中に豊富に遍在する繰り返し配列の一部を捉
えている可能性が高いと考えられるので、307によりす
べてのエクソン情報とそのｃＤＮＡ情報を除去する。そ
うでない場合は、エクソン長の合計を計算し、ｃＤＮＡ
配列の全長との比を求め、308でその値が所定の値以上
かを判定する。その比の値が例えば30％に満たないよう
な場合は、それらのエクソンはｃＤＮＡ配列のごく一部
しか覆うことができないため、そこでのｃＤＮＡとゲノ
ムとの関連は薄いと考えられるので、307によりすべて
のエクソン情報とそのｃＤＮＡ情報を除去する。
ン）の１次選択処理の動作を説明するためのフローチャ
ートである。301の終了判定を含む繰り返し処理によ
り、全てのゲノム断片配列に対して以下の処理を行う。
302で、処理中のゲノム断片配列に対する201に示す情報
を読み込む。この中には、202に示すｃＤＮＡの情報が
複数含まれる。303の終了判定を含む繰り返し処理によ
り、これら全てのｃＤＮＡに対して以下の処理を行う。
304で、処理中のｃＤＮＡ配列に対する202に示す情報を
読み込む。この中には、203に示すエクソンの情報が複
数含まれる。305では、これらの個々のエクソンについ
て、 （類似度）＝（エクソン内一致塩基数）／（エクソン塩
基長） により類似度を計算し、これが所定の類似度に満たない
場合は、203に列挙された中から該当エクソンを削除す
る。所定の類似度として、例えば80％を設定しておけ
ば、現在処理中のｃＤＮＡの鋳型となった遺伝子（また
はその近縁の遺伝子）に含まれるエクソン以外のゲノム
断片の部分配列は、ほぼ除去されると考えられる。次
に、306では、残ったエクソン長の最大値を求め、それ
が所定の値以上かどうかを判定する。多くの場合、遺伝
子中のエクソンの中には100塩基長程度のもの少なくと
も１つはある。したがって、例えば50塩基長程度の長さ
のエクソンがひとつも見つからないとすれば、この場
合、ゲノム中に豊富に遍在する繰り返し配列の一部を捉
えている可能性が高いと考えられるので、307によりす
べてのエクソン情報とそのｃＤＮＡ情報を除去する。そ
うでない場合は、エクソン長の合計を計算し、ｃＤＮＡ
配列の全長との比を求め、308でその値が所定の値以上
かを判定する。その比の値が例えば30％に満たないよう
な場合は、それらのエクソンはｃＤＮＡ配列のごく一部
しか覆うことができないため、そこでのｃＤＮＡとゲノ
ムとの関連は薄いと考えられるので、307によりすべて
のエクソン情報とそのｃＤＮＡ情報を除去する。
【００２４】図４は、109の表示処理により生成され、1
10のモニター画面上に描画されるイメージを、簡略化し
て表した説明図である。401は処理したゲノム断片配列
のリストであり、その中の１項目（図では「ゲノム断片
配列２」）が選択され、その項目に対する解析結果がモ
ニター画面に表示されていることを表している。402
は、横軸にゲノム断片配列上の塩基位置を荒い座標系
（図ではメガ塩基単位）でとり、縦軸にｃＤＮＡ配列上
の塩基位置を細かい座標系（図ではキロ塩基単位）でと
り、ゲノムとｃＤＮＡ間の類似部分配列のペアを示すエ
クソンを線分で表す。これらのエクソンを表す線分は、
実際のモニター画面では、ｃＤＮＡごとに色分けして表
示する。403は、各ｃＤＮＡに対してエクソンの合併が
ｃＤＮＡ配列の全体をどの割合まで覆うか示す。これ
は、そのｃＤＮＡが現在処理中のゲノム断片配列とどの
程度強い関連があるかを示している。404はｃＤＮＡ配
列のリストであり、その中の１項目（図では「ｃＤＮＡ
配列１」）が選択され、その項目に対する解析結果がモ
ニター画面に表示されていることを表している。405
は、404において選ばれたｃＤＮＡに対して、それを含
む402のプロットの一部を拡大表示したものである。406
は、405のエクソンを表す線分のプロットを、縦軸に射
影したものである。ここで、エクソンの合併がｃＤＮＡ
全体をどの程度覆うかを確認できる。また、407は、405
のエクソンを表す線分のプロットを、横軸に射影したも
のである。ここで、射影されたエクソンに挟まれた部分
がイントロンを表す。408は、各エクソンに対して、そ
の塩基長とその中の（ゲノム・ｃＤＮＡ間の）一致塩基
数を表示したものである。これにより、各エクソンにお
けるゲノム・ｃＤＮＡ間の類似度がどの程度高いかを確
認できる。
10のモニター画面上に描画されるイメージを、簡略化し
て表した説明図である。401は処理したゲノム断片配列
のリストであり、その中の１項目（図では「ゲノム断片
配列２」）が選択され、その項目に対する解析結果がモ
ニター画面に表示されていることを表している。402
は、横軸にゲノム断片配列上の塩基位置を荒い座標系
（図ではメガ塩基単位）でとり、縦軸にｃＤＮＡ配列上
の塩基位置を細かい座標系（図ではキロ塩基単位）でと
り、ゲノムとｃＤＮＡ間の類似部分配列のペアを示すエ
クソンを線分で表す。これらのエクソンを表す線分は、
実際のモニター画面では、ｃＤＮＡごとに色分けして表
示する。403は、各ｃＤＮＡに対してエクソンの合併が
ｃＤＮＡ配列の全体をどの割合まで覆うか示す。これ
は、そのｃＤＮＡが現在処理中のゲノム断片配列とどの
程度強い関連があるかを示している。404はｃＤＮＡ配
列のリストであり、その中の１項目（図では「ｃＤＮＡ
配列１」）が選択され、その項目に対する解析結果がモ
ニター画面に表示されていることを表している。405
は、404において選ばれたｃＤＮＡに対して、それを含
む402のプロットの一部を拡大表示したものである。406
は、405のエクソンを表す線分のプロットを、縦軸に射
影したものである。ここで、エクソンの合併がｃＤＮＡ
全体をどの程度覆うかを確認できる。また、407は、405
のエクソンを表す線分のプロットを、横軸に射影したも
のである。ここで、射影されたエクソンに挟まれた部分
がイントロンを表す。408は、各エクソンに対して、そ
の塩基長とその中の（ゲノム・ｃＤＮＡ間の）一致塩基
数を表示したものである。これにより、各エクソンにお
けるゲノム・ｃＤＮＡ間の類似度がどの程度高いかを確
認できる。
【００２５】図５は、111の類似部分配列ペア（エクソ
ン）の２次選択処理の動作を説明するためのフローチャ
ートである。501の終了判定を含む繰り返し処理によ
り、全てのゲノム断片配列に対して以下の処理を行う。
502で、処理中のゲノム断片配列に対する201に示す情報
を読み込む。この中には、202に示すｃＤＮＡの情報が
複数含まれる。503の終了判定を含む繰り返し処理によ
り、これら全てのｃＤＮＡに対して以下の処理を行う。
504で、処理中のｃＤＮＡ配列に対する202に示す情報を
読み込む。この中には、203に示すエクソンの情報が複
数含まれる。505では、これらの個々のエクソンについ
て、 （類似度）＝（エクソン内一致塩基数）／（エクソン塩
基長） により類似度を計算し、これが所望の類似度に満たない
場合は、203に列挙された中から該当エクソンを削除す
る。所望の類似度は、ユーザインターフェース111によ
りプログラムに伝えられる。例えば、ここで類似度98％
を要求すれば、２％程度の違いはＳＮＰなどの多型また
はシーケンシング・エラーによるものと許容して、現在
処理中のｃＤＮＡの鋳型となった遺伝子（またはそれに
酷似した遺伝子）に含まれるエクソンのみが選ばれると
考えられる。次に、506では、残ったエクソンの集合
を、向きと順番が互いに整合的であるようなグループに
分割する。すなわち、各グループごとに、そこに属する
エクソンの集合は次のいずれかの条件を満たす。
ン）の２次選択処理の動作を説明するためのフローチャ
ートである。501の終了判定を含む繰り返し処理によ
り、全てのゲノム断片配列に対して以下の処理を行う。
502で、処理中のゲノム断片配列に対する201に示す情報
を読み込む。この中には、202に示すｃＤＮＡの情報が
複数含まれる。503の終了判定を含む繰り返し処理によ
り、これら全てのｃＤＮＡに対して以下の処理を行う。
504で、処理中のｃＤＮＡ配列に対する202に示す情報を
読み込む。この中には、203に示すエクソンの情報が複
数含まれる。505では、これらの個々のエクソンについ
て、 （類似度）＝（エクソン内一致塩基数）／（エクソン塩
基長） により類似度を計算し、これが所望の類似度に満たない
場合は、203に列挙された中から該当エクソンを削除す
る。所望の類似度は、ユーザインターフェース111によ
りプログラムに伝えられる。例えば、ここで類似度98％
を要求すれば、２％程度の違いはＳＮＰなどの多型また
はシーケンシング・エラーによるものと許容して、現在
処理中のｃＤＮＡの鋳型となった遺伝子（またはそれに
酷似した遺伝子）に含まれるエクソンのみが選ばれると
考えられる。次に、506では、残ったエクソンの集合
を、向きと順番が互いに整合的であるようなグループに
分割する。すなわち、各グループごとに、そこに属する
エクソンの集合は次のいずれかの条件を満たす。
【００２６】（１）ｃＤＮＡ上の各エクソン配列とゲノ
ム上の各エクソン配列はほぼ一致し（これらは向きが同
じ、または、正の向きという）、それらは同じ順番で並
んでいる。 （２）ｃＤＮＡ上の各エクソン配列とゲノム上の各エク
ソン配列は互いにほぼ相補鎖の関係にあり（これらは向
きが逆、または、負の向きという）、それらは互いに反
対の順番で並んでいる。このようなグループ分けを行う
手順は後述する。507の終了判定を含む繰り返し処理に
より、エクソンの各グループに対して以下の処理を行
う。508でグループ内に属するエクソンの合併がｃＤＮ
Ａ全体を覆う割合を計算しそれが所定の割合（例えば95
％）以上かを判定し、また、グループ内のエクソンをｃ
ＤＮＡ配列上で昇順に並べたとき隣り合うエクソン間の
間隔が所定の塩基長（例えば10塩基）未満になっている
かを判定し、違反があれば509においてこのグループに
属する全エクソンを203から削除する。
ム上の各エクソン配列はほぼ一致し（これらは向きが同
じ、または、正の向きという）、それらは同じ順番で並
んでいる。 （２）ｃＤＮＡ上の各エクソン配列とゲノム上の各エク
ソン配列は互いにほぼ相補鎖の関係にあり（これらは向
きが逆、または、負の向きという）、それらは互いに反
対の順番で並んでいる。このようなグループ分けを行う
手順は後述する。507の終了判定を含む繰り返し処理に
より、エクソンの各グループに対して以下の処理を行
う。508でグループ内に属するエクソンの合併がｃＤＮ
Ａ全体を覆う割合を計算しそれが所定の割合（例えば95
％）以上かを判定し、また、グループ内のエクソンをｃ
ＤＮＡ配列上で昇順に並べたとき隣り合うエクソン間の
間隔が所定の塩基長（例えば10塩基）未満になっている
かを判定し、違反があれば509においてこのグループに
属する全エクソンを203から削除する。
【００２７】１つのｃＤＮＡに属するエクソン全体を、
506において上記のようにグループ分けするには、次の
ような手順に従う。まず、１つのｃＤＮＡに属するエク
ソン全体を正・負の向きによって２つに分ける。次に、
正の向きのエクソンをゲノム断片配列上の位置により昇
順にソートし、また、負の向きのエクソンをゲノム断片
配列上の位置により降順にソートする。それぞれの向き
のエクソンについてソート順に見ていき、 （１）最初のエクソンは新たなグループに属する。
506において上記のようにグループ分けするには、次の
ような手順に従う。まず、１つのｃＤＮＡに属するエク
ソン全体を正・負の向きによって２つに分ける。次に、
正の向きのエクソンをゲノム断片配列上の位置により昇
順にソートし、また、負の向きのエクソンをゲノム断片
配列上の位置により降順にソートする。それぞれの向き
のエクソンについてソート順に見ていき、 （１）最初のエクソンは新たなグループに属する。
【００２８】（２）現在のエクソンｑが直前に見たエク
ソンｐに対して、 （ｑ右端塩基のｃＤＮＡ配列上での位置）＞（ｐ右端塩
基のｃＤＮＡ配列上での位置）−（許容重なり塩基数） が成り立つならばｑはｐと同じグループに属し、そうで
ない場合、ｑは新たなグループに属する。許容重なり塩
基数としては、例えば、５塩基程度でよい。
ソンｐに対して、 （ｑ右端塩基のｃＤＮＡ配列上での位置）＞（ｐ右端塩
基のｃＤＮＡ配列上での位置）−（許容重なり塩基数） が成り立つならばｑはｐと同じグループに属し、そうで
ない場合、ｑは新たなグループに属する。許容重なり塩
基数としては、例えば、５塩基程度でよい。
【００２９】
【発明の実施の形態 − その２】上記実施例によるｃ
ＤＮＡ配列とゲノム配列との対応表示を利用して、プラ
イマ設計を行うための、本発明の第２の実施形態を、図
を用いて詳細に説明する。一般に、ｃＤＮＡライブラリ
を作成したとき、そこに含まれるポリヌクレオチドとし
て、ｃＤＮＡ以外に、その他のゲノムの断片が紛れ込む
ことがある。従って、ＰＣＲを用いてｃＤＮＡ配列の一
部を増幅しようとする際には、それが実際にｃＤＮＡ配
列の一部であってそれ以外のゲノム断片ではないことを
確認できることが有用である。上記実施例を利用してプ
ライマを設計することにより、このような確認が可能に
なる。
ＤＮＡ配列とゲノム配列との対応表示を利用して、プラ
イマ設計を行うための、本発明の第２の実施形態を、図
を用いて詳細に説明する。一般に、ｃＤＮＡライブラリ
を作成したとき、そこに含まれるポリヌクレオチドとし
て、ｃＤＮＡ以外に、その他のゲノムの断片が紛れ込む
ことがある。従って、ＰＣＲを用いてｃＤＮＡ配列の一
部を増幅しようとする際には、それが実際にｃＤＮＡ配
列の一部であってそれ以外のゲノム断片ではないことを
確認できることが有用である。上記実施例を利用してプ
ライマを設計することにより、このような確認が可能に
なる。
【００３０】図６は、そのようなプライマ設計法を説明
する原理図である。601はゲノム上の塩基位置を表す軸
であり、602はｃＤＮＡ上の塩基位置を表す軸であり、6
03と604は一つのｃＤＮＡに属する相異なるエクソンを
表す。603と604の塩基配列の中から、公知の方法（田
平、林、PCR,PCR-SSCP法、新遺伝子工学ハンドブック、
村松・山本編、７５頁、羊土社、１９９９年）によりプ
ライマ配列を選び出す。このプライマ配列のオリゴヌク
レオチドを合成して、ｃＤＮＡライブラリに対してＰＣ
Ｒを行えば、これらのプライマは607、608の位置でｃＤ
ＮＡに結合し、それらに挟まれた609に示すｃＤＮＡの
部分配列をもつポリヌクレオチドが増幅される。一方、
これと同じプライマを用いて、ゲノムライブラリに対し
てＰＣＲを行えば、これらのプライマは610、611の位置
でゲノムに結合し、それらに挟まれた612に示すゲノム
の部分配列をもつポリヌクレオチドが増幅される。この
ポリヌクレオチドはイントロン配列を含んでいる。従っ
て、これら２種類のＰＣＲで増幅されたポリヌクレオチ
ドの長さは異なる。
する原理図である。601はゲノム上の塩基位置を表す軸
であり、602はｃＤＮＡ上の塩基位置を表す軸であり、6
03と604は一つのｃＤＮＡに属する相異なるエクソンを
表す。603と604の塩基配列の中から、公知の方法（田
平、林、PCR,PCR-SSCP法、新遺伝子工学ハンドブック、
村松・山本編、７５頁、羊土社、１９９９年）によりプ
ライマ配列を選び出す。このプライマ配列のオリゴヌク
レオチドを合成して、ｃＤＮＡライブラリに対してＰＣ
Ｒを行えば、これらのプライマは607、608の位置でｃＤ
ＮＡに結合し、それらに挟まれた609に示すｃＤＮＡの
部分配列をもつポリヌクレオチドが増幅される。一方、
これと同じプライマを用いて、ゲノムライブラリに対し
てＰＣＲを行えば、これらのプライマは610、611の位置
でゲノムに結合し、それらに挟まれた612に示すゲノム
の部分配列をもつポリヌクレオチドが増幅される。この
ポリヌクレオチドはイントロン配列を含んでいる。従っ
て、これら２種類のＰＣＲで増幅されたポリヌクレオチ
ドの長さは異なる。
【００３１】これに対して、ｃＤＮＡライブラリの中に
紛れ込んだゲノム断片からプライマを設計してしまった
場合は、上記のような２種類のＰＣＲで増幅されたポリ
ヌクレオチドは一致する。651はゲノム上の塩基位置を
表す軸であり、652はｃＤＮＡ上の塩基位置を表す軸で
あり、653はエクソンを表す。653の塩基配列の中からプ
ライマ配列を選び出す。このプライマ配列のオリゴヌク
レオチドを合成して、ｃＤＮＡライブラリに対してＰＣ
Ｒを行えば、これらのプライマは656、657の位置でｃＤ
ＮＡライブラリに含まれるゲノム断片に結合し、それら
に挟まれた658に示す部分配列をもつポリヌクレオチド
が増幅される。また、これと同じプライマを用いて、ゲ
ノムライブラリに対してＰＣＲを行えば、これらのプラ
イマは659、660の位置でゲノムに結合し、それらに挟ま
れた661に示す配列をもつポリヌクレオチドが増幅され
る。これら２種類のＰＣＲで増幅されたポリヌクレオチ
ドは一致する。
紛れ込んだゲノム断片からプライマを設計してしまった
場合は、上記のような２種類のＰＣＲで増幅されたポリ
ヌクレオチドは一致する。651はゲノム上の塩基位置を
表す軸であり、652はｃＤＮＡ上の塩基位置を表す軸で
あり、653はエクソンを表す。653の塩基配列の中からプ
ライマ配列を選び出す。このプライマ配列のオリゴヌク
レオチドを合成して、ｃＤＮＡライブラリに対してＰＣ
Ｒを行えば、これらのプライマは656、657の位置でｃＤ
ＮＡライブラリに含まれるゲノム断片に結合し、それら
に挟まれた658に示す部分配列をもつポリヌクレオチド
が増幅される。また、これと同じプライマを用いて、ゲ
ノムライブラリに対してＰＣＲを行えば、これらのプラ
イマは659、660の位置でゲノムに結合し、それらに挟ま
れた661に示す配列をもつポリヌクレオチドが増幅され
る。これら２種類のＰＣＲで増幅されたポリヌクレオチ
ドは一致する。
【００３２】このように、同じプライマを用いてｃＤＮ
Ａライブラリとゲノムライブラリに対してＰＣＲで増幅
されたポリヌクレオチドの違いを調べることにより，ｃ
ＤＮＡに紛れ込んだゲノム断片ではなくｃＤＮＡの一部
を増幅していることが確認できる。
Ａライブラリとゲノムライブラリに対してＰＣＲで増幅
されたポリヌクレオチドの違いを調べることにより，ｃ
ＤＮＡに紛れ込んだゲノム断片ではなくｃＤＮＡの一部
を増幅していることが確認できる。
【００３３】
【発明の効果】エクソン・イントロン構造をもつｃＤＮ
Ａ配列とゲノム配列との対応関係を、向きと順番が整合
的な（エクソンに対応する）線分の並びとして、判り易
くグラフィック表示する。エクソンの候補となる類似部
分配列のペアについて、その両端の塩基位置と類似度等
をあらかじめ計算しておき、その中からよりエクソンと
して確からしい類似部分配列のペアを対話的に選んで描
画するため、ゲノム上の広範囲にわたって高速に描画で
きる。短い類似配列や、類似度の低い類似配列、向きや
順番が不整合の類似配列などを自動的に除去して表示す
るため、ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との間の意味のある
対応関係のみが描画される。
Ａ配列とゲノム配列との対応関係を、向きと順番が整合
的な（エクソンに対応する）線分の並びとして、判り易
くグラフィック表示する。エクソンの候補となる類似部
分配列のペアについて、その両端の塩基位置と類似度等
をあらかじめ計算しておき、その中からよりエクソンと
して確からしい類似部分配列のペアを対話的に選んで描
画するため、ゲノム上の広範囲にわたって高速に描画で
きる。短い類似配列や、類似度の低い類似配列、向きや
順番が不整合の類似配列などを自動的に除去して表示す
るため、ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との間の意味のある
対応関係のみが描画される。
【図１】本発明の一実施の形態における処理の流れを示
す図。
す図。
【図２】類似部分配列ペア（エクソン）を集めた情報の
データ構造。
データ構造。
【図３】類似部分配列ペア（エクソン）の１次選択処理
の動作を説明するためのフローチャート。
の動作を説明するためのフローチャート。
【図４】モニター画面上に描画されるイメージを、簡略
化して表した説明図。
化して表した説明図。
【図５】類似部分配列ペア（エクソン）の２次選択処理
の動作を説明するためのフローチャート。
の動作を説明するためのフローチャート。
【図６】本発明の第２の実施形態におけるプライマ設計
法の原理を説明する図
法の原理を説明する図
101 解析の対象とするｃＤＮＡ配列データ
102 ｃＤＮＡ配列と比較されるべきゲノム配列を格納
したデータベース 103 ｃＤＮＡ配列データとゲノム配列データベースを
読み込む入力処理 104 類似性検索処理のためにｃＤＮＡ配列データをデ
ータベース化する処理 105 各ゲノム断片配列を検索配列としてｃＤＮＡデー
タベースに対して類似性検索を繰り返す処理 106 類似性がある部分配列ペア（エクソン）を抽出し
てその特徴量を計算する処理 107 処理量を圧縮することを目的とした、類似部分配
列の１次選択処理 108 類似性がある部分配列ペア（エクソン）によりゲ
ノムとｃＤＮＡを対応付けるデータを格納したファイル 109 ２次元のグラフィック表示データを生成する処理 110 ユーザインターフェース装置 111 意味のある類似部分配列を正確に選び出すための
２次選択処理
したデータベース 103 ｃＤＮＡ配列データとゲノム配列データベースを
読み込む入力処理 104 類似性検索処理のためにｃＤＮＡ配列データをデ
ータベース化する処理 105 各ゲノム断片配列を検索配列としてｃＤＮＡデー
タベースに対して類似性検索を繰り返す処理 106 類似性がある部分配列ペア（エクソン）を抽出し
てその特徴量を計算する処理 107 処理量を圧縮することを目的とした、類似部分配
列の１次選択処理 108 類似性がある部分配列ペア（エクソン）によりゲ
ノムとｃＤＮＡを対応付けるデータを格納したファイル 109 ２次元のグラフィック表示データを生成する処理 110 ユーザインターフェース装置 111 意味のある類似部分配列を正確に選び出すための
２次選択処理
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 内宮博文，加藤敦之，イネｃＤＮＡの
大量解析，蛋白質・核酸・酵素，日本,
共立出版株式会社，1992年 ５月30日,
Ｖｏｌ．37，Ｎｏ．７，ｐ．1364−1368
榊佳之，生物科学の現状と展望 ヒト
ゲノム解析プロジェクト，生物の科学
遺伝，日本，株式会社裳華堂，1996年
７月20日，別冊８号，ｐ．89−96
Ｍ．Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ａｎｄ Ｊ.
Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
Ａｎａｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，米国,
ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＷＥＲＳＩＴＹ
ＰＲＥＳＳ，1992年，ｐ．105−108
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
G06F 17/30
C12M 1/00
C12N 15/09
ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)
Claims (6)
- 【請求項１】 インターフェース装置から、描画パラメ
ータの指示を受けるステップと、 前記指示を受け、記憶されたゲノム−ｃＤＮＡ対応付け
データーファイルを用い、表示データを生成する手段に
て、２次元のグラフィック表示データを生成するステッ
プと、 前記生成された表示データについて、前記インターフェ
ース装置に、グラフの１の軸にｃＤＮＡの鋳型となった
ｍＲＮＡに転写されたゲノム部分配列を含むゲノム配列
上の塩基位置を、他の軸に前記ｃＤＮＡ配列上の塩基位
置をとり、前記ゲノム配列を示す軸と前記ｃＤＮＡ配列
を示す軸とでは、その桁が異なるものであり、前記ゲノ
ム配列のうち所定塩基長以上を有する部分配列につい
て、前記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類似性
を有する部分をグラフ上に線分で表示させるステップと
を有することを特徴とするｃＤＮＡ配列とゲノム配列と
の対応表示方法。 - 【請求項２】 複数のｃＤＮＡを縦軸にとり、前記ｃＤ
ＮＡとの対応関係をｃＤＮＡごとに異なる色で表示する
ことを特徴とする請求項１記載のｃＤＮＡ配列とゲノム
配列との対応表示方法。 - 【請求項３】 ｃＤＮＡの鋳型となったｍＲＮＡに転写
されたゲノム部分配列を含むゲノム配列と前記ｃＤＮＡ
配列とを入力するステップと、 前記ゲノム配列中の所定の塩基長以上を有する部分配列
について前記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類
似性を有する部分を検索するステップと、 前記ゲノム配列と前記ｃＤＮＡ配列をそれぞれグラフの
縦軸と横軸又は横軸と縦軸にとって、前記縦軸と前記横
軸はその桁を異なるようにして、前記検索するステップ
で検索された部分を線分で該グラフ上に表示するステッ
プと、 を備えるｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応表示方法を
コンピュータに実行させるためのプログラムを記録した
ことを特徴とするコンピュータ読み取り可能な記録媒
体。 - 【請求項４】 さらに前記所定の塩基長及び前記類似性
の所定の割合を入力するステップを備えるｃＤＮＡ配列
とゲノム配列との対応表示方法をコンピュータに実行さ
せるためのプログラムを記録したことを特徴とする請求
項３記載の記録媒体。 - 【請求項５】 ネットワーク接続された又は内蔵された
ゲノムデータベースにアクセスし、ｃＤＮＡの鋳型とな
ったｍＲＮＡに転写されたゲノム部分配列を含むゲノム
配列を入力し、シーケンシングによって得られた前記ｃ
ＤＮＡ配列を入力する入力手段と、 前記ゲノム配列中の所定の塩基長以上を有する部分配列
について前記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類
似性を有する部分を検索する検索手段と、 前記ゲノム配列と前記ｃＤＮＡ配列をそれぞれグラフの
縦軸と横軸又は横軸と縦軸にとり、前記ゲノム配列を示
す軸と前記ｃＤＮＡ配列を示す軸とでは、その桁が異な
るものであり、前記検索手段で検索された部分を線分で
該グラフ上に表示して前記ｃＤＮＡ配列に対応する前記
ゲノム配列上の遺伝子のエクソン・イントロン構造を表
示する表示手段とを備えることを特徴とするシーケンサ
装置。 - 【請求項６】 イントロン配列を跨ぐ相異なるエクソン
領域内にあるプライマのペアを設計しこれを用いてゲノ
ムライブラリとｃＤＮＡライブラリとでそれぞれＰＣＲ
を行うステップと、 該ＰＣＲを行うステップで増幅されたｃＤＮＡの鋳型と
なったｍＲＮＡに転写されたゲノム部分配列を含むゲノ
ム配列と前記ｃＤＮＡ配列とを入力するステップと、 前記ゲノム配列中の所定の塩基長以上を有する部分配列
について前記ｃＤＮＡ配列との間で所定の割合以上の類
似性を有する部分を検索するステップと、 前記ゲノム配列と前記ｃＤＮＡ配列をそれぞれグラフの
縦軸と横軸又は横軸と縦軸にとり、前記ゲノム配列を示
す軸と前記ｃＤＮＡ配列を示す軸とでは、その桁が異な
るものであり、前記検索するステップで検索された部分
を線分で該グラフ上に表示することによってイントロン
配列が存在するために異なったポリヌクレオチドが増幅
されたことを表示して増幅したゲノム配列がイントロン
配列を含んでいることを確認するステップと、 を備えることを特徴とするプライマ設計方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000289728A JP3469542B2 (ja) | 2000-09-25 | 2000-09-25 | ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応表示方法、記録媒体、シーケンサ装置及びプライマ設計方法 |
| US09/933,168 US20020038185A1 (en) | 2000-09-25 | 2001-08-21 | Method for indicating relationship between cDNA sequence and genome recording medium, sequencer apparatus, and method for designing a primer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000289728A JP3469542B2 (ja) | 2000-09-25 | 2000-09-25 | ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応表示方法、記録媒体、シーケンサ装置及びプライマ設計方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002099546A JP2002099546A (ja) | 2002-04-05 |
| JP3469542B2 true JP3469542B2 (ja) | 2003-11-25 |
Family
ID=18773072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000289728A Expired - Fee Related JP3469542B2 (ja) | 2000-09-25 | 2000-09-25 | ｃＤＮＡ配列とゲノム配列との対応表示方法、記録媒体、シーケンサ装置及びプライマ設計方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020038185A1 (ja) |
| JP (1) | JP3469542B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
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| CN102789553B (zh) * | 2012-07-23 | 2015-04-15 | 中国水产科学研究院 | 利用长转录组测序结果装配基因组的方法及装置 |
| WO2015198074A1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Illumina Cambridge Limited | Methods, applications and systems for processing and presenting gene sequencing information |
| US11989216B2 (en) | 2019-04-09 | 2024-05-21 | University Of Washington | Systems and methods for providing similarity-based retrieval of information stored in DNA |
| CN115083527A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-09-20 | 北京大学人民医院 | 一种聚类泛基因组数据库构建方法 |
-
2000
- 2000-09-25 JP JP2000289728A patent/JP3469542B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-21 US US09/933,168 patent/US20020038185A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｍ．Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ａｎｄ Ｊ．Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，米国，ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＷＥＲＳＩＴＹ ＰＲＥＳＳ，１９９２年，ｐ．１０５−１０８ |
| 内宮博文，加藤敦之，イネｃＤＮＡの大量解析，蛋白質・核酸・酵素，日本，共立出版株式会社，１９９２年 ５月３０日，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．７，ｐ．１３６４−１３６８ |
| 榊佳之，生物科学の現状と展望 ヒトゲノム解析プロジェクト，生物の科学 遺伝，日本，株式会社裳華堂，１９９６年 ７月２０日，別冊８号，ｐ．８９−９６ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002099546A (ja) | 2002-04-05 |
| US20020038185A1 (en) | 2002-03-28 |
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