JP3398415B2 - Antithrombotic catheter - Google Patents
Antithrombotic catheterInfo
- Publication number
- JP3398415B2 JP3398415B2 JP10591193A JP10591193A JP3398415B2 JP 3398415 B2 JP3398415 B2 JP 3398415B2 JP 10591193 A JP10591193 A JP 10591193A JP 10591193 A JP10591193 A JP 10591193A JP 3398415 B2 JP3398415 B2 JP 3398415B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- catheter
- argatroban
- antithrombotic
- organic solvent
- impregnated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は抗血栓性のカテーテルに
関し、本発明のカテーテルは血管内で留置して使用する
カテーテルとして特に適している。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an antithrombogenic catheter, and the catheter of the present invention is particularly suitable as a catheter for indwelling in a blood vessel.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年、カテーテルに抗血栓性を付与する
研究および開発が多くなされている。その場合の抗血栓
性の付与方法としては、多糖類やプロスタグランジン等
の血栓形成抑制物質、ウロキナーゼやストレプトキナー
ゼ等の血栓溶解性物質等からなる抗血栓性物質をイオン
結合や共有結合によってカテーテル表面に結合させる方
法、または抗血栓性物質および重合体結合剤を含有する
溶液をカテーテルの表面に塗布して抗血栓性物質と重合
体からなる塗膜を形成する方法が通常採用されている。2. Description of the Related Art In recent years, much research and development has been conducted to impart antithrombotic properties to catheters. As a method for imparting antithrombotic properties in that case, a thrombus formation-inhibiting substance such as a polysaccharide or a prostaglandin, an antithrombotic substance including a thrombolytic substance such as urokinase or streptokinase, or the like is ion-covalently or covalently bonded to the catheter A method of binding to the surface or a method of applying a solution containing an antithrombotic substance and a polymer binder to the surface of a catheter to form a coating film comprising the antithrombotic substance and a polymer is usually adopted.
【０００３】しかしながら、イオン結合や共有結合によ
り抗血栓性物質をカテーテル表面に結合させる方法は、
カテーテル表面および抗血栓性物質の両方に、イオン性
の基または共有結合可能な基を導入しておく必要があ
り、そのために極めて高度で複雑な処理操作を要し、し
かもカテーテルや抗血栓性物質の種類が限られる。その
上、場合によってはイオン結合や共有結合によって抗血
栓性物質が変性を受けて抗血栓性を失うという欠点があ
る。However, the method of binding the antithrombotic substance to the catheter surface by ionic bond or covalent bond is as follows.
It is necessary to introduce an ionic group or a group capable of covalent bonding on both the catheter surface and the antithrombotic substance, which requires extremely high and complicated processing operations, and the catheter and the antithrombotic substance are required. The types are limited. In addition, in some cases, the antithrombotic substance is denatured by ionic bond or covalent bond and loses its antithrombotic property.
【０００４】そして、抗血栓性物質と重合体結合剤を含
有する溶液をカテーテル表面に塗布して塗膜を形成する
方法は、塗布された抗血栓性物質の早期剥離、塗膜形成
によるカテーテルの厚肉化や内外寸法の変動、重合体結
合剤用の溶媒によるカテーテルの溶解や侵食の危険等が
あり、問題が多い。Then, a method of applying a solution containing an antithrombotic substance and a polymer binder to the surface of the catheter to form a coating film is as follows. There are many problems, such as thickening, variation in internal and external dimensions, and risk of dissolution and erosion of the catheter due to the solvent for the polymer binder.
【０００５】また、近年、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル
−１−［Ｎ2−（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル］−２−ピペリジンカルボン酸水和物（以下「ア
ルガトロバン」という）を使用して抗血栓性材料を得る
研究が行われているが、この場合も、重合体結合剤およ
びアルガトロバンを含有する有機溶媒溶液をカテーテル
の表面に塗布して塗膜を形成する方法、またはアルガト
ロバンをカテーテル表面に共有結合させる方法が専ら採
用されており、上記した従来の塗布法または共有結合法
の欠点をそのまま有している。In recent years, (2R, 4R) -4-methyl-1- [N 2- (RS) -3-methyl-1,2,3,4
-Tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid hydrate (hereinafter referred to as "argatroban") has been studied for obtaining an antithrombotic material. The method of applying a solution of an organic solvent containing a polymer binder and argatroban to the surface of a catheter to form a coating film, or the method of covalently bonding argatroban to the surface of a catheter is exclusively adopted. It still has the drawbacks of the method or covalent methods.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、イオ
ン結合や共有結合によって抗血栓性物質をカテーテル表
面に結合させる上記した従来法におけるような複雑で高
度な技術を必要とすることなく、抗血栓性に優れたカテ
ーテルを簡単に提供することである。そして、本発明の
課題は、抗血栓性物質を重合体結合剤を用いてカテーテ
ル表面に塗布する従来法におけるような、塗布された抗
血栓性物質の早期剥離、塗膜形成によるカテーテルの厚
肉化や内外寸法の変動などの問題のない、所定の正確な
形状および寸法を有し且つ抗血栓性物質が強固に保持さ
れたカテーテルを提供することである。更に、本発明の
課題は、カテーテルに保持された抗血栓性物質が短期間
にカテーテルから分離することなく徐々に放出されて、
その抗血栓性機能を長期に亙って保ち得るカテーテルを
提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION The object of the present invention is to eliminate the need for complicated and sophisticated techniques as in the above-mentioned conventional methods for binding an antithrombotic substance to a catheter surface by ionic or covalent bonding. The object is to easily provide a catheter having excellent antithrombotic properties. Then, the object of the present invention is, as in the conventional method of applying an antithrombotic substance to a catheter surface using a polymer binder, early peeling of the applied antithrombotic substance, thickening of the catheter by coating film formation. It is an object of the present invention to provide a catheter having a predetermined accurate shape and size and having an antithrombotic substance firmly held therein, which is free from problems such as erosion and variation in internal and external dimensions. Further, the object of the present invention is that the antithrombotic substance retained in the catheter is gradually released without being separated from the catheter in a short period of time,
A catheter capable of maintaining its antithrombotic function for a long period of time.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決すべく
本発明者らは検討を重ねてきた。その結果、多数ある抗
血栓性物質のうちでも、アルガトロバンが溶解作用の比
較的温和なアルコール等の汎用の有機溶媒に容易に溶解
され得ること、そしてアルガトロバンのそのような有機
溶媒溶液を使用して有機高分子カテーテルを含浸処理す
ると、極めて簡単な処理操作であるにも拘わらず、カテ
ーテル自体の特性や形状および寸法等を損なうことな
く、カテーテル中にアルガトロバンが円滑に含浸付着さ
れること、しかもカテーテルに含浸付着されたアルガト
ロバンはカテーテル表面からその有効量で徐々に外部に
放出されてカテーテルに優れた抗血栓性を与えることを
見出して、本発明を完成した。Means for Solving the Problems The present inventors have made extensive studies in order to solve the above problems. As a result, among many antithrombotic substances, argatroban can be easily dissolved in a general-purpose organic solvent such as alcohol having a relatively mild action, and using such an organic solvent solution of argatroban. When the organic polymer catheter is impregnated, argatroban can be smoothly impregnated and adhered into the catheter without impairing the characteristics, shape and size of the catheter itself, though the treatment operation is extremely simple. The present invention has been completed by finding that argatroban impregnated and adhered to PEG is gradually released from the surface of the catheter in an effective amount to give excellent antithrombotic properties to the catheter.
【０００８】 したがって、本発明は、有機高分子材料
を用いて予め形成したカテーテルに、アルガトロバンを
アルコール類、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒
から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒に溶解して
含浸付着させてなることを特徴とする抗血栓性カテーテ
ルである。Therefore, the present invention relates to an organic polymer material.
Argatroban is placed on a catheter previously formed using
Alcohols, amide solvents and sulfoxide solvents
Dissolved in one or more organic solvents selected from
An antithrombotic catheter characterized by being impregnated and adhered .
【０００９】本発明で使用するアルガトロバンは、プロ
テアーゼである１３種類の血液凝固因子前駆体（例えば
フィブリノーゲン、プロトロンビン、組織トロンボンプ
ラスチン、血漿トロンボプラスチン、プレカリクレイン
等）、およびそれら前駆体から生成された活性型凝固因
子（トロンビン、プラスミン、カリクレイン等）のうち
の少なくとも１種に作用してその活性を阻害し、血液の
凝固を防止または抑制する作用を有し、高い抗血栓性作
用を示す。本発明では、アルガトロバンを単独でカテー
テルに含浸付着させても、または他の抗血栓性物質と併
用してカテーテルに含浸付着させてもよい。Argatroban used in the present invention was produced from 13 kinds of blood coagulation factor precursors which are proteases (eg, fibrinogen, prothrombin, tissue thromboplastin, plasma thromboplastin, prekallikrein, etc.), and their precursors. It acts on at least one of active coagulation factors (thrombin, plasmin, kallikrein, etc.) to inhibit its activity, has an action of preventing or suppressing blood coagulation, and exhibits a high antithrombotic action. In the present invention, argatroban may be impregnated and adhered to the catheter alone, or may be impregnated and adhered to the catheter in combination with another antithrombotic substance.
【００１０】アルガトロバンのカテーテルへの含浸付着
は、アルガトロバンの有機溶媒溶液を使用して行うが、
その際の有機溶媒としては、アルガトロバンを溶解し且
つカテーテルを構成する有機高分子材料を膨潤するが溶
解しないものを使用するのが望ましい。有機溶媒が有機
高分子カテーテルを膨潤することによって、カテーテル
をアルガトロバンの有機溶媒溶液で含浸処理する際に、
アルガトロバンがカテーテル中に含浸され易くなる。そ
の結果、アルガトロバンがカテーテルの表面のみならず
表面近傍または更にはその奥へと浸入してカテーテルに
強固に付着され、アルガトロバンのカテーテルからの早
期離脱を防止することができる。The impregnation of argatroban on the catheter is carried out using a solution of argatroban in an organic solvent.
As the organic solvent at this time, it is desirable to use a solvent that dissolves argatroban and swells the organic polymer material constituting the catheter but does not dissolve it. By swelling the organic polymer catheter by the organic solvent, when the catheter is impregnated with the organic solvent solution of argatroban,
Argatroban is more likely to be impregnated into the catheter. As a result, argatroban penetrates not only into the surface of the catheter but also into the vicinity of the surface or further into the back of the catheter and firmly adheres to the catheter, and argatroban can be prevented from prematurely detaching from the catheter.
【００１１】有機溶媒の種類は、アルガトロバンの溶解
性およびカテーテルを構成する有機高分子材料の種類等
に応じて選択するのがよく、有機溶媒は１種類のみを使
用してしても２種類以上を併用してもよい。有機溶媒と
しては、通常、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミ
ド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶
媒が好ましい。そのうちでも、アルコール類が含浸処理
後の溶媒の除去が簡単である点、消毒作用を有する点な
どから特に好ましい。The type of organic solvent is preferably selected depending on the solubility of argatroban and the type of organic polymer material constituting the catheter. Even if only one type of organic solvent is used, two or more types are used. You may use together. As the organic solvent, usually, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dimethylformamide,
Amide solvents such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, and sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide are preferable. Among them, alcohols are particularly preferable because they can easily remove the solvent after the impregnation treatment and have a disinfecting action.
【００１２】有機溶媒溶液中のアルガトロバンの濃度
は、含浸処理後のカテーテルからのアルガトロバンの溶
出速度、カテーテルを構成する有機高分子材料の種類、
カテーテルの形状や用途等の種々の要件によって異なり
得るが、通常、有機溶媒に対して約１０ｐｐｍ〜アルガ
トロバンの飽和溶液濃度にするのがよい。その場合に、
有機溶媒溶液中のアルガトロバンの濃度は、カテーテル
表面に積極的に抗血栓性を付与しつつ、血管や血液の機
能に悪影響を与えない濃度とすることが必要である。The concentration of argatroban in the organic solvent solution depends on the elution rate of argatroban from the catheter after the impregnation treatment, the kind of organic polymer material constituting the catheter,
Although it may vary depending on various requirements such as the shape and application of the catheter, it is usually preferable to set the saturated solution concentration of about 10 ppm to argatroban in the organic solvent. In that case,
The concentration of argatroban in the organic solvent solution needs to be a concentration that does not adversely affect the functions of blood vessels and blood while positively imparting antithrombogenicity to the catheter surface.
【００１３】例えば、アルガトロバンのカテーテル（人
工臓器）からの有効溶出速度は約１.０×１０-4〜１．
０×１０-1μｇ／ｃｍ2・分、好ましくは２．５×１０
-4〜７．０×１０-3μｇ／ｃｍ2・分とされており［人
工臓器１４(２)、ｐ６７９〜６８２（１９８５）］、本
発明においても、カテーテルからのアルガトロバンの溶
出速度がそのような範囲になるように有機溶媒溶液中の
アルガトロバンの濃度を選ぶとよい。For example, the effective dissolution rate of argatroban from a catheter (artificial organ) is about 1.0 × 10 -4 to 1.
0 × 10 −1 μg / cm 2 · min, preferably 2.5 × 10
-4 to 7.0 × 10 -3 μg / cm 2 · min [artificial organ 14 (2), p679 to 682 (1985)], and in the present invention, the dissolution rate of argatroban from the catheter is It is advisable to select the concentration of argatroban in the organic solvent solution so as to fall within such a range.
【００１４】また、アルガトロバンの有機溶媒溶液中に
は、アルガトロバンの活性およびカテーテルの本来の特
性を損なわない限りは、種々の成分を添加することがで
き、例えば吸水性剤、含水性剤等を溶液中に添加しても
よい。Various components may be added to the solution of argatroban in an organic solvent as long as the activity of argatroban and the original characteristics of the catheter are not impaired. For example, a water-absorbing agent, a hydrous agent, etc. may be added to the solution. You may add in.
【００１５】カテーテルを構成する有機高分子材料は、
熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂またはゴムのいずれであっ
てもよい。また、カテーテルは１種類の重合体のみから
形成されていても、２種以上の重合体のブレンド物から
形成されていても、或いは複数の重合体の積層体や複合
体であってもよい。The organic polymer material constituting the catheter is
It may be a thermoplastic resin, a thermosetting resin or rubber. Further, the catheter may be formed of only one kind of polymer, a blend of two or more kinds of polymers, or a laminate or a composite of a plurality of polymers.
【００１６】カテーテルを構成する有機高分子材料の具
体例としては、ポリエステル、ポリアミド、熱可塑性ポ
リウレタン、オレフィン系重合体（ポリエチレン、ポリ
プロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン
−プロピレン−ジエン三元共重合体、エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、
エチレン−塩化ビニル共重合体等）、（メタ）アクリル
酸エステル系重合体、塩化ビニル系重合体、ポリ酢酸ビ
ニル、スチレン−ブタジエン共重合体、アクリロニトリ
ル−ブタジエン共重合体、天然ゴム、合成ゴム（イソプ
レンゴム、ブタジエンゴム、クロロプレンゴム、ブチル
ゴム等）、シリコーンゴム、熱硬化性ポリウレタン、熱
硬化性ポリエステル、エポキシ樹脂、フェノール樹脂、
アミノ樹脂、シリコーン樹脂等を挙げることができる。Specific examples of the organic polymer material constituting the catheter include polyester, polyamide, thermoplastic polyurethane, olefin polymer (polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, ethylene-propylene-diene ternary copolymer). Coalesce, ethylene-vinyl acetate copolymer, ethylene-vinyl alcohol copolymer,
Ethylene-vinyl chloride copolymer, etc.), (meth) acrylic acid ester-based polymer, vinyl chloride-based polymer, polyvinyl acetate, styrene-butadiene copolymer, acrylonitrile-butadiene copolymer, natural rubber, synthetic rubber ( Isoprene rubber, butadiene rubber, chloroprene rubber, butyl rubber, etc.), silicone rubber, thermosetting polyurethane, thermosetting polyester, epoxy resin, phenol resin,
Examples thereof include amino resins and silicone resins.
【００１７】有機高分子材料は、アルコール類等の汎用
の有機溶媒により膨潤されるが溶解されず、アルガトロ
バンとの親和性が良く、しかも有機高分子材料製カテー
テル中に含浸付着されたアルガトロバンがカテーテルの
表面から血液の凝固を防止または抑制し得る有効量で外
部に徐々に溶出し得るものが望ましい。そのような望ま
しい有機高分子材料としては、ポリプロピレンオキシド
鎖、ポリエチレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキ
シド鎖等のポリエーテル鎖を分子中に有する有機高分子
重合体があり、具体的には、ポリエーテル系ポリウレタ
ン、ポリエーテルポリアミド、ポリエーテルポリエステ
ルなどを挙げることができる。ポリエーテル鎖を分子中
に有するそれらの重合体では、重合体カテーテル中に含
浸付着されたアルガトロバンが、そのポリエーテル鎖部
分にその親和性によって捕捉される一方、ポリエーテル
鎖部分を経路として外部に放出されるものと考えられ
る。The organic polymer material is swollen by a general-purpose organic solvent such as alcohols but is not dissolved, has a good affinity with argatroban, and the argatroban impregnated and adhered in the catheter made of the organic polymer material is used as the catheter. It is desirable that it be gradually eluted to the outside in an effective amount capable of preventing or suppressing blood coagulation from the surface of the. Examples of such desirable organic polymer materials include organic polymer polymers having polyether chains such as polypropylene oxide chains, polyethylene oxide chains, and polytetramethylene oxide chains in the molecule. Polyurethane, polyether polyamide, polyether polyester, etc. can be mentioned. In those polymers having a polyether chain in the molecule, argatroban impregnated and attached in a polymer catheter is trapped by the affinity of the polyether chain portion to the outside while the polyether chain portion is routed to the outside. Expected to be released.
【００１８】アルガトロバンの有機溶媒溶液をカテーテ
ルに含浸付着させる方法としては、アルガトロバンの有
機溶媒溶液中に有機高分子材料製のカテーテルを浸漬す
る方法、アルガトロバンの有機溶媒溶液をハケ塗り、噴
霧、ローラ塗布、流延等の任意の方法でカテーテル表面
に塗布する方法など採用することができる。アルガトロ
バンの含浸付着は、有機高分子材料製カテーテルの全体
に対して行っても、または抗血栓性が必要とされる部分
にのみ行ってもよい。また、カテーテルの膨潤やアルガ
トロバンの含浸を促進するために、アルガトロバン含有
有機溶媒溶液の含浸は加熱下に行ってもよいが、その場
合にはアルガトロバンの活性が失れず、しかもカテーテ
ルの溶解や侵食が生じないような温度を採用することが
必要である。また、超音波処理を併用して含浸処理を行
った場合には、アルガトロバンの含浸を一層促進させる
ことができる。The method of impregnating and adhering the organic solvent solution of argatroban to the catheter includes immersing a catheter made of an organic polymer material in the organic solvent solution of argatroban, brushing, spraying, and roller coating the organic solvent solution of argatroban. It is possible to employ a method of coating the catheter surface by any method such as casting. The impregnation and deposition of argatroban may be performed on the entire organic polymer material catheter or only on the portion where antithrombotic property is required. Further, in order to promote the swelling of the catheter and the impregnation of argatroban, the impregnation of the organic solvent solution containing argatroban may be carried out under heating, but in that case, the activity of argatroban is not lost, and furthermore, the dissolution or erosion of the catheter is prevented. It is necessary to adopt a temperature that does not occur. Further, when the impregnation treatment is performed by using ultrasonic treatment in combination, the impregnation of argatroban can be further promoted.
【００１９】カテーテルを構成する重合体の種類、カテ
ーテルの厚さ、カテーテルの形状、有機溶媒の種類、溶
液の温度、溶液中のアルガトロバンの濃度、含浸処理時
間等を選ぶことによって、カテーテル中へのアルガトロ
バンの含浸の深さや付着濃度等を適宜調節することがで
きる。そして、含浸処理が終了した後は、加熱乾燥、風
乾、減圧乾燥等によってカテーテルから有機溶媒を除去
することによって、カテーテル中にアルガトロバンが含
浸付着した抗血栓性のカテーテルを得ることができる。By selecting the type of polymer constituting the catheter, the thickness of the catheter, the shape of the catheter, the type of organic solvent, the temperature of the solution, the concentration of argatroban in the solution, the impregnation treatment time, etc. The depth of impregnation of argatroban, the adhesion concentration, etc. can be adjusted appropriately. After the impregnation treatment is completed, the organic solvent is removed from the catheter by heat drying, air drying, reduced pressure drying or the like, whereby an antithrombotic catheter having argatroban impregnated and attached in the catheter can be obtained.
【００２０】上記のようにして得られたカテーテルの表
面にアルガトロバンが過剰に付着している場合は、カテ
ーテルの製造直後または使用前に洗浄して過剰のアルガ
トロバンを除去しておくことが望ましく、その場合の洗
浄は水、アルコール等によって行うことができる。ま
た、カテーテル表面からのアルガトロバンの溶出速度を
制御するために、カテーテルの表面に更に溶出速度制御
用の適当な材料からなる膜を任意の方法によって設けて
もよい。When argatroban is excessively adhered to the surface of the catheter obtained as described above, it is desirable to remove excess argatroban by washing immediately after manufacturing the catheter or before use. In this case, washing can be performed with water, alcohol or the like. Further, in order to control the elution rate of argatroban from the catheter surface, a membrane made of a suitable material for controlling the elution rate may be further provided on the surface of the catheter by any method.
【００２１】本発明の抗血栓性カテーテルは、完成品で
あってもまたは完成品を製造するための原料カテーテル
であってもよい。更に本発明のカテーテルは、カテーテ
ル全体が有機高分子材料から形成されているものであっ
ても、または製品の一部にのみ有機高分子材料が使用さ
れているものであってもよい。本発明の抗血栓性カテー
テルは、抗血栓性が必要とされる血管内に留置するカテ
ーテルとして用いるのに特に適している。The antithrombotic catheter of the present invention may be a finished product or a raw material catheter for manufacturing the finished product. Further, the catheter of the present invention may be one in which the entire catheter is formed of an organic polymer material, or one in which the organic polymer material is used only in a part of the product. The antithrombotic catheter of the present invention is particularly suitable for use as a catheter to be placed in a blood vessel that requires antithrombotic properties.
【００２２】[0022]
【実施例】以下に実施例および比較例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はそれにより限定されない。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited thereto.
【００２３】《実施例 １》ポリプロピレンオキシド鎖
を有するポリエーテルナイロン６１０（テルモ社製）を
２４０℃（ダイ温度）で押出成形して、内径０．９ｍ
ｍ、外径１．１６ｍｍの管を成形した後、この管を長さ
５９ｍｍに切断したものを複数本作成した。次いで、各
々に先端加工を施した後、血液ハブを接触して、血管内
留置針用のカテーテルを複数個作成した。また、アルガ
トロバン濃度が１％および２．５％のアルガトロバンの
メタノール溶液２種を調製した。Example 1 Polyether nylon 610 having a polypropylene oxide chain (manufactured by Terumo Corp.) was extruded at 240 ° C. (die temperature) to give an inner diameter of 0.9 m.
After forming a tube having a diameter of m and an outer diameter of 1.16 mm, the tube was cut into a length of 59 mm to prepare a plurality of pieces. Then, after subjecting each to tip processing, a blood hub was brought into contact with each other to prepare a plurality of catheters for intravascular indwelling needles. Further, two kinds of methanol solutions of argatroban having argatroban concentrations of 1% and 2.5% were prepared.
【００２４】上記で調製したアルガトロバンのメタノー
ル溶液の各々に、溶液温度３０℃で上記で作成したカテ
ーテルを超音波をかけながら２０分間浸漬して含浸処理
を行った。次いで溶液からカテーテルを取り出して風乾
して試験用カテーテルとした。得られた試験用カテーテ
ルからのアルガトロバンの溶出速度を下記の方法によっ
て測定した。The catheter prepared above was immersed in each of the above-prepared methanol solutions of argatroban at a solution temperature of 30 ° C. for 20 minutes while applying ultrasonic waves to impregnate them. Then, the catheter was taken out of the solution and air-dried to obtain a test catheter. The dissolution rate of argatroban from the obtained test catheter was measured by the following method.
【００２５】アルガトロバンの溶出速度の測定
上記で作製した試験用カテーテルをリン酸緩衝液（ｐＨ
７．４）５ｍｌ中に浸漬して、３７℃で１６８時間（１
週間）インキュベートして、１時間後、４時間後、２４
時間後、７２時間後および１６８時間後における試験片
からのアルガトロバンの溶出速度（徐放速度）をイオン
対液体クロマトグラフィー（島津製作所製；クロマトグ
ラフィーＬＣ−６Ａ）により測定した。その際の移動相
は１０ｍＭペンタンスルホン酸ナトリウム含有６５％メ
タノールであり、クロマトグラフィーに取り付けた分析
カラムInertsil Ｃ8（直径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍ
ｍ；ジーエルサイエンス株式会社；カラム温度５０℃）
であり、分析カラムから出た溶離液にＴ型ジョイントを
用いて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を送り込み、蛍光検出
装置（島津製作所製；ＲＦ−５３５）を使用して、励起
光３２５ｎｍ、蛍光４００ｎｍにより測定した。その結
果を下記の表１に示す。 Measurement of dissolution rate of argatroban The test catheter prepared above was treated with phosphate buffer solution (pH
7.4) Immerse in 5 ml and keep at 37 ° C for 168 hours (1
1 week, 4 hours, 24 hours
The elution rate (sustained release rate) of argatroban from the test piece was measured by ion-pair liquid chromatography (manufactured by Shimadzu Corporation; chromatography LC-6A) after 72 hours and 168 hours. The mobile phase at that time was 65% methanol containing 10 mM sodium pentanesulfonate, and an analytical column Inertsil C 8 (diameter 4.6 mm, length 250 m) attached to the chromatography was used.
m; GL Sciences Inc .; column temperature 50 ° C)
In addition, 1N sodium hydroxide solution was sent to the eluent coming out of the analytical column using a T-joint, and the fluorescence was detected using a fluorescence detector (manufactured by Shimadzu Corporation; RF-535) with excitation light of 325 nm and fluorescence of 400 nm. did. The results are shown in Table 1 below.
【００２６】[0026]
【表１】 溶 出 速 度 メタノール溶液のアルガトロバン濃度 (μｇ／ｃｍ2・分) １％ ２.５％ １時間後 9.43×10-3 2.22×10-2 ４時間後 2.25×10-3 7.00×10-3 ２４時間後 6.96×10-4 1.17×10-3 ７２時間後 2.11×10-4 5.59×10-4 １６８時間後 1.65×10-4 3.91×10-4 [Table 1] Leaching rate Concentration of argatroban in methanol solution (μg / cm 2 · min) 1% 2.5% 1 hour later 9.43 × 10 -3 2.22 × 10 -2 4 hours later 2.25 × 10 -3 7.00 × 10 -3 24 hours later 6.96 × 10 -4 1.17 × 10 -3 72 hours later 2.11 × 10 -4 5.59 × 10 -4 168 hours later 1.65 × 10 -4 3.91 × 10 -4
【００２７】上記の表１の結果から、アルガトロバン濃
度が１％および２．５％のメタノール溶液のいずれで含
浸処理した場合にも、試験用カテーテルからのアルガト
ロバンの溶出速度が、１６８時間後でも人工臓器等にお
いて必要とされている上記した１．０×１０-4μｇ／ｃ
ｍ2・分以上［人工臓器１４（２），ｐ６７９〜６８２
（１９８５）］であることが明らかであり、本発明によ
って抗血栓性に優れたカテーテルが得られることがわか
る。From the results shown in Table 1 above, the dissolution rate of argatroban from the test catheter was artificial even after 168 hours regardless of whether the solution was impregnated with a methanol solution having an argatroban concentration of 1% or 2.5%. 1.0 × 10 -4 μg / c above required for organs
m 2 · min or more [artificial organ 14 (2), p679-682]
(1985)], it can be seen that the present invention provides a catheter having excellent antithrombotic properties.
【００２８】《実施例２および比較例１》白色日本家兎
の左右の総頸静脈を切り開き、その各々に、上記実施例
１で作製したアルガトロバンの２．５％エタノール溶液
で含浸処理した試験用のカテーテルと、該試験用カテー
テルと同じサイズおよび構造を有する比較用のエチレン
／テトラフロロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）カテーテ
ルの各１本づつを挿入して静脈を縫合した。２４時間
後、ヘパリンを兎に１０００units／ｋｇ体重の割合で
投与した後、生理食塩水を投与しながら脱血した。留置
部位の血管を切り開き、その部分を肉眼により観察した
ところ、実施例１の本発明の試験用カテーテルを挿入し
た血管部分ではカテーテル部分に何ら血栓が形成されて
おらず抗血栓性であったのに対して、比較用のＥＴＦＥ
カテーテルを挿入した血管部分ではカテーテルの一方の
端部に血栓が形成されており抗血栓性がなかった。Example 2 and Comparative Example 1 For the test, the right and left common jugular veins of a white Japanese rabbit were cut open, and each was impregnated with the 2.5% ethanol solution of argatroban prepared in Example 1 above. And a comparative ethylene / tetrafluoroethylene copolymer (ETFE) catheter having the same size and structure as the test catheter were inserted and the vein was sutured. Twenty-four hours later, heparin was administered to rabbits at a rate of 1000 units / kg body weight, and then blood was removed while administering physiological saline. When the blood vessel at the indwelling site was cut open and visually inspected, it was found that no blood clot was formed in the catheter portion of the blood vessel portion into which the test catheter of the present invention of Example 1 was inserted, and it was antithrombotic. For comparison, ETFE for comparison
In the blood vessel portion where the catheter was inserted, a thrombus was formed at one end of the catheter, and it did not have antithrombogenicity.
【００２９】[0029]
【発明の効果】本発明の抗血栓性カテーテルでは、アル
ガトロバンが有機高分子材料中に含浸付着されているた
め、カテーテルからの早期離脱がなく、アルガトロバン
をカテーテルから徐々に放出させることができる。そし
て、本発明のカテーテルは、アルガトロバンの有機溶媒
溶液を有機高分子材料製のカテーテルに含浸処理すると
いう極めて簡単な操作で効率よく製造することができ、
従来の抗血栓性カテーテルにおけるような抗血栓性物質
をカテーテル表面に固着させるための重合体結合剤の使
用やカテーテル表面および抗血栓性物質の両方へのイオ
ン性の基または共有結合可能な基の導入などが不要であ
る。また、本発明による場合は、抗血栓性物質をカテー
テル表面に施す従来技術におけるようなカテーテルの厚
肉化や寸法変動がなく、所定の正確な形状および寸法を
有するカテーテルを簡単に得ることができる。In the antithrombotic catheter of the present invention, since argatroban is impregnated and adhered in the organic polymer material, argatroban can be gradually released from the catheter without premature detachment from the catheter. Then, the catheter of the present invention can be efficiently produced by an extremely simple operation of impregnating an organic solvent solution of argatroban into a catheter made of an organic polymer material,
The use of polymeric binders for anchoring antithrombotic substances to the catheter surface, such as in conventional antithrombotic catheters, and of ionic or covalently attachable groups to both the catheter surface and the antithrombotic substance. No introduction is required. Further, according to the present invention, a catheter having a predetermined accurate shape and size can be easily obtained without increasing the thickness or changing the size of the catheter as in the prior art in which an antithrombotic substance is applied to the catheter surface. .
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−15479（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−15478（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−104270（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−15059（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 25/00 - 33/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)Continuation of the front page (56) Reference JP-A-3-15479 (JP, A) JP-A-3-15478 (JP, A) JP-A-1-104270 (JP, A) JP-A 64-15059 (JP , A) (58) Fields investigated (Int.Cl. 7 , DB name) A61L 25/00-33/18 CA (STN) MEDLINE (STN) WPI (DIALOG)
Claims (2)
テーテルに、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ2
−（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２
−ピペリジンカルボン酸水和物をアルコール類、アミド
系溶媒およびスルホキシド系溶媒から選ばれる１種また
は２種以上の有機溶媒に溶解して含浸付着させてなるこ
とを特徴とする抗血栓性カテーテル。1. A cover formed in advance using an organic polymer material.
In the tetral, (2R, 4R) -4-methyl-1- [N 2
-(RS) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2
-Piperidine carboxylic acid hydrate with alcohols, amides
One selected from a system solvent and a sulfoxide solvent
Is an antithrombotic catheter characterized by being dissolved in two or more kinds of organic solvents and impregnated and adhered thereto .
テーテルに、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ 2
−（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２
−ピペリジンカルボン酸水和物をアルコール類に溶解し
て含浸付着させてなる請求項１に記載の抗血栓性カテー
テル。2. A cover formed in advance using an organic polymer material.
In the tetral, (2R, 4R) -4-methyl-1- [N 2
-(RS) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydr
(8-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2
-Dissolve piperidinecarboxylic acid hydrate in alcohols
The antithrombogenic catheter according to claim 1, which is impregnated and adhered.
Tell .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10591193A JP3398415B2 (en) | 1993-04-09 | 1993-04-09 | Antithrombotic catheter |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10591193A JP3398415B2 (en) | 1993-04-09 | 1993-04-09 | Antithrombotic catheter |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06292718A JPH06292718A (en) | 1994-10-21 |
| JP3398415B2 true JP3398415B2 (en) | 2003-04-21 |
Family
ID=14420054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10591193A Expired - Lifetime JP3398415B2 (en) | 1993-04-09 | 1993-04-09 | Antithrombotic catheter |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3398415B2 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6369039B1 (en) * | 1998-06-30 | 2002-04-09 | Scimed Life Sytems, Inc. | High efficiency local drug delivery |
| JP4937451B2 (en) * | 1998-09-14 | 2012-05-23 | 川澄化学工業株式会社 | Endovascular stent |
| JP5073891B2 (en) * | 2001-07-16 | 2012-11-14 | 川澄化学工業株式会社 | Stent and stent graft |
| KR20080073328A (en) * | 2005-11-16 | 2008-08-08 | 토카이 유니버시티 에듀케이셔널시스템 | Controlled drug release composition and drug releasing medical device |
| DE102006016598A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-11-15 | Heraeus Kulzer Gmbh | Coated vascular implants |
| WO2008102247A2 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | University Of The Witwatersrand, Johannesburg | A polyamide rate-modulated monolithic drug delivery system |
-
1993
- 1993-04-09 JP JP10591193A patent/JP3398415B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06292718A (en) | 1994-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1148468A (en) | Antithrombogenic articles | |
| US5298255A (en) | Antithrombic medical material, artificial internal organ, and method for production of antithrombic medical material | |
| KR100669132B1 (en) | New process for preparing surface modification substances | |
| US6146771A (en) | Process for modifying surfaces using the reaction product of a water-insoluble polymer and a polyalkylene imine | |
| EP0366564B1 (en) | Antithrombic medical material, artificial internal organ, and method for production of antithrombic medical material | |
| EP1553993A2 (en) | Surface coating comprising bioactive compound | |
| WO2000007650A1 (en) | Thromboresistant plastic article and method of manufacture | |
| EP0309473B1 (en) | An article adapted for contact with blood, a process for the preparation thereof as well as uses thereof | |
| Deible et al. | Molecular barriers to biomaterial thrombosis by modification of surface proteins with polyethylene glycol | |
| JP3398415B2 (en) | Antithrombotic catheter | |
| US7468210B1 (en) | Cross-linked heparin coatings and methods | |
| WO1979000638A1 (en) | A method of producing thrombosis-resistant surfaces | |
| JPH04285561A (en) | Sterilization method for medical material and manufacture of medical instrument | |
| GB2167665A (en) | Platelet aggregation inhibitor for use in polymeric surgical devices | |
| EP0282091A2 (en) | Medical device with heparin slow-release | |
| JPS60190966A (en) | Anti-thrombotic material | |
| US5728437A (en) | Articles exhibiting a blood-compatible surface layer and process for providing articles with such a surface layer | |
| JP3328367B2 (en) | Antithrombotic catheter | |
| JP4143900B2 (en) | Manufacturing method of medical device | |
| JPS6182760A (en) | Antithrombotic medical material | |
| JP3043096B2 (en) | Antithrombotic medical material, medical device, and method for producing antithrombotic medical material | |
| JPS62172960A (en) | Medical material having anti-thrombotic property | |
| JP4347927B2 (en) | Method for producing antithrombotic medical device | |
| JPH0777586B2 (en) | Coating material for electrolyte sensor in blood | |
| JPH04146763A (en) | Gelatinous material sticking method to medical substrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080214 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090214 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100214 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100214 Year of fee payment: 7 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100214 Year of fee payment: 7 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100214 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110214 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120214 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120214 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130214 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140214 Year of fee payment: 11 |