JP3216458B2 - Amide derivatives - Google Patents
Amide derivativesInfo
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- JP3216458B2 JP3216458B2 JP32803094A JP32803094A JP3216458B2 JP 3216458 B2 JP3216458 B2 JP 3216458B2 JP 32803094 A JP32803094 A JP 32803094A JP 32803094 A JP32803094 A JP 32803094A JP 3216458 B2 JP3216458 B2 JP 3216458B2
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、一般式；Ｒ−Ａ−ＣＯ
−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨＯ）−（ＣＨ２ ）ｎ−Ｂ（式中、
Ｒは次の化学式で表される複素環基であり、 The present invention relates to a compound represented by the general formula: RA-CO
-NH-CH (CHO) - ( CH 2) n-B ( wherein,
R is a heterocyclic group represented by the following chemical formula ,
【化２】 Ａはシクロアルキレン基またはピペリジン−１，４−ジ
イル基である。ｎは０〜５であり、Ｂは低級アルキル基
またはフェニル基である。）で表されるアミド誘導体に
関する。Embedded image A is a cycloalkylene group or piperidine-1,4-di
Ill group. n is from 0 to 5, and B is a lower alkyl group
Or a phenyl group. )).
【０００２】本発明のアミド誘導体はカルパイン阻害作
用を有する化合物である。[0002] The amide derivative of the present invention is a compound having a calpain inhibitory action.
【０００３】[0003]
【従来の技術】［カルパイン］ カルパインは生体組織の細胞内に広く存在する蛋白質分
解酵素であり、カルシウムイオンによって活性化され、
筋蛋白質、酵素蛋白質、レセプター蛋白質、あるいは細
胞骨格蛋白質を基質とし、組織崩壊、不活性酵素前駆体
の活性化、細胞内プロセシング等に関与する（蛋白質
核酸 酵素；37巻，12号, 2144, 1992年、生化学；65
巻， 7号，537,1993年）。2. Description of the Related Art Calpain Calpain is a proteolytic enzyme widely present in cells of living tissues, and is activated by calcium ions.
Using muscle proteins, enzyme proteins, receptor proteins, or cytoskeletal proteins as substrates, it is involved in tissue disruption, activation of inactive zymogen, and intracellular processing (protein
Nucleic acid Enzyme; 37, No. 12, 2144, 1992, Biochemistry; 65
Vol. 7, No. 5, 537, 1993).
【０００４】生体内のカルパインの活性亢進は虚血性疾
患、神経障害、筋ジストロフィー、白内障などに関与す
ると言われており、カルパイン阻害作用を有する化合物
はこれらの疾患に対する治療薬として期待できる。[0004] It is said that the enhancement of calpain activity in a living body is involved in ischemic disease, neuropathy, muscular dystrophy, cataract and the like, and a compound having a calpain inhibitory action can be expected as a therapeutic agent for these diseases.
【０００５】［カルパイン阻害剤］ カルパイン阻害作用を有する化合物としては、Ｅ−６４
ｃ（J.Biochem.,1305-1312(1983)）、ＭＤＬ−２８１７
０（Trends.Biochem.Sci.,16,150-153(1991)）、カルペ
プチン（Biochem.Biophys.Res.Commun.,153,1201-1208
(1988) ）、アシルオキシメチルケトン誘導体（Biochm.
J.,288,759-762(1992) ）、フルオロメチルケトン誘導
体（J.Med.Chem.,35,216-220(1992)）などの天然物由来
のアミノ酸構造を有する一連の化合物が知られている。[CALPAIN INHIBITOR] Compounds having calpain inhibitory activity include E-64
c (J. Biochem., 1305-1312 (1983)), MDL-2817
0 (Trends. Biochem. Sci., 16 , 150-153 (1991)) and calpeptin (Biochem. Biophys. Res. Commun., 153, 1201-1208).
(1988)), acyloxymethyl ketone derivatives (Biochm.
J., 288, 759-762 (1992)) and a series of compounds having amino acid structures derived from natural products, such as fluoromethyl ketone derivatives (J. Med. Chem., 35 , 216-220 (1992)), are known. ing.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】ところが、これらの化
合物はカルパイン阻害作用を有してはいるものの、難治
性疾患の治療には十分な効果を上げることができない。
本発明者は、この原因がこれらの化合物に含まれるアミ
ノ酸構造が生体内で蛋白質分解酵素により分解されてし
まうことにあると考えた。そして、天然アミノ酸構造を
有しないアミノアルデヒド誘導体について研究を重ねた
結果、オキシ酸誘導体（特開平5-163221号公報）やカル
ボン酸アミド誘導体（特開平5-345753号公報）などの非
アミノ酸構造を有するアミノアルデヒド誘導体が有効で
あることを突き止めた。しかしながら、カルパインが原
因で起こる疾病の重大性に鑑みれば、より一層有効な治
療薬になり得る化合物を創製する必要がある。However, although these compounds have a calpain inhibitory action, they cannot exert a sufficient effect in treating intractable diseases.
The present inventors have considered that the cause is that the amino acid structure contained in these compounds is degraded in vivo by proteolytic enzymes. As a result of repeated research on aminoaldehyde derivatives having no natural amino acid structure, non-amino acid structures such as oxyacid derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-163221) and carboxylic acid amide derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-345753) were found. It has been found that the amino aldehyde derivative having the above is effective. However, given the seriousness of the diseases caused by calpain, there is a need to create compounds that can be even more effective therapeutic agents.
【０００７】本発明は以上のような課題の下になされた
ものであり、その目的は難治性疾患の治療に有効な化合
物を提供することにある。The present invention has been made under the above-mentioned problems, and an object of the present invention is to provide a compound which is effective for treating intractable diseases.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】特開平5-345753号公報に
記載されたカルボン酸アミド誘導体は、下記の式
（１），（２）で示されるような構造を有している。The carboxylic acid amide derivative described in JP-A-5-345753 has a structure represented by the following formulas (1) and (2).
【０００９】[0009]
【化３】 この化合物に代表されるように、従来のカルパイン阻害
作用を有する化合物はいずれもアシル基、アルコキシカ
ルボニル基、置換スルホニル基、置換カルバモイル基な
どを有しており、さらにこれらの基はカルパイン阻害作
用の活性発現に必須な構造と考えられていた。Embedded image As represented by this compound, all of the conventional compounds having a calpain inhibitory action have an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a substituted sulfonyl group, a substituted carbamoyl group, and the like. It was considered to be an essential structure for activity expression.
【００１０】本発明者は、上述したアシル基、アルコキ
シカルボニル基、置換スルホニル基、置換カルバモイル
基などを有さずにカルパイン阻害作用を示す化合物を見
い出し、本発明を完成するに至った。The present inventors have found a compound which does not have the above-mentioned acyl group, alkoxycarbonyl group, substituted sulfonyl group, substituted carbamoyl group, etc. and exhibits a calpain inhibitory action, and has completed the present invention.
【００１１】本発明者らが到達したカルパイン阻害作用
を示す化合物（以下、本発明に係るカルパイン阻害剤）
の一般式は、以下のようなものである。[0011] Compounds having a calpain inhibitory action achieved by the present inventors (hereinafter, calpain inhibitors according to the present invention)
Is as follows.
【００１２】一般式、 Ｒ−Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨＯ）−（ＣＨ２ ）ｎ−Ｂ （Ｉ） で表されるアミド誘導体。An amide derivative represented by the following general formula: RA-CO-NH-CH (CHO)-(CH 2 ) nB (I)
【００１３】Ｒは次の化学式で表される複素環基であ
る。R is a heterocyclic group represented by the following chemical formula .
【００１４】[0014]
【化４】 Embedded image
【００１５】すなわち、Ｒは、２−ベンゾ［ｄ］オオキ
サゾリル基、２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２−キノ
リル基、ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル基のい
ずれかである。 That is, R is 2-benzo [d] oxo
Sazolyl group, 2-benzo [d] thiazolyl group, 2-quino
Ryl group and benzo [f] isoindoline-2-yl group
It is misplaced.
【００１６】なお、本発明のＲの参考態様として、複素
環基で芳香族炭化水素基が縮合した芳香族複素環基とし
ては、例えばベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、ベンゾ
［ｄ］チアゾリル基、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ベ
ンゾ［ｄ］フラニル基、ベンゾ［ｄ］チエニル基、イン
ドリル基、ナフト［２，３−ｄ］オキサゾリル基、ナフ
ト［２，３−ｄ］チアゾリル基、ナフト［２，３−ｄ］
イミダゾリル基、ナフト［２，３−ｄ］フラニル基、ナ
フト［２，３−ｄ］チエニル基、ベンゾ［ｅ］インドリ
ル基、ベンゾ［ｆ］インドリル基、ベンゾ［ｇ］インド
リル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、
キノキサリル基等が挙げられる。また、複素環基で芳香
族炭化水素基が縮合した含窒素飽和複素環基として、テ
トラヒドロキノリノ基、テトラヒドロイソキノリノ基、
インドリノ基、イソインドリノ基、ベンゾ［ｅ］インド
リノ基、ベンゾ［ｆ］インドリノ基、ベンゾ［ｇ］イン
ドリノ基、ベンゾ［ｅ］イソインドリノ基、ベンゾ
［ｆ］イソインドリノ基等が挙げられる。更に、これら
複素環基は置環基を有していてもよく、置環基として例
えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコ
キシル基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ
基、水酸基、ニトロ基等が挙げられる。 As a reference embodiment of R of the present invention, a complex
An aromatic heterocyclic group in which an aromatic hydrocarbon group is condensed with a cyclic group
For example, benzo [d] oxazolyl group, benzo
[D] thiazolyl group, benzo [d] imidazolyl group,
Benzo [d] furanyl group, benzo [d] thienyl group,
Drill group, naphtho [2,3-d] oxazolyl group, naph
[2,3-d] thiazolyl group, naphtho [2,3-d]
An imidazolyl group, a naphtho [2,3-d] furanyl group,
Ft [2,3-d] thienyl group, benzo [e] indori
Group, benzo [f] indolyl group, benzo [g] india
Ryl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolyl group,
And a quinoxalyl group. Further, as a nitrogen-containing saturated heterocyclic group in which an aromatic hydrocarbon group is condensed with a heterocyclic group, a tetrahydroquinolino group, a tetrahydroisoquinolino group,
Indolino group, Isoindorino group, Ben zo [e] indolino group, benzo [f] indolino group, benzo [g] indolino group, benzo [e] Isoindorino group, benzo [f] Isoindorino group and the like. Furthermore, these
The heterocyclic group may have a substituent, and examples of the substituent include
For example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alcohol having 1 to 6 carbon atoms
Xyl group, aralkyloxy group, halogen atom, amino
Group, hydroxyl group, nitro group and the like.
【００１７】Ａは、シクロアルキレン基またはピペリジ
ン−１，４−ジイル基である。シクロアルキレン基とし
ては、例えば、炭素数４〜７の１，２−シクロブチレン
基、１，３−シクロブチレン基、１，２−シクロペンチ
レン基、１，３−シクロペンチレン基、１，２−シクロ
ヘキシレン基、１，３−シクロヘキシレン基、１，４−
シクロヘキシレン基、１，２−シクロヘプチレン基、
１，３−シクロヘプチレン基、１，４−シクロヘプチレ
ン基等が挙げられる。A is a cycloalkylene group or a piperidine-1,4-diyl group. Examples of the cycloalkylene group include a 1,2-cyclobutylene group having 4 to 7 carbon atoms, a 1,3-cyclobutylene group, a 1,2-cyclopentylene group, a 1,3-cyclopentylene group, 2-cyclohexylene group, 1,3-cyclohexylene group, 1,4-
Cyclohexylene group, 1,2-cycloheptylene group,
Examples thereof include a 1,3-cycloheptylene group and a 1,4-cycloheptylene group.
【００１８】なお、本発明の参考態様として、Ａは、窒
素原子を含む飽和複素環基であってもよい。窒素原子を
含む飽和複素環基としては、アゼチジン−１，２−ジイ
ル基、アゼチジン−１，３−ジイル基、ピロリジン−
１，２−ジイル基、ピロリジン−１，３−ジイル基、ピ
ペリジン−１，２−ジイル基、ピペリジン−１，３−ジ
イル基、ピペリジン−１，４−ジイル基、パ−ヒドロア
ゼピン−１，２−ジイル基、パーヒドロアゼピン−１，
３−ジイル基、パーヒドロアゼピン−１，４−ジイル基
等が挙げられる。As a reference embodiment of the present invention, A is nitrogen.
It may be a saturated heterocyclic group containing an element atom. Examples of the saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom include azetidine-1,2-diyl group, azetidine-1,3-diyl group, and pyrrolidine-
1,2-diyl group, pyrrolidine-1,3-diyl group, piperidine-1,2-diyl group, piperidine-1,3-diyl group, piperidine-1,4-diyl group, perhydroazepine-1, 2-diyl group, perhydroazepine-1,
Examples include a 3-diyl group and a perhydroazepine-1,4-diyl group.
【００１９】ｎは０〜５である。N is 0-5.
【００２０】Ｂは低級アルキル基またはフェニル基であ
る。B is a lower alkyl group or a phenyl group.
【００２１】低級アルキル基は、置換または無置換の炭
素数１〜６の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基で
ある。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチルキ基、シクロヘキシル基が挙げられ
る。低級アルキル基の置環基としては、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１
〜６のアルキルスルフェニル基、アラルキルオキシ基、
ハロゲン原子等が挙げられる。The lower alkyl group is a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentylki group, and a cyclohexyl group. Examples of the substituent for the lower alkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1
To 6 alkylsulfenyl groups, aralkyloxy groups,
And a halogen atom.
【００２２】また、本発明の参考態様として、Ｂは芳香
族炭化水素基または複素環基であってもよく、芳香族炭
化水素基としてはフェニル基、ナフチル基、アントラニ
ル基等が挙げられる。複素環基としてはフリル基、チエ
ニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキ
ノリル基、インドリル基等が挙げられる。さらにこれら
芳香族炭化水素基、複素環基は置環基を有していてもよ
い。例えば、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６
のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキルスルフェニ
ル基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、
水酸基、ニトロ基等が挙げられる。Further , as a reference embodiment of the present invention, B is an aromatic
It may be an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group, and examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group, a naphthyl group, and an anthranyl group. Examples of the heterocyclic group include a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, an indolyl group, and the like. Further, these aromatic hydrocarbon groups and heterocyclic groups may have a ring-retaining group. For example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
An alkoxyl group, an alkylsulfenyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyloxy group, a halogen atom, an amino group,
Examples include a hydroxyl group and a nitro group.
【００２３】［製造法］[Manufacturing method]
【化５】 ＜第一行程＞ 本行程は、前記一般式（II）で表されるカルボン酸誘導
体と前記一般式（III)で表されるアミノアルコール誘導
体を縮合反応させて前記一般式（IV）で表されるアルコ
ール誘導体を製造するものである。Embedded image <First Step> In this step, the carboxylic acid derivative represented by the general formula (II) and the amino alcohol derivative represented by the general formula (III) are subjected to a condensation reaction to be represented by the general formula (IV). To produce alcohol derivatives.
【００２４】本反応の原料である前記一般式（II）で表
されるカルボン酸誘導体は例えば以下の方法で合成でき
る。The carboxylic acid derivative represented by the general formula (II), which is a starting material for this reaction, can be synthesized, for example, by the following method.
【００２５】（ａ）上記一般式Ａがシクロアルキレン基
である場合は、例えば以下の反応を用いることができ
る。(A) When the general formula A is a cycloalkylene group, for example, the following reaction can be used.
【００２６】（１）上記一般式Ｒが芳香族炭化水素基や
芳香族複素環基である場合には、ハロゲン原子を有する
シクロアルカンカルボン酸誘導体（例えば４−クロロシ
クロヘキサンカルボン酸エチル）と芳香族炭化水素や芳
香族複素環化合物とのFriedel-Crafts反応。(1) When the above general formula R is an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group, a cycloalkanecarboxylic acid derivative having a halogen atom (eg, ethyl 4-chlorocyclohexanecarboxylate) and an aromatic hydrocarbon group Friedel-Crafts reaction with hydrocarbons and aromatic heterocyclic compounds.
【００２７】（２）上記一般式Ｒがベンゾオキサゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基等の縮
合アゾール骨格を有する芳香族複素環基の場合はシクロ
アルカンジカルボン酸誘導体（カルボン酸、カルボン酸
エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物など）
と置換アニリン（例えばオルトアミノフェノール、オル
トアミノチオフェノール、オルトフェニレンジアミンな
ど）との反応。[0027] (2) the general formula R Ben zo oxazolyl group, benzothiazolyl group, cycloalkane carboxylic acid derivatives (carboxylic acid if aromatic heterocyclic group having a condensed azole skeleton such as Ben zo imidazolyl group, a carboxylic acid ester , Carboxylic anhydride, carboxylic acid chloride, etc.)
With substituted anilines (eg, orthoaminophenol, orthoaminothiophenol, orthophenylenediamine, etc.).
【００２８】（３）上記一般式Ｒがインドリノ基、イソ
インドリノ基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリノ
基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ基、ベ
ンゾインドリノ基、ベンゾイソインドリノ基などの複素
環基である場合はハロゲン原子を有するシクロアルカン
カルボン酸誘導体（例えば４−クロロシクロヘキサンカ
ルボン酸エチル）と芳香族炭化水素基が縮合している脂
肪族環状アミン（例えばインドリン、イソインドリン、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン、ベンゾインドリン、ベ
ンゾイソインドリンなど）との反応。(3) The above general formula R is an indolino group, an isoindolino group, a 1,2,3,4-tetrahydroquinolino group, a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolino group, a benzene zone indolino group, an aliphatic heterocycle is a group in which an aromatic hydrocarbon group as cycloalkane carboxylic acid derivatives (e.g., 4-chloro-cyclohexanecarboxylate) having a halogen atom such as Ben zo Isoindorino group is fused Amines (eg indoline, isoindoline,
1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3
The reaction of 4-tetrahydroisoquinoline, Ben zo indoline, such as base <br/> emission zone isoindoline) and.
【００２９】（４）上記一般式Ｒがイソインドリノ基、
ベンゾイソインドリノ基などの複素環基である場合はシ
クロヘキシレン骨格を有するアミノカルボン酸誘導体
（例えば１−アミノシクロヘキサンカルボン酸エステ
ル）とハロアルキル基を有する芳香族炭化水素（例えば
１，２−ジブロモメチルベンゼン、１，２−ジブロモメ
チルナフタレン、２，３−ジブロモメチルナフタレンな
ど）とのアルキル化反応。(4) The above general formula R is an isoindolino group,
Aromatic hydrocarbons if a heterocyclic group such as Ben zo Isoindorino group having an amino acid derivative (e.g. 1-amino-cyclohexanecarboxylic acid ester) and a haloalkyl group having cyclohexylene skeleton (such as 1,2-dibromo-methylbenzene , 1,2-dibromomethylnaphthalene, 2,3-dibromomethylnaphthalene, etc.).
【００３０】（ｂ）上記一般式Ａが窒素原子を含む飽和
複素環基である場合は、例えば以下の反応を用いること
ができる。(B) When the general formula A is a saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, for example, the following reaction can be used.
【００３１】上記一般式Ｒが芳香族複素環基である場合
は含窒素飽和複素環基を有するカルボン酸誘導体（ピロ
リジン−３−カルボン酸エステル、ピペリジン−４−カ
ルボン酸エステル、パーヒドロアゼピン−４−カルボン
酸エステルなど）とハロゲン原子、置換スルホニルオキ
シ基などの脱離基となる基を有する芳香族複素環化合物
との反応。When the above general formula R is an aromatic heterocyclic group, a carboxylic acid derivative having a nitrogen-containing saturated heterocyclic group (pyrrolidine-3-carboxylic acid ester, piperidine-4-carboxylic acid ester, perhydroazepine-4) -Carboxylic acid ester) with an aromatic heterocyclic compound having a leaving group such as a halogen atom or a substituted sulfonyloxy group.
【００３２】前記一般式（II）で表されるカルボン酸誘
導体としては、３−（ベンゾフラン−２−イル）−１−
シクロペンタンカルボン酸、３−（ベンゾチオフェン−
２−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３−（イ
ンドール−２−イル）−１−シクロペンタンカルボン
酸、３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１
−シクロペンタンカルボン酸、３−（ベンゾ［ｄ］チア
ゾール−２−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、
３−（ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−シ
クロペンタンカルボン酸、３−（キノリン−２−イル）
−１−シクロペンタンカルボン酸、３−（イソキノリン
−３−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３−
（キナゾリン−２−イル）−１−シクロペンタンカルボ
ン酸、３−（キノキサリン−２−イル）−１−シクロペ
ンタンカルボン酸、３−（インドリン−１−イル）−１
−シクロペンタンカルボン酸、３−（ベンゾ［ｅ］イン
ドリン−１−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、
３−（ベンゾ［ｆ］インドリン−１−イル）−１−シク
ロペンタンカルボン酸、３−（イソインドリン−２−イ
ル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３−（５−クロ
ロイソインドリン−２−イル）−１−シクロペンタンカ
ルボン酸、３−（ベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イ
ル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３−（ベンゾ
［ｆ］イソインドン−２−イル）−１−シクロペンタン
カルボン酸、３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−１−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３
−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、４−（ベンゾ
フラン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、
４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１−シクロヘキ
サンカルボン酸、４−（インドール−２−イル）−１−
シクロヘキサンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｄ］オキサ
ゾール−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−シク
ロヘキサンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）−１−シクヘキサンカルボン酸、４−
（キノリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン
酸、４−（イソキノリンー３−イル）−１−シクロヘキ
サンカルボン酸、４−（キナゾリン−２−イル）−１−
シクロヘキサンカルボン酸、４−（キノキサリン−２−
イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、４−（インド
リン−１−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、４
−（ベンゾ［ｅ］インドリン−１−イル）−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｆ］インドリン−
１−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、４−（イ
ソインドリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボ
ン酸、４−（５−クロロイソインドリン−２−イル）−
１−シクロヘキサンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｅ］イ
ソインドリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボ
ン酸、４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）
−１−シクロヘキサンカルボン酸、４−（１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１−シクロヘ
キサンカルボン酸、４−（１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカル
ボン酸、４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−シクロ
ヘプタンカルボン酸、４−（ベンゾチオフェン−２−イ
ル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（インドー
ル−２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−
（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−シクロ
ヘプタンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−
２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−シクヘプタ
ンカルボン酸、４−（キノリン−２−イル）−１−シク
ロヘプタンカルボン酸、４−（イソキノリン−３−イ
ル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（キナゾリ
ン−２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−
（キノキサリン−２−イル）−１−シクロヘプタンカル
ボン酸、４−（インドリン−１−イル）−１−シクロヘ
プタンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｅ］インドリン−１
−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（ベン
ゾ［ｆ］インドリン−１−イル）−１−シクロヘプタン
カルボン酸、４−（イソインドリン−２−イル）−１−
シクロヘプタンカルボン酸、４−（５−クロロイソイン
ドリン−２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、
４−（ベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−１−
シクロヘプタンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｆ］イソイ
ンドリン−２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン
酸、４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１
−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−
１−シクロヘプタンカルボン酸、１−（ベンゾフラン−
２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（ベンゾ
チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
１−（インドール−２−イル）ピロリジン−３−カルボ
ン酸、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピ
ロリジン−３−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−
（ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−
３−カルボン酸、１−（キノリン−２−イル）ピロリジ
ン−３−カルボン酸、１−（イソキノリン−３−イル）
ピロリジン−３−カルボン酸、１−（キナゾリン−２−
イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（キノキサリ
ン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（イ
ンドリン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１
−（ベンゾ［ｅ］インドリン−１−イル）ピロリジン−
３−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｆ］インドリン−１−
イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（イソインド
リン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−
（５−クロロイソインドリン−２−イル）ピロリジン−
３−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｅ］イソインドリン−
２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（ベンゾ
［ｆ］イソインドリン−２−イル）ピロリジン−３−カ
ルボン酸、１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（ベンゾフラン
−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（ベン
ゾチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸、１−（インド−ル−２−イル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］
チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸、１−（キノリン−２−イル）ピペ
リジン−４−カルボン酸、１−（イソキノリン−３−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（キナゾリン−
２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（キノキ
サリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（インドリン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸、１−（ベンゾ［ｅ］インドリン−１−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｆ］インドリン
−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（イソ
インドリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｅ］イソインドリ
ン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（ベ
ンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）ピペリジン−４
−カルボン酸、１−（１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（ベンゾフラン
−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１
−（ベンゾチオフェン−２−イル）パーヒドロアゼピン
−４−カルボン酸、１−（インドール−２−イル）パー
ヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］
オキサゾール−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カ
ルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）
パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−２−イル）パーヒドロアゼピン−
４−カルボン酸、１−（キノリン−２−イル）パーヒド
ロアゼピン−４−カルボン酸、１−（イソキノリン−３
−イル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−
（キナゾリン−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カ
ルボン酸、１−（キノキサリン−２−イル）パーヒドロ
アゼピン−４−カルボン酸、１−（インドリン−１−イ
ル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（ベン
ゾ［ｅ］インドリン−１−イル）パーヒドロアゼピン−
４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｆ］インドリン−１−
イル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（イ
ソインドリン−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カ
ルボン酸、１−（５−クロロイソインドリン−２−イ
ル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（ベン
ゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）パーヒドロアゼピ
ン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｆ］イソインドリ
ン−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、
１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）パ
ーヒドロアゼピン−４−カルボン酸等が挙げられる。The carboxylic acid derivative represented by the general formula (II) includes 3- (benzofuran-2-yl) -1-
Cyclopentanecarboxylic acid, 3- (benzothiophene-
2-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (indol-2-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (benzo [d] oxazol-2-yl) -1
-Cyclopentanecarboxylic acid, 3- (benzo [d] thiazol-2-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid,
3- (benzo [d] imidazol-2-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (quinolin-2-yl)
-1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (isoquinolin-3-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3-
(Quinazolin-2-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (quinoxalin-2-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (indolin-1-yl) -1
-Cyclopentanecarboxylic acid, 3- (benzo [e] indolin-1-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid,
3- (benzo [f] indoline-1-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (isoindoline-2-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (5-chloroisoindoline-2- Yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (benzo [e] isoindoline-2-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3- (benzo [f] isoindon-2-yl) -1-cyclopentane Carboxylic acid, 3- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 3
-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-
Yl) -1-cyclopentanecarboxylic acid, 4- (benzofuran-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid,
4- (benzothiophen-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (indol-2-yl) -1-
Cyclohexanecarboxylic acid, 4- (benzo [d] oxazol-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid,
4- (benzo [d] thiazol-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (benzo [d] imidazol-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4-
(Quinolin-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (isoquinolin-3-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (quinazolin-2-yl) -1-
Cyclohexanecarboxylic acid, 4- (quinoxaline-2-
Yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (indoline-1-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid,
-(Benzo [e] indoline-1-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (benzo [f] indoline-
1-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (isoindoline-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (5-chloroisoindoline-2-yl)-
1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (benzo [e] isoindoline-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (benzo [f] isoindoline-2-yl)
-1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (1,2,3,
4-tetrahydroquinolin-1-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid, 4- (benzofuran-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (benzothiophen-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (indol-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4-
(Benzo [d] oxazol-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (benzo [d] thiazole-
2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (benzo [d] imidazol-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (quinolin-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (isoquinolin-3-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (quinazolin-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4-
(Quinoxalin-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (indolin-1-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (benzo [e] indoline-1
-Yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (benzo [f] indoline-1-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (isoindoline-2-yl) -1-
Cycloheptanecarboxylic acid, 4- (5-chloroisoindoline-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid,
4- (benzo [e] isoindoline-2-yl) -1-
Cycloheptanecarboxylic acid, 4- (benzo [f] isoindoline-2-yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1
-Yl) -1-cycloheptanecarboxylic acid, 4- (1,
2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-
1-cycloheptanecarboxylic acid, 1- (benzofuran-
2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid, 1- (benzothiophen-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid,
1- (indol-2-yl) pyrrolidin-3-carboxylic acid, 1- (benzo [d] oxazol-2-yl) pyrrolidin-3-carboxylic acid, 1- (benzo [d] thiazol-2-yl) pyrrolidine -3-carboxylic acid, 1-
(Benzo [d] imidazol-2-yl) pyrrolidine-
3-carboxylic acid, 1- (quinolin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid, 1- (isoquinolin-3-yl)
Pyrrolidine-3-carboxylic acid, 1- (quinazoline-2-
Yl) pyrrolidin-3-carboxylic acid, 1- (quinoxalin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid, 1- (indoline-1-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid, 1
-(Benzo [e] indolin-1-yl) pyrrolidine-
3-carboxylic acid, 1- (benzo [f] indoline-1-
Yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid, 1- (isoindoline-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid, 1-
(5-chloroisoindoline-2-yl) pyrrolidine-
3-carboxylic acid, 1- (benzo [e] isoindoline-
2-yl) pyrrolidin-3-carboxylic acid, 1- (benzo [f] isoindoline-2-yl) pyrrolidin-3-carboxylic acid, 1- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl) Pyrrolidine-3-carboxylic acid, 1-
(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid, 1- (benzofuran-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid, 1- (benzothiophen-2-yl) piperidine -4-carboxylic acid, 1- (indole-2-yl) piperidin-4-carboxylic acid, 1- (benzo [d] oxazol-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid, 1- (benzo [d ]
Thiazol-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid,
1- (benzo [d] imidazol-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid, 1- (quinolin-2-yl) piperidin-4-carboxylic acid, 1- (isoquinolin-3-yl) piperidin-4-carboxylic acid Acid, 1- (quinazoline-
2-yl) piperidin-4-carboxylic acid, 1- (quinoxalin-2-yl) piperidin-4-carboxylic acid, 1-
(Indolin-1-yl) piperidin-4-carboxylic acid, 1- (benzo [e] indolin-1-yl) piperidin-4-carboxylic acid, 1- (benzo [f] indolin-1-yl) piperidine-4 -Carboxylic acid, 1- (isoindoline-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid,
1- (5-chloroisoindoline-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid, 1- (benzo [e] isoindoline-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid, 1- (benzo [f] isoindoline -2-yl) piperidine-4
-Carboxylic acid, 1- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl) piperidine-4-carboxylic acid, 1-
(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid, 1- (benzofuran-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1
-(Benzothiophen-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (indol-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (benzo [d]
Oxazol-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (benzo [d] thiazol-2-yl)
Perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (benzo [d] imidazol-2-yl) perhydroazepine-
4-carboxylic acid, 1- (quinolin-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (isoquinoline-3
-Yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1-
(Quinazolin-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (quinoxalin-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (indoline-1-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid Acid, 1- (benzo [e] indolin-1-yl) perhydroazepine-
4-carboxylic acid, 1- (benzo [f] indoline-1-
Yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (isoindoline-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (5-chloroisoindoline-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid Acid, 1- (benzo [e] isoindoline-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (benzo [f] isoindoline-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid,
1- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid, 1- (1,
2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) perhydroazepine-4-carboxylic acid.
【００３３】本行程の原料である前記一般式（III)で表
されるアミノアルコール誘導体は市販されているものも
あるが、対応するアミノ酸から容易に製造することがで
きる。例えば、２−アミノブタノール、２−アミノ−３
メチルブタノール、２−アミノペンタノール、２−アミ
ノ−４−メチルペンタノール、２−アミノヘキサノー
ル、２−アミノヘプタノール、２−アミノ−３−フェニ
ルプロパノール、２−アミノ−４−フェニルブタノー
ル、２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパ
ノール、２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）プロパノール、２−アミノ−３−（２−フリル）プ
ロパノール、２−アミノ−３−（３−チエニル）プロパ
ノール、２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノー
ル、２−アミノ−（３−インドリル）プロパノール、２
−アミノ−３−ベンジルオキシプロパノール、２−アミ
ノ−３−ベンジルチオプロパノール、２−アミノ−４−
メチルチオブタノール、２−アミノ−４−フェニルチオ
ブタノール等が挙げられる。The amino alcohol derivative represented by the general formula (III), which is a raw material in this step, is commercially available, but can be easily produced from the corresponding amino acid. For example, 2-aminobutanol, 2-amino-3
Methylbutanol, 2-aminopentanol, 2-amino-4-methylpentanol, 2-aminohexanol, 2-aminoheptanol, 2-amino-3-phenylpropanol, 2-amino-4-phenylbutanol, 2- Amino-3- (2-fluorophenyl) propanol, 2-amino-3- (4-benzyloxyphenyl) propanol, 2-amino-3- (2-furyl) propanol, 2-amino-3- (3-thienyl ) Propanol, 2-amino-3- (2-naphthyl) propanol, 2-amino- (3-indolyl) propanol, 2
-Amino-3-benzyloxypropanol, 2-amino-3-benzylthiopropanol, 2-amino-4-
Methylthiobutanol, 2-amino-4-phenylthiobutanol and the like can be mentioned.
【００３４】本行程を実施するにあたっては、溶媒中で
縮合剤の存在下に行うことができる。縮合剤としては、
例えばクロロ炭酸フェニル、カルボニルジイミダゾー
ル、シクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を挙
げることができる。反応に用いる縮合剤は、前記一般式
（II）で表されるカルボン酸誘導体に対して１〜３当量
用いることができる。反応は、例えばジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルオキシド、アセトニトリル等の単
独または混合溶媒中で行うことができる。また反応は、
通常−５０℃〜環流温度で行うことができるが−３０℃
〜３０℃行うのが望ましい。さらに前記一般式（II）で
表されるカルボン酸誘導体をカルボン酸ハライド誘導
体、活性エステル誘導体、酸無水物等に変換した後、前
記一般式（III)で表されるアミノアルコール誘導体との
反応を行うことにより前記一般式（IV）で表されるアル
コール誘導体を製造することができる。In carrying out this step, the step can be carried out in a solvent in the presence of a condensing agent. As a condensing agent,
For example, phenyl chlorocarbonate, carbonyldiimidazole, cyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3-
(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and the like. The condensing agent used in the reaction can be used in an amount of 1 to 3 equivalents based on the carboxylic acid derivative represented by the general formula (II). The reaction is, for example, dichloromethane,
Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile alone or It can be performed in a mixed solvent. The reaction is
Usually it can be carried out at -50 ° C to reflux temperature, but -30 ° C
It is desirable to carry out at a temperature of up to 30 ° C. Further, after converting the carboxylic acid derivative represented by the general formula (II) into a carboxylic acid halide derivative, an active ester derivative, an acid anhydride or the like, the reaction with the amino alcohol derivative represented by the general formula (III) is performed. By doing so, the alcohol derivative represented by the general formula (IV) can be produced.
【００３５】＜第二行程＞ 本行程は前記一般式（IV）で表されるアルコール誘導体
を酸化することにより前記一般式（Ｉ）で表される環状
アミン誘導体を製造するものである。反応に用いる酸化
剤はジメチルスルホキシドを用い、さらにシクロヘキシ
ルカルボジイミド、五酸化リン、ピリジン・三酸化イオ
ウ錯体、塩化オキザリル、無水酢酸、無水トリフルオロ
酢酸、塩化メタンスルホニル等の活性化剤の存在下で行
う。<Second Step> This step is to produce the cyclic amine derivative represented by the general formula (I) by oxidizing the alcohol derivative represented by the general formula (IV). The oxidizing agent used in the reaction is dimethyl sulfoxide, and the reaction is carried out in the presence of an activator such as cyclohexylcarbodiimide, phosphorus pentoxide, pyridine / sulfur trioxide complex, oxalyl chloride, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, and methanesulfonyl chloride. .
【００３６】反応を行うにあたっては、溶媒としてジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素を用いることができる。酸化剤として用
いたジメチルスルホキシドも、溶媒とすることができ
る。反応温度は−２０℃〜３０℃で行うのが望ましい。In carrying out the reaction, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform or the like can be used as a solvent. Dimethyl sulfoxide used as an oxidizing agent can also be used as a solvent. The reaction is preferably carried out at a temperature of -20C to 30C.
【００３７】また、２，２，６，６−テトラメチル−１
−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）を利用す
る酸化反応も用いることができる（Tetrahedron Letter
s,.vol35, 5029(1992) ）。Further, 2,2,6,6-tetramethyl-1
-An oxidation reaction utilizing piperidinyloxy radical (TEMPO) can also be used (Tetrahedron Letter
s, .vol 35, 5029 (1992)).
【００３８】[0038]
【実施例】以下、本発明の好適な実施例について説明す
る。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Preferred embodiments of the present invention will be described below.
【００３９】本実施例において合成したアミド誘導体は
次のようなものである。The amide derivative synthesized in this example is as follows.
【００４０】[0040]
【化６】 ［参考例１；１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸］Embedded image Reference Example 1: 1- (2-Ben zo [d] oxazolyl) piperidine-4-carboxylic acid]
【化７】 ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル3.07ml(20m
mol)をテトラヒドロフラン（100ml)に溶解し、氷冷下ト
リエチルアミン5.60ml（40mmol）を加えさらに２−クロ
ロベンゾ［ｄ］オキサゾール2.28ml（20mmmol)を滴下し
た。室温で18時間撹拌後反応溶液を減圧下濃縮した。得
られた残留物を水ー酢酸エチルで分配し、分離した酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧下濃縮することにより１−（２−ベンゾ
［ｄ］オキサゾリル）ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルエステルを得た。得られたエステル体をエタノール10
0ml溶解し、氷冷下１Ｎー水酸化ナトリウム溶液40mlを
加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮
して得られる残留物を水に溶解し、エーテルで２回洗浄
した。分離した水層に１Ｎー塩酸を加え中性にした。析
出した結晶を濾取し、水洗後乾燥することにより１−
（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸2.2gを得た（収率60% ；２工程）。Embedded image3.07 ml of piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester (20 m
mol) in tetrahydrofuran (100 ml).
5.60 ml (40 mmol) of liethylamine was added, and
RobbenEzo[D] 2.28 ml (20 mmol) of oxazole is added dropwise.
Was. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Profit
The residue obtained was partitioned between water and ethyl acetate and the separated acetic acid
The ethyl layer was washed with saturated saline. Anhydrous sodium sulfate
And then concentrated under reduced pressure to give 1- (2-benzeneEzo
[D] oxazolyl) piperidine-4-carboxylate
The ester was obtained. The obtained ester form is ethanol 10
0 ml was dissolved and 40 ml of 1N sodium hydroxide solution was added under ice cooling.
The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Concentrate the reaction solution under reduced pressure
Dissolve the residue obtained in water and wash twice with ether
did. The separated aqueous layer was neutralized by adding 1N-hydrochloric acid. Analysis
The resulting crystals are collected by filtration, washed with water and dried to give 1-
(2-BenEzo[D] oxazolyl) piperidine-4-ca
2.2 g of rubonic acid was obtained (60% yield; 2 steps).
【００４１】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ） 1.75-1.90(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.64(tt,J=10Hz,3H
z,1H),3.20-3.3(m,2H),4.23(dt,J=13Hz,4Hz,2H),7.02(t
d,J=7.8Hz,1.3Hz,1H),7.16(td,J=7.8Hz,1.3Hz,1H),7.25
(d,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H) ［参考例２；１−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル）ピペ
リジン−４−カルボン酸］ 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ) 1.75-1.90 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.64 (tt, J = 10 Hz, 3H
z, 1H), 3.20-3.3 (m, 2H), 4.23 (dt, J = 13Hz, 4Hz, 2H), 7.02 (t
d, J = 7.8Hz, 1.3Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.8Hz, 1.3Hz, 1H), 7.25
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) [Reference Example 2; 1- (2-benzo [d] thiazolyl) piperidine-4-carboxylic acid]
【化８】 参考例１に準ずる方法で、２−クロロベンゾ［ｄ］オキ
サゾールの代わりに２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
2.60ml(20mmol)を用いて１−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾ
リル）ピペリジン−４−カルボン酸を2.2gを得た（収率
40% ；２工程）。Embedded image In a method analogous Reference Example 1, 2- Kuroroben zone [d] 2- chlorobenzo [d] thiazole in place of oxazole
Using 2.60 ml (20 mmol), 2.2 g of 1- (2-benzo [d] thiazolyl) piperidine-4-carboxylic acid was obtained (yield).
40%; 2 steps).
【００４２】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ） 1.80-1.95(m,2H),2.05-2.20(m,2H),2.65(tt,J=10Hz,4H
z,1H),3.20-3.3(m,2H),4.10(dt,J=13Hz,3.8Hz,2H),7.08
(td,J=7.0Hz,1.2Hz,1H),7.29(td,J=7.8Hz,1.2Hz,1H),7.
55(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H) ［参考例３；１−（２−キノリル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸］ 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.65 (tt, J = 10 Hz, 4H
z, 1H), 3.20-3.3 (m, 2H), 4.10 (dt, J = 13Hz, 3.8Hz, 2H), 7.08
(td, J = 7.0Hz, 1.2Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.8Hz, 1.2Hz, 1H), 7.
55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) [Reference Example 3; 1- (2-quinolyl) piperidine-4-carboxylic acid]
【化９】 参考例１に準ずる方法で、２−クロロベンゾ［ｄ］オキ
サゾールの代わりに２−クロロキノリン6.54g(40mmol）
を用いて、１−（２−キノリル）ピペリジン−４−カル
ボン酸1.05g を得た（収率10% ；２工程）。Embedded image According to a method similar to that of Reference Example 1, 2-chloroquinoline was replaced by 6.54 g (40 mmol) instead of 2-chlorobenzo [d] oxazole.
Was used to obtain 1.05 g of 1- (2-quinolyl) piperidine-4-carboxylic acid (yield 10%; two steps).
【００４３】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ） 1.75-1.95(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.64(tt,J=11Hz,4H
z,1H),3.05-3.2(m,2H),4.45(dt,J=13.5Hz,3.0Hz,2H),5.
60 6.60(brs,1H),6.99(d,J=6.8Hz,1H),7.22(t,J=6.8Hz,
1H),7.53(td,J=6.8Hz,1.4Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.7
1(d,J=8Hz,1H),7.88(d,J=9Hz,1H) ［実施例１；１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホル
ミル−２−フェニル）エチルアミド］ 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ) 1.75-1.95 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.64 (tt, J = 11 Hz, 4H
z, 1H), 3.05-3.2 (m, 2H), 4.45 (dt, J = 13.5Hz, 3.0Hz, 2H), 5.
60 6.60 (brs, 1H), 6.99 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.8Hz,
1H), 7.53 (td, J = 6.8Hz, 1.4Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8Hz, 1H), 7.7
1 (d, J = 8Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9Hz, 1H) [ Example 1: 1- (2-Ben zo [d] oxazolyl) piperidine-4-carboxylic acid - (1R, S) -(1-formyl-2-phenyl) ethylamide]
【化１０】 参考例１で得られた１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸2.5g（10.15mmol)、ト
リエチルアミン1.41ml（10.15mmol)、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物1.55g(10.15mmol)および（２
Ｒ，Ｓ）−１−フェニル−２−アミノプロパノ−ル1.53
g(10.15mmol)の塩化メチレン 130mlに溶解し、氷冷下１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩2.91g(15.22mmol)を加え室温まで徐々に
温度を上げながら18時間撹拌した。反応溶液を水、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液および飽和食塩水にて順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得ら
れた結晶を塩化メチレン−エーテルで再結晶することに
より１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピペリジン
−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシメ
チル−２−フェニル）エチルアミド3.6gを得た（収率93
% ）。Embedded image 1 obtained in Reference Example 1 (2-Ben zo [d] oxazolyl) piperidine-4-carboxylic acid 2.5g (10.15mmol), triethylamine 1.41ml (10.15mmol), 1- hydroxybenzotriazole hydrate 1.55g (10.15 mmol) and (2
(R, S) -1-phenyl-2-aminopropanol 1.53
g (10.15 mmol) in 130 ml of methylene chloride.
2.91 g (15.22 mmol) of -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was stirred for 18 hours while gradually raising the temperature to room temperature. The reaction solution is water, 1N
The extract was washed successively with a sodium hydroxide solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting crystals methylene chloride - recrystallization to the 1- (2-Ben zo [d] oxazolyl) piperidine-4-carboxylic acid in ether - (1R, S) - (1-hydroxymethyl-2-phenyl) 3.6 g of ethylamide was obtained (yield 93
%).
【００４４】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ３ＯＤ） 1.50-1.90(m,4H),2.43(tt,J=11Hz,4Hz,1H),2.69(dd,J=1
3.7Hz,8.9Hz,1H),2.94(dd,J=13.7Hz,5.7Hz,1H),3.05-3.
20(m,2H),3.54(d,J=5Hz,2H),4.10-4.30(m,3H),7.03(td,
J=7.6Hz,1.4Hz,1H),7.15-7.35(m,8H) 次に、得られた１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）
ピペリジン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ヒ
ドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミド2.0g(5.2
7mmol)をジメチルスルホキシド15mlおよびジクロロメタ
ン5ml の混合溶媒に溶解させ、氷冷下トリエチルアミン
2.93ml（21mmol）を加えさらにピリジン・三酸化イオウ
錯体3.34g(21mmol）のジメチルスルホキシド溶液20mlを
滴下した。氷冷下１時間室温で１時間撹拌した。反応溶
液を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水にて
順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮
した。得られた結晶をアセトンから再結晶することによ
り１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピペリジン−
４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−
フェニル）エチルアミド1.21g を得た（収率60%)。 1 H-NMR (δ, CD 3 OD) 1.50-1.90 (m, 4H), 2.43 (tt, J = 11 Hz, 4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 1
3.7Hz, 8.9Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.7Hz, 5.7Hz, 1H), 3.05-3.
20 (m, 2H), 3.54 (d, J = 5Hz, 2H), 4.10-4.30 (m, 3H), 7.03 (td,
J = 7.6Hz, 1.4Hz, 1H) , 7.15-7.35 (m, 8H) Next, the obtained 1- (2-Ben zo [d] oxazolyl)
Piperidine-4-carboxylic acid- (1R, S)-(1-hydroxymethyl-2-phenyl) ethylamide 2.0 g (5.2
7 mmol) in a mixed solvent of 15 ml of dimethyl sulfoxide and 5 ml of dichloromethane, and triethylamine was added under ice-cooling.
2.93 ml (21 mmol) was added, and further, 20 ml of a dimethyl sulfoxide solution of 3.34 g (21 mmol) of a pyridine / sulfur trioxide complex was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour under ice cooling for 1 hour. The reaction solution was added to ice water, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, a saturated sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting crystals were recrystallized from acetone 1- (2-Ben zo [d] oxazolyl) piperidine -
4-carboxylic acid- (1R, S)-(1-formyl-2-
1.21 g of phenyl) ethylamide was obtained (60% yield).
【００４５】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ） 1.70-2.00(m,4H),2.38(tt,J=11Hz,4Hz,1H),3.05-3.20
(m,2H),3.21(d,J=6Hz,2H),4.25-4.40(m,2H),4.78(q,J=
6.5Hz,1H),6.04(d,J=6.5Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),7.
10-7.40(m,8H),9.66(s,1H) ＩＲ（ν，ＫＢｒ） 3348,2928,2868,1730,1644,1580,1532,1462,1292,1242,
740 ｃｍ−１ 融点 ：130.2-132.5 ℃（分解） Ｒｆ値：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）の分析は以
下の条件で行った。また、以下の実施例に示されている
ＲＦ値も同一の条件で測定した。 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ) 1.70-2.00 (m, 4H), 2.38 (tt, J = 11 Hz, 4 Hz, 1H), 3.05-3.20
(m, 2H), 3.21 (d, J = 6Hz, 2H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.78 (q, J =
6.5Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.5Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.
10-7.40 (m, 8H), 9.66 (s, 1H) IR (ν, KBr) 3348,2928,2868,1730,1644,1580,1532,1462,1292,1242,
740 cm −1 melting point: 130.2-132.5 ° C. (decomposition) Rf value: Analysis by thin layer chromatography (TLC) was performed under the following conditions. Also, the RF values shown in the following examples were measured under the same conditions.
【００４６】 ［実施例２；１−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル）ピペ
リジン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミ
ル−２−フェニル）エチルアミド］[0046] Example 2: 1- (2-Ben zo [d] thiazolyl) piperidine-4-carboxylic acid - (1R, S) - (1-formyl-2-phenyl) ethylamide]
【化１１】 実施例１に準じる方法で、１−（２−ベンゾ［ｄ］オキ
サゾリル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに１−
（２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル）ピペリジン−４−カル
ボン酸2.2g（8.38mmol）を用いて、１−（２−ベンゾ
［ｄ］チアゾリル）ピペリジン−４−カルボン酸−（１
Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミ
ド1.95g を得た（収率57% ；２工程）。Embedded imageAccording to a method similar to that of Example 1, 1- (2-benEzo[D] Oki
Sazolyl) piperidine-4-carboxylic acid instead of 1-
(2-benzo [d] thiazolyl) piperidine-4-cal
Using 2.2 g (8.38 mmol) of boric acid, 1- (2-benzeneEzo
[D] thiazolyl) piperidine-4-carboxylic acid- (1
(R, S)-(1-formyl-2-phenyl) ethylami
1.95 g of the compound (yield 57%; two steps) was obtained.
【００４７】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ） 1.75-2.00(m,4H),2.39(tt,J=11Hz,4Hz,1H),3.10-3.25
(m,4H),4.10-4.22(m,2H),4.78(q,J=6.5Hz,1H),6.02(d,J
=6.5Hz,1H),7.00-7.15(m,2H),7,20-7.40(m,5H),7.54(d,
J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),9.66(s,1H) ＩＲ（ν，ＫＢｒ） 3328,2936,2848,1740,1652,1536,1448,1290,1210,756,7
02ｃｍ−１ 融点：130.0-136.3 ℃（分解） Ｒｆ値： （Ａ）0.35 （Ｂ）0.21 ［実施例３；１−（２−キノリル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニ
ル）エチルアミド］ 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ) 1.75-2.00 (m, 4H), 2.39 (tt, J = 11 Hz, 4 Hz, 1H), 3.10-3.25
(m, 4H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.78 (q, J = 6.5Hz, 1H), 6.02 (d, J
= 6.5Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 2H), 7,20-7.40 (m, 5H), 7.54 (d,
J = 8.3Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 9.66 (s, 1H) IR (ν, KBr) 3328,2936,2848,1740,1652,1536,1448,1290,1210, 756,7
02cm -1 Melting point: 130.0-136.3 ° C (decomposition) Rf value: (A) 0.35 (B) 0.21 [Example 3; 1- (2-quinolyl) piperidine-4-carboxylic acid- (1R, S)-(1) -Formyl-2-phenyl) ethylamide]
【化１２】 実施例１に準じる方法で、１−（２−ベンゾ［ｄ］オキ
サゾリル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに１−
（２−キノリル）ピペリジン−４−カルボン酸1.05g(4m
mol)を用いて、１−（２−キノリル）ピペリジン−４−
カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェ
ニル）エチルアミド0.5gを得た（収率31% ；２工程）。Embedded image In a manner analogous to Example 1, in place of 1- (2-Ben zo [d] oxazolyl) piperidine-4-carboxylic acid 1-
1.05 g of (2-quinolyl) piperidine-4-carboxylic acid (4m
mol) to form 1- (2-quinolyl) piperidine-4-
0.5 g of carboxylic acid- (1R, S)-(1-formyl-2-phenyl) ethylamide was obtained (yield 31%; two steps).
【００４８】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ） 1.25-2.04(m,4H),2.40(tt,J=11Hz,4Hz,1H),2.93-3.02
(m,2H),3.19(d,J=6.4Hz,2H),4.52-4.58(m,2H),4.75(q,J
=6.4Hz,1H),6.02(d,J=6.7Hz,1H),6.98(d,J=9Hz,1H),7.1
2(d,J=6Hz,1H),7.19-7.32(m,5H),7.52(td,J=8.4Hz,1.4H
Z,1H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.88(d,J
=8.3Hz,1H),9.65(s,1H) ＩＲ（ν，ＫＢｒ） 3324,2924,1732,1652,1622,1606,1508,1434,1214,960,8
12,756,702ｃｍ−１ 非晶質 Ｒｆ値： （Ａ）0.42 （Ｂ）0.27 ［実施例４；トランス−４−（ベンゾ［ｆ］イソインド
リン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸−
（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチル
アミド］ 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ) 1.25-2.04 (m, 4H), 2.40 (tt, J = 11 Hz, 4 Hz, 1H), 2.93-3.02
(m, 2H), 3.19 (d, J = 6.4Hz, 2H), 4.52-4.58 (m, 2H), 4.75 (q, J
= 6.4Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.7Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9Hz, 1H), 7.1
2 (d, J = 6Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.52 (td, J = 8.4Hz, 1.4H
Z, 1H), 7.59 (d, J = 8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.88 (d, J
= 8.3Hz, 1H), 9.65 (s, 1H) IR (ν, KBr) 3324,2924,1732,1652,1622,1606,1508,1434,1214,960,8
12,756,702 cm -1 amorphous Rf value: (A) 0.42 (B) 0.27 [Example 4; trans-4- (benzo [f] isoindoline-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid-
(1R, S)-(1-Formyl-2-phenyl) ethylamide]
【化１３】 ４ーアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエス
テル・塩酸塩1.23g (5.9mmol）をアセトニトリルへ溶解
後、炭酸カリウム1.64g(11.9mmol）及び２，３ージブロ
モメチルナフタレン1.86g(5.9mmol)を加え、３時間加熱
還流した。ここへさらに炭酸カリウム0.82g(5.9mmol)を
加え１時間加熱還流した。Embedded image After dissolving 1.23 g (5.9 mmol) of 4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride in acetonitrile, 1.64 g (11.9 mmol) of potassium carbonate and 1.86 g (5.9 mmol) of 2,3-dibromomethylnaphthalene were added. The mixture was heated under reflux for 3 hours. 0.82 g (5.9 mmol) of potassium carbonate was further added thereto, and the mixture was heated under reflux for 1 hour.
【００４９】反応溶液を減圧濃縮後、クロロホルムへ溶
解し、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製し、４−（ベンゾ［ｆ］イソイン
ドリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸エ
チルエステル1.63g(収率85%)を得た。得られた４−（ベ
ンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）−シクロヘキサ
ンカルボン酸エチルエステル1.26g(3.9mmol)をエタノー
ルへ溶解後、１Ｎー水酸化ナトリウム溶液5mlを滴下
し、４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた
残留物を水に溶解しエーテルにて洗浄した。この水層へ
４Ｎー塩酸を加えｐＨ２として析出してきた結晶を濾取
した。この結晶を水及びエーテルで洗浄し、４−（ベン
ゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）−１−シクロヘキ
サンカルボン酸1.26g(100%）を得た。The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform, washed with a saturated saline solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain 1.63 g (yield: 85%) of ethyl 4- (benzo [f] isoindoline-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylate. After dissolving the obtained ethyl 4- (benzo [f] isoindoline-2-yl) -cyclohexanecarboxylate (1.26 g, 3.9 mmol) in ethanol, 5 ml of a 1N sodium hydroxide solution was added dropwise and the mixture was stirred for 4 hours. . After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in water and washed with ether. Crystals precipitated by adding 4N hydrochloric acid to the aqueous layer to pH 2 were collected by filtration. The crystals were washed with water and ether to obtain 1.26 g (100%) of 4- (benzo [f] isoindoline-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid.
【００５０】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ３ＯＤ） 1.50-1.80(m,4H),2.18-2.50(m,5H),3.47-3.60(m,1H),7.
50-7.60(m,2H),7.86-8.00(m,4H) 得られた４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イ
ル）−１−シクロヘキサンカルボン酸1.26g(3.9mmol)を
塩化メチレンに溶解し塩氷にて冷却後、トリエチルアミ
ン0.60ml( 4.3mmol)、クロロ炭酸イソブチル0.59ml(4.3
mmol）順次加えた。30分撹拌後、（２Ｒ，Ｓ）−２−ア
ミノー３ーフェニルー１−プロパノール0.65g(4.3mmol)
を加え、反応溶液を徐々に室温まで上げながら18時間撹
拌した。この反応溶液を１Ｎー塩酸、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて順次洗浄後、有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、トラン
ス−４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）−
１−シクロヘキサンカルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−
ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミド0.56g
(収率30%)を得た。 1 H-NMR (δ, CD 3 OD) 1.50-1.80 (m, 4H), 2.18-2.50 (m, 5H), 3.47-3.60 (m, 1H), 7.
50-7.60 (m, 2H), 7.86-8.00 (m, 4H) 1.26 g (3.9 mmol) of the obtained 4- (benzo [f] isoindoline-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid was added to methylene chloride. After melting and cooling with salt ice, triethylamine 0.60 ml (4.3 mmol), isobutyl chlorocarbonate 0.59 ml (4.3
mmol) were added sequentially. After stirring for 30 minutes, 0.65 g (4.3 mmol) of (2R, S) -2-amino-3-phenyl-1-propanol
Was added, and the mixture was stirred for 18 hours while gradually raising the reaction solution to room temperature. The reaction solution was washed sequentially with 1N hydrochloric acid, saturated saline, saturated sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, and trans-4- (benzo [f] isoindoline-2-yl)-
1-cyclohexanecarboxylic acid- (1R, S)-(1-
0.56 g of (hydroxymethyl-2-phenyl) ethylamide
(30% yield).
【００５１】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ３ＯＤ） 1.20-1.62(m,2H),1.62-1.75(m,1H),1.80-1.91(m,1H),2.
08-2.25(m,3H),2.46(tt,J=11Hz,6Hz,1H),2.69(dd,J=12H
z,9Hz,1H),2.94(dd,J=12Hz,3Hz,1H),3.53(d,J=5Hz,2H),
4.05-4.17(m,1H),4.10(s,4H),7.12-7.30(m,5H),7.42(q,
J=3Hz,2H),7.71(s,2H),7.80(q,J=3Hz,2H) 得られたトランス−４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン
−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸−（１
Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル）エ
チルアミド0.56g(1.3mmol)をジメチルスルホキシドに溶
解し水浴にて冷却後、トチエチルアミン1.83ml（13.1mm
ol）を加え、次いでピリジン・三酸化イオウ錯体2.09g
(13.1mmol）のジメチルスルホキシド溶液を滴下した。
室温で２時間撹拌後、反応溶液を氷水にあけ、析出した
結晶を濾取した。この結晶をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製後、アセトンにて再結晶を行い、トランス
−４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）−１
−シクロヘキサンカルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホ
ルミル−２−フェニル）エチルアミド0.42g(収率76%)を
得た。 1 H-NMR (δ, CD 3 OD) 1.20-1.62 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.
08-2.25 (m, 3H), 2.46 (tt, J = 11Hz, 6Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 12H
z, 9Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 12Hz, 3Hz, 1H), 3.53 (d, J = 5Hz, 2H),
4.05-4.17 (m, 1H), 4.10 (s, 4H), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.42 (q,
J = 3 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.80 (q, J = 3 Hz, 2H) Trans-4- (benzo [f] isoindoline-2-yl) -1-cyclohexanecarboxylic acid- obtained (1
0.56 g (1.3 mmol) of R, S)-(1-hydroxymethyl-2-phenyl) ethylamide is dissolved in dimethyl sulfoxide, cooled in a water bath, and then 1.83 ml of totiethylamine (13.1 mm
ol) and then 2.09 g of pyridine / sulfur trioxide complex
(13.1 mmol) of dimethyl sulfoxide solution was added dropwise.
After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were purified by silica gel chromatography and then recrystallized from acetone to give trans-4- (benzo [f] isoindoline-2-yl) -1.
0.42 g (76% yield) of -cyclohexanecarboxylic acid- (1R, S)-(1-formyl-2-phenyl) ethylamide was obtained.
【００５２】１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ） 1.25-1.75(m,4H),1.89-2.04(m,2H),2.15(tt,J=12Hz,4H
z,1H),2.16-2.28(m,2H),2.44(tt,J=11Hz,4Hz,1H),3.20
(d,J=6Hz,2H),4.09(s,4H),4.76(q,J=7Hz,1H),6.00(d,J=
7Hz,1H),7.10-7.37(m,5H),7.41(q,J=3Hz,2H),7.64(s,2
H),7.78(q,J=3Hz,2H),9.66(s,1H) ＩＲ（ν，ＫＢｒ） 3320,2940,2776,1730,1634,1536,1456,866,700ｃｍ−１ 融点：130.0-136.3 ℃（分解） Ｒｆ値： （Ａ）0.07 （Ｂ）0.03 ［試験例１；カルパイン阻害活性の測定］ カルパインは、日本白色種ウサギ骨格筋より、Tsuji と
Imahori(J.Biochem.90,233-240(1981)）の方法に従って
部分精製し、実験に使用した。 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ) 1.25-1.75 (m, 4H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.15 (tt, J = 12 Hz, 4H
(z, 1H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.44 (tt, J = 11Hz, 4Hz, 1H), 3.20
(d, J = 6Hz, 2H), 4.09 (s, 4H), 4.76 (q, J = 7Hz, 1H), 6.00 (d, J =
7Hz, 1H), 7.10-7.37 (m, 5H), 7.41 (q, J = 3Hz, 2H), 7.64 (s, 2
H), 7.78 (q, J = 3Hz, 2H), 9.66 (s, 1H) IR (ν, KBr) 3320,2940,2776,1730,1634,1536,1456,866,700cm- 1 melting point: 130.0-136.3 ° C (Decomposition) Rf value: (A) 0.07 (B) 0.03 [Test Example 1: Measurement of calpain inhibitory activity] Calpain was obtained from Japanese white rabbit skeletal muscle by using Tsuji and Tsuji.
It was partially purified according to the method of Imahori (J. Biochem. 90 , 233-240 (1981)) and used for experiments.
【００５３】抗カルパイン活性の測定はYoshimura(J.Bi
ol.Chem.258 ,8883-8889(1993)）等の方法に従って行っ
た。即ち、4%カゼイン溶液0.05ml、50mMシステイン溶液
0.05ml、カルパイン溶液0.05ml、精製水0.025ml 被検薬
溶液(10%ジメチルスルホオキシド溶液）0.025ml 及び20
0mM イミダゾール塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）0.25mlを含
む混合液を30℃で３分間加温した。その後、50mM塩化カ
ルシウム溶液0.05mlを加えて反応を開始した。30℃、30
分間反応した後、5%トリクロロ酢酸0.5ml を加えて反応
を停止した。カルパインにより加水分解されたカゼイン
のトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパク量をRossとScha
tz(Anal.Biochem.54,304-306(1973)）の方法に従って測
定し、吸光度（ａ）を求めた。同時に被検薬用液の代わ
りに10%ジメチルスルホキシド溶液のみを用いた盲検の
吸光度（ｂ）を測定した、カルパイン阻害率は、次式
〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００により計算し、50% 阻害に
必要な量〔ＩＣ50〕をプロビット法より算出した。各実
施例で製造した化合物を被検薬とし、測定結果を表１に
示す。The measurement of anti-calpain activity was carried out by Yoshimura (J. Bi
ol. Chem. 258 , 8883-8889 (1993)). That is, 0.05 ml of 4% casein solution, 50 mM cysteine solution
0.05 ml, calpain solution 0.05 ml, purified water 0.025 ml test drug solution (10% dimethyl sulfoxide solution) 0.025 ml and 20
A mixture containing 0.25 ml of 0 mM imidazole hydrochloride buffer (pH 7.5) was heated at 30 ° C. for 3 minutes. Thereafter, 0.05 ml of a 50 mM calcium chloride solution was added to start the reaction. 30 ℃, 30
After reacting for 5 minutes, 0.5 ml of 5% trichloroacetic acid was added to stop the reaction. The protein content in the trichloroacetic acid soluble fraction of casein hydrolyzed by calpain was determined by Ross and Scha.
The absorbance (a) was determined by measuring according to the method of tz (Anal. Biochem. 54 , 304-306 (1973)). Simultaneously, the absorbance (b) of a blind test using only a 10% dimethyl sulfoxide solution instead of the test drug solution was measured, and the calpain inhibition rate was calculated by the following formula [(ba) / b] × 100. The amount [IC50] required for 50% inhibition was calculated by the probit method. The compounds produced in each Example were used as test drugs and the measurement results are shown in Table 1.
【００５４】[0054]
【表１】 表−１：実施例化合物のカルパイン阻害活性 実施例Ｎｏ． 阻害活性（１０-6Ｍ） ＩＣ50値（μＭ） １ ５６％ ２ ８３％ ０．４１ ３ ７２％ ４ ８５％ ０．１７ 以上の結果から、本実施例に係るアミド誘導体は、従来
のカルパイン阻害化合物とほぼ同様の活性を有するとい
うことが分かる。TABLE 1 TABLE 1 Calpain inhibitory activity of the example compounds Example No. Inhibitory activity (10 -6 M) IC50 value (μM) From the results of not less than 156% 283% 0.41 3 72% 4 85% 0.17 , it can be seen that the amide derivative according to the present example has almost the same activity as the conventional calpain inhibitory compound.
【００５５】[0055]
【発明の効果】以上説明したように、本発明に係るアミ
ド誘導体は、難治性疾患の治療に有効なカルパイン阻害
剤となり得る。As described above, the amide derivative according to the present invention can be an effective calpain inhibitor for treating intractable diseases.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4523 Ａ６１Ｋ 31/4523 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 １０３ 9/10 １０３ 25/00 25/00 27/12 27/12 43/00 １０１ 43/00 １０１ １１１ １１１ (Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:62 211:62 215:38） 215:38） (Ｃ０７Ｄ 413/04 (Ｃ０７Ｄ 413/04 211:62 211:62 263:58） 263:58） (Ｃ０７Ｄ 417/04 (Ｃ０７Ｄ 417/04 211:62 211:62 277:82） 277:82） (72)発明者 稲葉 二朗 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 伊川 博 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 山浦 哲明 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富 士レビオ株式会社内 (56)参考文献 特開 平８−183759（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI A61K 31/4523 A61K 31/4523 31/4709 31/4709 A61P 9/08 A61P 9/08 9/10 103 9/10 103 25 / 00 25/00 27/12 27/12 43/00 101 43/00 101 111 111 (C07D 401/04 (C07D 401/04 211: 62 211: 62 215: 38) 215: 38) (C07D 413/04 ( C07D 413/04 211: 62 211: 62 263: 58) 263: 58) (C07D 417/04 (C07D 417/04 211: 62 211: 62 277: 82) 277: 82) (72) Inventor Jiro Inaba Hiroshi Igawa 2-7-1, Nishi-Shinjuku, Shinjuku-ku, Tokyo (72) Inventor Hiroshi Ikawa 2-7-1, Nishi-Shinjuku, Shinjuku-ku, Tokyo Fuji Rebio Corporation (72) Inventor Tetsuaki Yamaura 2-7-1, Nishi Shinjuku, Shinjuku-ku, Tokyo Inside Fuji Rebio Co., Ltd. (56) References JP Hei 8-183759 (JP, A) (58) Fields studied (Int. Cl. 7 , DB name) CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (5)
れる複素環基であり、 【化１】 Ａはシクロアルキレン基またはピペリジン−１，４−ジ
イル基である。ｎは０〜５であり、Ｂは低級アルキル基
またはフェニル基である。1. A general formula, R-A-CO-NH -CH (CHO) - (CH 2) amide derivatives represented by n-B. In the formula, R is represented by the following chemical formula:
Is a heterocyclic group, [Formula 1] A is a cycloalkylene group or piperidine-1,4-di
Ill group. n is from 0 to 5, and B is a lower alkyl group
Or a phenyl group.
ある請求項１記載のアミド誘導体。2. The amide derivative according to claim 1, wherein A is a 4- to 7-membered cycloalkylene group.
請求項２記載のアミド誘導体。3. The amide derivative according to claim 2 , wherein A is a 1,4-cyclohexylene group .
る請求項１記載のアミド誘導体。4. A is a piperidine-1,4-diyl group.
Amide derivative according to claim 1, wherein that.
求項１、２または３記載のアミド誘導体。Wherein n is 1, B is an amide derivative according to claim 1, 2 or 3 wherein the phenyl group.
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