JP3418724B2 - Sesquiterpenoid compounds and pharmaceuticals containing the same - Google Patents

Sesquiterpenoid compounds and pharmaceuticals containing the same

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JP3418724B2 JP2000033232A JP2000033232A JP3418724B2 JP 3418724 B2 JP3418724 B2 JP 3418724B2 JP 2000033232 A JP2000033232 A JP 2000033232A JP 2000033232 A JP2000033232 A JP 2000033232A JP 3418724 B2 JP3418724 B2 JP 3418724B2
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Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、ゲルマクラノリド
型又はグアイアノリド型セスキテルペノイド化合物及び
それを含む医薬、特に抗原虫薬に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a germacuranolide-type or guaianolide-type sesquiterpenoid compound and a medicament containing the same, particularly an antiprotozoal drug.

【０００２】[0002]

【従来の技術】原虫による感染症に対する化学療法剤
は、古くはマラリアのキニーネに始まり多くの薬剤が開
発されてきた。しかし、原虫が薬剤耐性を獲得するたび
に新たな特効薬が求められてきた。特に、マラリアでは
原虫の薬剤耐性の獲得は深刻な問題となっている。BACKGROUND ART Chemotherapy agents for infectious diseases caused by protozoa have been developed since the beginning in Malinia quinine. However, a new silver bullet has been sought every time the protozoa develops drug resistance. Particularly in malaria, acquisition of drug resistance of protozoa has become a serious problem.

【０００３】リーシュマニア症は、リーシュマニア原虫
（Leishmania原虫）により引き起こされる南米を含む熱
帯地方特有の寄生虫病で、ＷＨＯ指定の六大熱帯病の一
つである。アフリカ、中近東、中南米及びアジアで総患
者数およそ１２００万人であり、毎年４０万人が感染す
る。感染経路は、吸血性昆虫である、サシチョウバエ体
内のリーシュマニア原虫が吸血時に傷口から侵入して感
染が成立する。原虫は、マクロファージに寄生し、内臓
型、皮膚型及び粘膜皮膚型の病態を呈する。特に、内臓
型は重篤な場合には死に至る危険な病態である。リーシ
ュマニア原虫は多様性に富んでおり、免疫学的な見地か
らしても、似たような病態でも地域により抗原性に差が
あるため、このことがワクチン開発を困難にしており、
化学療法の必要性が高い。現在、治療に用いられている
五価のアンチモン剤は、高価な上に副作用が強く、また
耐性を獲得した原虫もおり、それに代わる新たな安価で
副作用の少ない特効薬の開発が望まれている。Leishmaniasis is a parasitic disease peculiar to tropical regions including South America caused by Leishmania protozoa (Leishmania protozoa) and is one of the six major tropical diseases designated by WHO. The total number of patients in Africa, the Middle East, Latin America and Asia is approximately 12 million, with 400,000 infected each year. The route of infection is that the leishmania protozoan in the sandfly, a blood-sucking insect, invades through the wound at the time of blood-sucking to establish the infection. Protozoa parasitize macrophages and exhibit visceral, cutaneous, and mucocutaneous pathologies. In particular, the visceral type is a dangerous pathological condition that leads to death in severe cases. Leishmania protozoa are highly diverse, and even from an immunological standpoint, similar pathological conditions differ in antigenicity depending on the region, which makes vaccine development difficult,
The need for chemotherapy is high. Currently, pentavalent antimony agents used for treatment are expensive and have strong side effects, and there are also protozoa that have acquired resistance, and there is a demand for the development of new, cheaper alternative drugs with few side effects.

【０００４】リーシュマニア原虫には、Leishmania don
ovani、L. tropica、L. mexicana及びL. braziliensis
の４つの群（complex）があり、それぞれによって発生
する病態は異なるが、基本的には原虫がそれぞれの臓
器、局所のマクロファージに寄生することが原因とな
る。内臓リーシュマニアは、L. donovaniが肝臓、脾
臓、骨髄などのマクロファージ、細網内皮系細胞に寄生
することで引き起こされる。主症状は、肝臓、脾臓の肥
大、貧血、白血球の減少、発熱、リンパ節腫脹である。
皮膚リーシュマニアは旧世界型と新世界型に分けられ
る。旧世界皮膚リーシュマニアは、L. tropicaにより引
き起こされるもので、新世界皮膚リーシュマニアは、L.
mexicanaによるものである。いずれも皮膚のマクロフ
ァージに寄生し皮膚潰瘍を形成する。L. braziliensis
は、粘膜と皮膚に病変を作る粘膜皮膚リーシュマニアを
引き起こすが、皮膚リーシュマニアを引き起こすものも
ある。For Leishmania protozoa, Leishmania don
ovani, L. tropica, L. mexicana and L. braziliensis
There are four groups (complexes) of which the pathogenesis is different depending on each of them, but basically the protozoa parasitize each organ and local macrophage. Visceral leishmania is caused by L. donovani parasitizing macrophages such as liver, spleen, bone marrow, and reticuloendothelial cells. The main symptoms are hypertrophy of the liver and spleen, anemia, loss of white blood cells, fever, and lymphadenopathy.
Skin Leishmania is divided into old world type and new world type. Old World Skin Leishmania is caused by L. tropica and New World Skin Leishmania is L. tropica.
It is due to mexicana. Both of them parasitize macrophages of the skin to form skin ulcers. L. braziliensis
Causes mucocutaneous Leishmania, which causes lesions on the mucous membranes and skin, but some cause cutaneous Leishmania.

【０００５】現在、リーシュマニア症の治療には五価の
アンチモン剤（商標名ペントスタム：Pentostam、グル
カンチム：Glucantime）が第一選択の薬剤として用いら
れており、それらが有効でない場合、ペンタミジン（Pe
ntamidine）、アンフォテリシンＢ（Amphotericin
Ｂ）等が用いられるが、効力の点ではアンチモン剤に及
ばない。しかし、これら薬剤は強い副作用を示すことが
あり、使用に関しては医師の注意が必要である。また、
アンチモン剤は高価なことも問題点として有している。
このようなことから新たな安価で安全な治療薬の開発が
望まれている。At present, pentavalent antimony agents (Pentostam, Glucantime) are used as first-line drugs for the treatment of leishmaniasis, and when they are ineffective, pentamidine (Pe
ntamidine), amphotericin B (Amphotericin
B) and the like are used, but they are inferior to antimony agents in terms of efficacy. However, these drugs may have strong side effects and require the attention of a doctor when using them. Also,
An antimony agent has a problem that it is expensive.
Therefore, the development of new inexpensive and safe therapeutic drugs is desired.

【０００６】ところで、南米産の植物は、多くのものが
民間薬的に利用されているものの、成分や活性の関係等
については不明な部分が多い。中南米に分布するキク科
の植物であるElephantopus mollis Ｈ．Ｂ．Ｋ．（現
地名 リンガ・デ・ヴァカ）は、現地では煎剤として強
壮、発汗、咳止め、気管支炎、腎臓結石に用いられてお
り、皮膚病、象皮病にはハップ剤として用いられてい
る。[0006] By the way, although many plants from South America are used as folk medicine, there are many unclear points regarding the relationship between the components and the activity. Elephantopus mollis H. is a plant of the Asteraceae family distributed in Latin America. B. K. (Local name: Ringa de Vaca) is used locally as a decoction for tonics, sweating, cough suppression, bronchitis, kidney stones, and as a haptic agent for skin diseases and elephantiasis.

【０００７】下記式１〜４Equations 1 to 4 below

【化１４】 [Chemical 14]

【０００８】[0008]

【化１５】 [Chemical 15]

【０００９】[0009]

【化１６】 [Chemical 16]

【００１０】[0010]

【化１７】 [Chemical 17]

【００１１】等で示されるセスキテルペノイド化合物
が、Elephantopus属から得られたと報告されている。こ
の中の式１及び２で示される化合物等は、抗腫瘍活性を
示すことが報告されている。（S.Kupchan et al, J. A
m. Chem. Soc.,第８８巻，第３６７４ページ（1966
年）、P.P.But et al, Plant. Med.,第６２巻，第４７
４ページ（1996年）、J.Jakupovic et al, Phytochemis
try,第２６巻，第１４６７ページ（1987年）、K.H.Lee
et al, J.Chem.Soc.Chem.Comm.,第４７６ページ（1973
年）、A.T.McPhail, et al, Tetrahedron Lett., 第２
７３９ページ（1９74年）、W.H.Watson, et al, Acta C
rystallogr., Sect.B, 第３8巻，第５１１ページ（198
2年）、Haruna, M. et al, J. Nat. Prod.，第４８巻，
第９３ページ（1985年）、Zhang,D. et al, Phytochemi
stry, 第２５巻，第８９９ページ（1987年）、T.Kuroka
wa et al, Tetrahedron Lett.,第２８６３ページ（1970
年）、S.Banerjee et al, Planta Medica, 第２9ページ
（1986年）、T.R.Govindachari et al, Indian J. Che
m., 第１０巻，第２７２ページ（1972年）、第８巻，第
７６２ページ（1970年）、K.H.Lee et al, J. Pharm. S
ci.,第６４巻，第１０７７ページ（1975年）、S.Kupcha
n et al, J.Med.Chem.,第１４巻，第１１４７ページ（1
971年），K.H.Lee et al, J.Pharm.Sci.,第６８巻，第
１０５０ページ（1980年）、K.H.Lee et al, J.Pharm.S
ci.,第６４巻，第１５７２ページ（1975年）、T.Hayash
i et al, Phytochemistry,第２６巻，第１０６５ページ
（1987年）、T.Hayashi et al, J.Nat.Prod.,第６２
巻，第３０２ページ（1999年）、M.I.Ybarraet al, Phy
tochemistry,第２９巻，第２０２０ページ（1990年）、
P.P-Y But etal, Phytochemistry,第４４巻，第１１３
ページ（1997年）、Phytochemistry,第２１巻，第１１
７３ページ（1982年）、A.T.McPhail, et al, J.Chem.S
oc.,Perkin Trans.,第２巻、第１３１３ページ（1972
年）、F.Bohmann et al, Phytochemistry,第２０巻，第
２６３ページ（1981年）、L.B.de Silva et al, Phytoc
hemistry,第２1巻，第１１７３ページ（1982年））。し
かしながら、これらの化合物に関して、抗原虫活性は知
られていない。It is reported that the sesquiterpenoid compounds represented by the above are obtained from the genus Elephantopus. It has been reported that the compounds represented by Formulas 1 and 2 and the like among them have antitumor activity. (S.Kupchan et al, J. A
m. Chem. Soc., 88, 3674 (1966)
), PPBut et al, Plant. Med., Vol. 62, No. 47
4 pages (1996), J. Jakupovic et al, Phytochemis
try, vol. 26, page 1467 (1987), KHLee
et al, J. Chem. Soc. Chem. Comm., page 476 (1973).
), ATMcPhail, et al, Tetrahedron Lett., 2nd
739 pages (1974), WH Watson, et al, Acta C
rystallogr., Sect.B, Volume 38, Page 511 (198
2), Haruna, M. et al, J. Nat. Prod., Volume 48,
Page 93 (1985), Zhang, D. et al, Phytochemi
stry, Vol. 25, p. 899 (1987), T. Kuroka
wa et al, Tetrahedron Lett., page 2863 (1970
, S. Banerjee et al, Planta Medica, page 29 (1986), TRGovindachari et al, Indian J. Che.
m., Volume 10, 272 (1972), Volume 8, 762 (1970), KHLee et al, J. Pharm. S
ci., Volume 64, Page 1077 (1975), S. Kupcha
n et al, J. Med. Chem., Vol. 14, p. 1147 (1
971), KHLee et al, J.Pharm.Sci., 68, 1050 (1980), KHLee et al, J.Pharm.S.
ci., 64, 1572 (1975), T. Hayash
i et al, Phytochemistry, 26, 1065 (1987), T. Hayashi et al, J. Nat. Prod., 62.
Volume, Page 302 (1999), MIYbarra et al, Phy
tochemistry, Volume 29, 2020 (1990),
PP-Y But et al, Phytochemistry, Volume 44, 113
Page (1997), Phytochemistry, Volume 21, 11
73 pages (1982), ATMcPhail, et al, J. Chem.S.
oc., Perkin Trans., Volume 2, page 1313 (1972
), F. Bohmann et al, Phytochemistry, Volume 20, 263 (1981), LBde Silva et al, Phytoc.
hemistry, Volume 21, page 1173 (1982)). However, no antiprotozoal activity is known for these compounds.

【００１２】さらに、下記式８Further, the following equation 8

【化１８】 [Chemical 18]

【００１３】の化合物等についての報告もされている
（W.Vichnewski, et al，Phytochemistry, 第１５巻，
第１７７５ページ（1976年）、第２１巻，第４６４ペー
ジ（1982年）、P.K.Chawdhury, et al, J.Org.Chem.,
第４５巻，第４９９３ページ（1980年）、W.Herz. et a
l, J.Org.Chem., 第４７巻，第２７９８ページ（1982
年））が、これらについても抗原虫活性は知られていな
い。関連する化合物についても、報告されているものの
（Planta Medica，第５８巻，第４７４ページ（1992
年））、これらの抗原虫活性は知られていない。[0013] The compound and the like have also been reported (W. Vichnewski, et al, Phytochemistry, Volume 15,
P. 1775 (1976), vol. 21, p. 464 (1982), PK Chawdhury, et al, J.Org.Chem.,
Volume 45, page 4993 (1980), W. Herz. Et a
l, J. Org. Chem., Vol. 47, page 2798 (1982
)), But no antiprotozoal activity of these is known. Related compounds have also been reported (Planta Medica, Vol. 58, p. 474 (1992).
)), These antiprotozoal activities are unknown.

【００１４】Eremanths Goyazensisから得られ、その殺
住血吸虫作用に寄与しているゴイヤゼンソライド（Goya
zensolide）に関して報告されているだけである（W.Vic
hnewski. et al，Phytochemistry, 第１５巻，第１９１
ページ（1976年））。Goya zensolide (Goya zensolide) obtained from Eremanths Goyazensis and contributing to its schistosomiasis action
zensolide) is only reported (W.Vic
hnewski. et al, Phytochemistry, Volume 15, Volume 191
Page (1976)).

【００１５】[0015]

【発明が解決しようとする課題】原虫による感染症に対
する化学療法の適用において、原虫の薬剤耐性獲得とい
う問題は最も深刻なものといえる。例えば、熱帯熱マラ
リアの薬剤耐性問題はその典型的な例といえる。今まで
にいくつかの治療薬が開発されてきてはいるが、原虫は
それに対して耐性を獲得していまだに全世界にその感染
症が蔓延している。本発明は、薬剤耐性原虫、特にリー
シュマニア原虫に対して有効な、医薬として有用な化合
物を提供することをその課題とする。[Problems to be Solved by the Invention] In the application of chemotherapy for protozoan infectious diseases, the problem of acquiring drug resistance of protozoa can be said to be the most serious. For example, the drug resistance problem of P. falciparum is a typical example. Although several therapeutic agents have been developed so far, the protozoa have acquired resistance to it, and the infection is still widespread all over the world. An object of the present invention is to provide a compound useful as a medicine, which is effective against drug-resistant protozoa, particularly Leishmania protozoa.

【００１６】[0016]

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式ＩThe present invention provides the following formula I:

【化１９】 [Chemical 19]

【００１７】［式中、−Ｘ−及び−Ｙ−は、単結合又は
二重結合を表わし、Ｒ1は、ＯＨ、Ｃ２位若しくはＣ４
位の炭素原子との−Ｏ−結合を表わし、Ｒ2は、メチル
基又はメチレン基を表わし、Ｒ3は、ＯＨ、又は＝Ｏを
表わし、Ｒ4は、メチル基又はメチレン基を表わす。ま
た、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって−Ｏ−ＣＯ−を表わす
ことができる。］、下記式II[In the formula, -X- and -Y- represent a single bond or a double bond, and R 1 is OH, C 2 position or C 4 position.
Represents a —O— bond with the carbon atom at the position, R 2 represents a methyl group or a methylene group, R 3 represents OH or ═O, and R 4 represents a methyl group or a methylene group. R 3 and R 4 together can represent —O—CO—. ], The following formula II

【００１８】[0018]

【化２０】 [Chemical 20]

【００１９】［式中、−Ｘ−、及び−Ｙ−は、単結合又
は二重結合を表わし、Ｒ5は、存在しないか又はＯＨを
表わし、Ｒ6は、メチル基又はメチレン基を表わす。］
で示されるセスキテルペノイド化合物又はその誘導体
（ただし、式Iで示される化合物又はその誘導体の中、
−Ｘ−が単結合を表わし、かつ−Ｙ−が二重結合を表わ
す化合物、−Ｘ−及び−Ｙ−が、二重結合を表わし、Ｒ
2、Ｒ4がメチル基、Ｒ3が＝Ｏを表わし、Ｒ1がＯＨ、ア
セチルオキシ基を表わす化合物、−Ｘ−が、二重結合、
−Ｙ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＣ４位炭素原子との
−Ｏ−結合、Ｒ2がメチル基を表わし、そして、Ｒ3がＯ
Ｈを表し、かつＲ4がメチル基を表わす化合物、又はＲ3
及びＲ4が一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はそのメチ
ル若しくはエチルアセタール誘導体を表わす化合物、及
び−Ｘ−及び−Ｙ−が二重結合を表わし、Ｒ1がＣ２位
炭素原子との−Ｏ−結合、Ｒ2、Ｒ4メチル基を表わし、
Ｒ3がＯＨ、メトキシル基又はエトキシル基を表す化合
物は除く）、下記式Ｉ[In the formula, -X- and -Y- represent a single bond or a double bond, R 5 does not exist or represents OH, and R 6 represents a methyl group or a methylene group. ]
A sesquiterpenoid compound represented by or a derivative thereof (however, in the compound represented by the formula I or a derivative thereof,
Compounds in which -X- represents a single bond and -Y- represents a double bond, -X- and -Y- represent a double bond, R
2 , a compound in which R 4 represents a methyl group, R 3 represents ═O, R 1 represents OH and an acetyloxy group, —X— represents a double bond,
-Y- it is, represents a single bond, -O- bond with R 1 is C4-position carbon atom, R 2 represents a methyl group, and, R 3 is O
A compound which represents H and R 4 represents a methyl group, or R 3
And R 4 together represent -OC (O)-or a methyl or ethyl acetal derivative thereof, and -X- and -Y- represent a double bond, and R 1 represents a C2-position carbon atom. Represents an —O— bond, R 2 and R 4 methyl group,
Compounds in which R 3 represents OH, a methoxyl group or an ethoxyl group are excluded), the following formula I

【００２０】[0020]

【化２１】 [Chemical 21]

【００２１】［式中、−Ｘ−及び−Ｙ−は、単結合又は
二重結合を表わし、Ｒ1は、ＯＨ、Ｃ２位若しくはＣ４
位の炭素原子との−Ｏ−結合を表わし、Ｒ2は、メチル
基又はメチレン基を表わし、Ｒ3は、ＯＨ、又は＝Ｏを
表わし、Ｒ4は、メチル基又はメチレン基を表わす。ま
た、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって−Ｏ−ＣＯ−を表わす
ことができる。］、下記式II[In the formula, -X- and -Y- represent a single bond or a double bond, and R 1 is OH, C 2 position or C 4 position.
Represents a —O— bond with the carbon atom at the position, R 2 represents a methyl group or a methylene group, R 3 represents OH or ═O, and R 4 represents a methyl group or a methylene group. R 3 and R 4 together can represent —O—CO—. ], The following formula II

【００２２】[0022]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００２３】［式中、−Ｘ−、及び−Ｙ−は、単結合又
は二重結合を表わし、Ｒ5は、存在しないか又はＯＨを
表わし、Ｒ6は、メチル基又はメチレン基を表わす。］
で示されるセスキテルペノイド化合物又はその誘導体
（ただし、式Iで示される化合物又はその誘導体の中、
−Ｘ−が単結合を表わし、かつ−Ｙ−が二重結合を表わ
す化合物、−Ｘ−及び−Ｙ−が、二重結合を表わし、Ｒ
2、Ｒ4がメチル基、Ｒ3が＝Ｏを表わし、Ｒ1がＯＨ、ア
セチルオキシ基を表わす化合物、−Ｘ−が、二重結合、
−Ｙ−が、単結合を表わし、Ｒ1がＣ４位炭素原子との
−Ｏ−結合、Ｒ2がメチル基を表わし、そして、Ｒ3がＯ
Ｈを表し、かつＲ4がメチル基を表わす化合物、又はＲ3
及びＲ4が一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はそのメチ
ル若しくはエチルアセタール誘導体を表わす化合物を除
く）、を含む医薬、及び、下記式Ｉ[In the formula, -X- and -Y- represent a single bond or a double bond, R 5 does not exist or represents OH, and R 6 represents a methyl group or a methylene group. ]
A sesquiterpenoid compound represented by or a derivative thereof (however, in the compound represented by the formula I or a derivative thereof,
Compounds in which -X- represents a single bond and -Y- represents a double bond, -X- and -Y- represent a double bond, R
2 , a compound in which R 4 represents a methyl group, R 3 represents ═O, R 1 represents OH and an acetyloxy group, —X— represents a double bond,
-Y- it is, represents a single bond, -O- bond with R 1 is C4-position carbon atom, R 2 represents a methyl group, and, R 3 is O
A compound which represents H and R 4 represents a methyl group, or R 3
And R 4 together represent -OC (O)-or a compound representing a methyl or ethyl acetal derivative thereof), and a compound of formula I

【００２４】[0024]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【００２５】［式中、−Ｘ−及び−Ｙ−は、単結合又は
二重結合を表わし、Ｒ1は、ＯＨ、Ｃ２位若しくはＣ４
位の炭素原子との−Ｏ−結合を表わし、Ｒ2は、メチル
基又はメチレン基を表わし、Ｒ3は、ＯＨ、又は＝Ｏを
表わし、Ｒ4は、メチル基又はメチレン基を表わす。ま
た、Ｒ3及びＲ4は、一緒になって−Ｏ−ＣＯ−を表わす
ことができる。］、下記式II[In the formula, -X- and -Y- represent a single bond or a double bond, and R 1 represents OH, C 2 position or C 4 position.
Represents a —O— bond with the carbon atom at the position, R 2 represents a methyl group or a methylene group, R 3 represents OH or ═O, and R 4 represents a methyl group or a methylene group. R 3 and R 4 together can represent —O—CO—. ], The following formula II

【００２６】[0026]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００２７】［式中、−Ｘ−、及び−Ｙ−は、単結合又
は二重結合を表わし、Ｒ5は、存在しないか又はＯＨを
表わし、Ｒ6は、メチル基又はメチレン基を表わす。］
（ただし、式Iで示される化合物又はその誘導体の中、
−Ｘ−が単結合を表わし、かつ−Ｙ−が二重結合を表わ
す化合物を除く。）で示されるセスキテルペノイド化合
物又はその誘導体の抗原虫薬用途、すなわち、このセス
キテルペノイド化合物又はその誘導体を含む抗原虫薬、
このセスキテルペノイド化合物又はその誘導体の抗原虫
薬製造のための使用或いはこのセスキテルペノイド化合
物又はその誘導体を用いる原虫感染症の治療方法に関す
る。[In the formula, -X- and -Y- represent a single bond or a double bond, R 5 does not exist or represents OH, and R 6 represents a methyl group or a methylene group. ]
(However, in the compound represented by Formula I or a derivative thereof,
Excluding compounds in which -X- represents a single bond and -Y- represents a double bond. ) Use of an antiprotozoal compound of a sesquiterpenoid compound or a derivative thereof, ie, an antiprotozoal drug containing the sesquiterpenoid compound or a derivative thereof,
The present invention relates to the use of the sesquiterpenoid compound or a derivative thereof for producing an antiprotozoal drug, or a method for treating a protozoal infection using the sesquiterpenoid compound or a derivative thereof.

【００２８】また、本発明は、下記式５、式６又は式７The present invention also provides the following formula 5, formula 6 or formula 7

【化２５】 [Chemical 25]

【００２９】[0029]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００３０】[0030]

【化２７】 [Chemical 27]

【００３１】で示される化合物又はその誘導体、さら
に、下記式５、式６又は式７A compound represented by the following formula or a derivative thereof, and further the following formula 5, formula 6 or formula 7

【化２８】 [Chemical 28]

【００３２】[0032]

【化２９】 [Chemical 29]

【００３３】[0033]

【化３０】 [Chemical 30]

【００３４】で示される化合物又はその誘導体を含む医
薬、及び下記式１〜７A medicament containing a compound represented by: or a derivative thereof, and the following formulas 1 to 7

【化３１】 [Chemical 31]

【００３５】[0035]

【化３２】 [Chemical 32]

【００３６】[0036]

【化３３】 [Chemical 33]

【００３７】[0037]

【化３４】 [Chemical 34]

【００３８】[0038]

【化３５】 [Chemical 35]

【００３９】[0039]

【化３６】 [Chemical 36]

【００４０】[0040]

【化３７】 [Chemical 37]

【００４１】のいずれか１つの式で示される化合物又は
その誘導体の抗原虫薬用途、すなわち、この化合物又は
その誘導体を含む抗原虫薬、この化合物又はその誘導体
の抗原虫薬製造のための使用或いはこの化合物又はその
誘導体を用いる原虫感染症の治療方法に関する。Use of the compound represented by any one of the formulas or a derivative thereof as an antiprotozoal drug, that is, use of the compound or a derivative thereof as an antiprotozoal drug, production of the compound or a derivative thereof as an antiprotozoal drug, or this compound or The present invention relates to a method for treating protozoal infection using the derivative.

【００４２】本発明のセスキテルペノイド化合物は、そ
の化学構造式から理解できるように、次の式ＡThe sesquiterpenoid compound of the present invention has the following formula A, as can be understood from its chemical structural formula.

【化３８】 [Chemical 38]

【００４３】で示される基本的骨格を特徴的に有してい
る。It has a basic skeleton represented by

【００４４】本発明のセスキテルペノイド化合物の誘導
体として、水酸基及びカルボニル基における誘導体を挙
げることができる。式１で示される化合物の誘導体とし
ては、水酸基及びカルボニル基における誘導体、式２及
び式３で示される化合物の誘導体としては、ラクトン環
のカルボニル基のアセタール誘導体を挙げることができ
る。Examples of the derivative of the sesquiterpenoid compound of the present invention include derivatives having a hydroxyl group and a carbonyl group. Examples of the derivative of the compound represented by Formula 1 include a derivative in a hydroxyl group and a carbonyl group, and examples of the derivative of the compound represented by Formulas 2 and 3 include an acetal derivative of a carbonyl group of a lactone ring.

【００４５】式５で示される化合物の誘導体としては、
水酸基における誘導体、式６で示される化合物の誘導体
としては、２位のカルボニル基における誘導体、式７で
示される化合物の誘導体としては、水酸基及び２位のカ
ルボニル基における誘導体を挙げることができる。水酸
基の誘導体としては、アルコキシル基、アシルオキシ
基、シリロキシル基等を挙げることができる。As the derivative of the compound represented by the formula 5,
Examples of the derivative in the hydroxyl group, the derivative of the compound represented by the formula 6 include derivatives in the carbonyl group at the 2-position, and examples of the derivative of the compound represented by the formula 7 include the derivatives in the hydroxyl group and the carbonyl group at the 2-position. Examples of the hydroxyl group derivative include an alkoxyl group, an acyloxy group, and a silyloxyl group.

【００４６】本発明において、アルコキシル基として
は、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロピロキ
シル基、ブチロキシル基等を挙げることができる。アシ
ルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニル
オキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基等のア
ルキルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のア
リールカルボニルオキシ基を挙げることができる。シリ
ロキシル基としては、トリメチルシリルオキシル基を例
示することができる。カルボニル基における誘導体とし
て、アセタール、ヒドラゾン又はオキシムを挙げること
ができる。In the present invention, examples of the alkoxyl group include a methoxyl group, an ethoxyl group, a propoxyl group, a butyryl group and the like. Examples of the acyloxy group include an alkylcarbonyloxy group such as an acetyloxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group and a valeryloxy group, and an arylcarbonyloxy group such as a benzoyloxy group. Examples of the silyloxyl group include a trimethylsilyloxyl group. Examples of the derivative in the carbonyl group include acetal, hydrazone and oxime.

【００４７】例えば、アセタール誘導体として、次の式
９For example, as an acetal derivative, the following formula 9

【化３９】 [Chemical Formula 39]

【００４８】で示される化合物を挙げることができる。
この式９で示される化合物は、T.Hayashi,J.Koyama、A.
T.McPhail,K-H.Lee,Phytochemistry,第２６巻、第１０
６５〜１０６８ページ（1987年）に示されている方法、
又はそれに準じた方法によって得ることができる。Examples thereof include compounds represented by:
The compound represented by the formula 9 is described in T. Hayashi, J. Koyama, A.
T. McPhail, KH. Lee, Phytochemistry, Volume 26, Volume 10
The method shown on pages 65-1068 (1987),
Alternatively, it can be obtained by a method similar thereto.

【００４９】式Ｉ〜IIで示される本発明に関するセスキ
テルペノイド化合物又はその誘導体は、植物、例えば、
キク科植物から抽出し精製分離することにより得るか、
又は植物から抽出分離した化合物から製造する等により
得ることができる。前記したとおり、式１〜４又は式８
で示されるセスキテルペノイド化合物等は公知である。
抽出する植物としては、Elephantopus属又はHelianthus
属、Calea属、Vanillosmopsis属の植物を挙げることが
できる。The sesquiterpenoid compounds according to the invention of the formulas I to II or their derivatives are obtained from plants, for example:
Is it obtained by extracting from the Asteraceae plant and purifying and separating,
Alternatively, it can be obtained by producing from a compound extracted and separated from a plant. As described above, formulas 1 to 4 or formula 8
The sesquiterpenoid compounds and the like are known.
The plants to be extracted include Elephantopus spp. Or Helianthus spp.
Examples thereof include plants belonging to the genera Calea and Vanillosmopsis.

【００５０】式１〜７で示されるセスキテルペノイド化
合物は、ペルー産のキク科植物Elephantopus mollis
Ｈ．Ｂ．Ｋ．（現地名 リンガ・デ・ヴァカ）から、抽
出し精製分離することにより得ることができる。分離精
製手段としては、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィー、高速液体クロ
マトグラフィー等を用いることができる。The sesquiterpenoid compounds represented by the formulas 1 to 7 are Elephantopus mollis, a plant belonging to the Asteraceae family in Peru.
H. B. K. It can be obtained by extracting, purifying and separating from (local name: Ringa de Vaca). As the separating and purifying means, silica gel column chromatography, gel filtration column chromatography, high performance liquid chromatography and the like can be used.

【００５１】植物からの抽出精製は、次のような公知の
方法で行なうことができる。原料植物の全草又は地上部
等を適当な時期に採取して、空気乾燥等の乾燥工程を行
なった後抽出原料とする。植物の搾汁液を、抽出原料と
して用いることもできる。上記の乾燥した植物体からの
セスキテルペノイド化合物の抽出は、公知の手法で行な
うことができる。抽出原料を、そのままで、又は粉砕も
しくは細断した後、溶媒を用いて抽出する。抽出は、バ
ッチ式又は連続式で行なうことができる。抽出溶媒は、
ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン等の有機溶媒
を用いることができる。抽出は、通常、室温で行なう。Extraction and purification from plants can be carried out by the following known methods. The whole plant or above-ground part of the raw material plant is collected at an appropriate time and subjected to a drying process such as air drying to obtain an extraction raw material. A plant juice can also be used as an extraction raw material. The extraction of the sesquiterpenoid compound from the dried plant can be performed by a known method. The extraction raw material is extracted as it is, or after crushing or shredding, using a solvent. The extraction can be carried out batchwise or continuously. The extraction solvent is
Organic solvents such as dichloromethane, chloroform and hexane can be used. The extraction is usually performed at room temperature.

【００５２】上記の手法により得た粗抽出液から、セス
キテルペノイドを精製分離する。粗抽出液は、精製分離
の前に不溶性残査を濾過や遠心分離等により除去するこ
ともできる。抽出液から溶媒を留去して、濃縮エキスを
得、それを精製分離する。精製分離方法は、公知の精製
分離方法を用いることができ、シリカゲル又は活性炭カ
ラムクロマトグラフィー、ゲルろ過カラムクロマトグラ
フィー、液体クロマトグラフィーによる精製を繰り返し
行う。これらの精製方法は単独で又は組み合わせて行う
ことができる。The sesquiterpenoid is purified and separated from the crude extract obtained by the above method. In the crude extract, insoluble residue can be removed by filtration, centrifugation, or the like before purification separation. The solvent is distilled off from the extract to obtain a concentrated extract, which is purified and separated. As the purification separation method, a known purification separation method can be used, and purification by silica gel or activated carbon column chromatography, gel filtration column chromatography, and liquid chromatography is repeatedly performed. These purification methods can be performed alone or in combination.

【００５３】アルコキシル誘導体は、ハロンゲン化アル
キルのような公知のアルキル化剤によってアルキル化す
ることにより製造することができる。例えば、メトキシ
ル誘導体は、ヨウ化メチルを用いて、N.Finch, J.Fit
t, I.H.S.Hsu, J.Org.Chem.,第４０巻，第２０６ページ
（1975年）等に記載されている方法又はそれに準じた方
法によって製造することができる。The alkoxyl derivative can be prepared by alkylation with a known alkylating agent such as alkyl halongenate. For example, a methoxyl derivative can be prepared by using N.Finch, J.Fit with methyl iodide.
t, IHSHsu, J.Org.Chem., Volume 40, page 206 (1975) and the like, or a method analogous thereto.

【００５４】アシルオキシ誘導体は、酸無水物や酸クロ
リドのような公知のアシル化剤によってアシル化するこ
とにより製造することができる。無水酢酸を用いたアセ
トキシル誘導体の製造方法としては、H.Weber, H.G.Kh
orana, J.Mol.Biol., 第７２巻，第２１９ページ（19
72年）等に記載されている方法又はそれに準じた方法を
用いることができる。The acyloxy derivative can be produced by acylation with a known acylating agent such as acid anhydride or acid chloride. As a method for producing an acetoxyl derivative using acetic anhydride, H. Weber, HGKh
orana, J. Mol. Biol., 72, 219 (19
1972) or the like or a method similar thereto can be used.

【００５５】シリロキシル誘導体は、トリアルキルシリ
ルクロリドのような公知のシリロキシル化剤を用いてシ
リロキシル化することにより製造することができる。ト
リエチルシリルクロリドを用いたトリエチルシリロキシ
ル誘導体の製造方法としては、E.J.Corey, H.Cho, C.
Rucker, D.H.Hua, Tetrahedron Lett., 第２２巻，第
３４５５ページ（1981年）等に記載されている方法又は
それに準じた方法を挙げることができる。The silyloxyl derivative can be produced by silylation using a known silyloxylating agent such as trialkylsilyl chloride. As a method for producing a triethylsilyloxyl derivative using triethylsilyl chloride, EJCorey, H.Cho, C.
Rucker, DHHua, Tetrahedron Lett., Volume 22, Page 3455 (1981) and the like or a method analogous thereto can be mentioned.

【００５６】アセタール誘導体は、エチレングリコール
等を用いて、C.H.Heasthcock, R.Ratcliffe, J.Am.Che
m.Soc., 第９３巻，第１７４６ページ（1971年）等に
記載されている方法又はその方法に準じて製造すること
ができる。ヒドラゾン誘導体は、G.R.Newkome, D.L.Fi
shel, Org.Synth., 第５０巻，第１０２ページ（1970
年）等に記載されている方法又はそれに準じた方法によ
り製造することができる。As the acetal derivative, CH Heasthcock, R. Ratcliffe, J. Am.
m.Soc., Vol. 93, page 1746 (1971) and the like, or can be produced according to the method. Hydrazone derivatives are GRNewkome, DLFi
shel, Org.Synth., Volume 50, Page 102 (1970
Year) or the like or a method similar thereto.

【００５７】オキシム誘導体は、R.V.Stevens, F.C.A.
Gaeta, D.S.Lawrence, J.Am.Chem.Soc., 第１０５
巻，第７７１３ページ（1983年）等に記載されている方
法又はそれに準じた方法によって製造することができ
る。本発明のセスキテルペノイド化合物又はその誘導体
は、抗原虫活性を有し、特に、優れた抗リーシュマニア
活性を有する。したがって、これらの化合物は、抗原虫
薬として使用することができる。毒性の面でも大きな問
題はないと考えられる。Oxime derivatives are RVStevens, FCA
Gaeta, DSLawrence, J.Am.Chem.Soc., 105th
Vol., Page 7713 (1983), or the like, or a method analogous thereto. The sesquiterpenoid compound or its derivative of the present invention has antiprotozoal activity, and particularly has excellent anti-Leishmania activity. Therefore, these compounds can be used as antiprotozoal drugs. It is considered that there is no major problem in terms of toxicity.

【００５８】本発明医薬は、経口投与、非経口投与する
ことができ、それぞれに適した医薬製剤の形態とするこ
とができる。医薬製剤としては、経口投与の場合、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、乳濁剤、溶液
剤、シロップ剤、エリキシル剤として適用することがで
きる。錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤の場合、
賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、溶解補助
剤等の添加剤を含有させることができる。乳濁剤、溶液
剤、シロップ剤、エリキシル剤の場合、補助剤に他に防
腐剤等の添加剤を含有させることができる。The pharmaceutical agent of the present invention can be orally or parenterally administered, and can be in the form of a suitable pharmaceutical preparation. In the case of oral administration, the pharmaceutical preparation can be applied as tablets, pills, capsules, powders, granules, emulsions, solutions, syrups, and elixirs. For tablets, pills, capsules, powders and granules,
Additives such as an excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant, a stabilizer, and a solubilizing agent can be contained. In the case of an emulsifying agent, a solution agent, a syrup agent, and an elixir agent, an additive such as a preservative can be added to the auxiliary agent.

【００５９】非経口投与の場合、注射剤、軟膏剤、硬膏
剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等と
して適用することができる。注射剤としては、添加剤と
して、安定剤、溶解補助剤、けん濁化剤、乳化剤、緩衝
剤、保存剤又はその他の適当な添加剤を含有させてもよ
い。また、用時溶解剤として用いる場合には、賦形剤を
含有させてもよい。溶剤として、水性注射剤には、例え
ば、注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液を含有させ
ることができる。非水性注射剤には、例えば、植物油等
を含有させることができる。In the case of parenteral administration, it can be applied as an injection, an ointment, a plaster, a poultice, a liniment, a lotion, a suppository and the like. The injection may contain stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, buffers, preservatives or other suitable additives as additives. When used as a dissolving agent at the time of use, it may contain an excipient. As a solvent, the aqueous injection may contain distilled water for injection, physiological saline, Ringer's solution, for example. The non-aqueous injection can contain, for example, vegetable oil or the like.

【００６０】軟膏剤、硬膏剤、坐剤には、適当な基剤を
用いることができる。パップ剤、リニメント剤、ローシ
ョン剤には、保存剤、芳香剤が添加されてもよい。リニ
メント剤には、水、エタノール、脂肪油、グリセリン、
石けん、乳化剤、けん濁化剤又はその他の適当な添加剤
を添加することができる。ローション剤には、適当な溶
剤、乳化剤、けん濁化剤等を水性の液体に加え添加して
もよい。パップ剤には、適当な精油成分を加えることが
できる。Suitable bases can be used for ointments, plasters and suppositories. Preservatives and fragrances may be added to the poultices, liniments and lotions. Liniment agents include water, ethanol, fatty oils, glycerin,
Soap, emulsifiers, suspending agents or other suitable additives can be added. A suitable solvent, emulsifier, suspending agent, etc. may be added to the lotion agent in addition to the aqueous liquid. A suitable essential oil component can be added to the poultice.

【００６１】投与量は、病態、年齢、体重、適用方法に
より異なるが、通常、経口投与の場合、成人一人当たり
一回１mg〜１０００mgの範囲で１日に１回又は数回投与
する。ただし、投与量はその患者の状況によって異な
り、その量は、この範囲にとどまらない。The dose varies depending on the condition, age, weight and application method, but in the case of oral administration, it is usually administered once or several times a day in the range of 1 mg to 1000 mg per adult. However, the dose varies depending on the situation of the patient, and the dose is not limited to this range.

【００６２】[0062]

【発明の実施の形態】[実施例１] 乾燥したElephantopus mollis２００ｇをジクロロメタ
ン３Ｌで抽出した。抽出液を減圧下で溶媒留去し、濃縮
エキスを得た。得られた濃縮エキスをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム−酢酸エチ
ル混合溶媒）、セファデックスＬＨ─２０（商標、ファ
ルマシアファインケミカルズ）を用いたゲルろ過カラム
クロマトグラフィー（展開溶媒メタノール）、アクアシ
ル（商標、センシュー科学）を用いる高速液体クロマト
グラフィー（展開溶媒クロロホルム─酢酸エチル混合溶
媒）により精製した。それぞれ、前記式１〜７で示され
るゲルマクラン及びグアイアン型セスキテルペノイド化
合物である化合物１〜７を得た。化合物１〜７の物性及
び1Ｈ─ＮＭＲの化学シフト値を表１に示す。記号につ
いて、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｄｄはダブ
ルダブレット、ｄｄｄはダブルダブルダブレット、ｔは
トリプレット、ｍはマルチプレット、Jはカップリング
定数、Ｈｚはヘルツをそれぞれ表わす。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION [Example 1] 200 g of dried Elephantopus mollis was extracted with 3 L of dichloromethane. The solvent of the extract was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrated extract. The obtained concentrated extract is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent chloroform-ethyl acetate mixed solvent), gel filtration column chromatography using Sephadex LH-20 (trademark, Pharmacia Fine Chemicals) (developing solvent methanol), Aquasil (trademark, It was purified by high performance liquid chromatography using Senshu Scientific (developing solvent chloroform-ethyl acetate mixed solvent). Compounds 1 to 7 which are the germane melanin and guaian type sesquiterpenoid compounds represented by the above formulas 1 to 7 were obtained, respectively. Table 1 shows the physical properties of Compounds 1 to 7 and the 1 H-NMR chemical shift values. Regarding symbols, s is a singlet, d is a doublet, dd is a double doublet, ddd is a double double doublet, t is a triplet, m is a multiplet, J is a coupling constant, and Hz is Hertz.

【００６３】[0063]

【表１】化合物1： 無色針状晶、融点215〜217℃、1H-NMR (重ジメチルスル
フォキシド中)δ：1.66(3H, s), 1.90 (3H, s), 1.90
(3H, d, J=1.5Hz), 2.54 (1H, dd, J=11.6, 4.0Hz), 2.
64 (1H, dd, J=11.6, 10.7Hz), 3.50 (1H, m), 4.16 (1
H, d, J=3.1Hz),5.24 (1H, m), 5.46 (1H, d, J=5.8H
z), 5.67 (1H, d, J=1.2Hz), 5.76 (1H, s), 5.87 (1H,
t-like), 6.11 (1H, s), 6.56 (1H, s). 化合物2： 無色針状結晶、融点260〜264℃、1H-NMR (重クロロホル
ム中)δ：1.31 (3H, s),1.65 (1H, dd, J=14.3, 2.8H
z), 2.59 (1H, d, J=9.8Hz), 2.80 (1H, dd, J=14.3,
3.7Hz), 2.82 (1H, dd, J=12.2, 11.9Hz), 3.08 (1H, d
d, J=12.2, 2.4Hz),3.25 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.38
(1H, dd, J=9.8, 7.9Hz), 5.36 (1H, dd,J=3.7, 2.8H
z), 5.63 (1H, s), 5.65 (1H, d, J=3.4Hz), 6.10 (1H,
s), 6.23 (1H, d, J=3.7Hz), 7.49 (1H, s). 化合物3： 無色油状物質、1H-NMR (重クロロホルム中)δ：1.48 (3
H, s), 2.16 (1H, dd, J=15.3, 5.5Hz), 2.55 (1H, d,
J=15.3Hz), 2.81 (1H, d, J=9.5Hz), 2.89 (1H,dd, J=1
2.5, 3.7Hz), 3.10 (1H, dd, J=12.5, 12.2Hz), 3.28
(1H, m), 4.31 (1H, dd, J=9.5, 9.5Hz), 4.55 (1H,
m), 5.38 (1H, d, J=5.5Hz), 5.69 (1H, s),5.73 (1H,
d, J=3.1Hz), 6.16 (1H, s), 6.27 (1H, d, J=3.7Hz),
7.54 (1H, s). 化合物4： 無色油状物質、1H-NMR (重クロロホルム中)δ：1.74 (3
H, s), 1.78 (3H, d, J=1.2Hz), 1.99 (3H,s), 2.23 (1
H, dd, J=14.4, 4.4Hz), 3.15 (1H, m), 3.22 (3H, s),
3.73 (1H, dd, J=14.4, 2.1Hz), 4.66 (1H, dd, J=5.
8, 3.7Hz), 5.23 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=3.7Hz), 5.
49 (1H, q, J=1.2Hz), 5.64 (1H, s), 5.71(1H, s), 5.
80 (1H, d, J=2.8Hz), 6.16 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=
3.1Hz). 化合物5： 無色油状物質、1H-NMR (重メタノール中)δ：1.90 (3H,
d, J=1.2Hz), 2.36 (1H, d, J=13.4Hz), 2.49 (1H, d,
J=13.4Hz), 2.51 (1H, dd, J=18.3, 1.8Hz), 2.62 (1
H, dd, J=16.2, 1.8Hz), 2.68 (1H, m), 3.14 (1H, dd,
J=18.3, 1.8Hz) ,3.16 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J=6.
4, 3.1Hz), 4.89 (1H, dd, J=3.1, 1.8Hz), 4.91 (1H,
m), 5.04 (1H, m), 5.13 (1H, s), 5.15 (1H, m), 5.30
(1H, d, J=1.2Hz), 5.68 (1H, dd, J=3.1, 0.6Hz), 5.
70 (1H, m), 6.09 (1H, dd, J=3.1, 0.6Hz), 6.10 (1H,
m). 化合物6： 無色油状物質、1H-NMR (重メタノール中)δ：1.34 (3H,
d, J=7.0Hz), 1.98 (3H, d, J=0.9Hz), 2.15 (1H, dd,
J=18.6, 0.9Hz), 2.58 (1H, dd, J=15.0, 3.7Hz), 2.7
5 (1H, dd, J=15.0, 4.3Hz), 2.81 (1H, dd, J=18.6,
6.7Hz), 3.50 (1H,m), 5.25 (1H, d, J=1.8Hz), 5.39
(1H, m), 5.51 (1H, dd, J=10.4Hz), 5.66(1H, d, J=3.
1Hz), 5.72 (1H, m), 5.78 (1H, d, J=1.8Hz), 6.17 (1
H, d, J=0.9Hz), 6.20(1H, d, J=3.7Hz). 化合物7： 無色油状物質、1H-NMR (重メタノール中)δ：1.15 (3H,
d, J=6.4Hz), 1.89 (3H, s), 2.16 (1H, m), 2.28 (3
H, s), 2.32 (1H, 16.2, 11.6Hz), 2.32 (1H, dd,J=13.
7, 2.4Hz), 3.09 (1H, dd, J=13.7, 10.7Hz), 3.87 (1
H, m), 4.19 (1H,d, J=10.4Hz), 5.01 (1H, ddd, J=10.
7, 10.4, 2.4Hz), 5.57 (1H, d, J=3.1Hz), 5.66 (1H,
s), 6.04 (1H, d, J=3.4Hz), 6.09 (1H, s).[Table 1] Compound 1: colorless needle crystals, melting point 215 to 217 ° C, 1 H-NMR (in heavy dimethyl sulfoxide) δ: 1.66 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.90
(3H, d, J = 1.5Hz), 2.54 (1H, dd, J = 11.6, 4.0Hz), 2.
64 (1H, dd, J = 11.6, 10.7Hz), 3.50 (1H, m), 4.16 (1
H, d, J = 3.1Hz), 5.24 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 5.8H
z), 5.67 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.76 (1H, s), 5.87 (1H,
t-like), 6.11 (1H, s), 6.56 (1H, s). Compound 2: colorless needle crystals, melting point 260-264 ° C, 1 H-NMR (in deuterated chloroform) δ: 1.31 (3H, s) , 1.65 (1H, dd, J = 14.3, 2.8H
z), 2.59 (1H, d, J = 9.8Hz), 2.80 (1H, dd, J = 14.3,
3.7Hz), 2.82 (1H, dd, J = 12.2, 11.9Hz), 3.08 (1H, d
d, J = 12.2, 2.4Hz), 3.25 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.38
(1H, dd, J = 9.8, 7.9Hz), 5.36 (1H, dd, J = 3.7, 2.8H
z), 5.63 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.10 (1H,
s), 6.23 (1H, d, J = 3.7Hz), 7.49 (1H, s). Compound 3: colorless oily substance, 1 H-NMR (in deuterated chloroform) δ: 1.48 (3
H, s), 2.16 (1H, dd, J = 15.3, 5.5Hz), 2.55 (1H, d,
J = 15.3Hz), 2.81 (1H, d, J = 9.5Hz), 2.89 (1H, dd, J = 1
2.5, 3.7Hz), 3.10 (1H, dd, J = 12.5, 12.2Hz), 3.28
(1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 9.5, 9.5Hz), 4.55 (1H,
m), 5.38 (1H, d, J = 5.5Hz), 5.69 (1H, s), 5.73 (1H,
d, J = 3.1Hz), 6.16 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 3.7Hz),
7.54 (1H, s). Compound 4: Colorless oily substance, 1 H-NMR (in deuterated chloroform) δ: 1.74 (3
H, s), 1.78 (3H, d, J = 1.2Hz), 1.99 (3H, s), 2.23 (1
H, dd, J = 14.4, 4.4Hz), 3.15 (1H, m), 3.22 (3H, s),
3.73 (1H, dd, J = 14.4, 2.1Hz), 4.66 (1H, dd, J = 5.
8, 3.7Hz), 5.23 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 3.7Hz), 5.
49 (1H, q, J = 1.2Hz), 5.64 (1H, s), 5.71 (1H, s), 5.
80 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.16 (1H, s), 6.32 (1H, d, J =
3.1 Hz). Compound 5: colorless oil, 1 H-NMR (in deuterated methanol) δ: 1.90 (3H,
d, J = 1.2Hz), 2.36 (1H, d, J = 13.4Hz), 2.49 (1H, d,
J = 13.4Hz), 2.51 (1H, dd, J = 18.3, 1.8Hz), 2.62 (1
H, dd, J = 16.2, 1.8Hz), 2.68 (1H, m), 3.14 (1H, dd,
J = 18.3, 1.8Hz), 3.16 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 6.
4, 3.1Hz), 4.89 (1H, dd, J = 3.1, 1.8Hz), 4.91 (1H,
m), 5.04 (1H, m), 5.13 (1H, s), 5.15 (1H, m), 5.30
(1H, d, J = 1.2Hz), 5.68 (1H, dd, J = 3.1, 0.6Hz), 5.
70 (1H, m), 6.09 (1H, dd, J = 3.1, 0.6Hz), 6.10 (1H,
m). Compound 6: colorless oil, 1 H-NMR (in deuterated methanol) δ: 1.34 (3H,
d, J = 7.0Hz), 1.98 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.15 (1H, dd,
J = 18.6, 0.9Hz), 2.58 (1H, dd, J = 15.0, 3.7Hz), 2.7
5 (1H, dd, J = 15.0, 4.3Hz), 2.81 (1H, dd, J = 18.6,
6.7Hz), 3.50 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.39
(1H, m), 5.51 (1H, dd, J = 10.4Hz), 5.66 (1H, d, J = 3.
1Hz), 5.72 (1H, m), 5.78 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.17 (1
H, d, J = 0.9Hz), 6.20 (1H, d, J = 3.7Hz). Compound 7: colorless oily substance, 1 H-NMR (in deuterated methanol) δ: 1.15 (3H,
d, J = 6.4Hz), 1.89 (3H, s), 2.16 (1H, m), 2.28 (3
H, s), 2.32 (1H, 16.2, 11.6Hz), 2.32 (1H, dd, J = 13.
7, 2.4Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.7, 10.7Hz), 3.87 (1
H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.01 (1H, ddd, J = 10.
7, 10.4, 2.4Hz), 5.57 (1H, d, J = 3.1Hz), 5.66 (1H,
s), 6.04 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.09 (1H, s).

【００６４】[実施例２] 式９の化合物の製造 Elephantopus tomentosusの乾燥地上部６００ｇを粉砕
して粉末にし、クロロホルム４Lで室温にて抽出する。
ろ過後得られた抽出液を濃縮し、粗抽出物を得る。ここ
で得られた粗抽出物にメタノール２．４L、ヘキサン１
０L、水８００ｍLを加え、よく振とうする。水層を分取
しそれをヘキサンで洗浄する。この水層を濃縮した後、
得られた残渣をクロロホルムで抽出する。抽出液を減圧
下で溶媒を留去すると４．５ｇの暗褐色シロップ状の残
渣が得られる。この残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー、続いて分取シリカゲル薄層クロマト
グラフィーで精製する。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーの溶出溶媒としては最初ベンゼン─酢酸エチル
（９：１→７：３）を用いる。分取薄層クロマトグラフ
ィーの展開溶媒としては、クロロホルム─メタノール
（９：１）を用いる。これにより式９の化合物５０ｍｇ
が得られる。Example 2 Preparation of Compound of Formula 9 600 g of dried aerial part of Elephantopus tomentosus is ground into powder and extracted with 4 L of chloroform at room temperature.
The extract obtained after filtration is concentrated to obtain a crude extract. 2.4 L of methanol and 1 hexane were added to the crude extract obtained here.
Add 0 L and 800 mL of water and shake well. The aqueous layer is separated and washed with hexane. After concentrating this aqueous layer,
The residue obtained is extracted with chloroform. The solvent is distilled off from the extract under reduced pressure to obtain 4.5 g of a dark brown syrupy residue. The residue is purified by column chromatography on silica gel followed by preparative silica gel thin layer chromatography. First, benzene-ethyl acetate (9: 1 → 7: 3) is used as an elution solvent for silica gel column chromatography. Chloroform-methanol (9: 1) is used as a developing solvent for preparative thin layer chromatography. This gives 50 mg of the compound of formula 9
Is obtained.

【００６５】[実施例３] 式１の化合物のメトキシル化
誘導体の製造 式１の化合物１モルに対して、ヨウ化メチル１．５モル
を用いる。反応溶媒としてはアセトニトリルを用いる。
反応容器中には還流冷却器を装着する。反応容器中にそ
れらの混合物をいれ、さらに、酸化銀１．５モルを加え
て攪拌子で溶液を攪拌しながら加熱還流する。反応時間
は、１〜２４時間程度である。反応終了後、反応溶液を
ろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製
する。溶出溶媒としては、クロロホルム─メタノールの
混合溶媒を用いる。これにより目的とする式１の化合物
のメトキシル誘導体が得られる。Example 3 Production of Methoxylated Derivative of Compound of Formula 1 1.5 mol of methyl iodide is used per 1 mol of the compound of Formula 1. Acetonitrile is used as the reaction solvent.
A reflux condenser is installed in the reaction vessel. The mixture is placed in a reaction vessel, 1.5 mol of silver oxide is further added, and the solution is heated under reflux while stirring the solution with a stirring bar. The reaction time is about 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by column chromatography using silica gel. A mixed solvent of chloroform and methanol is used as an elution solvent. This gives the desired methoxyl derivative of the compound of formula 1.

【００６６】[実施例４] 式１の化合物のアセトキシル
誘導体の製造 式１の化合物１モルに対して、無水酢酸１．５モルを用
いる。反応溶媒としてはピリジンを用い、反応容器中で
それらの混合溶液を攪拌子を用い攪拌する。反応時間は
１〜３時間程度である。反応が終了したら水を加え、３
０分程放置する。反応液を低極性有機溶媒、クロロホル
ムで抽出する。次いで、有機層を水洗する。有機層の溶
媒を留去すると目的とするアセトキシル誘導体が得られ
る。Example 4 Production of Acetoxyl Derivative of Compound of Formula 1 Acetic anhydride is used in an amount of 1.5 mol per mol of the compound of Formula 1. Pyridine is used as a reaction solvent, and the mixed solution thereof is stirred using a stirrer in a reaction vessel. The reaction time is about 1 to 3 hours. When the reaction is complete, add water and add 3
Leave for 0 minutes. The reaction solution is extracted with a low polar organic solvent, chloroform. Then, the organic layer is washed with water. The target acetoxyl derivative is obtained by distilling off the solvent of the organic layer.

【００６７】[実施例５] 式１の化合物のトリエチルシ
リロキシル誘導体の製造 式１の化合物１モルに対して、トリエチルシリルクロリ
ド１．２モルを用いる。反応溶媒としては無水のジメチ
ルホルムアミドを用い、さらにイミダゾールを２．５モ
ル用いる。反応容器中にまずジメチルホルムアミドを加
え、式１の化合物を溶解する。溶液を０℃に冷却し、ト
リエチルシリルクロリド及びイミダゾールをゆっくりと
加える。それらの混合溶液を攪拌子を用い攪拌する。反
応時間は、０．５〜３時間程度である。反応が終了した
ら、反応溶液を直接シリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーにて精製する。溶出溶媒はクロロホルム─酢
酸エチルの混合溶媒を用いる。これにより目的とする式
１の化合物のトリエチルシリロキシル誘導体が得られ
る。Example 5 Production of Triethylsilyloxyl Derivative of Compound of Formula 1 1.2 mol of triethylsilyl chloride is used with respect to 1 mol of the compound of Formula 1. Anhydrous dimethylformamide is used as the reaction solvent, and 2.5 mol of imidazole is further used. First, dimethylformamide is added to the reaction vessel to dissolve the compound of formula 1. The solution is cooled to 0 ° C. and triethylsilyl chloride and imidazole are added slowly. The mixed solution is stirred using a stir bar. The reaction time is about 0.5 to 3 hours. After the reaction is completed, the reaction solution is directly purified by column chromatography using silica gel. As the elution solvent, a mixed solvent of chloroform and ethyl acetate is used. This gives the desired triethylsilyloxyl derivative of the compound of formula 1.

【００６８】[実施例６] 式１の化合物のアセタール化
合物の製造 式１の化合物１モルに対してエチレングリコール１０モ
ル、パラトルエンスルホン酸一水和物０．０１モルを用
いる。反応溶媒としてはベンゼンを用い、Dean-Stark水
分離器を取り付けた還流冷却器を装着してそれらの混合
溶液を加熱還流する。反応時間は、１０〜２０時間程度
である。反応が終了したら放冷し、反応液を飽和重曹水
で洗浄し、次いで水洗浄する。有機層の溶媒を留去する
と目的とするアセタール化合物を取得することができ
る。Example 6 Production of Acetal Compound of Compound of Formula 1 10 mol of ethylene glycol and 0.01 mol of paratoluenesulfonic acid monohydrate are used with respect to 1 mol of the compound of Formula 1. Benzene is used as a reaction solvent, and a reflux condenser equipped with a Dean-Stark water separator is installed to heat and reflux the mixed solution thereof. The reaction time is about 10 to 20 hours. After completion of the reaction, the mixture is allowed to cool, and the reaction solution is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with water. When the solvent of the organic layer is distilled off, the target acetal compound can be obtained.

【００６９】[実施例７] 式１の化合物のヒドラゾン誘
導体の製造 式１の化合物１モルに対してＮ，Ｎ─ジメチルヒドラジ
ン２モルを用いる。反応溶媒としてはエタノール─酢酸
混液を用いる。反応混合物は還流冷却器を装着した反応
フラスコ中で加熱還流させる。反応時間は、１０〜２０
時間である。反応が終了したら放冷して、反応液に水及
びクロロホルム（低極性有機溶媒）を加えて３％塩酸水
溶液、次いで水で洗浄する。有機層の溶媒を留去すると
目的とするＮ，Ｎ─ジメチルヒドラゾン化合物を取得す
ることができる。Example 7 Production of Hydrazone Derivative of Compound of Formula 1 2 mol of N, N-dimethylhydrazine is used for 1 mol of the compound of Formula 1. As the reaction solvent, a mixed solution of ethanol and acetic acid is used. The reaction mixture is heated to reflux in a reaction flask equipped with a reflux condenser. The reaction time is 10 to 20
It's time. After the reaction is completed, the mixture is allowed to cool, water and chloroform (low polar organic solvent) are added to the reaction mixture, and the mixture is washed with a 3% aqueous hydrochloric acid solution and then with water. By distilling off the solvent of the organic layer, the target N, N-dimethylhydrazone compound can be obtained.

【００７０】[実施例８] 式１の化合物のオキシム誘導
体の製造 式１の化合物１モルに対して５モルのヒドロキシルアミ
ン塩酸塩、１．１モルのジアザビシクロオクタンを用い
る。溶媒としてはメタノールが好ましい。反応フラスコ
に上記式１の化合物、試薬及び溶媒を入れ攪拌子を用い
て反応液を十分攪拌して反応を促す。反応温度は室温で
行なう。反応は、１〜２日で終了する。反応が終了した
ら溶媒を留去し、水を加える。その後、濃塩酸で反応液
のｐHを４とする。その後、低極性有機溶媒であるクロ
ロホルムで抽出する。有機層の溶媒を留去し、目的とす
るオキシム化合物を取得することができる。Example 8 Production of Oxime Derivative of Compound of Formula 1 5 mol of hydroxylamine hydrochloride and 1.1 mol of diazabicyclooctane are used per 1 mol of the compound of formula 1. The solvent is preferably methanol. The compound of the above formula 1, the reagent and the solvent are put into a reaction flask, and the reaction solution is sufficiently stirred using a stirrer to promote the reaction. The reaction temperature is room temperature. The reaction is completed in 1-2 days. After the reaction is completed, the solvent is distilled off and water is added. Then, the pH of the reaction solution is adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid. Then, it is extracted with chloroform which is a low polar organic solvent. The solvent of the organic layer can be distilled off to obtain the desired oxime compound.

【００７１】「試験例１」抗リーシュマニア活性試験 抗リーシュマニア活性を以下の方法により試験した。 試験方法 １．リーシュマニア原虫の培養方法 Leishmenia majorは２５cm2組織培養フラスコ（tissue
culture Flask）中Medium１９９培地を用いて２６．
５℃５％ＣＯ2、に設定したＣＯ2インキュベーター内で
培養を行い、１〜２日おきに５０〜１００倍希釈を行い
植え継ぎとした。アッセイに使用する原虫は、使用直前
に血球計算板上でカウントし、Medium１９９培地により
１ｘ１０6／mlに希釈して用いた。[Test Example 1] Anti-Leishmania activity test Anti-Leishmania activity was tested by the following method. Test method 1. Leishmania major culture method Leishmenia major is a 25 cm 2 tissue culture flask (tissue
26. Using Medium 199 medium in culture Flask).
The cells were cultured in a CO 2 incubator set at 5 ° C. and 5% CO 2 , and diluted 50 to 100 times every 1 to 2 days for subculture. The protozoa used in the assay were counted on a hemocytometer immediately before use and diluted with Medium 199 medium to 1 × 10 6 / ml before use.

【００７２】２．抗リーシュマニア活性の評価方法 試料はＤＭＳＯに溶解した後、Medium１９９培地で、５
０倍希釈を行い、メンブレンフィルター（０．２μm）
により滅菌処理を行なった。試料溶液は倍々希釈を行な
うことにより９つの濃度に調製し、マイクロタイタープ
レートに各濃度の試料溶液５０μｌと、濃度調整したリ
ーシュマニア５０μＬをそれぞれ接種し、培養液の全量
を１００μｌとする。２６．５℃５％ＣＯ2下で２４時
間インキュベートを行なった後、各ウェルの原虫数を血
球計算板上でカウントした。試験は各試料、各濃度につ
き３ウェルずつ行い、平均値及び平均誤差を求めてグラ
フを作成し、ＩＣ50（５０％生育阻止濃度）を求めた。
なお、試料溶液の代わりに培地のみを接種したものをコ
ントロールとし、試料濃度０のデータとして用いた。試
験結果を表２に示す。化合物１〜７として、それぞれ、
式１〜７で示される化合物を用いた。2. Evaluation method of anti-Leishmania activity After dissolving the sample in DMSO, medium 199 medium
Dilute 0-fold and use membrane filter (0.2μm)
Was sterilized by. The sample solution is adjusted to 9 concentrations by doubling dilution, 50 μl of each concentration of the sample solution and 50 μL of the adjusted Leishmania are inoculated to the microtiter plate, and the total amount of the culture solution is 100 μl. After incubating at 26.5 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours, the number of protozoa in each well was counted on a hemocytometer. The test was carried out for 3 wells for each sample and each concentration, an average value and an average error were calculated, a graph was prepared, and an IC 50 (50% growth inhibitory concentration) was calculated.
Note that a medium in which only the medium was inoculated instead of the sample solution was used as a control, and was used as data of sample concentration 0. The test results are shown in Table 2. As compounds 1 to 7,
The compounds represented by Formulas 1 to 7 were used.

【００７３】[0073]

【表２】 [Table 2]

【００７４】「製剤例１」 式１で示される化合物を用いて常法に従い、乳糖、トウ
モロコシデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムとともに混和し、それに常法によりメチルセルロー
スと精製水にて調整した練合液を加えて練合し、その後
乾燥して顆粒とした。それにステアリン酸マグネシウム
を加えて混合し、圧縮成型し錠剤を製造した。[Formulation Example 1] A compound represented by the formula 1 was mixed with lactose, corn starch and carboxymethyl cellulose calcium according to a conventional method, and a kneading solution prepared with methyl cellulose and purified water was added thereto by a conventional method. And kneaded, and then dried to obtain granules. Magnesium stearate was added thereto and mixed, and compression molding was carried out to produce tablets.

【００７５】 式１の化合物 １００mg 乳糖 ３３mg トウモロコシデンプン １６mg カルボキシメチルセルロースカルシウム １２mg メチルセルロース ６mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合 計 １６９mg[0075] Compound of Formula 1 100 mg Lactose 33 mg Corn starch 16mg Carboxymethyl cellulose calcium 12mg Methyl cellulose 6mg Magnesium stearate 2mg 169 mg in total

【００７６】「製剤例２」 式１の化合物を３０％（W/V）ポリエチレングリコール
４００を含む生理食塩水に溶解し、当該化合物の０．０
５％溶液を調整した。その後、常法に従い滅菌ろ過し、
バイアル１個に当該化合物が１０mg含まれるように５０
mlずつバイアルに分注し、静注剤を製造した。Formulation Example 2 The compound of formula 1 was dissolved in a physiological saline solution containing 30% (W / V) polyethylene glycol 400 to prepare 0.0 of the compound.
A 5% solution was prepared. After that, sterilize filtration according to the usual method,
Make sure that one vial contains 10 mg of the compound.
An intravenous injection was manufactured by dispensing each ml into a vial.

【００７７】[0077]

【発明の効果】本発明により、抗原虫活性、特に抗リー
シュマニア活性を有し、医薬として有用なセスキテルペ
ノイド化合物及びそれを含む医薬、特に抗原虫薬が提供
される。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention provides a sesquiterpenoid compound having antiprotozoal activity, particularly antileishmanial activity, and useful as a medicine, and a medicine containing the same, particularly an antiprotozoal drug.

フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 493/18 Ｃ０７Ｄ 493/18 // Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｔ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/93 A61K 31/34 A61K 31/365 C07D 493/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 identification code FI C07D 493/18 C07D 493/18 // A61K 35/78 A61K 35/78 T (58) Fields investigated (Int.Cl. 7 , DB name) C07D 307/93 A61K 31/34 A61K 31/365 C07D 493/18 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 下記式５，式６又は式７ 【化１】 【化２】 【化３】 で示される化合物又はその誘導体。（ただし誘導体と
は、式５及び式７の水酸基においては、アルコキシル
基、アシルオキシ基、シリロキシル基である。ここで言
うアルコキシル基とはメトキシル基、エトキシル基、プ
ロピロキシル基である。また、ここで言うアシルオキシ
基とは、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブ
チリルオキシ基、バレリルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基である。ここで言うシリロキシル基とはトリメチルシ
リルオキシ基である。式６及び式７の＝Ｏにおいては、
メチルアセタール、ヒドラゾン、オキシムである。）1. The following formula 5, formula 6 or formula 7: [Chemical 2] [Chemical 3] The compound or its derivative shown by. (However, the derivative is an alkoxyl group, an acyloxy group or a silyloxyl group in the hydroxyl groups of the formulas 5 and 7. The alkoxyl group mentioned here is a methoxyl group, an ethoxyl group or a propoxyl group. The acyloxy group is an acetyloxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, a valeryloxy group, or a benzoyloxy group, and the silyloxyl group referred to here is a trimethylsilyloxy group.
Methyl acetal, hydrazone and oxime. ) 【請求項２】 下記式５，式６又は式７ 【化４】 【化５】 【化６】 で示される化合物又はその誘導体を含む医薬。（ただし
誘導体とは、式５及び式７の水酸基においては、アルコ
キシル基、アシルオキシ基、シリロキシル基である。こ
こで言うアルコキシル基とはメトキシル基、エトキシル
基、プロピロキシル基である。また、ここで言うアシル
オキシ基とは、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ベンゾイル
オキシ基である。ここで言うシリロキシル基とはトリメ
チルシリルオキシ基である。式６及び式７の＝Ｏにおい
ては、メチルアセタール、ヒドラゾン、オキシムであ
る。）2. The following formula 5, formula 6 or formula 7: [Chemical 5] [Chemical 6] A medicament containing the compound shown in or a derivative thereof. (However, the derivative is an alkoxyl group, an acyloxy group or a silyloxyl group in the hydroxyl groups of the formulas 5 and 7. The alkoxyl group mentioned here is a methoxyl group, an ethoxyl group or a propoxyl group. The acyloxy group is an acetyloxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, a valeryloxy group, a benzoyloxy group, and a silyloxyl group as used herein is a trimethylsilyloxy group. They are acetals, hydrazones, and oximes.) 【請求項３】 下記式１〜７ 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 のいずれか１つの式で示される化合物又はその誘導体を
含む抗原虫薬。（ただし誘導体とは、式１、５及び式７
の水酸基においては、アルコキシル基、アシルオキシ
基、シリロキシル基である。ここで言うアルコキシル基
とはメトキシル基、エトキシル基、プロピロキシル基で
ある。また、ここで言うアシルオキシ基とは、アセチル
オキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、
バレリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基である。ここで
言うシリロキシル基とはトリメチルシリルオキシ基であ
る。式１、６及び式７の＝Ｏにおいては、メチルアセタ
ール、ヒドラゾン、オキシムである。）3. The following formulas 1 to 7: [Chemical 8] [Chemical 9] [Chemical 10] [Chemical 11] [Chemical 12] [Chemical 13] An antiprotozoal drug comprising a compound represented by any one of the formulas or a derivative thereof. (However, the derivatives are the formulas 1, 5 and 7)
The hydroxyl group of is an alkoxyl group, an acyloxy group, or a silyloxyl group. The alkoxyl group mentioned here is a methoxyl group, an ethoxyl group, or a propoxyl group. Further, the acyloxy group referred to here is an acetyloxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group,
A valeryloxy group and a benzoyloxy group. The silyloxyl group referred to here is a trimethylsilyloxy group. In ═O of Formulas 1, 6 and 7, they are methyl acetal, hydrazone and oxime. )
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