JP3254012B2

JP3254012B2 - Octaline derivatives and their production

Info

Publication number: JP3254012B2
Application number: JP24854392A
Authority: JP
Inventors: 敏郎鴻池; 美貴荒木
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1992-08-24
Filing date: 1992-08-24
Publication date: 2002-02-04
Anticipated expiration: 2017-02-04
Also published as: JPH06157393A

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、各種医薬品の合成に有
用な光学活性中間体およびその製造方法を提供する。本
発明が提供する式（Ｉ）：The present invention provides an optically active intermediate useful for synthesizing various pharmaceuticals and a method for producing the same. Formula (I) provided by the present invention:

【化８】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立してアルキル、シ
クロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリ−
ル；Ｒ³は水素またはヒドロキシ保護基）で示される化
合物（以下、本発明化合物または６β−置換中間体とい
う）は、方法自体公知の簡便な製造工程によって、次式
（ＶＩＩ）：Embedded image (Wherein R ¹ and R ² are each independently an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or allyl
R ³ is hydrogen or a hydroxy-protecting group (hereinafter referred to as the compound of the present invention or 6β-substituted intermediate) by a simple production process known per se in the following formula (VII):

【化９】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義を有する。）で示
される化合物に高収率で導くことができる。Embedded image (Wherein, R ¹ and R ² have the same meanings as described above).

【０００２】[0002]

【従来の技術】光学活性なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
剤として、従来からロバスタチン（米国特許第４,２３
１,９３８号）やシンバスタチン（米国特許第４,４４
４,７８４号）等が有名であるが、これらは前記式（Ｖ
ＩＩ）における６位置換基Ｒ¹がα−配位メチルの化合
物（以下、これらを総称して６α−メチル体とも言う）
であり、さらに、これらはいずれも酵素反応によって製
造されているので、これら酵素反応によっては本発明化
合物から導かれる前式（ＶＩＩ）で示される化合物（以
下、６β−置換体とも言う）を製造することはできなか
った。付言すれば、これら６α−メチル体を異性化によ
って６β−メチル体とすることも現在の化学常識からは
極めて困難である。また、６β−ヒドロキシ体（プラバ
スタチン：特開昭５９−４８４１８）も知られている
が、これらから６β−メチル体を得ることも困難であ
り、現在のところ達成されていない。2. Description of the Related Art Lovastatin (US Pat. No. 4,23,23) has been known as an optically active HMG-CoA reductase inhibitor.
No. 1,938) and simvastatin (US Pat. No. 4,44).
No. 4,784) are well known, and these are represented by the formula (V
Compounds in which the 6-position substituent R ¹ in II) is α-coordinated methyl (hereinafter, these are also collectively referred to as 6α-methyl form)
Further, since these are all produced by an enzymatic reaction, a compound represented by the formula (VII) derived from the compound of the present invention (hereinafter also referred to as 6β-substituted product) is produced by these enzymatic reactions. I couldn't. In addition, it is extremely difficult to convert these 6α-methyl forms into 6β-methyl forms by isomerization, based on current common general knowledge. In addition, 6β-hydroxy form (pravastatin: JP-A-59-48418) is also known, but it is difficult to obtain 6β-methyl form from them, and it has not been achieved at present.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】詳細は後述するが、式
（ＶＩＩ）で示される６β−置換体は、公知の６α−メ
チル体と比較して優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活
性を有している新規で有用な化合物である。本発明目的
の第１の態様としては、６β−置換体を製造する上で重
要な式（Ｉ）で示される６β−置換中間体を提供するこ
とであり、第２の態様としては、当該６β−置換中間体
を安価かつ大量に製造する方法を提供することであり、
第３の態様としては、優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害活性を有する６β−置換体をも提供する。更に本発明
方法に従えば、出発物質として、（Ｓ）−３−置換−ペ
ンタノリドを使用して、同様に前記反応を行なうと公知
の６α−メチル体も極めて容易に全合成によって製造で
きる。Although the details will be described later, the 6β-substituted compound represented by the formula (VII) has a superior HMG-CoA reductase inhibitory activity as compared with the known 6α-methyl compound. Is a new and useful compound. A first aspect of the present invention is to provide a 6β-substituted intermediate represented by the formula (I) which is important in producing a 6β-substituted product, and a second aspect is to provide the 6β-substituted intermediate -To provide a method for producing substituted intermediates inexpensively and in large quantities;
As a third aspect, a 6β-substituted substance having excellent HMG-CoA reductase inhibitory activity is also provided. Further, according to the method of the present invention, a known 6α-methyl compound can be produced very easily by total synthesis by using the (S) -3-substituted-pentanolide as a starting material and conducting the above-mentioned reaction in the same manner.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の課
題に鑑み、鋭意検討した結果、（１）式（ＩＩ）：Means for Solving the Problems In view of the above-mentioned problems, the present inventors have made intensive studies and found that (1) Formula (II):

【化１０】（式中、Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニルまたはアリ−ル）で示される化合物をア
ミド化して（２）式（ＩＩＩ）：Embedded image Wherein R ¹ is alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or aryl, amidating the compound represented by the formula (III):

【化１１】（式中、Ｒ¹は前記と同意義を有する。）で示される化
合物を得、次いで酸化した後、常法に従い、オレフィン
化して式（ＩＶ）：Embedded image (Wherein R ¹ has the same meaning as described above), and then oxidized and then olefinated according to a conventional method to obtain a compound of the formula (IV):

【化１２】（式中、Ｒ¹は前記と同意義を有する。Ｒ²はアルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリ−
ル）で示される化合物を得、（３）次いで式（Ｖ）：Embedded image (Wherein, R ¹ has the same meaning as described above. R ² is alkyl,
Cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or ally
(3) and then a compound of formula (V):

【化１３】（式中、Ｒ³’はヒドロキシ保護基；Ｍはアルカリ金
属、またはアルカリ土類金属）で示される化合物と反応
させ、式（ＶＩ）：Embedded image (Wherein R ³ ′ is a hydroxy protecting group; M is an alkali metal or an alkaline earth metal), and reacted with a compound represented by the formula (VI):

【化１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³’はそれぞれ前記と同意義
を有する。）で示される化合物を得たのち、（４）閉環
反応に付し、所望ならば更に異性化および／または脱保
護に付せば式（Ｉ）：Embedded image (In the formula, R ¹ , R ² and R ³ ′ each have the same meaning as described above), and then subjected to (4) ring closure reaction, and if desired, further isomerization and / or Formula (I) if deprotected:

【化１５】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記と同意義を有す
る。Ｒ³は水素またはヒドロキシ保護基）で示される化
合物を極めて容易に高い光学純度で合成しうることを見
出し本発明を完成した。Embedded image (Wherein, R ¹ and R ² have the same meanings as described above; R ³ is hydrogen or a hydroxy-protecting group). .

【０００５】本発明化合物（Ｉ）は、以下に示す反応工
程式に従って製造することができる。また本発明で出発
原料として用いられる化合物（ＩＩ）はD.Terunuma, M.
Motegi, et al., J. Org. Chem. 1987, 52,1630頁〜163
2頁記載の方法により合成される。The compound (I) of the present invention can be produced according to the following reaction scheme. Compound (II) used as a starting material in the present invention is described in D. Terunuma, M.
Motegi, et al., J. Org.Chem. 1987, 52 , pp. 1630-163.
It is synthesized by the method described on page 2.

【化１６】前記反応を以下に各工程毎に説明する。Embedded image The reaction will be described below for each step.

【０００６】（第１工程）本工程は、前記一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされるラクトンとアミンとを反応させ、一般
式（ＩＩＩ）で表わされるアルコ−ルを製造するもので
ある。本工程において用いられるアミンは、Ｎ,Ｏ−ジ
メチルヒドロキシアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン等を
使用することができる。本工程においてアミンの使用量
は、前記一般式（ＩＩ）で表わされるラクトン１モルに
対して当モル以上使用することが望ましい。反応は、通
常適当な不活性溶媒中、室温で行なうことが好ましく、
使用する溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニト
リル、ブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類
が例示される。(First Step) In this step, the above-mentioned general formula (I)
The lactone represented by I) is reacted with an amine to produce an alcohol represented by the general formula (III). As the amine used in this step, N, O-dimethylhydroxyamine, N, N-dimethylamine and the like can be used. In this step, the amine is preferably used in an amount of at least equimolar to 1 mol of the lactone represented by the general formula (II). The reaction is usually preferably carried out in a suitable inert solvent at room temperature,
Examples of the solvent used include nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, and valeronitrile.

【０００７】（第２工程）本工程は、前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表わされるアルコ−ルを酸化して対応するアルデ
ヒドとした後、オレフィン化してアミド（ＩＶ）を得る
工程である。酸化反応の条件は特に限定されるものでは
ないが、好ましくはピリジニウムジクロメ−ト、ピリジ
ニウムクロロクロメ−ト等の酸化剤を用いる緩和な条件
下での反応が推奨される。引き続き行なうオレフィン化
は文献（Julia et al, TetrahedronLetters 49, 4833-4
836, 1973）記載の方法に準じて行なえば良い。即ち、
１−フェニルスルホニル−２−ブテン、１−フェニルス
ルフィニル−２−ブテン等をアニオン化させた求核性試
薬で処理して側鎖を延長した後、塩化ベンゾイル、塩化
アセチル等の親電子性試薬で処理、次いでナトリウムア
マルガム等で還元すれば目的のアミド（ＩＶ）が得られ
る。本工程において用いられる求核試薬の使用量は、ア
ミドに対して少なくとも当量、好ましくは１〜１.１モ
ル使用することが望ましく、また、反応は窒素、アルゴ
ン等の不活性ガス雰囲気下に行なうことが好ましい。酸
化反応は、通常適当な不活性溶媒中、使用する溶媒とし
ては、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化
水素等が例示され、オレフィン化反応は、通常適当な不
活性溶媒中、使用する溶媒としては、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン等のエ−テル類が例示される。また反応温度として
は、−７８℃〜室温が好ましい。(Second step) This step is carried out in accordance with the general formula (II)
In this step, the alcohol represented by I) is oxidized to a corresponding aldehyde and then olefinated to obtain an amide (IV). The conditions of the oxidation reaction are not particularly limited, but preferably the reaction is carried out under mild conditions using an oxidizing agent such as pyridinium dichromate or pyridinium chlorochromate. Subsequent olefination is described in the literature (Julia et al, Tetrahedron Letters 49, 4833-4
836, 1973). That is,
1-phenylsulfonyl-2-butene, 1-phenylsulfinyl-2-butene and the like are treated with an anionized nucleophilic reagent to extend the side chain, and then treated with an electrophilic reagent such as benzoyl chloride and acetyl chloride. Treatment followed by reduction with sodium amalgam or the like gives the desired amide (IV). The amount of the nucleophilic reagent used in this step is at least equivalent to the amide, preferably 1 to 1.1 mol, and the reaction is carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon. Is preferred. The oxidation reaction is usually performed in a suitable inert solvent. Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and ethylene chloride. The olefination reaction is generally performed in a suitable inert solvent. Examples thereof include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane. The reaction temperature is preferably from -78C to room temperature.

【０００８】（第３工程）本工程は、前記一般式（Ｉ
Ｖ）で表わされるアミドと一般式（Ｖ）で表わされる有
機金属試薬とを反応させ、一般式（ＶＩ）で表わされる
縮合体を製造するものである。本工程において用いられ
る有機金属試薬は、アルコ−ルを保護したアリルアルコ
−ルの金属塩試薬、アルキルリチウム、アルキルＧｒｉ
ｇｎａｒｄ試薬等が例示される。本工程において有機金
属試薬またはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、前記一般式（Ｉ
Ｖ）で表わされるアミドに対して、当モル以上使用する
ことが望ましく、また、反応は窒素、アルゴン等の不活
性ガス雰囲気下に行なうことが好ましい。反応は、通常
適当な不活性溶媒中、冷却下で行なうことが好ましく、
使用する溶媒としてはジエチルエ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ−テル類
が例示され、また反応温度としては０℃以下、さらに好
ましくは−６０℃以下である。(Third Step) In this step, the general formula (I)
The condensate represented by the general formula (VI) is produced by reacting the amide represented by the general formula (V) with the organometallic reagent represented by the general formula (V). The organometallic reagent used in this step is a metal salt reagent of an allyl alcohol protected with an alcohol, an alkyl lithium or an alkyl Gri.
Gnard reagent and the like are exemplified. In this step, the organometallic reagent or the Grignard reagent is represented by the general formula (I)
It is desirable to use at least an equimolar amount to the amide represented by V), and the reaction is preferably carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon. The reaction is usually preferably performed in a suitable inert solvent under cooling,
Examples of the solvent to be used include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane. The reaction temperature is 0 ° C. or lower, more preferably -60 ° C. or lower.

【０００９】（第４工程）本工程は、前記一般式（Ｖ
Ｉ）で表わされる縮合体を閉環させ、所望ならばさらに
異性化および／または脱保護に付すことにより、前記一
般式（Ｉ）で表わされるオクタリン誘導体を製造するも
のである。閉環反応の条件はＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反
応が推奨される。即ち、共役二重結合をもつ側鎖に、二
重結合をもつ他方の側鎖が分子内縮合して縮合体が得ら
れる。引き続き行なう異性化反応は酸、塩基等を用いる
ことができるが、好ましくはトルエンスルホン酸、カン
ファ−スルホン酸、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等を使用することができる。本工程は、単離
せずに異性化および／または脱保護に付すこともでき
る。閉環反応は、通常適当な不活性溶媒中、使用する溶
媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テ
ル類、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等が例
示され、異性化は、室温で行なうことが好ましく、使用
する溶媒としては、通常ベンゼン、トルエン、メタノ−
ル、エタノ−ル等が例示されている。(Fourth Step) In this step, the general formula (V
The octalin derivative represented by the general formula (I) is produced by subjecting the condensate represented by I) to ring closure and, if desired, further subjecting it to isomerization and / or deprotection. The recommended conditions for the ring closure reaction are the Diels-Alder reaction. That is, a condensate is obtained by intramolecular condensation of the side chain having a conjugated double bond with the other side chain having a double bond. In the subsequent isomerization reaction, an acid, a base, or the like can be used, but preferably toluenesulfonic acid, camphor-sulfonic acid, sodium methoxide, sodium ethoxide, or the like can be used. This step can be subjected to isomerization and / or deprotection without isolation. The ring-closing reaction is usually carried out in a suitable inert solvent. Examples of the solvent used include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and ethylene chloride, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. The isomerization is preferably performed at room temperature, and the solvent used is usually benzene, toluene, methano-
, Ethanol and the like.

【００１０】本発明化合物（Ｉ）は、以下に示す反応工
程式に従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有す
る式（ＶＩＩ）の化合物へ導くことができる。The compound (I) of the present invention can be converted to a compound of the formula (VII) having HMG-CoA reductase inhibitory activity according to the following reaction scheme.

【化１７】 Embedded image

【化１８】 Embedded image

【００１１】本明細書中、アルキルとはＣ₁〜Ｃ₆低級ア
ルキルを意味し、直鎖もしくは分枝してよく、例えば、
メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、
i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチ
ル、ネオペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、n-ヘキシ
ル、ネオヘキシル、i-ヘキシル、s-ヘキシル、t-ヘキシ
ル等が挙げられ、これらの基は更に１個以上の置換基
（アリ−ル、アルケニル、複素環基、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリ−ルオキシ、アシルオキシ（アルカノイル
オキシ、アロイルオキシ等）、カルボキシ、エステル
（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、複
素環状イミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルコ
キシアミノ、ハロゲン、ニトロ、メルカプト、ＲＳＯ_n
（Ｒはアルキルもしくはアリ−ル、ｎは0〜2、例えば、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル）、ホルミル、アシル（アルカノイル、アロイル
等）、（チオ）カルバモイル、（チオ）カルバモイルオ
キシ、（チオ）ウレイド、スルホンアミド、モノもしく
はジ置換スルホンアミド、スルホン酸等）を有していて
もよい。In the present specification, alkyl means C ₁ -C ₆ lower alkyl, which may be linear or branched.
Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl,
i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, s-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, neohexyl, i-hexyl, s-hexyl, t-hexyl and the like. These groups may further have one or more substituents (aryl, alkenyl, heterocyclic group, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy (alkanoyloxy, aroyloxy, etc.), carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxy). Cyano, amino, mono- or di-substituted amino, heterocyclic imino, hydrazino, hydroxyamino, alkoxyamino, halogen, nitro, mercapto, RSO _n
(R is alkyl or aryl, n is 0-2, for example,
Alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl), formyl, acyl (alkanoyl, aroyl, etc.), (thio) carbamoyl, (thio) carbamoyloxy, (thio) ureido, sulfonamide, mono- or di-substituted sulfonamide, sulfonic acid, etc. You may have.

【００１２】シクロアルキルとは、Ｃ₃〜Ｃ₇低級シクロ
アルキルのシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等が挙げられ、これらの基は環内
に不飽和結合（二重結合、三重結合）を１個以上有して
いてもよい。The cycloalkyl includes C ₃ -C ₇ lower cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. These groups have one unsaturated bond (double bond, triple bond) in the ring. You may have more than one.

【００１３】アルケニルとは、Ｃ₁〜Ｃ₆低級アルケニル
のビニル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ペンテニル等
が挙げられ、これらの基は更に１個以上の置換基（アリ
−ル、複素環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ−ルオ
キシ、アシルオキシ（アルカノイルオキシ、アロイルオ
キシ等）、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニ
ル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モ
ノもしくはジ置換アミノ、複素環状イミノ、ヒドラジ
ノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ハロゲン、
ニトロ、メルカプト、ＲＳＯ_n（Ｒはアルキルもしくは
アリ−ル、ｎは0〜2、例えば、アルキルチオ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル）、ホルミル、アシ
ル（アルカノイル、アロイル等）、（チオ）カルバモイ
ル、（チオ）カルバモイルオキシ、（チオ）ウレイド、
スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、
スルホン酸等）を有していてもよい。The alkenyl includes C ₁ -C ₆ lower alkenyl such as vinyl, propenyl, i-propenyl, pentenyl and the like. These groups are further substituted with one or more substituents (aryl, heterocyclic group, hydroxy group). , Alkoxy, aryloxy, acyloxy (alkanoyloxy, aroyloxy, etc.), carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or di-substituted amino, heterocyclic imino, hydrazino, hydroxyamino, alkoxy Amino, halogen,
Nitro, mercapto, RSO _n (R is alkyl or aryl, n is 0 to 2, for example, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl), formyl, acyl (alkanoyl, aroyl, etc.), (thio) carbamoyl, (thio) Carbamoyloxy, (thio) ureido,
Sulfonamides, mono- or di-substituted sulfonamides,
Sulfonic acid, etc.).

【００１４】アルキニルとは、Ｃ₁〜Ｃ₆低級アルキニル
のエチニル、プロピニル等が挙げられ、これらの基は更
に１個以上の置換基（アリ−ル、複素環基、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アリ−ルオキシ、アシルオキシ（アル
カノイルオキシ、アロイルオキシ等）、カルボキシ、エ
ステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、
複素環状イミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アル
コキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、メルカプト、ＲＳＯ
_n（Ｒはアルキルもしくはアリ−ル、ｎは0〜2、例え
ば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル）、ホルミル、アシル（アルカノイル、アロイ
ル等）、（チオ）カルバモイル、（チオ）カルバモイル
オキシ、（チオ）ウレイド、スルホンアミド、モノもし
くはジ置換スルホンアミド、スルホン酸等）を有してい
てもよい。Alkynyl includes C ₁ -C ₆ lower alkynyl ethynyl, propynyl and the like. These groups may further have at least one substituent (aryl, heterocyclic group, hydroxy, alkoxy, aryloxy). , Acyloxy (alkanoyloxy, aroyloxy, etc.), carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or di-substituted amino,
Heterocyclic imino, hydrazino, hydroxyamino, alkoxyamino, halogen, nitro, mercapto, RSO
_n (R is alkyl or aryl, n is 0 to 2, for example, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl), formyl, acyl (alkanoyl, aroyl, etc.), (thio) carbamoyl, (thio) carbamoyloxy, (thio) Ureido, sulfonamide, mono- or di-substituted sulfonamide, sulfonic acid, etc.).

【００１５】アリ−ルとは１個以上の置換基を有してい
てもよいフェニルもしくは（α又はβ）ナフチルを意味
する。該置換基はアルキル、アリ−ル、複素環基、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アリ−ルオキシ、アシルオキシ
（アルカノイルオキシ、アロイルオキシ等）、カルボキ
シ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカ
ルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換ア
ミノ、複素環状イミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミ
ノ、アルコキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、メルカプ
ト、ＲＳＯ_n（Ｒはアルキルもしくはアリ−ル、ｎは0〜
2、例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル）、ホルミル、アシル（アルカノイ
ル、アロイル等）、（チオ）カルバモイル、（チオ）カ
ルバモイルオキシ、（チオ）ウレイド、スルホンアミ
ド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、
ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
ルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、（ア
シル）アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシア
ルキル等から選ばれる。Aryl means phenyl or (α or β) naphthyl optionally having one or more substituents. The substituent is alkyl, aryl, heterocyclic group, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy (alkanoyloxy, aroyloxy, etc.), carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono or disubstituted amino, heterocyclic imino, hydrazino, hydroxyamino, alkoxyamino, halogen, nitro, mercapto, RSO _n (R is alkyl or ants - le, n represents 0
2, for example, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl), formyl, acyl (alkanoyl, aroyl, etc.), (thio) carbamoyl, (thio) carbamoyloxy, (thio) ureido, sulfonamide, mono- or disubstituted sulfonamide, sulfone acid,
It is selected from halogenoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, nitroalkyl, (acyl) aminoalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl and the like.

【００１６】ヒドロキシ保護基としては、いくつかのタ
イプのものが例示され、エ−テル保護基としては、メチ
ル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、テトラヒドロピ
ラニル、メトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリ
ル、tert−ブチルジフェニルシリル等が挙げられ、エス
テル形成保護基としては、アセチル、ベンゾイル等が挙
げられ、炭酸エステル保護基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル等が挙げられ、スルホン酸エ
ステル保護基としては、メチルスルホニル、p−エトキ
シスルニル等が挙げられるが、特にtert−ブチルジメチ
ルシリルが好ましい。Examples of the hydroxy protecting group include several types, and examples of the ether protecting group include methyl, tert-butyl, allyl, benzyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and the like, ester-protecting groups include acetyl, benzoyl and the like, carbonate protecting groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like, and sulfonic acid ester protecting groups include Methylsulfonyl, p-ethoxysulfonyl and the like are mentioned, and tert-butyldimethylsilyl is particularly preferred.

【００１７】一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物をＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性剤として用いる場合、そ
れ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル、液体または坐
薬等の形で経口的または非経口的に投与することができ
る。経口的使用が通常では、良好である。投与量は、対
象疾患の状態、投与方法により異なるが、大人の１日の
投与量は約２mg〜２０００mg（良好な量は２〜１００m
g）の範囲で２〜４回に分けて投与できる。The compound represented by the general formula (VII) is
When used as an MG-CoA reductase inhibitory active agent, it may be orally mixed with appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents and the like in the form of tablets, capsules, liquids or suppositories. Or it can be administered parenterally. Oral use is usually good. The dose varies depending on the condition of the target disease and the method of administration, but the daily dose for an adult is about 2 mg to 2000 mg (a good amount is 2 to 100 m2).
It can be administered in 2 to 4 divided doses in the range of g).

【００１８】以下に実施例を示し、本発明を更に具体的
に説明するが、これらによって本発明の範囲は限定され
るものではない。実施例で用いられる略字は、以下に示
す意味を表わす。Ｍｅ：メチルｔ−Ｂｕ：tert-ブチルＴＨＦ：テトラヒドロフランＰＤＣ：ピリジニウムジクロメ−トＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジンＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ
−７−エンThe present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the scope of the present invention is not limited by these examples. The abbreviations used in the examples have the following meanings. Me: methyl t-Bu: tert-butyl THF: tetrahydrofuran PDC: pyridinium dichromate DMAP: 4-dimethylaminopyridine DMSO: dimethylsulfoxide DBU: 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene

【００１９】実施例１（１Ｓ,２Ｓ,４ａＲ,６Ｒ,８ａＳ）−１,２,４ａ,５,
６,７,８,８ａ−オクタヒドロ−２,６−ジメチル−８−
オキソ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）ナフタレン（Ｉ−１） [0019]Example 1 (1S, 2S, 4aR, 6R, 8aS) -1,2,4a, 5,
6,7,8,8a-octa Hydro-2,6-dimethyl-8-
Oxo-1- (tert-butyldimethylsilylthio) Kisimeti
Le) naphthalene (I-1)

【化１９】（第１工程）（３Ｒ）−（＋）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ヒ
ドロキシ−３−メチルペンタンアミド（ＩＩＩ−１）
の合成 Embedded image (First step) (3R)-(+)-N-methoxy-N-methyl-5-h
Droxy-3-methylpentanamide (III-1)
Synthesis of

【化２０】（Ｒ）−（＋）−３−メチル−５−ペンタノリド（D.Te
runuma, M.Motegi, etal., J. Org. Chem. 1987, 52,16
30頁〜1632頁記載の方法により合成）２.９０ｇ（２５.
４mM）を超高圧反応用テフロンチュ−ブにとり、Ｎ,Ｏ
−ジメチルヒドロキシアミン２.３３ｇ（３８.１mM）を
加える。アセトニトリル３.３mlで希釈して、空気が入
らない様に栓をする。約９kbarの圧力下、室温で７時間
放置する。常圧に戻し、溶媒と過剰のアミンを除去し、
シリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／アセトン
＝３／１；１／１）により精製して化合物（ＩＩＩ−
１）３.９８ｇ（２２.８mM、収率：９０％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 1.01 (d, J=6.6Hz, 3H): 1.4〜1.7 (m, 2H); 2.1〜2.5
(m, 3H); 3.20 (s, 3H);3.64 (t, J=5.9Hz, 2H); 3.69
(s, 3H) ＩＲ（CHCl₃）：3418, 3000, 2954, 2926, 1634, 1455,
1384cm^-1 ［α］_D ²⁴ ＋０.８°(C=1.01/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.26 （酢酸エチル）Embedded image (R)-(+)-3-methyl-5-pentanolide (D.Te
runuma, M. Motegi, etal., J. Org. Chem. 1987, 52 , 16
2.90 g (synthesized by the method described on pages 30 to 1632) (25.
4mM) in a Teflon tube for ultra high pressure reaction,
2.33 g (38.1 mM) of dimethylhydroxyamine are added. Dilute with 3.3 ml of acetonitrile and stopper to prevent air from entering. Leave for 7 hours at room temperature under a pressure of about 9 kbar. Return to normal pressure, remove solvent and excess amine,
The compound (III-) was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / acetone = 3/1; 1/1).
1) 3.98 g (22.8 mM, yield: 90%) are obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H): 1.4 to 1.7 (m, 2H); 2.1 to 2.5
(m, 3H); 3.20 (s, 3H); 3.64 (t, J = 5.9Hz, 2H); 3.69
(s, 3H) IR (CHCl ₃ ): 3418, 3000, 2954, 2926, 1634, 1455,
1384cm ^-1 [α] _D ²⁴ + 0.8 ° (C = 1.01 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.26 (ethyl acetate)

【００２０】（第２工程）（３Ｒ）−（−）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メ
チル−５,７−ノナジエンアミド（ＩＶ−１）の合成 (Second step) (3R)-(-)-N-methoxy-N-methyl-3-meth
Synthesis of chill-5,7-nonadienamide (IV-1)

【化２１】得られた化合物（ＩＩＩ−１）１３.４１ｇ（７６.５３
mM）を塩化メチレン２００mlに溶解し、窒素雰囲気下室
温でＰＤＣ５８.７６ｇ（１５３mM）を加える。室温で
４.５時間撹拌した後にエ−テル４００mlで希釈する。
不溶物を濾別し（ハイフロス−パ−セル）、濾液を濃縮
する。シリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘ
キサン＝２／１）により精製してアルデヒド体７.５７
ｇ（４３.７mM、収率：５７％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 1.05 (d, J=6.6Hz, 3H): 2.2〜2.8 (m, 5H); 3.18 (s,
3H); 3.68 (s, 3H); 9.76 (t, J=2.0Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：3002, 2960, 1717, 1646, 1457, 1385c
m^-1 ［α］_D ²³ −６.１７°(C=1.49/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.59 （酢酸エチル）Embedded image 13.41 g (76.53) of the obtained compound (III-1)
mM) was dissolved in 200 ml of methylene chloride, and 58.76 g (153 mM) of PDC was added at room temperature under a nitrogen atmosphere. After stirring at room temperature for 4.5 hours, the mixture is diluted with 400 ml of ether.
The insolubles are filtered off (Hyfloss-Parcel) and the filtrate is concentrated. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 2/1) gave 7.57 of the aldehyde.
g (43.7 mM, yield: 57%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H): 2.2 to 2.8 (m, 5H); 3.18 (s,
3.68 (s, 3H); 9.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 3002, 2960, 1717, 1646, 1457, 1385c
m ^-1 [α] _D ²³ -6.17 ° (C = 1.49 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.59 (ethyl acetate)

【００２１】（Ｅ）−１−フェニルスルホニル−２−ブ
テン（M.Hirama et al., J. Am.Chem. Soc., 1982, 10
4, 4251頁記載の方法により合成）８.４１ｇ（４２.８
４mM）のＴＨＦ１３０ml溶液に、窒素雰囲気下、−７８
℃でｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍヘキサン溶液、２６.８ml、
４２.８８mM）を１５分間かけて滴下する。−７８℃で
３０分間撹拌した後に、得られたアルデヒド体７.４２
ｇ（４２.８４mM）のＴＨＦ４０ml溶液を加える。−７
８℃で１時間撹拌した後に塩化ベンゾイル９.９５ml
（８５.６８mM）を加え、さらに−７８℃で４０分間、
０℃で１時間撹拌する。反応液を氷−飽和塩化アンモニ
ウム水溶液２００ml−酢酸エチル２００mlにあけ、有機
層を分取する。水層を酢酸エチル２００mlで抽出し、そ
れぞれの有機層を食塩水で洗浄する（２００ml×２）。
有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を除去する。残渣をメタノ−ル１８０ml、酢酸エチル９
０mlに溶解し、窒素雰囲気下、−２０℃で５％ナトリウ
ムアマルガム５２.０ｇ（１１３.１mMナトリウム）を加
える。−２０℃で２時間撹拌した後、傾斜法により上澄
液を分取する。残渣に酢酸エチル５０mlを加え、同様に
上澄液を分取する。有機層を合わせ、水２００mlで洗浄
し、水層を酢酸エチル２００mlで抽出する。有機層を合
わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した後に、シ
リカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝
１／３；１／２）により精製して化合物（ＩＶ−１）
４.８６ｇ（２２.９９mM、収率：５４％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.94 (d, J=6.0Hz, 3H): 1.73 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.9
〜2.5 (m, 5H); 3.17 (s,3H); 3.66 (s, 3H); 5.3〜5.8
(m, 2H); 5.9〜6.5 (m, 2H)¹³ ＣＮＭＲ（CDCl₃）δ： 18.02, 19.94, 30.09, 32.16, 38.43, 39.98, 61.17, 1
27.1, 129.7, 131.6, 132.1, 174.0 ＩＲ（CHCl₃）：3002, 2958, 1642, 1456, 1383, 989cm
^-1 ［α］_D ²³ −４.８４°(C=1.26/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.31 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）（（Ｅ，Ｅ）：（Ｅ，Ｚ）：（Ｚ，Ｅ）＝７２：１１：
１７）(E) -1-phenylsulfonyl-2-butene (M. Hirama et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, 10)
8.41 g (42.8 synthesized according to the method described on pages 4 and 4251)
4 mM) in THF (130 ml) under a nitrogen atmosphere under -78.
N-BuLi (1.6 M hexane solution, 26.8 ml,
42.88 mM) is added dropwise over 15 minutes. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, the obtained aldehyde compound 7.42 was obtained.
g (42.84 mM) in 40 ml of THF are added. -7
After stirring for 1 hour at 8.degree. C., 9.95 ml of benzoyl chloride
(85.68 mM), and further added at −78 ° C. for 40 minutes.
Stir at 0 ° C. for 1 hour. The reaction solution is poured into 200 ml of ice-saturated aqueous ammonium chloride solution-200 ml of ethyl acetate, and the organic layer is separated. The aqueous layer was extracted with 200 ml of ethyl acetate, and each organic layer was washed with brine (200 ml × 2).
The organic layers are combined and dried over anhydrous magnesium sulfate to remove the solvent. The residue was dissolved in 180 ml of methanol and 9 ml of ethyl acetate.
The solution is dissolved in 0 ml and 52.0 g of 5% sodium amalgam (113.1 mM sodium) are added at -20 DEG C. under a nitrogen atmosphere. After stirring at −20 ° C. for 2 hours, the supernatant is separated by a gradient method. Ethyl acetate (50 ml) was added to the residue, and the supernatant was similarly collected. The organic layers are combined, washed with 200 ml of water and the aqueous layer is extracted with 200 ml of ethyl acetate. After the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane =
(1/3; 1/2) to purify the compound (IV-1)
4.86 g (22.99 mM, yield: 54%) are obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H): 1.73 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.9
~ 2.5 (m, 5H); 3.17 (s, 3H); 3.66 (s, 3H); 5.3-5.8
(m, 2H); 5.9 to 6.5 (m, 2H) ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ: 18.02, 19.94, 30.09, 32.16, 38.43, 39.98, 61.17, 1
27.1, 129.7, 131.6, 132.1, 174.0 IR (CHCl ₃ ): 3002, 2958, 1642, 1456, 1383, 989cm
^-1 [α] _D ²³ -4.84 ° (C = 1.26 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.31 (ethyl acetate / hexane = 1/3) ((E, E): (E, Z): (Z, E) = 72: 11:
17)

【００２２】（第３工程）（６Ｒ）−（−）−１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−６−メチル−２,８,１０−ドデカトリエン−４−
オン（ＶＩ−１）の合成 (Third step) (6R)-(-)-1-tert-butyldimethylsilylthio
Xy-6-methyl-2,8,10-dodecatriene-4-
Synthesis of ON (VI-1)

【化２２】（Ｚ）−３−ヨ−ド−２−プロペノ−ル−tert−ブチル
ジメチルシリルエ−テル（R.A.Moss et al., J. Am. Ch
em. Soc., 1989, 111, 6729頁記載の方法により合成）
１０.３４ｇ（３４.６５mM）のエ−テル１００ml溶液
に、窒素雰囲気下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍヘ
キサン溶液、２１.６ml、３４.６５mM）を滴下する。−
７８℃で１時間撹拌した後に、−１００℃に冷却する。
得られた化合物（ＩＶ−１）２.４４ｇ（１１.５５mM）
のエ−テル溶液２５mlを２０分間かけてゆっくり滴下す
る。この時内温は−９０℃以下である。得られた反応溶
液を−７８℃で１時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈
し、氷−飽和塩化アンモニウム水溶液にあける。有機層
を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。それぞれの有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮する。シリ
カゲルクロマトグラフィ−（トルエン）で精製して化合
物（ＶＩ−１）２.６８ｇ（８.３２mM、収率：７２％）
を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.07 (s, 3H): 0.08 (s, 3H); 0.90 (s, 9H); 0.90 (d,
J=5.8Hz, 3H); 1.73 (d, J=6.6Hz, 3H); 1.9〜2.6 (m,
5H); 4.71 (dd, J=4.2Hz, J=2.2Hz, 2H); 5.3〜5.8
(m, 2H); 5.9〜6.4 (m, 2H); 6.10 (dt, J=11.6Hz, J=
2.2Hz, 1H); 6.24 (dd, J=11.6Hz, J=4.2Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：2950, 2924, 1680, 1610, 1406, 1091,
836cm^-1 ［α］_D ²⁴ −４９.６°(C=1.38/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.63 （トルエン）Embedded image (Z) -3-Iodo-2-propenol-tert-butyldimethylsilyl ether (RAMoss et al., J. Am. Ch.
em. Soc., 1989, 111 , synthesized by the method described on page 6729)
To a solution of 10.34 g (34.65 mM) in 100 ml of ether, n-BuLi (1.6 M solution in hexane, 21.6 ml, 34.65 mM) was added dropwise at -78 ° C under a nitrogen atmosphere. −
After stirring at 78 ° C for 1 hour, it is cooled to -100 ° C.
2.44 g (11.55 mM) of the obtained compound (IV-1)
Of ether solution is slowly added dropwise over 20 minutes. At this time, the internal temperature is −90 ° C. or less. The obtained reaction solution is stirred at -78 ° C for 1 hour, diluted with ethyl acetate, and poured into ice-saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Each organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Purification by silica gel chromatography (toluene) 2.68 g of compound (VI-1) (8.32 mM, yield: 72%)
Get. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.07 (s, 3H): 0.08 (s, 3H); 0.90 (s, 9H); 0.90 (d,
J = 5.8Hz, 3H); 1.73 (d, J = 6.6Hz, 3H); 1.9-2.6 (m,
5H); 4.71 (dd, J = 4.2Hz, J = 2.2Hz, 2H); 5.3-5.8
(m, 2H); 5.9 to 6.4 (m, 2H); 6.10 (dt, J = 11.6Hz, J =
2.224, 1H); 6.24 (dd, J = 11.6Hz, J = 4.2Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 2950, 2924, 1680, 1610, 1406, 1091,
836 cm ^-1 [α] _D ²⁴ -49.6 ° (C = 1.38 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.63 (toluene)

【００２３】（第４工程）（１Ｓ,２Ｓ,４ａＲ,６Ｒ,８ａＳ）−１,２,４ａ,５,
６,７,８,８ａ−オクタヒドロ−２,６−ジメチル−８−
オキソ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）ナフタレン（Ｉ−１）の合成 (Fourth Step)(1S, 2S, 4aR, 6R, 8aS) -1,2,4a, 5,
6,7,8,8a-octa Hydro-2,6-dimethyl-8-
Oxo-1- (tert-butyldimethylsilylthio) Kisimeti
L) Synthesis of naphthalene (I-1)

【化２３】得られた化合物（ＶＩ−１）の塩化メチレン溶液（ｇ／
２０ml、９.２ml、１.４３mM）を超高圧反応用テフロン
チュ−ブに分取し、１０kbarの圧力下、室温で８時間放
置する。常圧に戻し、溶媒を除去しシリカゲルクロマト
グラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０；１／１
９；１／９）により精製してシス体２１２mg（０.６５
７mM、収率：４６％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.01 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.01 (d, J=6.4Hz, 3H);
1.01 (d, J=7.6Hz, 3H); 1.1〜1.4 (m, 1H); 1.7〜2.0
(m, 2H); 2.2〜2.7 (m, 6H); 3.70 (d, J=7.4Hz, 2H);
5.39 (br d, J=10.0Hz, 1H); 5.59 (ddd, J=10.0Hz, J
=2.6Hz, J=2.6Hz,1H)ＩＲ（CHCl₃）：2950, 2924, 168
6, 1458, 1253, 1092, 836cm^-1 ［α］_D ²⁴ ＋５０.０°(C=1.59/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.35 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９） 0.37 （塩化メチレン／ヘキサン＝１／１）Embedded image A methylene chloride solution of the obtained compound (VI-1) (g /
20 ml, 9.2 ml, 1.43 mM) were taken in a Teflon tube for ultrahigh pressure reaction and left at room temperature under a pressure of 10 kbar for 8 hours. The pressure was returned to normal pressure, the solvent was removed, and silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/30; 1/1)
9; 1/9) and 212 mg (0.65) of the cis form.
7 mM, yield: 46%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.01 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
1.01 (d, J = 7.6Hz, 3H); 1.1-1.4 (m, 1H); 1.7-2.0
(m, 2H); 2.2 to 2.7 (m, 6H); 3.70 (d, J = 7.4Hz, 2H);
5.39 (br d, J = 10.0Hz, 1H); 5.59 (ddd, J = 10.0Hz, J
= 2.6Hz, J = 2.6Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 2950, 2924, 168
6, 1458, 1253, 1092, 836 cm ^-1 [α] _D ²⁴ + 50.0 ° (C = 1.59 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.35 (ethyl acetate / hexane = 1/19) 0.37 (methylene chloride / hexane = 1 / 1)

【００２４】得られたシス体２.３５ｇ（７.２８mM）の
メタノ−ル溶液１２mlに窒素雰囲気下、室温でナトリウ
ムメトキシド（２８％メタノ−ル溶液、７.０ml、３６.
４mM）を滴下する。室温で１時間半撹拌した後に氷−１
Ｎ塩酸５０mlにあけ、酢酸エチルで抽出する（１００ml
×２）。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル
／ヘキサン＝１／３０）により精製して目的化合物（Ｉ
−１）２.１７ｇ（６.７３mM、収率：９２％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.01 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 0.87 (s, 9H); 0.95 (d,
J=7.0Hz, 3H); 1.05 (d, J=6.0Hz, 3H); 1.1〜1.4 (m,
1H); 1.8〜2.6 (m, 8H); 3.60 (dABq, Apart, J_AB=9.7
Hz, J=8.6Hz, 1H); 4.07 (dABq, Bpart, J_AB=9.7Hz, J=
3.1Hz, 1H); 5.41(ddd, J=10.0Hz, J=1.6Hz, J=1.6Hz,
1H); 5.67 (ddd, J=10.0Hz, J=2.8Hz, J=2.2Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：2950, 2922, 1705, 1089, 834cm^-1 ［α］_D ²⁴ ＋１６８.４°(C=1.24/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.50 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）元素分析値（％）C₁₉H₃₄O₂S_iとして計算値：C, 70.75; H, 10.62 実験値：C, 70.61; H, 10.71To a solution of 2.35 g (7.28 mM) of the obtained cis-form in 12 ml of methanol was added sodium methoxide (28 ml of a 28% methanol solution, 7.0 ml, 36.degree. C.) at room temperature under a nitrogen atmosphere.
4 mM) is added dropwise. After stirring for 1.5 hours at room temperature, ice-1
Pour into 50 ml of N hydrochloric acid and extract with ethyl acetate (100 ml
× 2). The organic layer is separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/30) yields the desired compound (I)
-1) 2.17 g (6.73 mM, yield: 92%) are obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.01 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 0.87 (s, 9H); 0.95 (d,
J = 7.0Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6.0Hz, 3H); 1.1-1.4 (m,
1H); 1.8-2.6 (m, 8H); 3.60 (dABq, Apart, J _AB = 9.7
Hz, J = 8.6Hz, 1H); 4.07 (dABq, Bpart, J _AB = 9.7Hz, J =
3.141, 1H); 5.41 (ddd, J = 10.0Hz, J = 1.6Hz, J = 1.6Hz,
1H); 5.67 (ddd, J = 10.0Hz, J = 2.8Hz, J = 2.2Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 2950, 2922, 1705, 1089, 834cm ⁻¹ [α] _D ²⁴ + 168.4 ° _{(C = 1.24 / CHCl 3)} TLC: Rf 0.50 ( ethyl acetate / hexane = 1/30) elemental analysis _{_{(%) C 19 H 34 O}} 2 S i calculated: C, 70.75; H, 10.62 Found: C, 70.61; H, 10.71

【００２５】参考例１６−エピジヒドロメビノリン（ＶＩＩ−１） Reference Example 1 6-Epidihydromevinolin (VII-1)

【化２４】（１）化合物ａの合成 Embedded image (1) Synthesis of compound a

【化２５】実施例１で得られた化合物（Ｉ−１）２.０５ｇ（６.３
５mM）のＴＨＦ溶液４０mlに窒素雰囲気下、０℃でL-Se
lectride（１ＭＴＨＦ溶液、１２.７ml、１２.７mM）を
滴下する。０℃で３０分間撹拌下後に、水３.２ml、エ
タノ−ル８.０ml、６Ｎ水酸化ナトリウム８.０ml、３０
％Ｈ₂Ｏ₂１２.０mlを順次ゆっくりと加える。０℃で１
５分間撹拌し、反応液を水５０ml−酢酸エチル８０mlに
あける。有機層を分取し、水層を酢酸エチル８０mlで抽
出する。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を除去する。シリカゲルクロマトグラフィ−
（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９）により精製して化
合物ａ２.０６ｇ（６.３５mM、収率１００％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.10 (s, 6H); 0.6〜0.8 (m, 1H); 0.79 (d, J=7.0Hz,
3H); 0.89 (d, J=6.8Hz,3H); 0.91 (s, 9H); 1.0〜1.3
(m, 2H); 1.6〜1.8 (m, 1H); 1.8〜2.0 (m, 3H); 2.2〜
2.5 (m, 2H); 3.49 (q, J=1.6Hz, 1H); 3.59 (dABq, Ap
art, J_AB=9.7Hz,J=2.7Hz, 1H); 3.69 (dABq, Bpart, J
_AB=9.7Hz, J=9.6Hz, 1H); 4.12 (m, 1H);5.40 (br d, J
=10.0Hz, 1H); 5.49 (ddd, J=10.0Hz, J=2.2Hz, J=2.0H
z, 1H)ＩＲ（CHCl₃）：3470, 2950, 2922, 1454cm^-1 ［α］_D ²⁴ ＋４２.９°(C=1.26/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.40 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９）元素分析値（％）C₁₉H₃₆O₂S_iとして計算値：C, 70.31; H, 11.08 実験値：C, 70.10; H, 11.05Embedded image 2.05 g (6.3) of compound (I-1) obtained in Example 1
L-Se in 40 ml of a 5 mM) THF solution at 0 ° C under a nitrogen atmosphere.
lectride (1MTHF solution, 12.7 ml, 12.7 mM) was added dropwise. After stirring at 0 ° C for 30 minutes, 3.2 ml of water, 8.0 ml of ethanol, 8.0 ml of 6N sodium hydroxide, 30 ml
12.0 ml of% H ₂ O ₂ are slowly added in sequence. 1 at 0 ° C
Stir for 5 minutes and pour the reaction into 50 ml of water-80 ml of ethyl acetate. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with 80 ml of ethyl acetate. The combined organic layers are dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed. Silica gel chromatography
(Ethyl acetate / hexane = 1/19) to give 2.06 g (6.35 mM, 100% yield) of compound a . ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.10 (s, 6H); 0.6 to 0.8 (m, 1H); 0.79 (d, J = 7.0 Hz,
3H); 0.89 (d, J = 6.8Hz, 3H); 0.91 (s, 9H); 1.0-1.3
(m, 2H); 1.6-1.8 (m, 1H); 1.8-2.0 (m, 3H); 2.2-
2.5 (m, 2H); 3.49 (q, J = 1.6Hz, 1H); 3.59 (dABq, Ap
art, J _AB = 9.7Hz, J = 2.7Hz, 1H); 3.69 (dABq, Bpart, J
_AB = 9.7Hz, J = 9.6Hz, 1H); 4.12 (m, 1H); 5.40 (br d, J
= 10.0Hz, 1H); 5.49 (ddd, J = 10.0Hz, J = 2.2Hz, J = 2.0H
z, 1H) IR (CHCl ₃ ): 3470, 2950, 2922, 1454 cm ⁻¹ [α] _D ²⁴ + 42.9 ° (C = 1.26 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.40 (ethyl acetate / hexane = 1/19) Elemental analysis (%) as C ₁₉ H ₃₆ O ₂ S _i Calculated: C, 70.31; H, 11.08 Experimental: C, 70.10; H, 11.05

【００２６】（２）化合物ｂの合成 (2) Synthesis of compound b

【化２６】得られた化合物ａ９８mg（０.３０mM）のピリジン溶液
２mlに、窒素雰囲気下、室温で（Ｓ）−（＋）−２−メ
チルブタン酸無水物９０μl（０.４５mM）とＤＭＡＰ
７.３mg（０.０６mM）を加える。室温で２日間撹拌した
後にエ−テルで希釈し、氷−１Ｎ塩酸にあける。有機層
を分取し、水層をエ−テルで抽出する。それぞれの有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。シリカゲルク
ロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）
により精製して化合物ｂ１２３mg（０.３０mM、収率１
００％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.00 (s, 3H); 0.03 (s, 3H); 0.87 (s, 9H); 0.88 (d,
J=6.0Hz, 3H); 0.91 (d, J=6.6Hz, 3H); 0.92 (t, J=
7.4Hz, 3H); 0.6〜0.9 (m, 1H); 1.0〜1.3 (m, 2H); 1.
15(d, J=7.0Hz, 3H); 1.3〜2.1 (m, 6H); 2.2〜2.6 (m,
3H); 3.45 (dABq,Apart, J_AB=10.4Hz, J=10.0Hz, 1H);
3.62 (dABq, Bpart, J_AB=10.4Hz, J=4.3Hz, 1H); 5.03
(br d, J=2.2Hz, 1H); 5.39 (br d, J=10.0Hz, 1H);
5.61 (ddd,J=10.0Hz, J=4.5Hz, J=2.5Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：2950, 2922, 1715, 1458, 1257cm^-1 ［α］_D ²² ＋８７.８°(C=1.12/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.46 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）Embedded image To a 2 ml pyridine solution of 98 mg (0.30 mM) of the obtained compound a was added 90 μl (0.45 mM) of (S)-(+)-2-methylbutanoic anhydride and DMAP at room temperature under a nitrogen atmosphere.
7.3 mg (0.06 mM) are added. After stirring at room temperature for 2 days, the mixture is diluted with ether and poured into ice-1N hydrochloric acid. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. Each organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture is concentrated. Silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/30)
To give Compound b (123 mg, 0.30 mM, yield 1).
00%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.00 (s, 3H); 0.03 (s, 3H); 0.87 (s, 9H); 0.88 (d,
J = 6.0Hz, 3H); 0.91 (d, J = 6.6Hz, 3H); 0.92 (t, J =
7.4Hz, 3H); 0.6-0.9 (m, 1H); 1.0-1.3 (m, 2H); 1.
15 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.3-2.1 (m, 6H); 2.2-2.6 (m,
3H); 3.45 (dABq, Apart, J _AB = 10.4Hz, J = 10.0Hz, 1H);
3.62 (dABq, Bpart, J _AB = 10.4Hz, J = 4.3Hz, 1H); 5.03
(br d, J = 2.2Hz, 1H); 5.39 (br d, J = 10.0Hz, 1H);
5.61 (ddd, J = 10.0Hz, J = 4.5Hz, J = 2.5Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 2950, 2922, 1715, 1458, 1257cm ^-1 [α] _D ²² + 87.8 ° (C = 1.12 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.46 (ethyl acetate / hexane = 1/30)

【００２７】（３）化合物ｃの合成 (3) Synthesis of compound c

【化２７】得られた化合物ｂ６０mg（０.１４７mM）に、窒素雰囲
気下室温でフッ化水素のアセトニトリル溶液１.５ml
（４６％フッ化水素水溶液をアセトニトリルで２０倍に
希釈したもの）を加え、室温で１時間撹拌する。酢酸エ
チルで希釈し、氷−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあ
け、有機層を分取する。水層を酢酸エチルで抽出し、そ
れぞれの有機層を食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ−
（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）により精製して化合
物ｃ４１mg（０.１４１mM、収率９６％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CHCl₃）δ： 0.6〜0.9 (m, 1H); 0.89 (d, J=6.4Hz, 3H); 0.92 (t,
J=7.3Hz, 3H); 0.93 (d,J=7.0Hz, 3H); 1.0〜1.3 (m, 2
H); 1.16 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.4〜1.9 (m, 6H); 1.9〜
2.1 (m, 1H); 2.2〜2.6 (m, 2H); 3.54 (dABq, Apart,
J_AB=10.5Hz, J=9.0Hz, 1H); 3.71 (dABq, Bpart, J_AB=1
0.5Hz, J=5.4Hz, 1H); 5.06 (m, 1H); 5.41 (br d, J=1
0.0Hz, 1H); 5.61 (ddd, J=10.0Hz, J=2.6Hz, J=2.6Hz,
1H) ＩＲ（CHCl₃）：3486, 2956, 1715, 1457cm^-1 ［α］_D ²⁴ ＋１１５°(C=1.22/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.10 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）Embedded image To 60 mg (0.147 mM) of the obtained compound b was added 1.5 ml of a solution of hydrogen fluoride in acetonitrile at room temperature under a nitrogen atmosphere.
(An aqueous solution of 46% hydrogen fluoride diluted 20-fold with acetonitrile) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Dilute with ethyl acetate, pour into ice-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and separate the organic layer. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and each organic layer is washed with brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating, silica gel chromatography
(Ethyl acetate / hexane = 1/3) to give 41 mg (0.141 mM, yield 96%) of compound c . ¹ H NMR (CHCl ₃ ) δ: 0.6 to 0.9 (m, 1H); 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 0.92 (t,
J = 7.3Hz, 3H); 0.93 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.0-1.3 (m, 2
H); 1.16 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.4-1.9 (m, 6H); 1.9-
2.1 (m, 1H); 2.2 to 2.6 (m, 2H); 3.54 (dABq, Apart,
J _AB = 10.5Hz, J = 9.0Hz, 1H); 3.71 (dABq, Bpart, J _AB = 1
0.5Hz, J = 5.4Hz, 1H); 5.06 (m, 1H); 5.41 (br d, J = 1
0.0Hz, 1H); 5.61 (ddd, J = 10.0Hz, J = 2.6Hz, J = 2.6Hz,
1H) IR (CHCl ₃ ): 3486, 2956, 1715, 1457 cm ⁻¹ [α] _D ²⁴ + 115 ° (C = 1.22 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.10 (ethyl acetate / hexane = 1/6)

【００２８】（４）化合物ｄの合成 (4) Synthesis of compound d

【化２８】オキザリルクロリド１６８mg（１.３２５mM）の塩化メ
チレン溶液２mlに、窒素雰囲気下−７８℃でジメチルス
ルホキシド（１８８μl、２.６４９mM）、次いで得られ
た化合物ｃ２６０mg（０.８８３mM）の塩化メチレン溶
液４mlを加える。−７８℃で３０分間撹拌した後、トリ
エチルアミン８６２μl（６.１８１mM）を滴下し、さら
に−７８℃で３０分間撹拌する。エ−テルで希釈し、１
Ｎ塩酸を加えて酸性にする。有機層を分取し、水層をエ
−テルで抽出する。それぞれの有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を除去する。シリカゲルクロマトグラフ
ィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）により精製して
化合物ｄ２３８mg（０.８１４mM、収率９２％）を得
る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.7〜1.0 (m, 1H); 0.89 (t, J=7.5Hz, 3H); 0.91 (d,
J=7.2Hz, 3H); 0.96 (d,J=7.0Hz, 3H); 1.13 (d, J=7.0
Hz, 3H); 1.2〜1.9 (m, 6H); 1.9〜2.1 (m, 1H); 2.2〜
2.4 (m, 2H); 2.6〜2.8 (m, 2H); 5.34 (m, 1H); 5.46
(br d, J=10.0Hz, 1H); 5.58 (ddd, J=10.0Hz, J=2.7H
z, J=2.6Hz, 1H); 9.75 (d, J=2.5Hz, 1H) ＴＬＣ：Rf 0.36 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）Embedded image To a solution of 168 mg (1.325 mM) of oxalyl chloride in 2 ml of methylene chloride was added dimethyl sulfoxide (188 μl, 2.649 mM) at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere and then a solution of 260 mg (0.883 mM) of compound c in 4 ml of methylene chloride. Add. After stirring at -78 ° C for 30 minutes, 862 µl (6.181 mM) of triethylamine is added dropwise, and the mixture is further stirred at -78 ° C for 30 minutes. Diluted with ether, 1
Acidify with N hydrochloric acid. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. Each organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate to remove the solvent. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/6) gives 238 mg (0.814 mM, 92% yield) of compound d . ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.7 to 1.0 (m, 1H); 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 0.91 (d,
J = 7.2Hz, 3H); 0.96 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.13 (d, J = 7.0
Hz, 3H); 1.2-1.9 (m, 6H); 1.9-2.1 (m, 1H); 2.2-
2.4 (m, 2H); 2.6-2.8 (m, 2H); 5.34 (m, 1H); 5.46
(br d, J = 10.0Hz, 1H); 5.58 (ddd, J = 10.0Hz, J = 2.7H
z, J = 2.6 Hz, 1H); 9.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H) TLC: Rf 0.36 (ethyl acetate / hexane = 1/6)

【００２９】（５）化合物ｅの合成 (5) Synthesis of compound e

【化２９】得られた化合物ｄ２３８mg（０.８１４mM）に窒素雰囲
気下室温で炭酸セシウム５３１mg（１.６３mM）を加
え、次いでホ−ナ−エモンズ試薬（Ｃ³）６２４mg（１.
６３mM）のイソプロパノ−ル溶液１.０mlを加える。室
温で４時間撹拌した後酢酸エチルで希釈し、０℃に冷却
してから５％クエン酸水溶液を加える。有機層を分取
し、水層を酢酸エチルで抽出する。それぞれの有機層を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
する。シリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／９）により精製して化合物ｅ４０７mg
（０.７４２mM、収率９１％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.7〜1.0 (m, 1H); 0.84
(s, 9H); 0.89 (t, J=7.4Hz, 3H); 0.89 (d, J=6.4Hz,
3H); 0.96 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.13 (d, J=7.0Hz, 3
H); 1.0〜1.9 (m, 6H); 1.9〜2.1 (m, 1H); 2.2〜2.6
(m, 4H); 2.46 (dABq, Apart, J_AB=14.7Hz, J=6.6Hz, 1
H); 2.55 (dABq, Bpart, J_AB=14.7Hz, J=5.3Hz, 1H);
2.74 (dABq, Apart, J_AB=15.9Hz, J=6.3Hz, 1H); 2.80
(dABq, Bpart,J_AB=15.9Hz, J=6.3Hz, 1H); 3.67 (s, 3
H); 4.62 (quintet, J=6.5Hz, 1H); 4.89 ( br s, 1H);
5.46 (br d, J=10.0Hz, 1H); 5.59 (ddd, J=10.0Hz, J
=2.5Hz,J=2.2Hz, 1H); 6.00(d, J=15.8Hz, 1H); 6.79
(dd, J=15.8Hz, J=10.4Hz, 1H) ＴＬＣ：Rf 0.17 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）Embedded image The resulting cesium carbonate 531mg of (1.63 mm) was added to compound d 238mg (0.814mM) at room temperature under a nitrogen atmosphere and then e - na - Emmons Reagent (C ³⁾ 624mg (1.
1.0 ml of a 63 mM solution in isopropanol. After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture is diluted with ethyl acetate, cooled to 0 ° C., and a 5% aqueous citric acid solution is added. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Wash each organic layer with brine, dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/9) gave 407 mg of compound e.
(0.742 mM, 91% yield). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.7 to 1.0 (m, 1H); 0.84
(s, 9H); 0.89 (t, J = 7.4Hz, 3H); 0.89 (d, J = 6.4Hz,
3H); 0.96 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.13 (d, J = 7.0Hz, 3
H); 1.0-1.9 (m, 6H); 1.9-2.1 (m, 1H); 2.2-2.6
(m, 4H); 2.46 (dABq, Apart, J _AB = 14.7Hz, J = 6.6Hz, 1
H); 2.55 (dABq, Bpart, J _AB = 14.7Hz, J = 5.3Hz, 1H);
2.74 (dABq, Apart, J _AB = 15.9Hz, J = 6.3Hz, 1H); 2.80
(dABq, Bpart, J _AB = 15.9Hz, J = 6.3Hz, 1H); 3.67 (s, 3
H); 4.62 (quintet, J = 6.5Hz, 1H); 4.89 (brs, 1H);
5.46 (br d, J = 10.0Hz, 1H); 5.59 (ddd, J = 10.0Hz, J
= 2.5Hz, J = 2.2Hz, 1H); 6.00 (d, J = 15.8Hz, 1H); 6.79
(dd, J = 15.8Hz, J = 10.4Hz, 1H) TLC: Rf 0.17 (ethyl acetate / hexane = 1/9)

【００３０】（６）化合物ｆの合成 (6) Synthesis of compound f

【化３０】得られた化合物ｅ２９８mg（０.５４３mM）に窒素雰囲
気下室温で（Ｐｈ₃Ｐ）₃ＲｈＣｌ（２mg/mlベンゼン、
７.５ml、０.０１６３mM）、トリエチルシラン２.６０m
l（１６.３mM）を加える。７０℃に加熱して１時間半撹
拌した後濃縮する。窒素雰囲気下室温で残渣にフッ化水
素のアセトニトリル溶液６ml（４６％フッ化水素水溶液
をアセトニトリルで２０倍に希釈したもの）を加え、室
温で１時間撹拌する。エ−テルで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取する。水層をエ
−テルで抽出し、それぞれの有機層を食塩水で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した後にシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
３；１／２）で精製して化合物ｆ１５０mg（０.３４５m
M、収率６４％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.6〜1.0 (m, 1H); 0.84 (t, J=6.8Hz, 3H); 0.88 (d,
J=7.2Hz, 3H); 0.92 (d,J=7.4Hz, 3H); 1.15 (d, J=7.0
Hz, 3H); 1.0〜1.8 (m, 10H); 1.9〜2.1 (m, 1H); 2.1
〜2.5 (m, 4H); 2.51 (d, J=6.2Hz, 1H); 2.62 (d, J=
5.6Hz, 1H); 3.71(s, 3H); 4.45 (quintet, J=6.0Hz, 1
H); 5.18 (br s, 1H); 5.41 (br d, J=10.0Hz, 1H); 5.
59 (ddd, J=10.0Hz, J=2.6Hz, J=2.6Hz, 1H) ＴＬＣ：Rf 0.28 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）Embedded image The obtained compound e 298mg (0.543mM) in a nitrogen atmosphere at room temperature _{_{(Ph 3 P) 3 RhCl (}} 2mg / ml benzene,
7.5 ml, 0.0163 mM), 2.60 m triethylsilane
Add l (16.3 mM). The mixture is heated to 70 ° C., stirred for 1.5 hours, and then concentrated. At room temperature under a nitrogen atmosphere, 6 ml of a solution of hydrogen fluoride in acetonitrile (a 46% aqueous solution of hydrogen fluoride diluted 20-fold with acetonitrile) is added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Dilute with ether, add a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and separate the organic layer. The aqueous layer is extracted with ether and each organic layer is washed with brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1 /
3; 1/2) to give 150 mg (0.345 m) of compound f.
M, yield 64%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.6 to 1.0 (m, 1H); 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d,
J = 7.2Hz, 3H); 0.92 (d, J = 7.4Hz, 3H); 1.15 (d, J = 7.0
Hz, 3H); 1.0-1.8 (m, 10H); 1.9-2.1 (m, 1H); 2.1
~ 2.5 (m, 4H); 2.51 (d, J = 6.2Hz, 1H); 2.62 (d, J =
5.6Hz, 1H); 3.71 (s, 3H); 4.45 (quintet, J = 6.0Hz, 1
H); 5.18 (br s, 1H); 5.41 (br d, J = 10.0Hz, 1H); 5.
59 (ddd, J = 10.0Hz, J = 2.6Hz, J = 2.6Hz, 1H) TLC: Rf 0.28 (ethyl acetate / hexane = 1/2)

【００３１】（７）化合物ｇの合成 (7) Synthesis of compound g

【化３１】得られた化合物ｆ１２２mg（０.２８１mM）をＴＨＦ３m
lに溶解し、窒素雰囲気下−７８℃でジエチルメトキシ
ボラン（１.０ＭＴＨＦ溶液、０.３１ml、０.３１mM）
を加え、−７８℃で３５分間撹拌する。次いで、水素化
ホウ素ナトリウム１２mg（０.３１mM）を加え、−７８
℃で１時間撹拌する。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を
加えて酸性にする。有機層を分取し、水層を酢酸エチル
で抽出する。それぞれの有機層を食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮する。残渣にメタノ
−ルを加え再度濃縮する。この操作を３回繰り返す。シ
リカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝
２／３）により精製して化合物ｇ９１mg（０.２０７m
M、収率７４％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.6〜1.0 (m, 1H); 0.85 (t, J=7.0Hz, 3H); 0.88 (d,
J=6.4Hz, 3H); 0.92 (d,J=7.4Hz, 3H); 1.0〜1.3 (m, 3
H); 1.13 (d, J=7.2Hz, 3H); 1.3〜1.8 (m, 10H); 1.9
〜2.1 (m, 1H); 2.2〜2.4 (m, 3H); 2.49 (d, J=6.2Hz,
2H); 3.72 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 5.
20 (br s, 1H); 5.40 (br d, J=9.8Hz, 1H); 5.60 (dd
d, J=9.8Hz, J=2.8Hz, J=2.4Hz, 1H) ＴＬＣ：Rf 0.41 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）Embedded image 122 mg (0.281 mM) of the obtained compound f was added to THF 3m
and diethylmethoxyborane (1.0 MTHF solution, 0.31 ml, 0.31 mM) at -78 ° C under a nitrogen atmosphere.
And stirred at −78 ° C. for 35 minutes. Then, 12 mg (0.31 mM) of sodium borohydride was added, and -78 was added.
Stir at C for 1 hour. Dilute with ethyl acetate and acidify with 1N hydrochloric acid. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Each organic layer is washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Methanol is added to the residue and concentrated again. This operation is repeated three times. Silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane =
2/3) to give 91 mg (0.207 m) of compound g.
M, 74% yield). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.6 to 1.0 (m, 1H); 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 0.88 (d,
J = 6.4Hz, 3H); 0.92 (d, J = 7.4Hz, 3H); 1.0-1.3 (m, 3
H); 1.13 (d, J = 7.2Hz, 3H); 1.3-1.8 (m, 10H); 1.9
~ 2.1 (m, 1H); 2.2 ~ 2.4 (m, 3H); 2.49 (d, J = 6.2Hz,
2H); 3.72 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 5.
20 (br s, 1H); 5.40 (br d, J = 9.8Hz, 1H); 5.60 (dd
d, J = 9.8Hz, J = 2.8Hz, J = 2.4Hz, 1H) TLC: Rf 0.41 (ethyl acetate / hexane = 1/1)

【００３２】（８）化合物（ＶＩＩ−１）の合成得られた化合物ｇ２０.２mg（０.０４６mM）のアセトニ
トリル溶液０.２mlに窒素雰囲気下室温でフッ化水素／
ピリジン６０μlを滴下する。室温で２時間撹拌した後
に酢酸エチルで希釈し、氷−飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にあける。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽
出する。それぞれの有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮する。シリカゲルクロマトグ
ラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）により精製
して目的化合物（ＶＩＩ−１）９.１mg（０.０２２４m
M、収率４９％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.6〜1.0 (m, 1H); 0.86 (t, J=7.2Hz, 3H); 0.89 (d,
J=7.0Hz, 3H); 0.92 (d,J=7.4Hz, 3H); 1.14 (d, J=7.0
Hz, 3H); 1.0〜2.1 (m, 13H); 2.2〜2.5 (m, 4H); 2.62
(ddABq, Apart, J_AB=17.7Hz, J=4.0Hz, J=1.3Hz, 1H);
2.72 (dABq, Bpart, J_AB=17.7Hz, J=4.8Hz, 1H); 4.36
(quintet, J=4.0Hz, 1H); 4.63 (m, 1H); 5.19 (br s,
1H); 5.41 (br d, J=9.9Hz, 1H); 5.60 (ddd, J=9.9H
z, J=2.6Hz, J=2.6Hz, 1H) ＴＬＣ：Rf 0.17 (酢酸エチル/ヘキサン＝２／３）(8) Synthesis of compound (VII-1) To a solution of 20.2 mg (0.046 mM) of the obtained compound g in 0.2 ml of acetonitrile was added hydrogen fluoride / hydrogen fluoride at room temperature under a nitrogen atmosphere.
60 μl of pyridine are added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture is diluted with ethyl acetate and poured into ice-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Each organic layer is washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 2/1) to obtain 9.1 mg (0.0224m) of the desired compound (VII-1).
M, yield 49%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.6 to 1.0 (m, 1H); 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 0.89 (d,
J = 7.0Hz, 3H); 0.92 (d, J = 7.4Hz, 3H); 1.14 (d, J = 7.0
Hz, 3H); 1.0-2.1 (m, 13H); 2.2-2.5 (m, 4H); 2.62
(ddABq, Apart, J _AB = 17.7Hz, J = 4.0Hz, J = 1.3Hz, 1H);
2.72 (dABq, Bpart, J _AB = 17.7Hz, J = 4.8Hz, 1H); 4.36
(quintet, J = 4.0Hz, 1H); 4.63 (m, 1H); 5.19 (br s,
1H); 5.41 (br d, J = 9.9Hz, 1H); 5.60 (ddd, J = 9.9H
z, J = 2.6Hz, J = 2.6Hz, 1H) TLC: Rf 0.17 (ethyl acetate / hexane = 2/3)

【００３３】参考例２６−エピメビノリン（ＶＩＩ−２） Reference Example 2 6-Epimevinolin (VII-2)

【化３２】（１）化合物ｈの合成 Embedded image (1) Synthesis of compound h

【化３３】参考例１で得られた化合物ａ４８７mg（１.５mM）のク
ロロホルム溶液５mlに、窒素雰囲気下、０℃でトリエチ
ルアミン０.８３６ml（６.０mM）と臭素（２Ｍクロロホ
ルム溶液、３.０ml、６.０mM）を滴下する。０℃で１時
間撹拌した後に氷−亜硫酸水素ナトリウム水溶液にあ
け、塩化メチレンで２回抽出する。有機層を合わせて、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲル
クロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１
９）で精製して、化合物ｈ７２２mg（１.４９mM、収率
９９％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.10 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.0〜1.4 (m, 2H); 1.23
(d, J=7.0Hz, 3H); 1.24 (d, J=7.8Hz, 3H); 1.4〜1.7
(m, 2H); 1.8〜2.1 (m, 2H); 2.3〜2.6 (m, 3H); 3.37
(m, 1H); 3.48 (dABq, Apart, J_AB=10.0Hz, J=2.0Hz,
1H); 3.71 (dABq,Bpart, J_AB=10.0Hz, J=8.0Hz, 1H);
4.14 (quintet, J=2.9Hz, 1H); 4.58 (brs, 1H) 4.84
(br s, 1H)¹³ ＣＮＭＲ（CDCl₃）δ： -5.6, -5.5, 18.1, 18.3, 22.3, 25.0, 25.8, 34.9, 3
8.5, 38.6, 41.0(3本), 59.0, 60.4, 66.3, 66.8 ＩＲ（CHCl₃）：3466, 2944, 2918, 1454cm^-1 ［α］_D ²⁴ −５.４°(C=1.19/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.24 (酢酸エチル/ヘキサン=１／１９）Embedded image To a solution of 487 mg (1.5 mM) of compound a obtained in Reference Example 1 in 5 ml of chloroform was added 0.836 ml (6.0 mM) of triethylamine and 0 ml of bromine (3.0 ml of a 2 M solution in chloroform, 6.0 ml) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. 0 mM) is added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the mixture is poured into ice-aqueous sodium bisulfite solution and extracted twice with methylene chloride. Combine the organic layers,
Dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate. Silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1
Purification in 9) gives 722 mg (1.49 mM, 99% yield) of compound h . ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.10 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.0 to 1.4 (m, 2H); 1.23
(d, J = 7.0Hz, 3H); 1.24 (d, J = 7.8Hz, 3H); 1.4-1.7
(m, 2H); 1.8-2.1 (m, 2H); 2.3-2.6 (m, 3H); 3.37
(m, 1H); 3.48 (dABq, Apart, J _AB = 10.0Hz, J = 2.0Hz,
1H); 3.71 (dABq, Bpart, J _AB = 10.0Hz, J = 8.0Hz, 1H);
4.14 (quintet, J = 2.9Hz, 1H); 4.58 (brs, 1H) 4.84
(br s, 1H) ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ: -5.6, -5.5, 18.1, 18.3, 22.3, 25.0, 25.8, 34.9, 3
8.5, 38.6, 41.0 (3 pieces), 59.0, 60.4, 66.3, 66.8 IR (CHCl ₃ ): 3466, 2944, 2918, 1454 cm ^-1 [α] _D ²⁴ -5.4 ° (C = 1.19 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.24 (ethyl acetate / hexane = 1/19)

【００３４】（２）化合物ｉの合成 (2) Synthesis of compound i

【化３４】得られた化合物ｈ６６６mg（１.３７mM）のベンゼン溶
液７mlに窒素雰囲気下室温でＤＢＵ２.０６ml（１３.７
mM）を滴下する。５時間加熱還流した後に酢酸エチルで
希釈し、氷−１Ｎ塩酸にあける。有機層を分取し、水層
を酢酸エチルで抽出する。それぞれの有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮する。シリカゲルクロマトグラ
フィ−（トルエン）により精製して化合物ｉ１９６mg
（０.６０８mM、収率４４％）を得る。¹ＨＮＭＲ（CD
Cl₃）δ： 0.11 (s, 3H); 0.12 (s, 3H); 0.86 (d, J=7.0Hz, 3H);
0.92 (s, 9H); 1.04 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.2〜1.4 (m,
1H); 1.9〜2.2 (m, 2H); 2.2〜2.3 (m, 1H); 2.3〜2.5
(m, 1H); 2.5〜2.7 (m, 1H); 3.67 (dABq, Apart, J_AB
=10.2Hz, J=3.0Hz, 1H); 3.74 (dABq, Bpart, J_AB=10.2
Hz, J=8.2Hz, 1H); 3.72 (br s, 1H); 4.22 (br s, 1
H); 5.47 (br s, 1H); 5.65 (dd, J=9.4Hz, J=5.8Hz, 1
H); 5.96 (d,J=9.4Hz, 1H)¹³ ＣＮＭＲ（CDCl₃）δ： -5.6(2本), 14.8, 18.2, 21.5, 25.9, 26.0, 33.7, 37.
6, 39.1, 40.8, 65.5, 66.7, 128.9, 130.7, 132.4, 13
3.0 ＩＲ（CHCl₃）：3450, 2952, 2924, 1452 1387cm^-1 ［α］_D ²³ ＋１１３.６°(C=1.09/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.30 （トルエン）Embedded image 2.06 ml of DBU (13.7) was added to 7 ml of a benzene solution containing 666 mg (1.37 mM) of the obtained compound h at room temperature under a nitrogen atmosphere.
mM). After heating under reflux for 5 hours, the mixture is diluted with ethyl acetate and poured into ice-1N hydrochloric acid. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Each organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Purification by silica gel chromatography (toluene) gives 196 mg of compound i
(0.608 mM, 44% yield). ¹ H NMR (CD
Cl ₃ ) δ: 0.11 (s, 3H); 0.12 (s, 3H); 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H);
0.92 (s, 9H); 1.04 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.2-1.4 (m,
1H); 1.9-2.2 (m, 2H); 2.2-2.3 (m, 1H); 2.3-2.5
(m, 1H); 2.5 to 2.7 (m, 1H); 3.67 (dABq, Apart, J _AB
= 10.2Hz, J = 3.0Hz, 1H); 3.74 (dABq, Bpart, J _AB = 10.2
Hz, J = 8.2Hz, 1H); 3.72 (br s, 1H); 4.22 (br s, 1
H); 5.47 (br s, 1H); 5.65 (dd, J = 9.4Hz, J = 5.8Hz, 1
H); 5.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H) ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ: -5.6 (two), 14.8, 18.2, 21.5, 25.9, 26.0, 33.7, 37.
6, 39.1, 40.8, 65.5, 66.7, 128.9, 130.7, 132.4, 13
3.0 IR (CHCl ₃ ): 3450, 2952, 2924, 1452 1387 cm ⁻¹ [α] _D ²³ + 13.6 ° (C = 1.09 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.30 (toluene)

【００３５】（３）化合物ｊの合成 (3) Synthesis of compound j

【化３５】得られた化合物ｉ１８３mg（０.５６７mM）のピリジン
溶液２mlに、窒素雰囲気下、室温でＤＭＡＰ１４mg
（０.１１３mM）と（Ｓ）−（＋）−２−メチルブタン
酸無水物１７５μl（０.８５１mM）を加える。５０℃で
６時間撹拌した後に０℃に冷却し、エ−テルで希釈し、
氷−１Ｎ塩酸にあける。有機層を分取し、水層をエ−テ
ルで抽出する。それぞれの有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ−（塩化
メチレン／ヘキサン＝１／４）により精製して化合物ｊ
１８８mg（０.４６２mM、収率８２％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.01 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 0.87 (s, 9H); 0.90 (t,
J=7.6Hz, 3H); 0.96 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.01 (d, J=
7.0Hz, 3H); 1.13 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.2〜1.6 (m, 3
H); 1.6〜1.8 (m, 1H); 1.8〜2.1 (m, 1H); 2.1〜2.5
(m, 3H); 2.5〜2.7 (m, 1H); 3.49 (dABq, Apart, J_AB=
9.8Hz, J=9.6Hz, 1H); 3.68 (dABq, Bpart, J_AB=9.8Hz,
J=4.0Hz, 1H); 5.16 (br s, 1H); 5.41 (br s, 1H);
5.77 (dd, J=9.8Hz, J=5.8Hz, 1H); 5.96 (d, J=9.8Hz,
1H) ＩＲ（CHCl₃）：2954, 2924, 1713, 1456cm^-1 ［α］_D ²³ ＋１６８°(C=1.21/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.72 （トルエン）Embedded image To 2 ml of a pyridine solution containing 183 mg (0.567 mM) of the obtained compound i was added 14 mg of DMAP at room temperature under a nitrogen atmosphere.
(0.113 mM) and 175 μl (0.851 mM) of (S)-(+)-2-methylbutanoic anhydride. After stirring at 50 ° C for 6 hours, it was cooled to 0 ° C, diluted with ether,
Pour into ice-1N hydrochloric acid. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. Each organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The compound j was purified by silica gel chromatography (methylene chloride / hexane = 1/4).
188 mg (0.462 mM, 82% yield) are obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.01 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 0.87 (s, 9H); 0.90 (t,
J = 7.6Hz, 3H); 0.96 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.01 (d, J =
7.0Hz, 3H); 1.13 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.2-1.6 (m, 3
H); 1.6-1.8 (m, 1H); 1.8-2.1 (m, 1H); 2.1-2.5
(m, 3H); 2.5 to 2.7 (m, 1H); 3.49 (dABq, Apart, J _AB =
9.8Hz, J = 9.6Hz, 1H); 3.68 (dABq, Bpart, J _AB = 9.8Hz,
J = 4.0Hz, 1H); 5.16 (br s, 1H); 5.41 (br s, 1H);
5.77 (dd, J = 9.8Hz, J = 5.8Hz, 1H); 5.96 (d, J = 9.8Hz,
1H) IR (CHCl ₃ ): 2954, 2924, 1713, 1456 cm ⁻¹ [α] _D ²³ + 168 ° (C = 1.21 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.72 (toluene)

【００３６】（４）化合物ｋの合成 (4) Synthesis of Compound k

【化３６】得られた化合物ｊ１７０mg（０.４１８mM）のＴＨＦ溶
液１.７mlに窒素雰囲気下、室温で酢酸２１５μl（３.
７６mM）とテトラブチルアンモニウムフルオライド
（１.０ＭＴＨＦ溶液、２.１ml、２.１mM）を加える。
１時間半加熱還流した後、酢酸エチルで希釈し、氷−飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液にあける。有機層を分取
し、水層を酢酸エチルで抽出する。それぞれの有機層を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。シリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／３）により精製して化合物ｋ１２０mg（０.
４１０ mM、収率９８％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.90 (t, J=7.4Hz, 3H); 0.99 (d, J=6.6Hz, 3H); 1.02
(d, J=6.6Hz, 3H); 1.13 (d, J=7.2Hz, 3H); 1.1〜1.8
(m, 3H); 1.9〜2.1 (m, 1H); 2.1〜2.5 (m, 4H); 2.5
〜2.7 (m, 1H); 3.58 (ddABq, Apart, J_AB=10.2Hz, J=
9.2Hz, J=5.2Hz, 1H); 3.77 (ddABq, Bpart, J_AB=10.2H
z, J=4.9Hz, J=4.9Hz, 1H); 5.19 (br s, 1H); 5.43 (b
r s, 1H); 5.78 (dd, J=9.8Hz, J=5.8Hz, 1H); 5.99
(d, J=9.8Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：3474, 2954, 2922, 1711, 1453, 1378c
m^-1 ［α］_D ²⁵ ＋２０５°(C=1.07/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.18 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）Embedded image To a solution of 170 mg (0.418 mM) of compound j in 1.7 ml of THF was added 215 μl of acetic acid (3.
76 mM) and tetrabutylammonium fluoride (1.0 MTHF solution, 2.1 ml, 2.1 mM).
After heating under reflux for 1.5 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate and poured into ice-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Each organic layer is washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3) yielded 120 mg of compound k (0.1 mg).
410 mM, 98% yield). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 1.02
(d, J = 6.6Hz, 3H); 1.13 (d, J = 7.2Hz, 3H); 1.1-1.8
(m, 3H); 1.9-2.1 (m, 1H); 2.1-2.5 (m, 4H); 2.5
~ 2.7 (m, 1H); 3.58 (ddABq, Apart, J _AB = 10.2Hz, J =
9.2Hz, J = 5.2Hz, 1H); 3.77 (ddABq, Bpart, J _AB = 10.2H
z, J = 4.9Hz, J = 4.9Hz, 1H); 5.19 (br s, 1H); 5.43 (b
rs, 1H); 5.78 (dd, J = 9.8Hz, J = 5.8Hz, 1H); 5.99
(d, J = 9.8Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 3474, 2954, 2922, 1711, 1453, 1378c
m ^-1 [α] _D ²⁵ + 205 ° (C = 1.07 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.18 (ethyl acetate / hexane = 1/4)

【００３７】（５）化合物ｌの合成 (5) Synthesis of Compound 1

【化３７】オキザリルクロリド７７mg（０.６０５mM）の塩化メチ
レン溶液１.０mlに、窒素雰囲気下−７８℃でＤＭＳＯ
８６μl（１.２１mM）、得られた化合物ｋ１１８mg
（０.４０３mM）の塩化メチレン溶液１.０mlを滴下す
る。−７８℃で３０分間撹拌した後にトリエチルアミン
３９４μl（２.８３mM）を滴下し、さらに−７８℃で３
０分間撹拌する。エ−テルで希釈して、氷−塩化アンモ
ニウム水溶液にあける。有機層を分取し、水層をエ−テ
ルで抽出する。それぞれの有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸
エチル／ヘキサン＝１／９）により精製して化合物ｌ１
０３mg（０.３５５mM、収率８８％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.86 (t, J=7.4Hz, 3H); 0.97 (d, J=6.8Hz, 3H); 1.04
(d, J=6.8Hz, 3H); 1.10 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.2〜1.5
(m, 2H); 1.5〜1.8 (m, 1H); 2.1〜2.5 (m, 3H); 2.6
〜3.0 (m, 3H); 5.44 (br s, 1H); 5.52 (br s, 1H);
5.73 (dd, J=9.8Hz,J=5.4Hz, 1H); 6.01 (d, J=9.8Hz,
1H); 9.75 (d, J=1.8Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：2956, 2922, 1717, 1453cm^-1 ［α］_D ²⁵ ＋２２２°(C=1.28/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.32 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）Embedded image To a solution of 77 mg (0.605 mM) of oxalyl chloride in 1.0 ml of methylene chloride was added DMSO at -78 ° C under a nitrogen atmosphere.
86 μl (1.21 mM), 118 mg of the obtained compound k
1.0 ml of a solution of (0.403 mM) in methylene chloride is added dropwise. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, 394 μl (2.83 mM) of triethylamine was added dropwise.
Stir for 0 minutes. Dilute with ether and pour into ice-aqueous ammonium chloride solution. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. Each organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/9) gave compound l 1
03 mg (0.355 mM, 88% yield) are obtained. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.04
(d, J = 6.8Hz, 3H); 1.10 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.2-1.5
(m, 2H); 1.5-1.8 (m, 1H); 2.1-2.5 (m, 3H); 2.6
~ 3.0 (m, 3H); 5.44 (br s, 1H); 5.52 (br s, 1H);
5.73 (dd, J = 9.8Hz, J = 5.4Hz, 1H); 6.01 (d, J = 9.8Hz,
9.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 2956, 2922, 1717, 1453 cm ⁻¹ [α] _D ²⁵ + 222 ° (C = 1.28 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.32 (acetic acid Ethyl / hexane = 1/9)

【００３８】（６）化合物ｍの合成 (6) Synthesis of compound m

【化３８】得られた化合物ｌ９１mg（０.３１３mM）に窒素雰囲気
下室温で炭酸セシウム３０６mg（０.９４０mM）を加
え、次いでホ−ナ−エモンズ試薬３６０mg（０.９４０m
M）のイソプロパノ−ル溶液０.３mlを加える。室温で７
時間半撹拌した後酢酸エチルで希釈し、氷−塩化アンモ
ニウム水溶液にあける。有機層を分取し、水層を酢酸エ
チルで抽出する。それぞれの有機層を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。シリカゲルク
ロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）に
より精製して化合物ｍ１０１mg（０.１８５mM、収率５
９％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.07 (s, 6H); 0.84 (s, 9H); 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H);
1.01 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H); 1.1
1 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.2〜1.5 (m, 2H); 1.5〜1.8 (m,
1H); 2.1〜2.4 (m, 4H); 2.4〜2.7 (m, 4H); 2.75 (dA
Bq, Apart, J_AB=16.1Hz, J=6.3Hz, 1H); 2.80 (dABq, B
part, J_AB=16.1Hz, J=6.0Hz, 1H); 3.67 (s, 3H); 4.62
(quintet, J=5.9Hz, 1H); 5.00 (br s, 1H); 5.48 (br
s, 1H); 5.75 (dd, J=9.8Hz, J=5.6Hz, 1H); 6.02 (d,
J=9.8Hz, 1H); 6.04 (d, J=16.0Hz, 1H); 6.82 (dd, J
=16.0Hz, J=9.8Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：2968, 2926, 1721, 1456, 1370cm^-1 ［α］_D ²³ ＋８５.６°(C=1.02/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.33 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）Embedded image To 91 mg (0.313 mM) of the obtained compound 1 was added 306 mg (0.940 mM) of cesium carbonate at room temperature under a nitrogen atmosphere, and then 360 mg (0.940 mM) of the Homon-Emmons reagent.
0.3 ml of a solution of M) in isopropanol is added. 7 at room temperature
After stirring for half an hour, the mixture is diluted with ethyl acetate and poured into ice-aqueous ammonium chloride solution. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Wash each organic layer with saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture is concentrated. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/9) gave 101 mg of the compound m (0.185 mM, yield 5).
9%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.07 (s, 6H); 0.84 (s, 9H); 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
1.01 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.02 (d, J = 6.8Hz, 3H); 1.1
1 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.2-1.5 (m, 2H); 1.5-1.8 (m,
1H); 2.1 to 2.4 (m, 4H); 2.4 to 2.7 (m, 4H); 2.75 (dA
Bq, Apart, J _AB = 16.1Hz, J = 6.3Hz, 1H); 2.80 (dABq, B
part, J _AB = 16.1Hz, J = 6.0Hz, 1H); 3.67 (s, 3H); 4.62
(quintet, J = 5.9Hz, 1H); 5.00 (br s, 1H); 5.48 (br
s, 1H); 5.75 (dd, J = 9.8Hz, J = 5.6Hz, 1H); 6.02 (d,
J = 9.8Hz, 1H); 6.04 (d, J = 16.0Hz, 1H); 6.82 (dd, J
= 16.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 2968, 2926, 1721, 1456, 1370 cm ^-1 [α] _D ²³ + 85.6 ° (C = 1.02 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.33 ( Ethyl acetate / hexane = 1/6)

【００３９】（７）化合物ｎの合成 (7) Synthesis of Compound n

【化３９】得られた化合物ｍ８０mg（０.１４６mM）に窒素雰囲気
下室温で（Ｐｈ₃Ｐ）₃ＲｈＣｌ（５mg／mlベンゼン、
２.７ml、０.０１４６mM）、トリエチルシラン１.１７m
l（７.３０mM）を加える。６５℃に加熱し、２時間撹拌
した後に濃縮する。窒素雰囲気下０℃で、残渣にフッ化
水素のアセトニトリル溶液１.５ml（４６％フッ化水素
水溶液をアセトニトリルで２０倍に希釈したもの）を加
え、室温で１時間半撹拌する。エ−テルで希釈し、氷−
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、有機層を分取す
る。水層をエ−テルで抽出し、それぞれの有機層を食塩
水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／トルエン
＝１／３）により精製して化合物ｎ４６mg（０.１０６m
M、収率７２％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.87 (t, J=7.4Hz, 3H); 0.87 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.01
(d, J=6.8Hz, 3H); 1.12 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.1〜1.9
(m, 6H); 2.1〜2.5 (m, 7H); 2.51 (d, J=6.4Hz, 2H);
2.62 (m, 2H); 3.39 (br s, 1H); 3.71 (s, 3H); 4.43
(m, 1H); 5.31 (br s, 1H); 5.42 (br s, 1H); 5.74
(dd, J=9.8Hz, J=6.0Hz, 1H); 5.98 (d, J=9.8Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：3508, 2960, 2928, 1715, 1437, 1380,
1263cm^-1 ［α］_D ²⁴ ＋１５４°(C=1.24/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.19 （酢酸エチル／トルエン＝１／９）Embedded image To the resulting compound m 80 mg (0.146) at room temperature under a nitrogen atmosphere _{_{(Ph 3 P) 3 RhCl (}} 5mg / ml benzene,
2.7 ml (0.0146 mM), triethylsilane 1.17 m
Add l (7.30 mM). Heat to 65 ° C. and stir for 2 hours before concentrating. At 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, 1.5 ml of a solution of hydrogen fluoride in acetonitrile (a 46% aqueous solution of hydrogen fluoride diluted 20-fold with acetonitrile) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Diluted with ether and ice-
Pour into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and separate the organic layer. The aqueous layer is extracted with ether and each organic layer is washed with brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating,
Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / toluene = 1/3) gave 46 mg of compound n (0.106 m
M, yield 72%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.01
(d, J = 6.8Hz, 3H); 1.12 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.1-1.9
(m, 6H); 2.1-2.5 (m, 7H); 2.51 (d, J = 6.4Hz, 2H);
2.62 (m, 2H); 3.39 (br s, 1H); 3.71 (s, 3H); 4.43
(m, 1H); 5.31 (br s, 1H); 5.42 (br s, 1H); 5.74
(dd, J = 9.8Hz, J = 6.0Hz, 1H); 5.98 (d, J = 9.8Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 3508, 2960, 2928, 1715, 1437, 1380,
1263 cm ^-1 [α] _D ²⁴ + 154 ° (C = 1.24 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.19 (ethyl acetate / toluene = 1/9)

【００４０】（８）化合物ｏの合成 (8) Synthesis of compound o

【化４０】得られた化合物ｎ３９mg（０.０９mM）をＴＨＦ０.８m
l、メタノ−ル０.２mlに溶解し、窒素雰囲気下−７８℃
でジエチルメトキシボラン（１.０ＭＴＨＦ溶液、０.１
０ml、０.１０mM）を加える。−７８℃で５０分間撹拌
した後に水素化ホウ素ナトリウム３.８mg（０.１０mM）
を加え、さらに−７８℃で２時間撹拌する。酢酸エチル
で希釈し、氷−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ
る。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。そ
れぞれの有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後に濃縮する。残渣にメタノ−ルを加え、
再度濃縮する。この操作を３回繰り返す。シリカゲルク
ロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）に
より精製して化合物ｏ１９mg（０.０４３５mM、収率４
８％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.88 (t, J=7.4Hz, 3H); 0.89 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.02
(d, J=7.0Hz, 3H); 1.12 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.1〜1.8
(m, 9H); 2.1〜2.5 (m, 5H); 2.49 (d, J=6.2Hz, 2H);
3.42 (m, 1H); 3.72 (s, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.26 (q
uintet, J=6.4Hz,1H); 5.34 (br s, 1H); 5.41 (br s,
1H); 5.76 (dd, J=9.4Hz, J=5.8Hz, 1H);5.97 (d, J=9.
4Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：3498, 2952, 1714, 1453, 1436cm^-1 ［α］_D ²⁵ ＋１０８°(C=1.52/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.34 （酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）Embedded image 39 mg (0.09 mM) of the obtained compound n was added to THF 0.8m
l, dissolved in methanol (0.2 ml), at -78 ° C under nitrogen atmosphere
With diethylmethoxyborane (1.0 MTHF solution, 0.1
(0 ml, 0.10 mM). After stirring at -78 ° C for 50 minutes, 3.8 mg (0.10 mM) of sodium borohydride
And further stirred at −78 ° C. for 2 hours. Dilute with ethyl acetate and pour into ice-saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Each organic layer is washed with a saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated. Add methanol to the residue,
Concentrate again. This operation is repeated three times. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) yielded 19 mg of compound o (0.0435 mM, yield 4).
8%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.02
(d, J = 7.0Hz, 3H); 1.12 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.1-1.8
(m, 9H); 2.1-2.5 (m, 5H); 2.49 (d, J = 6.2Hz, 2H);
3.42 (m, 1H); 3.72 (s, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.26 (q
uintet, J = 6.4Hz, 1H); 5.34 (br s, 1H); 5.41 (br s,
1H); 5.76 (dd, J = 9.4Hz, J = 5.8Hz, 1H); 5.97 (d, J = 9.
4Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 3498, 2952, 1714, 1453, 1436 cm ⁻¹ [α] _D ²⁵ + 108 ° (C = 1.52 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.34 (ethyl acetate / hexane = 1/1)

【００４１】（９）化合物（ＶＩＩ−２）の合成得られた化合物ｏ７.９mg（０.０１８mM）のアセトニト
リル溶液０.１mlに窒素雰囲気下室温でフッ化水素／ピ
リジン２４μlを滴下する。室温で１時間半撹拌した後
に酢酸エチルで希釈し、氷−飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にあける。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽
出する。それぞれの有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮する。シリカゲルクロマト
グラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）により精
製して目的化合物（ＶＩＩ−２）３.５mg（０.０８６５
mM、収率４８％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 0.88 (t, J=7.0Hz, 3H); 0.90 (d, J=6.6Hz, 3H); 1.02
(d, J=7.0Hz, 3H); 1.12 (d, J=7.0Hz, 3H); 1.2〜2.1
(m, 9H); 2.1〜2.5 (m, 5H); 2.62 (ddABq, Apart, J
_AB=17.6Hz, J=4.0Hz, J=1.1Hz, 1H); 2.74 (dABq, Bpar
t, J_AB=17.6Hz, J=5.0Hz, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.62
(m, 1H); 5.33 (br s, 1H); 5.41 (br s, 1H); 5.76 (d
d, J=9.6Hz, J=6.0Hz, 1H); 5.98 (d, J=9.6Hz, 1H) ＩＲ（CHCl₃）：3416, 2952, 2920, 1717, 1258cm^-1 ［α］_D ²⁵ ＋１１５.４±４.４°(C=0.35/CHCl₃) ＴＬＣ：Rf 0.36 （酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）(9) Synthesis of Compound (VII-2) Hydrogen fluoride / pyridine (24 μl) was added dropwise at room temperature under a nitrogen atmosphere to 0.1 ml of a solution of 7.9 mg (0.018 mM) of the obtained compound o in acetonitrile. After stirring for 1.5 hours at room temperature, the mixture is diluted with ethyl acetate and poured into ice-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Wash each organic layer with brine, dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 2/1) gave 3.5 mg (0.0865) of the desired compound (VII-2).
mM, 48% yield). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 1.02
(d, J = 7.0Hz, 3H); 1.12 (d, J = 7.0Hz, 3H); 1.2-2.1
(m, 9H); 2.1-2.5 (m, 5H); 2.62 (ddABq, Apart, J
_AB = 17.6Hz, J = 4.0Hz, J = 1.1Hz, 1H); 2.74 (dABq, Bpar
t, J _AB = 17.6Hz, J = 5.0Hz, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.62
(m, 1H); 5.33 (br s, 1H); 5.41 (br s, 1H); 5.76 (d
d, J = 9.6 Hz, J = 6.0 Hz, 1H); 5.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H) IR (CHCl ₃ ): 3416, 2952, 2920, 1717, 1258 cm ⁻¹ [α] _D ²⁵ +115. 4 ± 4.4 ° (C = 0.35 / CHCl ₃ ) TLC: Rf 0.36 (ethyl acetate / hexane = 2/1)

【００４２】参考例３６−エピジヒドロシンバスタチン（ＶＩＩ−３） Reference Example 3 6-Epidihydrosimvastatin (VII-3)

【化４１】参考例１で得られた化合物ａを２,２−ジメチルブタン
酸無水物と以下同様に反応させて化合物（ＶＩＩ−３）
を得る。Embedded image Compound a obtained in Reference Example 1 was reacted with 2,2-dimethylbutanoic anhydride in the same manner as described below to give compound (VII-3)
Get.

【００４３】参考例４２’−デスメチル−６−エピジヒドロメビノリン（ＶＩ
Ｉ−４） Reference Example 4 2'-desmethyl-6-epidihydromevinolin (VI
I-4)

【化４２】参考例１で得られた化合物ａをブタン酸無水物と以下同
様に反応させて化合物（ＶＩＩ−４）を得る。Embedded image The compound a obtained in Reference Example 1 is reacted with butanoic anhydride in the same manner as described below to obtain a compound (VII-4).

【００４４】参考例５９,１０−デヒドロ−６−エピメビノリン（ＶＩＩ−
５） [0044]Reference example 5 9,10-dehydro-6-epimevinolin (VII-
5)

【化４３】参考例１で得られた化合物ｅをフッ化水素のアセトニト
リル溶液と以下同様に反応させて化合物（ＶＩＩ−５）
を得る。Embedded image Compound e obtained in Reference Example 1 was reacted with a solution of hydrogen fluoride in acetonitrile in the same manner as described below to give compound (VII-5)
Get.

【００４５】生物活性評価［試験例］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用（１）ラット肝ミクロゾ−ムの製法２週間２％コレスチラミンを含む通常食および飲水を自
由摂取させたSprague-Dawleyラットを用いて、黒田らの
報告（(Biochim. Biophys. Acta)、４８６巻、７０頁
（１９７７年）参照）にしたがって精製した。105000×
ｇで遠心分離して得られるミクロゾ−ム分画は１５mMニ
コチンアミドと２mM塩化マグネシウムを含む溶液（１０
０mMリン酸カリウム緩衝溶液中、pH７.４）で１度洗浄
したのち、用いた肝重量と同量のニコチンアミドと塩化
マグネシウムを含有する緩衝液を加え均一化し、−８０
℃に冷却し、保存した。 Evaluation of Biological Activity [Test Example] HMG-CoA reductase inhibitory activity (1) Production of rat liver microsomes Sprague-Dawley rats fed 2% cholestyramine freely on normal food and drinking water for 2 weeks were used. Purified according to the report of Kuroda et al. ((Biochim. Biophys. Acta), 486, 70 (1977)). 105000 ×
The microsomal fraction obtained by centrifugation at 15 g contains a solution containing 15 mM nicotinamide and 2 mM magnesium chloride (10 mM).
After washing once with a 0 mM potassium phosphate buffer solution (pH 7.4), a buffer solution containing nicotinamide and magnesium chloride in the same amount as the liver weight used was added to homogenize the mixture.
C. and stored.

【００４６】（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性測
定法 −８０℃で保存したラット肝ミクロゾ−ム１００μｌを
０℃で溶解させ、冷リン酸カリウム緩衝液（１００mM、
pH７.４）０.７mlで薄め、５０mMＥＤＴＡ溶液（前記リ
ン酸カリウム緩衝液溶液）０.８mlと１００mMジチオス
レイト−ル溶液（前記リン酸カリウム緩衝液溶液）０.
４mlを加え、０℃に保った。このミクロゾ−ム溶液１.
６７５mlに２５mMＮＡＤＰＨ溶液（前記リン酸カリウム
緩衝液溶液）６７０μｌを混じ、この溶液を０.５mM
［３^-14Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡ溶液（３mCi／mmol）６７０
μｌに加えた。このミクロゾ−ムとＨＭＧ−ＣｏＡの混
液４５μｌに被検化合物のナトリウム塩のリン酸カリウ
ム緩衝液溶液５μｌを混じ、３７℃で３０分間インキュ
ベ−トした。冷後、１０μｌの２Ｎ塩酸を加えて、再び
３７℃で１５分間インキュベ−トした。この混合物３０
μｌを０.５mm厚シリカゲル薄層クロマト板（メルク社
製 Merck AG、商品名 Art 5744）にアプライし、トル
エン−アセトン（１：１）で展開したのち、Rf値が０.
４５〜０.６０の部分をかきとり、１０mlのシンチレ−
ションカクテルを入れたバイアル中に加えてシンチレ−
ションカウンタ−で比放射能を測定した。本法により測
定したメビノリン（ナトリウム塩）の阻害活性を１００
とした時の本発明化合物の相対活性を表１に示した。(2) Method for measuring HMG-CoA reductase inhibitory activity 100 μl of rat liver microsome stored at −80 ° C. was dissolved at 0 ° C., and a cold potassium phosphate buffer solution (100 mM,
(pH 7.4) diluted with 0.7 ml, 0.8 ml of 50 mM EDTA solution (the above-mentioned potassium phosphate buffer solution) and 0.8 ml of 100 mM dithiothreyl solution (the above-mentioned potassium phosphate buffer solution).
4 ml was added and kept at 0 ° C. This microsome solution 1.
To 675 ml, 670 μl of a 25 mM NADPH solution (the above potassium phosphate buffer solution) was mixed, and the solution was added to 0.5 mM
[3 ^-14 C] HMG-CoA solution (3 mCi / mmol) 670
Added to μl. To 45 μl of the mixture of the microsomes and HMG-CoA, 5 μl of a potassium phosphate buffer solution of the sodium salt of the test compound was mixed, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. After cooling, 10 µl of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was again incubated at 37 ° C for 15 minutes. This mixture 30
μl was applied to a 0.5 mm-thick silica gel thin-layer chromatography plate (Merck AG, trade name: Art 5744), developed with toluene-acetone (1: 1), and then the Rf value was 0.5.
Scrape 45-0.60 part, 10ml scintillation
Scintillation in a vial containing a cocktail
The specific radioactivity was measured with a counter. The inhibitory activity of mevinolin (sodium salt) measured by this method was 100
Table 1 shows the relative activities of the compounds of the present invention.

【００４７】[0047]

【表１】以上のように、特に本発明化合物はメビノリンよりも強
力なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を示す有効な薬剤
であると考えられる。[Table 1] As described above, in particular, the compound of the present invention is considered to be an effective drug showing a stronger HMG-CoA reductase inhibitory activity than mevinolin.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平１−96152（ＪＰ，Ａ) 米国特許5116870（ＵＳ，Ａ) ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，1984，Ｖｏｌ．25，Ｎｏ．33，Ｐ 3563−3566 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｓｙｍｍｅｔｒｙ，1991，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ. 12，Ｐ1305−1318 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，1989，Ｖｏｌ．54，Ｎｏ．４，Ｐ915−930 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 49/733 C07C 45/67 C07F 7/18 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (56) References JP-A-1-96152 (JP, A) US Pat. No. 5,116,870 (US, A) Tetrahedron Letters, 1984, Vol. 25, No. 33, P 3563-3566 Tetrahedron Assymmetry, 1991, Vol. 2, No. 12, P1305-1318. Org. Chem. 1989, Vol. 54, No. 4, P915-930 (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07C 49/733 C07C 45/67 C07F 7/18 REGISTRY (STN) CA (STN)

Claims

(57) [Claims]

(1) Formula (I): (Wherein R ¹ and R ² are each independently an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or allyl
R ³ is hydrogen or a hydroxy protecting group).

2. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is R configuration-methyl.

3. The compound according to claim 1, wherein the hydrogen at position 8a is in the β configuration.

4. The compound according to claim 1, wherein the hydroxy protecting group is tert-butyldimethylsilyl.

5. A compound of the formula (II): Wherein R ¹ is alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or aryl. A compound of the formula (III): (Wherein R ¹ has the same meaning as described above), and then oxidized and then olefinated according to a conventional method to obtain a compound of the formula (IV): (Wherein, R ¹ has the same meaning as described above. R ² is alkyl,
Cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or ally
To give a compound of the formula (V): (Wherein R ³ ′ is a hydroxy protecting group; M is an alkali metal or an alkaline earth metal), and reacted with a compound represented by the formula (VI): (Wherein R ¹ , R ² and R ³ ′ each have the same meaning as described above). The compound is subjected to a ring closure reaction, and if desired, further subjected to isomerization and / or deprotection. Formula (I): (Wherein R ¹ and R ² each have the same meaning as described above; R ³ is hydrogen or a hydroxy protecting group).