JP3192631B2 - Pharmaceuticals consisting of saturated heterocyclic compounds - Google Patents

Pharmaceuticals consisting of saturated heterocyclic compounds

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JP3192631B2 JP16966798A JP16966798A JP3192631B2 JP 3192631 B2 JP3192631 B2 JP 3192631B2 JP 16966798 A JP16966798 A JP 16966798A JP 16966798 A JP16966798 A JP 16966798A JP 3192631 B2 JP3192631 B2 JP 3192631B2
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Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた、サブスタ
ンスP及びニューロキニンAに対する拮抗作用を有する
新規な飽和複素環化合物に関する。
The present invention relates to a novel saturated heterocyclic compound having an excellent antagonistic action on substance P and neurokinin A.

【0002】[0002]

【従来の技術】本発明の化合物の構造と、比較的似た化
合物はFR2729952(公開日1996年8月2
日)、FR2729953(公開日1996年8月2
日)、FR2729954(公開日1996年8月2
日)に開示されている。しかしながら、それらはサブス
タンスPの受容体(以下「NK1 受容体」という。)に
対して選択的な拮抗作用を有するものである。
2. Description of the Related Art A compound relatively similar to the structure of the compound of the present invention is disclosed in FR 2729952 (published on Aug. 2, 1996).
Sun), FR2729953 (release date August 2, 1996
Sun), FR2729954 (release date August 2, 1996
Day). However, they are those having a selective antagonism against receptor of substance P (hereinafter referred to as "NK 1 receptor.").

【0003】また、NK1 受容体及びニューロキニンA
の受容体(以下「NK2 受容体」という。)の両方に拮
抗する低分子量の非ペプチド型の化合物の報告例は少な
く、以下の化合物が知られている。しかしながら、これ
らの化合物は、経口吸収性が悪い等の問題点があった。
[0003] In addition, NK 1 receptor and neurokinin A
There are few reported examples of low-molecular-weight, non-peptidic compounds that antagonize both of these receptors (hereinafter referred to as “NK 2 receptors”), and the following compounds are known. However, these compounds have problems such as poor oral absorbability.

【0004】[0004]

【化5】 Embedded image

【0005】また、スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−
1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシドの合成
は、従来、J. Org. Chem. 41巻, 2628頁 (1976年) やW
O95/28389号等において公知であるが、そのス
ルホキシド部分の不斉に基づく光学活性体の合成、光学
活性分割等については何ら報告はない。
Further, spiro [benzo [c] thiophene-
Synthesis of 1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide has been described in J. Org. Chem. 41, 2628 (1976) and W.
Although it is known in O95 / 28389 and the like, there is no report on the synthesis of an optically active substance based on the asymmetry of the sulfoxide portion, the optically active resolution, and the like.

【0006】[0006]

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、タキキ
ニン拮抗作用(特に、サブスタンスP拮抗作用、ニュー
ロキニンA及びBに対する拮抗作用)を有する誘導体の
合成とその薬理活性について、永年に亘り鋭意研究を行
なった結果、既知の化合物とは構造を異にする新規な飽
和複素環化合物、特にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシドのS
の絶対配置を有する光学活性体が、タキキニン受容体に
対して、格別の拮抗作用を有し、更に本発明の化合物
は、上記の公知化合物と比較して、より良好な経口吸収
性を有し、NK1 受容体及びNK2 受容体の両者に対す
る拮抗作用がより優れていることを見出し、本発明を完
成した。
SUMMARY OF THE INVENTION The inventors of the present invention have been dedicated to the synthesis of derivatives having tachykinin antagonism (particularly, substance P antagonism, and antagonism to neurokinin A and B) and their pharmacological activities for many years. As a result of research, a novel saturated heterocyclic compound having a structure different from that of a known compound, in particular, S of spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4′-piperidine] -2-oxide
The optically active substance having an absolute configuration of has an outstanding antagonism to the tachykinin receptor, and further, the compound of the present invention has a better oral absorbability as compared with the above-mentioned known compounds. , found that antagonism to both NK 1 receptors and NK 2 receptors is better, and completed the present invention.

【0007】更に、本発明の他の目的は、上記化合物を
有効成分とする、タキキニン介在性疾患の予防剤又は治
療剤を提供すること、及びタキキニン介在性疾患の予防
剤又は治療剤を製造するために上記化合物を使用するこ
とにあり、このような予防剤又は治療剤としては、例え
ば、NK1 受容体及び/又はNK2 受容体阻害剤であ
り、このような疾患としては、例えば、不安、うつ、精
神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患;AIDSにお
ける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイ
マー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化
症、神経障害、末梢神経障害、及び神経痛を含む神経変
性性疾患;慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支
収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患;炎症性大腸疾患(I
BD)、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、
及び関節リウマチを含む炎症性疾患;湿疹;及び鼻炎を
含むアレルギー疾患;蔓植物に対する過敏性疾患を含む
過敏性疾患;結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の
炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧
上昇、縮瞳を含む眼科疾患;接触性皮膚炎、アトピー性
皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚
疾患;アルコール依存症を含む耽溺症;ストレスによる
体性疾患;肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロ
フィー;気分変調;移植片の拒絶を含む望ましくない免
疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫
抑制に関連した疾患;内臓を調節する神経の異常による
疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器
疾患;X線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前
庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏
頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に
伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐;膀胱炎、
尿失禁を含む膀胱機能疾患;膠原病、強皮症、肝蛭感染
による好酸球増多症;狭心症、偏頭痛、及びレイノー病
を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾
患;偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛を挙
げることができる。
Further, another object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases, comprising the above compound as an active ingredient, and to manufacture a preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases. lies in the use of the compounds for, as such prophylactic or therapeutic agents, e.g., a NK 1 receptor and / or NK 2 receptor inhibitors, such diseases, such as anxiety Diseases of the central nervous system, including depression, depression, psychiatric disorders and schizophrenia; dementia in AIDS, senile dementia of the Alzheimer type, Alzheimer's disease, Down's syndrome, demyelinating disease, amyotrophic lateral sclerosis, neuropathy, peripheral Neurodegenerative diseases including neuropathy and neuralgia; chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, respiratory diseases including asthma, cough; inflammatory bowel disease (I
BD), psoriasis, fibrotitis, osteoarthritis, degenerative arthritis,
And inflammatory diseases including rheumatoid arthritis; eczema; and allergic diseases including rhinitis; hypersensitivity diseases including hypersensitivity diseases to vine plants; conjunctivitis, spring conjunctivitis, spring catarrh, blood-eye chamber with various inflammatory eye diseases. Ophthalmic diseases including disruption of the water barrier, increased intraocular pressure, miosis; skin diseases including contact dermatitis, atopic dermatitis, hives and other eczema-like dermatitis; addiction including alcoholism; Somatic disorders due to stress; Reflex sympathetic dystrophy including shoulder-hand syndrome; Mood swings; Unwanted immune response including graft rejection and immune enhancement including systemic lupus erythematosus or diseases associated with immunosuppression Diseases caused by abnormalities of nerves regulating internal organs, gastrointestinal diseases including colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease; X-ray irradiation and chemotherapeutic agents, poisons, toxins, pregnancy, vestibular disorders, postoperative diseases, Intestinal obstruction, gastrointestinal hypokinesia, visceral pain, migraine, intracranial pressure increase, vomiting include vomiting induced by intracranial pressure reduction or side effects associated with various drug administration; cystitis,
Bladder dysfunction, including urinary incontinence; Eosinophilia due to collagen disease, scleroderma, fluke infection; Vasodilation, including angina, migraine, and Raynaud's disease, due to abnormal blood flow due to contraction Diseases: Pain nociceptive pain including migraine, headache, toothache.

【0008】[0008]

【課題を解決するための手段】本発明の新規な医薬は、
(1) 下記一般式(I):
Means for Solving the Problems The novel medicine of the present invention comprises:
(1) The following general formula (I):

【0009】[0009]

【化6】 Embedded image

【0010】{式中、R1 及びR2 は、同一又は異なっ
て、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群Aより選
択される基で1乃至3個置換されたアリール基、又は、
置換基群Aより選択される基で1乃至3個置換されたヘ
テロアリール基を示し、Aは、メチレン基、カルボニル
基又はスルホニル基を示し、Bは、単結合、炭素数1乃
至4個のアルキレン基又は炭素数2乃至4個のアルケニ
レン基を示し、Dは、酸素原子又は硫黄原子を示し、E
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1乃至
6個のアルキレン基、又は炭素数3乃至6個のシクロア
ルカン環を含む炭素数3乃至8個のアルキレン基を示
し、Gは、炭素数1乃至4個のアルキレン基又は炭素数
2乃至4個のアルケニレン基を示し、Lは、一般式−N
(R3 )−を有する基[式中、R3 は、アリール基、ヘ
テロアリール基、置換基群Aより選択される基で1乃至
3個置換されたアリール基、又は、置換基群Aより選択
される基で1乃至3個置換されたヘテロアリール基を示
す。]、或は、一般式−C(R4 )(R5 )−を有する
基[式中、R4 は、水素原子、アリール基、ヘテロアリ
ール基、置換基群Aより選択される基で1乃至3個置換
されたアリール基、又は、置換基群Aより選択される基
で1乃至3個置換されたヘテロアリール基を示し、R5
は、一般式−CO−R6 を有する基(式中、R6 は、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、アミン残基、置換基
群Aより選択される基で1乃至3個置換されたアリール
基、若しくは、置換基群Aより選択される基で1乃至3
個置換されたヘテロアリール基を示す。)、低級アルキ
ル基、アミノ基、アシルアミノ基、アシルアミノ低級ア
ルキル基、窒素原子が低級アルキル基で置換されたアシ
ルアミノ基、水酸基、アラルキル基で酸素原子が置換さ
れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、又は、低級
アルコキシ基を示すか、R4 及びR5 が一緒になって、
それらが結合している炭素原子を含めて、5乃至8員環
飽和複素環(該複素環は置換基群Bより選択される基で
1乃至2個置換されていてもよく、アリール環、ヘテロ
アリール環、置換基群Aより選択される基で1乃至3個
置換されたアリール環又は置換基群Aより選択される基
で1乃至3個置換されたヘテロアリール環と縮環してい
てもよい。) R4 基が、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群A
より選択される基で1乃至3個置換されたアリール基、
又は、置換基群Aより選択される基で1乃至3個置換さ
れたヘテロアリール基を示す場合に、R4 基の1つの水
素原子とR6 基の1つの水素原子の代わりに、両者が単
結合で結ばれた基を示す。]を示し、R7 は、低級アル
キル基を示す。}で表わされる化合物、その薬理上許容
される塩、そのエステル及びその他の誘導体からなる医
薬である。
Wherein R 1 and R 2 are the same or different and are an aryl group, a heteroaryl group, an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A, or
Represents a heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A, A represents a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group, and B represents a single bond, 1 to 4 carbon atoms. An alkylene group or an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, D represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, or an alkylene group having 3 to 8 carbon atoms including a cycloalkane ring having 3 to 6 carbon atoms; L represents an alkylene group having 1 to 4 alkylene groups or an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms;
A group having (R 3 ) —, wherein R 3 is an aryl group, a heteroaryl group, an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A, or a substituent group A A heteroaryl group substituted with 1 to 3 selected groups is shown. Or a group having the general formula —C (R 4 ) (R 5 ) —, wherein R 4 is a group selected from a hydrogen atom, an aryl group, a heteroaryl group, and a substituent group A. to 3 substituted aryl groups, or represents a 1 to 3 substituted heteroaryl group by a group selected from substituent group a, R 5
It is a group (wherein having the general formula -CO-R 6, R 6 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amine residue, 1 to 3 substituted aryl groups selected from Substituent group A Group or a group selected from substituent group A, from 1 to 3
It represents a monosubstituted heteroaryl group. ), A lower alkyl group, an amino group, an acylamino group, an acylamino lower alkyl group, an acylamino group in which a nitrogen atom is substituted with a lower alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxy lower alkyl group in which an oxygen atom may be substituted with an aralkyl group, or Or a lower alkoxy group, or R 4 and R 5 together
A 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring including the carbon atom to which they are bonded (the heterocyclic ring may be substituted with one or two groups selected from a substituent group B, an aryl ring, a heterocyclic ring, An aryl ring, an aryl ring substituted by 1 to 3 groups with a group selected from substituent group A, or a heterocyclic ring substituted with 1 to 3 groups with a group selected from substituent group A good.) R 4 group is an aryl group, a heteroaryl group, substituent group A
An aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from
Alternatively, when a heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group A is shown, both of one hydrogen atom of the R 4 group and one hydrogen atom of the R 6 group are replaced with each other. Shows a group connected by a single bond. R 7 represents a lower alkyl group. And a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof and other derivatives.

【0011】[置換基群A]ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低
級脂肪族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ
基、及び、シアノ基 [置換基群B]オキソ基;並びに、窒素原子上の置換基
として、置換基群Aで置換されていてもよい、低級アル
キル、アリール及びアラルキル基、低級脂肪族アシル
基、低級アルカンスルホニル基これらのうち、好適な医
薬としては、(2) R1 が、アリール基、ヘテロアリ
ール基又は下記置換基群Aより選択される基で1乃至3
個置換されたアリール基である化合物、その薬理上許容
される塩、そのエステル又はその他の誘導体からなる医
薬、(3) R1 が、アリール基、又は下記置換基群A
1 より選択される基で1乃至3個置換されたアリール基
である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル
又はその他の誘導体からなる医薬、(4) R2 が、ア
リール基又は置換基群Aより選択される基で1乃至3個
置換されたアリール基である化合物、その薬理上許容さ
れる塩、そのエステル又はその他の誘導体からなる医
薬、(5) R2 が、アリール基、又は1乃至3個のハ
ロゲン原子で置換されたアリール基である化合物、その
薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体
からなる医薬、(6) Aが、カルボニル基である化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体からなる医薬、(7) Bが、単結合である化
合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその
他の誘導体からなる医薬、(8) Dが、酸素原子であ
る化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又は
その他の誘導体からなる医薬、(9) Eが、炭素数1
乃至4個のアルキレン基、又は炭素数3乃至6個のシク
ロアルカン環を含む炭素数3乃至8個のアルキレン基で
ある化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又
はその他の誘導体からなる医薬、(10) Eが、メチ
レン基、エチレン基、ジメチルメチレン基、1,1−ジ
メチルエチレン基、2,2−ジメチルエチレン基、シク
ロプロパン−1,1−ジイル基、シクロブタン−1,1
−ジイル基、シクロペンタン−1,1−ジイル基、シク
ロヘキサン−1,1−ジイル基、シクロプロパン−1,
1−ジイルメチル基、シクロブタン−1,1−ジイルメ
チル基、シクロペンタン−1,1−ジイルメチル基又は
シクロヘキサン−1,1−ジイルメチル基である化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体からなる医薬、(11) Gが、炭素数1乃至
4個のアルキレン基である化合物、その薬理上許容され
る塩、そのエステル又はその他の誘導体からなる医薬、
(12) Gが、炭素数2又は3個のアルキレン基であ
る化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又は
その他の誘導体からなる医薬、(13) R3 が、ヘテ
ロアリール基又は置換基群Aより選択される基で1乃至
3個置換されたアリール基である化合物、その薬理上許
容される塩、そのエステル又はその他の誘導体からなる
医薬、(14) Lが、一般式−C(R4 )(R5 )−
を有する基である化合物、その薬理上許容される塩、そ
のエステル又はその他の誘導体からなる医薬、(15)
4 が、アリール基又はヘテロアリール基である化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体からなる医薬、(16) R5 が、一般式−C
O−R6 を有する基(式中、R6 は、低級アルキル基又
はアミン残基を示す。)である化合物、その薬理上許容
される塩、そのエステル又はその他の誘導体からなる医
薬、(17) R5 が、アミノ基、アシルアミノ基又は
水酸基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエ
ステル又はその他の誘導体からなる医薬、(18) R
4 基が、アリール基を示す場合に、R4 基の1つの水素
原子とR6基の1つの水素原子の代わりに、両者が単結
合で結ばれた基である化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体からなる医薬、
(19) Lが、下記式(IL ):
[Substituent group A] A halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a hydroxyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower aliphatic acylamino group, an amino group, And a cyano group [Substituent group B] an oxo group; and a lower alkyl, aryl and aralkyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower alkyl group which may be substituted with a substituent group A as a substituent on a nitrogen atom. Alkanesulfonyl group Among these, preferred drugs include (2) R 1 is an aryl group, a heteroaryl group or a group selected from the following Substituent Group A, from 1 to 3
A compound which is an individually substituted aryl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, a medicament comprising an ester or other derivative thereof, (3) wherein R 1 is an aryl group or the following substituent group A
A compound which is an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from 1; a pharmacologically acceptable salt thereof; a medicament comprising an ester or other derivative thereof; (4) R 2 is an aryl group or a substituent A compound comprising an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from group A, a pharmacologically acceptable salt thereof, a medicament comprising an ester or other derivative thereof, (5) R 2 is an aryl group, or A compound which is an aryl group substituted by 1 to 3 halogen atoms, a pharmacologically acceptable salt thereof, a medicament comprising an ester or other derivative thereof, (6) a compound wherein A is a carbonyl group, (7) a compound comprising B as a single bond, a pharmacologically acceptable salt thereof, a medicament comprising an ester or other derivative thereof, ) D is a compound which is an oxygen atom, a pharmacologically acceptable salt, pharmaceutical consisting of esters or other derivatives, is (9) E, 1 carbon atoms
Which is a compound having 1 to 4 alkylene groups or an alkylene group having 3 to 8 carbon atoms containing a cycloalkane ring having 3 to 6 carbon atoms, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof or another derivative thereof (10) E is a methylene group, an ethylene group, a dimethylmethylene group, a 1,1-dimethylethylene group, a 2,2-dimethylethylene group, a cyclopropane-1,1-diyl group, a cyclobutane-1,1
-Diyl group, cyclopentane-1,1-diyl group, cyclohexane-1,1-diyl group, cyclopropane-1,
A compound which is a 1-diylmethyl group, a cyclobutane-1,1-diylmethyl group, a cyclopentane-1,1-diylmethyl group or a cyclohexane-1,1-diylmethyl group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof A pharmaceutical comprising (11) a compound, wherein G is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof or another derivative thereof;
(12) a compound wherein G is an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms, a pharmacologically acceptable salt thereof, a medicament comprising an ester or other derivative thereof, (13) a compound wherein R 3 is a heteroaryl group or a substituent A compound which is an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from group A, a pharmacologically acceptable salt thereof, a medicament comprising an ester or other derivative thereof, (14) L is a compound represented by the general formula -C ( R 4 ) (R 5 )-
(15) a pharmaceutical comprising a compound which is a group having the formula, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof;
R 4 is an aryl group or compound is a heteroaryl group, a pharmacologically acceptable salt, pharmaceutical consisting of esters or other derivatives, is (16) R 5, formula -C
A compound comprising a group having OR 6 (wherein R 6 represents a lower alkyl group or an amine residue), a pharmacologically acceptable salt thereof, a medicament comprising an ester or other derivative thereof, (17) A compound wherein R 5 is an amino group, an acylamino group or a hydroxyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, a medicament comprising an ester or other derivative thereof;
When 4 groups represent an aryl group, a compound in which both one hydrogen atom of the R 4 group and one hydrogen atom of the R 6 group are connected to each other by a single bond, A pharmaceutical comprising a salt, an ester or other derivative thereof,
(19) L is the following formula (I L ):

【0012】[0012]

【化7】 Embedded image

【0013】(式中、Jは、炭素数1乃至6個のアルキ
レン基を示し、環Arは、アリール環、ヘテロアリール
環、置換基群Aより選択される基で1乃至4個置換され
たアリール環又は置換基群Aより選択される基で1乃至
3個置換されたヘテロアリール環を示す。)を有する基
である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル
又はその他の誘導体からなる医薬、(20) Jが、炭
素数1乃至4個のアルキレン基である化合物、その薬理
上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体から
なる医薬、(21) Jが、メチレン基又はエチレン基
である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル
又はその他の誘導体からなる医薬、(22) 環Ar
が、アリール環、ヘテロアリール環又は置換基群Aより
選択される基で1乃至3個置換されたアリール環である
化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はそ
の他の誘導体からなる医薬、(23) 環Arが、アリ
ール環、又は置換基群Aより選択される基で1乃至3個
置換されたアリール環である化合物、その薬理上許容さ
れる塩、そのエステル又はその他の誘導体からなる医
薬、(24) 式(IL )を有する基のスルホキシド基
の酸素原子が、S配置で硫黄原子に結合している化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体からなる医薬である。
(Wherein J represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and ring Ar is substituted with 1 to 4 rings selected from an aryl ring, a heteroaryl ring and a substituent group A) An aryl ring or a heteroaryl ring substituted with 1 to 3 substituent (s) selected from substituent group A)), a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof. A medicine, (20) a medicine comprising a compound wherein J is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative; (21) a medicament comprising a methylene group or an ethylene group (22) a compound consisting of a compound represented by the formula:
Wherein the compound is an aryl ring, a heteroaryl ring or an aryl ring substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A, a pharmacologically acceptable salt thereof, a medicament comprising an ester or other derivative thereof, (23) a compound wherein ring Ar is an aryl ring or an aryl ring substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group A, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof or another derivative thereof (24) A drug comprising a compound in which the oxygen atom of the sulfoxide group of the group having the formula (I L ) is bonded to a sulfur atom in the S configuration, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof. It is.

【0014】[置換基群A]ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低
級脂肪族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ
基、及び、シアノ基 [置換基群B]オキソ基;並びに、窒素原子上の置換基
として、置換基群Aで置換されていてもよい、低級アル
キル、アリール及びアラルキル基、低級脂肪族アシル
基、低級アルカンスルホニル基 [置換基群A1 ]低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基。
[Substituent group A] A halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a hydroxyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower aliphatic acylamino group, an amino group, And a cyano group [Substituent group B] an oxo group; and a lower alkyl, aryl and aralkyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower alkyl group which may be substituted with a substituent group A as a substituent on a nitrogen atom. Alkanesulfonyl group [Substituent group A 1 ] Lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group.

【0015】更に好適な医薬は、下記の化合物からなる
医薬である: ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−
4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−
4−カルボン酸 ジメチルアミド、 ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−(2−ピリジル)ピペ
リジン−4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−(3−ピリジル)ピペ
リジン−4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−(4−ピリジル)ピペ
リジン−4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4
−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4
−カルボン酸 ジメチルアミド、 ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(2−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(3−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(4−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4
−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4
−カルボン酸 ジメチルアミド、 ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(2−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(3−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(4−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド、 ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシ
ド、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−
カルボン酸アミド、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−
カルボン酸 ジメチルアミド、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−
カルボン酸 ピロリジンアミド、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−
カルボン酸 モルホリンアミド、 ・1−{2−[2−(4−クロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸アミド、 ・1−{2−[2−(4−クロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸 ジメチルアミド、 ・1−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸アミド、 ・1−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸 ジメチルアミド、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸ア
ミド、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸
ジメチルアミド、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[イソベンゾフラン−1
(3H),4’−ピペリジン]、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[イソキノリン−1(2
H),4’−ピペリジン]−3(4H)−オン、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’
−ピペリジン]、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン]、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン]−2−オキシド、 ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[イソキノリン−1(2H),4’−ピ
ペリジン]−3(4H)−オン。
Further preferred medicaments are medicaments consisting of the following compounds: 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-
4-carboxylic acid amide, 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-
4-carboxylic acid dimethylamide, 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (2-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [5- (3,4- Dichlorophenyl) -3
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (3-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [5- (3,4- Dichlorophenyl) -3
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (4-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [5- (4-chlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4
-Carboxamide, 1- {2- [5- (4-chlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4
-Carboxylic acid dimethylamide;-1- {2- [5- (4-chlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (2-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [5- (4-chlorophenyl)- 3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (3-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [5- (4-chlorophenyl)- 3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (4-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [5- (4-fluorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4
-Carboxylic acid amide, 1- {2- [5- (4-fluorophenyl) -3-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4
-Carboxylic acid dimethylamide, 1- {2- [5- (4-fluorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (2-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [5- (4-fluorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (3-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [5- (4-fluorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (4-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) ) -3
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide; 1- {2- [ 2- (3,4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-
Carboxamide, 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-
Carboxylic acid dimethylamide, 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-
Carboxylic acid pyrrolidineamide, 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-
Carboxylic acid morpholinamide, 1- {2- [2- (4-chlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [2- (4-chlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid dimethylamide; 1- {2- [2- (4-fluorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [2- (4-fluorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid dimethylamide; 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid amide; 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
Dimethylamide, 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [isobenzofuran-1
(3H), 4'-piperidine], 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine], 1- {2- [2- (3 , 4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide; 1- {2- [ 2- (3,4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [isoquinoline-1 (2
H), 4'-Piperidin] -3 (4H) -one; 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl @ spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4 '
-Piperidine], 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [benzo [c] thiophene-1 (3
H), 4'-piperidine], 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [benzo [c] thiophene-1 (3
H), 4'-Piperidine] -2-oxide, 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl @ spiro [isoquinolin-1 (2H), 4'-piperidin] -3 (4H) -one.

【0016】最も好適な医薬は、下記の化合物からなる
医薬である: ・1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オ
キサゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(5R)−(4−クロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オ
キシド、 ・1−{2−[(5R)−(4−フルオロフェニル)−
3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾ
リジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モ
ルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オキシ
ド、 ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリ
ン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェ
ン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オキ
シド、 ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘ
キサヒドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチ
ル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),
4’−ピペリジン]−(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサヒド
ロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリ
ジン]−(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサヒ
ドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}スピ
ロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペ
リジン]−(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチ
ル]モルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モル
ホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モ
ルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−5,5−ジメチル−4−(3,4,5−トリメト
キシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}スピ
ロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペ
リジン]−(2S)−オキシド。
The most preferred medicaments are those consisting of the following compounds: 1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) Oxazolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-
(2S) -oxide, 1- {2-[(5R)-(4-chlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide; -[(5R)-(4-fluorophenyl)-
3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidine-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide, 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene- 1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide, 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide; -[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide; 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene- 1 (3H),
4'-piperidine]-(2S) -oxide, 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide · 1- {2-[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)- Oxide, 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophen-1 ( 3H), 4'-piperidine]-
(2S) -oxide, 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4]
-(3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide, 1- {2-[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide, 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -5,5-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [Benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′-piperidine]-(2S) -oxide.

【0017】本発明の新規なタキキニン介在性疾患の予
防剤又は治療剤は、上記より選択される医薬であり、本
発明の新規なNK1 受容体及び/又はNK2 受容体の阻
害剤は、上記より選択される医薬であり、本発明の新規
な喘息及び/又は気管支炎の予防剤又は治療剤は、上記
より選択される医薬であり、本発明の新規な鼻炎の予防
剤又は治療剤は治療剤は、上記より選択される医薬であ
り、本発明の新規なアレルギーの予防剤又は治療剤は治
療剤は、上記より選択される医薬であり、更に、本発明
の新規な尿失禁の予防剤又は治療剤は治療剤は、上記よ
り選択される医薬である。
The novel agent for preventing or treating tachykinin-mediated diseases of the present invention is a medicament selected from the above, and the novel inhibitor of the NK 1 receptor and / or NK 2 receptor of the present invention comprises The medicament selected from the above, the novel prophylactic or therapeutic agent for asthma and / or bronchitis of the present invention is the medicament selected from the above, and the novel prophylactic or therapeutic agent for rhinitis of the present invention is The therapeutic agent is a medicament selected from the above, and the novel preventive or therapeutic agent for allergy of the present invention is a therapeutic agent is a medicament selected from the above, and further, the novel preventive agent for urinary incontinence of the present invention. The therapeutic agent is a medicament selected from the above.

【0018】また、本発明の新規な使用は、(1) 医
薬を製造するための、下記一般式(I):
Further, the novel use of the present invention is as follows: (1) The following general formula (I) for producing a medicament:

【0019】[0019]

【化8】 Embedded image

【0020】{式中、R1 及びR2 は、同一又は異なっ
て、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群Aより選
択される基で1乃至3個置換されたアリール基、又は、
置換基群Aより選択される基で1乃至3個置換されたヘ
テロアリール基を示し、Aは、メチレン基、カルボニル
基又はスルホニル基を示し、Bは、単結合、炭素数1乃
至4個のアルキレン基又は炭素数2乃至4個のアルケニ
レン基を示し、Dは、酸素原子又は硫黄原子を示し、E
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1乃至
6個のアルキレン基、又は炭素数3乃至6個のシクロア
ルカン環を含む炭素数3乃至8個のアルキレン基を示
し、Gは、炭素数1乃至4個のアルキレン基又は炭素数
2乃至4個のアルケニレン基を示し、Lは、一般式−N
(R3 )−を有する基[式中、R3 は、アリール基、ヘ
テロアリール基、置換基群Aより選択される基で1乃至
3個置換されたアリール基、又は、置換基群Aより選択
される基で1乃至3個置換されたヘテロアリール基を示
す。]、或は、一般式−C(R4 )(R5 )−を有する
基[式中、R4 は、水素原子、アリール基、ヘテロアリ
ール基、置換基群Aより選択される基で1乃至3個置換
されたアリール基、又は、置換基群Aより選択される基
で1乃至3個置換されたヘテロアリール基を示し、R5
は、一般式−CO−R6 を有する基(式中、R6 は、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、アミン残基、置換基
群Aより選択される基で1乃至3個置換されたアリール
基、若しくは、置換基群Aより選択される基で1乃至3
個置換されたヘテロアリール基を示す。)、低級アルキ
ル基、アミノ基、アシルアミノ基、アシルアミノ低級ア
ルキル基、窒素原子が低級アルキル基で置換されたアシ
ルアミノ基、水酸基、アラルキル基で酸素原子が置換さ
れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、又は、低級
アルコキシ基を示すか、R4 及びR5 が一緒になって、
それらが結合している炭素原子を含めて、5乃至8員環
飽和複素環(該複素環は置換基群Bより選択される基で
1乃至2個置換されていてもよく、アリール環、ヘテロ
アリール環、置換基群Aより選択される基で1乃至3個
置換されたアリール環又は置換基群Aより選択される基
で1乃至3個置換されたヘテロアリール環と縮環してい
てもよい。) R4 基が、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群A
より選択される基で1乃至3個置換されたアリール基、
又は、置換基群Aより選択される基で1乃至3個置換さ
れたヘテロアリール基を示す場合に、R4 基の1つの水
素原子とR6 基の1つの水素原子の代わりに、両者が単
結合で結ばれた基を示す。]を示し、R7 は、低級アル
キル基を示す。}で表わされる化合物、その薬理上許容
される塩、そのエステル及びその他の誘導体の使用であ
る。
In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and are an aryl group, a heteroaryl group, an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group A, or
Represents a heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A, A represents a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group, and B represents a single bond, 1 to 4 carbon atoms. An alkylene group or an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, D represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, or an alkylene group having 3 to 8 carbon atoms including a cycloalkane ring having 3 to 6 carbon atoms; L represents an alkylene group having 1 to 4 alkylene groups or an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms;
A group having (R 3 ) —, wherein R 3 is an aryl group, a heteroaryl group, an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A, or a substituent group A A heteroaryl group substituted with 1 to 3 selected groups is shown. Or a group having the general formula —C (R 4 ) (R 5 ) —, wherein R 4 is a group selected from a hydrogen atom, an aryl group, a heteroaryl group, and a substituent group A. to 3 substituted aryl groups, or represents a 1 to 3 substituted heteroaryl group by a group selected from substituent group a, R 5
It is a group (wherein having the general formula -CO-R 6, R 6 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amine residue, 1 to 3 substituted aryl groups selected from Substituent group A Group or a group selected from substituent group A, from 1 to 3
It represents a monosubstituted heteroaryl group. ), A lower alkyl group, an amino group, an acylamino group, an acylamino lower alkyl group, an acylamino group in which a nitrogen atom is substituted with a lower alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxy lower alkyl group in which an oxygen atom may be substituted with an aralkyl group, or Or a lower alkoxy group, or R 4 and R 5 together
A 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring including the carbon atom to which they are bonded (the heterocyclic ring may be substituted with one or two groups selected from a substituent group B, an aryl ring, a heterocyclic ring, An aryl ring, an aryl ring substituted by 1 to 3 groups with a group selected from substituent group A, or a heterocyclic ring substituted with 1 to 3 groups with a group selected from substituent group A good.) R 4 group is an aryl group, a heteroaryl group, substituent group A
An aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from
Alternatively, when a heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group A is shown, both of one hydrogen atom of the R 4 group and one hydrogen atom of the R 6 group are replaced with each other. Shows a group connected by a single bond. R 7 represents a lower alkyl group.化合物, pharmacologically acceptable salts thereof, esters and other derivatives thereof.

【0021】[置換基群A]ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低
級脂肪族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ
基、及び、シアノ基 [置換基群B]オキソ基;並びに、窒素原子上の置換基
として、置換基群Aで置換されていてもよい、低級アル
キル、アリール及びアラルキル基、低級脂肪族アシル
基、低級アルカンスルホニル基これらのうち、好適に
は、(2) R1 が、アリール基、ヘテロアリール基又
は下記置換基群Aより選択される基で1乃至3個置換さ
れたアリール基である化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体の使用、(3)
1 が、アリール基、又は下記置換基群A1 より選択さ
れる基で1乃至3個置換されたアリール基である化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体の使用、(4) R2 が、アリール基又は置換
基群Aより選択される基で1乃至3個置換されたアリー
ル基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエス
テル又はその他の誘導体の使用、(5) R2 が、アリ
ール基、又は1乃至3個のハロゲン原子で置換されたア
リール基である化合物、その薬理上許容される塩、その
エステル又はその他の誘導体の使用、(6) Aが、カ
ルボニル基である化合物、その薬理上許容される塩、そ
のエステル又はその他の誘導体の使用、(7) Bが、
単結合である化合物、その薬理上許容される塩、そのエ
ステル又はその他の誘導体の使用、(8) Dが、酸素
原子である化合物、その薬理上許容される塩、そのエス
テル又はその他の誘導体の使用、(9) Eが、炭素数
1乃至4個のアルキレン基、又は炭素数3乃至6個のシ
クロアルカン環を含む炭素数3乃至8個のアルキレン基
である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル
又はその他の誘導体の使用、(10) Eが、メチレン
基、エチレン基、ジメチルメチレン基、1,1−ジメチ
ルエチレン基、2,2−ジメチルエチレン基、シクロプ
ロパン−1,1−ジイル基、シクロブタン−1,1−ジ
イル基、シクロペンタン−1,1−ジイル基、シクロヘ
キサン−1,1−ジイル基、シクロプロパン−1,1−
ジイルメチル基、シクロブタン−1,1−ジイルメチル
基、シクロペンタン−1,1−ジイルメチル基又はシク
ロヘキサン−1,1−ジイルメチル基である化合物、そ
の薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導
体の使用、(11) Gが、炭素数1乃至4個のアルキ
レン基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエ
ステル又はその他の誘導体の使用、(12) Gが、炭
素数2又は3個のアルキレン基である化合物、その薬理
上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体の使
用、(13) R3 が、ヘテロアリール基又は置換基群
Aより選択される基で1乃至3個置換されたアリール基
である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル
又はその他の誘導体の使用、(14) Lが、一般式−
C(R4 )(R5 )−を有する基である化合物、その薬
理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体の
使用、(15) R4 が、アリール基又はヘテロアリー
ル基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエス
テル又はその他の誘導体の使用、(16) R5 が、一
般式−CO−R6 を有する基(式中、R6 は、低級アル
キル基又はアミン残基を示す。)である化合物、その薬
理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体の
使用、(17) R5 が、アミノ基、アシルアミノ基又
は水酸基である化合物、その薬理上許容される塩、その
エステル又はその他の誘導体の使用、(18) R4
が、アリール基を示す場合に、R4 基の1つの水素原子
とR6基の1つの水素原子の代わりに、両者が単結合で
結ばれた基である化合物、その薬理上許容される塩、そ
のエステル又はその他の誘導体の使用、(19) L
が、下記式(IL ):
[Substituent group A] A halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a hydroxyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower aliphatic acylamino group, an amino group, And a cyano group [Substituent group B] an oxo group; and a lower alkyl, aryl and aralkyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower alkyl group which may be substituted with a substituent group A as a substituent on a nitrogen atom. Alkanesulfonyl group Among these, preferably, (2) a compound wherein R 1 is an aryl group, a heteroaryl group, or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the following Substituent Group A, Use of pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives thereof, (3)
A compound wherein R 1 is an aryl group or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the following substituent group A 1 , a pharmacologically acceptable salt thereof, use of an ester or other derivative thereof, (4) Use of a compound in which R 2 is an aryl group or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, (5) Use of a compound in which R 2 is an aryl group or an aryl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, and (6) A is Use of a compound that is a carbonyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, (7) B is
(8) Use of a compound having a single bond, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof or another derivative thereof; (8) a compound wherein D is an oxygen atom, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof or another derivative thereof; Use, (9) a compound wherein E is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or an alkylene group having 3 to 8 carbon atoms containing a cycloalkane ring having 3 to 6 carbon atoms, a pharmacologically acceptable compound thereof; (10) E is a methylene group, an ethylene group, a dimethylmethylene group, a 1,1-dimethylethylene group, a 2,2-dimethylethylene group, a cyclopropane-1,1- Diyl group, cyclobutane-1,1-diyl group, cyclopentane-1,1-diyl group, cyclohexane-1,1-diyl group, cyclopropane-1,1-
Use of a compound which is a diylmethyl group, a cyclobutane-1,1-diylmethyl group, a cyclopentane-1,1-diylmethyl group or a cyclohexane-1,1-diylmethyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof (11) Use of a compound in which G is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, (12) G is a compound having 2 or 3 carbon atoms. Use of a compound which is an alkylene group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, (13) R 3 is substituted with 1 to 3 heteroaryl groups or a group selected from substituent group A. (14) use of a compound which is an aryl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof,
Use of a compound which is a group having C (R 4 ) (R 5 )-, a pharmacologically acceptable salt thereof, use of an ester or other derivative thereof, (15) a compound wherein R 4 is an aryl group or a heteroaryl group Use of a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, (16) a group in which R 5 has a general formula —CO—R 6 (wherein R 6 is a lower alkyl group or an amine residue Or a pharmacologically acceptable salt thereof, use of an ester or other derivative thereof, (17) a compound wherein R 5 is an amino group, an acylamino group or a hydroxyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Use of an ester or other derivative thereof. (18) When the R 4 group represents an aryl group, instead of one hydrogen atom of the R 4 group and one hydrogen atom of the R 6 group, both are a single bond Compound that is a group Pharmacologically acceptable salts, the use of esters or other derivatives, (19) L
Is the following formula (I L ):

【0022】[0022]

【化9】 Embedded image

【0023】(式中、Jは、炭素数1乃至6個のアルキ
レン基を示し、環Arは、アリール環、ヘテロアリール
環、置換基群Aより選択される基で1乃至4個置換され
たアリール環又は置換基群Aより選択される基で1乃至
3個置換されたヘテロアリール環を示す。)を有する基
である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル
又はその他の誘導体の使用、(20) Jが、炭素数1
乃至4個のアルキレン基である化合物、その薬理上許容
される塩、そのエステル又はその他の誘導体の使用、
(21) Jが、メチレン基又はエチレン基である化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体の使用、(22) 環Arが、アリール環、ヘ
テロアリール環又は置換基群Aより選択される基で1乃
至3個置換されたアリール環である化合物、その薬理上
許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体の使
用、(23) 環Arが、アリール環、又は置換基群A
より選択される基で1乃至3個置換されたアリール環で
ある化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又
はその他の誘導体の使用、(24) 式(IL )を有す
る基のスルホキシド基の酸素原子が、S配置で硫黄原子
に結合している化合物、その薬理上許容される塩、その
エステル又はその他の誘導体の使用である。 [置換基群A]ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シ
アノ基 [置換基群B]オキソ基;並びに、窒素原子上の置換基
として、置換基群Aで置換されていてもよい、低級アル
キル、アリール及びアラルキル基、低級脂肪族アシル
基、低級アルカンスルホニル基 [置換基群A1 ]低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基。
(Wherein J represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and ring Ar is substituted by 1 to 4 rings selected from an aryl ring, a heteroaryl ring, and a substituent group A. Which is a group having an aryl ring or a heteroaryl ring substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A), a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof. , (20) J is 1 carbon atom
Use of a compound having from 4 to 4 alkylene groups, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof,
(21) Use of a compound in which J is a methylene group or an ethylene group, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, and (22) a ring Ar is an aryl ring, a heteroaryl ring or a substituent group A Use of a compound which is an aryl ring substituted by 1 to 3 groups selected from a group selected therefrom, a pharmacologically acceptable salt thereof, use of an ester or other derivative thereof, (23) ring Ar is an aryl ring or a group of substituents A
Use of a compound which is an aryl ring substituted by 1 to 3 groups with a group selected from the group consisting of: a pharmacologically acceptable salt thereof, use of an ester or other derivative thereof, (24) a sulfoxide group of a group having the formula ( IL ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, wherein the oxygen atom is bonded to a sulfur atom in the S configuration. [Substituent group A] halogen atom, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, carboxy group, hydroxyl group, lower aliphatic acyl group, lower aliphatic acylamino group, amino group, and cyano Group [Substituent group B] oxo group; and a lower alkyl, aryl and aralkyl group, lower aliphatic acyl group, lower alkane sulfonyl group which may be substituted with substituent group A as a substituent on the nitrogen atom. [Substituent group A 1 ] a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group.

【0024】更に好適には、下記の化合物、その薬理上
許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体の使用
である: ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−
4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−
4−カルボン酸 ジメチルアミド ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−(2−ピリジル)ピペ
リジン−4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−(3−ピリジル)ピペ
リジン−4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}−4−(4−ピリジル)ピペ
リジン−4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4
−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4
−カルボン酸 ジメチルアミド ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(2−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(3−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(4−クロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(4−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4
−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4
−カルボン酸 ジメチルアミド ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(2−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(3−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エチル}−4−(4−ピリジル)ピペリ
ジン−4−カルボン酸アミド ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−
カルボン酸アミド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−
カルボン酸 ジメチルアミド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−
カルボン酸 ピロリジンアミド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−
カルボン酸 モルホリンアミド ・1−{2−[2−(4−クロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸アミド ・1−{2−[2−(4−クロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸 ジメチルアミド ・1−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸アミド ・1−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸 ジメチルアミド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸ア
ミド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸
ジメチルアミド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[イソベンゾフラン−1
(3H),4’−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[イソキノリン−1(2
H),4’−ピペリジン]−3(4H)−オン ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’
−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン]−2−オキシド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[イソキノリン−1(2H),4’−ピ
ペリジン]−3(4H)−オン。
Further preferred is the use of the following compounds, their pharmaceutically acceptable salts, their esters or other derivatives: 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-
4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-
4-carboxylic acid dimethylamide 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (2-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) ) -3
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (3-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) ) -3
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (4-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (4-chlorophenyl)- 3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4
-Carboxamide-1- {2- [5- (4-chlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4
-Carboxylic acid dimethylamide 1- {2- [5- (4-chlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (2-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (4-chlorophenyl) -3] −
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (3-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (4-chlorophenyl) -3] −
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (4-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (4-fluorophenyl)- 3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4
-Carboxamide-1- {2- [5- (4-fluorophenyl) -3-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4
-Carboxylic acid dimethylamide 1- {2- [5- (4-fluorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (2-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (4-fluorophenyl)- 3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (3-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (4-fluorophenyl)- 3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} -4- (4-pyridyl) piperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) -3
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidine-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide 1- {2- [2 -(3,4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-
Carboxamide-1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-
Carboxylic acid dimethylamide 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-
Carboxylic acid pyrrolidineamide 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-
Carboxylic acid morpholinamide 1- {2- [2- (4-chlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [2- (4-chlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid dimethylamide 1- {2- [2- (4-fluorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid amide 1- {2- [2- (4-fluorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid dimethylamide 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid amide ・ 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl} -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
Dimethylamide 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [isobenzofuran-1
(3H), 4'-piperidine] 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine] 1- {2- [2- (3 4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide 1- {2- [2 -(3,4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [isoquinoline-1 (2
H), 4'-Piperidine] -3 (4H) -one 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl @ spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4 '
-Piperidine] 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [benzo [c] thiophene-1 (3
H), 4'-Piperidine] 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [benzo [c] thiophene-1 (3
H), 4'-Piperidine] -2-oxide 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl @ spiro [isoquinolin-1 (2H), 4'-piperidin] -3 (4H) -one.

【0025】最も好適には、下記の化合物、その薬理上
許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体の使用
である: ・1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オ
キサゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(5R)−(4−クロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オ
キシド、 ・1−{2−[(5R)−(4−フルオロフェニル)−
3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾ
リジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モ
ルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オキシ
ド、 ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリ
ン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェ
ン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オキ
シド、 ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘ
キサヒドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチ
ル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),
4’−ピペリジン]−(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサヒド
ロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリ
ジン]−(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサヒ
ドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}スピ
ロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペ
リジン]−(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチ
ル]モルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モル
ホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モ
ルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド、 ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−5,5−ジメチル−4−(3,4,5−トリメト
キシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}スピ
ロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペ
リジン]−(2S)−オキシド。
Most preferred is the use of the following compounds, their pharmaceutically acceptable salts, their esters or other derivatives: 1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)- 3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-
(2S) -oxide, 1- {2-[(5R)-(4-chlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide; -[(5R)-(4-fluorophenyl)-
3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidine-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide, 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene- 1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide, 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide; -[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide; 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene- 1 (3H),
4'-piperidine]-(2S) -oxide, 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide · 1- {2-[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)- Oxide, 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophen-1 ( 3H), 4'-piperidine]-
(2S) -oxide, 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4]
-(3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide, 1- {2-[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide, 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -5,5-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [Benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′-piperidine]-(2S) -oxide.

【0026】一方、本発明の、タキキニン介在性疾患の
予防剤又は治療剤を製造するための使用は、上記より選
択される使用において、医薬がタキキニン介在性疾患の
予防剤又は治療剤である使用であり、本発明の、NK1
受容体及び/又はNK2 受容体阻害剤を製造するための
使用は、上記より選択される使用において、医薬がNK
1 受容体及び/又はNK2 受容体阻害剤である使用であ
り、本発明の、喘息及び/又は気管支炎の予防剤又は治
療剤を製造するための使用は、上記より選択される使用
において、医薬が喘息及び/又は気管支炎の予防剤又は
治療剤である使用であり、本発明の、鼻炎の予防剤又は
治療剤を製造するための使用は、上記より選択される使
用において、医薬が鼻炎の予防剤又は治療剤である使用
であり、本発明の、アレルギーの予防剤又は治療剤を製
造するための使用は、上記より選択される使用におい
て、医薬がアレルギーの予防剤又は治療剤である使用で
あり、本発明の、尿失禁の予防剤又は治療剤を製造する
ための使用は、上記より選択される使用において、医薬
が尿失禁の予防剤又は治療剤である使用である。
On the other hand, the use of the present invention for producing a prophylactic or therapeutic agent for a tachykinin-mediated disease is a use wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for a tachykinin-mediated disease in the use selected from the above. NK 1 of the present invention
For the manufacture of a receptor and / or NK 2 receptor inhibitors, as used to be selected from the above, the medicament is NK
1 use and / or an NK 2 receptor inhibitor. The use of the present invention for producing a prophylactic or therapeutic agent for asthma and / or bronchitis is the use selected from the above, The use wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for asthma and / or bronchitis. The use of the present invention for producing a prophylactic or therapeutic agent for rhinitis is the use selected from the above, wherein The use of the present invention for producing a prophylactic or therapeutic agent for allergy is a use in which the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for allergy. Use of the present invention for producing a prophylactic or therapeutic agent for urinary incontinence according to the present invention is a use wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for urinary incontinence in the use selected from the above.

【0027】上記一般式(I)において、R1 、R2
3 及びR4 の定義における「アリール基」、R1 、R
2 、R3、R4 及びR6 の定義における「置換基群Aよ
り選択される基で1乃至3個置換されたアリール基」の
「アリール基」、並びに、[置換基群B]の定義におけ
る「窒素原子上の置換基として、置換基群Aで置換され
ていてもよいアリール基」の「アリール基」とは、例え
ば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニ
ル、アントラセニルのような炭素数5乃至14個の芳香
族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル基
である。
In the above general formula (I), R 1 , R 2 ,
“Aryl group” in the definition of R 3 and R 4 , R 1 , R
“Aryl group” of “aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group A” in the definition of 2 , R 3 , R 4 and R 6 , and definition of [substituent group B] The "aryl group" of the "aryl group optionally substituted by substituent group A as a substituent on a nitrogen atom" in the above is, for example, a group having 5 to 5 carbon atoms such as phenyl, indenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl There may be mentioned 14 aromatic hydrocarbon groups, preferably a phenyl group.

【0028】尚、上記「アリール基」は、炭素数3乃至
10個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例え
ば、2−インダニルのような基を挙げることができる。
The "aryl group" may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a group such as 2-indanyl.

【0029】R1 、R2 、R3 及びR4 の定義における
「ヘテロアリール基」並びにR1 、R2 、R3 、R4
びR6 の定義における「置換基群Aより選択される基で
1乃至3個置換されたヘテロアリール基」の「ヘテロア
リール基」とは、硫黄原子、酸素原子又は/及び窒素原
子を1乃至3個含む5乃至7員芳香族複素環基を示し、
例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサ
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルのような基を挙げることができ、好適に
は、窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄
原子を含んでいてもよい5乃至7員芳香族複素環基を示
し、例えば、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような
基を挙げることができ、更に好適には、ピリジル、イミ
ダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル及びチアゾリルで
ある。尚、上記「ヘテロアリール基」は、他の環式基と
縮環していてもよく、例えば、インドリル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミ
ダゾリル、イソキノリル、キノリル、キノキサリルのよ
うな基を挙げることができる。
[0029] R 1, R 2, "heteroaryl group" in the definition of R 3 and R 4 and R 1, R 2, R 3, groups selected from "Substituent group A in the definition of R 4 and R 6 The “heteroaryl group” of the “heteroaryl group substituted by 1 to 3” represents a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms,
For example, a group such as furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl. And preferably a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom and optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, for example, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,
Examples include groups such as triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and more preferably pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazinyl and thiazolyl. The above “heteroaryl group” may be condensed with another cyclic group, and examples thereof include groups such as indolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, isoquinolyl, quinolyl, and quinoxalyl. Can be mentioned.

【0030】B及びGの定義における「炭素数1乃至4
個のアルキレン基」とは、例えば、メチレン、メチルメ
チレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、1−メチルトリメチレン、2−メチルトリメ
チレン、3−メチルトリメチレンのような炭素数1乃至
4個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げることができ
る。Bについて、好適には、炭素数1乃至3個の直鎖又
は分枝鎖アルキレン基である。Gについて、好適には、
炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であ
り、更に好適には、エチレン、トリメチレンであり、最
も好適には、エチレンである。
In the definition of B and G, “C 1 to C 4
"Alkylene groups" means, for example, 1 to 4 carbon atoms such as methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, and 3-methyltrimethylene. Or a straight-chain or branched-chain alkylene group. B is preferably a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. For G, preferably
It is a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably ethylene and trimethylene, and most preferably ethylene.

【0031】B及びGの定義における「炭素数2乃至4
個のアルケニレン基」とは、エテニレン、2−プロペニ
レン、1−メチル−2−プロペニレン、2−メチル−2
−プロペニレン、2−エチル−2−プロペニレン、2−
ブテニレンのような炭素数2乃至4個の直鎖又は分枝鎖
アルケニレン基を挙げることができ、好適には、エテニ
レン、2−プロペニレン又は3−ブテニレンであり、更
に好適には、エテニレン又は2−プロペニレンである。
In the definition of B and G, “C 2 to C 4
"Alkenylene groups" means ethenylene, 2-propenylene, 1-methyl-2-propenylene, 2-methyl-2
-Propenylene, 2-ethyl-2-propenylene, 2-
Examples thereof include linear or branched alkenylene groups having 2 to 4 carbon atoms such as butenylene, preferably ethenylene, 2-propenylene or 3-butenylene, more preferably ethenylene or 2-butenylene. It is propenylene.

【0032】Jの定義における「炭素数1乃至6個のア
ルキレン基」、及びEの定義における「ハロゲンで置換
されていてもよい炭素数1乃至6個のアルキレン基」の
「炭素数1乃至6個のアルキレン基」とは、炭素数1乃
至6個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、例えば、
前記「炭素数1乃至4個のアルキレン基」、並びにペン
タメチレン、ヘキサメチレン、1,1−ジメチルテトラ
メチレン、2,2−ジメチルトリメチレン、1,1−ジ
メチルテトラメチレン及び2,2−ジメチルテトラメチ
レンのような基を挙げることができる。好適には、炭素
数1個乃至4個のアルキレン基である。Eについて、更
に好適には、メチレン、エチレン、トリメチレン、ジメ
チルメチレン又は1,1−ジメチルエチレンであり、最
も好適には、メチレン、エチレンである。
The "alkylene group having 1 to 6 carbon atoms" in the definition of J and the "alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by halogen" in the definition of E, "1 to 6 carbon atoms""Alkylenegroup" is a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, for example,
The “alkylene group having 1 to 4 carbon atoms”, pentamethylene, hexamethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, and 2,2-dimethyltetramethylene; Groups such as methylene can be mentioned. Preferably, it is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms. More preferably, E is methylene, ethylene, trimethylene, dimethylmethylene or 1,1-dimethylethylene, most preferably methylene, ethylene.

【0033】Jについて、更に好適には、メチレン、エ
チレン、ジメチルメチレン又は1,1−ジメチルエチレ
ンであり、更に好適にはメチレン又はエチレンであり、
最も好適には、メチレンである。
For J, more preferably, methylene, ethylene, dimethylmethylene or 1,1-dimethylethylene, more preferably methylene or ethylene,
Most preferably, it is methylene.

【0034】Eの定義における「炭素数3乃至6個のシ
クロアルカン環を含む炭素数3乃至8個のアルキレン基
とは、炭素数3乃至6個のシクロアルカン−1,1−ジ
イル基、又は炭素数3乃至6個のシクロアルカン−1,
1−ジイル基の片方若しくは両方の結合手にメチレンが
結合している基を示し、すなわち、下記式を有する基を
示す。
In the definition of E, "an alkylene group having 3 to 8 carbon atoms containing a cycloalkane ring having 3 to 6 carbon atoms" means a cycloalkane-1,1-diyl group having 3 to 6 carbon atoms, or C3-C6 cycloalkane-1,
A group in which methylene is bonded to one or both bonds of a 1-diyl group, that is, a group having the following formula.

【0035】[0035]

【化10】 Embedded image

【0036】(式中、mは、2乃至5の整数を示す。) このような基としては、例えばシクロプロパン−1,1
−ジイル、シクロブタン−1,1−ジイル、シクロペン
タン−1,1−ジイル、シクロヘキサン−1,1−ジイ
ル、シクロプロパン−1,1−ジイルメチル、シクロブ
タン−1,1−ジイルメチル、シクロペンタン−1,1
−ジイルメチル、シクロヘキサン−1,1−ジイルメチ
ル、シクロプロパン−1,1−ジ(イルメチル)、シク
ロブタン−1,1−ジ(イルメチル)、シクロペンタン
−1,1−ジ(イルメチル)、シクロヘキサン−1,1
−ジ(イルメチル)のような基を挙げることができる。
好適には、シクロプロパン−1,1−ジイル、シクロブ
タン−1,1−ジイル、シクロプロパン−1,1−ジイ
ルメチル又はシクロブタン−1,1−ジイルメチルであ
る。
(In the formula, m represents an integer of 2 to 5.) Examples of such a group include cyclopropane-1,1
-Diyl, cyclobutane-1,1-diyl, cyclopentane-1,1-diyl, cyclohexane-1,1-diyl, cyclopropane-1,1-diylmethyl, cyclobutane-1,1-diylmethyl, cyclopentane-1, 1
-Diylmethyl, cyclohexane-1,1-diylmethyl, cyclopropane-1,1-di (ylmethyl), cyclobutane-1,1-di (ylmethyl), cyclopentane-1,1-di (ylmethyl), cyclohexane-1, 1
Groups such as -di (ylmethyl).
Preferably, it is cyclopropane-1,1-diyl, cyclobutane-1,1-diyl, cyclopropane-1,1-diylmethyl or cyclobutane-1,1-diylmethyl.

【0037】R5 、R6 、R7 、[置換基群A]及び
[置換基群A1 ]の定義における「低級アルキル基」;
5 の定義における「窒素原子が低級アルキル基で置換
されたアシルアミノ基」の「低級アルキル基」;R5
定義における「アラルキル基で酸素原子が置換されてい
てもよいヒドロキシ低級アルキル基」の「低級アルキル
基」;R5 の定義における「アシルアミノ低級アルキル
基」の「低級アルキル基」並びに[置換基群B]の定義
における「窒素原子上の置換基として、置換基群Aで置
換されていてもよい、低級アルキル基」の「低級アルキ
ル基」とは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、
tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチ
ルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘ
キシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチ
ルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチ
ル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチ
ル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチ
ル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチ
ル、2−エチルブチルのような炭素数1乃至6個の直鎖
又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には、炭素数1乃至
4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
R 5 , R 6 , R 7 , “lower alkyl group” in the definition of [Substituent group A] and [Substituent group A 1 ];
In the definition of R 5 in the "nitrogen atom acylamino group substituted with a lower alkyl group", "lower alkyl group"; in the definition of R 5 of the "aralkyl optionally hydroxy-lower alkyl group oxygen atom optionally substituted by a group""Lower alkyl group";"lower alkyl group" of "acylamino lower alkyl group" in the definition of R 5 and "substituent group A as a substituent on a nitrogen atom in the definition of [substituent group B]. The "lower alkyl group" of the "lower alkyl group" which may be, for example, methyl, ethyl, n-propyl,
Isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl,
tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3 1 to 6 carbon atoms such as dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl And represents a straight-chain or branched-chain alkyl group, preferably a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.

【0038】R5 の定義における「アシルアミノ基」、
「アシルアミノ低級アルキル基」の「アシル基」並びに
「窒素原子が低級アルキル基で置換されたアシルアミノ
基」の「アシル基」とは、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノ
イル、ノニルカルボニル、デシルカルボニル、3−メチ
ルノニルカルボニル、8−メチルノニルカルボニル、3
−エチルオクチルカルボニル、3,7−ジメチルオクチ
ルカルボニル、ウンデシルカルボニル、ドデシルカルボ
ニル、トリデシルカルボニル、テトラデシルカルボニ
ル、ペンタデシルカルボニル、ヘキサデシルカルボニ
ル、1−メチルペンタデシルカルボニル、14−メチル
ペンタデシルカルボニル、13,13−ジメチルテトラ
デシルカルボニル、ヘプタデシルカルボニル、15−メ
チルヘキサデシルカルボニル、オクタデシルカルボニ
ル、1−メチルヘプタデシルカルボニル、ノナデシルカ
ルボニル、アイコシルカルボニル、ヘナイコシルカルボ
ニルのようなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メ
トキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボ
ニル基、アクリルカルボニル、プロピオニルカルボニ
ル、メタクリルカルボニル、クロトニルカルボニル、イ
ソクロトニルカルボニル、(E)−2−メチル−2−ブ
テノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂
肪族アシル基」;ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナ
フトイルのようなアリールカルボニル基、2−ブロモベ
ンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロゲン化ア
リールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾイ
ル、4−トルオイルのような低級アルキル化アリールカ
ルボニル基、4−アニソイルのような低級アルコキシ化
アリールカルボニル基、4−ニトロベンゾイル、2−ニ
トロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル
基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4−
フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボ
ニル基等の「芳香族アシル基」;メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、s−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アル
コキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル
のようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換
された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカ
ルボニル基」;ビニルカルボニル、アリルカルボニルの
ような「アルケニルカルボニル基」;ベンジルカルボニ
ル、フェナシル、4−メトキシベンジルカルボニル、
3,4−ジメトキシベンジルカルボニル、2−ニトロベ
ンジルカルボニル、4−ニトロベンジルカルボニルのよ
うな、1乃至2個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ
ール環が置換されていてもよい「アラルキルカルボニル
基」;メタンスルホニル、エタンスルホニル、1−プロ
パンスルホニルのような「低級アルカンスルホニル
基」;トリフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロ
エタンスルホニルのようなフッ素化された「低級アルカ
ンスルホニル基」及びベンゼンスルホニル、p−トルエ
ンスルホニルのような「アリールスルホニル基」を挙げ
ることができ、好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香
族アシル基」及び「低級アルカンスルホニル基」であ
る。
An “acylamino group” in the definition of R 5 ,
The `` acyl group '' of the `` acylamino lower alkyl group '' and the `` acyl group '' of the `` acylamino group having a nitrogen atom substituted by a lower alkyl group '' include, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, Valeryl, isovaleryl, octanoyl, nonylcarbonyl, decylcarbonyl, 3-methylnonylcarbonyl, 8-methylnonylcarbonyl, 3
-Ethyloctylcarbonyl, 3,7-dimethyloctylcarbonyl, undecylcarbonyl, dodecylcarbonyl, tridecylcarbonyl, tetradecylcarbonyl, pentadecylcarbonyl, hexadecylcarbonyl, 1-methylpentadecylcarbonyl, 14-methylpentadecylcarbonyl, Alkylcarbonyl groups such as 13,13-dimethyltetradecylcarbonyl, heptadecylcarbonyl, 15-methylhexadecylcarbonyl, octadecylcarbonyl, 1-methylheptadecylcarbonyl, nonadecylcarbonyl, eicosylcarbonyl, henicosylcarbonyl, chloro Acetyl,
Halogenated alkylcarbonyl groups such as dichloroacetyl, trichloroacetyl and trifluoroacetyl, lower alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, acrylcarbonyl, propionylcarbonyl, methacrylcarbonyl, crotonylcarbonyl, isocrotonylcarbonyl, (E) “Aliphatic acyl group” such as unsaturated alkylcarbonyl group such as -2-methyl-2-butenoyl; arylcarbonyl group such as benzoyl, α-naphthoyl and β-naphthoyl, 2-bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl A lower alkylated arylcarbonyl group such as 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl, and a lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-anisoyl , 4-nitrobenzoyl, a nitrated arylcarbonyl group such as 2-nitrobenzoyl, a lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl group such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl,
An “aromatic acyl group” such as an arylated arylcarbonyl group such as phenylbenzoyl; methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl groups such as isobutoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, halogen such as 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, or An "alkoxycarbonyl group" such as a lower alkoxycarbonyl group substituted with a tri-lower alkylsilyl group; an "alkenylcarbonyl group" such as vinylcarbonyl and allylcarbonyl; benzylcarbonyl, phenacyl, 4-methoxybenzylcarbonyl,
An “aralkylcarbonyl group” in which the aryl ring may be substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups such as 3,4-dimethoxybenzylcarbonyl, 2-nitrobenzylcarbonyl, 4-nitrobenzylcarbonyl; methane "Lower alkanesulfonyl" such as sulfonyl, ethanesulfonyl, 1-propanesulfonyl; fluorinated "lower alkanesulfonyl" such as trifluoromethanesulfonyl, pentafluoroethanesulfonyl and benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl Preferred examples include an "aliphatic acyl group", an "aromatic acyl group" and a "lower alkanesulfonyl group".

【0039】R5 、[置換基群A]及び[置換基群A
1 ]の定義における「低級アルコキシ基」並びに[置換
基群A]の定義における「低級アルコキシカルボニル
基」の「低級アルコキシ基」とは、前記「低級アルキル
基」が酸素原子に結合した基をいい、例えば、メトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−
ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、n−ペントキシ、イソペントキシ、2−メチルブト
キシ、ネオペントキシ、n−ヘキシルオキシ、4−メチ
ルペントキシ、3−メチルペントキシ、2−メチルペン
トキシ、3,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチル
ブトキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチ
ルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,3−ジメ
チルブトキシのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基を示し、好適には、炭素数1乃至4個の
直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。
R 5 , [Substituent group A] and [Substituent group A]
1 ] The term "lower alkoxy group" of the "lower alkoxy group" in the definition of [ 1 ] and the "lower alkoxycarbonyl group" in the definition of [Substituent group A] refers to a group in which the above "lower alkyl group" is bonded to an oxygen atom. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-
Butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3, A straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as 3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy. It represents a chain or branched alkoxy group, preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.

【0040】R4 及びR5 が一緒になって、それらが結
合している炭素原子を含めて、形成する「5乃至8員飽
和複素環(該複素環は置換基群Bより選択される基で1
乃至2個置換されていてもよく、アリール環、ヘテロア
リール環、置換基群Aより選択される基で1乃至3個置
換されたアリール環又は置換基群Aより選択される基で
1乃至3個置換されたヘテロアリール環と縮環していて
もよい。)」の「5乃至8員飽和複素環」とは、硫黄原
子、酸素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含む5乃
至8員飽和複素環であり、好適には、硫黄原子、酸素原
子又は/及び窒素原子を1乃至3個含む5又は6員飽和
複素環であり、最も好適には、硫黄原子、酸素原子又は
/及び窒素原子を1又は2個含む5員飽和複素環であ
る。このような環としては、例えば、イミダゾリジン
環、オキサゾリジン環及びチオラン環のような環を上げ
ることができる。これらの環は、置換基群Bより選択さ
れる基で1乃至2個置換されていてもよく、更に、後述
する環Arの定義における「アリール環」、「ヘテロア
リール環」、「置換基群Aより選択される基で1乃至3
個置換されたアリール環」又は「置換基群Aより選択さ
れる基で1乃至3個置換されたヘテロアリール環」と同
様の環と縮環していてもよい。
R 4 and R 5 together form a “5- to 8-membered saturated heterocyclic ring (including a carbon atom to which they are bonded) (the heterocyclic ring is a group selected from Substituent Group B) At 1
An aryl ring, a heteroaryl ring, an aryl ring substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A or 1 to 3 groups optionally substituted with the group selected from the substituent group A It may be condensed with an individually substituted heteroaryl ring. )) "Is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, preferably a sulfur atom, an oxygen atom And / or a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms, most preferably a 5-membered saturated heterocyclic ring containing 1 or 2 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms. Examples of such a ring include rings such as an imidazolidine ring, an oxazolidine ring and a thiolane ring. One or two of these rings may be substituted with a group selected from the substituent group B, and further, an “aryl ring”, a “heteroaryl ring”, a “substituent group” in the definition of the ring Ar described below. 1 to 3 with a group selected from A
It may be condensed with the same ring as the “substituted aryl ring” or the “heteroaryl ring substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group A”.

【0041】R6 の定義における「アミン残基」とは、
アミノ基;メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノのような
「低級アルキル基」が1又は2個置換したアミノ基;シ
クロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロ
ペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノのような「炭
素数5乃至7個のシクロアルキル基」が1又は2個置換
したアミノ基;ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
N−メチルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノの
ような窒素原子を環内に有する飽和環状アミン残基;ア
ニリノ、ベンジルアミノ、N−メチルアニリノ、N−メ
チルベンジルアミノのような、窒素原子が「低級アルキ
ル基」で置換されていてもよいアリール若しくはアラル
キルアミノ基;ピリジルアミノ、N−メチルピリジルア
ミノ、N−エチルピリジルアミノのような窒素原子が
「低級アルキル基」で置換されていてもよいヘテロアリ
ールアミノ基等の窒素原子で結合するアミン残基を挙げ
ることができ、好適には、アミノ基;「低級アルキル
基」が1又は2個置換したアミノ基;ピロリジノ、ピペ
リジノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノのような窒素原子を環内に有する飽
和環状アミン残基及びアニリノ、ベンジルアミノ、N−
メチルアニリノ、N−メチルベンジルアミノのような、
窒素原子が「低級アルキル基」で置換されていてもよい
アリール若しくはアラルキルアミノ基である。
The “amine residue” in the definition of R 6 is:
Amino group; amino group substituted by one or two “lower alkyl groups” such as methylamino, ethylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino, and dibutylamino; cyclopentylamino, cyclohexylamino, An amino group substituted by one or two “cycloalkyl groups having 5 to 7 carbon atoms” such as cyclopentylamino and dicyclohexylamino; pyrrolidino, piperidino, piperazino,
A saturated cyclic amine residue having a nitrogen atom in the ring such as N-methylpiperazino, morpholino, and thiomorpholino; a nitrogen atom having a "lower alkyl group" such as anilino, benzylamino, N-methylanilino and N-methylbenzylamino; An aryl or aralkylamino group which may be substituted with; a nitrogen atom such as a heteroarylamino group in which a nitrogen atom such as pyridylamino, N-methylpyridylamino or N-ethylpyridylamino may be substituted with a “lower alkyl group”; And an amino group substituted with one or two "lower alkyl groups"; pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methylpiperazino, morpholino, thiomorpholino, and the like. A saturated cyclic amine residue having a nitrogen atom in the ring; and Nirino, benzylamino, N-
Such as methylanilino, N-methylbenzylamino,
An aryl or aralkylamino group in which a nitrogen atom may be substituted by a “lower alkyl group”.

【0042】[置換基群A]の定義における「ハロゲン
原子」、及びEの定義における「ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい炭素1乃至6個のアルキレン基」の「ハ
ロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は
沃素原子であり、好適には、弗素原子、塩素原子であ
る。
The “halogen atom” in the definition of the “substituent group A” and the “halogen atom” in the “alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom” in the definition of E include fluorine. It is an atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.

【0043】[置換基群A]及び[置換基群A1 ]の定
義における「ハロゲノ低級アルキル基」とは、前記「ハ
ロゲン原子」が「低級アルキル基」に結合した基をい
い、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、
ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、
フルオロメチル、2,2,2−トリクロロエチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、2−ブロモエチル、2−
クロロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジブロモ
エチルのような基を挙げることができ、好適には、トリ
フルオロメチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル
及び2−フルオロエチルである。
The “halogeno lower alkyl group” in the definition of [Substituent group A] and [Substituent group A 1 ] refers to a group in which the above “halogen atom” is bonded to “lower alkyl group”. Fluoromethyl, trichloromethyl,
Difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl,
Fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,
2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-
Examples include groups such as chloroethyl, 2-fluoroethyl, and 2,2-dibromoethyl, and preferred are trifluoromethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl and 2-fluoroethyl.

【0044】[置換基群A]の定義における「低級脂肪
族アシル基」;「低級脂肪族アシルアミノ基」の「低級
脂肪族アシル基」;並びに、[置換基群B]の定義にお
ける「窒素原子上の置換基として、低級脂肪族アシル
基」の「低級脂肪族アシル基」とは、炭素数1乃至6個
の脂肪族アシル基をいい、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ピバロイル、バレリル及びイソバレリルを挙げる
ことができ、好適には、アセチル及びプロピオニルであ
る。
"Lower aliphatic acyl group" in the definition of [Substituent group A]; "Lower aliphatic acyl group" in "lower aliphatic acylamino group"; and "nitrogen atom" in the definition of [Substituent group B] As the above substituent, the “lower aliphatic acyl group” of the “lower aliphatic acyl group” means an aliphatic acyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl , Pivaloyl, valeryl and isovaleryl, preferably acetyl and propionyl.

【0045】R5 の定義における「アラルキル基で酸素
原子が置換されていてもよいヒドロキシ低級アルキル
基」の「アラルキル基」及び[置換基群B]の定義にお
ける「窒素原子上の置換基として、置換基群Aで置換さ
れていてもよい、アラルキル基」の「アラルキル基」と
は、前記「アリール基」が前記「低級アルキル基」に結
合した基をいい、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチ
ル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナン
スレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメ
チル、トリフェニルメチル、1−フェネチル、2−フェ
ネチル、1−ナフチルエチル、2−ナフチルエチル、1
−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェ
ニルプロピル、1−ナフチルプロピル、2−ナフチルプ
ロピル、3−ナフチルプロピル、1−フェニルブチル、
2−フェニルブチル、3−フェニルブチル、4−フェニ
ルブチル、1−ナフチルブチル、2−ナフチルブチル、
3−ナフチルブチル、4−ナフチルブチル、1−フェニ
ルペンチル、2−フェニルペンチル、3−フェニルペン
チル、4−フェニルペンチル、5−フェニルペンチル、
1−ナフチルペンチル、2−ナフチルペンチル、3−ナ
フチルペンチル、4−ナフチルペンチル、5−ナフチル
ペンチル、1−フェニルヘキシル、2−フェニルヘキシ
ル、3−フェニルヘキシル、4−フェニルヘキシル、5
−フェニルヘキシル、6−フェニルヘキシル、1−ナフ
チルヘキシル、2−ナフチルヘキシル、3−ナフチルヘ
キシル、4−ナフチルヘキシル、5−ナフチルヘキシ
ル、6−ナフチルヘキシルを挙げることができ、好適に
は、「アリール基」部分がベンゼンであり、「低級アル
キル基」の炭素数が1乃至4個の「アラルキル基」であ
り、更に好適には、ベンジル基及びフェネチル基であ
る。
As the "aralkyl group" of the "hydroxy lower alkyl group optionally substituted with an aralkyl group for an oxygen atom" in the definition of R 5 and the "substituent on the nitrogen atom" in the definition of the "substituent group B", The “aralkyl group” of the “aralkyl group which may be substituted with the substituent group A” refers to a group in which the “aryl group” is bonded to the “lower alkyl group”, for example, benzyl, α-naphthylmethyl , Β-naphthylmethyl, indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1
-Phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl,
2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl,
3-naphthylbutyl, 4-naphthylbutyl, 1-phenylpentyl, 2-phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4-phenylpentyl, 5-phenylpentyl,
1-naphthylpentyl, 2-naphthylpentyl, 3-naphthylpentyl, 4-naphthylpentyl, 5-naphthylpentyl, 1-phenylhexyl, 2-phenylhexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenylhexyl, 5
-Phenylhexyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthylhexyl, 2-naphthylhexyl, 3-naphthylhexyl, 4-naphthylhexyl, 5-naphthylhexyl, and 6-naphthylhexyl. The "group" portion is benzene, and the "lower alkyl group" is an "aralkyl group" having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a benzyl group and a phenethyl group.

【0046】[置換基群B]の定義における「窒素原子
上の置換基として、低級アルカンスルホニル基」の「低
級アルカンスルホニル基」とは、前記「低級アルカンス
ルホニル基」と同様の基を示す。
The “lower alkanesulfonyl group” of the “lower alkanesulfonyl group as a substituent on a nitrogen atom” in the definition of [Substituent group B] is the same group as the above “lower alkanesulfonyl group”.

【0047】環Arの定義における「アリール環」並び
に「置換基群Aより選択される基で1乃至4個置換され
たアリール環」の「アリール環」とは、例えば、ベンゼ
ン環、インデン環、ナフタレン環、フェナンスレン環、
アントラセニル環のような炭素数6乃至14個の芳香族
炭化水素基を挙げることができ、好適にはベンゼン環で
ある。
The “aryl ring” in the definition of the ring Ar and the “aryl ring” of the “aryl ring substituted by 1 to 4 groups selected from the substituent group A” include, for example, a benzene ring, an indene ring, Naphthalene ring, phenanthrene ring,
An aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as an anthracenyl ring can be mentioned, and a benzene ring is preferable.

【0048】環Arの定義における「ヘテロアリール
環」並びに「置換基群Aより選択される基で1乃至3個
置換されたヘテロアリール環」の「ヘテロアリール環」
とは、例えば、硫黄原子、酸素原子又は/及び窒素原子
を1乃至3個含む5乃至7員芳香族複素環を示し、例え
ば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、アゼピン
環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、
イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、
1,2,3−オキサジアゾール環、トリアゾール環、テ
トラゾール環、チアジアゾール環、ピラン環、 ピリジン
環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環のような
環を挙げることができ、好適には、窒素原子を少なくと
も1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい
5乃至7員芳香族複素環基を示し、例えば、ピロール
環、アゼピン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキ
サゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチ
アゾール環、1,2,3−オキサジアゾール環、トリア
ゾール環、テトラゾール環、チアジアゾール環、ピリジ
ン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環のよう
な基を挙げることができ、更に好適には、ピリジン環、
イミダゾール環、オキサゾール環、ピラジン環及びチア
ゾール環である。
The “heteroaryl ring” in the definition of the ring Ar and the “heteroaryl ring” of the “heteroaryl ring substituted with one to three groups selected from the substituent group A”
Is, for example, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, for example, a furan ring, a thiophene ring, a pyrrole ring, an azepine ring, a pyrazole ring, an imidazole Ring, oxazole ring,
Isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring,
Rings such as a 1,2,3-oxadiazole ring, a triazole ring, a tetrazole ring, a thiadiazole ring, a pyran ring, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring and a pyrazine ring can be mentioned, and preferably a nitrogen atom And a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, such as a pyrrole ring, an azepine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, an oxazole ring, an isoxazole ring, and a thiazole. Ring, isothiazole ring, 1,2,3-oxadiazole ring, triazole ring, tetrazole ring, thiadiazole ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring and pyrazine ring, and more preferably. Is a pyridine ring,
An imidazole ring, an oxazole ring, a pyrazine ring and a thiazole ring.

【0049】R1 の定義における「置換基群Aより選択
される基で1乃至3個置換されたアリール基」につい
て、好適には、置換基群A1 より選択される基で1乃至
3個置換されたアリール基であり、更に好適には、置換
基群A1 より選択される基で1乃至3個置換されたフェ
ニル基であり、最も好適には、「低級アルコキシ」で1
乃至3個置換されたフェニル基である。
Regarding the "aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group A" in the definition of R 1 , preferably 1 to 3 groups by the group selected from the substituent group A 1 A substituted phenyl group, more preferably a phenyl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from the substituent group A 1 , most preferably a “lower alkoxy”
A phenyl group substituted with 1 to 3 phenyl groups.

【0050】R2 の定義における「置換基群Aより選択
される基で1乃至3個置換されたアリール基」につい
て、好適には、「ハロゲン原子」で1乃至3個置換され
たアリール基であり、更に好適には、「ハロゲン原子」
で1乃至3個置換されたフェニル基である。
The “aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group A” in the definition of R 2 is preferably an aryl group substituted by 1 to 3 “halogen atoms”. Yes, more preferably "halogen atom"
Is a phenyl group substituted by 1 to 3 groups.

【0051】R4 及びR5 が一緒になって、それらが結
合している炭素原子を含めて、形成する「5乃至8員飽
和複素環(該複素環は置換基群Bより選択される基で1
乃至2個置換されていてもよく、アリール環、ヘテロア
リール環、置換基群Aより選択される基で1乃至3個置
換されたアリール環又は置換基群Aより選択される基で
1乃至3個置換されたヘテロアリール環と縮環していて
もよい。)」として、好適には、式(IL ):
R 4 and R 5 together form a “5- to 8-membered saturated heterocyclic ring (including a carbon atom to which they are bonded) (the heterocyclic ring is a group selected from Substituent Group B) At 1
An aryl ring, a heteroaryl ring, an aryl ring substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A or 1 to 3 groups optionally substituted with the group selected from the substituent group A It may be condensed with an individually substituted heteroaryl ring. )) Is preferably a compound of the formula (I L ):

【0052】[0052]

【化11】 Embedded image

【0053】(式中、Jは、炭素数1乃至6個のアルキ
レン基を示し、環Arは、アリール環、ヘテロアリール
環、置換基群Aより選択される基で1乃至4個置換され
たアリール環又は置換基群Aより選択される基で1乃至
3個置換されたヘテロアリール環を示す。)を有する環
であり、更に好適には、上記式(IL )のスルホキシド
基が、S配置のスルホキシドである環である。
(Wherein J represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and ring Ar is substituted with 1 to 4 rings selected from an aryl ring, a heteroaryl ring, and a substituent group A) An aryl ring or a heteroaryl ring substituted with 1 to 3 substituent (s) selected from a substituent group A). More preferably, the sulfoxide group of the above formula (I L ) is S A ring that is a sulfoxide in a configuration.

【0054】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物(I)がアミノ基及び/又はカルボキシ基を有
する場合、塩にすることができるので、その塩を示す。
アミノ基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロ
ゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アル
カンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエ
ンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、
りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グ
リシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グ
ルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を
挙げることができる。一方、カルボキシ基に基づく塩と
しては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、
鉄塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−
オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン
塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステ
ル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、
グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジル
エチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン
塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジルフェネチルア
ミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有
機塩等のアミン塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アル
ギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギ
ン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
"Pharmacologically acceptable salt" means a salt of compound (I) of the present invention when it has an amino group and / or a carboxy group, which can be converted into a salt.
As the salt based on an amino group, preferably, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate And inorganic salts such as phosphates; arylsulfones such as lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate. Acid salts, acetic acid,
Organic acid salts such as malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, and maleate; and glycine, lysine, arginine, ornithine, glutamate, and asparagine Amino acid salts such as acid salts can be mentioned. On the other hand, as a salt based on a carboxy group, preferably, an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt, an aluminum salt,
Metal salts such as iron salts; inorganic salts such as ammonium salts; t-
Octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt,
Guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt,
Amine salts such as organic salts such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salt; and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.

【0055】又、本発明の化合物(I)は、分子内のピ
ペリジノ基の窒素原子をR3 基で修飾することにより、
4級アミンにすることができるので、このようなカチオ
ンを有する化合物と、アニオン(アニオンとなるもので
あれば特に限定はないが、例えば、塩素イオン、沃素イ
オンのようなハロゲンイオンを挙げることができる。)
との塩も本発明に包含される。
The compound (I) of the present invention can be obtained by modifying the nitrogen atom of the piperidino group in the molecule with an R 3 group.
Since it can be a quaternary amine, a compound having such a cation and an anion (there is no particular limitation as long as it becomes an anion. it can.)
Are included in the present invention.

【0056】更に、本発明の化合物(I)は、大気中に
放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付い
たり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明
に包含される。
Further, when the compound (I) of the present invention is left in the air, it may absorb water and may absorb adsorbed water or form hydrates. Included in the invention.

【0057】「そのエステル」とは、本発明の化合物
(I)は、エステルにすることができるので、そのエス
テルをいい、そのようなエステルとしては、「水酸基の
エステル」及び「カルボキシ基のエステル」を挙げるこ
とができ、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し
得る保護基」であるエステルをいう。
The “ester” means the ester of the compound (I) of the present invention, since it can be converted into an ester. Such esters include “esters of hydroxyl group” and “esters of carboxy group”. And an ester residue in which each ester residue is a “general protecting group” or a “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis”.

【0058】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいう。
"General protecting group" means a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.

【0059】「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保
護基」としては、好適には、前記「低級脂肪族アシル
基」;前記「芳香族アシル基」;テトラヒドロピラン−
2−イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、
4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒ
ドロチオピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロ
チオピラン−4−イルのような「テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル基」;テトラヒドロフラ
ン−2−イル、テトラヒドロチオフラン−2−イルのよ
うな「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル基」;トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メ
チルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル
シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチル
シリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイ
ソプロピルシリルのような1乃至2個のアリ−ル基で置
換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」;
メトキシメチル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ブトキシメチル、tert−ブトキシメチルのよ
うな低級アルコキシメチル基、2−メトキシエトキシメ
チルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル
基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2
−クロロエトキシ)メチルのようなハロゲノ低級アルコ
キシメチル等の「アルコキシメチル基」;1−エトキシ
エチル、1−(イソプロポキシ)エチルのような低級ア
ルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチルの
ようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」;ベン
ジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフ
ェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3
個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、4−メチ
ルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,
4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、
4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベ
ンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4
−ブロモベンジル、4−シアノベンジルのような低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基
でアリ−ル環が置換された1乃至3個のアリ−ル基で置
換された低級アルキル基等の「アラルキル基」;前記
「アルコキシカルボニル基」;ビニルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキ
シカルボニル基」;ベンジルオキシカルボニル、4−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのよ
うな、1乃至2個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ
−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカル
ボニル基」を挙げることができる。
The “general protecting group” for the “ester of a hydroxyl group” is preferably the above “lower aliphatic acyl group”; the above “aromatic acyl group”;
2-yl, 3-bromotetrahydropyran-2-yl,
"Tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group" such as 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydro "Tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group" such as thiofuran-2-yl; such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triisopropylsilyl Tri-lower alkyl substituted with one or two aryl groups such as tri-lower alkylsilyl, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl and phenyldiisopropylsilyl A "silyl group" such as a killsilyl group;
Lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, tert-butoxymethyl, lower alkoxylation such as 2-methoxyethoxymethyl Lower alkoxymethyl group, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2
"Alkoxymethyl group" such as halogeno lower alkoxymethyl such as -chloroethoxy) methyl; lower alkoxylated ethyl group such as 1-ethoxyethyl and 1- (isopropoxy) ethyl; and 2,2,2-trichloroethyl. "Substituted ethyl group" such as an ethyl halide group; 1 to 3 such as benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl;
Lower alkyl groups substituted with two aryl groups, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,
4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl,
4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl,
Lower alkyl such as -bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, lower alkoxy, nitro, halogen, lower alkyl having 1 to 3 aryl groups substituted with an aryl ring having a cyano group, etc. "Aralkyl group";"alkoxycarbonylgroup";"alkenyloxycarbonylgroup" such as vinyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, And an "aralkyloxycarbonyl group" in which the aryl ring may be substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups such as -nitrobenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl.

【0060】「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一
般的保護基」としては、好適には、前記「低級アルキル
基」;エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1
−メチル−2−プロペニル、1−メチル−1−プロペニ
ル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プ
ロペニル、2−エチル−2−プロペニル、1−ブテニ
ル、2−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、1−メ
チル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−
エチル−2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−3
−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、1−エチル−
3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、1−
メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニ
ル、3−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2
−メチル−3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチ
ル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル1−
ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘ
キセニル、5−ヘキセニルのような低級アルケニル基;
エチニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニ
ル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プ
ロペニル、2−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、
2−メチル−2−ブチニル、1−エチル−2−ブチニ
ル、3−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メ
チル−3−ブチニル1−エチル−3−ブチニル、2−ペ
ンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、2−メチル−
2−ペンチニル、3−ペンチニル、1−メチル−3−ペ
ンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、4−ペンチニ
ル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−4−ペ
ンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキ
シニル、5−ヘキシニルのような低級アルキニル基;前
記「ハロゲノ低級アルキル」;2−ヒドロキシエチル、
2,3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピ
ル、3,4−ジヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチ
ルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」;アセチルメ
チルのような「低級脂肪族アシル」−「低級アルキル
基」;前記「アラルキル基」;前記「シリル基」を挙げ
ることができる。
As the “general protecting group” for the “ester of a carboxy group”, preferably the above “lower alkyl group”; ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl,
-Methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl -2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-
Ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3
-Butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-
3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-
Methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2
-Methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl 1-
Lower alkenyl groups such as hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl;
Ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl,
2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl -2-pentynyl, 2-methyl-
2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3- Lower alkynyl groups such as hexynyl, 4-hexynyl and 5-hexynyl; the above-mentioned "halogeno lower alkyl";2-hydroxyethyl;
Hydroxy "lower alkyl group" such as 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl and 4-hydroxybutyl; "lower aliphatic acyl" such as acetylmethyl- "lower alkyl group" The “aralkyl group”; the “silyl group”.

【0061】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定で
き、「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解
のような生物学的方法により開裂し得る保護基」として
は、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメ
チル、ヘキサノイルオキシメチル、1−ホルミルオキシ
エチル、1−アセトキシエチル、1−プロピオニルオキ
シエチル、1−ブチリルオキシエチル、1−ピバロイル
オキシエチル、1−バレリルオキシエチル、1−イソバ
レリルオキシエチル、1−ヘキサノイルオキシエチル、
1−ホルミルオキシプロピル、1−アセトキシプロピ
ル、1−プロピオニルオキシプロピル、1−ブチリルオ
キシプロピル、1−ピバロイルオキシプロピル、1−バ
レリルオキシプロピル、1−イソバレリルオキシプロピ
ル、1−ヘキサノイルオキシプロピル、1−アセトキシ
ブチル、1−プロピオニルオキシブチル、1−ブチリル
オキシブチル、1−ピバロイルオキシブチル、1−アセ
トキシペンチル、1−プロピオニルオキシペンチル、1
−ブチリルオキシペンチル、1−ピバロイルオキシペン
チル、1−ピバロイルオキシヘキシルのような1−
(「低級脂肪族アシル」オキシ)「低級アルキル基」、
シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシ
ルカルボニルオキシメチル、1−シクロペンチルカルボ
ニルオキシエチル、1−シクロヘキシルカルボニルオキ
シエチル、1−シクロペンチルカルボニルオキシプロピ
ル、1−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、1
−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、1−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシブチルのような1−(「シク
ロアルキル」カルボニルオキシ)「低級アルキル基」、
ベンゾイルオキシメチルのような1−(「芳香族アシ
ル」オキシ)「低級アルキル基」等の1−(アシルオキ
シ)「低級アルキル基」;メトキシカルボニルオキシメ
チル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカ
ルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキ
シメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブト
キシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニ
ルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ(シクロヘキシ
ル)メチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチ
ル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−
(プロポキシカルボニルオキシ)エチル、1−(イソプ
ロポキシカルボニルオキシ)エチル、1−(ブトキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1−(イソブトキシカルボニ
ルオキシ)エチル、1−(tert−ブトキシカルボニルオ
キシ)エチル、1−(ペンチルオキシカルボニルオキ
シ)エチル、1−(ヘキシルオキシカルボニルオキシ)
エチル、1−(シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ)エチル、1−(シクロペンチルオキシカルボニルオ
キシ)プロピル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ)プロピル、1−(シクロペンチルオキシカル
ボニルオキシ)ブチル、1−(シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ)ブチル、1−(シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニル
オキシ)プロピル、2−(メトキシカルボニルオキシ)
エチル、2−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、2
−(プロポキシカルボニルオキシ)エチル、2−(イソ
プロポキシカルボニルオキシ)エチル、2−(ブトキシ
カルボニルオキシ)エチル、2−(イソブトキシカルボ
ニルオキシ)エチル、2−(ペンチルオキシカルボニル
オキシ)エチル、2−(ヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)プロピ
ル、1−(エトキシカルボニルオキシ)プロピル、1−
(プロポキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(イソ
プロポキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(ブトキ
シカルボニルオキシ)プロピル、1−(イソブトキシカ
ルボニルオキシ)プロピル、1−(ペンチルオキシカル
ボニルオキシ)プロピル、1−(ヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)プロピル、1−(メトキシカルボニルオキ
シ)ブチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)ブチ
ル、1−(プロポキシカルボニルオキシ)ブチル、1−
(イソプロポキシカルボニルオキシ)ブチル、1−(ブ
トキシカルボニルオキシ)ブチル、1−(イソブトキシ
カルボニルオキシ)ブチル、1−(メトキシカルボニル
オキシ)ペンチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)
ペンチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)ヘキシ
ル、1−(エトキシカルボニルオキシ)ヘキシルのよう
な(低級アルコキシカルボニルオキシ)アルキル基;
(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−
4−イル)メチル、〔5−(4−メチルフェニル)−2
−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル〕メチル、
〔5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,3
−ジオキソレン−4−イル〕メチル、〔5−(4−フル
オロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−
4−イル〕メチル、〔5−(4−クロロフェニル)−2
−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル〕メチル、
(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチ
ル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン
−4−イル)メチル、(5−エチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−プロピル
−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチ
ル、(5−イソプロピル−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−4−イル)メチル、(5−ブチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルのようなオ
キソジオキソレニルメチル基;等の「カルボニルオキシ
アルキル基」:フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメ
トキシフタリジルのような「フタリジル基」:前記「低
級脂肪族アシル基」:前記「芳香族アシル基」:「コハ
ク酸のハーフエステル塩残基」:「燐酸エステル塩残
基」:「アミノ酸等のエステル形成残基」:カルバモイ
ル基:1乃至2個の低級アルキル基で置換されたカルバ
モイル基:及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
ニルのような「1−(アシルオキシ)アルキルオキシカ
ルボニル基」を挙げることができ、好適には、「カルボ
ニルオキシアルキル基」である。
The term "protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis" means that it is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof. Refers to a protecting group, whether such a derivative is administered by intravenous injection to experimental animals such as rats and mice,
Subsequent examination of the body fluids of the animals allows the determination of the ability to detect the original compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which can be determined by the "esters of hydroxyl groups" and such "biological methods such as hydrolysis in vivo." As the protecting group which can be cleaved by, preferably, formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxy Methyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-isovale Ryloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl,
1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexa Noyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1
1- such as butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl, 1-pivaloyloxyhexyl
("Lower aliphatic acyl" oxy) "lower alkyl",
Cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1
1-("cycloalkyl" carbonyloxy) "lower alkyl" such as -cyclopentylcarbonyloxybutyl, 1-cyclohexylcarbonyloxybutyl,
1- (acyloxy) "lower alkyl group" such as 1-("aromatic acyl" oxy) "lower alkyl group" such as benzoyloxymethyl; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (methoxycarbonyloxy) Ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1-
(Propoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (tert-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- ( Pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy)
Ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) Butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) propyl, 2- (methoxycarbonyloxy)
Ethyl, 2- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 2
-(Propoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 2- ( Hexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) propyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) propyl, 1-
(Propoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) propyl, 1- (butoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) propyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (hexyl Oxycarbonyloxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) butyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) butyl, 1- (propoxycarbonyloxy) butyl,
(Isopropoxycarbonyloxy) butyl, 1- (butoxycarbonyloxy) butyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) butyl, 1- (methoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (ethoxycarbonyloxy)
(Lower alkoxycarbonyloxy) alkyl groups such as pentyl, 1- (methoxycarbonyloxy) hexyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) hexyl;
(5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene-
4-yl) methyl, [5- (4-methylphenyl) -2
-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl,
[5- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1,3
-Dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,3-dioxolene-
4-yl] methyl, [5- (4-chlorophenyl) -2
-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl,
(2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,
3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) "Carbonyloxyalkyl groups" such as methyl, oxodioxorenylmethyl groups such as (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl; phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethoxyphthalic; “Phthalidyl group” such as jill: the above “lower aliphatic acyl group”: the above “aromatic acyl group”: “half ester salt residue of succinic acid”: “phosphate ester residue”: “ester of amino acid or the like” "Forming residue": carbamoyl group: carbamoyl group substituted with 1 to 2 lower alkyl groups: and 1-carboxy group such as pivaloyloxymethyloxycarbonyl It can be exemplified acyloxy) alkyloxycarbonyl group ", preferably a" carbonyloxy alkyl group ".

【0062】一方、「カルボキシ基のエステル」に斯か
る「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂
し得る保護基」としては、好適には、メトキシエチル、
1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチ
ル、1−(イソプロポキシ)エチル、2−メトキシエチ
ル、2−エトキシエチル、1,1−ジメチル−1−メト
キシエチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、
イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチル、tert−ブ
トキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、
2−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化
低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのよ
うな「アリール」オキシ「低級アルキル基」、2,2,
2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエト
キシ)メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級ア
ルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」;メトキシ
カルボニルメチルのような「「低級アルコキシ」カルボ
ニル「低級アルキル基」」;シアノメチル、2−シアノ
エチルのような「シアノ「低級アルキル基」;メチルチ
オメチル、エチルチオメチルのような「「低級アルキ
ル」チオメチル基」;フェニルチオメチル、ナフチルチ
オメチルのような「「アリール」チオメチル基」;2−
メタンスルホニルエチル、2−トリフルオロメタンスル
ホニルエチルのような「ハロゲンで置換されていてもよ
い「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」;
2−ベンゼンスルホニルエチル、2−トルエンスルホニ
ルエチルのような「「アリール」スルホニル「低級アル
キル基」」;前記「1−(アシルオキシ)「低級アルキ
ル基」」;前記「フタリジル基」;前記「アリール
基」;前記「低級アルキル基」;カルボキシメチルのよ
うな「カルボキシアルキル基」;及びフェニルアラニン
のような「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることが
できる。
On the other hand, the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a carboxy group” is preferably methoxyethyl,
1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxyethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl ,
Lower alkoxy lower alkyl groups such as isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, tert-butoxymethyl,
Lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, “aryl” oxy “lower alkyl groups” such as phenoxymethyl,
“Alkoxy lower alkyl groups” such as halogenated lower alkoxy lower alkyl groups such as 2-trichloroethoxymethyl and bis (2-chloroethoxy) methyl; “lower alkoxy” carbonyl “lower alkyl groups” such as methoxycarbonylmethyl "Cyano" lower alkyl "such as cyanomethyl and 2-cyanoethyl;""loweralkyl" thiomethyl "such as methylthiomethyl and ethylthiomethyl;" aryl "such as phenylthiomethyl and naphthylthiomethyl Thiomethyl group "; 2-
"" Lower alkyl optionally substituted with halogen "sulfonyl" lower alkyl group "such as methanesulfonylethyl and 2-trifluoromethanesulfonylethyl;
“Aryl” sulfonyl “lower alkyl group” such as 2-benzenesulfonylethyl and 2-toluenesulfonylethyl; the “1- (acyloxy)“ lower alkyl group ””; the “phthalidyl group”; "The lower alkyl group";"carboxyalkylgroup" such as carboxymethyl; and "amino acid amide-forming residue" such as phenylalanine.

【0063】「その他の誘導体」とは、本発明の化合物
(I)がアミノ基及び/又はカルボキシ基を有する場
合、上記「薬理上許容される塩」及び上記「そのエステ
ル」以外の誘導体にすることができるので、その誘導体
を示す。そのような誘導体としては、例えばアミド誘導
体を挙げることができる。
The “other derivative” is a derivative other than the above “pharmacologically acceptable salts” and the above “esters thereof” when the compound (I) of the present invention has an amino group and / or a carboxy group. Derivatives are shown because Such derivatives include, for example, amide derivatives.

【0064】本発明の化合物(I)は、分子内に不斉炭
素を有し、各々が R配位、S配位である立体異性体が
存在するが、その各々、或いはそれらの任意の割合の混
合物のいずれも本発明に包含される。
The compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon in the molecule, and there are stereoisomers each of which is R-coordinate or S-coordinate. Are included in the present invention.

【0065】[0065]

【発明の実施の形態】本発明の飽和複素環化合物は、以
下に記載する方法によって製造することができる。
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The saturated heterocyclic compound of the present invention can be produced by the method described below.

【0066】[A法][Method A]

【0067】[0067]

【化12】 Embedded image

【0068】上記式中、R1 、R2 、A、B、D、E、
G及びLは、前記と同意義を示す。
In the above formula, R 1 , R 2 , A, B, D, E,
G and L are as defined above.

【0069】Y、及びY’は、通常、求核残基として脱
離する基であれば特に限定はないが、好適には、塩素、
臭素、沃素のようなハロゲン原子;トリクロロメチルオ
キシのようなトリハロゲノメチルオキシ基;メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級ア
ルカンスルホニルオキシ基;トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシの
ようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基;ベン
ゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキ
シ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ
−ルスルホニルオキシ基を挙げることができ、更に好適
には、ハロゲン原子及び低級アルカンスルホニルオキシ
基である。
Y and Y ′ are not particularly limited as long as they are groups which can be eliminated as nucleophilic residues.
Halogen atoms such as bromine and iodine; trihalogenomethyloxy groups such as trichloromethyloxy; lower alkanesulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy Halogeno lower alkanesulfonyloxy group; arylsulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and p-nitrobenzenesulfonyloxy; more preferably, halogen atom and lower alkanesulfonyloxy group; It is.

【0070】R8 は、水素原子又は水酸基の保護基を示
す。水酸基の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気
分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る「反
応における保護基」を示し、前記「水酸基のエステルに
斯かる一般的保護基と同様の基を挙げることができる。
R 8 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group. The hydroxyl-protecting group refers to a “protecting group in a reaction” that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis. And the same groups as described above.

【0071】Step A1は、化合物(II)と、化
合物(III)とを、溶媒中、塩基の存在下に、反応さ
せ、化合物(II)のイミノ基が、式−A−B−R1
有する基(式中、A、B及びR1 は前記と同意義を示
す。)で修飾された化合物(IV)を製造する工程であ
る。
Step A1 is a reaction of the compound (II) with the compound (III) in a solvent in the presence of a base, and the imino group of the compound (II) is converted to a compound represented by the formula -ABR 1 . This is a step of producing a compound (IV) modified with a group (wherein, A, B and R 1 have the same meanings as described above).

【0072】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類;を挙げることができ、更に好適には、ハロゲ
ン化炭化水素類及びエ−テル類であり、最も好適には、
メチレンクロリド及びテトラヒドロフランである。使用
される塩基としては、通常の反応において塩基として使
用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、
N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジ
ン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4
−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ
(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,
N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン
(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オ
クタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩
基類を挙げることができ、更に好適には、トリエチルア
ミン及びジイソプロピルエチルアミンである。反応温度
は、−20℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、
0℃乃至20℃である。反応時間は、主に反応温度、原
料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって
異なるが、通常、5分間乃至24時間であり、好適に
は、10分間乃至12時間である。
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably an aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane, ligroin or petroleum ether. Hydrogens; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate; Esters such as butyl acetate and diethyl carbonate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexane Ketones such as xanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; and more preferably halogenated hydrocarbons and ethers. And most preferably,
Methylene chloride and tetrahydrofuran. The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline,
-(N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N,
N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline,
1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.
4.0] Undec-7-ene (DBU), and more preferably, triethylamine and diisopropylethylamine. The reaction is carried out at a temperature of -20 ° C to 100 ° C, preferably,
0 ° C. to 20 ° C. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.

【0073】尚、Aがカルボニル基を示す化合物(II
I)と反応させる場合には、一般式R1 −B−A−OH
を有する化合物(式中、A、B及びR1 は前記と同意義
を示す。)を使用して、溶媒中、塩基の存在又は非存在
下に、「縮合剤」で反応させることによっても達成され
る。使用される「縮合剤」としては、 (1)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホ
リルアジドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合
せ; (2)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,
3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカ
ルボジイミド類;前記カルボジイミド類と下記塩基の組
合せ;前記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシン
イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒド
ロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミ
ドのようなN−ヒドロキシ類の組合せ; (3)2,2’−ジピリジル ジサルファイド、2,
2’−ジベンゾチアゾリルジサルファイドのようなジサ
ルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホ
スフィンのようなホスフィン類の組合せ; (4)N,N’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ
−2−ピリジル カーボネート、S、S’−ビス(1−
フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ジチオカー
ボネートのようなカーボネート類; (5)N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジ
ニル)ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッ
ククロライド類; (6)N,N’−ジスクシンイミジルオキザレート、
N,N’−ジフタルイミドオキザレート、N,N’−ビ
ス(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジ
ル)オキザレート、1,1’−ビス(ベンゾトリアゾリ
ル)オキザレート、1,1’−ビス(6−クロロベンゾ
トリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−ト
リフルオロメチルベンゾトリアゾリル)オキザレートの
ようなオキザレート類; (7)前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのような
アゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド
類の組合せ;前記ホスフィン類と下記塩基の組合せ; (8)N−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−
3’−スルホナートのようなN−低級アルキル−5−ア
リールイソオキサゾリウム−3’−スルホナート類; (9)ジ−2−ピリジルジセレニドのようなジヘテロア
リールジセレニド類; (10)p−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドの
ようなアリールスルホニルトリアゾリド類; (11)2−クロル−1−メチルピリジニウム ヨーダ
イドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウム
ハライド類; (12)1,1’−オキザリルジイミダゾ−ル、N,
N’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール
類; (13)3−エチル−2−クロロ−ベンゾチアゾリウム
フルオロボレートのような3−低級アルキル−2−ハ
ロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類; (14)3−メチル−ベンゾチアゾール−2−セロンの
ような3−低級アルキル−ベンゾチアゾール−2−セロ
ン類; (15)フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェ
ートエステルのようなホスフェート類; (16)クロロスルホニルイソシアネートのようなハロ
ゲノスルホニルイソシアネート類; (17)トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリル
クロリドのようなハロゲノシラン類; (18)メタンスルホニルクロリドのような低級アルカ
ンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ; (19)N,N,N’,N’−テトラメチルクロロホル
マミジウムクロリドのようなN,N,N’,N’−テト
ラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類; を挙げることができるが、好適には、上記(1)であ
る。
The compound (II) wherein A represents a carbonyl group
When reacting with I), the compound represented by the general formula R 1 -B-A-OH
(Wherein A, B and R 1 have the same meanings as described above), and the reaction is carried out with a "condensing agent" in a solvent in the presence or absence of a base. Is done. Examples of the "condensing agent" used include: (1) a combination of a phosphoric ester such as diethylphosphoryl cyanide or diphenylphosphoryl azide and the following base; (2) 1,3-dicyclohexylcarbodiimide,
3-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-
Carbodiimides such as (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; combinations of the carbodiimides with the following bases; the carbodiimides and N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-di Combinations of N-hydroxys such as carboximides; (3) 2,2′-dipyridyl disulfide, 2,
Combination of disulfides such as 2'-dibenzothiazolyl disulfide and phosphines such as triphenylphosphine and tributylphosphine; (4) N, N'-disuccinimidyl carbonate, di-2-pyridyl carbonate , S, S'-bis (1-
Carbonates such as phenyl-1H-tetrazol-5-yl) dithiocarbonate; (5) phosphinic chlorides such as N, N′-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride; 6) N, N'-disuccinimidyl oxalate,
N, N'-diphthalimide oxalate, N, N'-bis (5-norbornene-2,3-dicarboximidyl) oxalate, 1,1'-bis (benzotriazolyl) oxalate, 1,1 Oxalates such as' -bis (6-chlorobenzotriazolyl) oxalate and 1,1'-bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) oxalate; (7) the phosphines and diethyl azodicarboxylate;
Combinations of azodicarboxylic acid esters such as 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine or azodicarboxamides; combinations of the above phosphines and the following bases; (8) N-ethyl-5-phenylisoxazolium −
N-lower alkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonates such as 3'-sulfonate; (9) diheteroaryldiselenides such as di-2-pyridyldiselenide; (10 ) Arylsulfonyltriazolides such as p-nitrobenzenesulfonyltriazolide; (11) 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide; 1'-oxalyldiimidazole, N,
Imidazoles such as N'-carbonyldiimidazole; (13) 3-lower alkyl-2-halogen-benzothiazolium fluoroborates such as 3-ethyl-2-chloro-benzothiazolium fluoroborate (14) 3-lower alkyl-benzothiazole-2-cellones such as 3-methyl-benzothiazole-2-cellone; (15) phosphates such as phenyldichlorophosphate and polyphosphate ester; (16) chloro; (17) halogenosilanes such as trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride; (18) combinations of lower alkanesulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride and the following bases; (19) N, N, N, N, N ', N'-tetra-lower alkylhalogenoformamidium chlorides, such as N', N'-tetramethylchloroformamidium chloride; ).

【0074】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類;アセトニトリル、イソブチロニ
トリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、
N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
を挙げることができる。使用される塩基としては、通常
の反応において塩基として使用されるものであれば、特
に限定はないが、好適には、N−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペ
リジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリ
ン、4−(N,N−ジメチルアミノ) ピリジン、2,6
−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニ
リンのような有機塩基類を挙げることができる。尚、4
−(N,N−ジメチルアミノ) ピリジン、4−ピロリジ
ノピリジンは、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用い
ることもでき、又、反応を効果的に行わせるために、モ
レキュラー・シーブのような脱水剤、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムク
ロリドのような第4級アンモニウム塩類、ジベンゾ−1
8−クラウン−6のようなクラウンエーテル類、3,4
−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−
2−オンのような酸補足剤等を添加することもできる。
反応温度は、−20℃乃至80℃で行なわれるが、好適
には、0℃乃至室温である。反応時間は、主に反応温
度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類に
よって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適に
は、30分間乃至1日間である。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably an aliphatic hydrocarbon such as hexane or heptane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; methylene chloride, chloroform,
Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran; Ethers such as dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide;
Examples include amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide. The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction. Preferably, N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methyl Piperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6
Organic bases such as -di (tert-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline can be mentioned. Incidentally, 4
-(N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount, and in order to carry out the reaction effectively, a molecular sieve such as molecular sieve is used. Dehydrating agents, quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride and tetrabutylammonium chloride, dibenzo-1
Crown ethers such as 8-crown-6, 3,4
-Dihydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-
An acid scavenger such as 2-one can also be added.
The reaction is carried out at a temperature of -20 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to room temperature. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day.

【0075】Step A2は、化合物(IV)のR8
基を除去した後、生成した水酸基を、塩基の存在下、溶
媒の存在下又は非存在下で脱離基Y’に変換し、化合物
(V)を製造する工程である。
Step A2 is a compound represented by the formula ( 8 )
After removing the group, the produced hydroxyl group is converted to a leaving group Y ′ in the presence of a base, in the presence or absence of a solvent, to produce a compound (V).

【0076】R8 基の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。
The removal of the R 8 group depends on its type, but is generally carried out as follows by methods well known in the art.

【0077】R8 基として、シリル基を使用した場合に
は、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素
酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、
メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、B−ブロモ
カテコールボランのような有機酸又は塩酸のような無機
酸で処理することにより除去できる。尚、弗素アニオン
により除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のよ
うな有機酸を加えることによって、反応が促進すること
がある。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出
発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類;水;酢酸のような有機酸及びこれらの
混合溶媒を挙げることができる。反応温度及び反応時間
は、特に限定はないが、通常、0℃乃至150℃(好適
には、10℃乃至100℃)で、1時間乃至48時間
(好適には、2時間乃至12時間)実施される。
When a silyl group is used as the R 8 group, a compound which generates a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine and potassium fluoride is usually used. Treated or acetic acid,
It can be removed by treatment with an organic acid such as methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, B-bromocatecholborane or an inorganic acid such as hydrochloric acid. In addition, when removing with a fluorine anion, the reaction may be accelerated by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid, or propionic acid. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, the solvent is diethyl ether, diisopropyl ether.
Ethers such as ter, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; water; organic acids such as acetic acid; and mixed solvents thereof. Although the reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, the reaction is usually carried out at 0 ° C. to 150 ° C. (preferably 10 ° C. to 100 ° C.) for 1 hour to 48 hours (preferably 2 hours to 12 hours). Is done.

【0078】R8 基が、アラルキル基又はアラルキルオ
キシカルボニル基である場合には、通常、溶媒中、還元
剤と接触させることにより(好適には、触媒下に常温に
て接触還元)除去する方法又は酸化剤を用いて除去する
方法が好適である。接触還元による除去において使用さ
れる溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特
に限定はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパ
ノ−ルのようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トル
エン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、
ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、
酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルム
アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホ
ロトリアミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂
肪酸類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に
好適には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−ル類とエ
ーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶
媒、又は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。使用され
る触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもの
であれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム炭
素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金
黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフ
ィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用い
られる。圧力は、特に限定はないが、通常1乃至10気
圧で行なわれる。反応温度及び反応時間は、出発物質、
溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、0℃乃至
100℃(好適には、20℃乃至70℃)、5分乃至4
8時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
When the R 8 group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, it is usually removed by contacting with a reducing agent in a solvent (preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst). Alternatively, a method of removing using an oxidizing agent is preferable. The solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, diethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene;
Hexane, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane,
Ethyl acetate, esters such as propyl acetate, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, amides such as hexamethylphosphorotriamide, formic acid, fatty acids such as acetic acid, water, or These mixed solvents are preferred, more preferably alcohols, fatty acids, a mixed solvent of alcohols and ethers, a mixed solvent of alcohols and water, or a mixed solvent of fatty acids and fatty acids. It is a mixed solvent with water. The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium carbon, palladium black, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium oxide. Aluminum, triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium-barium sulfate are used. The pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm. The reaction temperature and reaction time depend on the starting materials,
Although it depends on the type of the solvent and the catalyst, it is usually 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C to 70 ° C), and 5 minutes to 4 minutes.
8 hours (preferably 1 hour to 24 hours).

【0079】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。このような有機
溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチ
レンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類を挙げることができる。使用される酸化剤とし
ては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はない
が、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、ア
ンモニウムセリウムナイトレイト(CAN)、2,3−
ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DD
Q)が用いられる。反応温度及び反応時間は、出発物
質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、0乃
至150℃で、10分乃至24時間実施される。
The solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but is preferably a water-containing organic solvent. Suitable examples of such organic solvents include ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. And ethers, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for oxidation, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2,3-
Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DD
Q) is used. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst and the like, but are usually carried out at 0 to 150 ° C. for 10 minutes to 24 hours.

【0080】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−78
乃至−20℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。
Further, in liquid ammonia or methanol
In alcohols such as ethanol and ethanol, -78
It can also be removed by applying alkali metals such as metallic lithium and metallic sodium at a temperature of from -20 ° C to -20 ° C.

【0081】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのようなア
ルキルシリルハライド類を用いても除去することができ
る。使用される溶媒としては、本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、好適には、アセトニトリル
のようなニトリル類、メチレンクロリド、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が
使用される。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
等により異なるが、通常は0乃至50℃で、5分乃至3
日間実施される。
Further, it can also be removed by using an alkylsilyl halide such as aluminum chloride-sodium iodide or trimethylsilyl iodide in a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a nitrile such as acetonitrile, a methylene chloride, a halogenated hydrocarbon such as chloroform, or a mixed solvent thereof. Is used. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, etc., but are usually 0 to 50 ° C. and 5 minutes to 3 minutes.
Implemented for days.

【0082】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。
When the reaction substrate has a sulfur atom,
Preferably, aluminum chloride-sodium iodide is used.

【0083】R8 基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基又は低級アルコキシカルボニル基である場合には、溶
媒中、塩基で処理することにより除去される。
When R 8 is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or a lower alkoxycarbonyl group, it is removed by treating with a base in a solvent.

【0084】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩;水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−メ
タノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。使用され
る溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもの
であれば特に限定はなく、水;メタノ−ル、エタノ−
ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類等の有機溶媒
又は水と上記有機溶媒との混合溶媒が好適である。反応
温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される塩
基等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制する
ために、通常は0乃至150℃で、1 乃至10時間実施
される。
The base to be used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound. Preferably, metal alkoxides such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate, carbonate Alkali metal carbonates such as lithium; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide or ammonia such as ammonia water and concentrated ammonia-methanol are used. . The solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. Water; methanol, ethanol
Preferred are organic solvents such as alcohols such as toluene and n-propanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, or mixed solvents of water and the above organic solvents. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and base used, and are not particularly limited. However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C. for 1 to 10 hours.

【0085】R8 基が、低級アルコキシメチル基、テト
ラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テ
トラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又
は置換されたエチル基である場合には、通常、溶媒中、
酸で処理することにより除去される。使用される酸とし
ては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用
されるものであれば特に限定はなく、好適には、塩化水
素;塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸;又は酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸のような有機酸等のブレンステッド酸:三弗化ホウ
素のようなルイス酸であるが、ダウエックス50Wのよ
うな強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができ
る。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エー
テルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−
ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、tert−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブ、のようなアルコ−ル類;アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、
シクロヘキサノンのようなケトン類;水、又は、これら
の混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハロゲン化炭
化水素類、エステル類又はエ−テル類である。反応温度
及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸の種
類・濃度等により異なるが、通常は−10乃至100℃
(好適には、−5乃至50℃)で、5分乃至48時間
(好適には、30分乃至10時間)である。
When R 8 is a lower alkoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofuranyl group or a substituted ethyl group, it is usually added in a solvent.
Removed by treatment with acid. The acid used is not particularly limited as long as it is usually used as a Bronsted acid or Lewis acid, and is preferably hydrogen chloride; an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid; Bronsted acids such as organic acids such as fluoroacetic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid: Lewis acids such as boron trifluoride, but strongly acidic cation exchange resins such as Dowex 50W Can be used. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
Preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate Esters such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; methano-
, Ethanol, n-propanol, isopropanol
, N-butanol, isobutanol, tert-butanol
Alcohols such as alcohol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone,
Ketones such as cyclohexanone; water or a mixed solvent thereof are preferred, and halogenated hydrocarbons, esters or ethers are more preferred. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type and concentration of the acid used, and the like.
(Preferably −5 to 50 ° C.) for 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).

【0086】R8 基が、アルケニルオキシカルボニル基
である場合には、通常、R8 基が前記の脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又は低級アルコキシカルボニル基で
ある場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理す
ることにより達成される。
When the R 8 group is an alkenyloxycarbonyl group, the same conditions as those for the removal reaction when the R 8 group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or a lower alkoxycarbonyl group are usually used. And by treating with a base.

【0087】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス
(メチルジフェニルホスフィン)(1,5−シクロオク
タジエン)イリジウム(I)・ヘキサフルオロホスフェ
−トを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく
実施することができる。
In the case of allyloxycarbonyl, palladium and triphenylphosphine or bis (methyldiphenylphosphine) (1,5-cyclooctadiene) iridium (I) hexafluorophosphate are particularly used. And the method can be carried out with few side reactions.

【0088】後段の反応において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;
ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタンのようなエ−テル類又はアセトニトリ
ルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−
メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ピリ
ジンを挙げることができる。使用される塩基としては、
通常の反応において塩基として使用されるものであれ
ば、特に限定はないが、好適には、N−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチル
アミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メ
チルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、
N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジ
アザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−
エン(DBU)のような有機塩基類を挙げることがで
き、更に好適には、トリエチルアミン、ピリジン及び4
−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンである。
The solvent used in the subsequent reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably an aromatic solvent such as benzene, toluene or xylene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform;
Diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane,
Ethers such as dimethoxyethane or nitriles such as acetonitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-
Amides such as methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide; and pyridine. As the base used,
There is no particular limitation as long as it is used as a base in a usual reaction. , 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline,
N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO),
1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-
Organic bases such as ene (DBU); more preferably, triethylamine, pyridine and 4
-(N, N-dimethylamino) pyridine.

【0089】最も好適には、ピリジンを溶媒として使用
し、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンを触媒量
加えることにより達成される。反応温度は−20℃乃至
50℃であり、好適には、−10℃乃至20℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、15分間乃
至24時間であり、好適には、30分間乃至6時間であ
る。
Most preferably, it is achieved by using pyridine as a solvent and adding a catalytic amount of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. The reaction temperature is from -20 ° C to 50 ° C, preferably from -10 ° C to 20 ° C.
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reagent or the type of the solvent used, but is usually from 15 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 6 hours.

【0090】脱離基Y’を形成する試薬としては対応す
るハロゲン化物を使用し、かかる試薬としては、例え
ば、メタンスルホニルクロリド、P−トルエンスルホニ
ルクロリドのようなスルホニルハライドを挙げることが
できる。
As the reagent for forming the leaving group Y ', a corresponding halide is used. Examples of such a reagent include sulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride and P-toluenesulfonyl chloride.

【0091】Step A3は、化合物(V)と化合物
(VI)とを、溶媒中、塩基の存在下に、反応させ、本
願発明の飽和複素環化合物(I)を製造する工程であ
る。
Step A3 is a step of reacting compound (V) with compound (VI) in a solvent in the presence of a base to produce saturated heterocyclic compound (I) of the present invention.

【0092】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−
ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキ
シド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げること
ができ、更に好適には、アミド類、エ−テル類及びニト
リル類であり、最も好適には、アミド類である。使用さ
れる塩基としては、通常の反応において塩基として使用
されるものであれば、特に限定はないが、好適には、沃
化カリウムのような金属沃化物と、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩
類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなア
ルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類又は弗化ナトリウム、弗化カリウムの
ようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類との組合わ
せ、或は、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル
ピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコ
リン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,
6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニ
リン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5
−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.
2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような
有機塩基類を挙げることができ、更に好適には、金属沃
化物と無機塩基類との組合わせであり、最も好適には、
金属沃化物とアルカリ金属炭酸水素塩類との組合わせで
ある。反応温度は、0℃乃至150℃で行なわれるが、
好適には、20℃乃至120℃である。反応時間は、主
に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒
の種類によって異なるが、通常、30分間乃至48時間
であり、好適には、1時間乃至12時間である。
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Preferably, the solvent is an aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane, ligroin or petroleum ether. Hydrogens; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate; Esters such as butyl acetate and diethyl carbonate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexane Ketones such as xanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2 −
Examples include amides such as pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethyl phosphorotriamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane. More preferred are amides, ethers and nitriles. , Most preferably amides. The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably, a metal iodide such as potassium iodide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Combinations with inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide or alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride, or , N-methylmorpholine, triethylamine,
Tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,
6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5
-Ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.
2] Organic bases such as octane (DABCO) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), and more preferably, metal iodide and inorganic base And most preferably,
A combination of metal iodides and alkali metal bicarbonates. The reaction temperature is from 0 ° C. to 150 ° C.,
Preferably, it is between 20 ° C and 120 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 12 hours.

【0093】[B法][Method B]

【0094】[0094]

【化13】 Embedded image

【0095】上記式中、R1 、R2 、A、B、D、E、
G及びLは前記と同意義を示す。G’はGの定義におけ
る「炭素数1乃至4個のアルキレン基又は炭素数2乃至
4個のアルケニレン基」より炭素数が1つ少ない相当す
る基を示す。
In the above formula, R 1 , R 2 , A, B, D, E,
G and L are as defined above. G ′ represents a corresponding group having one less carbon atom than “an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms” in the definition of G.

【0096】[B法]は化合物(VII)から飽和複素
環化合物(I)を合成する別途方法である。
[Method B] is a separate method for synthesizing the saturated heterocyclic compound (I) from the compound (VII).

【0097】Step B1はアルコール誘導体(VI
I)を酸化することにより、アルデヒド誘導体(VII
I)を製造する工程であり、通常、溶媒中、酸化剤の存
在下で行われる。
Step B1 is an alcohol derivative (VI
By oxidizing I), the aldehyde derivative (VII)
This is a step of producing I), which is usually performed in a solvent in the presence of an oxidizing agent.

【0098】本工程の酸化反応としては、一級アルコー
ルからアルデヒドを生成する酸化反応であれば特に限定
はないが、例えば、塩化メチレン中、ピリジン及びクロ
ム酸を用いて行われるCollins 酸化;塩化メチレン中、
塩化クロム酸ピリジニウム(pyridinium chlorochromat
e, PCC) を用いて行われるPCC酸化;塩化メチレン
中、二クロム酸ピリジニウム(pyridinium dichromate,
PDC) を用いて行われるPDC酸化;塩化メチレン中、
親電子剤(例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩
化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルケテン−p−ト
リルイミン、N,N−ジエチルアミノアセチレン、N,
N−ジメチルアミノフェニルアセチレン、三酸化硫黄・
ピリジン錯体など)及びジメチルスルホキシド(DMS
O)を用いて行われる、Swern 酸化のような、DMSO
酸化;及び塩化メチレン若しくはベンゼン中、二酸化マ
ンガンを用いて行われる二酸化マンガン酸化などを挙げ
ることができる。好適には、塩化メチレン中、塩化オキ
サリル及びDMSOを用いたSwern 酸化である。反応温
度は、通常、−100℃乃至室温で行われるが、好適に
は−78℃乃至−20℃である。反応時間は、通常、1
0分間乃至2日間行われるが、好適には10分間乃至6
時間である。
The oxidation reaction in this step is not particularly limited as long as it is an oxidation reaction for producing an aldehyde from a primary alcohol. For example, Collins oxidation carried out using pyridine and chromic acid in methylene chloride; ,
Pyridinium chlorochromat
e, PCC); PCC oxidation; pyridinium dichromate (methylene chloride)
PDC oxidation using PDC) in methylene chloride
Electrophiles (eg acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, oxalyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylketene-p-tolylimine, N, N-diethylaminoacetylene, N,
N-dimethylaminophenylacetylene, sulfur trioxide
Pyridine complex) and dimethyl sulfoxide (DMS
O), such as Swern oxidation, DMSO
Oxidation; and manganese dioxide oxidation using manganese dioxide in methylene chloride or benzene. Suitably Swern oxidation with oxalyl chloride and DMSO in methylene chloride. The reaction temperature is usually from -100 ° C to room temperature, preferably from -78 ° C to -20 ° C. The reaction time is usually 1
It is carried out for 0 minutes to 2 days, preferably for 10 minutes to 6 days.
Time.

【0099】Step B2は、化合物(VIII)と
化合物(VI)とを還元的アミノ化により反応させ、飽
和複素環化合物(I)を製造する工程である。
Step B2 is a step of reacting the compound (VIII) with the compound (VI) by reductive amination to produce a saturated heterocyclic compound (I).

【0100】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、メタノール、エタノール、プロパ
ノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類を挙げ
ることができる。更に好適には、アルコール類であり、
最も好適には、メタノール又はエタノールである。使用
される還元剤としては、通常、還元剤として使用される
ものであれば特に限定はないが、好適には、水素化シア
ノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属;水
素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリ-tert-
ブトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化
合物;水素化テルルナトリウム;ジ(イソブチル)アル
ミニウムヒドリド、ビス(メトキシエトキシ)アルミニ
ウムナトリウムヒドリドのような水素化有機アルミニウ
ム系還元剤等のヒドリド試薬を挙げることができ、更に
好適には、水素化ホウ素アルカリ金属であり、最も好適
には、水素化シアノホウ素ナトリウムである。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Preferably, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, diethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane can be mentioned. More preferably, it is an alcohol,
Most preferably, it is methanol or ethanol. The reducing agent to be used is not particularly limited as long as it is generally used as a reducing agent, but preferably, hydrogenating agents such as sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, and lithium borohydride Boron alkali metal; lithium aluminum hydride, lithium hydride tri-tert-
Aluminum hydride compounds such as aluminum butoxide; sodium telluride hydride; hydride reagents such as di (isobutyl) aluminum hydride and organoaluminum hydride reducing agents such as bis (methoxyethoxy) aluminum sodium hydride; More preferably, it is an alkali metal borohydride, most preferably sodium cyanoborohydride.

【0101】反応温度は−10℃乃至100℃で行なわ
れるが、好適には、室温乃至80℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至2
日間であり、好適には、1時間乃至6時間である。
The reaction is carried out at a temperature from -10 ° C to 100 ° C, preferably from room temperature to 80 ° C. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 2 minutes.
Days, preferably 1 hour to 6 hours.

【0102】[C法][Method C]

【0103】[0103]

【化14】 Embedded image

【0104】上記式中、R2 、D及びGは前記と同意義
を示す。
In the above formula, R 2 , D and G are as defined above.

【0105】R9 は、水酸基の保護基を示し、R8 の定
義における「水酸基の保護基」と同様の基を示す。[C
法]は前記化合物(II)において、環
R 9 represents a hydroxyl-protecting group, and is the same as the “hydroxyl-protecting group” in the definition of R 8 . [C
Method] is the same as in the above compound (II),

【0106】[0106]

【化15】 Embedded image

【0107】が、5員環である化合物を製造する方法で
ある。
Is a method for producing a compound having a 5-membered ring.

【0108】Step C1は、化合物(IX)のエキ
ソ−メチレン基を、溶媒中、酸化剤で、ジオール体に酸
化し、化合物(X)を製造する工程である。
Step C1 is a step of oxidizing the exo-methylene group of the compound (IX) to a diol form with an oxidizing agent in a solvent to produce the compound (X).

【0109】使用される酸化剤としては、通常、酸化反
応に使用されるものであれば特に限定はないが、好適に
は、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのような酸
化マンガン類;酸化ルテニウム(IV)のような酸化ル
テニウム類;二酸化ゼレンのようなゼレン化合物;四酸
化オスミウム、オスミン酸カリウム・二水和物(K2OsO4
2H2O) のようなオスミウム化合物を挙げることができ、
更に好適には、触媒量の四酸化オスミウムとオスミウム
を再酸化するための酸化剤であり、このような酸化剤と
しては、フェリシアン化カリウムのようなフェリシアン
化金属類;4−メチルモルホリン N−オキシドのよう
なアミンのN−オキシド類;過硫酸カリウム、過硫酸ナ
トリウムのような過硫酸化合物等の無機酸化剤;t-ブチ
ルヒドロパーオキシドのようなパーオキシド類;次亜塩
素酸t-ブチルのような次亜塩素酸化合物;亜硝酸メチル
のような亜硝酸エステル類を挙げることができ、更に好
適には、フェリシアン化金属類及びアミンのN−オキシ
ド類である。
The oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used in an oxidation reaction. Preferably, manganese oxides such as potassium permanganate and manganese dioxide; ruthenium oxide ( Ruthenium oxides such as IV); selenium compounds such as selenium dioxide; osmium tetroxide, potassium osmate dihydrate (K 2 OsO 4.
Osmium compounds such as (2H 2 O).
More preferably, it is a catalytic amount of osmium tetroxide and an oxidizing agent for reoxidizing osmium, such oxidizing agents include metal ferricyanides such as potassium ferricyanide; 4-methylmorpholine N-oxide N-oxides of amines such as; inorganic oxidizing agents such as persulfate compounds such as potassium persulfate and sodium persulfate; peroxides such as t-butyl hydroperoxide; t-butyl hypochlorite Examples of suitable hypochlorous acid compounds include nitrites such as methyl nitrite, and more preferred are metal ferricyanides and N-oxides of amines.

【0110】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類;エ−テル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのような
エ−テル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;メ
タノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ
−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ルのようなアルコ−ル類;酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよ
うなエステル類;硫酸水のような希釈酸;水酸化ナトリ
ウム水のような希釈塩基;水;アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類;ピリジンのような有機塩基又
はアセトニトリルのようなニトリル類及び上記の混合溶
媒を挙げることができ、更に好適には、アセトン又はア
セトン−水の混合溶媒である。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Preferably, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide; dimethyl sulfoxide Sulfoxides such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, and t-butanol.
And alcohols such as isoamyl alcohol; esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; diluent acids such as sulfuric acid; diluent bases such as sodium hydroxide; water. Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; organic bases such as pyridine or nitriles such as acetonitrile, and the above-mentioned mixed solvents, and more preferably acetone or a mixed solvent of acetone-water.

【0111】反応温度は−20℃乃至80℃で行なわ
れ、好適には、−5℃乃至50℃である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物、試薬又は使用される溶媒の
種類によって異なるが、通常、1時間乃至24時間であ
り、好適には、2時間乃至12時間である。尚、所望に
より、不斉配位子を使用した不斉ジヒドロキシ化反応を
行うことにより、特定の絶対配置を有する光学活性なジ
オール誘導体を製造することができる。このような不斉
ジヒドロキシ化反応については、例えば、シャープレス
等の方法(ケミカル・レビュー、94巻、2483頁
(1994年))が公知であり、これに準じて、反応を
行うことにより達成できる。
The reaction is carried out at a temperature from -20 ° C to 80 ° C, preferably from -5 ° C to 50 ° C. The reaction time is
Although it depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the type of the reagent or the solvent used, it is usually 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours. If desired, an optically active diol derivative having a specific absolute configuration can be produced by carrying out an asymmetric dihydroxylation reaction using an asymmetric ligand. Such an asymmetric dihydroxylation reaction is known, for example, from the method of Sharpless et al. (Chemical Review, Vol. 94, p. 2483 (1994)), and can be achieved by carrying out the reaction according to the method. .

【0112】例えば、このような反応の場合に使用され
る酸化剤としては、例えば、0.0001当量乃至0.
1当量(好適には、0.001当量乃至0.005当
量)の四酸化オスミウムと、不斉配位子として、ハイド
ロキニジン 1,4−フタラジンジイル ジエーテル
((DHQD)2 −PHAL)、ハイドロキニジン
2,5−ジフェニル−4,6−ピリミジンジイル ジエ
ーテル((DHQD)2 −PYR)のようなハイドロキ
ニジン類(好適には、(DHQD)2 −PHALであ
る。)、及びオスミウムを再酸化するための酸化剤とし
て、フェリシアン化カリウム及び炭酸カリウムを挙げる
ことができる。
For example, the oxidizing agent used in such a reaction is, for example, 0.0001 equivalent to 0.1 equivalent.
1 equivalent (preferably 0.001 equivalent to 0.005 equivalent) of osmium tetroxide and, as asymmetric ligands, hydroquinidine 1,4-phthalazinediyl diether ((DHQD) 2 -PHAL), hydroquinidine
To reoxidize hydroquinidines such as 2,5-diphenyl-4,6-pyrimidinediyl diether ((DHQD) 2 -PYR) (preferably (DHQD) 2 -PHAL), and osmium Examples of the oxidizing agent include potassium ferricyanide and potassium carbonate.

【0113】使用される溶媒としては、水とメチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンのようなエ−テル類;ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、t−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、イソアミルアルコ−ルのような
アルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類;酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭
酸ジエチルのようなエステル類又はアセトニトリルのよ
うなニトリル類の混合溶媒を挙げることができ、好適に
は、水とアルコ−ル類の混合溶媒であり、更に好適に
は、水とt−ブタノ−ルの混合溶媒である。
The solvent used includes water and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform;
Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; dimethylformamide;
Amides such as dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and t-butanol. Alcohols such as toluene, isobutanol and isoamyl alcohol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate or nitriles such as acetonitrile. A mixed solvent of water and an alcohol is preferable, and a mixed solvent of water and t-butanol is more preferable.

【0114】又、化合物(IX)のエキソ−メチレン基
を、常法に従って、チイランに変換し、次いで、ヒドロ
キシイオンで開環することにより、Dが硫黄原子である
化合物(X)を製造することができる。
Further, the exo-methylene group of the compound (IX) is converted into thiirane according to a conventional method, followed by ring opening with a hydroxy ion to produce a compound (X) wherein D is a sulfur atom. Can be.

【0115】Step C2は、化合物(X)の一級水
酸基を、塩基の存在下、溶媒の存在又は非存在下に、脱
離基に変換した後、溶媒中、触媒の存在又は非存在下
に、アジ化試薬と反応させ、アジド基に変換し、化合物
(XI)を製造する工程である。
Step C2 converts a primary hydroxyl group of compound (X) into a leaving group in the presence of a base in the presence or absence of a solvent, and then converts the primary hydroxyl group in a solvent in the presence or absence of a catalyst. In this step, the compound is reacted with an azide reagent and converted into an azide group to produce a compound (XI).

【0116】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類;エ−テル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのような
エ−テル類又はアセトニトリルのようなニトリル類;ホ
ルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、
N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリア
ミドのようなアミド類を挙げることができ、更に好適に
は、前段の反応においては、ハロゲン化炭化水素類及び
エ−テル類であり、後段の反応においては、アミド類で
ある。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Preferably, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane or nitriles such as acetonitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N −
Dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone,
Amides such as N-methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide can be mentioned. More preferably, in the first-stage reaction, halogenated hydrocarbons and ethers are used, and in the second-stage reaction, And amides.

【0117】前段の反応は、前記Step A2の後段
の工程に準じて実施される。
The first-stage reaction is carried out according to the second-stage process of Step A2 .

【0118】後段の反応で使用される試薬としては、通
常、アジド化に使用されるものであれば特に限定はない
が、好適には、ジフェニル燐酸アジドのようなジアリー
ル燐酸アジド誘導体;トリメチルシリルアジド、トリエ
チルシリルアジドのようなトリアルキルシリルアジド類
又はアジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化リチウ
ムのようなアジ化アルカリ金属塩類を挙げることがで
き、更に好適には、アジ化アルカリ金属塩類である。
The reagent used in the subsequent reaction is not particularly limited as long as it is usually used for azidation, but is preferably a diarylphosphoric acid azide derivative such as diphenylphosphoric acid azide; trimethylsilyl azide; Examples thereof include trialkylsilyl azides such as triethylsilyl azide and alkali metal azides such as sodium azide, potassium azide and lithium azide, and more preferably alkali metal azide.

【0119】使用される触媒としては、トリメチルシリ
ルトリフレ−ト、トリエチルシリルトリフレ−トのよう
なトリアルキルシリルトリフレ−ト類、トリフルオロボ
ランエテレ−ト、塩化アルミニウム、塩化亜鉛のような
ルイス酸を挙げることができる。
Examples of the catalyst used include trialkylsilyl triflates such as trimethylsilyl triflate and triethylsilyl triflate, and trifluoroborane etherates, Lewis such as aluminum chloride and zinc chloride. Acids can be mentioned.

【0120】反応温度は、20℃乃至180℃であり、
好適には、50℃乃至150℃である。反応時間は、主
に、反応温度、原料化合物、試薬又は使用される溶媒の
種類によって異なるが、通常、10分間乃至24時間で
あり、好適には、30分間乃至8時間である。
The reaction temperature is between 20 ° C. and 180 ° C.
Preferably, it is 50 ° C to 150 ° C. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 8 hours.

【0121】Step C3は、化合物(XI)のアジ
ド基を、溶媒中で、還元し、アミノ化合物(XII)を
製造する工程である。
Step C3 is a step of reducing the azide group of compound (XI) in a solvent to produce an amino compound (XII).

【0122】還元方法としては、通常、アジド基をアミ
ノ基に還元できる試薬であれば特に限定はないが、好適
には、含水溶媒中(好適には、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類)、トリフェニルホスフィンを還元剤と
して使用し、20℃乃至150℃(好適には、50℃乃
至100℃である。)で、通常、15分間乃至1日間
(好適には、1時間乃至12時間である。)、反応を行
うか、パラジウム炭素、白金、ラネ−ニッケルのような
触媒を用い、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−
ル類;酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジ
エチルのようなエステル類;テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエ−テル類;酢酸のような脂肪酸又はこ
れらの有機溶媒と水との混合溶媒(好適には、アルコ−
ル類である。)中、−10℃乃至100℃(好適には、
0℃乃至50℃である。)で、通常、1時間乃至4日間
(好適には、2時間乃至2日間である。)、接触還元を
行なうことにより達成される。
The reduction method is not particularly limited as long as it is a reagent capable of reducing an azide group to an amino group. Preferably, the reduction method is carried out in an aqueous solvent (preferably, ethers such as tetrahydrofuran). Phosphine is used as a reducing agent at 20 ° C. to 150 ° C. (preferably 50 ° C. to 100 ° C.), usually for 15 minutes to 1 day (preferably 1 hour to 12 hours). Reaction, or using a catalyst such as palladium carbon, platinum, and Raney nickel, and using an alcohol such as methanol or ethanol.
Esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; fatty acids such as acetic acid; or a mixed solvent of these organic solvents with water (preferably Is an alcohol
It is a class. ), -10 ° C to 100 ° C (preferably,
0 ° C to 50 ° C. ) Is usually carried out for 1 hour to 4 days (preferably 2 hours to 2 days) by carrying out catalytic reduction.

【0123】Step C4は、化合物(XII)のア
ミノ基とDH基を、溶媒の存在下又は非存在下、酸触媒
の存在又は非存在下に、アルデヒド類、ケトン類若しく
はアセタール類と反応させ、オキサゾリジン環又はチア
ゾリジン環を形成し、化合物(II)を製造する工程で
ある。
Step C4 reacts the amino group and the DH group of compound (XII) with an aldehyde, ketone or acetal in the presence or absence of a solvent, in the presence or absence of an acid catalyst, In this step, an oxazolidine ring or a thiazolidine ring is formed to produce the compound (II).

【0124】使用されるアルデヒド類としては、例えば
ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、アセトアル
デヒドなどを挙げることができ、ケトン類としては、例
えばアセトン、シクロプロパノンなどを挙げることがで
き、アセタール類としては、例えばアセトンジメチルア
セタールなどを挙げることができる。
Examples of the aldehyde used include formaldehyde, paraformaldehyde, and acetaldehyde. Examples of the ketones include acetone and cyclopropanone. Examples of the acetal include acetone. Dimethyl acetal and the like can be mentioned.

【0125】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−
ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキ
シド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げること
ができ、更に好適には、芳香族炭化水素類であり、最も
好適には、ベンゼン及びトルエンである。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, the solvent is an aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane, ligroin or petroleum ether. Hydrogens; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate; Esters such as butyl acetate and diethyl carbonate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexane Ketones such as xanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2 −
Amides such as pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethyl phosphorotriamide; dimethyl sulfoxides and sulfoxides such as sulfolane; and more preferably, aromatic hydrocarbons, and most preferably, aromatic hydrocarbons. , Benzene and toluene.

【0126】使用される酸触媒としては、通常の反応に
おいて酸触媒として使用されるものであれば特に限定は
ないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、
燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスル
ホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸等のブレンステッド酸を挙げることがで
き、更に好適には、有機酸であり、最も好適には、p−
トルエンスルホン酸である。
The acid catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a usual reaction, but is preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid,
Examples include inorganic acids such as phosphoric acid or Bronsted acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, and organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid. , More preferably an organic acid, most preferably p-
It is toluenesulfonic acid.

【0127】反応温度は50℃乃至200℃で行なわれ
るが、好適には、80℃乃至150℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、30分間乃至4
8時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
The reaction is carried out at a temperature of from 50 ° C. to 200 ° C., preferably from 80 ° C. to 150 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 30 minutes to 4 minutes.
8 hours, preferably 1 hour to 12 hours.

【0128】[D法][Method D]

【0129】[0129]

【化16】 Embedded image

【0130】上記式中、R2 、R9 、D、E及びGは、
前記と同意義を示す。
In the above formula, R 2 , R 9 , D, E and G are
The meaning is as defined above.

【0131】R10は、水酸基の保護基を示し、R8 の定
義における「反応における保護基」と同様の基を示す。
R 10 represents a protecting group for a hydroxyl group, and is the same as the “protecting group in the reaction” in the definition of R 8 .

【0132】R11は、イミノ基の保護基を示し、例え
ば、前記「低級脂肪族アシル基」;前記「芳香族アシル
基」;前記「低級アルコキシカルボニル基」;前記「ア
ルケニルオキシカルボニル基」;前記「アラルキルオキ
シカルボニル基」;又は、前記「シリル基」を挙げるこ
とができ、好適には、低級アルコキシカルボニル基であ
り、更に好適には、tert−ブトキシカルボニルである。
R 11 represents a protecting group for an imino group, for example, the above “lower aliphatic acyl group”; the above “aromatic acyl group”; the above “lower alkoxycarbonyl group”; the above “alkenyloxycarbonyl group”; The "aralkyloxycarbonyl group"; or the "silyl group" can be mentioned, preferably a lower alkoxycarbonyl group, and more preferably tert-butoxycarbonyl.

【0133】[D法]は前記化合物(II)において、
[Method D] is based on the compound (II).
ring

【0134】[0134]

【化17】 Embedded image

【0135】が6乃至8員環である化合物を製造する方
法である。
Is a method for producing a compound having a 6- to 8-membered ring.

【0136】Step D1は、ジオール化合物(X)
の一級水酸基を脱離基に変換し、次いで、アミノアルコ
ール化合物(XIII)のアミノ基と置換させた後、生
成した二級アミノ基をR11基で保護して、化合物(XI
V)を製造する工程である。
Step D1 is a diol compound (X)
Is converted to a leaving group, and then substituted with an amino group of the amino alcohol compound (XIII). The resulting secondary amino group is protected with an R 11 group to give the compound (XI
V).

【0137】ジオール化合物(X)の一級水酸基を脱離
基に変換する反応は、前記StepA2の後段の反応に
準じて行われる。
The reaction for converting the primary hydroxyl group of the diol compound (X) into a leaving group is carried out in accordance with the subsequent reaction of Step A2 .

【0138】ジオール化合物(X)の一級水酸基を脱離
基に変換した化合物をアミノアルコール化合物(XII
I)のアミノ基で置換させる反応は、通常、溶媒中、金
属塩を用いて行われる。使用される溶媒としては、反応
を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば
特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベン
ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類:アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニ
トリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、
N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
を挙げることができる。好適には、ニトリル類であり、
更に好適にはアセトニトリルである。使用される金属塩
としては、例えば、過塩素酸リチウム、過塩素酸マグネ
シウム、過塩素酸ナトリウムなどの金属過塩素酸塩;塩
化カルシウム、塩化亜鉛、塩化コバルトなどの金属塩化
物;テトラフルオロほう酸リチウム、テトラフルオロほ
う酸カリウムなどの金属テトラフルオロほう酸塩;トリ
フルオロメタンスルホン酸亜鉛などを挙げることができ
る。好適には金属過塩素酸塩であり、更に好適には過塩
素酸リチウムである。
The compound obtained by converting the primary hydroxyl group of the diol compound (X) into a leaving group is converted to an amino alcohol compound (XII
The reaction of substituting with the amino group of I) is usually performed using a metal salt in a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl Ketones such as isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone: nitriles such as acetonitrile, propionitrile, isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate Bromide,
Examples include amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide. Preferably, it is a nitrile,
More preferably, it is acetonitrile. Examples of the metal salt used include metal perchlorates such as lithium perchlorate, magnesium perchlorate and sodium perchlorate; metal chlorides such as calcium chloride, zinc chloride and cobalt chloride; lithium tetrafluoroborate Metal tetrafluoroborate such as potassium tetrafluoroborate; zinc trifluoromethanesulfonate; Preferably it is a metal perchlorate, more preferably lithium perchlorate.

【0139】反応温度は、−20℃乃至150℃で行な
われるが、好適には、室温乃至100℃である。反応時
間は、主に、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、30分間乃
至2日間であり、好適には、2時間乃至1日間である。
The reaction is carried out at a temperature of -20 ° C to 150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 2 days, preferably 2 hours to 1 day.

【0140】後段の二級アミノ基をR11基で保護する工
程は、次のようにして実施される。 <方法1> 一般式 R11−Xを有する化合物、又は、一
般式 R11−O−R11を有する化合物(R11がアシル基
の場合) [上記式中、R11は、前記と同意義を示し、Xは、脱離
基を示すが、斯かる脱離基とは、通常、求核残基として
脱離する基であれば特に限定はないが、好適には、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子;メトキシカルボ
ニルオキシ、エトキシカルボニルオキシのような低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基;クロロアセチルオキシ、
ジクロロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシ、
トリフルオロアセチルオキシのようなハロゲン化アルキ
ルカルボニルオキシ基;メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオ
キシ基;トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタ
フルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級
アルカンスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキ
シ、p−トルエンスルホニルオキシ、p−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ
基を挙げることができ、更に好適には、ハロゲン原子,
ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基、及び、アリ
−ルスルホニルオキシ基である。]の1乃至4当量(好
適には、2乃至3当量)と、生成した化合物とを、溶媒
中、塩基の存在又は非存在下に、反応させる方法、<方法2> 一般式 R11−OH を有する化合物(R11
がアシル基の場合) [上記式中、R11は、前記と同意義を示す。]と、生成
した化合物とを、溶媒中、前記「縮合剤」の存在下、塩
基の存在下又は非存在下に、反応させる方法。
The secondary amino group at the subsequent stage is represented by R11To protect the base
The process is performed as follows. <Method 1> General formula R11A compound having -X or
General formula R11-OR11(R)11Is an acyl group
In the above formula, R11Is as defined above, and X is
Represents a group, and such a leaving group is usually a nucleophilic residue.
There is no particular limitation as long as it is a leaving group.
Halogen atoms such as iodine, bromine and iodine; methoxycarbo
Lower alcohols such as niloxy and ethoxycarbonyloxy
Alkoxycarbonyloxy group; chloroacetyloxy,
Dichloroacetyloxy, trichloroacetyloxy,
Halogenated alkyls such as trifluoroacetyloxy
Carbonyloxy group; methanesulfonyloxy, eta
Lower alkanesulfonyloxy such as sulfonyloxy
Xy group; trifluoromethanesulfonyloxy, penta
Halogeno lower such as fluoroethanesulfonyloxy
Alkanesulfonyloxy group; benzenesulfonyloxy
Si, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenze
Arylsulfonyloxy such as sulfonyloxy
And more preferably a halogen atom,
Halogeno lower alkane sulfonyloxy group and ant
-Sulfonyloxy group. 1 to 4 equivalents (good
Suitably 2 to 3 equivalents) and the resulting compound in a solvent
In, in the presence or absence of a base, a method of reacting,<Method 2> General formula R11-OH-containing compound (R11
Is an acyl group) [In the above formula, R11Has the same significance as described above. ] And generate
In a solvent in the presence of the above-mentioned "condensing agent"
A method of reacting in the presence or absence of a group.

【0141】<方法3>特に、R11がtert- ブトキシカ
ルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である場合
は、tert- ブトキシカルボニル化剤若しくはベンジルオ
キシカルボニル化剤と、生成した化合物とを、溶媒中、
塩基の存在下で反応させることによって、二級アミノ基
をR11基で保護することができる。
<Method 3> In particular, when R 11 is a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, the tert-butoxycarbonyl agent or the benzyloxycarbonylating agent and the resulting compound are dissolved in a solvent,
By reacting in the presence of a base, a secondary amino group can be protected with an R 11 group.

【0142】<方法1>において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができる。<方法1>
おいて使用される塩基としては、通常の反応において塩
基として使用されるものであれば、特に限定はないが、
好適には、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジ
ン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N
−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(tert−ブチ
ル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチ
ルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができる。尚、4−(N,N−ジメチ
ルアミノ)ピリジン、4−ピロリジノピリジンは、他の
塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもでき、又、
反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリ
ドのような第4級アンモニウム塩類、ジベンゾ−18−
クラウン−6のようなクラウンエーテル類等を添加する
こともできる。反応温度は、通常、−20℃乃至使用す
る溶媒の還流温度で行なわれるが、好適には、0℃乃至
室温である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常、10分間乃至3日間であり、好適には、1
時間乃至1日間である。
The solvent used in <Method 1> is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aliphatic carbon such as hexane or heptane. Hydrogens: benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate Esters: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-
Amides such as methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide can be mentioned. The base used in <Method 1> is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
Preferably, N-methylmorpholine, triethylamine,
Tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N
Organic bases such as -dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline. In addition, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount.
In order to carry out the reaction effectively, quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride and tetrabutylammonium chloride, dibenzo-18-
Crown ethers such as crown-6 can also be added. The reaction is usually carried out at a temperature from -20 ° C to the reflux temperature of the solvent used, preferably from 0 ° C to room temperature. The reaction time mainly depends on the reaction temperature, the starting compound,
Although it depends on the type of the base or the solvent used, it is usually from 10 minutes to 3 days,
Hours to one day.

【0143】一般式R11−Xを有する化合物の具体例と
しては、例えば、アセチルクロリド、プロピオニルクロ
リド、ブチリルブロミド、バレリルクロリド、ヘキサノ
イルクロリドのような脂肪族アシルハライド;メトキシ
カルボニルクロリド、メトキシカルボニルブロミド、エ
トキシカルボニルクロリド、プロポキシカルボニルクロ
リド、ブトキシカルボニルクロリド、ヘキシルオキシカ
ルボニルクロリドのような低級アルコキシカルボニルハ
ライド若しくはベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミ
ド、ナフトイルクロリドのようなアリールカルボニルハ
ライドのようなアシルハライド類、tert−ブチルジメチ
ルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエ
チルシリルクロリド、トリエチルシリルブロミド、トリ
イソプロピルシリルクロリド、ジメチルイソプロピルシ
リルクロリド、ジエチルイソプロピルシリルクロリド、
tert−ブチルジフェニルシリルクロリド、ジフェニルメ
チルシリルクロリド、トリフェニルシリルクロリドのよ
うなシリルハライド類又は対応するシリルトリフルオロ
メタンスルホネ−ト類、ベンジルクロリド、ベンジルブ
ロミドのようなアラルキルハライド類若しくはピバロイ
ルオキシメチルクロリド、エトキシカルボニルオキシメ
チルクロリドのようなカルボニルオキシ低級アルキルハ
ライド類を挙げることができる。
Specific examples of the compound having the general formula R 11 -X include, for example, aliphatic acyl halides such as acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl bromide, valeryl chloride, and hexanoyl chloride; methoxycarbonyl chloride, methoxycarbonyl bromide Ethoxycarbonyl chloride, propoxycarbonyl chloride, butoxycarbonyl chloride, lower alkoxycarbonyl halide such as hexyloxycarbonyl chloride or benzoyl chloride, benzoyl bromide, acyl halides such as arylcarbonyl halide such as naphthoyl chloride, tert-butyl Dimethylsilyl chloride, trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, triethylsilyl bromide, triisopropylsilyl chloride Chloride, dimethylisopropylsilyl chloride, diethylisopropylsilyl chloride,
Silyl halides such as tert-butyldiphenylsilyl chloride, diphenylmethylsilyl chloride, triphenylsilyl chloride or corresponding silyltrifluoromethanesulfonates, aralkyl halides such as benzyl chloride, benzyl bromide or pivaloyloxy Examples thereof include carbonyloxy lower alkyl halides such as methyl chloride and ethoxycarbonyloxymethyl chloride.

【0144】一般式 R11−O−R11を有する化合物の
具体例としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水バレリル酸、無水ヘキサン酸のような脂肪族カ
ルボン酸無水物を挙げることができ、更に、ギ酸と酢酸
のような混合酸無水物を使用することもできる。
Specific examples of the compound having the general formula R 11 —O—R 11 include, for example, aliphatic carboxylic anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, valeric anhydride and hexanoic anhydride. In addition, mixed anhydrides such as formic acid and acetic acid can be used.

【0145】<方法2>において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができる。<方法2>
おいて使用される塩基としては、上記<方法1>におい
て記載したのと同様の塩基を使用することができる。反
応温度は、−20℃乃至80℃で行なわれるが、好適に
は、0℃乃至室温である。反応時間は、主に反応温度、
原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によっ
て異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、
30分間乃至1日間である。
The solvent used in <Method 2> is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Hydrogens: benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate Esters: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-
Amides such as methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide can be mentioned. As the base used in <Method 2> , the same base as described in <Method 1> can be used. The reaction is carried out at a temperature of -20 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to room temperature. The reaction time mainly depends on the reaction temperature,
Although it depends on the type of the starting compound, the reaction reagent or the solvent used, it is usually 10 minutes to 3 days, preferably
30 minutes to 1 day.

【0146】<方法3>において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類等の有機溶媒;水;及び水と上記有機
溶媒の混合溶媒を挙げることができる。<方法3>にお
いて使用される塩基としては、上記<方法1>において
記載したのと同様の塩基を使用することができる。<方
法3>において使用されるtert- ブトキシカルボニル化
剤としては、好適には、ジ-tert-ブチルジカーボネー
ト、2−(tert- ブトキシカルボニルオキシイミノ)−
2−フェニルアセトニトリル、S−(4,6−ジメチル
ピリミジン−2−イル)チオールカルボン酸 tert- ブ
チルエステル、1,2,2,2−テトラクロロエチル
tert- ブチルカーボネートなどを挙げることができ、更
に好適には、ジ-tert-ブチルジカーボネートである。
方法3>において使用されるベンジルオキシカルボニル
化剤としては、好適には、ベンジルオキシカルボニルク
ロライド、ベンジルオキシカルボニルシアニド、ジベン
ジルジカーボネートなどを挙げることができる。反応温
度は、−20℃乃至80℃で行なわれるが、好適には、
0℃乃至室温である。反応時間は、主に反応温度、原料
化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異
なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30
分間乃至1日間である。
The solvent used in <Method 3> is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Hydrogens, benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate Esters, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-
Organic solvents such as amides such as methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide; water; and mixed solvents of water and the above organic solvents. As the base used in <Method 3> , the same base as described in <Method 1> can be used. <Person
The tert-butoxycarbonylating agent used in the method 3> is preferably di-tert-butyl dicarbonate, 2- (tert-butoxycarbonyloxyimino)-
2-phenylacetonitrile, S- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) thiolcarboxylic acid tert-butyl ester, 1,2,2,2-tetrachloroethyl
Tert-butyl carbonate and the like can be mentioned, and more preferably di-tert-butyl dicarbonate. <
Preferred examples of the benzyloxycarbonylating agent used in the method 3> include benzyloxycarbonyl chloride, benzyloxycarbonyl cyanide, dibenzyl dicarbonate and the like. The reaction temperature is from -20 ° C to 80 ° C, preferably,
0 ° C to room temperature. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 10 minutes to 3 days, preferably 30 minutes.
Minutes to one day.

【0147】Step D2は、光延反応により、化合
物(XIV)から脱水反応を行い、閉環し、化合物(X
V)を製造する工程である。
Step D2 performs a dehydration reaction from compound (XIV) by a Mitsunobu reaction, closes the ring, and forms compound (X
V).

【0148】光延反応に使用される試薬としては、通
常、光延反応に使用できる試薬であれば、特に限定はな
いが、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジ
イソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジ低級ア
ルキルアゾジカルボキシレート類又は1,1’−(アゾ
ジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボニル
類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなト
リアリールホスフィン類又はトリn−ブチルホスフィン
のようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン
類の組合せであり、更に好適には、ジ低級アルキルアゾ
ジカルボキシレート類とトリアリールホスフィン類の組
合せであり、最も好適には、ジエチルアゾジカルボキシ
レートとトリフェニルホスフィンの組合せである。使用
される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適に
は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル
−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルス
ルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げ
ることができ、好適には、芳香族炭化水素類及びエ−テ
ル類である。反応温度は、−20℃乃至100℃で行な
われるが、好適には、0℃乃至50℃である。反応時間
は、主に、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至
3日間であり、好適には、30分間乃至12時間であ
る。
The reagent used for the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it can be used for the Mitsunobu reaction. Preferably, however, a reagent such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate is preferably used. Azo compounds such as lower alkyl azodicarboxylates or azodicarbonyls such as 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine and triarylphosphines such as triphenylphosphine or tri-n-butylphosphine. It is a combination of phosphines such as tri-lower alkyl phosphines, more preferably a combination of di-lower alkyl azodicarboxylates and triaryl phosphines, most preferably diethyl azodicarboxylate and triphenyl. It is a combination of phosphines. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; diethyl ether, diisopropyl ether
Ethers such as ter, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl Amides such as -2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethyl phosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; and aromatic hydrocarbons and ethers are preferable. It is. The reaction temperature is from -20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 12 hours.

【0149】尚、本工程を実施する過程において、R9
基及びR11基が除去されることがあり、その場合には、
所望により、Step D1の後段の工程に準じて、再
度、イミノ基をR11基で保護することができ、以下いず
れかの方法に準じて、再度、水酸基をR9 基で保護する
ことができる。
In the course of carrying out this step, R 9
Group and R 11 group may be removed, in which case,
If desired, the imino group can be protected again with the R 11 group according to the subsequent step of Step D1 , and the hydroxyl group can be protected again with the R 9 group according to any of the following methods. .

【0150】<方法1>一般式 R9 −Xを有する化合
物、又は、一般式 R9 −O−R9 を有する化合物(R
9 がアシル基の場合) [上記式中、R9 は、前記と同意義を示し、好適には、
「シリル基」であり、最も好適には、tert−ブチルジメ
チルシリル基である。Xは、脱離基を示すが、斯かる脱
離基とは、通常、求核残基として脱離する基であれば特
に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のような
ハロゲン原子;メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキ
シ基;クロロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキ
シ、トリクロロアセチルオキシ、トリフルオロアセチル
オキシのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシ
基;メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ
のような低級アルカンスルホニルオキシ基;トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスル
ホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル
オキシ基;ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンス
ルホニルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
のようなアリ−ルスルホニルオキシ基を挙げることがで
き、更に好適には、ハロゲン原子、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、及び、アリ−ルスルホニルオキシ基であ
る。]の1乃至4当量(好適には、2乃至3当量)と、
溶媒中、塩基の存在又は非存在下に、反応させる方法。
<Method 1> A compound having the general formula R 9 —X or a compound having the general formula R 9 —O—R 9 (R
In the case where 9 is an acyl group, wherein R 9 has the same meaning as described above,
"Silyl group", most preferably a tert-butyldimethylsilyl group. X represents a leaving group, and such a leaving group is not particularly limited as long as it is a group capable of leaving as a nucleophilic residue, and preferably, such as chlorine, bromine, and iodine. Halogen atoms; lower alkoxycarbonyloxy groups such as methoxycarbonyloxy and ethoxycarbonyloxy; halogenated alkylcarbonyloxy groups such as chloroacetyloxy, dichloroacetyloxy, trichloroacetyloxy and trifluoroacetyloxy; methanesulfonyloxy, ethane Lower alkane sulfonyloxy groups such as sulfonyloxy; halogeno lower alkane sulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy; benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfo Ants, such as aryloxy - can be exemplified Le sulfonyloxy group, more preferably a halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy group, and, ants - a le sulfonyloxy group. 1 to 4 equivalents (preferably 2 to 3 equivalents)
A method of reacting in a solvent in the presence or absence of a base.

【0151】<方法2>一般式 R9 −OH を有する
化合物(R9 がアシル基の場合) [上記式中、R9 は、前記と同意義を示す。]と、溶媒
中、前記「縮合剤」の存在下、塩基の存在下又は非存在
下に、反応させる方法。
<Method 2> Compound having the general formula R 9 —OH (when R 9 is an acyl group) [In the above formula, R 9 has the same meaning as described above. And a solvent in the presence of the above-mentioned “condensing agent”, in the presence or absence of a base.

【0152】<方法3>一般式 R9 −OH を有する
化合物(R9 がアシル基の場合) [上記式中、R9 は、前記と同意義を示す。]と、溶媒
中で、塩化燐酸ジエチルのようなハロゲン化燐酸ジアル
キルエステル類及び塩基の存在下に、反応させる方法。
<Method 3> Compound having the general formula R 9 —OH (when R 9 is an acyl group) [In the above formula, R 9 has the same meaning as described above. And a base in the presence of a dialkyl halide, such as diethyl chloride phosphate, and a base in a solvent.

【0153】のいずれかの方法に準じて実施される。The method is performed according to any one of the above methods.

【0154】<方法1>において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができ、更に好適には、
アミド類である。<方法1>において使用される塩基と
しては、通常の反応において塩基として使用されるもの
であれば、特に限定はないが、好適には、N−メチルモ
ルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N
−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジ
ン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジ
ン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジ
ン、イミダゾール、キノリン、N,N−ジメチルアニリ
ン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙
げることができ、更に好適には、トリエチルアミン及び
4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンである。尚、
4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、4−ピロリ
ジノピリジンは、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用
いることもでき、又、反応を効果的に行わせるために、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチ
ルアンモニウムクロリドのような第4級アンモニウム塩
類、ジベンゾ−18−クラウン−6のようなクラウンエ
ーテル類等を添加することもできる。反応温度は、通
常、−20℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、
−10℃乃至50℃である。反応時間は、主に反応温
度、原料化合物、使用される塩基又は使用される溶媒の
種類によって異なるが、通常、10分間乃至1日間であ
り、好適には、30分間乃至10時間である。
The solvent used in <Method 1> is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aliphatic carbon such as hexane or heptane. Hydrogens: benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate Esters: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-
Methyl pyrrolidinone, amides such as hexamethyl phosphorotriamide can be mentioned, more preferably,
Amides. The base used in <Method 1> is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexyl. Amine, N
-Methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert-butyl) -4-methylpyridine, imidazole, quinoline, N, N- Organic bases such as dimethylaniline and N, N-diethylaniline can be mentioned, and more preferably, triethylamine and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. still,
4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount, and in order to make the reaction run effectively,
Quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride and tetrabutylammonium chloride, and crown ethers such as dibenzo-18-crown-6 can also be added. The reaction temperature is usually from -20 ° C to 100 ° C.
-10 ° C to 50 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the base used or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 1 day, preferably from 30 minutes to 10 hours.

【0155】一般式 R9 −Xを有する化合物の具体例
としては、例えば、アセチルクロリド、プロピオニルク
ロリド、ブチリルブロミド、バレリルクロリド、ヘキサ
ノイルクロリドのような脂肪族アシルハライド;メトキ
シカルボニルクロリド、メトキシカルボニルブロミド、
エトキシカルボニルクロリド、プロポキシカルボニルク
ロリド、ブトキシカルボニルクロリド、ヘキシルオキシ
カルボニルクロリドのような低級アルコキシカルボニル
ハライド若しくはベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロ
ミド、ナフトイルクロリドのようなアリールカルボニル
ハライドのようなアシルハライド類、t−ブチルジメチ
ルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエ
チルシリルクロリド、トリエチルシリルブロミド、トリ
イソプロピルシリルクロリド、ジメチルイソプロピルシ
リルクロリド、ジエチルイソプロピルシリルクロリド、
t−ブチルジフェニルシリルクロリド、ジフェニルメチ
ルシリルクロリド、トリフェニルシリルクロリドのよう
なシリルハライド類又は対応するシリルトリフルオロメ
タンスルホネ−ト類、ベンジルクロリド、ベンジルブロ
ミドのようなアラルキルハライド類若しくはピバロイル
オキシメチルクロリド、エトキシカルボニルオキシメチ
ルクロリドのようなカルボニルオキシ低級アルキルハラ
イド類を挙げることができる。
Specific examples of the compound having the general formula R 9 -X include, for example, aliphatic acyl halides such as acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl bromide, valeryl chloride, and hexanoyl chloride; methoxycarbonyl chloride, methoxycarbonyl bromide ,
Acyl halides such as ethoxycarbonyl chloride, propoxycarbonyl chloride, butoxycarbonyl chloride, lower alkoxycarbonyl halides such as hexyloxycarbonyl chloride or arylcarbonyl halides such as benzoyl chloride, benzoyl bromide and naphthoyl chloride, t-butyldimethyl Silyl chloride, trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, triethylsilyl bromide, triisopropylsilyl chloride, dimethylisopropylsilyl chloride, diethylisopropylsilyl chloride,
Silyl halides such as t-butyldiphenylsilyl chloride, diphenylmethylsilyl chloride, triphenylsilyl chloride or corresponding silyltrifluoromethanesulfonates, aralkyl halides such as benzyl chloride, benzyl bromide or pivaloyloxy Examples thereof include carbonyloxy lower alkyl halides such as methyl chloride and ethoxycarbonyloxymethyl chloride.

【0156】一般式 R9 −O−R9 を有する化合物の
具体例としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水バレリル酸、無水ヘキサン酸のような脂肪族カ
ルボン酸無水物を挙げることができ、更に、ギ酸と酢酸
のような混合酸無水物を使用することもできる。
Specific examples of the compound having the general formula R 9 —O—R 9 include, for example, aliphatic carboxylic anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, valeric anhydride and hexanoic anhydride. Alternatively, mixed acid anhydrides such as formic acid and acetic acid can be used.

【0157】<方法2>において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができる。<方法2>
おいて使用される塩基としては、上記<方法1>におい
て記載したのと同様の塩基を使用することができる。反
応温度は、−20℃乃至80℃で行なわれるが、好適に
は、0℃乃至室温である。反応時間は、主に反応温度、
原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によっ
て異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、
30分間乃至1日間である。
The solvent used in <Method 2> is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Hydrogens: benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate Esters: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-
Amides such as methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide can be mentioned. As the base used in <Method 2> , the same base as described in <Method 1> can be used. The reaction is carried out at a temperature of -20 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to room temperature. The reaction time mainly depends on the reaction temperature,
Although it depends on the type of the starting compound, the reaction reagent or the solvent used, it is usually 10 minutes to 3 days, preferably
30 minutes to 1 day.

【0158】<方法3>において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができる。<方法3>
おいて使用される塩基としては、上記<方法1>におい
て記載したのと同様の塩基を使用することができる。反
応温度は、0℃乃至使用される溶媒の還流温度で行なわ
れるが、好適には、室温乃至50℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3
日間で、好適には、30分間乃至1日間である。
The solvent used in <Method 3> is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, the solvent is an aliphatic carbon such as hexane or heptane. Hydrogens: benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate Esters: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-
Amides such as methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide can be mentioned. As the base used in <Method 3> , the same base as described in <Method 1> can be used. The reaction is carried out at a temperature from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, preferably from room temperature to 50 ° C. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 minutes.
Days, preferably 30 minutes to 1 day.

【0159】Step D3は、化合物(XV)のR11
基を除去することにより、化合物(II)を製造する工
程である。
Step D3 is a compound represented by the formula ( 11 )
This is a step of producing a compound (II) by removing a group.

【0160】R11基の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。R11が、シリル基である場合に
は、通常、弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理することにより除去さ
れる。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に
限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエ−テル類が好適である。反応温度及び反応時間は、
特に限定はないが、通常、室温で10分間乃至18時間
反応させる。
The removal of the R 11 group depends on its type, but is generally carried out by a method well known in the art as follows. When R 11 is a silyl group, it is usually removed by treating with a compound generating a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride. The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable. The reaction temperature and reaction time are
Although not particularly limited, the reaction is usually performed at room temperature for 10 minutes to 18 hours.

【0161】R11が、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形成する
置換されたメチレン基である場合には、溶媒の存在下
に、酸又は塩基で処理することにより除去することがで
きる。使用される酸としては、通常酸として使用される
もので、反応を阻害しないものであれば特に限定はない
が、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸のよう
な無機酸又はB−ブロモカテコールボランのようなルイ
ス酸が用いられ、更に好適には、塩酸又はB−ブロモカ
テコールボランである。酸で処理する反応において使用
される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用される
ものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニト
ロ化炭化水素類を挙げることができる。好適には芳香族
炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類である。
When R 11 is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, an alkoxycarbonyl group or a substituted methylene group forming a Schiff base, treatment with an acid or a base in the presence of a solvent. Can be removed. The acid to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Preferably, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or hydrobromic acid is used. Alternatively, a Lewis acid such as B-bromocatecholborane is used, and more preferably, hydrochloric acid or B-bromocatecholborane. The solvent used in the reaction with the acid is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; nitrated hydrocarbons such as nitroethane and nitrobenzene Can be mentioned. Preferred are aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons.

【0162】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシ
ド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸
化物類又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルの
ようなアンモニア類が用いられる。尚、塩基による加水
分解では異性化が起こることがある。塩基で処理する反
応において使用される溶媒としては、通常の加水分解反
応に使用されるものであれば特に限定はなく、水;メタ
ノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒
が好適である。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶
媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に
限定はないが、副反応を抑制するために、通常は0乃至
150℃で、1 乃至10時間実施される。
The base to be used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, or the like. Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide or ammonia such as aqueous ammonia and concentrated ammonia-methanol are used. It should be noted that isomerization may occur in hydrolysis with a base. The solvent used in the reaction with the base is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. Water; alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol -Such as alcohols, tetrahydrofuran and dioxane
An organic solvent such as ters or a mixed solvent of water and the above organic solvent is preferable. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent and the acid or base used, and are not particularly limited. However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 to 150 ° C. for 1 to 10 hours. You.

【0163】R11が、アラルキル基又はアラルキルオキ
シカルボニル基である場合には、通常、溶媒中で、還元
剤と接触させることにより(好適には、触媒下に常温に
て接触還元)除去する方法又は酸化剤を用いて除去する
方法が好適である。接触還元による除去において使用さ
れる溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特
に限定はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパ
ノ−ルのようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トル
エン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、
ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、
酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸の
ような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒
が好適である。使用される触媒としては、通常、接触還
元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、
好適には、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白
金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニ
ルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ムが用いられる。圧力は、特に限定はないが、通常1乃
至10気圧で行なわれる。反応温度及び反応時間は、出
発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、
0乃至100℃で、5分乃至24時間実施される。
When R 11 is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, it is usually removed by contacting with a reducing agent in a solvent (preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst). Alternatively, a method of removing using an oxidizing agent is preferable. The solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, diethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene;
Hexane, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane,
Esters such as ethyl acetate and propyl acetate, fatty acids such as acetic acid, and mixed solvents of these organic solvents and water are preferred. The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a catalytic reduction reaction.
Preferably, palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, and palladium-barium sulfate are used. The pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the type of the solvent and the catalyst, and the like.
Performed at 0 to 100 ° C. for 5 minutes to 24 hours.

【0164】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。このような有機
溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチ
レンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類を挙げることができる。使用される酸化剤とし
ては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はない
が、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、ア
ンモニウムセリウムナイトレイト(CAN)、2,3−
ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DD
Q)が用いられる。反応温度及び反応時間は、出発物
質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、0乃
至150℃で、10分乃至24時間実施される。
The solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but is preferably a water-containing organic solvent. Suitable examples of such organic solvents include ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. And ethers, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for oxidation, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2,3-
Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DD
Q) is used. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst and the like, but are usually carried out at 0 to 150 ° C. for 10 minutes to 24 hours.

【0165】R11がアルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通常、アミノ基の保護基が前記の脂肪族アシ
ル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシ
ッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の
除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することによ
り達成される。
When R 11 is an alkenyloxycarbonyl group, the protecting group for the amino group is usually the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group, alkoxycarbonyl group or a substituted methylene group forming a Schiff base. It is achieved by treating with a base in the same manner as in the removal reaction in some cases.

【0166】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくは
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡
便で、副反応が少なく実施することができる。
In the case of allyloxycarbonyl, the removal method using palladium and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl is particularly simple and can be carried out with few side reactions.

【0167】[E法][Method E]

【0168】[0168]

【化18】 Embedded image

【0169】上記式中、R2 、R9 、D及びGは、前記
と同意義を示す。
In the above formula, R 2 , R 9 , D and G are as defined above.

【0170】X’及びX''は、Yの定義における基と同
様の基を示す。
X ′ and X ″ represent the same groups as in the definition of Y.

【0171】E’は、Eの定義における「ハロゲン原子
で置換されていてもよい炭素数1乃至4個のアルキレン
基」又は「炭素数3乃至6個のシクロアルカン環を含む
炭素数3乃至8個のアルキレン基」より炭素数が1つ少
ない相当する基を示す。
E ′ is an “alkylene group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom” in the definition of E, or “3 to 8 carbon atoms containing a cycloalkane ring having 3 to 6 carbon atoms”. And a corresponding group having one less carbon atom than "alkylene groups".

【0172】[E法]は、[D法]と同様、化合物(I
I)において、環
[Method E] is the same as Compound [I], as in Method D.
In I), the ring

【0173】[0173]

【化19】 Embedded image

【0174】が6乃至8員環である化合物を製造する方
法である。
Is a method for producing a compound having a 6- to 8-membered ring.

【0175】Step E1は、化合物(XII)のア
ミノ基と、化合物(XVI)とを、溶媒中、塩基の存在
下に反応させ、アシル化を行った後、次いで、DH基へ
のアルキル化を行い、環状アミドを形成し、化合物(X
VII)を製造する工程である。
Step E1 is to react an amino group of compound (XII) with compound (XVI) in a solvent in the presence of a base, perform acylation, and then carry out alkylation to DH group. To form a cyclic amide, and the compound (X
VII).

【0176】前段のアシル化において、使用される溶媒
としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサ
ン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジ
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;
ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリド
ン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類を挙げることができる。使用
される塩基としては、通常の反応において塩基として使
用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、
N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロ
リジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルア
ミノ) ピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メ
チルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、
N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができる。尚、4−(N,N−ジメチルアミノ) ピ
リジン、4−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合
わせて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的
に行わせるために、モレキュラー・シーブのような脱水
剤、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラ
ブチルアンモニウムクロリドのような第4級アンモニウ
ム塩類、ジベンゾ−18−クラウン−6のようなクラウ
ンエーテル類、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,
2−a]ピリミジン−2−オンのような酸補足剤等を添
加することもできる。反応温度は、−20℃乃至80℃
で行なわれるが、好適には、0℃乃至室温である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃
至3日間で、好適には、30分間乃至1日間である。
In the acylation in the first step, the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, it is an aliphatic solvent such as hexane or heptane. Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate and propyl acetate Esters such as acetic acid, butyl acetate and diethyl carbonate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile;
Formamide, N, N-dimethylformamide, N, N
Amides such as -dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide. The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert -Butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline,
Organic bases such as N, N-diethylaniline can be mentioned. In addition, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount. Dehydrating agents such as sieves, quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, crown ethers such as dibenzo-18-crown-6, 3,4-dihydro-2H-pyrido [1 ,
2-a] An acid scavenger such as pyrimidin-2-one can also be added. Reaction temperature is -20 ° C to 80 ° C
The temperature is preferably 0 ° C. to room temperature. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day.

【0177】尚、化合物(XVI)のX''基が水酸基を
示すカルボン酸誘導体の場合にも、上記溶媒中、上記塩
基の存在又は非存在下に、前記「縮合剤」で反応させる
ことによっても達成できる。
In the case of the carboxylic acid derivative in which the X ″ group of the compound (XVI) represents a hydroxyl group, the compound is reacted with the above-mentioned “condensing agent” in the above-mentioned solvent in the presence or absence of the above-mentioned base. Can also be achieved.

【0178】後段のアルキル化反応において、使用され
る溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度
溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソ
プロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエ−テル類;アセトニトリル、プロピオニ
トリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホル
ムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N
−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンのようなスルホキシド類を挙げることができ、更に好
適には、エ−テル類及びアミド類であり、最も好適に
は、テトラヒドロフラン及びN,N−ジメチルホルムア
ミドである。使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのような
アルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類;弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金
属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類を挙げることが
でき、更に好適には、アルカリ金属水素化物類及びアル
カリ金属アルコキシド類である。反応温度は−20℃乃
至100℃で行なわれるが、好適には、0℃乃至50℃
である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、10分間乃至24時間であり、好適には、30分間
乃至12時間である。
The solvent used in the subsequent alkylation reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably a solvent such as benzene, toluene and xylene. Aromatic hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane,
Ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile, propionitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2 -Pyrrolidone, N
-Amides such as methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide; sulphoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane; more preferably, ethers and amides; most preferably, Tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide. The base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; sodium hydrogen carbonate Alkali metal hydrogencarbonates such as potassium, hydrogencarbonate and lithium hydrogencarbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, water Alkali metal hydroxides such as lithium oxide; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium Alkali metal alkoxy such as t-butoxide and lithium methoxide There may be mentioned earth, more preferably, an alkali metal hydrides and alkali metal alkoxides. The reaction temperature is from -20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
It is. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.

【0179】Step E2は、化合物(XVII)の
アミド基を、溶媒中、還元剤を使用して、イミノ基に還
元し、化合物(II)を製造する工程である。
Step E2 is a step in which the amide group of compound (XVII) is reduced to an imino group using a reducing agent in a solvent to produce compound (II).

【0180】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエ
チルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げる
ことができ、更に好適には、エ−テル類であり、最も好
適には、ジエチルエ−テル及びテトラヒドロフランであ
る。使用される還元剤としては、通常、還元剤として使
用されるものであれば特に限定はないが、好適には、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような
水素化ホウ素アルカリ金属;水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化リチウムトリ-tert-ブトキシドアルミニウム
のような水素化アルミニウム化合物;水素化テルルナト
リウム;ジ(イソブチル)アルミニウムヒドリド、ビス
(メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムヒドリド
のような水素化有機アルミニウム系還元剤等のヒドリド
試薬:ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・テト
ラヒドロフラン錯体のようなホウ素系還元剤を挙げるこ
とができ、更に好適には、水素化アルミニウム化合物及
びホウ素系還元剤であり、更により好適には、ホウ素系
還元剤であり、最も好適には、ボラン・ジメチルスルフ
ィド錯体である。反応温度は−78℃乃至150℃で行
なわれるが、好適には、−20℃乃至100℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は
使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分間
乃至24時間であり、好適には、10分間乃至2時間で
ある。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Preferably, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene; Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene,
Halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; and more preferably, ether And most preferably, diethyl ether and tetrahydrofuran. The reducing agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used as a reducing agent, but is preferably an alkali metal borohydride such as sodium borohydride or lithium borohydride; Aluminum hydride compounds such as lithium aluminum and lithium tri-tert-butoxide aluminum; sodium tellurium hydride; organoaluminum hydride reducing agents such as di (isobutyl) aluminum hydride and bis (methoxyethoxy) aluminum sodium hydride And hydride reagents such as borane-dimethylsulfide complex and borane-tetrahydrofuran complex. More preferably, they are aluminum hydride compounds and boron-based reducing agents. , A boron-based reducing agent, most suitable Is a borane-dimethyl sulfide complex. The reaction is carried out at a temperature of -78 ° C to 150 ° C, preferably -20 ° C to 100 ° C.
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 2 hours.

【0181】尚、本工程において、R9 基が除去される
ことがあり、その場合には、所望により、前記Step
D2の〈方法1〉乃至〈方法3〉と同様にして、再
度、水酸基をR9 基で保護することができる。
[0181] In the present process, may R 9 groups are removed, in which case, optionally, the Step
The hydroxyl group can be protected again with the R 9 group in the same manner as in <Method 1> to <Method 3> of D2 .

【0182】[F法][Method F]

【0183】[0183]

【化20】 Embedded image

【0184】上記式中、R2 、R9 及びGは、前記と同
意義を示す。
In the above formula, R 2 , R 9 and G are as defined above.

【0185】[F法]は、上記[C法]における原料化
合物である化合物(IX)を製造する方法である。
[Method F] is a method for producing compound (IX) which is a raw material compound in the above [Method C].

【0186】Step F1は化合物(XVIII)と
金属マグネシウムとを、常法に従って、反応させグリニ
ャール試薬を製造した後、パラジウム触媒又はニッケル
触媒を用いて該グリニャール試薬と化合物(XIX)と
のクロスカップリング反応を行い、化合物(IX)を製
造する工程である。
Step F1 is a reaction between compound (XVIII) and metallic magnesium according to a conventional method to produce a Grignard reagent, and then cross-coupling of the Grignard reagent and compound (XIX) using a palladium catalyst or a nickel catalyst. In this step, the reaction is carried out to produce compound (IX).

【0187】使用されるパラジウム触媒としては、パラ
ジウムを含有する触媒であれば特に限定はないが、好適
にはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフェン)パラジウ
ム(II)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(I
I) クロリド、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)フェロセン]パラジウム(II) クロリド、ト
リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、
[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジク
ロロパラジウム(II)及び酢酸パラジウムを挙げるこ
とができる。使用されるニッケル触媒とは、ニッケルを
含有する触媒であれば特に限定はないが、好適には塩化
ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)、
[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンジク
ロロニッケル(II)及びニッケル(II)アセチルア
セトナートを挙げることができる。
The palladium catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst containing palladium, but is preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphene) palladium (II) chloride. ), Bis (acetonitrile) palladium (I
I) chloride, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0),
[1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloropalladium (II) and palladium acetate can be mentioned. The nickel catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst containing nickel, but is preferably bis (triphenylphosphine) nickel (II) chloride,
[1,3-bis (diphenylphosphino) propanedichloronickel (II) and nickel (II) acetylacetonate.

【0188】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコール及びジメチルエーテ
ルのようなエーテル類を挙げることができ、更に好適に
はジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. And ethers such as dimethyl ether, and more preferably diethyl ether or tetrahydrofuran.

【0189】反応温度は0℃乃至120℃で行われる
が、好適には室温乃至80℃である。
The reaction is carried out at a temperature of 0 ° C. to 120 ° C., preferably room temperature to 80 ° C.

【0190】反応時間は、主に反応温度、原料物質、反
応試薬及び使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常10分間乃至24時間であり、好適には30分間乃至
5時間である。 [G法]
The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting materials, the reaction reagents and the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 5 hours. [Method G]

【0191】[0191]

【化21】 Embedded image

【0192】上記式中、R2 及びG’は、前記と同意義
を示す。
In the above formula, R 2 and G ′ have the same meaning as described above.

【0193】Wは、Yの定義における基と同様の基を示
す。
W represents the same group as the group in the definition of Y.

【0194】尚、Wは、R12と一緒になって単結合を示
してもよく、この場合には、化合物(XXI)は、酸無
水物となる。
W may form a single bond together with R 12 , in which case the compound (XXI) is an acid anhydride.

【0195】R12は、カルボキシ基の保護基を示し、加
水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的
方法により開裂し得る「反応における保護基」を示す。
斯かる「反応における保護基」としては、好適には、前
記「低級アルキル基」;前記「低級アルケニル基」;前
記「低級アルキニル基」;前記「ハロゲノ低級アルキル
基」;前記ヒドロキシ「低級アルキル基」;アセチルメ
チルのような「脂肪族アシル」−「低級アルキル基」;
前記「そのエステル」の定義における「アラルキル
基」;前記「シリル基」を挙げることができる。[G
法]は上記化合物(IX)においてG基が炭素数3又は
4個を有する化合物を製造する方法である。
R 12 represents a carboxy-protecting group, and represents a “protecting group in the reaction” which can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
As the “protecting group in the reaction”, preferably, the “lower alkyl group”; the “lower alkenyl group”; the “lower alkynyl group”; the “halogeno lower alkyl group”; and the hydroxy “lower alkyl group” "Aliphatic acyl" such as acetylmethyl- "lower alkyl";
The “aralkyl group” in the definition of the “ester” thereof; the “silyl group” can be mentioned. [G
Method] is a method for producing a compound in which the G group has 3 or 4 carbon atoms in the compound (IX).

【0196】Step G1は、化合物(XX)と酸誘
導体(XXI)とを、溶媒の存在下又は非存在下、ルイ
ス酸の存在下に、フリーデル・クラフツ反応により反応
させた後、酸誘導体(XXI)が酸無水物の場合には、
所望により、生成したフリーのカルボン酸をR12基でエ
ステル化した後、カルボニル基を、溶媒中、塩基の存在
下、ウィテッヒ反応によりエキソメチレン基に変換する
ことにより、化合物(XXII)を製造する工程であ
る。
Step G1 is a reaction between the compound (XX) and the acid derivative (XXI) by a Friedel-Crafts reaction in the presence or absence of a solvent in the presence of a Lewis acid. When XXI) is an acid anhydride,
If desired, the resulting free carboxylic acid is esterified with an R 12 group, and then the carbonyl group is converted to an exomethylene group by a Wittig reaction in a solvent in the presence of a base to produce compound (XXII). It is a process.

【0197】前段のフリーデル・クラフツ反応において
使用されるルイス酸としては、通常、ルイス酸として使
用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのよ
うなトリ低級アルキルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネート類、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムのよう
なアルミニウム類、四塩化錫のような錫類、臭化亜鉛の
ような亜鉛類、四塩化チタンのようなチタン類又は過塩
素酸トリメチルシリルエステル、過塩素酸トリフェニル
メチルエステルのような過塩素酸類であり、更に好適に
は、アルミニウム類及びチタン類であり、特に好適に
は、塩化アルミニウム及び臭化アルミニウムである。
The Lewis acid used in the former Friedel-Crafts reaction is not particularly limited as long as it is generally used as a Lewis acid.
Tri-lower alkylsilyl trifluoromethanesulfonates such as trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, aluminums such as aluminum chloride and aluminum bromide, tins such as tin tetrachloride, zincs such as zinc bromide, titanium tetrachloride Titanium or a perchloric acid such as trimethylsilyl perchlorate and triphenylmethyl perchlorate, more preferably aluminum and titanium, and particularly preferably aluminum chloride and bromide. Aluminum.

【0198】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエ
チルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;ニトロ
エタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類を挙げ
ることができ、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類で
ある。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Preferably, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene; Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene,
Halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; and nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene. And more preferably halogenated hydrocarbons.

【0199】反応温度は、−10℃乃至150℃で行な
われるが、好適には、0℃乃至100℃である。反応時
間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常、30分間乃至
24時間であり、好適には、1時間乃至12時間であ
る。
The reaction is carried out at a temperature of from -10 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.

【0200】中段のエステル化において、斯かる反応が
アルキル化に属する場合には、カルボン酸を、下記のい
ずれかの方法で処理することによりエステル化すること
ができる。
In the middle stage of esterification, when such a reaction belongs to alkylation, the carboxylic acid can be esterified by treating with any of the following methods.

【0201】<方法1>一般式 R12−W’を有する化
合物(上記式中、R12は、前記と同意義を示し、W’
は、例えば、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子;
メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのよ
うな低級アルカンスルホニルオキシ基;トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニ
ルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキ
シ基;ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホ
ニルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシのよ
うなアリ−ルスルホニルオキシ基等の、求核残基として
脱離する基を示す。)と、溶媒中(使用される溶媒とし
ては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘ
プタンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのような
ケトン類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−
2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることが
できる。)、塩基の存在下(使用される塩基としては、
通常の反応において塩基として使用されるものであれ
ば、特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩
類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなア
ルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類;弗化ナトリウム、弗化カリウムのよ
うなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシ
ド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキ
シド類;メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカ
プタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属
類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−
ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチ
ルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4
−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリ
ン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−
ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABC
O)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ
−7−エン(DBU)のような有機塩基類又はブチルリ
チウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビ
ス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類
を挙げることができる。)に、通常、−20℃乃至12
0℃(好適には、0乃至80℃)で、0.5乃至10時
間反応させる方法。
<Method 1> Compound having the general formula R 12 —W ′ (wherein R 12 has the same meaning as described above, and W ′
Is a halogen atom such as, for example, chlorine, bromine, iodine;
Lower alkanesulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; halogeno lower alkanesulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy; benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyl It represents a group leaving as a nucleophilic residue, such as an arylsulfonyloxy group such as oxy. ) And a solvent (the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane are used. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran; Ethers such as dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N- The Chill formamide, N, N- dimethylacetamide, N- methyl -
Examples include amides such as 2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide. ), In the presence of a base (as the base used,
There is no particular limitation as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as lithium; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide Hydroxides; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide Metal alkoxides such as methyl mercap Mercaptans alkali metals such as emissions sodium, ethyl mercaptan sodium; N- methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N- methylpiperidine, pyridine, 4-
Pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert-butyl) -4
-Methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-
Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABC
O), organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or organic metal bases such as butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide Can be mentioned. ), Usually from -20 ° C to 12
A method of reacting at 0 ° C. (preferably 0 to 80 ° C.) for 0.5 to 10 hours.

【0202】<方法2>一般式 R12−OHを有する化
合物[上記式中、R12は、前記と同意義を示す。]と、
溶媒中、塩基の存在又は非存在下に、前記「縮合剤」で
反応させる方法。
<Method 2> Compound having the general formula R 12 —OH [wherein R 12 has the same meaning as described above. ]When,
A method of reacting with the above-mentioned "condensing agent" in a solvent in the presence or absence of a base.

【0203】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類;アセトニトリル、イソブチロニ
トリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、
N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
を挙げることができる。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, the solvent is an aliphatic hydrocarbon such as hexane or heptane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; methylene chloride, chloroform,
Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran; Ethers such as dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide;
Examples include amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide.

【0204】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、N−メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、
ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−
(N,N−ジメチルアミノ) ピリジン、2,6−ジ(te
rt−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N
−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのよう
な有機塩基類を挙げることができる。
The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine,
Pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4-
(N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (te
rt-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N
Organic bases such as -dimethylaniline and N, N-diethylaniline.

【0205】尚、4−(N,N−ジメチルアミノ) ピリ
ジン、4−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わ
せて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に
行わせるために、モレキュラー・シーブのような脱水
剤、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラ
ブチルアンモニウムクロリドのような第4級アンモニウ
ム塩類、ジベンゾ−18−クラウン−6のようなクラウ
ンエーテル類、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,
2−a]ピリミジン−2−オンのような酸補足剤等を添
加することもできる。
It is to be noted that 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine may be used in combination with other bases in a catalytic amount. , Dehydrating agents such as molecular sieves, quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, crown ethers such as dibenzo-18-crown-6, 3,4-dihydro-2H- Pyrido [1,
2-a] An acid scavenger such as pyrimidin-2-one can also be added.

【0206】反応温度は、−20℃乃至80℃で行なわ
れるが、好適には、0℃乃至室温である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶
媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間
で、好適には、30分間乃至1日間である。
The reaction is carried out at a temperature from -20 ° C to 80 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature. The reaction time is
Although it depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, it is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day.

【0207】<方法3>保護基が、低級アルキル基の場
合に、溶媒中(反応を阻害せず、出発物質をある程度溶
解するものであれば特に限定はないが、好適には、試薬
と同一のアルコール;ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホ
ロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができ、好適には、試薬
と同一のアルコールである。)、酸触媒の存在下(通常
の反応において酸触媒として使用されるものであれば特
に限定はないが、好適には、塩化水素、臭化水素酸、硫
酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚
酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような
有機酸等のブレンステッド酸或いはボロントリクロリ
ド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのよう
なルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂を挙げることがで
きる。)、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノールのような対応するアルコールと、0℃乃至15
0℃(好適には、50℃乃至100℃)で、10分間乃
至24時間(好適には、30分間乃至5時間)反応させ
る方法、のいずれかの方法により達成される。
<Method 3> When the protecting group is a lower alkyl group, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent in a solvent. Alcohols such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform,
Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; acetone;
Ketones such as methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone , N-
Amides such as methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide can be mentioned, and are preferably the same alcohol as the reagent. ), In the presence of an acid catalyst (there is no particular limitation as long as it is used as an acid catalyst in a normal reaction, but preferably, such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid). Inorganic acid or Brönsted acid such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, organic acid such as paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide And a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, propanol and butanol, and 0 ° C to 15 ° C.
The reaction is carried out at 0 ° C. (preferably 50 ° C. to 100 ° C.) for 10 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 5 hours).

【0208】後段のウィテッヒ反応において、使用され
る試薬としては、通常、ウィテッヒ反応に使用されるも
のであれば特に限定はないが、好適には、臭化メチルト
リフェニルホスホニウム、沃化メチルトリフェニルホス
ホニウムのようなメチルトリフェニルホスホニウム ハ
ライドである。使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエ
チルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロ
フランのようなエ−テル類;アセトニトリル、イソブチ
ロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げるこ
とができ、更に好適には、芳香族炭化水素類であり、最
も好適には、ベンゼンである。使用される塩基として
は、通常の反応において塩基として使用されるものであ
れば、特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸
塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような
アルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアル
カリ金属水酸化物類;弗化ナトリウム、弗化カリウムの
ようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ
シド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、
リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類を挙げることができ、更に好適には、アルカリ金属水
素化物類及びアルカリ金属アルコキシド類であり、最も
好適には、アルカリ金属アルコキシド類である。反応温
度は−20℃乃至100℃で行なわれるが、好適には0
℃乃至50℃である。反応時間は、主に反応温度、原料
化合物、使用される溶媒又は使用される塩基の種類によ
って異なるが、通常、10分間乃至24時間であり、好
適には、30分間乃至12時間である。
The reagents used in the latter Wittig reaction are not particularly limited as long as they are usually used in the Wittig reaction. Preferably, methyltriphenylphosphonium bromide, methyltriphenyl iodide are used. Methyltriphenylphosphonium halides such as phosphonium. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene,
Halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexa Examples include amides such as methyl phosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, more preferably aromatic hydrocarbons, and most preferably benzene. The base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably, sodium carbonate,
Alkali metal carbonates such as potassium carbonate and lithium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate; alkali metal hydrogen such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium Methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide,
Examples thereof include alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, more preferably alkali metal hydrides and alkali metal alkoxides, and most preferably alkali metal alkoxides. The reaction is carried out at a temperature of -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C.
C. to 50.degree. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the solvent used or the type of the base used, but is usually from 10 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.

【0209】Step G2は、エステル化合物(XX
II)のカルボキシル基を、溶媒中、還元剤を使用し
て、還元反応を行い、一級水酸基に変換した後、この水
酸基を、R9 基で保護して、化合物(IX)を製造する
工程である。
Step G2 is an ester compound (XX
The carboxyl group of II) is subjected to a reduction reaction using a reducing agent in a solvent to convert it into a primary hydroxyl group, and then, this hydroxyl group is protected with an R 9 group to produce a compound (IX). is there.

【0210】前段の還元反応において使用される還元剤
としては、通常、還元剤として使用されるものであれば
特に限定はないが、好適には、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカ
リ金属;水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウム
トリ-tert-ブトキシドアルミニウムのような水素化アル
ミニウム化合物;水素化テルルナトリウム;ジ(イソブ
チル)アルミニウムヒドリド、ビス(メトキシエトキ
シ)アルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有
機アルミニウム系還元剤等のヒドリド試薬を挙げること
ができ、更に好適には、水素化アルミニウム化合物及び
水素化有機アルミニウム系還元剤であり、最も好適に
は、水素化アルミニウム化合物である。
The reducing agent used in the first-stage reduction reaction is not particularly limited as long as it is generally used as a reducing agent. Preferably, such reducing agents as sodium borohydride and lithium borohydride are used. Alkali metal borohydride; aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride and lithium tri-tert-butoxide aluminum; sodium tellurium hydride; di (isobutyl) aluminum hydride, bis (methoxyethoxy) aluminum sodium hydride Hydride reagents such as organoaluminum hydride-based reducing agents can be used. More preferred are aluminum hydride compounds and organoaluminum hydride-based reducing agents, and most preferred are aluminum hydride compounds.

【0211】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエ
チルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げる
ことができ、更に好適には、エ−テル類であり、最も好
適には、ジエチルエ−テル及びテトラヒドロフランであ
る。反応温度は−78℃乃至50℃で行なわれるが、好
適には、−20℃乃至20℃である。反応時間は、主に
反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の
種類によって異なるが、通常、5分間乃至24時間であ
り、好適には、10分間乃至2時間である。
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene; Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene,
Halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; and more preferably, ether And most preferably, diethyl ether and tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature of -78 ° C to 50 ° C, preferably -20 ° C to 20 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 2 hours.

【0212】後段のR9 基での保護反応は、前記Ste
p D2の〈方法1〉乃至〈方法3〉に準じて実施され
る。
The protection reaction at the subsequent R 9 group is carried out according to the above-mentioned Ste.
or <Method 1> of p D2 are carried out according to <Method 3>.

【0213】[H法][Method H]

【0214】[0214]

【化22】 Embedded image

【0215】上記式中、R2 は、前記と同意義を示す。In the above formula, R 2 has the same meaning as described above.

【0216】R13は、カルボキシ基の保護基を示し、R
12の定義における基と同様の基を示す。R14は、各々、
前記「低級アルキル基」を示し、斯かる基としては、好
適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど
を挙げることができる。又、2つのR14基は一緒になっ
て低級アルキレン基を示してもよく、斯かる基として
は、好適には、メチレン、エチレン、トリメチレンなど
を挙げることができる。R15は、水酸基の保護基を示
し、R9 の定義における基と同様の基を示す。W''は、
ハロゲン原子を示し、好適には、塩素原子である。
R 13 represents a protecting group for a carboxy group;
The same groups as the groups in the definition of 12 are shown. R 14 is
The term "lower alkyl group" refers to such a group, preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like. The two R 14 groups may together represent a lower alkylene group, and such groups preferably include methylene, ethylene, trimethylene and the like. R 15 represents a hydroxyl-protecting group, and is the same as the group in the definition of R 9 . W '' is
It represents a halogen atom, and is preferably a chlorine atom.

【0217】[H法]は、上記化合物(IX)におい
て、G基が炭素数2個を有する化合物(XXVII)を
製造する方法である。
[Method H] is a method for producing a compound (XXVII) in which the G group has 2 carbon atoms in the above compound (IX).

【0218】Step H1は化合物(XXIII)か
らβ−ケトエステル誘導体(XXIV)を製造する工程
であり、例えばJ. Wemple らの方法(Synthesis, 290
(1993) )に準じて、常法によって行われる。
Step H1 is a step of producing a β-ketoester derivative (XXIV) from the compound (XXIII). For example, the method of J. Wemple et al. (Synthesis, 290)
(1993)).

【0219】Step H2はβ−ケトエステル誘導体
(XXIV)と式R14−OH(式中、R14は前記と同意
義を示す。)を有するアルコール、式HO−R14' −O
H(式中、R14' は、2つのR14基が一緒になって形成
する低級アルキレン基を示す)を有するアルカンジオー
ル、又は式(R14−O)3 CH(式中、R14は前記と同
意義を示す。)を有するオルトギ酸エステルとを反応さ
せて、ケタール(XXV)を製造する工程であり、反応
は、例えば、アルコール若しくはアルカンジオール中、
酸触媒の存在下又は非存在下で、加熱することによりお
こなわれる。
Step H2 is an alcohol having the β-ketoester derivative (XXIV) and the formula R 14 —OH (where R 14 has the same meaning as described above), the formula HO—R 14 ′ —O
An alkanediol having H (wherein R 14 ′ represents a lower alkylene group formed by two R 14 groups together), or a compound of the formula (R 14 —O) 3 CH, wherein R 14 is A ketal (XXV) by reacting with an orthoformate having the same meaning as described above). The reaction is performed, for example, in an alcohol or alkanediol.
It is carried out by heating in the presence or absence of an acid catalyst.

【0220】式R14−OHを有するアルコールとして
は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及び
イソプロパノールなどを挙げることができる。好適には
エタノールである。式HO−R14' −OHを有するアル
カンジオールとしては、例えばエチレングリコール及び
プロピレングリコールなどを挙げることができる。式
(R14−O)3 CH(式中、R14は前記と同意義を示
す。)を有するオルトギ酸エステルとしては、例えばト
リメトキシメタン、トリエトキシメタンなどを挙げるこ
とができる。
Examples of the alcohol having the formula R 14 -OH include methanol, ethanol, propanol and isopropanol. Preferably it is ethanol. The alkanediol having the formula HO-R 14 '-OH, such as ethylene glycol and propylene glycol. Formula (R 14 -O) (wherein, R 14 is. Showing the same meaning as defined above) 3 CH The orthoformate ester with, can be, for example, trimethoxy methane, and triethoxymethane.

【0221】好適には、エタノール中、オルトギ酸エチ
ルの存在下、p−トルエンスルホン酸を触媒として用
い、加熱する方法である。
A preferred method is heating in ethanol in the presence of ethyl orthoformate using p-toluenesulfonic acid as a catalyst.

【0222】反応温度は、通常、40℃乃至150℃で
行われるが、好適には50℃乃至100℃である。
The reaction temperature is usually from 40 ° C. to 150 ° C., preferably from 50 ° C. to 100 ° C.

【0223】反応時間は、主に反応温度、原料物質及び
使用される溶媒によって異なるが、、通常30分間乃至
2日間であり、好適には2時間乃至12時間である。
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting materials and the solvent used, but is usually from 30 minutes to 2 days, preferably from 2 hours to 12 hours.

【0224】Step H3は化合物(XXV)のエス
テルを還元した後、ケタール基を脱保護し、次いで一級
水酸基をR15基で保護して化合物(XXVI)を製造す
る工程である。
Step H3 is a step of reducing the ester of the compound (XXV), deprotecting the ketal group, and then protecting the primary hydroxyl group with the R 15 group to produce the compound (XXVI).

【0225】エステルを還元する反応は、Step G
の前段の工程に準じて実施される。
[0225] The reaction of reducing the ester, Step G
The process is performed according to the previous step of No. 2 .

【0226】ケタール基の脱保護は、通常、溶媒中、酸
の存在下で行われ、好適には、クロロホルム中、トリフ
ルオロ酢酸を用いて行われる。
The deprotection of the ketal group is usually carried out in a solvent in the presence of an acid, preferably using trifluoroacetic acid in chloroform.

【0227】反応温度は、通常、−20℃乃至100℃
で行われるが、好適には−10℃乃至室温である。反応
時間は、主に反応温度、原料物質及び使用される溶媒に
よって異なるが、通常10分間乃至1日間であり、好適
には30分乃至2時間である。
The reaction temperature is usually from -20 ° C to 100 ° C.
The temperature is preferably −10 ° C. to room temperature. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting materials and the solvent used, but is usually from 10 minutes to 1 day, preferably from 30 minutes to 2 hours.

【0228】一級水酸基を保護する反応は、Step
D2の〈方法1〉乃至〈方法3〉に準じて行われる。好
適には、〈方法1〉に準じて行われる。
[0228] to protect the primary hydroxyl group reaction, Step
This is performed according to <Method 1> to <Method 3> of D2 . Preferably, it is performed according to <Method 1>.

【0229】Step H4は化合物(XXVI)のカ
ルボニル基を溶媒中、塩基の存在下、ウィテッヒ反応に
よりエキソ−メチレン基に変換して、化合物(XXVI
I)を製造する工程である。本工程の反応は、前記St
ep G1の後段の反応に準じて行われる。
Step H4 converts the carbonyl group of compound (XXVI) into an exo-methylene group by a Wittig reaction in a solvent in the presence of a base to give compound (XXVI).
This is the step of manufacturing I). The reaction of this step is performed by the above St.
The reaction is performed according to the reaction in the latter stage of ep G1 .

【0230】[I法][Method I]

【0231】[0231]

【化23】 Embedded image

【0232】上記式中、R2 及びR15は、前記と同意義
を示す。
In the above formula, R 2 and R 15 are as defined above.

【0233】[I法]は、化合物(XXVII)の別途
製法である。
[Method I] is a separate method for producing compound (XXVII).

【0234】Step I1は、伊藤等(Bull. Chem.
Soc. Jpn.,64巻、3746頁(1991年)に記載)
の方法に準じて、化合物(XVIII)を、金属マグネ
シウムと反応させ、常法に従ってグリニャール試薬を製
造した後、ルイス酸の存在又は非存在下に、触媒量(好
適には、0.1乃至0.5当量)のパラジウム触媒下、
溶媒中、ジケテンとカップリングさせ、次いで、生成し
たカルボン酸をStep G1の所望の工程に準じて反
応を行って、エステル化し、そのエステルを還元して生
成する一級水酸基を保護することにより、その化合物
(XXVII)を製造する方法である。
Step I1 is described in Ito et al. (Bull. Chem.
Soc. Jpn., 64, 3746 (1991))
Compound (XVIII) is reacted with magnesium metal to produce a Grignard reagent according to a conventional method, and then in the presence or absence of a Lewis acid, in a catalytic amount (preferably 0.1 to 0). .5 equivalents) under palladium catalyst
In a solvent, the resulting carboxylic acid is coupled with diketene, and then the resulting carboxylic acid is subjected to a reaction according to a desired step of Step G1 , esterified, and the ester is reduced to protect a generated primary hydroxyl group. This is a method for producing compound (XXVII).

【0235】主工程において使用されるルイス酸として
は、通常、ルイス酸として使用されるものであれば、特
に限定はなく、ルイス酸の存在下に反応を実施したほう
が副生成物が少なく、収率よく達成されるが、ルイス酸
として好適には、トリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネートのようなトリ低級アルキルシリルトリフル
オロメタンスルホネート類、塩化アルミニウムのような
アルミニウム類、四塩化錫のような錫類、塩化亜鉛、臭
化亜鉛のような亜鉛類、四塩化チタンのようなチタン類
又は過塩素酸トリメチルシリルエステル、過塩素酸トリ
フェニルメチルエステルのような過塩素酸類を挙げるこ
とができ、更に好適には、亜鉛類であり、最も好適に
は、塩化亜鉛である。使用されるパラジウム触媒とは、
パラジウムを含有する触媒であれば特に限定はないが、
好適には、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
クロリドのような有機燐パラジウムを挙げることができ
る。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類を挙げることができ、更に好適には、ジエチル
エ−テルである。反応温度は−20℃乃至50℃で行な
われるが、好適には、0℃乃至20℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、15分間乃至8
時間であり、好適には、30分間乃至2時間である。
The Lewis acid used in the main step is not particularly limited as long as it is usually used as a Lewis acid, and the reaction is carried out in the presence of the Lewis acid, since the amount of by-products is small, and the yield is low. Although achieved at a high rate, preferably as a Lewis acid, tri-lower alkylsilyltrifluoromethanesulfonates such as trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, aluminums such as aluminum chloride, tins such as tin tetrachloride, zinc chloride, Zincs such as zinc bromide, titaniums such as titanium tetrachloride or perchloric acids such as trimethylsilyl perchlorate and triphenylmethyl perchlorate, more preferably zincs And most preferably zinc chloride. The palladium catalyst used is
There is no particular limitation as long as the catalyst contains palladium,
Preferably, organophosphorus palladium such as bis (triphenylphosphine) palladium chloride can be mentioned. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
Preferred are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether, and more preferred is diethyl ether. The reaction is carried out at a temperature of -20 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 20 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 15 minutes to 8 minutes.
Time, preferably 30 minutes to 2 hours.

【0236】後段の工程におけるエステルの還元は、前
Step G1の所望の工程に準じて実施され、一級
水酸基の保護は、前記Step D2の〈方法1〉乃至
〈方法3〉に準じて実施される。
The reduction of the ester in the latter step is carried out in accordance with the desired step of Step G1 , and the protection of the primary hydroxyl group is carried out according to the <Method 1> to <Method 3> of Step D2. It will be implemented in accordance with it.

【0237】[J法][Method J]

【0238】[0238]

【化24】 Embedded image

【0239】上記式中、R16、J及び環Arは前記と同
意義を示す。Qは、水酸基あるいは、前記ハロゲン原子
を示す。
In the above formula, R 16 , J and ring Ar are as defined above. Q represents a hydroxyl group or the aforementioned halogen atom.

【0240】Q’は、ハロゲン原子を示し、好適には臭
素原子である。
Q 'represents a halogen atom, preferably a bromine atom.

【0241】[J法]は化合物(VI)において、Lが
下記式(IL ):
[Method J] In compound (VI), L is the following formula (I L ):

【0242】[0242]

【化25】 Embedded image

【0243】(式中、J及び環Arは前記と同意義を示
す。)を有する基である化合物の製法である。
(Wherein J and ring Ar have the same meanings as described above).

【0244】Step J1は化合物(XXIX)から
化合物(XXX)を製造する工程である。
Step J1 is a process for producing a compound (XXX) from the compound (XXIX).

【0245】(1)Qが水酸基である場合、本工程は、
化合物(XXIX)の水酸基をアセチルチオ基に変換し
た後、塩基を用いて加水分解してアセチル基を除去する
ことにより達成される。
(1) When Q is a hydroxyl group, this step comprises the steps of:
This is achieved by converting the hydroxyl group of compound (XXIX) to an acetylthio group, and then hydrolyzing with a base to remove the acetyl group.

【0246】前段の反応は、(a)化合物(XXIX)
の水酸基を脱離基に変換し、次いで、チオ酢酸の塩を反
応させるか、あるいは(b)チオ酢酸を用いて光延反応
を行うことにより達成される。上記(a)における、水
酸基を脱離基に変換する反応は、Step A2の後段
の工程に準じておこなわれ、チオアセチル基で置換させ
る反応は、通常、溶媒中でチオ酢酸の塩と反応させるこ
とによって達成される。使用される溶媒としては、反応
を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば
特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベン
ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類:アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニ
トリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、
N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
を挙げることができる。好適には、アミド類であり、更
に好適にはN,N−ジメチルホルムアミドである。使用
されるチオ酢酸の塩としては、好適には、チオ酢酸リチ
ウム、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウムなどのチ
オ酢酸の金属塩を挙げることができる。反応温度は、−
20℃乃至150℃で行われるが、好適には、室温乃至
100℃である。反応時間は、主に、反応温度、原料化
合物、及び使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、30分間乃至2日間であり、好適には、2時間乃至
1日間である。
In the first reaction, the compound (XXIX)
Is converted to a leaving group, followed by reaction with a salt of thioacetic acid, or (b) Mitsunobu reaction using thioacetic acid. The reaction for converting a hydroxyl group to a leaving group in the above (a) is performed according to the latter step of Step A2 , and the reaction for substituting with a thioacetyl group is usually performed by reacting with a salt of thioacetic acid in a solvent. Achieved by The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl Ketones such as isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone: nitriles such as acetonitrile, propionitrile, isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate Bromide,
Examples include amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide. Preferably, they are amides, and more preferably, N, N-dimethylformamide. The thioacetic acid salt to be used preferably includes metal salts of thioacetic acid such as lithium thioacetate, sodium thioacetate and potassium thioacetate. The reaction temperature is-
The reaction is carried out at a temperature of from 20 ° C. to 150 ° C., preferably from room temperature to 100 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound and the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 2 days, preferably 2 hours to 1 day.

【0247】上記(b)における、チオ酢酸を用いた光
延反応は、化合物(XXIX)及びチオ酢酸を用いる以
外は、前記Step D2と同様に行われる。アセチル
チオ基のアセチル基を除去する反応は、溶媒中、塩基で
処理することにより達成される。
The Mitsunobu reaction using thioacetic acid in the above (b) is carried out in the same manner as in Step D2 , except that the compound (XXIX) and thioacetic acid are used. The reaction for removing the acetyl group of the acetylthio group is achieved by treating with a base in a solvent.

【0248】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド類;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩;水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモ
ニア−メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用さ
れるものであれば特に限定はなく、水;メタノ−ル、エ
タノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ−ル類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類等の有
機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用
される塩基等により異なり特に限定はないが、副反応を
抑制するために、通常は0乃至150℃で、1 乃至10
時間実施される。
The base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate, or the like. Alkali metal carbonates such as lithium carbonate; sodium hydroxide,
Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, lithium hydroxide and barium hydroxide or ammonia water, and ammonias such as concentrated ammonia-methanol are used.
The solvent to be used is not particularly limited as long as it is one used in a usual hydrolysis reaction. Water; alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol, tetrahydrofuran, An organic solvent such as ethers such as dioxane or a mixed solvent of water and the above organic solvent is preferable. The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the base used, and the like, and are not particularly limited.
Implemented for hours.

【0249】(2)Qがハロゲン原子である場合、化合
物(XXIX)とチオ尿素とを、溶媒中で加熱して反応
させ、次いで加水分解することにより、本工程は達成さ
れる。前段の反応において使用される溶媒としては、好
適には、メタノール、エタノール、イソプロパノールな
どのようなアルコール類をあげることができる。
(2) When Q is a halogen atom, this step is achieved by reacting compound (XXIX) with thiourea by heating in a solvent, followed by hydrolysis. As the solvent used in the first reaction, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and the like can be preferably mentioned.

【0250】反応温度は、通常、室温乃至溶媒150℃
であり、好適には50℃乃至100℃である。反応時間
は、主に溶媒の種類及び出発物質により異なるが、通
常、30分間乃至4日間であり、好適には12時間乃至
24時間である。
The reaction temperature is usually from room temperature to 150 ° C.
And preferably 50 to 100 ° C. The reaction time varies mainly depending on the type of the solvent and the starting material, but is usually 30 minutes to 4 days, preferably 12 hours to 24 hours.

【0251】後段の加水分解は、通常、水と上記アルコ
ール類の混合溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室
温乃至150℃であり、好適には50℃乃至100℃で
ある。反応時間は、主に溶媒の種類及び出発物質により
異なるが、通常、30分間乃至6時間であり、好適には
30分間乃至2時間である。
The latter hydrolysis is usually carried out in a mixed solvent of water and the above alcohols. The reaction temperature is usually from room temperature to 150 ° C, preferably from 50 ° C to 100 ° C. The reaction time varies depending mainly on the type of the solvent and the starting material, but is usually 30 minutes to 6 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.

【0252】Step J2は化合物(XXX)と化合
物(XXXI)とを溶媒中、塩基の存在下で反応させる
ことにより、化合物(XXXII)を製造する工程であ
る。
Step J2 is a step of producing compound (XXXII) by reacting compound (XXX) with compound (XXXI) in a solvent in the presence of a base.

【0253】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルム
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができる。更に好適には
エーテル類であり、最も好適にはテトラヒドロフランで
ある。使用される塩基としては、通常の反応において塩
基として使用されるものであれば、特に限定はないが、
好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、及びn−ブ
チルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属
塩基類を挙げることができる。更に好適には有機金属塩
基類であり、最も好適にはブチルリチウムである。反応
温度は通常、−100℃乃至100℃で行われ、好適に
は、−78℃乃至0℃である。反応時間は、主に反応温
度、原料化合物、試薬、又は使用される溶媒の種類によ
って異なるが、通常、0.5時間乃至10時間であり、
好適には1時間乃至6時間である。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, the solvent is an aliphatic hydrocarbon such as hexane or heptane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; methylene chloride, chloroform,
Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetonitrile, isobutyro Nitriles such as nitriles; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-
Amides such as methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide can be mentioned. More preferred are ethers, most preferably tetrahydrofuran. The base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
Preferably, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, and n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide And organic metal bases such as More preferred are organometallic bases, most preferably butyllithium. The reaction temperature is usually from -100 ° C to 100 ° C, preferably from -78 ° C to 0 ° C. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reagent, or the type of the solvent used, but is usually 0.5 to 10 hours.
Preferably, it is 1 hour to 6 hours.

【0254】Step J3は、溶媒の存在下又は非存
在下、酸の存在下で、化合物(XXXII)から脱水反
応を行い、閉環し、化合物(XXIII)を製造する工
程である。
Step J3 is a step of producing a compound (XXIII) by performing a dehydration reaction from the compound (XXXII) in the presence or absence of a solvent in the presence of an acid, followed by ring closure.

【0255】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、メタノール、エタノールのような
アルコール類;ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化
水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テ
ル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、
シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニトリル、
イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチ
ルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類を挙げることができ、更に好適には、メタ
ノール又はエタノールである。使用される酸としては、
通常の反応において酸として使用されるものであれば特
に限定はないが、好適には、塩化水素、臭化水素酸、硫
酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚
酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような
有機酸等のブレンステッド酸或いはボロントリクロリ
ド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのよう
なルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂を挙げることがで
きる。更に好適には無機酸であり、最も好適には硫酸で
ある。反応温度は、通常、0℃乃至150℃であり、好
適には、50℃乃至120℃である。反応時間は、主に
反応温度、原料化合物、試薬、又は使用される溶媒の種
類によって異なるが、通常、10分間乃至24時間であ
り、好適には、5時間乃至24時間である。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol; and alcohols such as hexane and heptane. Aliphatic hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone,
Ketones such as cyclohexanone; acetonitrile,
Nitriles such as isobutyronitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; And more preferably methanol or ethanol. As the acid used,
There is no particular limitation as long as it is used as an acid in a usual reaction, but preferably, hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, an inorganic acid such as phosphoric acid or acetic acid, formic acid, oxalic acid, Bronsted acids such as organic acids such as methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid, or Lewis acids such as boron trichloride, boron trifluoride and boron tribromide, or acidic ion exchange resins Can be mentioned. More preferably, it is an inorganic acid, most preferably sulfuric acid. The reaction temperature is usually from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 50 ° C to 120 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reagent, or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 24 hours, preferably from 5 hours to 24 hours.

【0256】Step J4は化合物(XXXIII)
のスルフィドを酸化して、スルホキシド誘導体(XXX
IV)を製造する工程であり、通常、溶媒の存在下又は
非存在下で酸化剤を用いて行われる。使用される酸化剤
としては、通常、スルフィドを酸化してスルホキシドを
生成する反応に使用されるものであれば特に限定はない
が、好適には、m−クロロ過安息香酸、3,5−ジニト
ロ過安息香酸、o−カルボキシ過安息香酸、過酢酸、過
トリフルオロ酢酸、過フタル酸のような過酸類;及びN
−ブロモコハク酸イミドのようなコハク酸イミド類とア
ルカリの組合せを挙げることができ、更に好適には、過
酸類であり、最も好適には、m−クロロ過安息香酸であ
る。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
−テル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;メ
タノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパ
ノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、イソアミル
アルコ−ルのようなアルコ−ル類;硫酸水のような希釈
酸;水酸化ナトリウム水のような希釈塩基;水;アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類;ピリジンの
ような有機塩基;アセトニトリルのようなニトリル類又
は上記の混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、
ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレン
クロリドである。反応温度は、−20℃乃至80℃で行
なわれ、好適には、−5℃乃至50℃である。反応時間
は、主に、反応温度、原料化合物、酸化剤又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、1時間乃至24
時間であり、好適には、2時間乃至12時間である。
Step J4 is a compound (XXXIII)
Is oxidized to give a sulfoxide derivative (XXX
IV), which is usually performed using an oxidizing agent in the presence or absence of a solvent. The oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a reaction for oxidizing a sulfide to form a sulfoxide, and preferably, m-chloroperbenzoic acid, 3,5-dinitro Peracids such as perbenzoic acid, o-carboxyperbenzoic acid, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, perphthalic acid; and N
Combinations of succinimides such as -bromosuccinimide and alkali can be mentioned, more preferably peracids, and most preferably m-chloroperbenzoic acid. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; dimethyl Amides such as formamide, dimethylacetamide, hexamethyl phosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and isobutanol. Alcohols such as isoamyl alcohol; dilute acids such as sulfuric acid; dilute bases such as sodium hydroxide; water; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; organic bases such as pyridine; Nitriles such as acetonitrile or the above mixed solvent It can be a gel, more preferably,
Halogenated hydrocarbons, most preferably methylene chloride. The reaction temperature is from -20 ° C to 80 ° C, preferably from -5 ° C to 50 ° C. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the oxidizing agent or the type of the solvent used, but is usually from 1 hour to 24 hours.
Hours, preferably 2 hours to 12 hours.

【0257】上記化合物(XXXIV)において、スル
ホキシド基の酸素原子がS配置で硫黄原子に結合してい
る、光学活性スルホキシド誘導体(XXXIVa)は、
(a)化合物(XXXIII)を直接不斉酸化するか、
又は(b)化合物(XXXIII)を酸化し、化合物
(XXXIV)とした後、ジアステレオマー法によって
光学分割を行うことによって製造することができる。
In the above compound (XXXIV), an optically active sulfoxide derivative (XXXIVa) in which the oxygen atom of the sulfoxide group is bonded to the sulfur atom in the S configuration,
(A) direct asymmetric oxidation of compound (XXXIII),
Alternatively, the compound (XXXIII) can be produced by oxidizing the compound (XXXIII) to give the compound (XXXIV) and then performing optical resolution by a diastereomer method.

【0258】(a) 化合物(XXXIII)から、直
接、光学活性スルホキシド(XXXIVa)を得る不斉
酸化については、光学活性な酸化剤や、光学活性なリガ
ンドと酸化剤との組み合わせによる化学的手法及びパン
酵母や微生物などを用いた生物的手法が知られている。
このような不斉酸化は、例えば、下記の文献に記載され
ている。 1)G.Solladie, Synthesis 185 (1981): 2)K.K.Andersen, The Chemistry of Sulfones and Su
lfoxides: S.Patai, Z.Rappoport, C.J.M.Stirling., E
ds. Wiley & Sons, Ltd.; Chichester, England, 1988,
Chapter 3, pp55-94: G.H.Posner., ibid. Chapter 1
6, pp823-849: 3)H.B.Kagan et al., Synlett 643 (1990): 4)H.B.Kagan, "Asymmetric Oxidation of Sulfides"
in "Catalytic Asymmetric Synthesis" 1, Ojima Ed. V
CH, pp203-226 (1993): 5)F.A.Davis et al., J.Am.Chem.Soc., 114, 1428 (1
992)) 。
(A) The asymmetric oxidation of directly obtaining the optically active sulfoxide (XXXIVa) from the compound (XXXIII) includes the optically active oxidizing agent and a chemical method using a combination of an optically active ligand and an oxidizing agent. Biological techniques using baker's yeast and microorganisms are known.
Such asymmetric oxidation is described, for example, in the following literature. 1) G. Solladie, Synthesis 185 (1981): 2) KK Andersen, The Chemistry of Sulfones and Su
lfoxides: S. Patai, Z. Rappoport, CJMStirling., E
ds. Wiley & Sons, Ltd .; Chichester, England, 1988,
Chapter 3, pp55-94: GHPosner., Ibid. Chapter 1
6, pp823-849: 3) HBKagan et al., Synlett 643 (1990): 4) HBKagan, "Asymmetric Oxidation of Sulfides"
in "Catalytic Asymmetric Synthesis" 1, Ojima Ed. V
CH, pp203-226 (1993): 5) FADavis et al., J. Am. Chem. Soc., 114 , 1428 (1
992)).

【0259】これらの中で、特に、F.A.Davis
らによって報告されている(3’S,2R)−(−)−
N−(フェニルスルホニル)(3,3−ジクロロカンフ
ォリル)オキサジリジン又は(+)−[(8,8−ジメ
トキシカンフォリル)スルホニル]オキサジリジンを用
いた不斉酸化が好適である。
Of these, F.I. A. Davis
(3'S, 2R)-(-)-
Asymmetric oxidation using N- (phenylsulfonyl) (3,3-dichlorocampholyl) oxaziridine or (+)-[(8,8-dimethoxycamphoryl) sulfonyl] oxaziridine is preferred.

【0260】F.A.Davisらの方法に準じて不斉
酸化を行う場合、使用される溶媒としては、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂
肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、シクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類;ピリジンなどを挙げることができる。
反応温度は−50℃乃至50℃で行われるが、好適には
−20℃乃至室温である。反応時間は、主に反応温度、
原料化合物、反応試薬及び使用される溶媒の種類によっ
て異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には2
時間乃至1日間である。
F. A. When asymmetric oxidation is carried out according to the method of Davis et al., The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Aliphatic hydrocarbons such as benzene; toluene and xylene; aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as cycloethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; ethyl formate Esters such as acetic acid, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; pyridine and the like To mention Can.
The reaction temperature is from -50 ° C to 50 ° C, preferably from -20 ° C to room temperature. The reaction time mainly depends on the reaction temperature,
Although it depends on the type of the starting compound, the reaction reagent and the solvent used, it is usually 10 minutes to 3 days, preferably 2 minutes.
Hours to one day.

【0261】(b) ジアステレオマー法によって光学
分割を行う方法においては、始めに、上記Step J
にしたがって化合物(XXXIII)を酸化して、ス
ルホキシド誘導体のラセミ体(XXXIV)を合成す
る。次いで保護基を除去した後、適当な光学活性なカル
ボン酸を光学分割剤として用い、塩を形成させ、分別結
晶化を行うことによって光学活性スルホキシド誘導体
(XXXIVa)を得ることができる。
[0261] In the method of performing optical resolution by (b) Diastereomer method, first, the Step J
The compound (XXXIII) is oxidized according to 4 to synthesize a racemic sulfoxide derivative (XXXIV). Next, after removing the protecting group, an appropriate optically active carboxylic acid is used as an optical resolving agent to form a salt, and fractional crystallization is performed to obtain an optically active sulfoxide derivative (XXXIVa).

【0262】光学分割を行うために使用される光学分割
剤としては、特に限定はないが、好適には、酒石酸、カ
ンファー−10−スルホン酸、マンデル酸を挙げること
ができ、特に好適にはマンデル酸である。使用される溶
媒としては、特に限定はないが、特に好適には、アセト
ニトリルである。
The optical resolving agent used for performing the optical resolution is not particularly limited, but preferably includes tartaric acid, camphor-10-sulfonic acid, and mandelic acid, and particularly preferably, mandelic acid. Is an acid. The solvent used is not particularly limited, but is particularly preferably acetonitrile.

【0263】分割して得られた塩を、水酸化ナトリウム
水溶液などのアルカリ水溶液を用いて、フリー体とし
て、水に溶解しない溶媒(例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロ
リド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;エ
−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタンのようなエ−テル類;ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類など)で抽出することにより光学活性スルホ
キシド誘導体(XXIXa)を単離することができる。
The salt obtained by the division is converted into a free form by using an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydroxide solution as a free solvent (eg, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide; dimethyl sulfoxide , Etc.), the optically active sulfoxide derivative (XXIXa) can be isolated.

【0264】Step J5は化合物(XXXIV)の
16基がアミノ基の保護基である場合に、斯かる保護基
を除去して、化合物(VI)を製造する工程である。反
応は前記Step D3の前段の工程に準じて行われ
る。
Step J5 is a process for producing a compound (VI) by removing the protecting group when the R 16 group of the compound (XXXIV) is a protecting group for an amino group. The reaction is carried out according to the step at the preceding stage of Step D3 .

【0265】上記各反応終了後、目的化合物は常法に従
って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を
分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シ
リカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフ
ロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラ
フィー法;セファデックスLH−20(ファルマシア社
製)、アンバーライトXAD−11(ローム・アンド・
ハース社製)、ダイヤイオンHP−20(三菱化成社
製)ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー
等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを
使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シ
リカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法
(好適には、高速液体クロマトグラフィーである。)を
適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分
離、精製することができる。
After completion of each of the above reactions, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then obtained by distilling off the solvent. The obtained target compound may be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, if necessary, such as silica gel, alumina, magnesium-silica gel florisil. Column chromatography using a suitable carrier; Sephadex LH-20 (manufactured by Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and
A method using a synthetic adsorbent such as distribution column chromatography using a carrier such as Haas Co., Ltd., Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Kasei), a method using ion exchange chromatography, or silica gel or alkylation. Separation and purification can be achieved by appropriately combining a normal phase / reverse phase column chromatography method with silica gel (preferably high performance liquid chromatography) and eluting with a suitable eluent.

【0266】尚、原料化合物(例えば化合物(XXI
X)など)については、市販品を購入するか又は公知の
製造方法に準じて容易に合成することができる。
The starting compounds (for example, compound (XXI)
X)) can be purchased commercially or easily synthesized according to known production methods.

【0267】本発明の新規な飽和複素環化合物は、優れ
たサブスタンスP及びニューロキニンAに対する拮抗作
用を有し、且つ、毒性も少ないので、タキキニン介在性
疾患の予防剤又は治療剤、例えば、不安、うつ、精神症
及び分裂症を含む中枢神経系の疾患;AIDSにおける
痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー
病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、
神経障害、末梢神経障害、及び神経痛を含む神経変性性
疾患;慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収
縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患;炎症性大腸疾患(IB
D)、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及
び関節リウマチを含む炎症性疾患;湿疹;及び鼻炎を含
むアレルギー疾患;蔓植物に対する過敏性疾患を含む過
敏性疾患;結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎
症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上
昇、縮瞳を含む眼科疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮
膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾
患;アルコール依存症を含む耽溺症;ストレスによる体
性疾患;肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフ
ィー;気分変調;移植片の拒絶を含む望ましくない免疫
反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑
制に関連した疾患;内臓を調節する神経の異常による疾
患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾
患;X線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭
障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭
痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴
う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐;膀胱炎、尿
失禁を含む膀胱機能疾患;膠原病、強皮症、肝蛭感染に
よる好酸球増多症;狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を
含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾患;
偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛の予防剤
及び治療剤として有用である。
The novel saturated heterocyclic compounds of the present invention have excellent antagonistic activity against substance P and neurokinin A and have low toxicity, and therefore, they are useful for preventing or treating tachykinin-mediated diseases, for example, anxiety. Diseases of the central nervous system, including depression, psychiatric disorders and schizophrenia; dementia in AIDS, senile dementia of the Alzheimer type, Alzheimer's disease, Down's syndrome, demyelinating disease, amyotrophic lateral sclerosis,
Neurodegenerative diseases including neuropathy, peripheral neuropathy, and neuralgia; chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, respiratory diseases including asthma, cough; inflammatory bowel disease (IB
D), inflammatory diseases including psoriasis, fibrositis, osteoarthritis, osteoarthritis, and rheumatoid arthritis; allergic diseases including eczema; and rhinitis; hypersensitivity diseases including hypersensitivity diseases to vine plants; conjunctivitis, spring conjunctivitis Ophthalmologic disorders, including catarrh, spring catarrh, blood-aqueous-water barrier destruction, increased intraocular pressure, and miosis associated with various inflammatory eye diseases; contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, and other eczema Skin diseases including dermatitis-like; addiction including alcoholism; somatic diseases due to stress; reflex sympathetic dystrophy including shoulder-hand syndrome; mood swings; undesired immune reactions and systemic including graft rejection Diseases associated with immune enhancement or immunosuppression, including lupus erythematosus; diseases due to abnormalities in the nerves regulating the internal organs; gastroenteritis, including colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease; Vomiting induced by chemotherapeutic agents, poisons, toxins, pregnancy, vestibular disorders, postoperative illness, gastrointestinal obstruction, gastrointestinal motility, visceral pain, migraine, increased intracranial pressure, decreased intracranial pressure, or side effects associated with the administration of various drugs Vomiting, including cystitis, bladder dysfunction including urinary incontinence; Collagen disease, scleroderma, eosinophilia due to fasciola infection; vasodilation or contraction, including angina, migraine, and Raynaud's disease Diseases caused by abnormal blood flow due to;
It is useful as a preventive and therapeutic agent for pain nociceptive pain including migraine, headache, and toothache.

【0268】本発明の化合物(I)の投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤
は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニッ
ト、ソルビットのような糖誘導体;トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カル
ボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体;結晶セルロ
ース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセ
ルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルラ
ンのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪
酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよ
うな珪酸塩誘導体;燐酸カルシウムのような燐酸塩;炭
酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような
硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑
沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋のよ
うなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムの
ような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリ
ウム;DLロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウ
リル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤
(例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。)、崩壊剤(例えば、前記賦形剤と同様の化合物、
及び、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよ
うな化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げるこ
とができる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアル
コールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;
フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロ
サール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げること
ができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、
甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希
釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
The administration form of the compound (I) of the present invention includes, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders or syrups, and parenteral administration by injections or suppositories. These preparations may contain excipients (e.g., sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose). Cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan And silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate and magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate. Excipients), lubricants (eg, stearic acid, metal stearate such as calcium stearate, magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum, gay wax; boric acid; Adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salts; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; Silicic acids; and the above-mentioned starch derivatives.) A binder (for example, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compound as the above-mentioned excipient); a disintegrant (for example, the same compound as the above-mentioned excipient;
And chemically modified starch celluloses such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone. ), Stabilizers (paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride;
Phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid. ), Flavoring agents (eg, commonly used,
Sweeteners, acidulants, flavors and the like can be mentioned. ), And manufactured by a known method using additives such as a diluent.

【0269】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、1回当り、
下限として、0.01mg/kg 体重(好ましくは、0.1
mg/kg 体重)、上限として、100mg/kg 体重(好まし
くは、50mg/kg 体重)を、静脈内投与の場合には、1
回当り、下限として、0.01mg/kg 体重(好ましく
は、0.05mg/kg 体重)、上限として、100mg/kg
体重(好ましくは、50mg/kg 体重)を1日当り1乃至
数回症状に応じて投与することが望ましい。
The dosage varies depending on the condition, age, administration method and the like. For example, in the case of oral administration,
As a lower limit, 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.1 mg / kg body weight)
mg / kg body weight), and an upper limit of 100 mg / kg body weight (preferably 50 mg / kg body weight).
Per dose, the lower limit is 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.05 mg / kg body weight), and the upper limit is 100 mg / kg body weight.
It is desirable to administer the body weight (preferably 50 mg / kg body weight) once or several times a day depending on the symptoms.

【0270】以下に、実施例を挙げて、本発明を更に具
体的に説明する。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.

【0271】[0271]

【実施例1】1−[2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]エチル]−4−フェニルピペリジ
ン−4−カルボン酸アミド
Example 1 1- [2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] ethyl] -4-phenylpiperidi
4-Carboxamide

【0272】[0272]

【実施例1(a)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテン酸 メ
チルエステル 金属マグシウム片11.31g(0.47モル)を、エ
ーテル300mlに加え、少量のヨウ素を加え、1時間
放置した後、1−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼン1
02.87g(0.46モル)のエーテル(150m
l)溶液をゆっくりと滴下した。エーテル150mlを
加えた後、無水塩化亜鉛60.33g(44.3ミリモ
ル)をゆっくりと加え、1時間攪拌した。更に、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム クロリド3.
10g(4.42ミリモル)を加えた後、ジケテン3
4.15ml(42.8ミリモル)のエーテル(600
ml)溶液を滴下し、反応混合物を室温にて30分攪拌
した。反応混合物を氷冷した1規定塩酸1リットル中に
注ぎ、エーテル(500ml×3回)で抽出し、集めた
有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液(700ml×
3回)で抽出した。水層を氷冷下、濃塩酸にて酸性とし
た後、エーテル抽出(500ml×3回)を行い、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をメタノール(350ml)中に溶解し、濃硫酸
(10ml)を加えた後、30分間加熱還流した。放冷
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、メタ
ノールを減圧留去し、残渣を塩化メチレン(200ml
×3回)にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留を行い、目
的化合物を淡黄色油状物として、69.13g (62
%)得た。 沸点:144〜146℃(5mmHg) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.51(1H,d,J=2.2Hz),7.40(1H,d,J=8.2Hz),7.25
(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),5.55(1H,s),5.30(1H,s),3.67(3H,
s),3.49(2H,s)
Example 1 (a) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenoic acid
11.31 g (0.47 mol) of chill ester metal magnesium was added to 300 ml of ether, a small amount of iodine was added, and the mixture was allowed to stand for 1 hour.
02.87 g (0.46 mol) of ether (150 m
l) The solution was slowly added dropwise. After adding 150 ml of ether, 60.33 g (44.3 mmol) of anhydrous zinc chloride was slowly added, followed by stirring for 1 hour. Further, bis (triphenylphosphine) palladium chloride3.
After addition of 10 g (4.42 mmol) diketene 3
4.15 ml (42.8 mmol) of ether (600
ml) solution was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into 1 liter of ice-cooled 1N hydrochloric acid, extracted with ether (500 ml × 3 times), and the collected organic layer was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (700 ml ×
3 times). The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, extracted with ether (500 ml × 3 times), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue was dissolved in methanol (350 ml), concentrated sulfuric acid (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After allowing to cool and neutralizing with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was methylene chloride (200 ml).
× 3 times). After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to give the target compound as a pale yellow oil (69.13 g, 62%).
%)Obtained. Boiling point: 144 to 146 ° C. (5 mmHg) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.51 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.25
(1H, dd, J = 8.2,2.2Hz), 5.55 (1H, s), 5.30 (1H, s), 3.67 (3H,
s), 3.49 (2H, s)

【0273】[0273]

【実施例1(b)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテノール
t−ブチルジメチルシリルエーテル 水素化アルミニウムリチウム11.76g(0.28モ
ル)を無水テトラヒドロフラン500mlに懸濁させ、
次いで、実施例1(a)で合成した3−(3,4−ジク
ロロフェニル)−3−ブテン酸 メチルエステル69.
06g(0.28モル)の無水テトラヒドロフラン(5
00ml)溶液を、窒素雰囲気下、0℃にて、15分間
かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を、同温にて、
30分間攪拌した後、水(500ml)及び10%水酸
化ナトリウム水溶液(500ml)をゆっくりと加え、
更に、室温にて、1時間攪拌した。反応混合物をセライ
ト濾過した後、瀘液を酢酸エチル(500ml×3回)
で抽出を行い、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した。これを無水ジ
メチルホルムアミド250ml中に溶解した後、氷冷下
トリエチルアミン47.12ml(0.34モル)、4
−ジメチルアミノピリジン6.88g(0.06モル)
及びt−ブチルジメチルシリルクロリド50.96g
(0.34モル)を順次加え、更に、氷冷下、2時間攪
拌した。反応混合物に、酢酸エチル1リットルを加え、
次いで、氷冷した10%塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し
た後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=50:1
〜20:1)にて精製を行い、目的化合物を無色油状物
として、43.52g(47%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.50(1H,d,J=2.1Hz),7.38(1H,d,J=8.1Hz),7.24
(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),5.35(1H,s),5.16(1H,s),3.70(2H,
t,J=6.9Hz),2.67(2H,t,J=6.9Hz),0.86(9H,s),0.00(6H,
s).
Example 1 (b) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenol
11.76 g (0.28 mol) of lithium aluminum tert- butylsilyl ether aluminum hydride was suspended in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran,
Then, 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenoic acid methyl ester synthesized in Example 1 (a)
06 g (0.28 mol) of anhydrous tetrahydrofuran (5
00 ml) solution was slowly added dropwise at 0 ° C. over 15 minutes under a nitrogen atmosphere. At the same temperature, the reaction mixture
After stirring for 30 minutes, water (500 ml) and 10% aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) were slowly added,
Further, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After filtering the reaction mixture through celite, the filtrate was ethyl acetate (500 ml × 3 times).
After extracting the organic layer with magnesium sulfate,
The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure. This was dissolved in 250 ml of anhydrous dimethylformamide, and 47.12 ml (0.34 mol) of triethylamine was added under ice cooling.
-Dimethylaminopyridine 6.88 g (0.06 mol)
And 50.96 g of t-butyldimethylsilyl chloride
(0.34 mol), and the mixture was further stirred for 2 hours under ice cooling. 1 liter of ethyl acetate was added to the reaction mixture,
Next, the mixture was washed with ice-cooled 10% hydrochloric acid and saturated saline in that order, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 50: 1).
~ 20: 1) to give 43.52 g (47%) of the target compound as a colorless oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.50 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.24
(1H, dd, J = 8.1,2.1Hz), 5.35 (1H, s), 5.16 (1H, s), 3.70 (2H,
t, J = 6.9Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 0.86 (9H, s), 0.00 (6H,
s).

【0274】[0274]

【実施例1(c)】 4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−(2R)−
(3,4−ジクロロフェニル)ブタン−1,2−ジオー
(DHQD)2 −PHAL(ハイドロキニジン 1,4
−フタラジンジイルジエーテル)790mg(1.01
ミリモル)、K3 Fe(CN)6 (フェリシアン化カリ
ウム)100.19g(0.30モル)、炭酸カリウム
42.06g(0.30モル)及び四酸化オスミウム
(0.393Mトルエン溶液)0.516ml(0.2
0ミリモル)を、t−ブタノール500ml及び水50
0ml中に溶解し、0℃に冷却下、実施例1(b)で合
成したオレフィン体33.61g(0.10モル)を加
え、更に、0℃にて、5時間攪拌した。亜硫酸ナトリウ
ム150gを加えて、室温で、1時間攪拌した後、反応
混合物を酢酸エチル(800ml×3回)で抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜
1:1)にて精製を行い、目的化合物を無色油状物とし
て、32.3g(87%)得た。 光学純度:97%ee 〔α〕D 24 +11.39 (c=1.01,メタノ
ール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.57(1H,d,J=2.1Hz),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.24
(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),5.00(1H,s),3.80(1H,ddd,J=10.4,
3.8,3.8Hz),3.5 〜3.7(3H,m),2.51(1H,dd,J=8.0,5.2H
z),2.37(1H,ddd,J=15.0,11.1,4.0Hz),1.86(1H,ddd,J=1
5.0,2.9,2.9Hz),0.89(9H,s),0.04(3H,s),-0.01(3H,s)
Example 1 (c) 4-t-butyldimethylsilyloxy- (2R)-
(3,4-dichlorophenyl) butane-1,2-dio
Le (DHQD)Two -PHAL (hydroquinidine 1,4
-Phthalazine diyl diether) 790 mg (1.01
Mmol), KThree Fe (CN)6 (Potassium ferricyanide
100.19 g (0.30 mol), potassium carbonate
42.06 g (0.30 mol) and osmium tetroxide
(0.393 M toluene solution) 0.516 ml (0.2
0 mmol) in 500 ml of t-butanol and 50
Dissolved in 0 ml, cooled to 0 ° C., and combined with Example 1 (b).
33.61 g (0.10 mol) of the formed olefin compound was added.
Further, the mixture was further stirred at 0 ° C. for 5 hours. Sodium sulfite
150 g was added and stirred at room temperature for 1 hour.
The mixture was extracted with ethyl acetate (800 ml × 3 times).
The organic layer was dried with magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure
After that, the residue is subjected to silica gel flash column chromatography.
(Developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 1
1: 1) to give the target compound as a colorless oil
32.3 g (87%) were obtained. Optical purity: 97% ee [α]D twenty four +11.39 (c = 1.01, methano
) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDClThree )
δ ppm: 7.57 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.24
(1H, dd, J = 8.1,2.1Hz), 5.00 (1H, s), 3.80 (1H, ddd, J = 10.4,
3.8,3.8Hz), 3.5 to 3.7 (3H, m), 2.51 (1H, dd, J = 8.0,5.2H
z), 2.37 (1H, ddd, J = 15.0,11.1,4.0Hz), 1.86 (1H, ddd, J = 1
5.0,2.9,2.9Hz), 0.89 (9H, s), 0.04 (3H, s),-0.01 (3H, s)

【0275】[0275]

【実施例1(d)】1−アジド−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ブタノ
ール 実施例1(c)で合成したジオール体32.07g(8
7.8ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリジン1.
07g(8.76ミリモル)を、ピリジン320ml中
に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド10.1
9ml(0.132モル)をゆっくりと滴下し、窒素雰
囲気下、同温にて、2時間攪拌した。反応混合液を、氷
冷した10%塩酸(1500ml)中に注ぎ、次いで、
酢酸エチル(200ml×3回)で抽出を行い、有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した。これ
を、無水ジメチルホルムアミド300ml中に溶解し、
アジ化ナトリウム11.41g(0.18モル)を加
え、窒素雰囲気下、120℃にて、4時間加熱した。反
応混合液を室温とした後、飽和食塩水1000ml中に
注ぎ、酢酸エチル(500ml×3回)にて抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1
〜5:1)にて精製を行い、目的化合物を無色油状物と
して29.3g(85%)得た。 〔α〕D 24 −48.56(c=1.04,メタノ
ール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.59(1H,d,J=2.2Hz),7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.24
(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),5.12(1H,s),3.81(1H,ddd,J=10.6,
4.1,3.0Hz),3.51(1H,ddd,J=10.6,10.6,2.8Hz),3.40(1H,
d,J=12.5Hz),3.31(1H,d,J=12.5Hz),2.35(1H,ddd,J=15.
8,10.6,4.1Hz),1.91(1H,ddd,J=15.8,3.0,2.8Hz),0.88(9
H,s),0.02(3H,s),-0.04(3H,s)
Example 1 (d)1-azido-4-t-butyldimethylsilyloxy-
(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2-butano
Rule 32.07 g of the diol compound synthesized in Example 1 (c) (8
7.8 mmol) and 4-dimethylaminopyridine.
07 g (8.76 mmol) in 320 ml of pyridine
Methanesulfonyl chloride under ice-cooling.
9 ml (0.132 mol) was slowly added dropwise, and a nitrogen atmosphere was added.
The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours under an atmosphere. Mix the reaction mixture on ice
Pour into cold 10% hydrochloric acid (1500 ml) and then
Extract with ethyl acetate (200 ml × 3 times) and extract the organic layer.
Was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate
did. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure. this
Is dissolved in 300 ml of anhydrous dimethylformamide,
Add 11.41 g (0.18 mol) of sodium azide
Then, it was heated at 120 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Anti
After the reaction mixture was brought to room temperature, it was added to 1,000 ml of a saturated saline solution.
The mixture was poured and extracted with ethyl acetate (500 ml × 3 times).
After drying the organic layer over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
And the residue is flash column chromatographed on silica gel.
(Developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 10: 1
~ 5: 1) to purify the target compound as a colorless oil.
This gave 29.3 g (85%). [Α]D twenty four -48.56 (c = 1.04, methano
) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDClThree )
δ ppm: 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24
(1H, dd, J = 8.3,2.2Hz), 5.12 (1H, s), 3.81 (1H, ddd, J = 10.6,
4.1,3.0Hz), 3.51 (1H, ddd, J = 10.6,10.6,2.8Hz), 3.40 (1H,
d, J = 12.5Hz), 3.31 (1H, d, J = 12.5Hz), 2.35 (1H, ddd, J = 15.
8,10.6,4.1Hz), 1.91 (1H, ddd, J = 15.8,3.0,2.8Hz), 0.88 (9
H, s), 0.02 (3H, s),-0.04 (3H, s)

【0276】[0276]

【実施例1(e)】1−アミノ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ブタノ
ール 実施例1(d)で合成したアジド体10.00g(2
5.6ミリモル)を、テトラヒドロフラン100ml及
び水0.6mlに溶解し、トリフェニルフォスフィン
7.39g(28.2ミリモル)を加え、窒素雰囲気
下、80℃にて4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣にn−ヘキサンを加え、析出する結晶を瀘別した後、
瀘液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン:メタノ
ール=30:1〜10:1)にて精製を行い、目的化合
物を無色油状物として3.83g(41%)得た。 〔α〕D 24 +3.94(c=0.71,メタノ
ール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.56(1H,d,J=2.2Hz),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.22
(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),4.91(1H,br.s),3.73(1H,ddd,J=1
0.3,4.6,3.7Hz),3.53(1H,ddd,J=10.3,10.2,3.7Hz),2.91
(1H,d,J=13.1Hz),2.86(1H,d,J=13.1Hz),2.16(1H,ddd,J=
14.6,10.2,4.6Hz),1.88(1H,ddd,J=14.6,3.7,3.7Hz),1.4
4(2H,br.s),0.87(9H,s),0.01(3H,s),-0.04(3H,s)
Example 1 (e)1-amino-4-t-butyldimethylsilyloxy-
(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2-butano
Rule 10.00 g of the azide compound synthesized in Example 1 (d) (2
5.6 mmol) in 100 ml of tetrahydrofuran
Dissolved in 0.6 ml of water and triphenylphosphine
7.39 g (28.2 mmol) was added, and a nitrogen atmosphere was added.
The mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure.
After adding n-hexane to the residue and filtering out the precipitated crystals,
The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel flash column.
Chromatography (developing solvent: methylene chloride: methano
= 30: 1 to 10: 1) and purify the target compound.
The product was obtained as a colorless oil (3.83 g, 41%). [Α]D twenty four +3.94 (c = 0.71, methano
) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDClThree )
δ ppm: 7.56 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.22
(1H, dd, J = 8.6,2.2Hz), 4.91 (1H, br.s), 3.73 (1H, ddd, J = 1
0.3,4.6,3.7Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 10.3,10.2,3.7Hz), 2.91
(1H, d, J = 13.1Hz), 2.86 (1H, d, J = 13.1Hz), 2.16 (1H, ddd, J =
14.6,10.2,4.6Hz), 1.88 (1H, ddd, J = 14.6,3.7,3.7Hz), 1.4
4 (2H, br.s), 0.87 (9H, s), 0.01 (3H, s),-0.04 (3H, s)

【0277】[0277]

【実施例1(f)】2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エタノール t−ブチルジメチルシリル
エーテル 実施例1(e)で合成したアミノアルコール体1.35
g(3.71ミリモル)を、ベンゼン50ml中に溶解
し、パラホルムアルデヒド167mg(5.57ミリモ
ル)及びp−トルエンスルホニル クロリド13mgを
加え、ディーン・スタークの装置を用い、窒素雰囲気
下、100℃にて、3時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去後、残渣に酢酸エチル100mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残渣を塩化メチレン50ml
中に溶解し、トリエチルアミン0.62ml(4.45
ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリジン45mg
(0.37ミリモル)を加えた後、氷冷下、3,4,5
−トリメトキシベンゾイル クロリド1.03g(4.
47ミリモル)を加え、0℃にて、1時間攪拌した。反
応混合液に、塩化メチレン100mlを加えた後、10
%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に
て順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル:n−ヘキサン=
1:5〜2:1)にて精製し、目的化合物を白色アモル
フォスとして、1.27g(60%)得た。 〔α〕D 24 +61.73(c=1.39,メタ
ノール)
Example 1 (f) 2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidi
N-5-yl] ethanol t-butyldimethylsilyl
Ether The amino alcohol derivative 1.35 synthesized in Example 1 (e)
g (3.71 mmol) was dissolved in 50 ml of benzene, 167 mg (5.57 mmol) of paraformaldehyde and 13 mg of p-toluenesulfonyl chloride were added, and the mixture was heated to 100 ° C. under a nitrogen atmosphere using a Dean-Stark apparatus. And heated to reflux for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 100 ml of ethyl acetate was added to the residue, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was methylene chloride (50 ml).
And dissolved in 0.62 ml (4.45) of triethylamine.
Mmol) and 45 mg of 4-dimethylaminopyridine
(0.37 mmol), and then added with 3,4,5 under ice-cooling.
1.03 g of trimethoxybenzoyl chloride (4.
(47 mmol) and stirred at 0 ° C. for 1 hour. After adding 100 ml of methylene chloride to the reaction mixture,
% Hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: n-hexane =
1: 5 to 2: 1) to give 1.27 g (60%) of the target compound as white amorphos. [Α] D 24 +61.73 (c = 1.39, methanol)

【0278】[0278]

【実施例1(g)】2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エタノール メタンスルフォネート 実施例1(f)で合成したt−ブチルジメチルシリルエ
ーテル体3.95g(6.92ミリモル)を、酢酸:テ
トラヒドロフラン:水=3:3:1の混合液70ml中
に溶解し、窒素雰囲気下、80℃にて、8時間加熱し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をピリジン30ml中に溶
解し、4−ジメチルアミノピリジン70mg(0.57
ミリモル)及びメタンスルホニルクロリド0.66ml
(8.53ミリモル)を、氷冷下加え、窒素雰囲気下、
0℃にて2時間攪拌した。反応混合液を、氷冷した10
%塩酸200ml中に注ぎ、次いで、酢酸エチル(10
0ml×3回)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1
〜1:1)にて精製を行い、目的化合物を白色アモルフ
ォスとして3.02g(82%)得た。 〔α〕D 24 +53.1(c=1.0,メタノ
ール)
Example 1 (g) 2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidi
N-5-yl] ethanol methanesulfonate 3.95 g (6.92 mmol) of the t-butyldimethylsilyl ether compound synthesized in Example 1 (f) was added to acetic acid: tetrahydrofuran: water = 3: 3: 1. The mixture was dissolved in 70 ml of a mixed solution and heated at 80 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. After neutralization with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 30 ml of pyridine, and 70 mg (0.57
Mmol) and methanesulfonyl chloride 0.66 ml
(8.53 mmol) under ice-cooling and under a nitrogen atmosphere.
Stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled on ice 10
% Hydrochloric acid, and then ethyl acetate (10%
0 ml × 3 times). The collected organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1).
11: 1) to give 3.02 g (82%) of the target compound as white amorphos. [Α] D 24 +53.1 (c = 1.0, methanol)

【0279】[0279]

【実施例1(h)】1−[2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]エチル]−4−フェニルピペリジ
ン−4−カルボン酸アミド 実施例1(g)で合成したメシル体150mg(0.2
8ミリモル)及び4−フェニルピペリジン−4−カルボ
ン酸アミド塩酸塩75mg(0.31ミリモル)を、無
水ジメチルホルムアミド3ml中に加え、次いで、炭酸
水素ナトリウム71mg(0.85ミリモル)及びヨウ
化カリウム70mg(0.42ミリモル)を加え、窒素
雰囲気下、80℃にて、6時間加熱した。飽和食塩水5
0mlを加え、次いで、酢酸エチル(50ml×3回)
で抽出を行い、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン:メタノール
=10:1)にて精製を行い、目的化合物を白色アモル
フォスとして、127mg(71%)得た。 〔α〕D 24 +25.2(c=0.48,メタ
ノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.50〜7.10(8H,m),6.67(2H,s),5.30〜4.85(2H,
m),5.18(2H,s),4.13〜3.70(2H,m),3.87(3H,s),3.85(6H,
s),2.67〜1.93(12H,m) 赤外吸収スペクトル νmax (KBr ) cm-1:29
40,1678,1640,1584,1456,14
16,1236,1128 元素分析値(C333736 Cl2 ・0.5H2 Oとして、%) 計算値:C:60.77,H:5.83,N:6.45,Cl:10.89 実測値:C:60.63,H:5.94,N:6.39,Cl:10.93 質量分析(FAB) m/z: 642 ((M+H)
+ ) 上記の実施例と同様の方法を行うことにより、下記の化
合物を製造することができる。
Example 1 (h) 1- [2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] ethyl] -4-phenylpiperidi
4-carboxylic acid amide 150 mg (0.2 mg) of the mesyl compound synthesized in Example 1 (g)
8 mmol) and 75 mg (0.31 mmol) of 4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid amide hydrochloride in 3 ml of anhydrous dimethylformamide, followed by 71 mg (0.85 mmol) of sodium hydrogen carbonate and 70 mg of potassium iodide (0.42 mmol) and heated at 80 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. Saturated saline 5
0 ml was added, and then ethyl acetate (50 ml × 3 times)
, And the collected organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (developing solvent: methylene chloride: methanol = 10: 1) to obtain 127 mg (71%) of the target compound as white amorphous. [Α] D 24 +25.2 (c = 0.48, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.50 to 7.10 (8H, m), 6.67 (2H, s), 5.30 to 4.85 (2H,
m), 5.18 (2H, s), 4.13 ~ 3.70 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.85 (6H,
s), 2.67 to 1.93 (12H, m) Infrared absorption spectrum ν max (KBr) cm -1 : 29
40,1678,1640,1584,1456,14
16, 1236, 1128 Elemental analysis value (% as C 33 H 37 N 3 O 6 Cl 2 .0.5H 2 O) Calculated values: C: 60.77, H: 5.83, N: 6.45, Cl: 10.89 Found: C: 60.63, H: 5.94, N: 6.39, Cl: 10.93 Mass spectrometry (FAB) m / z: 642 ((M + H)
+ ) By performing the same method as in the above Examples, the following compounds can be produced.

【0280】[0280]

【実施例2】1−[2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]エチル]−4−フェニルピペリジ
ン−4−カルボン酸 ジメチルアミド 収率:76% 〔α〕D 24 +19.2(c=1.05,メタノ
ール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.60〜7.10(8H,m),6.71(2H,br.s),5.50〜4.90
(2H,m),3.88(9H,s),3.40〜1.40(20H,m) 赤外吸収スペクトル νmax (KBr ) cm-1:29
38,1633,1584,1464,1416,12
36,1128 元素分析値(C354136 Cl2 ・H2 Oとして、%) 計算値:C:61.05,H:6.29,N:6.10,Cl:10.30 実測値:C:60.66,H:6.25,N:5.80,Cl:10.65
Example 2 1- [2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] ethyl] -4-phenylpiperidi
4-Carboxylic acid dimethylamide yield: 76% [α] D 24 +19.2 (c = 1.05, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.60-7.10 (8H, m), 6.71 (2H, br.s), 5.50-4.90
(2H, m), 3.88 (9H, s), 3.40-1.40 (20H, m) Infrared absorption spectrum ν max (KBr) cm -1 : 29
38, 1633, 1584, 1464, 1416, 12
36,1128 Elemental analysis value (% as C 35 H 41 N 3 O 6 Cl 2 .H 2 O) Calculated value: C: 61.05, H: 6.29, N: 6.10, Cl: 10. 30 actual values: C: 60.66, H: 6.25, N: 5.80, Cl: 10.65

【0281】[0281]

【実施例3】1−[2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]エチル]−4−フェニルピペリジ
ン−4−カルボン酸 ピロリジンアミド 収率:82% 〔α〕D 24 +23.2(c=0.49,メタ
ノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.52〜7.40(2H,m),7.33〜7.00(6H,m),6.68(2H,
s),5.30〜4.85(2H,m),4.09〜3.65(2H,m),3.87(3H,s),3.
86(6H,s),3.56〜3.41(2H,br.s),2.89〜2.60(4H,m),2.48
〜2.29(4H,m),2.20〜1.98(10H,m) 赤外吸収スペクトル νmax (KBr ) cm-1:29
48,1625,1584,1464,1415,12
35,1128 元素分析値(C374336 Cl2 ・0.5H2 Oとして、%) 計算値:C:62.98,H:6.28,N:5.95,Cl:10.04 実測値:C:63.01,H:6.43,N:5.97,Cl: 9.71 質量分析(FAB) m/z: 696 ((M+H)
+
Example 3 1- [2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] ethyl] -4-phenylpiperidi
4-Carboxylic acid pyrrolidineamide yield: 82% [α] D 24 +23.2 (c = 0.49, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.52 ~ 7.40 (2H, m), 7.33 ~ 7.00 (6H, m), 6.68 (2H, m
s), 5.30 to 4.85 (2H, m), 4.09 to 3.65 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.
86 (6H, s), 3.56-3.41 (2H, br.s), 2.89-2.60 (4H, m), 2.48
~ 2.29 (4H, m), 2.20 ~ 1.98 (10H, m) Infrared absorption spectrum ν max (KBr) cm -1 : 29
48, 1625, 1584, 1464, 1415, 12
35,1128 Elemental analysis (% as C 37 H 43 N 3 O 6 Cl 2 .0.5H 2 O) Calculated: C: 62.98, H: 6.28, N: 5.95, Cl: 10.04 Found: C: 63.01, H: 6.43, N: 5.97, Cl: 9.71 Mass spectrometry (FAB) m / z: 696 ((M + H)
+ )

【0282】[0282]

【実施例4】1−[2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]エチル]−4−フェニルピペリジ
ン−4−カルボン酸 モルホリンアミド 収率:63% 〔α〕D 24 +20.5(c=1.04,メタ
ノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.60〜7.10(8H,m),6.70(2H,s),5.40〜4.90(2H,
m),3.87(9H,s),4.10〜1.40(22H,m) 赤外吸収スペクトル νmax (KBr ) cm-1:29
66,1637,1584,1455,1416,12
33,1128 元素分析値(C374337 Cl2 ・0.5H2 Oとして、%) 計算値:C:61.58,H:6.15,N:5.82,Cl: 9.83 実測値:C:61.47,H:6.62,N:5.45,Cl: 9.67 質量分析(FAB) m/z: 712 ((M+H)
+ ) 上記の実施例と同様にして、以下の実施例5乃至実施例
40の化合物を合成した。
Example 4 1- [2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] ethyl] -4-phenylpiperidi
4-carboxylic acid morpholinamide yield: 63% [α] D 24 +20.5 (c = 1.04, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.60 to 7.10 (8H, m), 6.70 (2H, s), 5.40 to 4.90 (2H,
m), 3.87 (9H, s), 4.10 to 1.40 (22H, m) Infrared absorption spectrum ν max (KBr) cm -1 : 29
66, 1637, 1584, 1455, 1416, 12
33,1128 Elemental analysis value (% as C 37 H 43 N 3 O 7 Cl 2 .0.5H 2 O) Calculated value: C: 61.58, H: 6.15, N: 5.82, Cl: 9.83 found: C: 61.47, H: 6.62, N: 5.45, Cl: 9.67 mass spectrometry (FAB) m / z: 712 ((M + H)
+ ) In the same manner as in the above Examples, the following compounds of Examples 5 to 40 were synthesized.

【0283】[0283]

【化26】 Embedded image

【0284】[0284]

【化27】 Embedded image

【0285】[0285]

【化28】 Embedded image

【0286】[0286]

【実施例41】1−[3−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]プロピル−4−フェニルピペリジ
ン−4−カルボン酸アミド
Working Example 41 1- [3-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] propyl-4-phenylpiperidi
4-Carboxamide

【0287】[0287]

【実施例41(a)】4−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソブタン
酸 メチルエステル ジクロロベンゼン1.00g(6.80ミリモル)及び
琥珀酸無水物0.72g(7.14ミリモル)を、ジク
ロロエタン3mlに懸濁させ、塩化アルミニウム(粉
末)1.36g(10.2ミリモル)を加え、60℃
で、3時間攪拌した。反応混合物を氷冷して、1規定塩
酸を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をメタノール30mlに溶解して、
硫酸0.20mlを加え、2時間加熱還流した。反応液
を室温にして、水にあけ、エチルエーテルで抽出した。
有機相を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n
−ヘキサン:エチルエーテル=17:3〜7:3)にて
精製して、目的化合物を淡橙色結晶として、0.25g
(14%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:8.07(1H,d,J=2Hz),7.81(1H,dd,J=2,8Hz),7.56
(1H,d,J=8Hz),3.71(3H,s),3.27(2H,t,J=7Hz),2.78(2H,
t,J=7Hz)
Example 41 (a) 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-oxobutane
1.00 g (6.80 mmol) of acid methyl ester dichlorobenzene and 0.72 g (7.14 mmol) of succinic anhydride were suspended in 3 ml of dichloroethane, and 1.36 g (10.2 mmol) of aluminum chloride (powder) was suspended. ) At 60 ° C
For 3 hours. The reaction mixture was ice-cooled, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 30 ml of methanol,
0.20 ml of sulfuric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was brought to room temperature, poured into water and extracted with ethyl ether.
The organic phase was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n
-Hexane: ethyl ether = 17: 3 to 7: 3) to give 0.25 g of the target compound as pale orange crystals
(14%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 8.07 (1H, d, J = 2Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7.56
(1H, d, J = 8Hz), 3.71 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 7Hz), 2.78 (2H,
(t, J = 7Hz)

【0288】[0288]

【実施例41(b)】4−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ペンテン酸
メチルエステル メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド330mg
(0.92ミリモル)及びt−ブトキシカリウム105
mg(0.94ミリモル)を、乾燥したベンゼン4ml
に溶解して、窒素気流下、室温で、4時間攪拌した。実
施例41(a)で得られた4−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−4−オキソブタン酸 メチルエステル200m
gを、ベンゼン1mlに溶解して加え、18時間攪拌し
た。反応液をセライト濾過して、エチルエーテルで洗
い、瀘液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:エチルエー
テル=23:2)にて精製して、目的化合物を淡黄色油
状物として、95mg(64%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.48(1H,d,J=2Hz),7.40(1H,d,J=8Hz),7.23(1H,
dd,J=2,8Hz),5.32(1H,s),5.14(1H.s),3.67(3H,s),2.79
(2H,t,J=8Hz),2.48(2H,t,J=8Hz)
Example 41 (b) 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-pentenoic acid
330 mg of methyl ester methyltriphenylphosphonium bromide
(0.92 mmol) and potassium t-butoxide 105
mg (0.94 mmol) in 4 ml of dry benzene
And stirred at room temperature under a nitrogen stream for 4 hours. 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-oxobutanoic acid methyl ester 200 m obtained in Example 41 (a)
g was dissolved in 1 ml of benzene and added, followed by stirring for 18 hours. The reaction solution was filtered through celite, washed with ethyl ether, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl ether = 23: 2) to give 95 mg (64%) of the desired compound as a pale yellow oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.48 (1H, d, J = 2Hz), 7.40 (1H, d, J = 8Hz), 7.23 (1H,
(dd, J = 2,8Hz), 5.32 (1H, s), 5.14 (1H.s), 3.67 (3H, s), 2.79
(2H, t, J = 8Hz), 2.48 (2H, t, J = 8Hz)

【0289】[0289]

【実施例41(c)】4−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ペンテン−1
−オール t−ブチルジメチルシリルエーテル 実施例41(b)で得られた4−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−4−ペンテン酸 メチルエステルを用いて、
実施例1(b)と同様にして、目的化合物を収率93%
で得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.49(1H,d,J=2Hz),7.38(1H,d,J=9Hz),7.24(1H,
dd,J=2,9Hz),5.30(1H,s),5.13(1H,d,J=1Hz),3.62(2H,t,
J=6Hz),2.52(2H,t,J=8Hz),1.60〜1.68(2H,m),0.90(9H,
s),0.04(6H,s)
Example 41 (c) 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-pentene-1
-All t-butyldimethylsilyl ether Using 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-pentenoic acid methyl ester obtained in Example 41 (b),
The target compound was obtained in a yield of 93% in the same manner as in Example 1 (b).
I got it. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.49 (1H, d, J = 2Hz), 7.38 (1H, d, J = 9Hz), 7.24 (1H,
dd, J = 2,9Hz), 5.30 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 1Hz), 3.62 (2H, t,
J = 6Hz), 2.52 (2H, t, J = 8Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 0.90 (9H,
s), 0.04 (6H, s)

【0290】[0290]

【実施例41(d)】(2R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−
2−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン−1,2−
ジオール 実施例41(c)で得られた4−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−4−ペンテン−1−オール t−ブチルジメ
チルシリルエ−テルを用いて、実施例1(c)と同様に
して、目的化合物を収率90%で得た。 〔α〕D 24 −2.08(c=0.48,メタ
ノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.56(1H,d,J=2Hz),7.41(1H,d,J=8Hz),7.23(1H,
dd,J=2,8Hz),4.96(1H,s),3.53〜3.70(4H,m),1.98〜2.14
(3H,m),1.35〜1.57(2H,m),0.91(9H,s),0.082(3H,s),0.0
78(3H,s)
Example 41 (d) (2R) -5- (t-butyldimethylsilyloxy)-
2- (3,4-dichlorophenyl) pentane-1,2-
Diol Using 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-penten-1-ol t-butyldimethylsilyl ether obtained in Example 41 (c) in the same manner as in Example 1 (c). The target compound was obtained in a yield of 90%. [Α] D 24 -2.08 (c = 0.48, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.56 (1H, d, J = 2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H,
(dd, J = 2,8Hz), 4.96 (1H, s), 3.53-3.70 (4H, m), 1.98-2.14
(3H, m), 1.35-1.57 (2H, m), 0.91 (9H, s), 0.082 (3H, s), 0.0
78 (3H, s)

【0291】[0291]

【実施例41(e)】(2R)−1−アジド−5−(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−2−
ペンタノール 実施例41(d)で得られた(2R)−5−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−2−(3,4−ジクロロフ
ェニル)ペンタン−1,2−ジオールを用いて、実施例
1(d)と同様にして、目的化合物を収率86%で得
た。 〔α〕D 24 −48.2(c=0.61,メタノー
ル) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.58(1H,d,J=2Hz),7.42(1H,d,J=9Hz),7.23(1H,
dd,J=2,9Hz),4.93(1H,s),3.67(1H,m),3.58(1H,m),3.43
(1H,d,J=12Hz),3.31(1H,d,J=12Hz),2.13(1H,m),2.04(1
H,m),1.54(1H,m),1.40(1H,m),0.91(9H,s),0.09(3H,s),
0.08(3H,s)
Example 41 (e) (2R) -1-azido-5- (t-butyldimethylsilyl)
Ruoxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2-
Pentanol Example 1 was prepared using (2R) -5- (t-butyldimethylsilyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) pentane-1,2-diol obtained in Example 41 (d). The target compound was obtained in a yield of 86% in the same manner as in (d). [Α] D 24 -48.2 (c = 0.61, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3)
δ ppm: 7.58 (1H, d, J = 2Hz), 7.42 (1H, d, J = 9Hz), 7.23 (1H,
(dd, J = 2.9Hz), 4.93 (1H, s), 3.67 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.43
(1H, d, J = 12Hz), 3.31 (1H, d, J = 12Hz), 2.13 (1H, m), 2.04 (1
H, m), 1.54 (1H, m), 1.40 (1H, m), 0.91 (9H, s), 0.09 (3H, s),
0.08 (3H, s)

【0292】[0292]

【実施例41(f)】(f)(2R)−1−アミノ−5−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)−2−(3,4−ジクロロフェニル)
−2−ペンタノール 実施例41(e)で得られた(2R)−1−アジド−5
−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3,4
−ジクロロフェニル)−2−ペンタノールを用いて実施
例1(e)と同様にして、目的化合物を収率76%で得
た。 〔α〕D 24 −8.13(c=0.48,メタノー
ル) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.54(1H,d,J=2Hz),7.40(1H,d,J=9Hz),7.21(1H,
dd,J=2,9Hz),4.57(1H,br.s),3.50〜3.62(2H,m),2.96(1
H,d,J=13Hz),2.82(1H,d,J=13Hz),1.93(1H,m),1.80(1H,
m),1.33〜1.60(2H,m),0.89(9H,s),0.04(6H,s)
Example 41 (f) (f) (2R) -1-amino-5- (t-butyldimethylene)
Lucylyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl)
-2-pentanol (2R) -1-azide-5 obtained in Example 41 (e)
-(T-butyldimethylsilyloxy) -2- (3,4
Using (-dichlorophenyl) -2-pentanol, the target compound was obtained in a yield of 76% in the same manner as in Example 1 (e). [Α] D 24 -8.13 (c = 0.48, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.54 (1H, d, J = 2Hz), 7.40 (1H, d, J = 9Hz), 7.21 (1H,
dd, J = 2.9 Hz), 4.57 (1H, br.s), 3.50 to 3.62 (2H, m), 2.96 (1
H, d, J = 13Hz), 2.82 (1H, d, J = 13Hz), 1.93 (1H, m), 1.80 (1H,
m), 1.33 ~ 1.60 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.04 (6H, s)

【0293】[0293]

【実施例41(g)】3−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]−1−プロパノール t−ブチルジメチ
ルシリルエーテル 実施例41(f)で得られた(2R)−1−アミノ−5
−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3,4
−ジクロロフェニル)−2−ペンタノールを用いて、実
施例1(f)と同様にして、目的化合物を収率48%で
得た。 〔α〕D 24 +37.73(c=0.44,メタノ
ール)
Example 41 (g) 3-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidi
N-5-yl] -1-propanol t-butyl dimethyl
Lucylyl ether (2R) -1-amino-5 obtained in Example 41 (f)
-(T-butyldimethylsilyloxy) -2- (3,4
Using -dichlorophenyl) -2-pentanol, the target compound was obtained in a yield of 48% in the same manner as in Example 1 (f). [Α] D 24 +37.73 (c = 0.44, methanol)

【0294】[0294]

【実施例41(h)】3−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]−1−プロパノール メタンスルフォネ
ート 実施例41(g)で得られた3−[(5R)−5−
(3,4−ジクロロフェニル)−3−(3,4,5−ト
リメトキシベンゾイル)オキサゾリジン−5−イル]−
1−プロパノール t−ブチルジメチルシリルエーテル
を用いて、実施例1(g)と同様にして、目的化合物を
収率93%で得た。 〔α〕D 24 +52.90(c=0.62,メタ
ノール)
Example 41 (h) 3-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidi
N-5-yl] -1-propanol methanesulfone
Over preparative Example 41 (g) obtained in 3 - [(5R) -5-
(3,4-dichlorophenyl) -3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl]-
Using 1-propanol t-butyldimethylsilyl ether, the target compound was obtained in a yield of 93% in the same manner as in Example 1 (g). [Α] D 24 +52.90 (c = 0.62, methanol)

【0295】[0295]

【実施例41(i)】1−[3−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]プロピル−4−フェニルピペリジ
ン−4−カルボン酸アミド 実施例41(h)で得られた3−[(5R)−(3,4
−ジクロロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル)オキサゾリジン−5−イル]−1−プロ
パノール メタンスルホネートを用いて、実施例1
(h)と同様にして、目的化合物を収率66%で得た。 〔α〕D 24 +35.9(c=0.48,メタ
ノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.60〜7.10(8H,m),6.68(2H,br.s),5.40〜4.90
(4H,m),3.88(9H,s),3.87(9H,s),4.10〜1.10(16H,m) 赤外吸収スペクトル νmax (KBr ) cm-1:34
40,3353,2940,1676,1641,15
85 元素分析値(C343936 Cl2 ・0.5H2 Oとして、%) 計算値:C:61.35,H:6.06,N:6.31,Cl:10.65 実測値:C:61.81,H:6.22,N:6.50,Cl:10.26 質量分析(FAB) m/z: 656 ((M+H)
+ ) 上記の実施例と同様にして、以下の実施例41乃至実施
例50の化合物を合成した。
Example 41 (i) 1- [3-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] propyl-4-phenylpiperidi
Obtained in emission-4-carboxylic acid amide Example 41 (h) 3 - [( 5R) - (3,4
Example 1 using -dichlorophenyl) -3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] -1-propanol methanesulfonate.
The target compound was obtained in a yield of 66% in the same manner as in (h). [Α] D 24 +35.9 (c = 0.48, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.60 to 7.10 (8H, m), 6.68 (2H, br.s), 5.40 to 4.90
(4H, m), 3.88 (9H, s), 3.87 (9H, s), 4.10 to 1.10 (16H, m) Infrared absorption spectrum ν max (KBr) cm -1 : 34
40, 3353, 2940, 1676, 1641, 15
85 Elemental analysis value (% as C 34 H 39 N 3 O 6 Cl 2 .0.5H 2 O) Calculated value: C: 61.35, H: 6.06, N: 6.31, Cl: 10. 65 Found: C: 61.81, H: 6.22, N: 6.50, Cl: 10.26 Mass spectrometry (FAB) m / z: 656 ((M + H)
+ ) In the same manner as in the above Examples, the following compounds of Examples 41 to 50 were synthesized.

【0296】[0296]

【化29】 Embedded image

【0297】[0297]

【実施例51】(後記例示化合物 表2−1969)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸アミド
Example 51 (Exemplified Compounds, Table 2-1969) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] -4-phenylpiperidine-4-ca
Rubonamide

【0298】[0298]

【実施例51(a)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテン酸 メ
チルエステル 金属マグシウム片11.31g(0.47モル)を、エ
ーテル300mlに加え、少量のヨウ素を加え、1時間
放置した後、1−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼン1
02.87g(0.46モル)のエーテル(150m
l)溶液をゆっくりと滴下した。エーテル150mlを
加えた後、無水塩化亜鉛60.33g(44.3ミリモ
ル)をゆっくりと加え、1時間攪拌した。更に、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム クロリド3.
10g(4.42ミリモル)を加えた後、ジケテン3
4.15ml(42.8ミリモル)のエーテル(600
ml)溶液を滴下し、反応混合物を室温にて30分攪拌
した。反応混合物を氷冷した1規定塩酸1リットル中に
注ぎ、エーテル(500ml×3回)で抽出し、集めた
有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液(700ml×
3回)で抽出した。水層を氷冷下、濃塩酸にて酸性とし
た後、エーテル抽出(500ml×3回)を行い、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をメタノール(350ml)中に溶解し、濃硫酸
(10ml)を加えた後、30分間加熱還流した。放冷
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、メタ
ノールを減圧留去し、残渣を塩化メチレン(200ml
×3回)にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留を行い、目
的化合物を淡黄色油状物として、69.13g (62
%)得た。 沸点:144〜146℃(5mmHg) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.51(1H,d,J=2.2Hz),7.40(1H,d,J=8.2Hz),7.25
(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),5.55(1H,s),5.30(1H,s),3.67(3H,
s),3.49(2H,s)
Example 51 (a) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenoic acid
11.31 g (0.47 mol) of chill ester metal magnesium was added to 300 ml of ether, a small amount of iodine was added, and the mixture was allowed to stand for 1 hour.
02.87 g (0.46 mol) of ether (150 m
l) The solution was slowly added dropwise. After adding 150 ml of ether, 60.33 g (44.3 mmol) of anhydrous zinc chloride was slowly added, followed by stirring for 1 hour. Further, bis (triphenylphosphine) palladium chloride3.
After addition of 10 g (4.42 mmol) diketene 3
4.15 ml (42.8 mmol) of ether (600
ml) solution was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into 1 liter of ice-cooled 1N hydrochloric acid, extracted with ether (500 ml × 3 times), and the collected organic layer was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (700 ml ×
3 times). The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, extracted with ether (500 ml × 3 times), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue was dissolved in methanol (350 ml), concentrated sulfuric acid (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After allowing to cool and neutralizing with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was methylene chloride (200 ml).
× 3 times). After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to give the target compound as a pale yellow oil (69.13 g, 62%).
%)Obtained. Boiling point: 144 to 146 ° C. (5 mmHg) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.51 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.25
(1H, dd, J = 8.2,2.2Hz), 5.55 (1H, s), 5.30 (1H, s), 3.67 (3H,
s), 3.49 (2H, s)

【0299】[0299]

【実施例51(b)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテノール
t−ブチルジメチルシリルエーテル 水素化アルミニウムリチウム11.76g(0.28モ
ル)を無水テトラヒドロフラン500mlに懸濁させ、
次いで、実施例51(a)で合成した3−(3,4−ジ
クロロフェニル)−3−ブテン酸 メチルエステル6
9.06g(0.28モル)の無水テトラヒドロフラン
(500ml)溶液を、窒素雰囲気下、0℃にて、15
分間かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を、同温に
て、30分間攪拌した後、水(500ml)及び10%
水酸化ナトリウム水溶液(500ml)をゆっくりと加
え、更に、室温にて、1時間攪拌した。反応混合物をセ
ライト濾過した後、瀘液を酢酸エチル(500ml×3
回)で抽出を行い、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した。これを無
水ジメチルホルムアミド250ml中に溶解した後、氷
冷下トリエチルアミン47.12ml(0.34モ
ル)、4−ジメチルアミノピリジン6.88g(0.0
6モル)及びt−ブチルジメチルシリルクロリド50.
96g(0.34モル)を順次加え、更に、氷冷下、2
時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル1リットルを
加え、次いで、氷冷した10%塩酸、飽和食塩水で順次
洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=5
0:1〜20:1)にて精製を行い、目的化合物を無色
油状物として、43.52g(47%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.50(1H,d,J=2.1Hz),7.38(1H,d,J=8.1Hz),7.24
(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),5.35(1H,s),5.16(1H,s),3.70(2H,
t,J=6.9Hz),2.67(2H,t,J=6.9Hz),0.86(9H,s),0.00(6H,
s)
Working Example 51 (b) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenol
11.76 g (0.28 mol) of lithium aluminum tert- butylsilyl ether aluminum hydride was suspended in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran,
Then, 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenoic acid methyl ester 6 synthesized in Example 51 (a)
A solution of 9.06 g (0.28 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (500 ml) was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere for 15 minutes.
Slowly dropped over a period of minutes. After stirring the reaction mixture at the same temperature for 30 minutes, water (500 ml) and 10%
An aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) was slowly added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was washed with ethyl acetate (500 ml × 3).
), The organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure. After dissolving this in 250 ml of anhydrous dimethylformamide, 47.12 ml (0.34 mol) of triethylamine and 6.88 g (0.04 g) of 4-dimethylaminopyridine under ice cooling.
6 mol) and t-butyldimethylsilyl chloride 50.
96 g (0.34 mol) were added successively, and further,
Stirred for hours. Ethyl acetate (1 liter) was added to the reaction mixture, which was then washed successively with ice-cooled 10% hydrochloric acid and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 5).
0: 1 to 20: 1) to give 43.52 g (47%) of the target compound as a colorless oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.50 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.24
(1H, dd, J = 8.1,2.1Hz), 5.35 (1H, s), 5.16 (1H, s), 3.70 (2H,
t, J = 6.9Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 0.86 (9H, s), 0.00 (6H,
s)

【0300】[0300]

【実施例51(c)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4−エポキシ
−1−ブタノール tert−ブチルジメチルシリルエーテ
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテノール
tert−ブチルジメチルシリルエーテル3.00g(9.
05mmol)を、塩化メチレン60mlに溶解して、炭酸水
素ナトリウム2.52g(30.0mmol)及び3−クロ
ロ過安息香酸(含有率70%)3.88g(15.7mm
ol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を塩化メ
チレンで希釈して、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサ
ン:エチルエーテル=24:1〜19:1)により精製
して、目的化合物2.70gを得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.47(1H,d,J=2Hz),7.38(1H,d,J=8Hz),7.21(1H,
dd,J=2,8Hz),3.57〜3.72(2H,m),3.01(1H,d,J=5Hz),2.68
(1H,d,J=5Hz),2.27(1H,m),2.01(1H,m),0.84(9H,s),-0.0
16(3H,s),-0.024(3H,s)
Example 51 (c) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3,4-epoxy
-1-butanol tert-butyldimethylsilyl ether
Le 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenol
3.00 g of tert-butyldimethylsilyl ether (9.
Was dissolved in 60 ml of methylene chloride, and 2.52 g (30.0 mmol) of sodium hydrogen carbonate and 3.88 g (15.7 mm) of 3-chloroperbenzoic acid (content 70%) were dissolved.
ol) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with methylene chloride and washed with a 1 N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl ether = 24: 1 to 19: 1) to give 2.70 g of the desired compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.47 (1H, d, J = 2Hz), 7.38 (1H, d, J = 8Hz), 7.21 (1H,
(dd, J = 2,8Hz), 3.57 ~ 3.72 (2H, m), 3.01 (1H, d, J = 5Hz), 2.68
(1H, d, J = 5Hz), 2.27 (1H, m), 2.01 (1H, m), 0.84 (9H, s),-0.0
16 (3H, s),-0.024 (3H, s)

【0301】[0301]

【実施例51(d)】4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−
(3,4−ジクロロフェニル)−1−[N−(tert−ブ
トキシカルボニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−2−ブタノール 実施例51(c)で得られた、3−(3,4−ジクロロ
フェニル)−3,4−エボキシ−1−ブタノール tert
−ブチルジメチルシリルエーテル1.50g(4.32
mmol)及び過塩素酸リチウム1.84g(17.3mmo
l)をアセトニトリル30mlに溶解して、窒素雰囲気
下、室温で、10分間攪拌した。反応溶液に、2−アミ
ノエタノール2.11g(34.5mmol)を加え、5時
間加熱還流させた。反応溶液を、室温に冷却して、酢酸
エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去し
た。残渣を、塩化メチレン30mlに溶解して、トリエチ
ルアミン0.89ml(6.42mmol)及びジ−tert−ブ
チルジカーボネート943mg(4.32mmol)を加え、
室温で、16時間攪拌した。反応溶液を、水にあけ、塩
化メチレンで抽出して、飽和食塩水で洗浄した。有機層
を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を
留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)に
より精製して、目的化合物1.94gを得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.30〜7.75 (3H,m),5.30及び5.57(計1H, 各b
r.s),3.05〜4.00(9H,m),2.00〜2.40(2H,m),1.53(9H,s),
0.94(9H,s),0.09(3H,s),0.07(3H,s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):329
8, 2955, 2936, 2885, 2857, 1659 マススペクトル (FAB) m/z:508((M+
H)+)
Embodiment 51 (d)4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2-
(3,4-dichlorophenyl) -1- [N- (tert-butyl
Toxicarbonyl) -N- (2-hydroxyethyl) a
Mino] -2-butanol 3- (3,4-dichloro) obtained in Example 51 (c)
Phenyl) -3,4-ethoxy-1-butanol tert
-Butyldimethylsilyl ether 1.50 g (4.32)
mmol) and 1.84 g (17.3 mmol) of lithium perchlorate.
l) in 30 ml of acetonitrile
The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Add 2-ami
After adding 2.11 g (34.5 mmol) of ethanol, 5
Heated to reflux for a while. The reaction solution was cooled to room temperature and acetic acid
It was diluted with ethyl and washed with saturated saline. No organic layer
After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
Was. The residue was dissolved in 30 ml of methylene chloride,
0.89 ml (6.42 mmol) of diamine and di-tert-butyl
943 mg (4.32 mmol) of tildicarbonate was added,
Stirred at room temperature for 16 hours. Pour the reaction solution into water and add salt
The mixture was extracted with methylene chloride and washed with saturated saline. Organic layer
Was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was removed under reduced pressure.
Distilled off. The residue is subjected to silica gel column chromatography.
-(Developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 3: 2)
Further purification gave 1.94 g of the target compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDClThree )
δ ppm: 7.30 to 7.75 (3H, m), 5.30 and 5.57 (1H in total, each b
r.s), 3.05-4.00 (9H, m), 2.00-2.40 (2H, m), 1.53 (9H, s),
0.94 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.07 (3H, s) Infrared absorption spectrum νmax cm-1(KBr): 329
8, 2955, 2936, 2885, 2857, 1659 Mass spectrum (FAB) m / z: 508 ((M +
H)+)

【0302】[0302]

【実施例51(e)】2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−(3,4−
ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エタノール
tert−ブチルジメチルシリルエーテル 実施例51(d)で得られた、4−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−2−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−1−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−
(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−ブタノール1
0.4g(20.5mmol)及びトリフェニルホスフィン
8.03g(30.6mmol)を、乾燥したトルエン18
0mlに溶解して、窒素雰囲気下、室温で、アゾジカルボ
ン酸ジエチル5.33g(30.6mmol)の20mlトル
エン溶液を滴下して、2時間、攪拌した。反応溶液を、
塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し
て、飽和食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキ
サン:酢酸エチル=23:2〜9:1)により精製し
て、目的化合物8.85gを得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.56(1H,br.s),7.43(1H,d,J=9Hz),7.28(1H,dd,
J=2,9Hz),4.20〜4.55(1H,br.s),3.00〜3.80(8H,m),1.80
〜2.10(2H,m),1.35〜1.60(9H,br.s),0.85(9H,s),-0.01
(6H,s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3 ):
2957, 2931, 2859, 1730, 1687 マススペクトル(FAB) m/z:490((M+
H)+
Working Example 51 (e) 2- [4-tert-butoxycarbonyl-2- (3,4-
Dichlorophenyl) morpholin-2-yl] ethanol
tert-butyldimethylsilyl ether 4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -1- [N- (tert-butoxycarbonyl)-obtained in Example 51 (d). N-
(2-hydroxyethyl) amino] -2-butanol 1
0.4 g (20.5 mmol) and 8.03 g (30.6 mmol) of triphenylphosphine were added to dry toluene 18
Then, a solution of 5.33 g (30.6 mmol) of diethyl azodicarboxylate in 20 ml of toluene was added dropwise at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution is
The mixture was poured into an aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue
Purification by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 23: 2 to 9: 1) gave 8.85 g of the target compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.56 (1H, br.s), 7.43 (1H, d, J = 9 Hz), 7.28 (1H, dd,
J = 2.9Hz), 4.20 ~ 4.55 (1H, br.s), 3.00 ~ 3.80 (8H, m), 1.80
~ 2.10 (2H, m), 1.35 ~ 1.60 (9H, br.s), 0.85 (9H, s),-0.01
(6H, s) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (CHCl 3 ):
2957, 2931, 2859, 1730, 1687 Mass spectrum (FAB) m / z: 490 ((M +
H) + )

【0303】[0303]

【実施例51(f)】2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−
2−イル]エタノール 実施例51(e)で得られた、2−[4−tert−ブトキ
シカルボニル−2−(3,4−ジクロロフェニル)モル
ホリン−2−イル]エタノール tert−ブチルジメチル
シリルエーテル7.80g(15.9mmol)を、塩化メ
チレン150mlに溶解して、B−ブロモカテコールボラ
ン7.05g(35.5mmol)を加え、窒素気流下、室
温で、2時間攪拌した。反応溶液に、水150mlを加
え、更に、2時間攪拌した。1規定水酸化ナトリウム水
溶液を加え、アルカリ性として、塩化メチレンで抽出し
て、飽和食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化
メチレン:メタノール=19:1〜17:3)により精
製して、目的化合物4.40gを得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.51 (1H,d,J=2Hz),7.48(1H,d,J=8Hz),7.24(1
H,dd,J=2,8Hz),3.76(1H,dt,J=3,12Hz),3.66(1H,m),3.58
(2H,t,J=6Hz),3.36(1H,d,J=13Hz),3.11(1H,d,J=13Hz),
2.97(1H,m),2.79(1H,dt,J=3,13Hz),2.14(1H,dt,J=6,15H
z).1.79(1H,dt,J=6,15Hz)
Working Example 51 (f) 2- [2- (3,4-dichlorophenyl) morpholine-
2- [2-yl] ethanol 2- [4-tert-butoxycarbonyl-2- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-2-yl] ethanol tert-butyldimethylsilyl ether obtained in Example 51 (e) 7. 80 g (15.9 mmol) was dissolved in 150 ml of methylene chloride, 7.05 g (35.5 mmol) of B-bromocatecholborane was added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen stream for 2 hours. 150 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 2 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with methylene chloride and washed with saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue
Purification by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: methanol = 19: 1 to 17: 3) gave 4.40 g of the desired compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.51 (1H, d, J = 2Hz), 7.48 (1H, d, J = 8Hz), 7.24 (1H
H, dd, J = 2,8Hz), 3.76 (1H, dt, J = 3,12Hz), 3.66 (1H, m), 3.58
(2H, t, J = 6Hz), 3.36 (1H, d, J = 13Hz), 3.11 (1H, d, J = 13Hz),
2.97 (1H, m), 2.79 (1H, dt, J = 3,13Hz), 2.14 (1H, dt, J = 6,15H
z) .1.79 (1H, dt, J = 6,15Hz)

【0304】[0304]

【実施例51(g)】2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,
4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−2−イ
ル]エタノール 実施例51(f)で得られた、2−[2−(3,4−ジ
クロロフェニル)モルホリン−2−イル]エタノール
1.28g(4.63mmol)を、塩化メチレン30mlに
溶解して、トリエチルアミン2.66g(26.3mmo
l)、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド
1.28g(5.55mmol)及び4−ジメチルアミノピ
リジン5mgを加え、室温で、6時間攪拌した。反応液
を、炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、塩化メチレン
で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:塩化メチレン:アセトン=4:1〜7:3)により
精製して、目的化合物1.72gを得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:6.80〜7.80(3H,m),6.47(2H,s),3.40〜4.80(8H,
m),3.84及び3.86(計9H, 各s),1.75〜2.25(2H,m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):3429,
2940, 2838, 1630, 1585 マススペクトル(EI) m/z:469(M+
Example 51 (g) 2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (3,
4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-i
Le] obtained in ethanol Example 51 (f), 2- [2- a (3,4-dichlorophenyl) morpholin-2-yl] ethanol 1.28 g (4.63 mmol), was dissolved in methylene chloride 30ml , 2.66 g (26.3 mmol) of triethylamine
l), 1.28 g (5.55 mmol) of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride and 5 mg of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with methylene chloride, and washed with saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: acetone = 4: 1 to 7: 3) to obtain 1.72 g of the desired compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 6.80 to 7.80 (3H, m), 6.47 (2H, s), 3.40 to 4.80 (8H,
m), 3.84 and 3.86 (total 9H, each s), 1.75 to 2.25 (2H, m) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 3429,
2940, 2838, 1630, 1585 Mass spectrum (EI) m / z: 469 (M + )

【0305】[0305]

【実施例51(h)】2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,
4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−2−イ
ル]エタノール メタンスルホネート 実施例51(g)で得られた、2−[2−(3,4−ジ
クロロフェニル−4−(3,4,5−トリメトキシベン
ゾイル)モルホリン−2−イル]エタノール388mg
(0.83mmol)を、塩化メチレン5mlに溶解して、ト
リエチルアミン126mg(1.25mmol)及びメタンス
ルホニルクロリド0.078ml(1.01mmol)を加
え、室温で、2時間攪拌した。反応溶液を、塩化メチレ
ンで希釈して、1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。
有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、
溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:4〜
0:1)により精製して、目的化合物424mgを得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:6.90〜7.80(3H,m),6.52(2H,s),3.40〜4.35(8H,
m),3.86及び3.87(計9H, 各s),2.93(3H,s),2.10〜2.55
(2H,m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):2999,
2966, 2939, 2875, 1634, 1585 マススペクトル(FAB) m/z:548((M+
H)+
Example 51 (h) 2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (3,
4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-i
[Ethanol] methanesulfonate 388 mg of 2- [2- (3,4-dichlorophenyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethanol obtained in Example 51 (g).
(0.83 mmol) was dissolved in 5 ml of methylene chloride, 126 mg (1.25 mmol) of triethylamine and 0.078 ml (1.01 mmol) of methanesulfonyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with methylene chloride and washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline.
After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 1: 4-
0: 1) to give 424 mg of the desired compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 6.90 to 7.80 (3H, m), 6.52 (2H, s), 3.40 to 4.35 (8H,
m), 3.86 and 3.87 (total 9H, each s), 2.93 (3H, s), 2.10 to 2.55
(2H, m) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 2999,
2966, 2939, 2875, 1634, 1585 Mass spectrum (FAB) m / z: 548 ((M +
H) + )

【0306】[0306]

【実施例51(i)】1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸アミド 実施例51(h)で得られた、2−[2−(3,4−ジ
クロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベ
ンゾイル)モルホリン−2−イル]エタノールメタンス
ルホネート200mg(0.36mmol)、4−フェニルピ
ペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩105mg(0.4
4mmol)、炭酸水素ナトリウム100mg(1.19mmo
l)及びヨウ化カリウム100mg(0.60mmol)を、
ジメチルホルムアミド2mlに懸濁させ、窒素気流下、8
0℃で、6時間攪拌した。反応溶液を、水にあけ、酢酸
エチルで抽出して、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び
飽和食塩水で、順次、洗浄した。有機層を、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣
を、薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレ
ン:メタノール=9:1)により精製して、ヘキサンよ
り結晶化させ、目的化合物205mg(収率86%)を得
た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:6.80〜7.75(8H,m),6.48(2H,s),5.18(2H,s),1.8
0〜4.70(18H,m),3.83及び3.85(計9H, 各s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):3440,
3356, 2937, 2831, 1679, 1631, 1584 マススペクトル(FAB) m/z:656((M+
H)+ ) 元素分析値(C343936 Cl21/102 Oとして): 計算値:C:62.02 ;H:6.00;N:6.38;Cl:10.76 実測値:C:61.54 ;H:6.07;N:6.25;Cl:11.35 上記実施例51と同様にして、以下の実施例52乃至実
施例69の化合物を合成した。
Working Example 51 (i) 1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] -4-phenylpiperidine-4-ca
Rubonamide 200 mg of 2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethanolmethanesulfonate obtained in Example 51 (h). (0.36 mmol), 105 mg of 4-phenylpiperidine-4-carboxamide hydrochloride (0.4 mg).
4 mmol), 100 mg of sodium hydrogen carbonate (1.19 mmol)
l) and 100 mg (0.60 mmol) of potassium iodide
Suspend in 2 ml of dimethylformamide and add 8
Stirred at 0 ° C. for 6 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and washed sequentially with an aqueous solution of sodium thiosulfate, water and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by thin-layer chromatography (developing solvent: methylene chloride: methanol = 9: 1) and crystallized from hexane to obtain 205 mg of the desired compound (86% yield). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 6.80-7.75 (8H, m), 6.48 (2H, s), 5.18 (2H, s), 1.8
0 to 4.70 (18H, m), 3.83 and 3.85 (total 9H, each s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 3440,
3356, 2937, 2831, 1679, 1631, 1584 Mass spectrum (FAB) m / z: 656 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 34 H 39 N 3 O 6 Cl 2 · 1/10 H 2 O): Calculated: C: 62.02; H: 6.00 ; N: 6.38; Cl: 10.76 Found: C : 61.54; H: 6.07; N: 6.25; Cl: 11.35 The following compounds of Examples 52 to 69 were synthesized in the same manner as in Example 51 above.

【0307】[0307]

【実施例52】(後記例示化合物 表2−1971)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸 ジメチルアミド 収率:84% マススペクトル(FAB) m/z:684((M+
H)+ ) 元素分析値(C364336 Cl2 として): 計算値:C:63.16 ;H:6.33;N:6.14;Cl:10.36 実測値:C:63.28 ;H:6.64;N:5.79;Cl: 9.96
Example 52 (Exemplified Compounds, Table 2-1971) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] -4-phenylpiperidine-4-ca
Rubonic acid dimethylamide yield: 84% Mass spectrum (FAB) m / z: 684 ((M +
H) + ) Elemental analysis (as C 36 H 43 N 3 O 6 Cl 2 ): Calculated: C: 63.16; H: 6.33; N: 6.14; Cl: 10.36 Found: C: 63.28; H: 6.64; N: 5.79; Cl: 9.96

【0308】[0308]

【実施例53】(後記例示化合物 表2−1972)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸 ピロリジンアミド 収率:76% マススペクトル(FAB) m/z:710((M+
H)+ ) 元素分析値(C384536 Cl21/102 Oとして): 計算値:C:64.06 ;H:6.39;N:5.90;Cl:9.95 実測値:C:63.62 ;H:6.37;N:5.75;Cl:9.96
Example 53 (Exemplified Compounds, Table 2-1975) 1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] -4-phenylpiperidine-4-ca
Rubonic acid pyrrolidineamide yield: 76% Mass spectrum (FAB) m / z: 710 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 38 H 45 N 3 O 6 Cl 2 · 1/10 H 2 O): Calculated: C: 64.06; H: 6.39 ; N: 5.90; Cl: 9.95 Found: C : 63.62; H: 6.37; N: 5.75; Cl: 9.96

【0309】[0309]

【実施例54】(後記例示化合物 表2−1973)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]−4−フェニルピペリジン−4−カ
ルボン酸 モルホリンアミド 収率:68% マススペクトル(FAB) m/z:726((M+
H)+ ) 元素分析値(C384537 Cl21/102 Oとして): 計算値:C:62.65 ;H:6.25;N:5.77;Cl:9.73 実測値:C:62.26 ;H:6.18;N:5.66;Cl:9.87
Example 54 (Exemplified Compounds, Table 2-1975) 1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] -4-phenylpiperidine-4-ca
Rubonic acid morpholinamide yield: 68% Mass spectrum (FAB) m / z: 726 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 38 H 45 N 3 O 7 Cl 2 · 1/10 H 2 O): Calculated: C: 62.65; H: 6.25 ; N: 5.77; Cl: 9.73 Found: C : 62.26; H: 6.18; N: 5.66; Cl: 9.87

【0310】[0310]

【実施例55】(後記例示化合物 表2−2006)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]スピロ[イソベンゾフラン−1(3
H),4’−ピペリジン] 収率:63% マススペクトル(FAB) m/z:641((M+
H)+ ) 元素分析値(C343826 Cl21/102 Oとして): 計算値:C:63.47 ;H:5.98;N:4.35;Cl:11.02 実測値:C:63.04 ;H:6.10;N:4.24;Cl:11.10
Example 55 (Exemplified Compounds, Table 2-2006) 1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] spiro [isobenzofuran-1 (3
H), 4'-piperidine] Yield: 63% Mass spectrum (FAB) m / z: 641 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 34 H 38 N 2 O 6 Cl 2 · 1/10 H 2 O): Calculated: C: 63.47; H: 5.98 ; N: 4.35; Cl: 11.02 Found: C : 63.04; H: 6.10; N: 4.24; Cl: 11.10

【0311】[0311]

【実施例56】(後記例示化合物 表2−2014)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]−1−メタンスルホニル−スピロ
(インドリン−3,4’−ピペリジン) 収率:85% マススペクトル(FAB) m/z:718((M+
H)+ ) 元素分析値(C354137 SCl2 として): 計算値:C:58.49 ;H:5.75;N:5.85;Cl: 9.87 ;S:4.46 実測値:C:58.26 ;H:5.80;N:5.74;Cl:10.02 ;S:4.33
Example 56 (Exemplified compounds shown in Table 2-2014)1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] -1-methanesulfonyl-spiro
(Indoline-3,4'-piperidine) Yield: 85% Mass spectrum (FAB) m / z: 718 ((M +
H)+ ) Elemental analysis value (C35H41NThree O7 SClTwo As): Calculated: C: 58.49; H: 5.75; N: 5.85; Cl: 9.87; S: 4.46 Found: C: 58.26; H: 5.80; N: 5.74; Cl: 10.02; S: 4.33

【0312】[0312]

【実施例57】(後記例示化合物 表2−2008)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−
1(3H),4’−ピペリジン] 収率:78% マススペクトル(FAB) m/z:657((M+
H)+ ) 元素分析値(C343825 SCl2 ・H2 Oとして): 計算値:C:60.44 ;H:5.97;N:4.15;Cl:10.49 ;S:4.74 実測値:C:60.68 ;H:5.95;N:3.92;Cl:10.60 ;S:4.85
Example 57 (Exemplified Compounds, Table 2-2008) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] spiro [benzo [c] thiophene-
1 (3H), 4'-piperidine] Yield: 78% Mass spectrum (FAB) m / z: 657 ((M +
H) + ) Elemental analysis (as C 34 H 38 N 2 O 5 SCl 2 .H 2 O): Calculated: C: 60.44; H: 5.97; N: 4.15; Cl: 10.49; S: 4.74 Found: C: 60.68; H: 5.95; N: 3.92; Cl: 10.60; S: 4.85

【0313】[0313]

【実施例58】(後記例示化合物 表2−2010)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−
1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド 収率:60% マススペクトル(FAB) m/z:673((M+
H)+ ) 元素分析値(C343826 SCl2 として): 計算値:C:60.62 ;H:5.69;N:4.16;Cl:10.53 ;S:4.76 実測値:C:60.50 ;H:5.94;N:4.09;Cl:10.35 ;S:4.71
Example 58 (Exemplified Compounds, Table 2-2010) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] spiro [benzo [c] thiophene-
1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide yield: 60% mass spectrum (FAB) m / z: 673 ((M +
H) + ) Elemental analysis (as C 34 H 38 N 2 O 6 SCl 2 ): Calculated: C: 60.62; H: 5.69; N: 4.16; Cl: 10.53; S: 4.76 Found: C: 60.50; H: 5.94; N: 4.09; Cl: 10.35; S: 4.71

【0314】[0314]

【実施例59】(後記例示化合物 表2−2015)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エチル]スピロ[イソキノリン−1(2
H),4’−ピペリジン]−3(4H)−オン 収率:80% マススペクトル(FAB) m/z:668((M+
H)+ ) 元素分析値(C353936 Cl2 として): 計算値:C:62.87 ;H:5.88;N:6.29;Cl:10.61 実測値:C:62.95 ;H:5.98;N:6.07;Cl:10.77
Example 59 (Exemplified Compounds, Table 2-2015)1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethyl] spiro [isoquinoline-1 (2
H), 4'-Piperidine] -3 (4H) -one Yield: 80% Mass spectrum (FAB) m / z: 668 ((M +
H)+ ) Elemental analysis value (C35H39NThree O6 ClTwo As): Calculated: C: 62.87; H: 5.88; N: 6.29; Cl: 10.61 Found: C: 62.95; H: 5.98; N: 6.07; Cl: 10.77.

【0315】[0315]

【実施例60】(後記例示化合物 表2−2353)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(2−ピリジルカルボニル)モルホリン−2−イル]エ
チル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸アミ
収率:73% マススペクトル(FAB) m/z:567((M+
H)+ ) 元素分析値(C303243 Cl21/22 Oとして): 計算値:C:62.50 ;H:5.77;N:9.72;Cl:12.30 実測値:C:62.19 ;H:5.88;N:9.39;Cl:13.12
Example 60 (Exemplified compounds shown in Table 2-2353) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(2-pyridylcarbonyl) morpholin-2-yl] d
Tyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
De Yield: 73% mass spectrum (FAB) m / z: 567 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 30 H 32 N 4 O 3 Cl 2 · 1/2 H 2 O): Calculated: C: 62.50; H: 5.77 ; N: 9.72; Cl: 12.30 Found: C : 62.19; H: 5.88; N: 9.39; Cl: 13.12

【0316】[0316]

【実施例61】(後記例示化合物 表2−2355)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(2−ピリジルカルボニル)モルホリン−2−イル]エ
チル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸 ジ
メチルアミド 収率:70% マススペクトル(FAB) m/z:595((M+
H)+ ) 元素分析値(C323643 Cl21/22 Oとして): 計算値:C:63.57 ;H:6.17;N:9.27;Cl:11.73 実測値:C:63.34 ;H:6.26;N:9.23;Cl:11.97
Example 61 (Exemplified compounds shown in Table 2-2355) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(2-pyridylcarbonyl) morpholin-2-yl] d
Tyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid di
Methylamide yield: 70% Mass spectrum (FAB) m / z: 595 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 32 H 36 N 4 O 3 Cl 2 · 1/2 H 2 O): Calculated: C: 63.57; H: 6.17 ; N: 9.27; Cl: 11.73 Found: C : 63.34; H: 6.26; N: 9.23; Cl: 11.97.

【0317】[0317]

【実施例62】(後記例示化合物 表2−1585)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(2−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エ
チル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸アミ
収率:75% マススペクトル(FAB) m/z:596((M+
H)+ ) 元素分析値(C323534 Cl21/22 Oとして): 計算値:C:63.47 ;H:5.99;N:6.94;Cl:11.71 実測値:C:63.02 ;H:6.12;N:6.74;Cl:12.97
Example 62 (Exemplified Compounds, Table 2-1585) 1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-]
(2-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl] d
Tyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
De Yield: 75% mass spectrum (FAB) m / z: 596 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 32 H 35 N 3 O 4 Cl 2 · 1/2 H 2 O): Calculated: C: 63.47; H: 5.99 ; N: 6.94; Cl: 11.71 Found: C : 63.02; H: 6.12; N: 6.74; Cl: 12.97.

【0318】[0318]

【実施例63】(後記例示化合物 表2−1587)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(2−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エ
チル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸 ジ
メチルアミド 収率:77% マススペクトル(FAB) m/z:624((M+
H)+ ) 元素分析値(C343934 Cl21/22 Oとして): 計算値:C:64.45 ;H:6.36;N:6.63;Cl:11.19 実測値:C:64.29 ;H:6.42;N:6.68;Cl:11.57
Example 63 (Exemplified Compounds, Table 2-1587) 1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-]
(2-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl] d
Tyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid di
Methylamide yield: 77% Mass spectrum (FAB) m / z: 624 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 34 H 39 N 3 O 4 Cl 2 · 1/2 H 2 O): Calculated: C: 64.45; H: 6.36 ; N: 6.63; Cl: 11.19 Found: C : 64.29; H: 6.42; N: 6.68; Cl: 11.57

【0319】[0319]

【実施例64】(後記例示化合物 表2−1633)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エ
チル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸アミ
収率:80% マススペクトル(FAB) m/z:596((M+
H)+ ) 元素分析値(C323534 Cl21/22 Oとして): 計算値:C:63.47 ;H:5.99;N:6.94;Cl:11.71 実測値:C:63.44 ;H:5.79;N:6.79;Cl:11.47
Example 64 (Exemplified Compounds, Table 2-1633) 1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-]
(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl] d
Tyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
De Yield: 80% mass spectrum (FAB) m / z: 596 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 32 H 35 N 3 O 4 Cl 2 · 1/2 H 2 O): Calculated: C: 63.47; H: 5.99 ; N: 6.94; Cl: 11.71 Found: C : 63.44; H: 5.79; N: 6.79; Cl: 11.47.

【0320】[0320]

【実施例65】(後記例示化合物 表2−1635)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エ
チル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸 ジ
メチルアミド 収率:80% マススペクトル(FAB) m/z:624((M+
H)+ ) 元素分析値(C343934 Cl21/52 Oとして): 計算値:C:65.01 ;H:6.32;N:6.69;Cl:11.29 実測値:C:64.79 ;H:6.47;N:6.42;Cl:10.93
Example 65 (Exemplified Compounds, Table 2-1635) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl] d
Tyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid di
Methyl amide yield: 80% Mass spectrum (FAB) m / z: 624 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 34 H 39 N 3 O 4 Cl 2 · 1/5 H 2 O): Calculated: C: 65.01; H: 6.32 ; N: 6.69; Cl: 11.29 Found: C : 64.79; H: 6.47; N: 6.42; Cl: 10.93

【0321】[0321]

【実施例66】(後記例示化合物 表2−1681)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(4−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エ
チル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸アミ
収率:94% マススペクトル(FAB) m/z:596((M+
H)+ ) 元素分析値(C323534 Cl21/52 Oとして): 計算値:C:64.04 ;H:5.95;N:7.00;Cl:11.82 実測値:C:63.67 ;H:5.97;N:6.70;Cl:12.20
Example 66 (Exemplified compounds shown in Table 2-1681) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(4-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl] d
Tyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
De Yield: 94% mass spectrum (FAB) m / z: 596 ((M +
H) +) Elemental analysis as (C 32 H 35 N 3 O 4 Cl 2 · 1/5 H 2 O): Calculated: C: 64.04; H: 5.95 ; N: 7.00; Cl: 11.82 Found: C : 63.67; H: 5.97; N: 6.70; Cl: 12.20

【0322】[0322]

【実施例67】(後記例示化合物 表2−1683)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(4−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エ
チル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸 ジ
メチルアミド 収率:78% マススペクトル(FAB) m/z:624((M+
H)+ ) 元素分析値(C343934 Cl2 として): 計算値:C:65.38 ;H:6.29;N:6.73;Cl:11.35 実測値:C:65.32 ;H:6.94;N:6.61;Cl:10.97
Example 67 (Exemplified Compounds, Table 2-1683) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(4-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl] d
Tyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid di
Methylamide yield: 78% Mass spectrum (FAB) m / z: 624 ((M +
H) + ) Elemental analysis (as C 34 H 39 N 3 O 4 Cl 2 ): Calculated: C: 65.38; H: 6.29; N: 6.73; Cl: 11.35 Found: C: 65.32; H: 6.94; N: 6.61; Cl: 10.97

【0323】[0323]

【実施例68】(後記例示化合物 表2−2497)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(2−ピラジニルカルボニル)モルホリン−2−イル]
エチル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸ア
ミド 収率:31% マススペクトル(FAB) m/z:568((M+
H)+ ) 元素分析値(C293153 Cl2 ・H2 Oとして): 計算値:C:59.39 ;H:5.67;N:11.87 ;Cl:12.09 実測値:C:59.58 ;H:5.82;N:11.30 ;Cl:12.56
Example 68 (Exemplified Compounds, Table 2-2497) 1- [2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-]
(2-pyrazinylcarbonyl) morpholin-2-yl]
Ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
Mide yield: 31% Mass spectrum (FAB) m / z: 568 ((M +
H) + ) Elemental analysis (as C 29 H 31 N 5 O 3 Cl 2 .H 2 O): Calculated: C: 59.39; H: 5.67; N: 11.87; Cl: 12.09 Found: C: 59.58; H: 5.82; N: 11.30; Cl: 12.56

【0324】[0324]

【実施例69】(後記例示化合物 表2−2499)1−[2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(2−ピラジニルカルボニル)モルホリン−2−イル]
エチル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸
ジメチルアミド 収率:33% マススペクトル(FAB) m/z:596((M+
H)+ ) 元素分析値(C313553 Cl2 ・H2 Oとして): 計算値:C:60.58 ;H:6.07;N:11.40 ;Cl:11.54 実測値:C:60.57 ;H:5.95;N: 9.97 ;Cl:12.88
Example 69 (Exemplified compounds shown in Table 2-2499) 1- [2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-]
(2-pyrazinylcarbonyl) morpholin-2-yl]
Ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
Dimethylamide yield: 33% Mass spectrum (FAB) m / z: 596 ((M +
H) + ) Elemental analysis (as C 31 H 35 N 5 O 3 Cl 2 .H 2 O): Calculated: C: 60.58; H: 6.07; N: 11.40; Cl: 11.54 Found: C: 60.57; H: 5.95; N: 9.97; Cl: 12.88

【0325】[0325]

【実施例70】(後記例示化合物 表2−1969)1−[2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]エチル]−4−フェニルピペリジン−
4−カルボン酸アミド
Example 70 (Exemplified Compounds, Table 2-1969) 1- [2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Rin-2-yl] ethyl] -4-phenylpiperidine-
4-carboxylic amide

【0326】[0326]

【実施例70(a)】4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−(2R)−
(3,4−ジクロロフェニル)ブタン−1,2−ジオー
(DHQD)2 −PHAL(ハイドロキニジン 1,4
−フタラジンジイルジエーテル)790mg(1.01
ミリモル)、K3 Fe(CN)6 (フェリシアン化カリ
ウム)100.19g(0.30モル)、炭酸カリウム
42.06g(0.30モル)及び四酸化オスミウム
(0.393Mトルエン溶液)0.516ml(0.2
0ミリモル)を、tert−ブタノール500ml及び水5
00ml中に溶解し、0℃に冷却下、実施例51(b)
で合成したオレフィン体33.61g(0.10モル)
を加え、更に、0℃にて、5時間攪拌した。亜硫酸ナト
リウム150gを加えて、室温で、1時間攪拌した後、
反応混合物を酢酸エチル(800ml×3回)で抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=5:
1〜1:1)にて精製を行い、目的化合物を無色油状物
として、32.3g(87%)得た。 光学純度:97%ee 〔α〕D 24 +11.39 (C=1.01,メタノ
ール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.57(1H,d,J=2.1Hz),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.24
(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),5.00(1H,s),3.80(1H,ddd,J=10.4,
3.8,3.8Hz),3.5 〜3.7(3H,m),2.51(1H,dd,J=8.0,5.2H
z),2.37(1H,ddd,J=15.0,11.1,4.0Hz),1.86(1H,ddd,J=1
5.0,2.9,2.9Hz),0.89(9H,s),0.04(3H,s),-0.01(3H,s)
Example 70 (a)4-tert-butyldimethylsilyloxy- (2R)-
(3,4-dichlorophenyl) butane-1,2-dio
Le (DHQD)Two -PHAL (hydroquinidine 1,4
-Phthalazine diyl diether) 790 mg (1.01
Mmol), KThree Fe (CN)6 (Potassium ferricyanide
100.19 g (0.30 mol), potassium carbonate
42.06 g (0.30 mol) and osmium tetroxide
(0.393 M toluene solution) 0.516 ml (0.2
0 mmol) in 500 ml of tert-butanol and 5
Example 51 (b) dissolved in 00 ml and cooled to 0 ° C.
33.61 g (0.10 mol) of olefin compound synthesized in
Was added and further stirred at 0 ° C. for 5 hours. Nato sulfite
After adding 150 g of lithium and stirring at room temperature for 1 hour,
Extract the reaction mixture with ethyl acetate (800 ml x 3)
The organic layer was dried over magnesium sulfate. Decompress the solvent
After distillation, the residue is purified by silica gel flash column chromatography.
Raffy (developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 5:
1: 1: 1) to give the target compound as a colorless oil
32.3 g (87%) were obtained. Optical purity: 97% ee [α]D twenty four +11.39 (C = 1.01, methano
) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDClThree )
δ ppm: 7.57 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.24
(1H, dd, J = 8.1,2.1Hz), 5.00 (1H, s), 3.80 (1H, ddd, J = 10.4,
3.8,3.8Hz), 3.5 to 3.7 (3H, m), 2.51 (1H, dd, J = 8.0,5.2H
z), 2.37 (1H, ddd, J = 15.0,11.1,4.0Hz), 1.86 (1H, ddd, J = 1
5.0,2.9,2.9Hz), 0.89 (9H, s), 0.04 (3H, s),-0.01 (3H, s)

【0327】[0327]

【実施例70(b)】1−アジド−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−
(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ブタノ
ール 実施例70(a)で合成したジオール体32.07g
(87.8ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリジン
1.07g(8.76ミリモル)を、ピリジン320m
l中に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド1
0.19ml(0.132モル)をゆっくりと滴下し、
窒素雰囲気下、同温にて、2時間攪拌した。反応混合液
を、氷冷した10%塩酸(1500ml)中に注ぎ、次
いで、酢酸エチル(200ml×3回)で抽出を行い、
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した。
これを、無水ジメチルホルムアミド300ml中に溶解
し、アジ化ナトリウム11.41g(0.18モル)を
加え、窒素雰囲気下、120℃にて、4時間加熱した。
反応混合液を室温とした後、飽和食塩水1000ml中
に注ぎ、酢酸エチル(500ml×3回)にて抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1〜5:1)にて精製を行い、目的化合物を無色油
状物として29.3g(85%)得た。 〔α〕D 24 −48.56(C=1.04,メタノ
ール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.59(1H,d,J=2.2Hz),7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.24
(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),5.12(1H,s),3.81(1H,ddd,J=10.6,
4.1,3.0Hz),3.51(1H,ddd,J=10.6,10.6,2.8Hz),3.40(1H,
d,J=12.5Hz),3.31(1H,d,J=12.5Hz),2.35(1H,ddd,J=15.
8,10.6,4.1Hz),1.91(1H,ddd,J=15.8,3.0,2.8Hz),0.88(9
H,s),0.02(3H,s),-0.04(3H,s)
Example 70 (b) 1-azido-4-tert-butyldimethylsilyloxy-
(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2-butano
Diol 32.07g synthesized in Lumpur Example 70 (a)
(87.8 mmol) and 1.07 g (8.76 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 320 m of pyridine
methanesulfonyl chloride 1 under ice-cooling.
0.19 ml (0.132 mol) is slowly dropped,
The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into ice-cooled 10% hydrochloric acid (1500 ml), and then extracted with ethyl acetate (200 ml × 3 times).
The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure.
This was dissolved in 300 ml of anhydrous dimethylformamide, added with 11.41 g (0.18 mol) of sodium azide, and heated at 120 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere.
After the reaction mixture was brought to room temperature, it was poured into 1,000 ml of saturated saline and extracted with ethyl acetate (500 ml × 3 times). After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 1).
0: 1 to 5: 1) to give 29.3 g (85%) of the target compound as a colorless oil. [Α] D 24 -48.56 (C = 1.04, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.59 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.24
(1H, dd, J = 8.3,2.2Hz), 5.12 (1H, s), 3.81 (1H, ddd, J = 10.6,
4.1,3.0Hz), 3.51 (1H, ddd, J = 10.6,10.6,2.8Hz), 3.40 (1H,
d, J = 12.5Hz), 3.31 (1H, d, J = 12.5Hz), 2.35 (1H, ddd, J = 15.
8,10.6,4.1Hz), 1.91 (1H, ddd, J = 15.8,3.0,2.8Hz), 0.88 (9
H, s), 0.02 (3H, s),-0.04 (3H, s)

【0328】[0328]

【実施例70(c)】1−アミノ−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−
(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ブタノ
ール 実施例70(b)で合成したアジド体10.00g(2
5.6ミリモル)を、テトラヒドロフラン100ml及
び水0.6mlに溶解し、トリフェニルフォスフィン
7.39g(28.2ミリモル)を加え、窒素雰囲気
下、80℃にて4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣にn−ヘキサンを加え、析出する結晶を瀘別した後、
瀘液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン:メタノ
ール=30:1〜10:1)にて精製を行い、目的化合
物を無色油状物として3.83g(41%)得た。 〔α〕D 24 +3.94(C=0.71,メタノ
ール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δ ppm:7.56(1H,d,J=2.2Hz),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.22
(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),4.91(1H,br.s),3.73(1H,ddd,J=1
0.3,4.6,3.7Hz),3.53(1H,ddd,J=10.3,10.2,3.7Hz),2.91
(1H,d,J=13.1Hz),2.86(1H,d,J=13.1Hz),2.16(1H,ddd,J=
14.6,10.2,4.6Hz),1.88(1H,ddd,J=14.6,3.7,3.7Hz),1.4
4(2H,br.s),0.87(9H,s),0.01(3H,s),-0.04(3H,s)
Example 70 (c) 1-amino-4-tert-butyldimethylsilyloxy-
(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2-butano
Lumpur Example 70 (b) synthesized in the azide compound 10.00 g (2
(5.6 mmol) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and 0.6 ml of water, 7.39 g (28.2 mmol) of triphenylphosphine was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, n-hexane was added to the residue, and the precipitated crystals were separated by filtration.
After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (developing solvent: methylene chloride: methanol = 30: 1 to 10: 1), and 3.83 g (41%) of the target compound as a colorless oil. )Obtained. [Α] D 24 +3.94 (C = 0.71, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δ ppm: 7.56 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.22
(1H, dd, J = 8.6,2.2Hz), 4.91 (1H, br.s), 3.73 (1H, ddd, J = 1
0.3,4.6,3.7Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 10.3,10.2,3.7Hz), 2.91
(1H, d, J = 13.1Hz), 2.86 (1H, d, J = 13.1Hz), 2.16 (1H, ddd, J =
14.6,10.2,4.6Hz), 1.88 (1H, ddd, J = 14.6,3.7,3.7Hz), 1.4
4 (2H, br.s), 0.87 (9H, s), 0.01 (3H, s),-0.04 (3H, s)

【0329】[0329]

【実施例70(d)】1−(クロロアセチル)アミノ−4−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ−(2R)−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−2−ブタノール 実施例70(c)で合成した、アミノアルコール体3.
60g(9.88ミリモル)及びトリエチルアミン1.
64ml(11.8ミリモル)、4−ジメチルアミノピリ
ジン121mg(0.99ミリモル)を、塩化メチレン1
00ml中に溶解し、氷冷下、クロロアセチルクロリド
0.94ml(11.8ミリモル)を滴下し、同温にて2
時間攪拌した。反応混合物に、塩化メチレン100mlを
加え、氷冷した10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水にて、順次、洗浄後、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢
酸エチル:n−ヘキサン=1:5〜1:2)にて精製を
行い、目的化合物を、無色油状物として、3.32g
(76%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3
δppm :7.64(1H,d,J=2.1Hz),7.47(1H,d,J=8.4Hz),7.28
(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.03(1H,br.t),5.27(1H,s),4.04
(2H,ABq,J=15.1Hz, Δδ=0.08ppm),3.81(1H,dt,J=10.5,
3.7Hz),3.72(1H,dd,J=13.5,6.2Hz),3.53(1H,dd,J=10.9,
2.3Hz),3.45(1H,dd,J=13.5,5.4Hz),2.24(1H,ddd,J=14.
8,10.9,4.1Hz),1.93(1H,dt,J=14.8,2.8Hz),0.92(9H,s),
0.06(3H,s),0.00(3H,s)
Example 70 (d) 1- (chloroacetyl) amino-4-tert-butyldimethyl
Tylsilyloxy- (2R)-(3,4-dichlorophene
2. Nyl) -2-butanol Amino alcohol derivative synthesized in Example 70 (c).
60 g (9.88 mmol) and triethylamine 1.
64 ml (11.8 mmol), 121 mg (0.99 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added to methylene chloride 1
Of chloroacetyl chloride under ice cooling, and added dropwise at the same temperature.
Stirred for hours. 100 ml of methylene chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with ice-cooled 10% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 5-1: 2) to give the target compound as a colorless oil. .32g
(76%). Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 )
δppm: 7.64 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.28
(1H, dd, J = 8.4,2.1Hz), 7.03 (1H, br.t), 5.27 (1H, s), 4.04
(2H, ABq, J = 15.1Hz, Δδ = 0.08ppm), 3.81 (1H, dt, J = 10.5,
3.7Hz), 3.72 (1H, dd, J = 13.5,6.2Hz), 3.53 (1H, dd, J = 10.9,
2.3Hz), 3.45 (1H, dd, J = 13.5,5.4Hz), 2.24 (1H, ddd, J = 14.
8,10.9,4.1Hz), 1.93 (1H, dt, J = 14.8,2.8Hz), 0.92 (9H, s),
0.06 (3H, s), 0.00 (3H, s)

【0330】[0330]

【実施例70(e)】2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−5−
オキソモルホリン−2−イル]エタノール tert−ブチ
ルジメチルシリルエーテル 水素化ナトリウム(60%含有)219mg(5.48ミ
リモル)を、無水テトラヒドロフラン30ml中に懸濁さ
せ、次いで、実施例70(d)で合成した、クロロアセ
チル体1.61g(3.65ミリモル)を無水テトラヒ
ドロフラン30ml中に溶解した溶液を、氷冷下、30分
間かけてゆっくりと滴下し、同温にて更に4時間攪拌し
た。反応混合液を、氷冷した10%塩酸中に注ぎ、酢酸
エチル(100ml×3回)にて抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を、減圧下、留去した後、残渣を、シリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:
n−ヘキサン=1:4〜2:1)にて精製し、目的化合
物を700mg(47%)得た。 〔α〕D 24 =+67.65(c=0.81,メタノー
ル) 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3
δppm :7.532(1H,d,J=2.2Hz),7.526(1H,d,J=8.1Hz),7.
27(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),6.76(1H,br.s),4.17(2H,ABq,J=
17.3Hz, Δδ=0.24ppm),3.98(1H,dd,J=13.0,3.9Hz),3.7
6(1H,dd,J=13.0,2.0Hz),3.63(1H,m),3.29(1H,m),2.12(2
H,m),0.91(9H,s),0.04(3H,s),0.03(3H,s)
Working Example 70 (e) 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -5-
Oxomorpholin-2-yl] ethanol tert-butyl
219 mg (5.48 mmol) of sodium dimethylsilyl ether hydride (containing 60%) was suspended in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and then 1.61 g of chloroacetyl compound synthesized in Example 70 (d) (3. (.65 mmol) in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran was slowly added dropwise over 30 minutes under ice-cooling, and the mixture was further stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice-cooled 10% hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (100 ml × 3 times), and the organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (developing solvent; ethyl acetate:
Purification was performed using n-hexane = 1: 4 to 2: 1) to obtain 700 mg (47%) of the target compound. [Α] D 24 = + 67.65 (c = 0.81, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 )
δppm: 7.532 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.526 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.
27 (1H, dd, J = 8.1,2.2Hz), 6.76 (1H, br.s), 4.17 (2H, ABq, J =
17.3Hz, Δδ = 0.24ppm), 3.98 (1H, dd, J = 13.0,3.9Hz), 3.7
6 (1H, dd, J = 13.0,2.0Hz), 3.63 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.12 (2
H, m), 0.91 (9H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s)

【0331】[0331]

【実施例70(f)】2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)モルホ
リン−2−イル]エタノール 実施例70(e)で得られた、2−[(2R)−(3,
4−ジクロロフェニル)−5−オキソモルホリン−2−
イル]エタノール tert−ブチルジメチルシリルエーテ
ル580mg(1.43mmol)を、乾燥したテトラヒドロ
フラン6mlに溶解して、窒素気流下、加熱還流させ、ボ
ランジメチルスルフィド錯体(10M)0.60ml
(6.0mmol)を滴下して、2時間攪拌した。反応溶液
の溶媒を留去して、1規定塩酸5mlを加え、100℃で
1時間攪拌した。反応溶液を放冷した後、1規定水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性として、飽和食塩水で希
釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水
で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
下、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン:メタノール=
9:1〜17:3)により精製して、目的化合物360
mgを得た。 〔α〕D 24 =+16.22(c=0.45,メタノー
ル) 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル及びマスス
ペクトルは、実施例51(f)で製造したラセミ体のそ
れと一致した。
Working Example 70 (f) 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) morpho
Rin-2-yl] ethanol 2-[(2R)-(3, obtained in Example 70 (e).
4-dichlorophenyl) -5-oxomorpholine-2-
[Ill] ethanol 580 mg (1.43 mmol) of tert-butyldimethylsilyl ether is dissolved in 6 ml of dry tetrahydrofuran, and the mixture is heated to reflux under a stream of nitrogen to obtain 0.60 ml of a borane dimethylsulfide complex (10M).
(6.0 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent of the reaction solution was distilled off, 5 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After allowing the reaction solution to cool, it was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, diluted with saturated saline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: methanol =
9: 1 to 17: 3) to purify the target compound 360
mg was obtained. [Α] D 24 = + 16.22 (c = 0.45, methanol) The nuclear magnetic resonance spectrum, infrared absorption spectrum and mass spectrum were identical to those of the racemic product produced in Example 51 (f).

【0332】[0332]

【実施例70(g)】2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エタノール 実施例70(f)で得られた、2−[(2R)−(3,
4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エタノ
ールを用いて、実施例51(g)と同様にして行い、目
的化合物を、収率92%で得た。 〔α〕D 24 =+30.65(c=0.56,メタノー
ル) 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル及びマスス
ペクトルは、実施例51(g)で製造したラセミ体のそ
れと一致した。
Example 70 (g) 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethanol 2-[(2R)-(3, obtained in Example 70 (f).
Using 4-dichlorophenyl) morpholin-2-yl] ethanol in the same manner as in Example 51 (g), the target compound was obtained in a yield of 92%. [Α] D 24 = + 30.65 (c = 0.56, methanol) The nuclear magnetic resonance spectrum, infrared absorption spectrum and mass spectrum were identical to those of the racemic product prepared in Example 51 (g).

【0333】[0333]

【実施例70(h)】2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エタノール メタンスルホネート 実施例70(g)で得られた、2−[(2R)−(3,
4−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメト
キシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エタノールを
用いて、実施例51(h)と同様にして行い、目的化合
物を収率99%で得た。 〔α〕D 24 =+18.52(c=0.61,メタノー
ル) 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル及びマスス
ペクトルは、実施例51(h)で製造したラセミ体のそ
れと一致した。
Working Example 70 (h) 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethanol methanesulfonate 2-[(2R)-(3, obtained in Example 70 (g).
Using 4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethanol in the same manner as in Example 51 (h), the target compound was obtained in a yield of 99%. Was. [Α] D 24 = + 18.52 (c = 0.61, methanol) The nuclear magnetic resonance spectrum, infrared absorption spectrum and mass spectrum were identical to those of the racemic product prepared in Example 51 (h).

【0334】[0334]

【実施例70(i)】1−2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]エチル]−4−フェニルピペリジン−
4−カルボン酸アミド 実施例70(h)で得られた、2−[(2R)−(3,
4−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメト
キシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エタノール
メタンスルホネートを用いて、実施例51(i)と同様
にして行い、目的化合物を収率79%で得た。 〔α〕D 24 =+7.53(c=0.50,メタノール) 元素分析値(C343936 Cl21/52 Oとして): 計算値:C:61.85 ;H:6.01;N:6.36;Cl:10.74 実測値:C:61.51 ;H:6.18;N:6.13;Cl:10.72 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル及びマスス
ペクトルは、実施例51(i)で製造したラセミ体のそ
れと一致した。
Example 70 (i) 1- [ 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Rin-2-yl] ethyl] -4-phenylpiperidine-
4-carboxylic acid amide 2-[(2R)-(3, obtained in Example 70 (h).
4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethanol
The same procedure as in Example 51 (i) was carried out using methanesulfonate to obtain the desired compound in a yield of 79%. [Α] D 24 = + 7.53 (c = 0.50, methanol) (as C 34 H 39 N 3 O 6 Cl 2 · 1/5 H 2 O) Elemental analysis: Calculated: C: 61.85; H N: 6.36; N: 6.74; Cl: 10.74 Found: C: 61.51; H: 6.18; N: 6.13; Cl: 10.72 The nuclear magnetic resonance spectrum, infrared absorption spectrum, and mass spectrum were prepared in Example 51 (i). Was consistent with that of the racemate.

【0335】上記実施例70と同様にして、以下の実施
例71乃至実施例74の化合物を合成した。
In the same manner as in Example 70, the following compounds of Examples 71 to 74 were synthesized.

【0336】[0336]

【実施例71】(後記例示化合物 表2−1971)1−[2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]エチル]−4−フェニルピペリジン−
4−カルボン酸 ジメチルアミド 収率:84% 〔α〕D 24 =+7.04(c=0.45,メタノール) 元素分析値(C364836 Cl2 として): 計算値:C:62.69 ;H:7.02;N:6.09;Cl:10.28 実測値:C:62.37 ;H:6.42;N:5.94;Cl:10.72
Example 71 (Exemplified Compounds, Table 2-1970) 1- [2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Rin-2-yl] ethyl] -4-phenylpiperidine-
4-Carboxylic acid dimethylamide yield: 84% [α] D 24 = + 7.04 (c = 0.45, methanol) Elemental analysis (as C 36 H 48 N 3 O 6 Cl 2 ): Calculated: C : 62.69; H: 7.02; N: 6.09; Cl: 10.28 Found: C: 62.37; H: 6.42; N: 5.94; Cl: 10.72.

【0337】[0337]

【実施例72】(後記例示化合物 表2−2010)1−[2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]エチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド 収率:66% 〔α〕D 24 =−2.50(c=0.50,メタノール) 元素分析値(C343826 SCl2 として): 計算値:C:60.62 ;H:5.69;N:4.16;Cl:10.53 ;S:4.76 実測値:C:60.17 ;H:5.68;N:4.00;Cl:10.47 ;S:4.55
Example 72 (Exemplified Compounds, Table 2-2010) 1- [2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Phosphorus-2-yl] ethyl] spiro [benzo [c] thiof
Ene-1 (3H), 4′-piperidine] -2-oxide yield: 66% [α] D 24 = −2.50 (c = 0.50, methanol) Elemental analysis (C 34 H 38 N) 2 as O 6 SCl 2): calculated: C: 60.62; H: 5.69 ; N: 4.16; Cl: 10.53; S: 4.76 Found: C: 60.17; H: 5.68 ; N: 4.00; Cl: 10.47; S : 4.55

【0338】[0338]

【実施例73】(後記例示化合物 表2−2015)1−[2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]エチル]スピロ[イソキノリン−1
(2H)、4’−ピペリジン]−3(4H)−オン 収率:75% 〔α〕D 24 =+2.58(c=0.40,メタノール) 元素分析値(C353936 Cl2 として): 計算値:C:62.87 ;H:5.88;N:6.29;Cl:10.61 実測値:C:62.46 ;H:6.01;N:6.08;Cl: 9.63
Example 73 (Exemplified compounds described later in Table 2-2015)1- [2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Phosphor-2-yl] ethyl] spiro [isoquinoline-1
(2H), 4'-piperidine] -3 (4H) -one Yield: 75% [α]D twenty four = + 2.58 (c = 0.40, methanol) Elemental analysis value (C35H39NThree O6 ClTwo As): Calculated: C: 62.87; H: 5.88; N: 6.29; Cl: 10.61 Found: C: 62.46; H: 6.01; N: 6.08; Cl: 9.63

【0339】[0339]

【実施例74】(後記例示化合物 表2−1635)1−[2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イ
ル]エチル]−4−フェニルピペリジン−4−カルボン
酸 ジメチルアミド 収率:78% 〔α〕D 24 =+9.67(c=0.50,メタノール) 元素分析値(C343934 Cl21/52 Oとして): 計算値:C:65.01 ;H:6.32;N:6.69;Cl:11.29 実測値:C:64.84 ;H:6.46;N:6.52;Cl:11.58
Example 74 (Exemplified Compounds, Table 2-1635) 1- [2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3-methoxybenzoyl) morpholin-2-i
[Ethyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxyl
Acid dimethylamide Yield: 78% [α] D 24 = + 9.67 (c = 0.50, methanol) Elemental analysis (as C 34 H 39 N 3 O 4 Cl 2 · 1/5 H 2 O): Calculated: C: 65.01; H: 6.32; N: 6.69; Cl: 11.29 Found: C: 64.84; H: 6.46; N: 6.52; Cl: 11.58.

【0340】[0340]

【実施例75】(後記例示化合物 表1−4097)1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキ
シド
Example 75 (Exemplified compounds shown below, Table 1-4097) 1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thi
Offen-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxo
Sid

【0341】[0341]

【実施例75(a)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテン酸 メ
チルエステル 金属マグネシウム片11.31g(0.47モル)を、
エーテル300mlに加え、少量のヨウ素を加え、1時
間放置した後、1−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼン
102.87g(0.46モル)のエーテル(150m
l)溶液をゆっくりと滴下した。エーテル150mlを
加えた後、無水塩化亜鉛60.33g(44.3ミリモ
ル)をゆっくりと加え、1時間撹拌した。更に、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム クロリド3.
10g(4.42ミリモル)を加えた後、ジケテン3
4.15ml(42.8ミリモル)のエーテル(600
ml)溶液を滴下し、反応混合物を室温にて30分撹拌
した。
Example 75 (a) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenoic acid
11.31 g (0.47 mol) of a chill ester metal magnesium piece was
To 300 ml of ether, a small amount of iodine was added, and the mixture was allowed to stand for 1 hour. Then, 102.87 g (0.46 mol) of 1-bromo-3,4-dichlorobenzene (150 m
l) The solution was slowly added dropwise. After adding 150 ml of ether, 60.33 g (44.3 mmol) of anhydrous zinc chloride was slowly added, followed by stirring for 1 hour. Further, bis (triphenylphosphine) palladium chloride3.
After addition of 10 g (4.42 mmol) diketene 3
4.15 ml (42.8 mmol) of ether (600
ml) solution was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.

【0342】反応混合物を氷冷した1規定塩酸1リット
ル中に注ぎ、エーテル(500ml×3回)で抽出し、
集めた有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液(700
ml×3回)で抽出した。水層を氷冷下、濃塩酸にて酸
性とした後、エーテル抽出(500ml×3回)を行
い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をメタノール(350ml)中に溶解
し、濃硫酸(10ml)を加えた後、30分間加熱還流
した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た後、メタノールを減圧留去し、残渣を塩化メチレン
(200ml×3回)にて抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を減
圧蒸留を行い、目的化合物を淡黄色油状物として、6
9.13g(62%)得た。
The reaction mixture was poured into 1 liter of ice-cooled 1N hydrochloric acid, and extracted with ether (500 ml × 3 times).
The collected organic layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution (700
ml x 3). The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, extracted with ether (500 ml × 3 times), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (350 ml), concentrated sulfuric acid (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After allowing to cool, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with methylene chloride (200 ml × 3 times). After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to give the target compound as a pale yellow oil, 6
9.13 g (62%) were obtained.

【0343】沸点:144〜146℃ (5mmHg) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.2H
z),7.25 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 5.55 (1H, s), 5.30
(1H, s),3.67 (3H, s), 3.49 (2H, s)。
Boiling point: 144 to 146 ° C. (5 mmHg) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.51 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2H
z), 7.25 (1H, dd, J = 8.2, 2.2Hz), 5.55 (1H, s), 5.30
(1H, s), 3.67 (3H, s), 3.49 (2H, s).

【0344】[0344]

【実施例75(b)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテン−1−
オール tert−ブチルジメチルシリルエーテル 水素化アルミニウムリチウム11.76g(0.28モ
ル)を無水テトラヒドロフラン500mlに懸濁させ、
次いで、実施例75(a)で合成した3−(3,4−ジ
クロロフェニル)−3−ブテン酸 メチルエステル6
9.06g(0.28モル)の無水テトラヒドロフラン
(500ml)溶液を、窒素雰囲気下、0℃にて、15
分間かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を、同温に
て、30分間撹拌した後、水(500ml)及び10%
水酸化ナトリウム水溶液(500ml)をゆっくりと加
え、更に、室温にて、1時間撹拌した。
Example 75 (b) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butene-1-
All tert-butyldimethylsilyl ether lithium aluminum hydride (11.76 g, 0.28 mol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (500 ml).
Then, 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenoic acid methyl ester 6 synthesized in Example 75 (a) 6
A solution of 9.06 g (0.28 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (500 ml) was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere for 15 minutes.
Slowly dropped over a period of minutes. After stirring the reaction mixture at the same temperature for 30 minutes, water (500 ml) and 10%
An aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) was slowly added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.

【0345】反応混合物をセライト濾過した後、濾液を
酢酸エチル(500ml×3回)で抽出を行い、有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮
し、残渣を減圧乾燥した。これを無水ジメチルホルムア
ミド250ml中に溶解した後、氷冷下トリエチルアミ
ン47.12ml(0.34モル)、4−ジメチルアミ
ノピリジン6.88g(0.06モル)及びtert−
ブチルジメチルシリルクロリド50.96g(0.34
モル)を順次加え、更に、氷冷下、2時間撹拌した。
After filtering the reaction mixture through celite, the filtrate was extracted with ethyl acetate (500 ml × 3), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure. This was dissolved in 250 ml of anhydrous dimethylformamide, and then 47.12 ml (0.34 mol) of triethylamine, 6.88 g (0.06 mol) of 4-dimethylaminopyridine and tert-
50.96 g of butyldimethylsilyl chloride (0.34
Mol), and the mixture was further stirred for 2 hours under ice cooling.

【0346】反応混合物に、酢酸エチル1リットルを加
え、次いで、氷冷した10%塩酸、飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=
50:1〜20:1)にて精製を行い、目的化合物を無
色油状物として、43.52g(47%)得た。
To the reaction mixture was added 1 liter of ethyl acetate, and the mixture was washed successively with ice-cooled 10% hydrochloric acid and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate =
Purification was carried out at 50: 1 to 20: 1) to obtain 43.52 g (47%) of the target compound as a colorless oil.

【0347】核磁気共鳴スペクトル(400MHz,C
DCl3 )δppm:7.50 (1H, d, J=2.1Hz), 7.38 (1
H, d, J=8.1Hz),7.24 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 5.35
(1H, s), 5.16 (1H, s),3.70 (2H, t, J=6.9Hz), 2.67
(2H, t, J=6.9Hz), 0.86 (9H, s),0.00 (6H, s)。
A nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, C
DCl 3 ) δ ppm: 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1
H, d, J = 8.1Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 5.35
(1H, s), 5.16 (1H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.67
(2H, t, J = 6.9Hz), 0.86 (9H, s), 0.00 (6H, s).

【0348】[0348]

【実施例75(c)】4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−(2R)
−(3,4−ジクロロフェニル)ブタン−1,2−ジオ
ール (DHQD)2 −PHAL(ハイドロキニジン 1,4
−フタラジンジイルジエーテル)790mg(1.01
ミリモル)、K3 Fe(CN)6 (フェリシアン化カリ
ウム)100.19g(0.30モル)、炭酸カリウム
42.06g(0.30モル)及び四酸化オスミウム
(0.393Mトルエン溶液)0.516ml(0.2
0ミリモル)を、2−メチル−2−プロパノール500
ml及び水500ml中に溶解し、0℃に冷却下、実施
例75(b)で合成したオレフィン体33.61g
(0.10モル)を加え、更に、0℃にて、5時間撹拌
した。
Example 75 (c) 4-tert-butyldimethylsilyloxy- (2R)
-(3,4-dichlorophenyl) butane-1,2-dio
Lumpur (DHQD) 2 -PHAL (Hydro quinidine 1,4
-Phthalazine diyl diether) 790 mg (1.01
Mmol), 100.19 g (0.30 mol) of K 3 Fe (CN) 6 (potassium ferricyanide), 42.06 g (0.30 mol) of potassium carbonate and 0.516 ml of osmium tetroxide (0.393 M toluene solution) 0.2
0 mmol) in 2-methyl-2-propanol 500
dissolved in 500 ml of water and 500 ml of water, and cooled to 0 ° C., 33.61 g of the olefin compound synthesized in Example 75 (b).
(0.10 mol), and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 5 hours.

【0349】亜硫酸ナトリウム150gを加えて、室温
で、1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(80
0ml×3回)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘ
キサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製を行
い、目的化合物を無色油状物として、32.3g(87
%)得た。
After adding 150 g of sodium sulfite and stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (80%).
(0 ml × 3 times), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 1: 1) to obtain 32.3 g of the desired compound as a colorless oil. (87
%)Obtained.

【0350】光学純度:97%ee [α]D 24 +11.39(c=1.01、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.57 (1H, d, J=2.1Hz), 7.43 (1H, d, J=8.1H
z),7.24 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 5.00 (1H, s),3.80
(1H, ddd, J=10.4, 3.8, 3.8Hz), 3.5-3.7 (3H, m),2.5
1 (1H, dd, J=8.0, 5.2Hz), 2.37 (1H, ddd, J=15.0, 1
1.1, 4.0Hz),1.86 (1H, ddd, J=15.0, 2.9, 2.9Hz), 0.
89 (9H, s),0.04 (3H, s), -0.01 (3H, s) 。
Optical purity: 97% ee [α] D 24 +11.39 (c = 1.01, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.57 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1H
z), 7.24 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 5.00 (1H, s), 3.80
(1H, ddd, J = 10.4, 3.8, 3.8Hz), 3.5-3.7 (3H, m), 2.5
1 (1H, dd, J = 8.0, 5.2Hz), 2.37 (1H, ddd, J = 15.0, 1
1.1, 4.0Hz), 1.86 (1H, ddd, J = 15.0, 2.9, 2.9Hz), 0.
89 (9H, s), 0.04 (3H, s), -0.01 (3H, s).

【0351】[0351]

【実施例75(d)】1−アジド−4−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ−(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ブ
タノール 実施例75(c)で合成したジオール体32.07g
(87.8ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリジン
1.07g(8.76ミリモル)を、ピリジン320m
l中に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド1
0.19ml(0.132モル)をゆっくりと滴下し、
窒素雰囲気下、同温にて、2時間撹拌した。
Example 75 (d) 1-azido-4-tert-butyldimethylsilyloxy
C- (2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2-bu
Synthesized diol 32.07g in ethanol Example 75 (c)
(87.8 mmol) and 1.07 g (8.76 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 320 m of pyridine
methanesulfonyl chloride 1 under ice-cooling.
0.19 ml (0.132 mol) is slowly dropped,
The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere.

【0352】反応混合物を、氷冷した10%塩酸(15
00ml)中に注ぎ、次いで、酢酸エチル(200ml
×3回)で抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃
縮し、残渣を減圧乾燥した。
The reaction mixture was cooled with ice-cooled 10% hydrochloric acid (15%).
00 ml) and then ethyl acetate (200 ml)
× 3), and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure.

【0353】これを、無水ジメチルホルムアミド300
ml中に溶解し、アジ化ナトリウム11.41g(0.
18モル)を加え、窒素雰囲気下、120℃にて、4時
間加熱した。反応混合液を室温とした後、飽和食塩水1
リットル中に注ぎ、酢酸エチル(500ml×3回)に
て抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢
酸エチル=10:1〜5:1)にて精製を行い、目的化
合物を無色油状物として、29.3g(85%)得た。
This was treated with anhydrous dimethylformamide 300
dissolved in sodium chloride and 11.41 g of sodium azide (0.4 g).
18 mol) and heated under a nitrogen atmosphere at 120 ° C. for 4 hours. After the reaction mixture was brought to room temperature, saturated saline 1
The mixture was poured into a liter, and extracted with ethyl acetate (500 ml × 3 times). After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 5: 1). 29.3 g (85%) of the desired compound was obtained as a colorless oil.

【0354】[α]D 24 −48.56(C=1.04、
メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 7.44 (1H, d, J=8.3H
z),7.24 (1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 5.12 (1H, s),3.81
(1H, ddd, J=10.6, 4.1, 3.0Hz),3.51 (1H, ddd, J=10.
6, 10.6, 2.8Hz), 3.40 (1H, d, J=12.5Hz),3.31 (1H,
d, J=12.5Hz), 2.35 (1H, ddd, J=15.8, 10.6, 4.1Hz),
1.91 (1H, ddd, J=15.8, 3.0, 2.8Hz), 0.88 (9H, s),
0.02 (3H, s), -0.04 (3H, s) 。
[Α] D 24 −48.56 (C = 1.04,
Methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.59 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3H)
z), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 5.12 (1H, s), 3.81
(1H, ddd, J = 10.6, 4.1, 3.0Hz), 3.51 (1H, ddd, J = 10.
6, 10.6, 2.8Hz), 3.40 (1H, d, J = 12.5Hz), 3.31 (1H,
d, J = 12.5Hz), 2.35 (1H, ddd, J = 15.8, 10.6, 4.1Hz),
1.91 (1H, ddd, J = 15.8, 3.0, 2.8Hz), 0.88 (9H, s),
0.02 (3H, s), -0.04 (3H, s).

【0355】[0355]

【実施例75(e)】1−アミノ−4−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ−(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ブ
タノール 実施例75(d)で合成したアジド体10.00g(2
5.6ミリモル)を、テトラヒドロフラン100ml及
び水0.6mlに溶解し、トリフェニルフォスフィン
7.39g(28.2ミリモル)を加え、窒素雰囲気
下、80℃にて4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣にn−ヘキサンを加え、析出する結晶を濾別した後、
濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン:メタノ
ール=30:1〜10:1)にて精製を行い、目的化合
物を無色油状物として、3.83g(41%)得た。
Example 75 (e) 1-amino-4-tert-butyldimethylsilyloxy
C- (2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2-bu
Pentanol Example 75 (d) synthesized in the azide compound 10.00 g (2
(5.6 mmol) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and 0.6 ml of water, 7.39 g (28.2 mmol) of triphenylphosphine was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, n-hexane was added to the residue, and the precipitated crystals were separated by filtration.
After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: methylene chloride: methanol = 30: 1 to 10: 1) to give 3.83 g (41%) of the target compound as a colorless oil. )Obtained.

【0356】[α]D 24 +3.94(C=0.71、メ
タノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.6H
z),7.22 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.91 (1H, br. s),
3.73 (1H, ddd, J=10.3, 4.6, 3.7Hz),3.53 (1H, ddd,
J=10.3, 10.2, 3.7Hz), 2.91 (1H, d, J=13.1Hz),2.86
(1H, d, J=13.1Hz), 2.16(1H, ddd, J=14.6, 10.2, 4.6
Hz),1.88 (1H, ddd, J=14.6, 3.7, 3.7Hz), 1.44 (2H,
br. s),0.87 (9H, s), 0.01 (3H, s), -0.04 (3H, s)
[Α] D 24 +3.94 (C = 0.71, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.56 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6H
z), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz), 4.91 (1H, br.s),
3.73 (1H, ddd, J = 10.3, 4.6, 3.7Hz), 3.53 (1H, ddd,
J = 10.3, 10.2, 3.7Hz), 2.91 (1H, d, J = 13.1Hz), 2.86
(1H, d, J = 13.1Hz), 2.16 (1H, ddd, J = 14.6, 10.2, 4.6
Hz), 1.88 (1H, ddd, J = 14.6, 3.7, 3.7Hz), 1.44 (2H,
br.s), 0.87 (9H, s), 0.01 (3H, s),-0.04 (3H, s)
.

【0357】[0357]

【実施例75(f)】2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エタノール tert−ブチルジメチル
シリルエーテル 実施例75(e)で合成したアミノアルコール体1.3
5g(3.71ミリモル)を、ベンゼン50ml中に溶
解し、パラホルムアルデヒド167mg(5.57ミリ
モル)及びp−トルエンスルホニル クロリド13mg
を加え、ディーン・スタークの装置を用い、窒素雰囲気
下、100℃にて、3時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去後、残渣に酢酸エチル100mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。
Working Example 75 (f) 2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidi
N-5-yl] ethanol tert-butyldimethyl
Silyl ether 1.3 amino alcohol compound synthesized in Example 75 (e)
5 g (3.71 mmol) are dissolved in 50 ml of benzene and 167 mg (5.57 mmol) of paraformaldehyde and 13 mg of p-toluenesulfonyl chloride are dissolved.
Was added and heated to reflux at 100 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere using a Dean-Stark apparatus. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 100 ml of ethyl acetate was added to the residue, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate.

【0358】溶媒を減圧留去後、得られた2−[(5
R)−(3,4−ジクロロフェニル)オキサゾリジン−
5−イル)エタノール tert−ブチルジメチルエー
テル残渣を塩化メチレン50ml中に溶解し、トリエチ
ルアミン0.62ml(4.45ミリモル)及び4−ジ
メチルアミノピリジン45mg(0.37ミリモル)を
加えた後、氷冷下、3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル クロリド1.03g(4.47ミリモル)を加え、
0℃にて、1時間撹拌した。
After distilling off the solvent under reduced pressure, the obtained 2-[(5
R)-(3,4-Dichlorophenyl) oxazolidine-
5-yl) ethanol The residue of tert-butyldimethylether was dissolved in 50 ml of methylene chloride, 0.62 ml (4.45 mmol) of triethylamine and 45 mg (0.37 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added, and then the mixture was cooled on ice. , 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride 1.03 g (4.47 mmol) were added,
The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.

【0359】反応混合液に、塩化メチレン100mlを
加えた後、10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エ
チル:n−ヘキサン=1:5〜2:1)にて精製し、目
的化合物を白色アモルファスとして、1.27g(60
%)得た。
To the reaction mixture was added 100 ml of methylene chloride, and the mixture was washed successively with 10% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 5-2: 1) to give 1.27 g (60%) of the target compound as white amorphous.
%)Obtained.

【0360】[α]D 24 +61.73(C=1.39、
メタノール)。
[Α] D 24 +61.73 (C = 1.39,
methanol).

【0361】[0361]

【実施例75(g)】2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エタノール メタンスルフォネート 実施例75(f)で合成したtert−ブチルジメチル
シリルエーテル体3.95g(6.92ミリモル)を、
酢酸:テトラヒドロフラン:水=3:3:1の混合液7
0ml中に溶解し、窒素雰囲気下、80℃にて、8時間
加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した
後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をピリジン3
0ml中に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン70m
g(0.57ミリモル)及びメタンスルホニル クロリ
ド0.66ml(8.53ミリモル)を、氷冷下加え、
窒素雰囲気下、0℃にて2時間撹拌した。反応混合液
を、氷冷した10%塩酸200ml中に注ぎ、次いで、
酢酸エチル(100ml×3回)で抽出した。集めた有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製を行い、目
的化合物を白色アモルファスとして、3.02g(82
%)得た。
Working Example 75 (g) 2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidi
N-5-yl] ethanol methanesulfonate 3.95 g (6.92 mmol) of the tert-butyldimethylsilyl ether compound synthesized in Example 75 (f) was obtained.
Mixed solution 7 of acetic acid: tetrahydrofuran: water = 3: 3: 1
It was dissolved in 0 ml and heated at 80 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. After neutralization with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was treated with pyridine 3
0 ml, 4-dimethylaminopyridine 70m
g (0.57 mmol) and 0.66 ml (8.53 mmol) of methanesulfonyl chloride under ice-cooling.
The mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is poured into 200 ml of ice-cooled 10% hydrochloric acid and then
Extracted with ethyl acetate (100 ml × 3 times). The collected organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 1: 1) to obtain 3.02 g of the target compound as a white amorphous substance (3.02 g). 82
%)Obtained.

【0362】[α]D 24 +53.1(C=1.0、メタ
ノール)。
[Α] D 24 +53.1 (C = 1.0, methanol).

【0363】[0363]

【実施例75(h)】1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキ
シド 実施例75(g)で得られたメシル体600mg(1.
12ミリモル)、及び参考例4で得られたスピロ[ベン
ゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]
−2−オキシド 塩酸塩318mg(1.23ミリモ
ル)、炭酸水素ナトリウム283mg(3.37ミリモ
ル)、ヨウ化カリウム280mg(1.69ミリモル)
を無水ジメチルホルムアミド10ml中に懸濁させ、窒
素雰囲気下、80℃にて8時間加熱した。反応液を飽和
食塩水100ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒:塩化メチレン:メタノール=40:1〜20:
1)により精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化を
行い、目的化合物を白色結晶として、496mg得た。
Working Example 75 (h) 1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thi
Offen-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxo
Sid 600 mg of the mesyl compound obtained in Example 75 (g) (1.
12 mmol), and the spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′-piperidine] obtained in Reference Example 4.
318 mg (1.23 mmol) of 2-oxide hydrochloride, 283 mg (3.37 mmol) of sodium hydrogen carbonate, 280 mg (1.69 mmol) of potassium iodide
Was suspended in 10 ml of anhydrous dimethylformamide and heated at 80 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into 100 ml of saturated saline and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: methanol = 40: 1 to 20:
Purification according to 1) and crystallization from diisopropyl ether gave 496 mg of the target compound as white crystals.

【0364】核磁気共鳴スペクトル(400MHz,C
DCl3 )δppm:7.1-7.6(7H,m),6.70及び6.68 (計
2H, 各s),4.9-5.4(計2H,m),4.29(1H,d,J=16.8Hz),4.00
(1H,d,J=16.8Hz),3.7-4.2(2H,m),3.86, 3.87, 3.88及び
3.89 (計9H, 各s),1.4-3.1(12H,m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):294
0、1642、1585、1416、1236、112
8 マススペクトル (FAB)m/z:659((M+
H)+ ) 元素分析値(C333626 SCl2 ・0.5H2 Oとして%) 計算値: C:59.28, H:5.58, N:4.19, S:4.79, Cl:10.60 実測値: C:59.57, H:5.23, N:4.15, S:4.75, Cl:10.30。
The nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, C
DCl 3 ) δ ppm: 7.1-7.6 (7H, m), 6.70 and 6.68 (total
2H, each s), 4.9-5.4 (total 2H, m), 4.29 (1H, d, J = 16.8Hz), 4.00
(1H, d, J = 16.8Hz), 3.7-4.2 (2H, m), 3.86, 3.87, 3.88 and
3.89 (9H in total, each s), 1.4-3.1 (12H, m) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 294
0, 1642, 1585, 1416, 1236, 112
8 Mass spectrum (FAB) m / z: 659 ((M +
H) +) Elemental analysis (C 33 H 36 N 2 O 6 SCl 2 · 0.5H 2 O as a%) Calculated: C: 59.28, H: 5.58 , N: 4.19, S: 4.79, Cl: 10.60 Found Values: C: 59.57, H: 5.23, N: 4.15, S: 4.75, Cl: 10.30.

【0365】[0365]

【実施例76】(後記例示化合物 表3−10)1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド
Working Example 76 (Exemplified Compounds, Table 3-10) 1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thi
Offen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide

【0366】[0366]

【実施例76(a)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテン酸 メ
チルエステル 金属マグネシウム片11.31g(0.47モル)を、
エーテル300mlに加え、少量のヨウ素を加え、1時
間放置した後、1−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼン
102.87g(0.46モル)のエーテル(150m
l)溶液をゆっくりと滴下した。エーテル150mlを
加えた後、無水塩化亜鉛60.33g(44.3ミリモ
ル)をゆっくりと加え、1時間撹拌した。更に、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム クロリド3.
10g(4.42ミリモル)を加えた後、ジケテン3
4.15ml(42.8ミリモル)のエーテル(600
ml)溶液を滴下し、反応混合物を室温にて30分撹拌
した。
Example 76 (a) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenoic acid
11.31 g (0.47 mol) of a chill ester metal magnesium piece was
To 300 ml of ether, a small amount of iodine was added, and the mixture was allowed to stand for 1 hour. Then, 102.87 g (0.46 mol) of 1-bromo-3,4-dichlorobenzene (150 m
l) The solution was slowly added dropwise. After adding 150 ml of ether, 60.33 g (44.3 mmol) of anhydrous zinc chloride was slowly added, followed by stirring for 1 hour. Further, bis (triphenylphosphine) palladium chloride3.
After addition of 10 g (4.42 mmol) diketene 3
4.15 ml (42.8 mmol) of ether (600
ml) solution was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.

【0367】反応混合物を氷冷した1規定塩酸1リット
ル中に注ぎ、エーテル(500ml×3回)で抽出し、
集めた有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液(700
ml×3回)で抽出した。水層を氷冷下、濃塩酸にて酸
性とした後、エーテル抽出(500ml×3回)を行
い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をメタノール(350ml)中に溶解
し、濃硫酸(10ml)を加えた後、30分間加熱還流
した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た後、メタノールを減圧留去し、残渣を塩化メチレン
(200ml×3回)にて抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を減
圧蒸留を行い、目的化合物を淡黄色油状物として、6
9.13g(62%)得た。
The reaction mixture was poured into 1 liter of ice-cooled 1N hydrochloric acid, and extracted with ether (500 ml × 3 times).
The collected organic layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution (700
ml x 3). The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, extracted with ether (500 ml × 3 times), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (350 ml), concentrated sulfuric acid (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After allowing to cool, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with methylene chloride (200 ml × 3 times). After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to give the target compound as a pale yellow oil, 6
9.13 g (62%) were obtained.

【0368】沸点:144〜146℃ (5mmHg) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.2H
z),7.25 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 5.55 (1H, s), 5.30
(1H, s),3.67 (3H, s), 3.49 (2H, s)。
Boiling point: 144 to 146 ° C. (5 mmHg) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.51 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2H
z), 7.25 (1H, dd, J = 8.2, 2.2Hz), 5.55 (1H, s), 5.30
(1H, s), 3.67 (3H, s), 3.49 (2H, s).

【0369】[0369]

【実施例76(b)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテン−1−
オール tert−ブチルジメチルシリルエーテル 水素化アルミニウムリチウム11.76g(0.28モ
ル)を無水テトラヒドロフラン500mlに懸濁させ、
次いで、実施例76(a)で合成した3−(3,4−ジ
クロロフェニル)−3−ブテン酸 メチルエステル6
9.06g(0.28モル)の無水テトラヒドロフラン
(500ml)溶液を、窒素雰囲気下、0℃にて、15
分間かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を、同温に
て、30分間撹拌した後、水(500ml)及び10%
水酸化ナトリウム水溶液(500ml)をゆっくりと加
え、更に、室温にて、1時間撹拌した。
Working Example 76 (b) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butene-1-
All tert-butyldimethylsilyl ether lithium aluminum hydride (11.76 g, 0.28 mol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (500 ml).
Next, 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butenoic acid methyl ester 6 synthesized in Example 76 (a)
A solution of 9.06 g (0.28 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (500 ml) was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere for 15 minutes.
Slowly dropped over a period of minutes. After stirring the reaction mixture at the same temperature for 30 minutes, water (500 ml) and 10%
An aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) was slowly added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.

【0370】反応混合物をセライト濾過した後、濾液を
酢酸エチル(500ml×3回)で抽出を行い、有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮
し、残渣を減圧乾燥した。これを無水ジメチルホルムア
ミド250ml中に溶解した後、氷冷下トリエチルアミ
ン47.12ml(0.34モル)、4−ジメチルアミ
ノピリジン6.88g(0.06モル)及びtert−ブチ
ルジメチルシリルクロリド50.96g(0.34モ
ル)を順次加え、更に、氷冷下、2時間撹拌した。
After filtering the reaction mixture through celite, the filtrate was extracted with ethyl acetate (500 ml × 3 times), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure. This was dissolved in 250 ml of anhydrous dimethylformamide, and then 47.12 ml (0.34 mol) of triethylamine, 6.88 g (0.06 mol) of 4-dimethylaminopyridine and 50.96 g of tert-butyldimethylsilyl chloride were added under ice cooling. (0.34 mol), and the mixture was further stirred for 2 hours under ice cooling.

【0371】反応混合物に、酢酸エチル1リットルを加
え、次いで、氷冷した10%塩酸、飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=
50:1〜20:1)にて精製を行い、目的化合物を無
色油状物として、43.52g(47%)得た。
To the reaction mixture was added 1 liter of ethyl acetate, and the mixture was washed successively with ice-cooled 10% hydrochloric acid and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate =
Purification was carried out at 50: 1 to 20: 1) to obtain 43.52 g (47%) of the target compound as a colorless oil.

【0372】核磁気共鳴スペクトル(400MHz,C
DCl3 )δppm:7.50 (1H, d, J=2.1Hz), 7.38 (1
H, d, J=8.1Hz),7.24 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 5.35
(1H, s), 5.16 (1H, s),3.70 (2H, t, J=6.9Hz), 2.67
(2H, t, J=6.9Hz), 0.86 (9H, s),0.00 (6H, s)。
A nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, C
DCl 3 ) δ ppm: 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1
H, d, J = 8.1Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 5.35
(1H, s), 5.16 (1H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.67
(2H, t, J = 6.9Hz), 0.86 (9H, s), 0.00 (6H, s).

【0373】[0373]

【実施例76(c)】4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−(2R)−
(3,4−ジクロロフェニル)ブタン−1,2−ジオー
(DHQD)2 −PHAL(ハイドロキニジン 1,4
−フタラジンジイルジエーテル)790mg(1.01
ミリモル)、K3 Fe(CN)6 (フェリシアン化カリ
ウム)100.19g(0.30モル)、炭酸カリウム
42.06g(0.30モル)及び四酸化オスミウム
(0.393Mトルエン溶液)0.516ml(0.2
0ミリモル)を、2−メチル−2−プロパノール500
ml及び水500ml中に溶解し、0℃に冷却下、実施
例76(b)で合成したオレフィン体33.61g
(0.10モル)を加え、更に、0℃にて、5時間撹拌
した。
Example 76 (c)4-tert-butyldimethylsilyloxy- (2R)-
(3,4-dichlorophenyl) butane-1,2-dio
Le (DHQD)Two -PHAL (hydroquinidine 1,4
-Phthalazine diyl diether) 790 mg (1.01
Mmol), KThree Fe (CN)6 (Potassium ferricyanide
100.19 g (0.30 mol), potassium carbonate
42.06 g (0.30 mol) and osmium tetroxide
(0.393 M toluene solution) 0.516 ml (0.2
0 mmol) in 2-methyl-2-propanol 500
dissolved in water and 500 ml of water and cooled to 0 ° C.
33.61 g of the olefin compound synthesized in Example 76 (b)
(0.10 mol) and further stirred at 0 ° C. for 5 hours.
did.

【0374】亜硫酸ナトリウム150gを加えて、室温
で、1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(80
0ml×3回)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘ
キサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製を行
い、目的化合物を無色油状物として、32.3g(87
%)得た。
After adding 150 g of sodium sulfite and stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (80%).
(0 ml × 3 times), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 1: 1) to obtain 32.3 g of the desired compound as a colorless oil. (87
%)Obtained.

【0375】光学純度:97%ee [α]D 24 +11.39(c=1.01、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.57 (1H, d, J=2.1Hz), 7.43 (1H, d, J=8.1H
z),7.24 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 5.00 (1H, s),3.80
(1H, ddd, J=10.4, 3.8, 3.8Hz), 3.5-3.7 (3H, m),2.5
1 (1H, dd, J=8.0, 5.2Hz), 2.37 (1H, ddd, J=15.0, 1
1.1, 4.0Hz),1.86 (1H, ddd, J=15.0, 2.9, 2.9Hz), 0.
89 (9H, s),0.04 (3H, s), -0.01 (3H, s) 。
Optical purity: 97% ee [α] D 24 +11.39 (c = 1.01, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.57 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1H
z), 7.24 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 5.00 (1H, s), 3.80
(1H, ddd, J = 10.4, 3.8, 3.8Hz), 3.5-3.7 (3H, m), 2.5
1 (1H, dd, J = 8.0, 5.2Hz), 2.37 (1H, ddd, J = 15.0, 1
1.1, 4.0Hz), 1.86 (1H, ddd, J = 15.0, 2.9, 2.9Hz), 0.
89 (9H, s), 0.04 (3H, s), -0.01 (3H, s).

【0376】[0376]

【実施例76(d)】1−アジド−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−
(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ブタノ
ール 実施例76(c)で合成したジオール体32.07g
(87.8ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリジン
1.07g(8.76ミリモル)を、ピリジン320m
l中に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド1
0.19ml(0.132モル)をゆっくりと滴下し、
窒素雰囲気下、同温にて、2時間撹拌した。
Example 76 (d) 1-azido-4-tert-butyldimethylsilyloxy-
(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2-butano
Diol 32.07g synthesized in Lumpur Example 76 (c)
(87.8 mmol) and 1.07 g (8.76 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 320 m of pyridine
methanesulfonyl chloride 1 under ice-cooling.
0.19 ml (0.132 mol) is slowly dropped,
The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere.

【0377】反応混合物を、氷冷した10%塩酸(15
00ml)中に注ぎ、次いで、酢酸エチル(200ml
×3回)で抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃
縮し、残渣を減圧乾燥した。
The reaction mixture was cooled with ice-cooled 10% hydrochloric acid (15%).
00 ml) and then ethyl acetate (200 ml)
× 3), and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure.

【0378】これを、無水ジメチルホルムアミド300
ml中に溶解し、アジ化ナトリウム11.41g(0.
18モル)を加え、窒素雰囲気下、120℃にて、4時
間加熱した。反応混合液を室温とした後、飽和食塩水1
リットル中に注ぎ、酢酸エチル(500ml×3回)に
て抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢
酸エチル=10:1〜5:1)にて精製を行い、目的化
合物を無色油状物として、29.3g(85%)得た。
This was treated with anhydrous dimethylformamide 300
dissolved in sodium chloride and 11.41 g of sodium azide (0.4 g).
18 mol) and heated under a nitrogen atmosphere at 120 ° C. for 4 hours. After the reaction mixture was brought to room temperature, saturated saline 1
The mixture was poured into a liter, and extracted with ethyl acetate (500 ml × 3 times). After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 5: 1). 29.3 g (85%) of the desired compound was obtained as a colorless oil.

【0379】 [α]D 24 −48.56(c=1.04、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 7.44 (1H, d, J=8.3H
z),7.24 (1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 5.12 (1H, s),3.81
(1H, ddd, J=10.6, 4.1, 3.0Hz),3.51 (1H, ddd, J=10.
6, 10.6, 2.8Hz), 3.40 (1H, d, J=12.5Hz),3.31 (1H,
d, J=12.5Hz), 2.35 (1H, ddd, J=15.8, 10.6, 4.1Hz),
1.91 (1H, ddd, J=15.8, 3.0, 2.8Hz), 0.88 (9H, s),
0.02 (3H, s), -0.04 (3H, s) 。
[Α] D 24 −48.56 (c = 1.04, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.59 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3H)
z), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 5.12 (1H, s), 3.81
(1H, ddd, J = 10.6, 4.1, 3.0Hz), 3.51 (1H, ddd, J = 10.
6, 10.6, 2.8Hz), 3.40 (1H, d, J = 12.5Hz), 3.31 (1H,
d, J = 12.5Hz), 2.35 (1H, ddd, J = 15.8, 10.6, 4.1Hz),
1.91 (1H, ddd, J = 15.8, 3.0, 2.8Hz), 0.88 (9H, s),
0.02 (3H, s), -0.04 (3H, s).

【0380】[0380]

【実施例76(e)】1−アミノ−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−
(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ブタノ
ール 実施例76(d)で合成したアジド体10.00g(2
5.6ミリモル)を、テトラヒドロフラン100ml及
び水0.6mlに溶解し、トリフェニルフォスフィン
7.39g(28.2ミリモル)を加え、窒素雰囲気
下、80℃にて4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣にn−ヘキサンを加え、析出する結晶を濾別した後、
濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン:メタノ
ール=30:1〜10:1)にて精製を行い、目的化合
物を無色油状物として、3.83g(41%)得た。
Working Example 76 (e) 1-amino-4-tert-butyldimethylsilyloxy-
(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2-butano
Lumpur Example 76 (d) synthesized in the azide compound 10.00 g (2
(5.6 mmol) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and 0.6 ml of water, 7.39 g (28.2 mmol) of triphenylphosphine was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, n-hexane was added to the residue, and the precipitated crystals were separated by filtration.
After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: methylene chloride: methanol = 30: 1 to 10: 1) to give 3.83 g (41%) of the target compound as a colorless oil. )Obtained.

【0381】 [α]D 24 +3.94(c=0.71、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.6H
z),7.22 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.91 (1H, br. s),
3.73 (1H, ddd, J=10.3, 4.6, 3.7Hz),3.53 (1H, ddd,
J=10.3, 10.2, 3.7Hz), 2.91 (1H, d, J=13.1Hz),2.86
(1H, d, J=13.1Hz), 2.16(1H, ddd, J=14.6, 10.2, 4.6
Hz),1.88 (1H, ddd, J=14.6, 3.7, 3.7Hz), 1.44 (2H,
br. s),0.87 (9H, s), 0.01 (3H, s), -0.04 (3H, s)
[Α] D 24 +3.94 (c = 0.71, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.56 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6H
z), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz), 4.91 (1H, br.s),
3.73 (1H, ddd, J = 10.3, 4.6, 3.7Hz), 3.53 (1H, ddd,
J = 10.3, 10.2, 3.7Hz), 2.91 (1H, d, J = 13.1Hz), 2.86
(1H, d, J = 13.1Hz), 2.16 (1H, ddd, J = 14.6, 10.2, 4.6
Hz), 1.88 (1H, ddd, J = 14.6, 3.7, 3.7Hz), 1.44 (2H,
br.s), 0.87 (9H, s), 0.01 (3H, s),-0.04 (3H, s)
.

【0382】[0382]

【実施例76(f)】2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エタノール tert−ブチルジメチルシリ
ルエーテル 実施例76(e)で合成したアミノアルコール体1.3
5g(3.71ミリモル)を、ベンゼン50ml中に溶
解し、パラホルムアルデヒド167mg(5.57ミリ
モル)及びp−トルエンスルホニル クロリド13mg
を加え、ディーン・スタークの装置を用い、窒素雰囲気
下、100℃にて、3時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去後、残渣に酢酸エチル100mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。
Working Example 76 (f) 2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidi
N-5-yl] ethanol tert-butyldimethylsilyl
Aminoalcohol compound was synthesized in ether Example 76 (e) 1.3
5 g (3.71 mmol) are dissolved in 50 ml of benzene and 167 mg (5.57 mmol) of paraformaldehyde and 13 mg of p-toluenesulfonyl chloride are dissolved.
Was added and heated to reflux at 100 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere using a Dean-Stark apparatus. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 100 ml of ethyl acetate was added to the residue, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate.

【0383】溶媒を減圧留去後、得られた2−[(5
R)−(3,4−ジクロロフェニル)オキサゾリジン−
5−イル)エタノール tert−ブチルジメチルエーテル
残渣を塩化メチレン50ml中に溶解し、トリエチルア
ミン0.62ml(4.45ミリモル)及び4−ジメチ
ルアミノピリジン45mg(0.37ミリモル)を加え
た後、氷冷下、3,4,5−トリメトキシベンゾイル
クロリド1.03g(4.47ミリモル)を加え、0℃
にて、1時間撹拌した。
After distilling off the solvent under reduced pressure, the obtained 2-[(5
R)-(3,4-Dichlorophenyl) oxazolidine-
5-yl) ethanol The residue of tert-butyldimethylether was dissolved in 50 ml of methylene chloride, 0.62 ml (4.45 mmol) of triethylamine and 45 mg (0.37 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added, and then the mixture was cooled on ice. , 3,4,5-trimethoxybenzoyl
1.03 g (4.47 mmol) of chloride was added,
For 1 hour.

【0384】反応混合液に、塩化メチレン100mlを
加えた後、10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エ
チル:n−ヘキサン=1:5〜2:1)にて精製し、目
的化合物を白色アモルファスとして、1.27g(60
%)得た。
After adding 100 ml of methylene chloride to the reaction mixture, the mixture was washed successively with 10% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 5-2: 1) to give 1.27 g (60%) of the target compound as white amorphous.
%)Obtained.

【0385】[α]D 24 +61.73(c=1.39、
メタノール)。
[Α] D 24 +61.73 (c = 1.39,
methanol).

【0386】[0386]

【実施例76(g)】2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリジ
ン−5−イル]エタノール メタンスルフォネート 実施例76(f)で合成したtert−ブチルジメチルシリ
ルエーテル体3.95g(6.92ミリモル)を、酢
酸:テトラヒドロフラン:水=3:3:1の混合液70
ml中に溶解し、窒素雰囲気下、80℃にて、8時間加
熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、
酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をピリジン30m
l中に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン70mg
(0.57ミリモル)及びメタンスルホニル クロリド
0.66ml(8.53ミリモル)を、氷冷下加え、窒
素雰囲気下、0℃にて2時間撹拌した。反応混合液を、
氷冷した10%塩酸200ml中に注ぎ、次いで、酢酸
エチル(100ml×3回)で抽出した。集めた有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢
酸エチル=5:1〜1:1)にて精製を行い、目的化合
物を白色アモルファスとして、3.02g(82%)得
た。
Working Example 76 (g) 2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidi
[N-5-yl] ethanol methanesulfonate 3.95 g (6.92 mmol) of the tert-butyldimethylsilyl ether compound synthesized in Example 76 (f) was treated with acetic acid: tetrahydrofuran: water = 3: 3: 1. Mixed liquid 70
The mixture was dissolved in the same solution and heated at 80 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. After neutralization with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution,
The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was treated with pyridine (30 m).
l-dimethylaminopyridine 70 mg
(0.57 mmol) and 0.66 ml (8.53 mmol) of methanesulfonyl chloride were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture is
The mixture was poured into 200 ml of ice-cooled 10% hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate (100 ml × 3 times). The collected organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 1: 1) to obtain 3.02 g of the target compound as a white amorphous ( 82%).

【0387】 [α]D 24 +53.1(c=1.0、メタノール)。[Α] D 24 +53.1 (c = 1.0, methanol).

【0388】[0388]

【実施例76(h)】1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサ
ゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド 実施例76(g)で得られたメシル体600mg(1.
12ミリモル)、及び参考例9で得られたスピロ[ベン
ゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]
−(2S)−オキシド 塩酸塩318mg(1.23ミ
リモル)、炭酸水素ナトリウム283mg(3.37ミ
リモル)、ヨウ化カリウム280mg(1.69ミリモ
ル)を無水ジメチルホルムアミド10ml中に懸濁さ
せ、窒素雰囲気下、80℃にて8時間加熱した。反応液
を飽和食塩水100ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:塩化メチレン:メタノール=40:1〜
20:1)により精製し、ジイソプロピルエーテルで結
晶化を行い、目的化合物を白色結晶として、496mg
得た。
Working Example 76 (h) 1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxa
Zolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thi
Offen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide 600 mg of the mesyl compound obtained in Example 76 (g) (1.
Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine] obtained in Reference Example 9.
318 mg (1.23 mmol) of-(2S) -oxide hydrochloride, 283 mg (3.37 mmol) of sodium hydrogencarbonate and 280 mg (1.69 mmol) of potassium iodide are suspended in 10 ml of anhydrous dimethylformamide, and a nitrogen atmosphere is added. The mixture was heated at 80 ° C. for 8 hours. The reaction solution was poured into 100 ml of saturated saline and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: methanol = 40: 1 to 1).
20: 1), and crystallized from diisopropyl ether to give 496 mg of the target compound as white crystals.
Obtained.

【0389】 [α]D 24 +41.0(c=1、メタノール) 高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析: カラム;YMC−Pack ODS−A (250×
4.6mmφ) 溶出溶媒;CH3 CN:H2 O=40:60、0.1%
酢酸アンモニウム 流速:1.0ml/分 保持時間:28.6分 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.1-7.6 (7H, m), 6.70 (2H, s), 4.9-5.3 (計
2H, br.s),4.32 (1H, d, J=16.7Hz), 4.00 (1H, d, J=1
6.7Hz),3.7-4.2 (2H, m), 3.87 及び 3.89 ( 計9H, 各
s), 1.5-3.1 (12H, m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):294
0、1642、1584、1416、1237、112
8 マススペクトル (FAB)m/z:659((M+
H)+ ) 元素分析値(C333626 SCl2 ・0.5H2 Oとして%) 計算値: C:59.28, H:5.58, N:4.19, S:4.79, Cl:10.60 実測値: C:59.36, H:5.58, N:4.12, S:4.73, Cl:10.60。
[Α] D 24 +41.0 (c = 1, methanol) High Performance Liquid Chromatography (HPLC) Analysis: Column; YMC-Pack ODS-A (250 ×
4.6 mmφ) Elution solvent; CH 3 CN: H 2 O = 40: 60, 0.1%
Ammonium acetate Flow rate: 1.0 ml / min Retention time: 28.6 minutes Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.1-7.6 (7H, m), 6.70 (2H, s), 4.9-5.3 (total
2H, br.s), 4.32 (1H, d, J = 16.7Hz), 4.00 (1H, d, J = 1
6.7Hz), 3.7-4.2 (2H, m), 3.87 and 3.89 (9H in total, each
s), 1.5-3.1 (12H, m) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 294
0, 1642, 1584, 1416, 1237, 112
8 Mass spectrum (FAB) m / z: 659 ((M +
H) +) Elemental analysis (C 33 H 36 N 2 O 6 SCl 2 · 0.5H 2 O as a%) Calculated: C: 59.28, H: 5.58 , N: 4.19, S: 4.79, Cl: 10.60 Found Values: C: 59.36, H: 5.58, N: 4.12, S: 4.73, Cl: 10.60.

【0390】[0390]

【実施例77】(後記例示化合物 表3−42)1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オ
キシド
Example 77 (Exemplified compounds shown below, Table 3-42) 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Phosphorus-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiof
Ene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -o
Oxide

【0391】[0391]

【実施例77(a)】4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−(2R)
−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[N−(tert−
ブトキシカルボニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]−2−ブタノール 実施例76(c)で得られた4−tert−ブチルジメチル
シリルオキシ−(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)ブタン−1,2−ジオール39.9g(109ミリ
モル)をピリジン80ml中に溶解し、p−トルエンス
ルホニルクロリド31.3g(164ミリモル)を加
え、窒素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。反応溶液を
水で希釈して、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及
び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリル600m
lに溶解し、過塩素酸リチウム35.0g(329ミリ
モル)及び2−アミノエタノール33.4g(547ミ
リモル)を加え、16時間加熱還流した。反応溶液を室
温迄冷却し、酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗
浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、残渣を塩化メチレン700ml中に溶解
し、トリエチルアミン22.8ml(164ミリモル)
及びジ−tert−ブチルジカーボネート26.3g(12
0ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶
液を水にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=4:
1〜7:3)により精製して、目的化合物49.9gを
得た。
Example 77 (a) 4- (tert-butyldimethylsilyloxy)-(2R)
-(3,4-dichlorophenyl) -1- [N- (tert-
Butoxycarbonyl) -N- (2-hydroxyethyl)
Amino] -2-butanol 4-tert-butyldimethylsilyloxy- (2R)-(3,4-dichlorophenyl) butane-1,2-diol 39.9 g (109 mmol) obtained in Example 76 (c) Was dissolved in pyridine (80 ml), p-toluenesulfonyl chloride (31.3 g, 164 mmol) was added, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 2 days. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was acetonitrile 600 m
Then, 35.0 g (329 mmol) of lithium perchlorate and 33.4 g (547 mmol) of 2-aminoethanol were added, and the mixture was refluxed for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 700 ml of methylene chloride, and 22.8 ml (164 mmol) of triethylamine was dissolved.
And 26.3 g of di-tert-butyl dicarbonate (12
0 mmol) and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 4:
1-7: 3) to give 49.9 g of the desired compound.

【0392】[α]D 24 +3.92 (c=0.72、メタノ
ール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.30-7.75 (3H, m), 5.30 及び 5.57 ( 計1H,
各br.s),3.05-4.00 (9H, m), 2.00-2.40 (2H, m), 1.53
(9H, s),0.94 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.07 (3H, s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):342
0、2957、2933、2885、2861、168
7 マススペクトル(FAB)m/z:508((M+H)
+ )。
[Α] D 24 +3.92 (c = 0.72, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.30-7.75 (3H, m), 5.30 and 5.57 (1H,
Br.s), 3.05-4.00 (9H, m), 2.00-2.40 (2H, m), 1.53
(9H, s), 0.94 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.07 (3H, s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 342
0, 2957, 2933, 2885, 2861, 168
7 Mass spectrum (FAB) m / z: 508 ((M + H)
+ ).

【0393】[0393]

【実施例77(b)】2−[4−tert−ブトキシカルボニル−(2R)−
(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]
エタノール tert−ブチルジメチルシリルエーテル 実施例77(a)で得られた4−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)−(2R)−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−1−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N
−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−ブタノール
49.9g(98.1ミリモル)及びトリフェニルホス
フィン30.9g(118ミリモル)を乾燥したトルエ
ン600ml中に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてアゾ
ジカルボン酸ジエチルの40%トルエン溶液51.3g
(118ミリモル)を滴下し、2時間撹拌した。溶媒を
減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフ
ィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=47:3
〜23:2)により精製し、目的化合物43.2gを得
た。
Example 77 (b)2- [4-tert-butoxycarbonyl- (2R)-
(3,4-dichlorophenyl) morpholin-2-yl]
Ethanol tert-butyldimethylsilyl ether 4- (tert-butyl dimethyl) obtained in Example 77 (a)
Lucylyloxy)-(2R)-(3,4-dichlorophene)
Nil) -1- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N
-(2-hydroxyethyl) amino] -2-butanol
49.9 g (98.1 mmol) and triphenylphos
30.9 g (118 mmol) of fin dried torue
Dissolved in 600 ml of nitrogen at room temperature under a nitrogen atmosphere.
51.3 g of a 40% toluene solution of diethyl dicarboxylate
(118 mmol) was added dropwise and stirred for 2 hours. Solvent
The residue is evaporated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography.
(Eluent: n-hexane: ethyl acetate = 47: 3
~ 23: 2) to give 43.2 g of the desired compound
Was.

【0394】 [α]D 24 +32.67(c=0.60、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.56 (1H, br. s), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 7.2
8 (1H, dd, J=2,9Hz),3.00-4.55 (8H, m), 1.80-2.10
(2H, m), 1.35-1.60 (9H, br. s),0.85 (9H, s), -0.01
(6H, s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(CHCl3 ):2
957、2931、2859、1687 マススペクトル(FAB)m/z:490((M+H)
+ )。
[Α] D 24 +32.67 (c = 0.60, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.56 (1H, br.s), 7.43 (1H, d, J = 9Hz), 7.2
8 (1H, dd, J = 2,9Hz), 3.00-4.55 (8H, m), 1.80-2.10
(2H, m), 1.35-1.60 (9H, br.s), 0.85 (9H, s), -0.01
(6H, s) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2
957, 2931, 2859, 1687 Mass spectrum (FAB) m / z: 490 ((M + H)
+ ).

【0395】[0395]

【実施例77(c)】(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(2−
ヒドロキシエチル)モルホリン 塩酸塩 実施例77(b)で得られた2−[4−tert−ブトキシ
カルボニル−(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
モルホリン−2−イル]エタノール tert−ブチルジメ
チルシリルエーテル43.1g(87.9ミリモル)を
4規定塩酸ジオキサン溶液(600ml)に溶解して、
60℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジエチル
エーテルを加え、再び減圧留去した。残渣をエタノール
/酢酸エチルより再結晶を行い、目的化合物24.1g
を得た。
Example 77 (c) (2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2- (2-
(Hydroxyethyl) morpholine hydrochloride 2- [4-tert-butoxycarbonyl- (2R)-(3,4-dichlorophenyl) obtained in Example 77 (b)
Morpholin-2-yl] ethanol 43.1 g (87.9 mmol) of tert-butyldimethylsilyl ether was dissolved in 4N hydrochloric acid in dioxane (600 ml),
Stirred at 60 ° C. for 4 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, diethyl ether was added and the mixture was evaporated under reduced pressure again. The residue was recrystallized from ethanol / ethyl acetate to give 24.1 g of the desired compound.
I got

【0396】 [α]D 24 +48.07(c=0.57、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、DMSO−d
6 )δppm:8.60-9.80 (2H, br.s), 7.72 (1H, s),
7.70 (1H, d, J=9Hz),7.44 (1H, dd, J=2,9Hz), 4.53
(1H, br.s), 3.89 (1H, dt, J=4, 13Hz),3.75 (1H, d,
J=14Hz), 3.68 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m),2.93-3.13
(3H, m), 2.09 (1H, m), 1.90 (1H, m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):337
8、2966、2893、2812、2783、272
4、2656、2530、1598 マススペクトル(FAB)m/z:276((M+H)
+ (フリー体))。
[Α] D 24 +48.07 (c = 0.57, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d
6 ) δppm: 8.60-9.80 (2H, br.s), 7.72 (1H, s),
7.70 (1H, d, J = 9Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2,9Hz), 4.53
(1H, br.s), 3.89 (1H, dt, J = 4, 13Hz), 3.75 (1H, d,
J = 14Hz), 3.68 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 2.93-3.13
(3H, m), 2.09 (1H, m), 1.90 (1H, m) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 337
8, 2966, 2893, 2812, 2783, 272
4, 2656, 2530, 1598 Mass spectrum (FAB) m / z: 276 ((M + H)
+ (Free body)).

【0397】[0397]

【実施例77(d)】2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エタノール 実施例77(c)で得られた(2R)−(3,4−ジク
ロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)モルホ
リン 塩酸塩22.9g(82.9ミリモル)を塩化メ
チレン500ml中に懸濁させ、トリエチルアミン2
7.6ml(199ミリモル)、3,4,5−トリメト
キシベンゾイルクロリド21.0g(91.0ミリモ
ル)及び4−ジメチルアミノピリジン100mgを加
え、室温で12時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩
化メチレン:アセトン=4:1〜7:3)により精製し
て、目的化合物30.0gを得た。
Working Example 77 (d) 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethanol 22.9 g (82.9 mmol) of (2R)-(3,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) morpholine hydrochloride obtained in Example 77 (c) were treated with methylene chloride. Suspended in 500 ml of triethylamine 2
7.6 ml (199 mmol), 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride 21.0 g (91.0 mmol) and 4-dimethylaminopyridine 100 mg were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: acetone = 4: 1 to 7: 3) to obtain 30.0 g of the desired compound.

【0398】 [α]D 24 +30.65(c=0.56、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:6.80-7.80 (3H, m), 6.47 (2H, s), 3.40-4.80
(8H, m),3.84 及び 3.86 (計9H, 各s), 1.75-2.25
(2H, m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):342
9、2940、2838、1630、1585 マススペクトル(EI)m/z:469(M+ )。
[Α] D 24 +30.65 (c = 0.56, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 6.80-7.80 (3H, m), 6.47 (2H, s), 3.40-4.80
(8H, m), 3.84 and 3.86 (total 9H, each s), 1.75-2.25
(2H, m) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 342
9, 2940, 2838, 1630, 1585 Mass spectrum (EI) m / z: 469 (M <+> ).

【0399】[0399]

【実施例77(e)】2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エタノール メタンスルフォネート 実施例77(d)で得られた2−[(2R)−(3,4
−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル)モルホリン−2−イル]エタノール3
0.0g(63.8ミリモル)を塩化メチレン(500
ml)中に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン11.5
ml(83.0ミリモル)及びメタンスルホニルクロリ
ド5.93ml(76.6ミリモル)を順次加え、窒素
雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液を塩化メチレ
ンで希釈し、1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘ
キサン:酢酸エチル=1:4〜1:9)により精製を行
い、目的化合物を34.8g得た。
Working Example 77 (e) 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethanol methanesulfonate 2-[(2R)-(3,4) obtained in Example 77 (d).
-Dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethanol 3
0.0 g (63.8 mmol) of methylene chloride (500
ml), and triethylamine 11.5 under ice-cooling.
ml (83.0 mmol) and 5.93 ml (76.6 mmol) of methanesulfonyl chloride were sequentially added, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with methylene chloride, washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 4 to 1: 9) to obtain 34.8 g of the desired compound.

【0400】 [α]D 24 +26.36(c=0.66、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:6.90-7.80 (3H, m), 6.52 (2H, s), 3.40-4.35
(8H, m),3.86 及び 3.87 (計9H, 各s), 2.93 (3H,
s), 2.10-2.55 (2H, m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):299
9、2966、2939、2875、1634、158
5 マススペクトル(FAB)m/z:548((M+H)
+ )。
[Α] D 24 +26.36 (c = 0.66, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 6.90-7.80 (3H, m), 6.52 (2H, s), 3.40-4.35
(8H, m), 3.86 and 3.87 (total 9H, each s), 2.93 (3H,
s), 2.10-2.55 (2H, m) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 299
9, 2966, 2939, 2875, 1634, 158
5 Mass spectrum (FAB) m / z: 548 ((M + H)
+ ).

【0401】[0401]

【実施例77(f)】2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エタナール オキサリルクロリド0.88ml(10.1ミリモル)
を塩化メチレン10mlに溶解して、窒素雰囲気下、−
78℃でジメチルスルホキシド0.79ml(11.1
ミリモル)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下して、
30分間撹拌した。実施例77(d)で得られた2−
[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]エタノール950mg(2.02ミリモル)
の塩化メチレン(10ml)溶液を滴下して4時間撹拌
した。さらにトリエチルアミン2.24ml(16.2
ミリモル)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を
水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン:アセトン=23:
2〜21:4)により精製して、目的化合物を878m
g得た。
Working Example 77 (f) 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethanal oxalyl chloride 0.88 ml (10.1 mmol)
Is dissolved in 10 ml of methylene chloride, and-
0.79 ml of dimethyl sulfoxide at 11.degree.
Mmol) in methylene chloride (5 ml) was added dropwise.
Stir for 30 minutes. 2-obtained in Example 77 (d)
[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] ethanol 950 mg (2.02 mmol)
Was added dropwise and stirred for 4 hours. Furthermore, 2.24 ml of triethylamine (16.2.
Mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: acetone = 23:
2-21: 4) to give 878 m of the desired compound.
g was obtained.

【0402】 [α]D 24 +36.15(c=0.65、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:9.56 (1H, s), 6.90-7.80 (3H, m), 6.50 (2H,
s), 3.40-4.60 (6H, m),3.85-3.87 (計9H, 各s), 2.7
0-3.05 (2H, m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):296
2、2930、2838、1723、1636、158
5 マススペクトル(FAB)m/z:468((M+H)
+ )。
[Α] D 24 +36.15 (c = 0.65, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 9.56 (1H, s), 6.90-7.80 (3H, m), 6.50 (2H,
s), 3.40-4.60 (6H, m), 3.85-3.87 (total 9H, each s), 2.7
0-3.05 (2H, m) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 296
2, 2930, 2838, 1723, 1636, 158
5 Mass spectrum (FAB) m / z: 468 ((M + H)
+ ).

【0403】[0403]

【実施例77(g)】1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オ
キシド 実施例77(e)で得られたメシル体15.00g(2
7.4ミリモル)、及び参考例9で得られたスピロ[ベ
ンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジ
ン]−(2S)−オキシド 塩酸塩7.76g(30.
1ミリモル)、炭酸水素ナトリウム6.89g(82.
0ミリモル)、ヨウ化カリウム6.81g(41.0ミ
リモル)を無水ジメチルホルムアミド150ml中に懸
濁させ、窒素雰囲気下、80℃にて8時間加熱した。反
応液を飽和食塩水400ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒:塩化メチレン:メタノール=40:
1〜20:1)により精製し、n−ヘキサンで結晶化を
行い、目的化合物を白色結晶として、15.5g得た。
Example 77 (g) 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Phosphorus-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiof
Ene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -o
Oxide 15.00 g of the mesyl compound obtained in Example 77 (e) (2
7.4 mmol), and 7.76 g of spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′-piperidine]-(2S) -oxide hydrochloride obtained in Reference Example 9.
1 mmol), 6.89 g of sodium hydrogen carbonate (82.
0 mmol) and 6.81 g (41.0 mmol) of potassium iodide were suspended in 150 ml of anhydrous dimethylformamide and heated at 80 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into 400 ml of saturated saline and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: methanol = 40:
1 to 20: 1), and crystallized from n-hexane to obtain 15.5 g of the target compound as white crystals.

【0404】 [α]D 24 +14.0(c=1、メタノール) HPLC分析: カラム;YMC−Pack ODS−A (250×
4.6mmφ) 溶出溶媒;CH3 CN:H2 O=40:60、0.1%
酢酸アンモニウム 流速:1.0ml/分 保持時間:23.7分 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.1-7.8 (7H, m), 6.49 (2H, br.s), 4.31 (1
H, d, J=16.8Hz),3.99 (1H, d, J=16.8Hz), 3.86 及び
3.84 ( 計9H, 各s),3.3-4.0 (6H, m), 1.5-3.1 (12H,
m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):293
9、1636、1584、1464、1426、132
9、1237、1128 マススペクトル(FAB)m/z:673((M+H)
+ ) 元素分析値(C343826 SCl2 ・0.5H2 Oとして%) 計算値: C:59.82, H:5.76, N:4.10, S:4.70, Cl:10.39 実測値: C:60.20, H:6.14, N:4.04, S:4.54, Cl:10.38。
[Α] D 24 +14.0 (c = 1, methanol) HPLC analysis: Column; YMC-Pack ODS-A (250 ×
4.6 mmφ) Elution solvent; CH 3 CN: H 2 O = 40: 60, 0.1%
Ammonium acetate Flow rate: 1.0 ml / min Retention time: 23.7 minutes Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.1-7.8 (7H, m), 6.49 (2H, br.s), 4.31 (1
H, d, J = 16.8Hz), 3.99 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.86 and
3.84 (Total 9H, each s), 3.3-4.0 (6H, m), 1.5-3.1 (12H,
m) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 293
9, 1636, 1584, 1464, 1426, 132
9, 1237, 1128 Mass spectrum (FAB) m / z: 673 ((M + H)
+ ) Elemental analysis (% as C 34 H 38 N 2 O 6 SCl 2 .0.5H 2 O) Calculated: C: 59.82, H: 5.76, N: 4.10, S: 4.70, Cl: 10.39 Actual: C: 60.20, H: 6.14, N: 4.04, S: 4.54, Cl: 10.38.

【0405】[0405]

【実施例77(h)】1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オ
キシド 実施例77(f)で得られた2−[(2R)−(3,4
−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル)モルホリン−2−イル]エタナール15
0mg(0.32ミリモル)、及び参考例9で得られた
スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−(2S)−オキシド 塩酸塩99mg
(0.38ミリモル)をメタノール1ml中に溶解し
て、モレキュラーシーブス3A(粉末)100mg及び
シアノ水素化ホウ素ナトリウム209mg(3.33ミ
リモル)を加え、窒素雰囲気下、8時間加熱還流させ
た。反応液をセライト濾過した後、濾液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩
化メチレン:メタノール=97:3〜19:1)により
精製して、目的化合物184mgを得た。各種機器デー
タは実施例77(g)で合成したものと一致した。
Working Example 77 (h) 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Phosphorus-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiof
Ene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -o
Oxide 2-[(2R)-(3,4) obtained in Example 77 (f).
-Dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethanal 15
0 mg (0.32 mmol) and spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′- obtained in Reference Example 9.
Piperidine]-(2S) -oxide hydrochloride 99mg
(0.38 mmol) was dissolved in 1 ml of methanol, 100 mg of molecular sieves 3A (powder) and 209 mg (3.33 mmol) of sodium cyanoborohydride were added, and the mixture was refluxed for 8 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: methanol = 97: 3 to 19: 1) to obtain 184 mg of the desired compound. The various device data coincided with those synthesized in Example 77 (g).

【0406】[0406]

【実施例78】(後記例示化合物 表3−811)1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−[(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチ
ル]モルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド
Example 78 (Exemplified compounds shown below, Table 3-811)1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)
-4-[(3-isopropyloxyphenyl) acetyl
L] morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo]
[C] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-
(2S) -oxide

【0407】[0407]

【実施例78(a)】(2R)−{2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
[(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モル
ホリン−2−イル}エタノール 3−イソプロピルオキシフェニル酢酸1.03g(5.
28ミリモル)を塩化メチレン(50ml)中に溶解
し、氷冷下、WSC・HCl(Water Solub
le Carbodiimide・HCl)1.10g
(5.76ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・一水和物780mg(5.76ミリモル)、トリ
エチルアミン1.61ml(11.5ミリモル)及び実
施例77(c)で合成した(2R)−(3,4−ジクロ
ロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)モルホリ
ン 塩酸塩1.50g(4.80ミリモル)を順次加
え、さらに室温で15時間、窒素雰囲気下撹拌した。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=
3:1〜2:1)により精製して、目的化合物1.81
gを得た。
Example 78 (a) (2R)-{2- (3,4-dichlorophenyl) -4-
[(3-isopropyloxyphenyl) acetyl] mol
1.03 g of folin-2-yl @ ethanol- 3-isopropyloxyphenylacetic acid (5.
28 mmol) was dissolved in methylene chloride (50 ml), and the mixture was dissolved in ice-cooled WSC.HCl (Water Solub).
le Carbodiimide.HCl) 1.10 g
(5.76 mmol), 780 mg (5.76 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, 1.61 ml (11.5 mmol) of triethylamine and (2R)-() synthesized in Example 77 (c). 1.50 g (4.80 mmol) of 3,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) morpholine hydrochloride were sequentially added, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 hours under a nitrogen atmosphere. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate =
3: 1 to 2: 1) to give the desired compound 1.81
g was obtained.

【0408】 [α]D 24 −8.2(c=0.60、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(270MHz、CDCl3 )δ
ppm:6.45-7.57 (7H, m), 4.74 (1H, d, J=13.9Hz),
4.37-4.52 (1H, m),3.22-3.90 (9H, m), 2.10-2.21 (1
H, br.s), 1.87-2.09 (2H, m),1.30 (3H, s), 1.28 (3
H, s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):369
3、3622、3589、2981、2934、164
5、1608、1583 マススペクトル(FAB)m/z:452((M+H)
+ )。
[Α] D 24 -8.2 (c = 0.60, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 6.45-7.57 (7H, m), 4.74 (1H, d, J = 13.9Hz),
4.37-4.52 (1H, m), 3.22-3.90 (9H, m), 2.10-2.21 (1
H, br.s), 1.87-2.09 (2H, m), 1.30 (3H, s), 1.28 (3
H, s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 369
3, 3622, 3589, 2981, 2934, 164
5, 1608, 1583 Mass spectrum (FAB) m / z: 452 ((M + H)
+ ).

【0409】[0409]

【実施例78(b)】(2R)−{2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
[(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モル
ホリン−2−イル}エタノール メタンスルフォネート 実施例78(a)で合成したアルコール体1.81g
(4.00ミリモル)をピリジン5ml中に溶解し、4
−ジメチルアミノピリジン45mg(0.40ミリモ
ル)及びメタンスルホニルクロリド0.46ml(6.
00ミリモル)を氷冷下加え、窒素雰囲気下、0℃にて
2時間撹拌した。反応混合液を氷冷した10%塩酸中に
注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜
1:2)にて精製を行い、目的化合物を無色油状物とし
て、2.00g得た。
Example 78 (b) (2R)-{2- (3,4-dichlorophenyl) -4-
[(3-isopropyloxyphenyl) acetyl] mol
Holin-2-yl @ ethanol methanesulfonate 1.81 g of alcohol synthesized in Example 78 (a)
(4.00 mmol) in 5 ml of pyridine and 4
-Dimethylaminopyridine 45 mg (0.40 mmol) and methanesulfonyl chloride 0.46 ml (6.
(00 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into ice-cooled 10% hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 to 1).
1: 2) to give 2.00 g of the desired compound as a colorless oil.

【0410】 [α]D 24 −6.3(c=0.70、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(270MHz、CDCl3 )δ
ppm:6.51-7.59 (7H, m), 4.40-4.63 (2H, m), 3.17
-4.26 (9H, m), 2.93 (3H, s),2.08-2.32 (2H, m), 1.3
1 (3H, s), 1.29 (3H, s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):298
1、2934、1645、1608、1583 マススペクトル(FAB)m/z:530((M+H)
+ )。
[Α] D 24 -6.3 (c = 0.70, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 6.51-7.59 (7H, m), 4.40-4.63 (2H, m), 3.17
-4.26 (9H, m), 2.93 (3H, s), 2.08-2.32 (2H, m), 1.3
1 (3H, s), 1.29 (3H, s) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 298
1, 2934, 1645, 1608, 1583 Mass spectrum (FAB) m / z: 530 ((M + H)
+ ).

【0411】[0411]

【実施例78(c)】1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−[(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチ
ル]モルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド 実施例78(b)で合成したメシル体630mg(1.
19ミリモル)、及び参考例9で得られたスピロ[ベン
ゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]
−(2S)−オキシド 塩酸塩367mg(1.43ミ
リモル)、炭酸水素ナトリウム299mg(3.56ミ
リモル)、ヨウ化カリウム296mg(1.78ミリモ
ル)を無水ジメチルホルムアミド6ml中に懸濁させ、
窒素雰囲気下、80℃にて6時間加熱した。反応液を飽
和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩
化メチレン:メタノール=25:1)により精製し、n
−ヘキサンで結晶化を行い、目的化合物を白色結晶とし
て、400mg得た。
Example 78 (c)1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)
-4-[(3-isopropyloxyphenyl) acetyl
L] morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo]
[C] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-
(2S) -oxide 630 mg of the mesyl compound synthesized in Example 78 (b) (1.
19 mmol) and the spiro [ben obtained in Reference Example 9.
Zo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]
-(2S) -oxide hydrochloride 367 mg (1.43
Rimol), 299 mg of sodium hydrogen carbonate (3.56 mi)
296 mg (1.78 mmol) of potassium iodide
Is suspended in 6 ml of anhydrous dimethylformamide,
Heated at 80 ° C. for 6 hours in a nitrogen atmosphere. Saturated reaction solution
The mixture was poured into a saline solution and extracted with ethyl acetate. Organic layer anhydrous
After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Residue
To silica gel column chromatography (elution solvent: salt
Methylene chloride: methanol = 25: 1), n
-Crystallize with hexane to obtain the target compound as white crystals.
To give 400 mg.

【0412】融点 85〜88℃ [α]D 24 +2.5(c=0.51、メタノール) HPLC分析: カラム:YMC−Pack ODS−A (250×
4.6mmφ) 溶出溶媒:CH3 CN:H2 O=60:40、0.1%
酢酸アンモニウム 流速:1.0ml/分 保持時間:23.7分 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:6.55-7.61 (11H, m), 4.71 (1H, d, J=13.8H
z), 4.40-4.51 (1H, m),4.31 (1H, d, J=16.8Hz), 3.99
(1H, d, J=16.8Hz),3.25-3.85 (8H, m), 2.56-2.97 (2
H, m), 2.01-2.45 (6H, m),1.88-2.45 (2H, m), 1.48-
1.59 (1H, m), 1.30 (3H, s), 1.29 (3H, s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):297
5、2923、1645、1607、1582、104
7 マススペクトル(FAB)m/z:655((M+H)
+ ) 元素分析値(C354024 SCl2 ・0.5H2 Oとして%) 計算値: C:63.25, H:6.22, N:4.21, S:4.82, Cl:10.67 実測値: C:62.96, H:6.38, N:4.08, S:4.71, Cl:10.41。
Melting point 85-88 ° C. [α] D 24 +2.5 (c = 0.51, methanol) HPLC analysis: Column: YMC-Pack ODS-A (250 ×
4.6 mmφ) Elution solvent: CH 3 CN: H 2 O = 60: 40, 0.1%
Ammonium acetate Flow rate: 1.0 ml / min Retention time: 23.7 minutes Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 6.55-7.61 (11H, m), 4.71 (1H, d, J = 13.8H
z), 4.40-4.51 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.99
(1H, d, J = 16.8Hz), 3.25-3.85 (8H, m), 2.56-2.97 (2
H, m), 2.01-2.45 (6H, m), 1.88-2.45 (2H, m), 1.48-
1.59 (1H, m), 1.30 (3H, s), 1.29 (3H, s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 297
5, 2923, 1645, 1607, 1582, 104
7 Mass spectrum (FAB) m / z: 655 ((M + H)
+ ) Elemental analysis (% as C 35 H 40 N 2 O 4 SCl 2 .0.5H 2 O) Calculated: C: 63.25, H: 6.22, N: 4.21, S: 4.82, Cl: 10.67 Actual: C: 62.96, H: 6.38, N: 4.08, S: 4.71, Cl: 10.41.

【0413】[0413]

【実施例79】(後記例示化合物 表3−74)1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−ヘキ
サヒドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}
スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−(2S)−オキシド
Example 79 (Exemplified compounds shown below in Table 3-74) 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -hex
Sahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl
Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine]-(2S) -oxide

【0414】[0414]

【実施例79(a)】4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−(2R)
−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[N−(tert−
ブトキシカルボニル)−N−(3−ヒドロキシプロピ
ル)アミノ]−2−ブタノール 実施例76(c)で得られた4−tert−ブチルジメチル
シリルオキシ−(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)ブタン−1,2−ジオール5.00g(13.7ミ
リモル)を出発原料として用い、3−アミノ−1−プロ
パノール5.15g(68.6ミリモル)を用いて、実
施例77(a)と同様の方法により、目的化合物を6.
00g得た。
Example 79 (a)4- (tert-butyldimethylsilyloxy)-(2R)
-(3,4-dichlorophenyl) -1- [N- (tert-
Butoxycarbonyl) -N- (3-hydroxypropyl
Ru) amino] -2-butanol 4-tert-butyldimethyl obtained in Example 76 (c)
Silyloxy- (2R)-(3,4-dichlorophenyl)
) Butane-1,2-diol 5.00 g (13.7 mi)
Rimol) as starting material and 3-amino-1-pro
Using 5.15 g (68.6 mmol) of panol,
5. The target compound was prepared in the same manner as in Example 77 (a).
00 g was obtained.

【0415】 [α]D 24 −1.31(c=1.22、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:7.20-7.70 (3H, m), 5.04 及び 5.32 (計1H,
各s), 3.15-3.85 (9H, m),1.95-2.30 (2H, m), 1.65-1.
85 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.86 (9H, s),-0.08 及び
-0.01 (計6H, 各s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(CHCl3 ):3
432、2957、2885、2861、1675 マススペクトル(FAB)m/z:522((M+H)
+ )。
[Α] D 24 -1.31 (c = 1.22, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.20-7.70 (3H, m), 5.04 and 5.32 (1H,
S), 3.15-3.85 (9H, m), 1.95-2.30 (2H, m), 1.65-1.
85 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.86 (9H, s), -0.08 and
-0.01 (total 6H, each s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3
432, 2957, 2885, 2861, 1675 Mass spectrum (FAB) m / z: 522 ((M + H)
+ ).

【0416】[0416]

【実施例79(b)】2−[4−tert−ブトキシカルボニル−(2R)−
(3,4−ジクロロフェニル)ヘキサヒドロ−1,4−
オキサゼピン−2−イル]エタノール tert−ブチルジ
メチルシリルエーテル 実施例79(a)で得られた4−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)−(2R)−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−1−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N
−(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−2−ブタノー
ル300mg(0.57ミリモル)をピリジン(2m
l)中に溶解し、次いでp−トルエンスルホニルクロリ
ド196mg(1.03ミリモル)を加え、窒素雰囲気
下、室温で16時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣を2−メチル−2−プロパノール(3ml)に
溶解して、tert−ブトキシカリウム67mg(0.58
ミリモル)を加え、窒素雰囲気下、80℃で8時間加熱
した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘ
キサン:酢酸エチル=47:3〜23:2)により精製
して目的化合物を56mg得た。
Example 79 (b)2- [4-tert-butoxycarbonyl- (2R)-
(3,4-dichlorophenyl) hexahydro-1,4-
Oxazepin-2-yl] ethanol tert-butyldi
Methylsilyl ether 4- (tert-butyl dimethyl) obtained in Example 79 (a)
Lucylyloxy)-(2R)-(3,4-dichlorophene)
Nil) -1- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N
-(3-hydroxypropyl) amino] -2-butanol
300 mg (0.57 mmol) in pyridine (2 m
1) and then dissolved in p-toluenesulfonyl chloride
196 mg (1.03 mmol) was added and the atmosphere was nitrogen.
The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Pour the reaction solution into water and add acetic acid
Extracted with ethyl. Wash the organic layer with water and saturated saline
Then, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure
And the residue was taken up in 2-methyl-2-propanol (3 ml).
After dissolution, potassium tert-butoxide (67 mg, 0.58
Mmol) and heated at 80 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere.
did. After returning the reaction solution to room temperature, it was poured into water, and ethyl acetate was added.
Extracted. After washing the organic layer with saturated saline,
Dried with sodium acid. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is
Ricagel column chromatography (elution solvent: n-he
Purified by xane: ethyl acetate = 47: 3-23: 2)
Thus, 56 mg of the target compound was obtained.

【0417】 [α]D 24 +14.19(c=0.74、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(270MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.17-7.65 (3H, m), 3.10-4.10 (8H, m), 1.75
-2.30 (4H, m),1.37 及び 1.44 (計9H, 各s), 0.82
(9H, s),-0.07 及び -0.05(計6H, 各s) マススペクトル(FAB)m/z:504((M+H)
+ )。
[Α] D 24 +14.19 (c = 0.74, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.17-7.65 (3H, m), 3.10-4.10 (8H, m), 1.75
-2.30 (4H, m), 1.37 and 1.44 (total 9H, each s), 0.82
(9H, s), -0.07 and -0.05 (total 6H, each s) Mass spectrum (FAB) m / z: 504 ((M + H)
+ ).

【0418】[0418]

【実施例79(c)】2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサヒドロ
−1,4−オキサゼピン−2−イル]エタノールメタン
スルホネート 実施例79(b)で得られた2−[4−tert−ブトキシ
カルボニル−(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エタ
ノール tert−ブチルジメチルシリルエーテルを用い
て、実施例77(c),77(d),77(e)の方法
に準じて、目的化合物を収率65%で得た。
Working Example 79 (c) 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro
-1,4-oxazepin-2-yl] ethanolmethane
Sulfonate 2- [4-tert-butoxycarbonyl- (2R)-(3,4-dichlorophenyl) obtained in Example 79 (b)
Hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethanol Using tert-butyldimethylsilyl ether, the target compound was obtained in a yield according to the method of Example 77 (c), 77 (d), 77 (e). Obtained at 65%.

【0419】 [α]D 24 +19.41(c=0.45、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.20-7.65 (3H, m), 6.62 (2H, s), 0.75-4.90
(12H, m),3.87 及び 3.89 (計9H, 各s), 2.86(3H,s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):293
5、1637、1585 マススペクトル(FAB):562((M+H)+ )。
[Α] D 24 +19.41 (c = 0.45, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.20-7.65 (3H, m), 6.62 (2H, s), 0.75-4.90
(12H, m), 3.87 and 3.89 (total 9H, each s), 2.86 (3H, s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 293
5, 1637, 1585 Mass spectrum (FAB): 562 ((M + H) <+> ).

【0420】[0420]

【実施例79(d)】1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサ
ヒドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}ス
ピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピ
ペリジン]−(2S)−オキシド 実施例79(c)で得られた2−[(2R)−(3,4
−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル)ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピン−
2−イル]エタノール メタンスルホネートを用いて、
実施例77(g)の方法に準じて、目的化合物を収率5
9%で得た。
Working Example 79 (d) 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexa
Hydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyldiethyl
Pyro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-pi
Peridine]-(2S) -oxide 2-[(2R)-(3,4) obtained in Example 79 (c).
-Dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepine-
2-yl] ethanol methanesulfonate,
The target compound was obtained in a yield of 5 according to the method of Example 77 (g).
Obtained at 9%.

【0421】 [α]D 24 +19.33(c=0.1、メタノール) HPLC分析: カラム;YMC−Pack ODS−A(250×4.
6mm φ) 溶出溶媒;CH3 CN:H2 O=40:60、0.1%
酢酸アンモニウム 流速:1.0ml/分 保持時間;17.7分 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.15-7.75 (7H, m), 6.62 (2H, br), 0.75-4.8
0 (29H, m),4.29 (1H, d, J=17Hz), 3.97 (1H, d, J=17
Hz) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):292
8、2855、2836、1637、1584。 マススペクトル(FAB)m/z:687((M+H)
+ )。
[Α] D 24 +19.33 (c = 0.1, methanol) HPLC analysis: Column; YMC-Pack ODS-A (250 × 4.
6 mm φ) Elution solvent; CH 3 CN: H 2 O = 40: 60, 0.1%
Ammonium acetate Flow rate: 1.0 ml / min Retention time: 17.7 minutes Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.15-7.75 (7H, m), 6.62 (2H, br), 0.75-4.8
0 (29H, m), 4.29 (1H, d, J = 17Hz), 3.97 (1H, d, J = 17
Hz) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 292
8, 2855, 2836, 1637, 1584. Mass spectrum (FAB) m / z: 687 ((M + H)
+ ).

【0422】[0422]

【実施例80】(後記例示化合物 表3−42)1−{3−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル)プロピル}スピロ[ベンソ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド
Working Example 80 (Exemplified Compounds, Table 3-42) 1- {3-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Phosphorus-2-yl) propyl} spiro [benzo [c] thio
Phen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide

【0423】[0423]

【実施例80(a)】4−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソブタン
酸 メチルエステル ジクロロベンゼン150mlにコハク酸無水物8.50
g(84.9ミリモル)及び臭化アルミニウム24.8
g(93.0ミリモル)を順次加え、室温で5時間撹拌
した。反応液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール10
0mlに溶解して、硫酸1.0mlを加え、4時間加熱
還流した。反応液を室温にして、水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水及び
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:ジエチルエーテル
=17:3〜7:3)にて精製して、目的化合物を淡橙
色結晶として、9.10g得た。
Example 80 (a) 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-oxobutane
Acid methyl ester dichlorobenzene 150 ml and succinic anhydride 8.50
g (84.9 mmol) and aluminum bromide 24.8
g (93.0 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure.
The mixture was dissolved in 0 ml, sulfuric acid (1.0 ml) was added, and the mixture was refluxed for 4 hours. The reaction was brought to room temperature, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: diethyl ether = 17: 3 to 7: 3) to obtain 9.10 g of the target compound as pale orange crystals. Was.

【0424】核磁気共鳴スペクトル(400MHz、C
DCl3 )δppm:8.07 (1H, d, J=2Hz), 7.81 (1H,
dd, J=2,8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz),3.71 (3H,s), 3.
27 (2H, t, J=7Hz), 2.78 (2H, t, J=7Hz) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):309
3、3061、2954、1746、1678、158
3 マススペクトル(EI)mz:260(M+ )。
A nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, C
DCl 3 ) δ ppm: 8.07 (1H, d, J = 2 Hz), 7.81 (1H,
dd, J = 2,8Hz), 7.56 (1H, d, J = 8Hz), 3.71 (3H, s), 3.
27 (2H, t, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7 Hz) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 309
3, 3061, 2954, 1746, 1678, 158
3 Mass spectrum (EI) mz: 260 (M + ).

【0425】[0425]

【実施例80(b)】4−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ペンテン酸
メチルエステル メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド1.75g
(49.0ミリモル)及びt−ブトキシカリウム5.5
0g(49.0ミリモル)を乾燥したベンゼン(200
ml)に懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌し
た。実施例80(a)で得られた4−(3,4−ジクロ
ロフェニル)−4−オキソブタン酸 メチルエステル
8.50gをベンゼン40mlに溶解して滴下し、1時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:n−ヘキサン:ジエチルエーテル=1
9:1〜23:2)にて精製して、目的化合物を淡黄色
油状物として、4.20g得た。
Working Example 80 (b) 4- (3,4-Dichlorophenyl) -4-pentenoic acid
1.75 g of methyl ester methyltriphenylphosphonium bromide
(49.0 mmol) and potassium t-butoxide 5.5
0 g (49.0 mmol) of dried benzene (200
ml) and stirred for 6 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. 8.50 g of 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-oxobutanoic acid methyl ester obtained in Example 80 (a) was dissolved in 40 ml of benzene and added dropwise, followed by stirring for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: diethyl ether = 1).
9: 1 to 23: 2) to give 4.20 g of the desired compound as a pale yellow oil.

【0426】核磁気共鳴スペクトル(400MHz、C
DCl3 )δppm:7.48 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H,
d, J=8Hz), 7.23 (1H, dd, J=2,8Hz),5.32 (1H, s),
5.14 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=8Hz),2.
48 (2H, t, J=8Hz) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(film):29
52、1740、1630、1550 マススペクトル(EI)m/z:258(M+ )。
A nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, C
DCl 3 ) δ ppm: 7.48 (1H, d, J = 2 Hz), 7.40 (1H,
d, J = 8Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2,8Hz), 5.32 (1H, s),
5.14 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 8Hz), 2.
48 (2H, t, J = 8Hz) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (film): 29
52, 1740, 1630, 1550 Mass spectrum (EI) m / z: 258 (M <+> ).

【0427】[0427]

【実施例80(c)】4−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ペンテン−1
−オール tert−ブチルジメチルシリルエーテル 実施例80(b)で得られた4−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−4−ペンテン酸 メチルエステルを用いて、
実施例76(b)と同様にして、目的化合物を収率93
%で得た。
Working Example 80 (c) 4- (3,4-Dichlorophenyl) -4-pentene-1
-All tert-butyldimethylsilyl ether Using 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-pentenoic acid methyl ester obtained in Example 80 (b),
The target compound was obtained in a yield of 93 in the same manner as in Example 76 (b).
%.

【0428】核磁気共鳴スペクトル(400MHz、C
DCl3 )δppm:7.49 (1H, d, J=2Hz), 7.38 (1H,
d, J=9Hz), 7.24 (1H, dd, J=2,9Hz),5.30 (1H, s),
5.13 (1H, s), 3.62 (2H, t, J=6Hz), 2.52 (2H, t, J=
8Hz),1.60-1.68 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.04 (6H, s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(film):29
54、2929、2887、2858、1627、15
50 マススペクトル(FAB)m/z:345((M+H)
+ )。
A nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, C
DCl 3 ) δ ppm: 7.49 (1H, d, J = 2 Hz), 7.38 (1H,
d, J = 9Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2,9Hz), 5.30 (1H, s),
5.13 (1H, s), 3.62 (2H, t, J = 6Hz), 2.52 (2H, t, J =
8Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.04 (6H, s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (film): 29
54, 2929, 2887, 2858, 1627, 15
50 Mass spectrum (FAB) m / z: 345 ((M + H)
+ ).

【0429】[0429]

【実施例80(d)】(2R)−5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2
−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン−1,2−ジ
オール 実施例80(c)で得られた4−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−4−ペンテン−1−オール tert−ブチルジ
メチルシリルエーテルを用いて、実施例76(c)と同
様にして、目的化合物を収率94%で得た。
Working Example 80 (d) (2R) -5-tert-butyldimethylsilyloxy-2
-(3,4-dichlorophenyl) pentane-1,2-di
All using 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-penten-1-ol tert-butyldimethylsilyl ether obtained in Example 80 (c) in the same manner as in Example 76 (c), The compound was obtained with a yield of 94%.

【0430】光学純度:98%ee [α]D 24 −2.08(c=0.48、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.56 (1H, d, J=2Hz), 7.41 (1H, d, J=8Hz),
7.23 (1H, dd, J=2,8Hz),4.96 (1H, s), 3.53-3.70 (4
H, m), 1.98-2.14 (3H, m),1.35-1.57 (2H, m), 0.91
(9H, s), 0.082 (3H, s), 0.078 (3H, s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(CHCl3 ):3
584、3311、2956、2932、2861 マススペクトル(FAB)m/z:379(M)+
Optical purity: 98% ee [α] D 24 -2.08 (c = 0.48, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.56 (1H, d, J = 2Hz), 7.41 (1H, d, J = 8Hz),
7.23 (1H, dd, J = 2,8Hz), 4.96 (1H, s), 3.53-3.70 (4
H, m), 1.98-2.14 (3H, m), 1.35-1.57 (2H, m), 0.91
(9H, s), 0.082 (3H, s), 0.078 (3H, s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3
584, 3311, 2956, 2932, 2861 Mass spectrum (FAB) m / z: 379 (M) <+> .

【0431】[0431]

【実施例80(e)】(2R)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[N−(te
rt−ブトキシカルボニル)−N−(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]−2−ペンタノール 実施例80(d)で得られた(2R)−5−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−2−(3,4−ジクロロフェ
ニル)ペンタン−1,2−ジオールを用いて、実施例7
7(a)と同様にして、目的化合物を収率95%で得
た。
Working Example 80 (e) (2R) -5- (tert-butyldimethylsilyloxy)
-2- (3,4-dichlorophenyl) -1- [N- (te
rt-butoxycarbonyl) -N- (2-hydroxyethyl
L) amino] -2-pentanol Using (2R) -5-tert-butyldimethylsilyloxy-2- (3,4-dichlorophenyl) pentane-1,2-diol obtained in Example 80 (d). Example 7
The target compound was obtained in a yield of 95% in the same manner as in 7 (a).

【0432】 [α]D 24 −14.75(c=0.61,メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.15-7.65 (3H, m), 5.30 及び 5.79 ( 計1H,
各s), 2.50-3.95 (9H, m),1.85-2.25 (2H, m), 1.30-1.
60 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.89 (9H, s),0.04 及び
0.05 ( 計6H, 各s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):335
5、2955、2931、2894、2858、166
8 マススペクトル(FAB)m/z:522((M+H)
+ )。
[Α] D 24 -14.75 (c = 0.61, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.15-7.65 (3H, m), 5.30 and 5.79 (1H,
S), 2.50-3.95 (9H, m), 1.85-2.25 (2H, m), 1.30-1.
60 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.04 and
0.05 (total 6H, each s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 335
5, 2955, 2931, 2894, 2858, 166
8 Mass spectrum (FAB) m / z: 522 ((M + H)
+ ).

【0433】[0433]

【実施例80(f)】(2R)−2−[4−tert−ブトキシカルボニル−2−
(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]
−1−プロパノール tert−ブチルジメチルシリルエー
テル 実施例80(e)で得られた(2R)−5−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−2−(3,4−ジクロロ
フェニル)−1−[N−(tert−ブトキシカルボニル)
−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−ペンタ
ノールを用いて、実施例77(b)と同様にして、目的
化合物を収率92%で得た。
Working Example 80 (f) (2R) -2- [4-tert-butoxycarbonyl-2-
(3,4-dichlorophenyl) morpholin-2-yl]
-1-propanol tert-butyldimethylsilyl acrylate
(2R) -5- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -1- [N- (tert-butoxycarbonyl) obtained in Tell Example 80 (e)
Using -N- (2-hydroxyethyl) amino] -2-pentanol, the target compound was obtained in a yield of 92% in the same manner as in Example 77 (b).

【0434】 [α]D 24 +58.15(c=0.54、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.40-7.65 (3H, m), 4.14 (1H, d, J=14Hz),
3.42-3.75 (5H, m),3.23 (2H, d, J=14Hz), 1.15-2.00
(4H, m),1.44 及び 1.52 ( 計9H, 各br.s), 0.85 (9H,
s),0.00 及び 0.01 ( 計6H, 各s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(CHCl3 ):2
957、2931、2860、1668 マススペクトル(FAB)m/z:504((M+H)
+ )。
[Α] D 24 +58.15 (c = 0.54, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.40-7.65 (3H, m), 4.14 (1H, d, J = 14Hz),
3.42-3.75 (5H, m), 3.23 (2H, d, J = 14Hz), 1.15-2.00
(4H, m), 1.44 and 1.52 (total 9H, each br.s), 0.85 (9H,
s), 0.00 and 0.01 (total 6H, each s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2
957, 2931, 2860, 1668 Mass spectrum (FAB) m / z: 504 ((M + H)
+ ).

【0435】[0435]

【実施例80(g)】3−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]−1−プロパノール 実施例80(f)で得られた3−[4−tert−ブトキシ
カルボニル−(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
モルホリン−2−イル]−1−プロパノールtert−ブチ
ルジメチルシリルエーテル3.43g(6.80ミリモ
ル)を塩化メチレン(60ml)中に溶解し、B−ブロ
モカテコールボラン2.98g(15.0ミリモル)を
加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に
水60mlを加え、さらに2時間撹拌した。1規定水酸
化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、塩化
メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を塩化メチレン(40ml)に溶解し、トリエチルアミ
ン1.23ml(8.87ミリモル)、3,4,5−ト
リメトキシベンゾイルクロリド1.65g(7.15ミ
リモル)及び4−ジメチルアミノピリジン10mgを加
え、室温で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩
化メチレン:アセトン=7:3)により精製して、目的
化合物を2.13gを得た。
Working Example 80 (g) 3-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] -1-propanol 3- [4-tert-butoxycarbonyl- (2R)-(3,4-dichlorophenyl) obtained in Example 80 (f)
Morpholin-2-yl] -1-propanol tert-butyldimethylsilyl ether (3.43 g, 6.80 mmol) was dissolved in methylene chloride (60 ml), and 2.98 g (15.0 mmol) of B-bromocatecholborane was dissolved. Was added and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 2 hours. 60 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 2 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (40 ml), and 1.23 ml (8.87 mmol) of triethylamine, 1.65 g (7.15 mmol) of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride and 10 mg of 4-dimethylaminopyridine were added. And stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: acetone = 7: 3) to obtain 2.13 g of the target compound.

【0436】 [α]D 24 +30.78(c=0.51、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:6.80-7.80 (3H, m), 6.48 (2H, br.s), 3.30-
4.80 (8H, m),3.84 及び 3.86 ( 計9H, 各s), 1.10-2.
35 (4H, m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):342
6、2942、2872、1632、1584 マススペクトル(FAB)m/z:484((M+H)
+ )。
[Α] D 24 +30.78 (c = 0.51, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 6.80-7.80 (3H, m), 6.48 (2H, br.s), 3.30-
4.80 (8H, m), 3.84 and 3.86 (total 9H, each s), 1.10-2.
35 (4H, m) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 342
6, 2942, 2872, 1632, 1584 Mass spectrum (FAB) m / z: 484 ((M + H)
+ ).

【0437】[0437]

【実施例80(h)】3−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−
2−イル]−1−プロパノール メタンスルホネート 実施例80(g)で得られた3−[(2R)−(3,4
−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル)モルホリン−2−イル]−1−プロパノ
ールを用いて、実施例77(e)と同様にして、目的化
合物を収率84%で得た。
Working Example 80 (h) 3-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4-
(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-
2-yl] -1-propanol methanesulfonate 3-[(2R)-(3,4) obtained in Example 80 (g).
-Dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] -1-propanol and the target compound was obtained in a yield of 84% in the same manner as in Example 77 (e). Obtained.

【0438】 [α]D 24 +27.87(c=0.54、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:6.80-7.80 (3H, m), 6.50 (2H, s), 3.20-4.50
(8H, m),3.85 及び 3.86 ( 計9H, 各s), 2.97 (3H,
s), 1.35-2.35 (4H, m) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):300
1、2939、2875、2839、1634、158
5 マススペクトル(FAB)m/z:562((M+H)
+ )。
[Α] D 24 +27.87 (c = 0.54, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 6.80-7.80 (3H, m), 6.50 (2H, s), 3.20-4.50
(8H, m), 3.85 and 3.86 (total 9H, each s), 2.97 (3H,
s), 1.35-2.35 (4H, m) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 300
1, 2939, 2875, 2839, 1634, 158
5 Mass spectrum (FAB) m / z: 562 ((M + H)
+ ).

【0439】[0439]

【実施例80(i)】1−{3−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]プロピル}スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド 実施例80(h)で得られた3−[(2R)−(3,4
−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキ
シベンゾイルモルホリン)−2−イル]−1−プロパノ
ール メタンスルホネートを用いて、実施例77(g)
と同様にして、目的化合物を収率68%で得た。
Working Example 80 (i) 1- {3-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)]
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Phosphorus-2-yl] propyl} spiro [benzo [c] thio
Phen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide 3-[(2R)-(3,4) obtained in Example 80 (h).
Example 77 (g) using -dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoylmorpholin) -2-yl] -1-propanol methanesulfonate.
In a similar manner to the above, the target compound was obtained in a yield of 68%.

【0440】 [α]D 24 +26.97(c=0.55、メタノール) HPLC分析: カラム;YMC−Pack ODS−A(250×4.
6mm φ) 溶出溶媒;CH3 CN:H2 O=40:60、0.1%
酢酸アンモニウム 流速:1.0ml/分 保持時間;23.4分 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:6.80-7.80 (7H, m), 6.48 (2H, br.s), 0.80-
4.70 (20H, m),4.32 (1H, d, J=17Hz), 4.00 (1H, d, J
=17Hz),3.84 及び 3.86 ( 計9H, 各s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):294
0、2872、2834、2771、1636、158
4 マススペクトル(FAB)m/z:687(M+H)
+ )。
[Α] D 24 +26.97 (c = 0.55, methanol) HPLC analysis: Column; YMC-Pack ODS-A (250 × 4.
6 mm φ) Elution solvent; CH 3 CN: H 2 O = 40: 60, 0.1%
Ammonium acetate Flow rate: 1.0 ml / min Retention time: 23.4 minutes Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 6.80-7.80 (7H, m), 6.48 (2H, br.s), 0.80-
4.70 (20H, m), 4.32 (1H, d, J = 17Hz), 4.00 (1H, d, J
= 17Hz), 3.84 and 3.86 (total 9H, each s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 294
0, 2872, 2834, 2771, 1636, 158
4 Mass spectrum (FAB) m / z: 687 (M + H)
+ ).

【0441】[0441]

【実施例81】(後記例示化合物 表3−2055)1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)オキ
サゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]
チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2
S)−オキシド
Example 81 (Exemplified compounds shown in Table 3-2055)1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)
-3- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) oxo
Sazolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c]
Thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2
S) -oxide

【0442】[0442]

【実施例81(a)】2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エタノール tert−ブチルジメチルシ
リルエーテル 実施例76(f)の前段で合成した2−[(5R)−
(3,4−ジクロロフェニル)オキサゾリジン−5−イ
ル]エタノール tert−ブチルジメチルシリルエーテル
1.00g(2.72ミリモル)をピリジン(10m
l)中に溶解し、氷冷下、3,4−ジメトキシベンゼン
スルホニルクロリド773mg(3.27ミリモル)を
加え、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液を氷冷し
た10%塩酸(100ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1〜2:1)にて精製を行い、
目的化合物を白色結晶として、1.27g得た。
Example 81 (a) 2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) oxazoly
Zin-5-yl] ethanol tert-butyldimethyl
Lyl ether 2-[(5R) -synthesized in the previous step of Example 76 (f).
(3,4-Dichlorophenyl) oxazolidin-5-yl] ethanol tert-butyldimethylsilyl ether (1.00 g, 2.72 mmol) was added to pyridine (10 m
1), 773 mg (3.27 mmol) of 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction solution was poured into ice-cooled 10% hydrochloric acid (100 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 2: 1).
1.27 g of the target compound was obtained as white crystals.

【0443】 [α]D 24 −5.74(c=1.29、メタノール) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):158
8、1510、1468、1264、1155、114
0。
[Α] D 24 -5.74 (c = 1.29, methanol) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 158
8, 1510, 1468, 1264, 1155, 114
0.

【0444】[0444]

【実施例81(b)】2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)−3−
(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エタノール メタンスルホネート 実施例81(a)で合成したtert−ブチルジメチルシリ
ルエーテル体1.19g(2.06ミリモル)を酢酸:
テトラヒドロフラン:水=3:3:1の混合液20ml
中に溶解し、窒素雰囲気下、80℃にて2時間加熱し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残渣をピリジン10ml中に
溶解し、4−ジメチルアミノピリジン23mg(0.1
9ミリモル)及びメタンスルホニルクロリド0.22m
l(2.84ミリモル)を氷冷下加え、窒素雰囲気下、
0℃にて2時間撹拌した。反応液を氷冷した10%塩酸
(200ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル
=2:1〜1:2)で精製し、目的化合物を白色結晶と
して、992mg得た。
Working Example 81 (b) 2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3-
(3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) oxazoly
Zin-5-yl] ethanol methanesulfonate 1.19 g (2.06 mmol) of the tert-butyldimethylsilyl ether compound synthesized in Example 81 (a) was treated with acetic acid:
20 ml of a mixture of tetrahydrofuran: water = 3: 3: 1
And heated under a nitrogen atmosphere at 80 ° C. for 2 hours. After neutralization with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of pyridine, and 23 mg of 4-dimethylaminopyridine (0.1 mg) was added.
9 mmol) and methanesulfonyl chloride 0.22 m
1 (2.84 mmol) under ice-cooling, and under a nitrogen atmosphere,
Stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction solution was poured into ice-cooled 10% hydrochloric acid (200 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 2) to obtain 992 mg of the desired compound as white crystals.

【0445】 [α]D 24 −3.80(c=0.5、メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.33 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30 (1H, dd, J=8.
6, 2.1Hz),7.14 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11 (1H, d, J=2.
1Hz),6.92 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.80 (1H, d, J=
8.7Hz),5.08 (1H, d, J=5.7Hz), 4.98 (1H, d, J=5.7H
z),4.11 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.82
(1H, m),3.70 (2H, ABq, J=11.3Hz, Δδ=0.08ppm),
2.88 (3H, s), 2.16 (2H, m) マススペクトル(FAB)m/z:540(M+H)
+ )。
[Α] D 24 −3.80 (c = 0.5, methanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.33 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.
6, 2.1Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.
1Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.7, 2.2Hz), 6.80 (1H, d, J =
8.7Hz), 5.08 (1H, d, J = 5.7Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.7H
z), 4.11 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.82
(1H, m), 3.70 (2H, ABq, J = 11.3Hz, Δδ = 0.08ppm),
2.88 (3H, s), 2.16 (2H, m) Mass spectrum (FAB) m / z: 540 (M + H)
+ ).

【0446】[0446]

【実施例81(c)】1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−3−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)オキ
サゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]
チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2
S)−オキシド 実施例81(b)で得られたメシル体105mg(0.
19ミリモル)、及び参考例9で得られたスピロ[ベン
ゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]
−(2S)−オキシド 塩酸塩55mg(0.21ミリ
モル)、炭酸水素ナトリウム49mg(0.58ミリモ
ル)、ヨウ化カリウム48mg(0.29ミリモル)を
無水ジメチルホルムアミド2ml中に懸濁させ、窒素雰
囲気下、80℃にて8時間加熱した。反応液を飽和食塩
水10ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;塩化メチレン:メタノール=40:1〜20:1)
により精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化を行
い、目的化合物を白色結晶として、82mg得た。
Example 81 (c)1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl)
-3- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) oxo
Sazolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c]
Thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2
S) -oxide 105 mg of the mesyl compound obtained in Example 81 (b) (0.
19 mmol) and the spiro [ben obtained in Reference Example 9.
Zo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]
-(2S) -oxide hydrochloride 55 mg (0.21 mm
Mol), 49 mg of sodium hydrogen carbonate (0.58 mmol
), Potassium iodide 48 mg (0.29 mmol)
Suspend in 2 ml of anhydrous dimethylformamide,
Heated at 80 ° C. for 8 hours under ambient atmosphere. The reaction solution was saturated saline
Poured into 10 ml of water and extracted with ethyl acetate. Organic layer
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue is purified by silica gel column chromatography (elution
Medium: methylene chloride: methanol = 40: 1 to 20: 1)
And crystallized from diisopropyl ether.
Thus, 82 mg of the target compound was obtained as white crystals.

【0447】 [α]D 24 +2.5(c=0.52、メタノール) HPLC分析: カラム;YMC−Pack ODS−A(250×4.
6mm φ) 溶出溶媒;CH3 CN:H2 O=40:60、0.1%
酢酸アンモニウム 流速:1.0ml/分 保持時間;21.4分 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):167
4、1587、1509、1469、1350、126
4、1155、1140、1039 マススペクトル(FAB)m/z:665(M+H)
+
[Α] D 24 +2.5 (c = 0.52, methanol) HPLC Analysis: Column; YMC-Pack ODS-A (250 × 4.
6 mm φ) Elution solvent; CH 3 CN: H 2 O = 40: 60, 0.1%
Ammonium acetate Flow rate: 1.0 ml / min Retention time: 21.4 minutes Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 167
4, 1587, 1509, 1469, 1350, 126
4, 1155, 1140, 1039 Mass spectrum (FAB) m / z: 665 (M + H)
+ .

【0448】[0448]

【実施例82】(後記例示化合物 表3−42のヨウ化
メチル塩)1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニル)
−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホ
リン−2−イル]エチル}−1−メチルスピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジニウ
ム]−(2S)−オキシド ヨウ化物塩 実施例77で得られた1−{2−[(2R)−(3,4
−ジクロロフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン1(3H),4’−ピペリジ
ン]−(2S)−オキシド300mg(0.45ミリモ
ル)をアセトニトリル3ml中に溶解し、ヨウ化メチル
30μl(0.48ミリモル)を加え、窒素雰囲気下、
室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソ
プロピルエーテルで結晶化を行い、目的化合物を淡黄色
結晶として、312mg得た。
Example 82 (Iodide of Exemplified Compound Table 3-42)
Methyl salt)1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl)
-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpho
Phosphorus-2-yl] ethyl} -1-methylspiro [benzo
[C] Thiophene-1 (3H), 4′-piperidinium
]-(2S) -oxide iodide salt 1- {2-[(2R)-(3,4) obtained in Example 77
-Dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxy)
Cibenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl @ spiro
[Benzo [c] thiophene 1 (3H), 4'-piperidi
]-(2S) -oxide 300 mg (0.45 mmol
Is dissolved in 3 ml of acetonitrile, and methyl iodide is dissolved.
30 μl (0.48 mmol) was added and under a nitrogen atmosphere,
Stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue
Crystallize with propyl ether, and the target compound is pale yellow
312 mg were obtained as crystals.

【0449】 [α]D 24 +42.0(c=1、メタノール) HPLC分析: カラム;YMC−Pack ODS−A(250×4.
6mm φ) 溶出溶媒;CH3 CN:H2 O=40:60、0.1%
酢酸アンモニウム 流速:1.0ml/分 保持時間;9.9分 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):344
4、1632、1584、1464、1126 マススペクトル(FAB)m/z:687(フリー体M
+ ) 元素分析値(C354126 SCl2 I)として%) 計算値: C:51.54, H:5.07, N:3.44, S:3.93, Cl:8.69, I:15.56 実測値: C:51.14, H:5.39, N:3.42, S:4.01, Cl:8.50, I:15.96。
[Α] D 24 +42.0 (c = 1, methanol) HPLC analysis: Column; YMC-Pack ODS-A (250 × 4.
6 mm φ) Elution solvent; CH 3 CN: H 2 O = 40: 60, 0.1%
Ammonium acetate Flow rate: 1.0 ml / min Retention time: 9.9 minutes Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 344
4, 1632, 1584, 1464, 1126 Mass spectrum (FAB) m / z: 687 (free form M
+ ) Elemental analysis (% as C 35 H 41 N 2 O 6 SCl 2 I) Calculated: C: 51.54, H: 5.07, N: 3.44, S: 3.93, Cl: 8.69, I: 15.56 Actual: C: 51.14, H: 5.39, N: 3.42, S: 4.01, Cl: 8.50, I: 15.96.

【0450】以下「表1」に示す化合物[下記一般式
(I−1)で示される化合物]、「表2」に示す化合物
[下記一般式(I−2)で示される化合物]及び「表
3」に示す化合物[下記一般式(I−3)で示される化
合物]も、前記実施例と同様にして合成される。
The following compounds shown in Table 1 [compounds represented by the following general formula (I-1)], compounds shown in Table 2 [compounds represented by the following general formula (I-2)] and The compound [3] [compound represented by the following general formula (I-3)] is also synthesized in the same manner as in the above Examples.

【0451】[0451]

【化30】 Embedded image

【0452】尚、以下の表中、置換基(表中「置」と表
示)は以下の基を示し、
In the following tables, the substituents (denoted by “置” in the table) represent the following groups.

【0453】[0453]

【化31】 Embedded image

【0454】[0454]

【化32】 Embedded image

【0455】[0455]

【化33】 Embedded image

【0456】[0456]

【化34】 Embedded image

【0457】(置84において、>S* →Oは、S配置
のスルホキシド基を示す。) Dは、酸素原子を示し、Gは、ジメチレン基又はトリメ
チレン基を示す。
(In the formula 84,> S * → O represents a sulfoxide group in the S configuration.) D represents an oxygen atom, and G represents a dimethylene group or a trimethylene group.

【0458】[0458]

【表1】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 R12 A B Z ──────────────────────────────────── 1−1 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−2 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−3 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−4 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−5 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−6 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−7 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−8 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−9 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−10 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−11 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−12 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−13 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−14 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−15 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−16 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−17 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−18 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−19 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−20 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−21 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−22 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−23 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−24 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−25 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−26 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−27 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−28 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−29 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−30 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−31 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−32 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−33 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−34 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−35 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−36 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−37 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−38 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−39 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−40 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−41 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−42 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−43 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−44 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−45 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−46 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−47 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−48 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−49 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−50 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−51 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−52 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−53 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−54 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−55 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−56 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−57 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−58 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−59 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−60 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−61 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−62 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−63 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−64 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−65 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−66 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−67 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−68 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−69 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−70 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−71 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−72 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−73 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−74 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−75 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−76 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−77 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−78 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−79 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−80 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−81 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−82 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−83 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−84 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−85 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−86 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−87 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−88 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−89 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−90 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−91 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−92 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−93 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−94 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−95 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−96 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−97 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−98 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−99 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−100 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−101 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−102 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−103 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−104 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−105 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−106 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−107 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−108 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−109 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−110 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−111 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−112 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−113 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−114 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−115 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−116 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−117 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−118 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−119 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−120 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−121 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−122 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−123 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−124 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−125 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−126 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−127 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−128 置36 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−129 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−130 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−131 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−132 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−133 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−134 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−135 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−136 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−137 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−138 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−139 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−140 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−141 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−142 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−143 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−144 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−145 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−146 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−147 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−148 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−149 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−150 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−151 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−152 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−153 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−154 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−155 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−156 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−157 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−158 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−159 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−160 置37 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−161 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−162 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−163 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−164 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−165 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−166 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−167 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−168 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−169 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−170 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−171 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−172 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−173 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−174 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−175 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−176 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−177 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−178 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−179 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−180 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−181 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−182 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−183 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−184 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−185 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−186 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−187 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−188 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−189 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−190 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−191 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−192 置38 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−193 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−194 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−195 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−196 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−197 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−198 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−199 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−200 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−201 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−202 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−203 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−204 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−205 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−206 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−207 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−208 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−209 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−210 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−211 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−212 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−213 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−214 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−215 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−216 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−217 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−218 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−219 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−220 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−221 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−222 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−223 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−224 置39 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−225 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−226 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−227 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−228 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−229 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−230 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−231 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−232 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−233 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−234 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−235 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−236 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−237 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−238 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−239 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−240 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−241 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−242 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−243 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−244 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−245 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−246 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−247 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−248 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−249 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−250 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−251 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−252 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−253 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−254 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−255 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−256 置40 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−257 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−258 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−259 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−260 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−261 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−262 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−263 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−264 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−265 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−266 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−267 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−268 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−269 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−270 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−271 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−272 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−273 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−274 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−275 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−276 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−277 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−278 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−279 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−280 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−281 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−282 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−283 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−284 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−285 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−286 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−287 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−288 置41 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−289 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−290 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−291 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−292 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−293 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−294 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−295 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−296 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−297 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−298 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−299 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−300 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−301 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−302 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−303 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−304 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−305 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−306 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−307 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−308 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−309 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−310 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−311 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−312 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−313 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−314 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−315 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−316 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−317 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−318 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−319 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−320 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 1−321 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−322 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−323 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−324 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−325 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−326 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−327 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−328 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−329 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−330 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−331 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−332 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−333 置43 3,4-diClPh 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4 1−485 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−486 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−487 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−488 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−489 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−490 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−491 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−492 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−493 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−494 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−495 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−496 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−497 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−498 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−499 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−500 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−501 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−502 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−503 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−504 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−505 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−506 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−507 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−508 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−509 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−510 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 1−511 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 1−512 置48 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 ──────────────────────────────────── 化合物番号 R12 A B Z ──────────────────────────────────── 1−513 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 1−514 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 1−515 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 1−516 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 1−517 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 1−518 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 1−519 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 1−520 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 1−521 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 1−522 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 1−523 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 1−524 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 1−525 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 1−526 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 1−527 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 1−528 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 1−529 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 1−530 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 1−531 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 1−532 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 1−533 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 1−534 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 1−535 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 1−536 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 1−537 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 1−538 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 1−539 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 1−540 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 1−541 置49 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 1−542 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置28 1−1021 置33 3,4-diClPh CH2 CH2CH2 置29 1−1022 置33 3,4-diClPh CH2 CH2CH2 置30 1−1023 置33 3,4-diClPh CH2 CH2CH2 置31 1−1024 置33 3,4-diClPh CH2 CH2CH2 置32 ──────────────────────────────────── 化合物番号 R12 A B Z ──────────────────────────────────── 1−1025 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置 1 1−1026 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置 2 1−1027 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置 3 1−1028 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置 4 1−1029 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置 5 1−1030 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置 6 1−1031 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置 7 1−1032 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置 8 1−1033 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置 9 1−1034 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置10 1−1035 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置11 1−1036 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置12 1−1037 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置13 1−1038 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置14 1−1039 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置15 1−1040 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置16 1−1041 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置17 1−1042 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置18 1−1043 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置19 1−1044 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置20 1−1045 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置21 1−1046 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置22 1−1047 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置23 1−1048 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置24 1−1049 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置25 1−1050 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置26 1−1051 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置27 1−1052 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置28 1−1053 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置29 1−1054 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置30 1−1055 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置31 1−1056 置33 3,4-diClPh CO 単結合 置32 1−1057 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置 1 1−1058 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置 2 1−1059 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置 3 1−1060 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置 4 1−1061 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置 5 1−1062 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置 6 1−1063 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置 7 1−1064 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置 8 1−1065 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置 9 1−1066 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置10 1−1067 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置11 1−1068 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置12 1−1069 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置13 1−1070 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置14 1−1071 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置15 1−1072 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置16 1−1073 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置17 1−1074 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置18 1−1075 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置19 1−1076 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置20 1−1077 置34 3,4-diClPh CO 単結合 置21 1−1078 置34 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CO 単結合 置20 1−1109 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置21 1−1110 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置22 1−1111 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置23 1−1112 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置24 1−1113 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置25 1−1114 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置26 1−1115 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置27 1−1116 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置28 1−1117 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置29 1−1118 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置30 1−1119 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置31 1−1120 置35 3,4-diClPh CO 単結合 置32 1−1121 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置 1 1−1122 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置 2 1−1123 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置 3 1−1124 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置 4 1−1125 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置 5 1−1126 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置 6 1−1127 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置 7 1−1128 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置 8 1−1129 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置 9 1−1130 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置10 1−1131 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置11 1−1132 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置12 1−1133 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置13 1−1134 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置14 1−1135 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置15 1−1136 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置16 1−1137 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置17 1−1138 置36 3,4-diClPh CO 単結合 置18 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CO 単結合 置15 1−1200 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置16 1−1201 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置17 1−1202 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置18 1−1203 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置19 1−1204 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置20 1−1205 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置21 1−1206 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置22 1−1207 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置23 1−1208 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置24 1−1209 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置25 1−1210 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置26 1−1211 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置27 1−1212 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置28 1−1213 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置29 1−1214 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置30 1−1215 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置31 1−1216 置38 3,4-diClPh CO 単結合 置32 1−1217 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置 1 1−1218 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置 2 1−1219 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置 3 1−1220 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置 4 1−1221 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置 5 1−1222 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置 6 1−1223 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置 7 1−1224 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置 8 1−1225 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置 9 1−1226 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置10 1−1227 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置11 1−1228 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置12 1−1229 置39 3,4-diClPh CO 単結合 置13 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置24 1−1561 置49 3,4-diClPh CO 単結合 置25 1−1562 置49 3,4-diClPh CO 単結合 置26 1−1563 置49 3,4-diClPh CO 単結合 置27 1−1564 置49 3,4-diClPh CO 単結合 置28 1−1565 置49 3,4-diClPh CO 単結合 置29 1−1566 置49 3,4-diClPh CO 単結合 置30 1−1567 置49 3,4-diClPh CO 単結合 置31 1−1568 置49 3,4-diClPh CO 単結合 置32 1−1569 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置 1 1−1570 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置 2 1−1571 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置 3 1−1572 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置 4 1−1573 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置 5 1−1574 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置 6 1−1575 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置 7 1−1576 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置 8 1−1577 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置 9 1−1578 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置10 1−1579 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置11 1−1580 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置12 1−1581 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置13 1−1582 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置14 1−1583 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置15 1−1584 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置16 1−1585 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置17 1−1586 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置18 1−1587 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置19 1−1588 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置20 1−1589 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置21 1−1590 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置22 1−1591 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置23 1−1592 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置24 1−1593 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置25 1−1594 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置26 1−1595 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置27 1−1596 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置28 1−1597 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置29 1−1598 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置30 1−1599 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置31 1−1600 置50 3,4-diClPh CO 単結合 置32 1−1601 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置 1 1−1602 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置 2 1−1603 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置 3 1−1604 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置 4 1−1605 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置 5 1−1606 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置 6 1−1607 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置 7 1−1608 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置 8 1−1609 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置 9 1−1610 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置10 1−1611 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置11 1−1612 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置12 1−1613 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置13 1−1614 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置14 1−1615 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置15 1−1616 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置16 1−1617 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置17 1−1618 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置18 1−1619 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置19 1−1620 置51 3,4-diClPh CO 単結合 置20 1−1621 置51 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CH2CH2 置25 1−2042 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置26 1−2043 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置27 1−2044 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置28 1−2045 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置29 1−2046 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置30 1−2047 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置31 1−2048 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置32 ──────────────────────────────────── 化合物番号 R12 A B Z ──────────────────────────────────── 1−2049 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 1−2050 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 1−2051 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 1−2052 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 1−2053 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 1−2054 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 1−2055 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 1−2056 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 1−2057 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 1−2058 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 1−2059 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 1−2060 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 1−2061 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 1−2062 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 1−2063 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 1−2064 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 1−2065 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 1−2066 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 1−2067 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 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3,4-diClPh CO CH2 置30 1−3871 置57 3,4-diClPh CO CH2 置31 1−3872 置57 3,4-diClPh CO CH2 置32 1−3873 置58 3,4-diClPh CO CH2 置 1 1−3874 置58 3,4-diClPh CO CH2 置 2 1−3875 置58 3,4-diClPh CO CH2 置 3 1−3876 置58 3,4-diClPh CO CH2 置 4 1−3877 置58 3,4-diClPh CO CH2 置 5 1−3878 置58 3,4-diClPh CO CH2 置 6 1−3879 置58 3,4-diClPh CO CH2 置 7 1−3880 置58 3,4-diClPh CO CH2 置 8 1−3881 置58 3,4-diClPh CO CH2 置 9 1−3882 置58 3,4-diClPh CO CH2 置10 1−3883 置58 3,4-diClPh CO CH2 置11 1−3884 置58 3,4-diClPh CO CH2 置12 1−3885 置58 3,4-diClPh CO CH2 置13 1−3886 置58 3,4-diClPh CO CH2 置14 1−3887 置58 3,4-diClPh CO CH2 置15 1−3888 置58 3,4-diClPh CO CH2 置16 1−3889 置58 3,4-diClPh CO CH2 置17 1−3890 置58 3,4-diClPh CO CH2 置18 1−3891 置58 3,4-diClPh CO CH2 置19 1−3892 置58 3,4-diClPh CO CH2 置20 1−3893 置58 3,4-diClPh CO CH2 置21 1−3894 置58 3,4-diClPh CO CH2 置22 1−3895 置58 3,4-diClPh CO CH2 置23 1−3896 置58 3,4-diClPh CO CH2 置24 1−3897 置58 3,4-diClPh CO CH2 置25 1−3898 置58 3,4-diClPh CO CH2 置26 1−3899 置58 3,4-diClPh CO CH2 置27 1−3900 置58 3,4-diClPh 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1−3931 置59 3,4-diClPh CO CH2 置27 1−3932 置59 3,4-diClPh CO CH2 置28 1−3933 置59 3,4-diClPh CO CH2 置29 1−3934 置59 3,4-diClPh CO CH2 置30 1−3935 置59 3,4-diClPh CO CH2 置31 1−3936 置59 3,4-diClPh CO CH2 置32 1−3937 置60 3,4-diClPh CO CH2 置 1 1−3938 置60 3,4-diClPh CO CH2 置 2 1−3939 置60 3,4-diClPh CO CH2 置 3 1−3940 置60 3,4-diClPh CO CH2 置 4 1−3941 置60 3,4-diClPh CO CH2 置 5 1−3942 置60 3,4-diClPh CO CH2 置 6 1−3943 置60 3,4-diClPh CO CH2 置 7 1−3944 置60 3,4-diClPh CO CH2 置 8 1−3945 置60 3,4-diClPh CO CH2 置 9 1−3946 置60 3,4-diClPh CO CH2 置10 1−3947 置60 3,4-diClPh CO CH2 置11 1−3948 置60 3,4-diClPh CO CH2 置12 1−3949 置60 3,4-diClPh CO CH2 置13 1−3950 置60 3,4-diClPh CO CH2 置14 1−3951 置60 3,4-diClPh CO CH2 置15 1−3952 置60 3,4-diClPh CO CH2 置16 1−3953 置60 3,4-diClPh CO CH2 置17 1−3954 置60 3,4-diClPh CO CH2 置18 1−3955 置60 3,4-diClPh CO CH2 置19 1−3956 置60 3,4-diClPh CO CH2 置20 1−3957 置60 3,4-diClPh CO CH2 置21 1−3958 置60 3,4-diClPh CO CH2 置22 1−3959 置60 3,4-diClPh CO CH2 置23 1−3960 置60 3,4-diClPh CO CH2 置24 1−3961 置60 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CO CH2 置23 1−3992 置61 3,4-diClPh CO CH2 置24 1−3993 置61 3,4-diClPh CO CH2 置25 1−3994 置61 3,4-diClPh CO CH2 置26 1−3995 置61 3,4-diClPh CO CH2 置27 1−3996 置61 3,4-diClPh CO CH2 置28 1−3997 置61 3,4-diClPh CO CH2 置29 1−3998 置61 3,4-diClPh CO CH2 置30 1−3999 置61 3,4-diClPh CO CH2 置31 1−4000 置61 3,4-diClPh CO CH2 置32 1−4001 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置 1 1−4002 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置 2 1−4003 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置 3 1−4004 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置 4 1−4005 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置 5 1−4006 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置 6 1−4007 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置 7 1−4008 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置 8 1−4009 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置 9 1−4010 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置10 1−4011 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置11 1−4012 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置12 1−4013 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置13 1−4014 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置14 1−4015 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置15 1−4016 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置16 1−4017 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置17 1−4018 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置18 1−4019 置33 3,4-diClPh CO CH2CH2 置19 1−4020 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置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置15 1−4048 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置16 1−4049 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置17 1−4050 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置18 1−4051 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置19 1−4052 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置20 1−4053 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置21 1−4054 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置22 1−4055 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置23 1−4056 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置24 1−4057 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置25 1−4058 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置26 1−4059 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置27 1−4060 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置28 1−4061 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置29 1−4062 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置30 1−4063 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置31 1−4064 置33 3,4-diClPh CO CH2CH=CH 置32 1−4065 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置 1 1−4066 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置 2 1−4067 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置 3 1−4068 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置 4 1−4069 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置 5 1−4070 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置 6 1−4071 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置 7 1−4072 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置 8 1−4073 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置 9 1−4074 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置10 1−4075 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置11 1−4076 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置12 1−4077 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置13 1−4078 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置14 1−4079 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置15 1−4080 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置16 1−4081 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置17 1−4082 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置18 1−4083 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置19 1−4084 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置20 1−4085 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置21 1−4086 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置22 1−4087 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置23 1−4088 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置24 1−4089 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置25 1−4090 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置26 1−4091 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置27 1−4092 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置28 1−4093 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置29 1−4094 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置30 1−4095 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置31 1−4096 置33 3,4-diClPh CO (CH2)3 置32 1−4097 置42 3,4-diClPh CO 単結合 置74 ────────────────────────────────────[Table 1] ──────────────────────────────────── Compound number R 1 R Two ABZ────────────────────────────────────1-1 Place 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-2 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 2 1-3 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 3 1-4 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-5 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-6 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-7 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-8 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-9 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-10 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-11 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-12 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-13 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-14 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-15 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-16 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-17 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-18 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-19 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-20 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-21 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-22 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-23 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-24 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-25 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-26 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-27 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-28 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-29 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-30 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-31 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-32 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-33 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-34 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21-35 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 1-36 position 34 3,4-diClPh CH Two Single bond device 4 1-37 device 34 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-38 device 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-39 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-40 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-41 device 34 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-42 device 34 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-43 device 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-44 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-45 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-46 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-47 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-48 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-49 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-50 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-51 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-52 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-53 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-54 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-55 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-56 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-57 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-58 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-59 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-60 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-61 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-62 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-63 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-64 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-65 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-66 device 35 3,4-diClPh CH Two Single bond position 2 1-67 position 35 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 1-68 position 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-69 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-70 device 35 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-71 device 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-72 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-73 device 35 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-74 device 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-75 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-76 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-77 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-78 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-79 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-80 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-81 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-82 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-83 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-84 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-85 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-86 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-87 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-88 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-89 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-90 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-91 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-92 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-93 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-94 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-95 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-96 unit 35 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-97 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-98 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21-99 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 1-100 device 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-101 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-102 device 36 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-103 device 36 3,4-diClPh CH Two Single bond 7 7-104 36 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-105 device 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 1-106 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-107 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-108 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-109 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-110 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-111 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-112 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-113 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-114 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-115 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-116 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond device 20 1-117 device 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-118 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-119 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-120 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-121 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-122 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-123 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-124 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-125 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-126 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 1-127 device 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-128 unit 36 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-129 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-130 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21-131 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 1-132 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-133 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-134 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-135 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-136 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-137 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-138 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-139 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-140 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-141 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-142 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-143 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-144 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-145 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-146 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-147 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-148 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 20 1-149 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-150 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-151 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-152 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-153 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 25 1-154 Unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-155 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-156 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-157 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-158 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 1-159 device 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-160 unit 37 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-161 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-162 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 1-163 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 3 1-164 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-165 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-166 device 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-167 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-168 device 38 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-169 device 38 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-170 device 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-171 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-172 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-173 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-174 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-175 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-176 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-177 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-178 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-179 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-180 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-181 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-182 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-183 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-184 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-185 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-186 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-187 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-188 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-189 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-190 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-191 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-192 unit 38 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-193 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-194 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 1-195 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 1-196 position 39 3,4-diClPh CH Two Single bond position 4 1-197 position 39 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-198 device 39 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-199 device 39 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-200 device 39 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-201 device 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 1-202 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-203 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-204 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-205 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-206 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-207 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-208 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-209 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-210 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-211 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-212 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond device 20 1-213 device 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-214 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-215 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-216 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-217 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-218 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-219 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-220 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-221 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-222 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 1-223 device 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-224 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-225 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-226 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 2 1-227 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 1-228 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 4 1-229 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-230 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-231 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-232 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-233 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-234 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-235 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-236 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-237 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-238 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-239 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-240 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-241 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-242 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-243 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-244 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 20 1-245 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-246 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-247 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-248 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-249 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-250 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-251 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-252 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-253 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-254 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 1-255 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-256 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-257 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-258 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 2 1-259 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 1-260 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-261 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-262 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-263 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-264 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-265 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-266 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-267 device 41 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3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-306 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-307 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-308 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-309 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-310 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-311 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-312 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-313 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-314 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-315 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-316 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-317 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-318 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 1-319 device 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-320 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-321 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-322 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 2 1-323 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31-324 unit 43 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unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-344 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-345 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-346 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-347 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 27 1-348 Unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-349 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-350 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-351 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-352 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-353 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-354 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 1-355 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31-356 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-357 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-358 device 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-359 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-360 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 1-361 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond position 9 1-362 position 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-363 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-364 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-365 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-366 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-367 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 15 1-368 Unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-369 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 17 1-370 Unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-371 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-372 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-373 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-374 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-375 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-376 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-377 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-378 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-379 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-380 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-381 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-382 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-383 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-384 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-385 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-386 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 1-387 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31-388 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-389 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 5 1-390 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-391 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond 7 7-392 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 1-393 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 1-394 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-395 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-396 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-397 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-398 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-399 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-400 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-401 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-402 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-403 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-404 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-405 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-406 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-407 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-408 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-409 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-410 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-411 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-412 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-413 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-414 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-415 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-416 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-417 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-418 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 2 1-419 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31-420 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-421 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-422 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-423 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-424 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-425 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-426 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-427 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 11 1-428 Unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-429 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-430 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-431 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-432 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-433 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-434 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-435 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-436 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-437 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-438 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-439 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-444 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-441 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-442 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-443 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-444 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-445 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-446 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-447 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-448 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-449 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-450 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21-451 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31-452 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-453 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond device 51 1-454 device 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-455 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-456 device 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 1-457 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-458 device 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-459 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-460 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-461 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-462 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-463 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-464 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-465 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 17 1-466 Unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-467 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-468 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-469 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 21 1-470 Unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-471 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-472 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-473 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-474 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-475 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-476 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-477 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-478 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-479 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-480 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-481 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-482 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2-1-483 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31-484 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-485 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-486 device 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-487 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-488 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond position 8 1-489 position 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 1-490 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-491 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-492 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-493 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-494 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-495 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-496 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-497 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-498 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-499 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-500 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-501 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-502 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-503 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-504 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-505 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-506 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-507 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-508 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-509 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-510 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-511 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-512 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond position 32 ──────────────────────────────────── Compound number R 1 R Two ABZ ──────────────────────────────────── 1-513 Place 49 3,4-diClPh CH Two Single bond position 1 1-514 position 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21-515 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 1-516 position 49 3,4-diClPh CH Two Single bond position 4 1-517 position 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 5 1-518 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-519 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-520 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 1-521 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond position 9 1-522 position 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-523 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-524 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-525 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-526 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-527 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-528 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-529 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-530 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-531 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-532 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-533 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-534 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-535 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-536 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-537 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-538 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-539 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-540 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-541 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-542 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-543 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-544 unit 49 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-545 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-546 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 1-547 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 1-548 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-549 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-550 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-551 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-552 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-553 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-554 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-555 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-556 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-557 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-558 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-559 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-560 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-561 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-562 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-563 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-564 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-565 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-566 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-567 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-568 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-569 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-570 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-571 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-572 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-573 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-574 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-575 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-576 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-577 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-578 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21-579 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31-580 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-581 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-582 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-583 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-584 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-585 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-586 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-587 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-588 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-589 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-590 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-591 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-592 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-593 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-594 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-595 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-596 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-597 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-598 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-599 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-600 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-601 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-602 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-603 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-604 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-605 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-606 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 1-607 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-608 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-609 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-610 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 2 1-611 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 1-612 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-613 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond 5 1-614 5 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-615 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-616 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-617 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-618 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-619 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-620 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-621 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-622 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-623 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-624 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-625 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-626 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-627 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-628 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-629 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-630 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-631 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-632 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-633 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-634 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-635 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-636 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-637 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-638 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-639 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-640 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-641 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-642 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 1-643 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 1-644 position 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-645 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond 5 1-646 5 3 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-647 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond position 7 1-648 position 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 1-649 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 1-650 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-651 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-652 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-653 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-654 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-655 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-656 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-657 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-658 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-659 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-660 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-661 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-662 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-663 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-664 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-665 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-666 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-667 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-668 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-669 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-670 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-671 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-672 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-673 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-674 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21-675 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31-676 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-677 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 5 1-678 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-679 device 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-680 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 1-681 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 1-682 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-683 device 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-684 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-685 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-686 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-687 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-688 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-689 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-690 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-691 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-692 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-693 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-694 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-695 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-696 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-697 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-698 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-699 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-700 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-701 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-702 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-703 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-704 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-705 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-706 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21-707 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 1-708 position 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-709 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-710 device 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-711 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-712 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 1-713 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond position 9 1-714 position 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-715 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-716 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-717 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-718 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-719 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-720 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-721 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-722 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-723 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-724 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-725 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-726 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-727 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-728 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-729 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-730 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-731 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-732 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-733 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-734 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-735 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-736 unit 55 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-737 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond position 1 1-738 position 56 3,4-diClPh CH Two Single bond position 2 1-739 position 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31-740 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-741 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 5 1-742 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-743 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-744 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-745 device 56 3,4-diClPh CH Two Single bond position 9 1-746 position 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-747 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-748 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-749 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-750 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-751 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-752 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-753 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-754 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-755 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-756 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-757 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-758 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-759 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-760 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-761 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-762 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-763 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-764 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-765 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-766 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-767 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-768 unit 56 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-769 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-770 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 1-771 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 1-772 position 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-773 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond 5 1-774 557 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-775 device 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-776 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond position 8 1-777 position 57 3,4-diClPh CH Two Single bond position 9 1-778 position 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 1-779 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-780 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-781 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-782 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-783 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-784 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-785 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-786 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-787 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-788 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-789 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-790 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-791 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-792 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-793 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-794 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-795 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-796 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-797 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-798 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-799 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-800 unit 57 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-801 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 1-802 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond position 2 1-803 position 58 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 1-804 position 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-805 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-806 device 58 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-807 device 58 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 1-808 device 58 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-809 device 58 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-810 device 58 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-811 device 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-812 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-813 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-814 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-815 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-816 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-817 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-818 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-819 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-820 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-821 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-822 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-823 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-824 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-825 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-826 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-827 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-828 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-829 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-830 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-831 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-832 unit 58 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-833 unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond position 1 1-834 position 59 3,4-diClPh CH Two Single bond position 2 1-835 position 59 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 1-836 position 59 3,4-diClPh CH Two Single bond position 4 1-837 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unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-857 unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-858 unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-859 unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-860 unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-861 unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-862 unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 1-863 unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-864 unit 59 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-865 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-866 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 1-867 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 1-868 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 4 1-869 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-870 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 1-871 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-872 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-873 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 1-874 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 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unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 1-895 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 31 1-896 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-897 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 1-898 device 61 3,4-diClPh CH Two Single bond device 21-899 device 61 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 1-900 device 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 1-901 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 1-902 device 61 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 1-903 device 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 1-904 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 1-905 device 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 1-906 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 1-907 device 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 1-908 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 1-909 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 1-910 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 1-911 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 1-912 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 1-913 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 1-914 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 1-915 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 1-916 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 1-917 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 1-918 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 1-919 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 1-920 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 1-921 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 1-922 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 1-923 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 1-924 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 1-925 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 1-926 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 1-927 device 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 1-928 unit 61 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 1-929 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 1 1-930 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 2 1-931 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Set 3 1-932 Set 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 4 1-933 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 5 1-934 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 6 1-935 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 7 1-936 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 8 1-937 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Set 9 1-938 Set 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 10 1-939 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 11 1-940 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 12 1-941 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 13 1-942 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 14 1-943 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 15 1-944 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 16 1-945 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 17 1-946 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 18 1-947 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 19 1-948 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 20 1-949 device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 21 1-950 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 22 1-951 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 23 1-952 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 24 1-953 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 25 1-954 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 26 1-955 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Set 27 1-956 Set 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Apparatus 28 1-957 Appearance 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 29 1-958 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 30 1-959 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Unit 31 1-960 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two Device 32 1-961 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 1 1-962 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 21-963 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 3 1-964 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 4 1-965 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 5 1-966 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 6 1-967 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 7 1-968 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH Place 8 1-969 Place 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH Place 9 1-970 Place 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 10 1-971 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 11 1-972 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 12 1-973 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 13 1-974 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 14 1-975 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 15 1-976 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 16 1-977 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 17 1-978 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 18 1-979 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 19 1-980 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 20 1-981 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 21 1-982 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 22 1-983 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 23 1-984 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 24 1-985 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 25 1-986 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 26 1-987 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 27 1-988 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 28 1-989 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 29 1-990 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 30 1-991 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 31 1-992 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH = CH unit 32 1-993 unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 1 1-994 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two App. 2 1-995 App. 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 3 1-996 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 4 1-997 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 5 1-998 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 6 1-999 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 7 1-1000 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 8 1-1001 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 9 1-1002 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 10 1-1003 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 11 1-1004 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 12 1-1005 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 13 1-1006 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 14 1-1007 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 15 1-1008 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 16 1-1099 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 17 1-1010 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 18 1-1011 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 19 1-1012 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 20 1-1013 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 21 1-1014 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 22 1-1015 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 23 1-1016 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 24 1-1017 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 25 1-1018 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 26 1-1019 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Unit 27 1-1020 Unit 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 28 1-1021 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 29 1-1022 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Equipment 30 1-1023 Equipment 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two Device 31 1-124 Device 33 3,4-diClPh CH Two CH Two CH Two 32 ──────────────────────────────────── Compound number R 1 R Two A B Z 1− 1-1025 Place 33 3, 4-diClPh CO single bond 1 1-1026 4-diClPh CO single bond device 2 1-1027 device 33 3, 4-diClPh CO single bond place 3 1-128 place 33 3, 4-diClPh CO single bond unit 4 1-1029 unit 33 3, 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CO CH Two Unit 22 1-3415 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Unit 23 1-3416 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3317 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3418 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-3419 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Unit 27 1-3420 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Unit 28 1-3421 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Unit 29 1-3422 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Unit 30 1-3423 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Unit 31 1-3424 Unit 43 3,4-diClPh CO CH Two Device 32 1-3425 Device 44 3,4-diClPh CO CH Two Place 1 1-3426 Place 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 2 1-3427 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Set 3 1-3428 Set 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 4 1-3429 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Device 5 1-3430 Device 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 6 1-3343 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3432 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3433 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Set 9 1-3434 Set 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 10 1-3435 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3436 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-334 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3438 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Set 14 1-3439 Set 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3440 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 16 1-3441 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3442 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 18 1-3443 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 19 1-3444 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 20 1-3445 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Device 21 1-3446 Device 44 3,4-diClPh CO CH Two Device 22 1-3447 Device 44 3,4-diClPh CO CH Two Device 23 1-3448 Device 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3449 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3450 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-3451 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 27 1-3452 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 28 1-3453 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 29 1-3454 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 30 1-3455 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 31 1-3456 Unit 44 3,4-diClPh CO CH Two Unit 32 1-3457 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 1 1-3458 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 2 1-3459 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 3 1-3460 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 4 1-3461 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 5 1-3462 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 6 1-3463 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3346 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3465 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 9 1-3466 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 10 1-3467 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3468 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-3469 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3470 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 14 1-3471 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3472 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 16 1-3473 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3474 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 18 1-3475 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 19 1-3476 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 20 1-3347 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 21 1-3478 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 22 1-3479 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 23 1-3480 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3481 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3482 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-3483 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 27 1-3484 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 28 1-3485 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 29 1-3486 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 30 1-3487 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Unit 31 1-3488 Unit 45 3,4-diClPh CO CH Two Device 32 1-3489 Device 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 1 1-3490 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 2 1-3491 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 3 1-3492 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 4 1-3493 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 5 1-3494 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Set 6 1-3495 Set 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3496 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3497 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Set 9 1-3498 Set 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 10 1-3499 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3500 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-3501 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3502 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 14 1-3503 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3504 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 16 1-3505 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3506 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 18 1-3507 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 19 1-3508 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 20 1-3509 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 21 1-3510 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 22 1-351 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 23 1-351 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3513 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3514 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-3515 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 27 1-3516 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 28 1-3517 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 29 1-3518 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 30 1-3519 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Unit 31 1-3520 Unit 46 3,4-diClPh CO CH Two Device 32 1-3521 Device 47 3,4-diClPh CO CH Two Unit 1 1-3522 Unit 47 3,4-diClPh CO CH Two Unit 2 1-3523 Unit 47 3,4-diClPh CO CH Two Unit 3 1-3524 Unit 47 3,4-diClPh CO CH Two Unit 4 1-3525 Unit 47 3,4-diClPh CO CH Two Unit 5 1-3526 Unit 47 3,4-diClPh CO CH Two Unit 6 1-3527 Unit 47 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3528 Unit 47 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1-3551 Device 47 3,4-diClPh CO CH Two Unit 31 1-355 Unit 47 3,4-diClPh CO CH Two Device 32 1-3553 device 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 1 1-3554 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 2 1-3555 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 3 1-3556 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 4 1-3557 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 5 1-3558 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 6 1-3559 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3560 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3561 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 9 1-3562 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 10 1-3563 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3564 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-3565 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3566 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 14 1-3567 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3568 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 16 1-3569 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3570 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 18 1-3571 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 19 1-3572 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 20 1-3573 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 21 1-3574 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 22 1-3575 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 23 1-3576 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3577 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3578 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-3579 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 27 1-3580 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 28 1-3581 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 29 1-3582 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two Device 30 1-3583 Device 48 3,4-diClPh CO CH Two Unit 31 1-3584 Unit 48 3,4-diClPh CO CH Two 32 ──────────────────────────────────── Compound number R 1 R Two A B Z 1− 1-3585 Place 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 1 1-3586 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 2 1-3587 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 3 1-3588 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 4 1-3589 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 5 1-3590 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 6 1-3591 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3592 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3593 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 9 1-3594 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 10 1-3595 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3596 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-3597 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3598 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 14 1-3599 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3600 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 16 1-3601 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3602 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 18 1-3603 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 19 1-3604 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 20 1-3605 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 21 1-3606 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 22 1-3607 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 23 1-3608 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3609 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3610 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-361 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 27 1-3612 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 28 1-3613 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 29 1-3614 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 30 1-3615 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Unit 31 1-3616 Unit 49 3,4-diClPh CO CH Two Device 32 1-3617 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 1 1-3618 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 2 1-3619 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 3 1-3620 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 4 1-3621 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 5 1-3622 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 6 1-3623 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3624 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3625 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 9 1-3626 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 10 1-3627 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3628 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-3629 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3630 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 14 1-3631 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3632 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 16 1-3633 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3634 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 18 1-3635 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 19 1-3636 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 20 1-3637 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 21 1-33638 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 22 1-33639 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 23 1-3640 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3641 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3642 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-3643 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 27 1-3644 Unit 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 28 1-3645 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 29 1-3646 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 30 1-3647 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Device 31 1-3648 Device 50 3,4-diClPh CO CH Two Unit 32 1-3649 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 1 1-3650 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 2 1-3651 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 3 1-3652 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Device 4 1-3653 Device 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 5 1-3654 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 6 1-3655 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3656 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3657 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 9 1-3658 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Device 10 1-3659 Device 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3660 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-366 Unit 51 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 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Two Unit 4 1-385 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 5 1-3686 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 6 1-3687 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3688 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3689 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Set 9 1-3690 Set 52 3,4-diClPh CO CH Two Device 10 1-3691 Device 52 3,4-diClPh CO CH Two Device 11 1-3692 Device 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-3693 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3694 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Device 14 1-3695 Device 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3696 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Device 16 1-3697 Device 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3698 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 18 1-3699 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Device 19 1-3700 Device 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 20 1-3701 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 21 1-3702 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 22 1-3703 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Device 23 1-3704 Device 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3705 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3706 Unit 52 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 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1-3911 Set 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3912 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3913 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Set 9 1-3914 Set 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 10 1-3915 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3916 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-3917 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3918 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Set 14 1-3919 Set 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3920 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 16 1-3921 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3922 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 18 1-3923 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 19 1-3924 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 20 1-3925 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 21 1-3926 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 22 1-3927 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Set 23 1-3928 Set 59 3,4-diClPh CO CH Two Set 24 1-3929 Set 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3930 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-3931 Unit 59 3,4-diClPh CO CH Two Set 27 1-393 Set 59 3,4-diClPh CO CH Two 28 28-3933 3 59 3,4-diClPh CO CH Two Set 29 1-3934 Set 59 3,4-diClPh CO CH Two Set 30 1-3935 Set 59 3,4-diClPh CO CH Two Set 31 1-3936 Set 59 3,4-diClPh CO CH Two Device 32 1-3937 Device 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 1 1-3938 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 2 1-3939 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 3 1-3940 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 4 1-3941 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 5 1-3942 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 6 1-3943 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3944 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3945 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Set 9 1-3946 Set 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 10 1-3947 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3948 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-3949 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3950 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 14 1-3951 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3952 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Device 16 1-3953 Device 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3954 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Device 18 1-3955 Device 60 3,4-diClPh CO CH Two Set 19 1-3956 Set 60 3,4-diClPh CO CH Two Device 20 1-3957 Device 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 21 1-3958 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 22 1-3959 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Set 23 1-3960 Set 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3961 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3962 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-3963 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 27 1-3964 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Unit 28 1-3965 Unit 60 3,4-diClPh CO CH Two Device 29 1-3966 Device 60 3,4-diClPh CO CH Two Device 30 1-3967 Device 60 3,4-diClPh CO CH Two Device 31 1-3968 Device 60 3,4-diClPh CO CH Two Device 32 1-3969 Device 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 1 1-3970 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 2 1-3971 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 3 1-3972 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 4 1-3973 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two App 5 1-3974 App 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 6 1-3975 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 7 1-3976 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 8 1-3977 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 9 1-3978 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 10 1-3979 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 11 1-3980 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 12 1-3981 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 13 1-3982 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 14 1-3983 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 15 1-3984 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 16 1-3985 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 17 1-3986 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 18 1-3987 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Set 19 1-3988 Set 61 3,4-diClPh CO CH Two Set 20 1-3989 Set 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 21 1-3990 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 22 1-3991 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Device 23 1-3992 Device 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 24 1-3993 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 25 1-3939 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 26 1-3995 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 27 1-3996 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 28 1-3997 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Set 29 1-3998 Set 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 30 1-3999 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Unit 31 1-4000 Unit 61 3,4-diClPh CO CH Two Device 32 1-4001 device 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Place 1 1-4002 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Set 2 1-403 Set 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Place 3 1-4004 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 4 1-4005 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Set 5 1-4006 Set 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Place 6 1-407 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Place 7 1-4008 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Set 8 1-409 Set 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Set 9 1-4010 Set 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Set 10 1-4011 Set 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 11 1-4012 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 12 1-4013 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 13 1-4014 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 14 1-4015 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 15 1-4016 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 16 1-4017 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 17 1-4018 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 18 1-4019 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 19 1-4020 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Storage 20 1-421 Storage 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 21 1-4022 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 22 1-4023 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Set 23 1-4024 Set 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 24 1-4025 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 25 1-4026 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 26 1-4027 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Set 27 1-4028 Set 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Set 28 1-4029 Set 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 29 1-4030 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 30 1-401 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Unit 31 1-4032 Unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH Two Set 32 1-4033 Set 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH Place 1 1-4034 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 2 1-4035 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH Place 3 1-4036 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH Place 4 1-4037 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH device 5 1-4038 device 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 6 1-4039 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH Place 7 1-4040 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH Place 8 1-4041 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH Place 9 1-402 Place 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 10 1-4043 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 11 1-4044 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 12 1-4045 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 13 1-4046 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 14 1-4047 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 15 1-4048 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 16 1-4049 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 17 1-4050 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 18 1-4051 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 19 1-4052 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 20 1-4053 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 21 1-4054 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 22 1-4055 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 23 1-4056 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 24 1-4057 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH 25 25-4058 33,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 26 1-4059 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 27 1-4060 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 28 1-4061 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 29 1-4062 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 30 1-4063 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 31 1-4064 unit 33 3,4-diClPh CO CH Two CH = CH unit 32 1-4065 unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 1 1-4066 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 2 1-4067 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 3 1-4068 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 4 1-4069 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 5 1-4070 Device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 6 1-4071 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 7 1-4072 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 8 1-4073 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 9 1-4074 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 10 1-4075 Device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 11 1-4076 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 12 1-4077 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 13 1-4078 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 14 1-4079 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 15 1-4080 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 16 1-4081 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 17 1 -4082 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 18 1-4083 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 19 1-4084 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 20 1-4085 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 21 1-4086 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 22 1-4087 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 23 1-4088 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 24 1-4089 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Unit 25 1-4090 Unit 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 26 1-4091 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 27 1-4092 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three 28 1-4093 28 33,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 29 1-4094 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 30 1-4095 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 31 1-4096 device 33 3,4-diClPh CO (CH Two ) Three Device 32 1-4097 device 42 3,4-diClPh CO single bond device 74 ───────────────────────────────── ───

【0459】[0459]

【表2】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 R12 A B Z ──────────────────────────────────── 2−1 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 2−2 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 2−3 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 2−4 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 2−5 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 2−6 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 2−7 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 2−8 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 2−9 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 2−10 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 2−11 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 2−12 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 2−13 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 2−14 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 2−15 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 2−16 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 2−17 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 2−18 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 2−19 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 2−20 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 2−21 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 2−22 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 2−23 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 2−24 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 2−25 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 2−26 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 2−27 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 2−28 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 2−29 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 2−30 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 2−31 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 2−32 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 2−33 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置65 2−34 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置66 2−35 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置67 2−36 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置68 2−37 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置69 2−38 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置70 2−39 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置71 2−40 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置72 2−41 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置73 2−42 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置74 2−43 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置75 2−44 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置76 2−45 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置77 2−46 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置78 2−47 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置79 2−48 置33 3,4-diClPh CH2 単結合 置80 2−49 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 2−50 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 2−51 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 2−52 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 2−53 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 2−54 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 2−55 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 2−56 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 2−57 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 2−58 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 2−59 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 2−60 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 2−61 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 2−62 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 2−63 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 2−64 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 2−65 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 2−66 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 2−67 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 2−68 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 2−69 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 2−70 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 2−71 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 2−72 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 2−73 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 2−74 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 2−75 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 2−76 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 2−77 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 2−78 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 2−79 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 2−80 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 2−81 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置65 2−82 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置66 2−83 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置67 2−84 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置68 2−85 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置69 2−86 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置70 2−87 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置71 2−88 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置72 2−89 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置73 2−90 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置74 2−91 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置75 2−92 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置76 2−93 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置77 2−94 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置78 2−95 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置79 2−96 置34 3,4-diClPh CH2 単結合 置80 2−97 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 2−98 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 2−99 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 2−100 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 2−101 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 2−102 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 2−103 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 2−104 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 2−105 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 2−106 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 2−107 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 2−108 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 2−109 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 2−110 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 2−111 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 2−112 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 2−113 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 2−114 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 2−115 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 2−116 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 2−117 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 2−118 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 2−119 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 2−120 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 2−121 置35 3,4-diClPh CH2 単結合 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CH2 単結合 置22 2−455 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 2−456 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 2−457 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 2−458 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 2−459 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 2−460 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 2−461 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 2−462 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 2−463 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 2−464 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 2−465 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置65 2−466 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置66 2−467 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置67 2−468 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置68 2−469 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置69 2−470 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置70 2−471 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置71 2−472 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置72 2−473 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置73 2−474 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置74 2−475 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置75 2−476 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置76 2−477 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置77 2−478 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置78 2−479 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置79 2−480 置42 3,4-diClPh CH2 単結合 置80 2−481 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 2−482 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 2−483 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 2−484 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 2−485 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 2−486 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 2−487 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 2−488 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 2−489 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 2−490 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 2−491 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 2−492 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 2−493 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 2−494 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 2−495 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 2−496 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 2−497 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 2−498 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 2−499 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 2−500 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 2−501 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 2−502 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 2−503 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 2−504 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 2−505 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 2−506 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 2−507 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 2−508 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 2−509 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 2−510 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 2−511 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 2−512 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 2−513 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置65 2−514 置43 3,4-diClPh CH2 単結合 置66 2−515 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単結合 置14 2−543 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 2−544 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 2−545 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 2−546 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 2−548 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 2−549 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 2−550 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 2−551 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 2−552 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 2−553 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 2−554 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 2−555 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 2−556 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 2−557 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 2−558 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 2−559 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 2−560 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 2−561 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置65 2−562 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置66 2−563 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置67 2−564 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置68 2−565 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置69 2−566 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置70 2−567 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置71 2−568 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置72 2−569 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置73 2−570 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置74 2−571 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置75 2−572 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置76 2−573 置44 3,4-diClPh CH2 単結合 置77 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3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 2−968 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 2−969 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 2−970 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 2−971 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 2−972 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 2−973 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 2−974 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 2−975 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 2−976 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 2−977 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 2−978 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 2−979 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 2−980 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 2−981 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 2−982 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 2−983 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 2−984 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 2−985 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 2−986 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 2−987 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 2−988 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 2−989 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 2−990 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 2−991 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 2−992 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 2−993 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置65 2−994 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置66 2−995 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置67 2−996 置52 3,4-diClPh CH2 単結合 置68 2−997 置52 3,4-diClPh 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3,4-diClPh CH2 単結合 置80 ──────────────────────────────────── 化合物番号 R12 A B Z ──────────────────────────────────── 2−1057 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 2−1058 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 2−1059 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 2−1060 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 2−1061 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 2−1062 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 2−1063 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 2−1064 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 2−1065 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 2−1066 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 2−1067 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 2−1068 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 2−1069 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 2−1070 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 2−1071 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 2−1072 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 2−1073 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 2−1074 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 2−1075 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 2−1076 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 2−1077 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 2−1078 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 2−1079 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 2−1080 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 2−1081 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 2−1082 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 2−1083 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 2−1084 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 2−1085 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 2−1086 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 2−1087 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 2−1088 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 2−1089 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置65 2−1090 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置66 2−1091 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置67 2−1092 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置68 2−1093 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置69 2−1094 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置70 2−1095 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置71 2−1096 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置72 2−1097 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置73 2−1098 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置74 2−1099 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置75 2−1100 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置76 2−1101 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置77 2−1102 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置78 2−1103 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置79 2−1104 置54 3,4-diClPh CH2 単結合 置80 2−1105 置55 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 2−1106 置55 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 2−1107 置55 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 2−1108 置55 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 2−1109 置55 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 2−1110 置55 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 2−1111 置55 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 2−1112 置55 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置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 2−1466 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 2−1467 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 2−1468 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 2−1469 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 2−1470 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 2−1471 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 2−1472 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 2−1473 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置65 2−1474 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置66 2−1475 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置67 2−1476 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置68 2−1477 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置69 2−1478 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置70 2−1479 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置71 2−1480 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置72 2−1481 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置73 2−1482 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置74 2−1483 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置75 2−1484 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置76 2−1485 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置77 2−1486 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置78 2−1487 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置79 2−1488 置61 3,4-diClPh CH2 単結合 置80 2−1489 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置 1 2−1490 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置 2 2−1491 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置 3 2−1492 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置 4 2−1493 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置 5 2−1494 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置 6 2−1495 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置 7 2−1496 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置 8 2−1497 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置 9 2−1498 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置10 2−1499 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置11 2−1500 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置12 2−1501 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置13 2−1502 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置14 2−1503 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置15 2−1504 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置16 2−1505 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置17 2−1506 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置18 2−1507 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置19 2−1508 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置20 2−1509 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置21 2−1510 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置22 2−1511 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置23 2−1512 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置24 2−1513 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置25 2−1514 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置26 2−1515 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置27 2−1516 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置28 2−1517 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置29 2−1518 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置30 2−1519 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置31 2−1520 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置32 2−1521 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置65 2−1522 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置66 2−1523 置60 3,4-diClPh CH2 単結合 置67 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置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置13 2−1550 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置14 2−1551 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置15 2−1552 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置16 2−1553 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置17 2−1554 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置18 2−1555 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置19 2−1556 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置20 2−1557 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置21 2−1558 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置22 2−1559 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置23 2−1560 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置24 2−1561 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置25 2−1562 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置26 2−1563 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置27 2−1564 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置28 2−1565 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置29 2−1566 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置30 2−1567 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置31 2−1568 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置32 2−1569 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置65 2−1570 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置66 2−1571 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置67 2−1572 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置68 2−1573 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置69 2−1574 置33 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置70 2−1575 置33 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CO 単結合又はCH2 置17 2−1602 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置18 2−1603 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置19 2−1604 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置20 2−1605 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置21 2−1606 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置22 2−1607 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置23 2−1608 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置24 2−1609 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置25 2−1610 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置26 2−1611 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置27 2−1612 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置28 2−1613 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置29 2−1614 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置30 2−1615 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置31 2−1616 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置32 2−1617 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置65 2−1618 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置66 2−1619 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置67 2−1620 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置68 2−1621 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置69 2−1622 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置70 2−1623 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置71 2−1624 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置72 2−1625 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置73 2−1626 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置74 2−1627 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置75 2−1628 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置76 2−1629 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置77 2−1630 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置78 2−1631 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置79 2−1632 置34 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置80 2−1633 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 1 2−1634 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 2 2−1635 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 3 2−1636 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 4 2−1637 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 5 2−1638 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 6 2−1639 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 7 2−1640 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 8 2−1641 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 9 2−1642 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置10 2−1643 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置11 2−1644 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置12 2−1645 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置13 2−1646 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置14 2−1647 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置15 2−1648 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置16 2−1649 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置17 2−1650 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置18 2−1651 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置19 2−1652 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置20 2−1653 置35 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置21 2−1654 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3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置27 2−1996 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置28 2−1997 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置29 2−1998 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置30 2−1999 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置31 2−2000 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置32 2−2001 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置65 2−2002 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置66 2−2003 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置67 2−2004 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置68 2−2005 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置69 2−2006 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置70 2−2007 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置71 2−2008 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置72 2−2009 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置73 2−2010 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置74 2−2011 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置75 2−2012 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置76 2−2013 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置77 2−2014 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置78 2−2015 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置79 2−2016 置42 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置80 2−2017 置43 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 1 2−2018 置43 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 2 2−2019 置43 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 3 2−2020 置43 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 4 2−2021 置43 3,4-diClPh 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置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置13 2−2414 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置14 2−2415 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置15 2−2416 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置16 2−2417 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置17 2−2418 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置18 2−2419 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置19 2−2420 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置20 2−2421 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置21 2−2422 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置22 2−2423 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置23 2−2424 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置24 2−2425 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置25 2−2426 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置26 2−2427 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置27 2−2428 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置28 2−2429 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置29 2−2430 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置30 2−2431 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置31 2−2432 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置32 2−2433 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置65 2−2434 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置66 2−2435 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置67 2−2436 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置68 2−2437 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置69 2−2438 置50 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置70 2−2439 置50 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CO 単結合又はCH2 置17 2−2466 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置18 2−2467 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置19 2−2468 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置20 2−2469 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置21 2−2470 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置22 2−2471 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置23 2−2472 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置24 2−2473 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置25 2−2474 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置26 2−2475 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置27 2−2476 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置28 2−2477 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置29 2−2478 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置30 2−2479 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置31 2−2480 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置32 2−2481 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置65 2−2482 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置66 2−2483 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置67 2−2484 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置68 2−2485 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置69 2−2486 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置70 2−2487 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置71 2−2488 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置72 2−2489 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置73 2−2490 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置74 2−2491 置51 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 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CO 単結合又はCH2 置26 2−2571 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置27 2−2572 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置28 2−2573 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置29 2−2574 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置30 2−2575 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置31 2−2576 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置32 2−2577 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置65 2−2578 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置66 2−2579 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置67 2−2580 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置68 2−2581 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置69 2−2582 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置70 2−2583 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置71 2−2584 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置72 2−2585 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置73 2−2586 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置74 2−2587 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置75 2−2588 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置76 2−2589 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置77 2−2590 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置78 2−2591 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置79 2−2592 置53 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置80 ──────────────────────────────────── 化合物番号 R12 A B Z a群 b群 ──────────────────────────────────── 2−2593 置54 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 1 2−2594 置54 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CO 単結合又はCH2 置 7 2−2936 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 8 2−2937 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置 9 2−2938 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置10 2−2939 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置11 2−2940 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置12 2−2941 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置13 2−2942 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置14 2−2943 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置15 2−2944 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置16 2−2945 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置17 2−2946 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置18 2−2947 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置19 2−2948 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置20 2−2949 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置21 2−2950 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置22 2−2951 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置23 2−2952 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置24 2−2953 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置25 2−2954 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置26 2−2955 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置27 2−2956 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置28 2−2957 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置29 2−2958 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置30 2−2959 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置31 2−2960 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置32 2−2961 置83 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 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CO 単結合又はCH2 置16 2−3041 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置17 2−3042 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置18 2−3043 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置19 2−3044 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置20 2−3045 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置21 2−3046 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置22 2−3047 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置23 2−3048 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置24 2−3049 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置25 2−3050 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置26 2−3051 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置27 2−3052 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置28 2−3053 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置29 2−3054 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置30 2−3055 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置31 2−3056 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置32 2−3057 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置65 2−3058 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置66 2−3059 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置67 2−3060 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置68 2−3061 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置69 2−3062 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置70 2−3063 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置71 2−3064 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置72 2−3065 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置73 2−3066 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置74 2−3067 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置75 2−3068 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置76 2−3069 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置77 2−3070 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置78 2−3071 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置79 2−3072 置60 3,4-diClPh CO 単結合又はCH2 置80 ──────────────────────────────────── 化合物番号 R12 A B Z ──────────────────────────────────── 2−3073 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−3074 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−3075 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−3076 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−3077 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−3078 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−3079 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−3080 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−3081 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−3082 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−3083 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−3084 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−3085 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−3086 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−3087 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−3088 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−3089 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−3090 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−3091 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−3092 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−3093 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−3094 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−3095 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−3096 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−3097 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−3098 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−3099 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−3100 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−3101 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−3102 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−3103 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−3104 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−3105 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−3106 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−3107 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−3108 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−3109 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−3110 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−3111 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−3112 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−3113 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−3114 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−3115 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−3116 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−3117 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−3118 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−3119 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−3120 置33 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−3121 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−3122 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−3123 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−3124 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−3125 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−3126 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−3127 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−3128 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−3129 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−3130 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−3131 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−3132 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−3133 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−3134 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−3135 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−3136 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−3137 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−3138 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−3139 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−3140 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−3141 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−3142 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−3143 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−3144 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−3145 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−3146 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−3147 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−3148 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−3149 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−3150 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−3151 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−3152 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−3153 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−3154 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−3155 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−3156 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−3157 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−3158 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−3159 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−3160 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−3161 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−3162 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−3163 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−3164 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−3165 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−3166 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−3167 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−3168 置34 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−3169 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−3170 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−3171 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−3172 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−3173 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−3174 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−3175 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−3176 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−3177 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−3178 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−3179 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−3180 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−3181 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−3182 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−3183 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−3184 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−3185 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−3186 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−3187 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−3188 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−3189 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−3190 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−3191 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−3192 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−3193 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−3194 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−3195 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−3196 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−3197 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−3198 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−3199 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−3200 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−3201 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−3202 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−3203 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−3204 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−3205 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−3206 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−3207 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−3208 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−3209 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−3210 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−3211 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−3212 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−3213 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−3214 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−3215 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−3216 置35 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−3217 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−3218 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−3219 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−3220 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−3221 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−3222 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−3223 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−3224 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−3225 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−3226 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−3227 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−3228 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−3229 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−3230 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−3231 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−3232 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−3233 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−3234 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−3235 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−3236 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−3237 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−3238 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−3239 置36 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 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3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−3270 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−3271 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−3272 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−3273 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−3274 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−3275 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−3276 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−3277 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−3278 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−3279 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−3280 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−3281 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−3282 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−3283 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−3284 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−3285 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−3286 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−3287 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−3288 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−3289 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−3290 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−3291 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−3292 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−3293 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−3294 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−3295 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−3296 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−3297 置37 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−3298 置37 3,4-diClPh SO2 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3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−4176 置54 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−4177 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−4178 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−4179 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−4180 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−4181 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−4182 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−4183 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−4184 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−4185 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−4186 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−4187 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−4188 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−4189 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−4190 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−4191 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−4192 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−4193 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−4194 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−4195 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−4196 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−4197 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−4198 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−4199 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−4200 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−4201 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−4202 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−4203 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−4204 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−4205 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−4206 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−4207 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−4208 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−4209 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−4210 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−4211 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−4212 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−4213 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−4214 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−4215 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−4216 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−4217 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−4218 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−4219 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−4220 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−4221 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−4222 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−4223 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−4224 置55 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−4225 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−4226 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−4227 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−4228 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−4229 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−4230 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−4231 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−4232 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−4233 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−4234 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−4235 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−4236 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−4237 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−4238 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−4239 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−4240 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−4241 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−4242 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−4243 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−4244 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−4245 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−4246 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−4247 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−4248 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−4249 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−4250 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−4251 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−4252 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−4253 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−4254 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−4255 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−4256 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−4257 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−4258 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−4259 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−4260 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−4261 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−4262 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−4263 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−4264 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−4265 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−4266 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−4267 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−4268 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−4269 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−4270 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−4271 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−4272 置56 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−4273 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−4274 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−4275 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−4276 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−4277 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−4278 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−4279 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−4280 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−4281 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−4282 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−4283 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−4284 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−4285 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−4286 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−4287 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−4288 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−4289 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−4290 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−4291 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−4292 置57 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 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置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−4382 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−4383 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−4384 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−4385 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−4386 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−4387 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−4388 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−4389 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−4390 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−4391 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−4392 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−4393 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−4394 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−4395 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−4396 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−4397 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−4398 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−4399 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−4400 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−4401 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−4402 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−4403 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−4404 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−4405 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−4406 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−4407 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−4408 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−4409 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−4410 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−4411 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−4412 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−4413 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−4414 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−4415 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−4416 置59 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−4417 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−4418 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−4419 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−4420 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−4421 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−4422 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−4423 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−4424 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−4425 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−4426 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−4427 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−4428 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−4429 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−4430 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−4431 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−4432 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−4433 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−4434 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−4435 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−4436 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−4437 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−4438 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−4439 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−4440 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−4441 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−4442 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−4443 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−4444 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−4445 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−4446 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−4447 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−4448 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−4449 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−4450 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−4451 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−4452 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−4453 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−4454 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−4455 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−4456 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−4457 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−4458 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−4459 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−4460 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−4461 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−4462 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−4463 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−4464 置82 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−4465 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−4466 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−4467 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−4468 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−4469 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−4470 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−4471 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−4472 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−4473 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−4474 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−4475 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−4476 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−4477 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−4478 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−4479 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−4480 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−4481 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−4482 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−4483 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−4484 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−4485 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−4486 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−4487 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−4488 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−4489 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−4490 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−4491 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−4492 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−4493 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−4494 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−4495 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−4496 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−4497 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−4498 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−4499 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−4500 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−4501 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−4502 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−4503 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−4504 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−4505 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−4506 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−4507 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−4508 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−4509 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−4510 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−4511 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−4512 置83 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−4513 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−4514 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−4515 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−4516 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−4517 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−4518 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−4519 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−4520 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−4521 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−4522 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−4523 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−4524 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−4525 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−4526 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−4527 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−4528 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−4529 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−4530 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−4531 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−4532 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−4533 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−4534 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−4535 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−4536 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−4537 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−4538 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−4539 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−4540 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−4541 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−4542 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−4543 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−4544 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−4545 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−4546 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−4547 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−4548 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−4549 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−4550 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−4551 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−4552 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−4553 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−4554 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−4555 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−4556 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−4557 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−4558 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−4559 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−4560 置61 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 2−4561 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置 1 2−4562 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置 2 2−4563 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置 3 2−4564 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置 4 2−4565 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置 5 2−4566 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置 6 2−4567 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置 7 2−4568 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置 8 2−4569 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置 9 2−4570 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置10 2−4571 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置11 2−4572 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置12 2−4573 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置13 2−4574 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置14 2−4575 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置15 2−4576 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置16 2−4577 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置17 2−4578 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置18 2−4579 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置19 2−4580 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置20 2−4581 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置21 2−4582 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置22 2−4583 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置23 2−4584 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置24 2−4585 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置25 2−4586 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置26 2−4587 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置27 2−4588 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置28 2−4589 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置29 2−4590 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置30 2−4591 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置31 2−4592 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置32 2−4593 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置65 2−4594 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置66 2−4595 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置67 2−4596 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置68 2−4597 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置69 2−4598 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置70 2−4599 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置71 2−4600 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置72 2−4601 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置73 2−4602 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置74 2−4603 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置75 2−4604 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置76 2−4605 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置77 2−4606 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置78 2−4607 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置79 2−4608 置60 3,4-diClPh SO2 単結合 置80 ────────────────────────────────────[Table 2] Compound No. R 1 R Two ABZ────────────────────────────────────2-1 Place 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 2-2 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 2 2-3 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 2-4 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-5 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-6 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 2-7 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 2-8 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 2-9 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 2-10 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 2-11 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-12 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-13 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-14 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-15 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-16 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-17 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-18 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-19 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-20 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-21 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-22 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-23 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-24 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-25 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-26 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-27 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-28 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-29 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-30 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 2-31 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-32 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-33 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 65 2-34 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 66 2-35 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-36 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-37 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 69 2-38 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 70 2-39 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-40 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-41 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 73 2-42 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-43 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-44 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-45 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-46 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-47 unit 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 79 2-48 device 33 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-49 device 34 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 2-50 device 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 2-51 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 2-52 device 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-53 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 5 2-54 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond 6 6-55 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 2-56 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 2-57 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 2-58 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 2-59 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-60 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-61 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-62 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-63 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-64 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-65 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-66 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-67 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-68 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-69 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-70 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-71 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-72 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-73 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-74 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-75 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-76 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-77 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-78 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 2-79 device 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-80 unit 34 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-81 unit 34 3,4-diClPh 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unit 71 2-328 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-329 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-330 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-331 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-332 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-333 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-334 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-335 unit 39 3,4-diClPh CH Two Single bond device 79 2-336 device 39 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-337 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 2-338 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 2 2-339 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 3 2-340 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 4 2-341 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-342 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 2-343 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 2-344 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 2-345 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 2-346 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 2-347 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-348 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-349 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-350 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-351 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-352 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-353 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-354 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-355 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-356 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-357 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-358 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 22 2-359 Unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 23 2-360 Unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-361 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-362 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-363 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-364 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-365 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-366 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 2-367 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-368 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-369 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 65 2-370 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 66 2-371 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-372 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-373 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 69 2-374 device 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 70 2-375 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-376 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-377 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-378 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-379 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-380 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-381 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-382 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-383 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 79 2-384 unit 40 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-385 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 2-386 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 2-387 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 3 2-388 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-389 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-390 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 2-391 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 2-392 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 2-393 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 2-394 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 10 2-395 Unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-396 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-397 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-398 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-399 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-400 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 16 2-401 Unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-402 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-403 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-404 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-405 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-406 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 22 2-407 Unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-408 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-409 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-410 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-411 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-412 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-413 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-414 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 2-415 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-416 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-417 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 65 2-418 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 66 2-419 Unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-420 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-421 device 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 69 2-422 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 70 2-423 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-424 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-425 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-426 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-427 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-428 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-429 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-430 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-431 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 79 2-432 unit 41 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-433 device 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 2-434 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 2 2-435 Unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 3 2-436 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-437 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 5 2-438 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 2-439 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 2-440 device 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 2-441 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 2-442 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 2-443 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-444 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-445 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-446 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-447 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-448 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 16 2-449 Unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-450 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-451 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-452 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-453 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-454 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-455 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-456 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-457 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-458 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-459 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-460 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-461 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-462 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 2-463 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-464 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-465 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 65 2-466 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 66 2-467 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-468 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-469 device 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 69 2-470 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 70 2-471 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-472 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-473 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-474 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-475 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 75 2-476 Unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-477 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-478 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-479 unit 42 3,4-diClPh CH Two Single bond device 79 2-480 device 42 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-481 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 2-482 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 2-483 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 2-484 position 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-485 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-486 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 2-487 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond place 7 2-488 place 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 2-489 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 2-490 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 2-491 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-492 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-493 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-494 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-495 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-496 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-497 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-498 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-499 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-500 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-501 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-502 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-503 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-504 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-505 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-506 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-507 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-508 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-509 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-510 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 2-511 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-512 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-513 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 65 2-514 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 66 2-515 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 67 2-516 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-517 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 69 2-518 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 70 2-519 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-520 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-521 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-522 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-523 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-524 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-525 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-526 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-527 unit 43 3,4-diClPh CH Two Single bond device 79 2-528 device 43 3,4-diClPh CH Two Single bond position 80 化合物 Compound number R 1 R Two A B Z──────────────────────────────────── 2-529 Place 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 2-530 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 2-531 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 2-532 position 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-533 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-534 device 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 2-535 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 2-536 device 44 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 2-537 device 44 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 2-538 device 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 2-539 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-540 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-541 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-542 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-543 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-544 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-545 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-546 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-548 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-549 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-550 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-551 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-552 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-553 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-554 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-555 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-556 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-557 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-558 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 2-559 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-560 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-561 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 65 2-562 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 66 2-563 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-564 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 68 2-565 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond device 69 2-566 device 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 70 2-567 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-568 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-569 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-570 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-571 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-572 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-573 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-574 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-575 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 79 2-576 unit 44 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 80 2-577 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond position 1 2-578 position 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22-579 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 2-580 position 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-581 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-582 device 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 6 2-583 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 2-584 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 2-585 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 9 2-586 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 2-587 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-588 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-589 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-590 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-591 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-592 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-593 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-594 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-595 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-596 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-597 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-598 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-599 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-600 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-601 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-602 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-603 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-604 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-605 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-606 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 30 2-607 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-608 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-609 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond device 65 2-610 device 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 66 2-611 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-612 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-613 device 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 69 2-614 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 70 2-615 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 71 2-616 Unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-617 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-618 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 74 2-618 Unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-620 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-621 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-622 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-623 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 79 2-624 unit 45 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-625 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 2-626 device 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22-627 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 2-628 position 46 3,4-diClPh CH Two Single bond position 4 2-629 position 46 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 5 2-630 unit 46 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 2-631 device 46 3,4-diClPh CH Two 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Single bond unit 67 2-708 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-709 device 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 69 2-710 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 70 2-711 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-712 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-713 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-714 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-715 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-716 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-717 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-718 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-719 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 79 2-720 unit 47 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-721 device 81 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 2-722 unit 81 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 2-723 unit 81 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 2-724 position 81 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-725 unit 81 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-726 device 81 3,4-diClPh CH 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Single bond unit 15 2-784 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-785 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-786 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-787 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-788 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-789 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-790 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-791 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-792 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-793 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-794 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-795 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-796 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-797 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-798 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 2-799 device 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-800 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-801 unit 48 3,4-diClPh CH Two Single bond device 65 2-802 device 48 3,4-diClPh CH Two 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Single bond unit 14 2-879 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-880 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-881 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-882 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-883 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-884 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-885 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-886 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-887 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-888 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-889 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-890 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-891 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-892 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-893 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-894 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 2-895 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-896 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-897 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 65 2-898 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 66 2-899 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-900 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-901 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 69 2-902 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 70 2-903 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-904 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-905 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 73 2-906 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-907 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-908 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-909 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-910 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-911 unit 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 79 2-912 device 50 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-913 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 2-914 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 2 2-915 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond position 3 2-916 position 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-917 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-918 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 2-919 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 2-920 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 2-921 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 2-922 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 2-923 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-924 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-925 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-926 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-927 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-928 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-929 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-930 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-931 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-932 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 20 2-933 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-934 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 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unit 73 2-954 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-955 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-956 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-957 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-958 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-959 unit 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 79 2-960 device 51 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-961 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 2-962 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 2-963 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 3 2-964 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-965 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-966 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond 6 6-967 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 2-968 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 2-969 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 2-970 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 2-971 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-972 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 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unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-993 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 65 2-994 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 66 2-995 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-996 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-997 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 69 2-998 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 70 2-999 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 71 2-1000 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-1001 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 73 2-1002 device 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-1003 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-1004 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76-2 1005 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-1006 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-1007 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 79 2-1008 unit 52 3,4-diClPh CH Two Single bond device 80 2-1009 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 1 2-1010 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 2-1011 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 2-1012 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 4 2-1013 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond 5 2-1014 5 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 2-1015 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 2-1016 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 2-1017 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 2-1018 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 2-1019 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-1020 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-1021 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-1022 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-1023 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-1024 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-1025 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-1026 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-1027 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-1028 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 20 2-1029 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-1030 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-1031 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-1032 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-1033 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-1034 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-1035 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-1036 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-1037 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-1038 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 2-1039 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-1040 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-1041 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 65 2-1042 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 66 2-1043 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-1044 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 68 2-1045 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 69 2-1046 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 70 2-1047 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-1048 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-1049 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-1050 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-1051 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-1052 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 76 2-1053 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-1054 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 78 2-1055 unit 53 3,4-diClPh CH Two Single bond device 79 2-1056 device 53 3,4-diClPh CH Two Single bond position 80 化合物 Compound number R 1 R Two ABZ ──────────────────────────────────── 2-1057 Place 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 1 2-1058 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 2 2-1059 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond device 3 2-1060 device 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 4 2-1061 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-1062 device 54 3,4-diClPh CH Two Single bond 6 6-1063 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 7 2-1064 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 8 2-1065 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 2-1066 device 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 10 2-1067 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-1068 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-1069 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-1070 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-1071 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-1072 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-1073 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-1074 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-1075 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-1076 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 20 2-1077 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-1078 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 22 2-1079 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 23 2-1080 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 24 2-1081 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 25 2-1082 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 26 2-1083 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 27 2-1084 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 28 2-1085 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 29 2-1086 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond device 30 2-1087 device 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 31 2-1088 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 32 2-1089 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond device 65 2-1090 device 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 66 2-1091 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 67 2-1092 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond device 68 2-1093 device 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 69 2-1094 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 70 2-1095 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 71 2-1096 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 72 2-1097 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 73 2-1098 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 74 2-1099 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 75 2-1100 unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 76 2-101 Unit 54 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 77 2-1102 unit 54 3,4-diClPh CH Two 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Two Single bond unit 4 2-1493 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 5 2-1494 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 6 2-1495 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 7 2-1496 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 8 2-1497 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 9 2-1498 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 10 2-1499 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 11 2-1500 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 12 2-1501 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 13 2-1502 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 14 2-1503 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 15 2-1504 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 16 2-1505 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 17 2-1506 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 18 2-1507 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 19 2-1508 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond device 20 2-1509 device 60 3,4-diClPh CH Two Single bond unit 21 2-1510 unit 60 3,4-diClPh CH Two Single bond Unit 22 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Unit 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 26 2-1563 Unit 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 27 2-1564 Unit 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 28 2-1565 Unit 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 29 2-1566 unit 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Unit 30 2-1567 unit 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Unit 31 2-1568 unit 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Device 32 2-1569 device 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two App. 65 2-1570 App. 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Device 66 2-1571 device 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two App. 67 2-1572 App. 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two App. 68 2-1573 App. 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Device 69 2-1574 device 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Unit 70 2-1575 Unit 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 71 2-1576 unit 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Unit 72 2-1577 unit 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Unit 73 2-1578 Unit 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 74 2-1579 Unit 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two App. 75 2-1580 App. 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 76 2-1581 Unit 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two App. 77 2-1582 App. 33 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 78 2-1583 unit 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Unit 79 2-1584 unit 33 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Unit 80 2-1585 Unit 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 1 2-1586 Unit 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 2 2-1587 unit 34 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Unit 3 2-1588 Unit 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 4 2-1589 Unit 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 5 2-1590 Unit 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two App. 6 2-1591 App. 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 7 2-1592 Unit 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 8 2-1593 Unit 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 9 2-1594 Unit 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 10 2-1595 Unit 34 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 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Single bond or CH Two Device 66 2-3059 device 60 3,4-diClPh CO single bond or CH Two App. 67 2-3060 App. 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two App. 68 2-306 App. 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two App. 69 2-306 App. 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 70 2-306 Unit 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Device 71 2-3064 device 60 3,4-diClPh CO single bond or CH Two Unit 72 2-3065 Unit 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two 73-2 3066 Fig. 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 74 2-306 Unit 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 75 2-3068 Unit 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 76 2-3069 Unit 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two App. 77 2-3070 App. 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Unit 78 2-3071 Unit 60 3,4-diClPh CO Single bond or CH Two Device 79 2-3072 device 60 3,4-diClPh CO single bond or CH Two No. 80 化合物 Compound number R 1 R Two A B Z ──────────────────────────────────── 2-3073 Place 33 3,4-diClPh SO Two Single bond device 1 2-3074 device 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Two Single bond device 9 2-3130 device 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 10 2-3131 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 11 2-3132 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 12 2-3133 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 13 2-3134 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond Unit 14 2-3135 Unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 15 2-3136 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 16 2-3137 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 17 2-3138 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 18 2-3139 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 19 2-3140 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond device 20 2-3314 device 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 21 2-3142 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 22 2-3143 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 23 2-3144 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 24 2-3145 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 25 2-3146 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 26 2-3147 unit 34 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 27 2-3148 unit 34 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Single bond unit 17 2-3186 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 18 2-3187 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 19 2-3188 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 20 2-3189 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 21 2-3190 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond Unit 22 2-3191 Unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 23 2-3192 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 24 2-3193 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 25 2-3194 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 26 2-3195 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 27 2-3196 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 28 2-3197 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 29 2-3198 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 30 2-3199 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 31 2-3200 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 32 2-3201 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond device 65 2-3202 device 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 66 2-3203 unit 35 3,4-diClPh SO Two Single bond unit 67 2-3204 unit 35 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【0460】[0460]

【表3】 ──────────────────────────────────── 化合物 番 号 R12 A B E Z ──────────────────────────────────── 3-1 置33 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-2 置34 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-3 置35 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-4 置36 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-5 置37 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-6 置38 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-7 置39 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-8 置40 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-9 置41 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-10 置42 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-11 置60 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-12 置43 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-13 置44 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-14 置45 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-15 置46 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-16 置47 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-17 置81 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-18 置48 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-19 置49 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-20 置50 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-21 置51 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-22 置52 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-23 置53 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-24 置54 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-25 置56 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-26 置57 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-27 置58 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-28 置59 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-29 置82 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-30 置83 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-31 置61 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-32 置55 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2- 置84 3-33 置33 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-34 置34 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-35 置35 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-36 置36 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-37 置37 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-38 置38 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-39 置39 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-40 置40 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-41 置41 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-42 置42 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-43 置60 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-44 置43 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-45 置44 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-46 置45 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-47 置46 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-48 置47 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-49 置81 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-50 置48 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-51 置49 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-52 置50 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-53 置51 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-54 置52 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-55 置53 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-56 置54 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-57 置56 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-58 置57 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-59 置58 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-60 置59 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-61 置82 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-62 置83 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-63 置61 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-64 置55 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2CH2- 置84 3-65 置33 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-66 置34 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-67 置35 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-68 置36 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-69 置37 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-70 置38 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-71 置39 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-72 置40 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-73 置41 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-74 置42 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-75 置60 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-76 置43 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-77 置44 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-78 置45 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-79 置46 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-80 置47 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-81 置81 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-82 置48 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-83 置49 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-84 置50 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-85 置51 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-86 置52 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-87 置53 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-88 置54 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-89 置56 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-90 置57 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-91 置58 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-92 置59 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-93 置82 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-94 置83 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-95 置61 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-96 置55 3,4-diClPh -CO- 単結合 -(CH2)3- 置84 3-97 置33 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-98 置34 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-99 置35 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-100 置36 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-101 置37 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-102 置38 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-103 置39 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-104 置40 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-105 置41 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-106 置42 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-107 置60 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-108 置43 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-109 置44 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-110 置45 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-111 置46 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-112 置47 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-113 置81 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-114 置48 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-115 置49 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-116 置50 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-117 置51 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-118 置52 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-119 置53 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-120 置54 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-121 置56 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-122 置57 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-123 置58 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-124 置59 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-125 置82 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-126 置83 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-127 置61 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-128 置55 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2C(Me)2- 置84 3-129 置33 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-130 置34 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-131 置35 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-132 置36 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-133 置37 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-134 置38 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-135 置39 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-136 置40 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-137 置41 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-138 置42 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-139 置60 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-140 置43 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-141 置44 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-142 置45 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-143 置46 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-144 置47 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-145 置81 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-146 置48 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-147 置49 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-148 置50 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-149 置51 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-150 置52 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-151 置53 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-152 置54 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-153 置56 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-154 置57 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-155 置58 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-156 置59 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-157 置82 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-158 置83 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-159 置61 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-160 置55 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPr- 置84 3-161 置33 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-162 置34 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-163 置35 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-164 置36 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-165 置37 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-166 置38 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-167 置39 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-168 置40 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-169 置41 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-170 置42 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-171 置60 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-172 置43 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-173 置44 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-174 置45 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-175 置46 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-176 置47 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-177 置81 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-178 置48 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-179 置49 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-180 置50 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-181 置51 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-182 置52 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-183 置53 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-184 置54 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-185 置56 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-186 置57 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-187 置58 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-188 置59 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-189 置82 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-190 置83 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-191 置61 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-192 置55 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cBu- 置84 3-193 置33 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-194 置34 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-195 置35 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-196 置36 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-197 置37 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-198 置38 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-199 置39 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-200 置40 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-201 置41 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-202 置42 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-203 置60 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-204 置43 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-205 置44 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-206 置45 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-207 置46 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cPn- 置84 3-208 置47 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置84 3-232 置40 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-233 置41 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-234 置42 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-235 置60 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-236 置43 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-237 置44 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-238 置45 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-239 置46 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-240 置47 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-241 置81 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-242 置48 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-243 置49 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-244 置50 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-245 置51 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-246 置52 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-247 置53 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-248 置54 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-249 置56 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-250 置57 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-251 置58 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-252 置59 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-253 置82 3,4-diClPh -CO- 単結合 -CH2-cHx- 置84 3-254 置83 3,4-diClPh -CO- 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-CH2-cPr- 置84 3-920 置54 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-921 置56 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-922 置57 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-923 置58 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-924 置59 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-925 置82 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-926 置83 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-927 置61 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-928 置55 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-929 置33 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-930 置34 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-931 置35 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-932 置36 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-933 置37 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-934 置38 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-935 置39 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-936 置40 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-937 置41 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-938 置42 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-939 置60 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-940 置43 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-941 置44 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-942 置45 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-943 置46 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-944 置47 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-945 置81 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-946 置48 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-947 置49 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-948 置50 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-949 置51 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-950 置52 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-951 置53 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-952 置54 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-953 置56 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-954 置57 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-955 置58 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-956 置59 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-957 置82 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-958 置83 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-959 置61 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-960 置55 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cBu- 置84 3-961 置33 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-962 置34 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-963 置35 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-964 置36 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-965 置37 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-966 置38 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-967 置39 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-968 置40 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-969 置41 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-970 置42 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-971 置60 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-972 置43 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-973 置44 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-974 置45 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-975 置46 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-976 置47 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-977 置81 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-978 置48 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-979 置49 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-980 置50 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-981 置51 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-982 置52 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-983 置53 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-984 置54 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-985 置56 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-986 置57 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-987 置58 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-988 置59 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-989 置82 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-990 置83 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-991 置61 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-992 置55 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cPn- 置84 3-993 置33 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-994 置34 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-995 置35 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-996 置36 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-997 置37 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-998 置38 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-999 置39 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-1000 置40 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-1001 置41 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-1002 置42 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-1003 置60 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-1004 置43 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-1005 置44 3,4-diClPh -CO- -CH2- -CH2-cHx- 置84 3-1006 置45 3,4-diClPh 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置84 3-1026 置34 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1027 置35 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1028 置36 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1029 置37 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1030 置38 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1031 置39 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1032 置40 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1033 置41 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1034 置42 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1035 置60 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1036 置43 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1037 置44 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1038 置45 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1039 置46 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1040 置47 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1041 置81 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1042 置48 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1043 置49 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1044 置50 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1045 置51 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1046 置52 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1047 置53 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1048 置54 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1049 置56 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1050 置57 4-ClPh -CO- -CH2- -CH2- 置84 3-1051 置58 4-ClPh 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置41 4-ClPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2202 置42 4-ClPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2203 置60 4-ClPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2204 置81 4-ClPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2205 置48 4-ClPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2206 置37 4-FPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2207 置38 4-FPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2208 置39 4-FPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2209 置40 4-FPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2210 置41 4-FPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2211 置42 4-FPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2212 置60 4-FPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2213 置81 4-FPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2214 置48 4-FPh -SO2- 単結合 -C(Me)2- 置84 3-2215 置37 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2216 置38 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2217 置39 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2218 置40 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2219 置41 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2220 置42 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2221 置60 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2222 置81 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2223 置48 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2224 置37 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2225 置38 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2226 置39 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2227 置40 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2228 置41 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2229 置42 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2230 置60 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2231 置81 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2232 置48 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2233 置37 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2234 置38 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2235 置39 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2236 置40 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2237 置41 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2238 置42 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2239 置60 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2240 置81 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2241 置48 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2- 置84 3-2242 置37 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2244 置39 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2245 置40 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2246 置41 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2247 置42 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2248 置60 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2249 置81 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2250 置48 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2251 置37 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2252 置38 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2253 置39 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2254 置40 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2255 置41 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2256 置42 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2257 置60 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2258 置81 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2259 置48 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2260 置37 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2261 置38 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2262 置39 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2263 置40 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2264 置41 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2265 置42 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2266 置60 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2267 置81 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2268 置48 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2CH2- 置84 3-2269 置37 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2270 置38 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2271 置39 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2272 置40 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2273 置41 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2274 置42 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2275 置60 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2276 置81 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2277 置48 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2278 置37 4-ClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2279 置38 4-ClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2280 置39 4-ClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2281 置40 4-ClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2282 置41 4-ClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2283 置42 4-ClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2284 置60 4-ClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2285 置81 4-ClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2286 置48 4-ClPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2287 置37 4-FPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2288 置38 4-FPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2289 置39 4-FPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2290 置40 4-FPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2291 置41 4-FPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2292 置42 4-FPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2293 置60 4-FPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2294 置81 4-FPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2295 置48 4-FPh -SO2- -CH2- -(CH2)3- 置84 3-2296 置37 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2297 置38 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2298 置39 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2299 置40 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2300 置41 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2301 置42 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2302 置60 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2303 置81 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2304 置48 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2305 置37 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2306 置38 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2307 置39 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2308 置40 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2309 置41 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2310 置42 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2311 置60 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2312 置81 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2313 置48 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2314 置37 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2315 置38 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2316 置39 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2317 置40 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2318 置41 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2319 置42 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2320 置60 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2321 置81 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2322 置48 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2C(Me)2- 置84 3-2323 置37 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2324 置38 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2325 置39 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2326 置40 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2327 置41 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2328 置42 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2329 置60 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2330 置81 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2331 置48 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2332 置37 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2333 置38 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2334 置39 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2335 置40 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2336 置41 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2337 置42 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2338 置60 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2339 置81 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2340 置48 4-ClPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2341 置37 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2342 置38 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2343 置39 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2344 置40 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2345 置41 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2346 置42 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2347 置60 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2348 置81 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2349 置48 4-FPh -SO2- -CH2- -CH2-cPr- 置84 3-2350 置37 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2351 置38 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2352 置39 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2353 置40 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2354 置41 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2355 置42 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2356 置60 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2357 置81 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2358 置48 3,4-diClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2359 置37 4-ClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2360 置38 4-ClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2361 置39 4-ClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2362 置40 4-ClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2363 置41 4-ClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2364 置42 4-ClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2365 置60 4-ClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2366 置81 4-ClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2367 置48 4-ClPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2368 置37 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2369 置38 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2370 置39 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2371 置40 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2372 置41 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2373 置42 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2374 置60 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2375 置81 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 3-2376 置48 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2- 置84 ──────────────────────────────────── 表中、「Me」はメチル、「iPr 」はイソプロピル、「A
c」はアセチル、「Ph」はフェニル基、「cPr 」はシク
ロプロパン−1,1−ジイル、「cBu 」はシクロブタン
−1,1−ジイル、「cPn 」はシクロペンタン−1,1
−ジイル、「cHx 」はシクロヘキサン−1,1−ジイル
を示し、式S* →Oは前記と同意義を示す。
[Table 3] ──────────────────────────────────── Compound No. R 1 R Two ABEZ 3-1 Place 33 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two -App. 84 3-2 App. 34 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-3 App. 35 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App.84 3-4 App.36 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App.84 3-5 App.37 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App.84 3-6 App.38 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App.84 3-7 App.39 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App.84 3-8 App.40 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App 84 3-9 App 41 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App 84 3-10 App 42 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-11 App. 60 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -Fig. 84 3-12 Fig. 43 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App 84 3-13 App 44 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-14 App. 45 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-15 App. 46 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-16 App. 47 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App 84 3-17 App 81 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App.84 3-18 App.48 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -Fig. 84 3-19 Fig. 49 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-20 App. 50 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -Fig. 84 3-21 Fig. 51 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-22 App. 52 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -Fig. 84 3-23 Fig. 53 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App.84 3-24 App.54 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-25 App. 56 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-26 App. 57 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-27 App. 58 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-28 App. 59 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-29 App. 82 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -Fig. 84 3-30 Fig. 83 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App 84 3-31 App 61 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -App. 84 3-32 App. 55 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two -Fig. 84 3-33 Fig. 33 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-34 App. 34 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-35 App. 35 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-36 Fig. 36 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-37 App. 37 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-38 Fig. 38 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-39 App. 39 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-40 App. 40 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-41 App. 41 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-42 Fig. 42 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-43 App. 60 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-44 Fig. 43 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-45 App. 44 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-46 App. 45 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-47 App. 46 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-48 App. 47 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-49 Fig. 81 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App.84 3-50 App.48 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-51 App. 49 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-52 App. 50 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-53 App. 51 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-54 App. 52 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-55 App. 53 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-56 App. 54 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-57 App. 56 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-58 App. 57 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-59 App. 58 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-60 App. 59 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-61 App. 82 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-62 App. 83 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-63 Fig. 61 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-64 App. 55 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-65 Fig. 33 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-66 Fig. 34 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-67 Fig. 35 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-68 Fig. 36 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-69 Fig. 37 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-70 Fig. 38 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-71 App. 39 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-72 App. 40 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-73 Fig. 41 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-74 Fig. 42 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-75 App. 60 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-76 Fig. 43 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-77 Fig. 44 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-78 App. 45 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-79 App. 46 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-80 App. 47 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-81 Fig. 81 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-82 Fig. 48 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-83 Fig. 49 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-84 Fig. 50 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-85 Fig. 51 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-86 Fig. 52 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-87 Fig. 53 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-88 Fig. 54 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-89 Fig. 56 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-90 Fig. 57 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-91 Fig. 58 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-92 App. 59 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-93 Fig. 82 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -Fig. 84 3-94 Fig. 83 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-95 App. 61 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-96 App. 55 3,4-diClPh -CO- Single bond-(CH Two ) Three -App. 84 3-97 App. 33 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-98 App. 34 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-99 App. 35 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-100 App. 36 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-101 App. 37 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-102 App. 38 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -Fig. 84 3-103 Fig. 39 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-104 App. 40 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-105 App. 41 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-106 App. 42 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-107 App. 60 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-108 App. 43 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-109 App. 44 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-110 App. 45 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-111 App. 46 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-112 App. 47 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -Fig. 84 3-113 Fig. 81 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-114 App. 48 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-115 App. 49 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-116 App. 50 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-117 App. 51 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-118 App. 52 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -Fig. 84 3-119 Fig. 53 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-120 App. 54 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-121 App. 56 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-122 App. 57 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -Fig. 84 3-123 Fig. 58 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-124 App. 59 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -Fig. 84 3-125 Fig. 82 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -Fig. 84 3-126 Fig. 83 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-127 App. 61 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-128 App. 55 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two C (Me) Two -App. 84 3-129 App. 33 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Pr-place 84 3-130 place 34 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two - c Pr-84 84 3-131 35 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Pr-84 84 132 132 36 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Pr-84 84-133 37 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Pr-configuration 84 3-134 configuration 38 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two - c Pr-84 84-135 39 39,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Pr-84 84 3-136 40 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Pr-84 84-137 41 41 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Pr-position 84 3-138 Setting 42 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Pr-84 84 3-139 60 3,4-diClPh -CO- 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c Pr-position 84 3-154 setting 57 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two - c Pr-place 84 3-155 place 58 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two - c Pr-place 84 3-156 place 59 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two - c Pr-84 84 3-157 82 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Pr-configuration 84 3-158 configuration 83 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two - c Pr-place 84 3-159 place 61 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two - c Pr-place 84 3-160 place 55 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two - c Pr-configuration 84 3-161 configuration 33 3,4-diClPh -CO- single bond -CH Two - c Bu-84 84 3-162 34 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Bu-84 84 3-163 35 3,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Bu-84 84-164 36 36,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Bu-84 84-165 37 37,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Bu-84 84-166 38 38,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Bu-84 84 3-167 39 39,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Bu-84 84-168 40 40,4-diClPh -CO- Single bond -CH Two - c Bu-84 84-169 41 41 3,4-diClPh 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Two -Fig. 84 3-557 Fig. 44 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-558 Fig. 45 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-559 Fig. 46 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-560 Fig. 47 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-561 Fig. 81 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -App. 84 3-562 App. 48 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-563 Fig. 49 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-564 Fig. 50 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-565 Fig. 51 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-566 Fig. 52 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-567 Fig. 53 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-568 Fig. 54 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-569 Fig. 56 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-570 Fig. 57 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-571 Fig. 58 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-572 Fig. 59 4-FPh -CO- Single bond -CH Two CH Two -Fig. 84 3-573 Fig. 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(Me) Two -App.84 3-1678 App.45 4-FPh -CO- Single bond -C (Me) Two -Fig. 84 3-1679 Fig. 46 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1680 Fig. 47 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1681 Fig. 81 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -App.84 3-1682 App.48 4-FPh -CO- Single bond -C (Me) Two -Fig. 84 3-1683 Fig. 49 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1684 Fig. 50 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1685 Fig. 51 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1686 Fig. 52 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1687 Fig. 53 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1688 Fig. 54 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1689 Fig. 56 4-FPh -CO- Single bond -C (Me) Two -Fig. 84 3-1690 Fig. 57 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1691 Fig. 58 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1692 Fig. 59 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1693 Fig. 82 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1694 Fig. 83 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1695 Fig. 61 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Fig. 84 3-1696 Fig. 55 4-FPh -CO- Single bond-C (Me) Two -Set 84 3-1697 Set 33 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-1698 Storage 34 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-1699 Storage 35 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-1700 Storage 36 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Installation 84 3-1701 Installation 37 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Place 84 3-1702 Place 38 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Place 84 3-1703 Place 39 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Installation 84 3-1704 Installation 40 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Place 84 3-1705 Place 41 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Place 84 3-1706 Place 42 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Installation 84 3-1707 Installation 60 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Place 84 3-1708 Place 43 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Place 84 3-1709 Place 44 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-1710 Storage 45 4-FPh -CO- -CH Two --C (Me) Two -Installation 84 3-1711 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Two -App.84 3-1904 App.41 4-ClPh -CH Two --CH Two --CH Two -App.84 3-1905 App.42 4-ClPh -CH Two --CH Two --CH Two -Storage 84 3-1906 Storage 60 4-ClPh -CH Two --CH Two --CH Two -Storage 84 3-1907 Storage 81 4-ClPh -CH Two --CH Two --CH Two -App.84 3-1908 App.48 4-ClPh -CH Two --CH Two --CH Two -Storage 84 3-1909 Storage 37 4-FPh -CH Two --CH Two --CH Two -Storage 84 3-1910 Storage 38 4-FPh -CH Two --CH Two --CH Two -Storage 84 3-1911 Storage 39 4-FPh -CH Two --CH Two --CH Two -Installation 84 3-1912 Installation 40 4-FPh -CH Two --CH Two --CH Two -Storage 84 3-1913 Storage 41 4-FPh -CH Two --CH Two --CH Two -Place 84 3-1914 Place 42 4-FPh -CH Two --CH Two --CH Two -Installation 84 3-1915 Installation 60 4-FPh -CH Two --CH Two --CH Two -Installation 84 3-1916 Installation 81 4-FPh -CH Two --CH Two --CH Two -Installation 84 3-1917 Installation 48 4-FPh -CH Two --CH Two --CH Two -App.84 3-1918 App.37 3,4-diClPh -CH Two --CH Two --CH Two CH Two -Storage 84 3-1919 Storage 38 3,4-diClPh -CH 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84 3-2314 Storage 37 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two C (Me) Two -Storage 84 3-2315 Storage 38 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two C (Me) Two -Installation 84 3-2316 Installation 39 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two C (Me) Two -Installation 84 3-2317 Installation 40 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two C (Me) Two -Installation 84 3-2318 Installation 41 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two C (Me) Two -Storage 84 3-2319 Storage 42 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two C (Me) Two -Place 84 3-2320 Place 60 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two C (Me) Two -Storage 84 3-2321 Storage 81 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two C (Me) Two -Storage 84 3-2322 Storage 48 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two C (Me) Two -App. 84 3-2323 App. 37 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-unit 84 3-2324 Unit 38 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-device 84 3-2325 device 39 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2326 40 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2327 41 41 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-unit 84 3-2328 Unit 42 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-unit 84 3-2329 Unit 60 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-unit 84 3-2330 Unit 81 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2331 48 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2332 37-ClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2333 38-ClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2334 39-ClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr- 84 84 3-2335 40 4-ClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2336 41-ClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2337 42-ClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2338 60 60-ClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2339 81-ClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2340 48-ClPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 843-2341 37-FPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2342 38 38-FPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-location 84 3-2343 location 39 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-place 84 3-2344 place 40 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2345 Station 41 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-place 84 3-2346 Place 42 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 3-2347 60-FPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 2-2348 81 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-place 84 3-2349 place 48 4-FPh -SO Two --CH Two --CH Two - c Pr-84 84 2-2350 37 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2351 Storage 38 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2352 Storage 39 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -App. 84 3-2353 App. 40 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2354 Storage 41 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -App. 84 3-2355 App. 42 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -App. 84 3-2356 App. 60 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2357 Storage 81 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2358 Storage 48 3,4-diClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2359 Storage 37 4-ClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2360 Storage 38 4-ClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -App. 84 3-2361 App. 39 4-ClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -App. 84 3-2362 App. 40 4-ClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Set 84 3-2363 Set 41 4-ClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Set 84 3-2364 Set 42 4-ClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2365 Storage 60 4-ClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Set 84 3-2366 Set 81 4-ClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2367 Storage 48 4-ClPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2368 Storage 37 4-FPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2369 Storage 38 4-FPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Place 84 3-2370 Place 39 4-FPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2371 Storage 40 4-FPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2372 Storage 41 4-FPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2373 Storage 42 4-FPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2374 Storage 60 4-FPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Installation 84 3-2375 Installation 81 4-FPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -Storage 84 3-2376 Storage 48 4-FPh -SO Two --CH Two --C (Me) Two -置 84 ──────────────────────────────────── In the table, “Me” is methyl, “iPr "Is isopropyl," A
"c" is acetyl, "Ph" is a phenyl group, " c Pr "
Lopropane-1,1-diyl, " c "Bu" is cyclobutane
-1,1-diyl, " c "Pn" is cyclopentane-1,1
-Jeir, " c "Hx" is cyclohexane-1,1-diyl
And the equation S * → O is as defined above.

【0461】上記「表1」の化合物のうち、好適な化合
物としては、化合物番号1−1025乃至化合物番号1
−1536及び化合物番号1−4097の化合物を挙げ
ることができる。更に、好適な化合物としては、化合物
番号1−1089乃至化合物番号1−1120の化合
物、化合物番号1−1217乃至化合物番号1−128
0の化合物、化合物番号1−1313乃至化合物番号1
−1344の化合物、化合物番号1−1505乃至化合
物番号1−1536の化合物及び化合物番号1−409
7を挙げることができる。最も好適な化合物としては、
化合物番号1−1089乃至化合物番号1−1120の
化合物、化合物番号1−1313乃至化合物番号1−1
344の化合物及び化合物番号1−4097を挙げるこ
とができる。
Among the compounds shown in Table 1 above, preferred compounds are Compound Nos. 1-1025 to 1
-1536 and compound No. 1-4097. Further, preferred compounds include compounds of Compound Nos. 1-1089 to 1-1120, and Compounds Nos. 1-1217 to 1-128.
0, Compound Nos. 1-1313 to 1
Compound No.-1344, Compound Nos. 1-1505 to 1-1536 and Compound No.1-409
7 can be mentioned. The most preferred compounds include
Compounds Nos. 1-1108 to 1-1120, Compound Nos. 1-1313 to 1-11-1
344 and Compound No. 1-4097.

【0462】上記「表2」の化合物のうち、好適な化合
物としては、化合物番号2−1537乃至化合物番号2
−1728の化合物、化合物番号2−1825乃至化合
物番号2−1920の化合物、化合物番号2−1969
乃至化合物番号2−2016の化合物、化合物番号2−
2113乃至化合物番号2−2160の化合物、及び、
化合物番号2−2257乃至化合物番号2−2352の
化合物、を挙げることができる。更に、好適な化合物と
しては、化合物番号2−1825乃至化合物番号2−1
920の化合物、化合物番号2−1969乃至化合物番
号2−2016の化合物、及び、化合物番号2−225
7乃至化合物番号2−2352の化合物を挙げることが
できる。最も好適な化合物としては、化合物番号2−1
969乃至化合物番号2−2016の化合物を挙げるこ
とができる。
Preferred compounds among the compounds in Table 2 above are Compound Nos. 2-1537 to 2
Compound No. -1728, Compound No. 2-1825 to Compound No. 2-1920, Compound No. 2-1969
To Compound No. 2-2016, Compound No. 2-
2113 to compound No. 2-2160, and
Compounds Nos. 2-2257 to 2-2352 can be mentioned. Further, preferred compounds include Compound Nos. 2-1825 to 2-1.
Compound No. 920, Compound Nos. 2-1969 to 2-2016, and Compound No. 2-225
7 to Compound No. 2-2352. The most preferred compound is Compound No. 2-1.
969 to Compound No. 2-2016.

【0463】上記「表3」の化合物のうち、好適な化合
物としては、化合物番号3−1乃至3−64、及び3−
97乃至3−160の化合物を挙げることができる。
Among the compounds shown in Table 3 above, preferred compounds are Compound Nos. 3-1 to 3-64 and 3-
97 to 3-160.

【0464】更に好適な化合物としては、化合物番号3
−5乃至3−11、3−17、3−18、3−37乃至
3−43、3−49、3−50、3−101乃至3−1
07、3−113、3−114、3−133乃至3−1
39、3−145、及び3−146の化合物を挙げるこ
とができる。
Further preferred compounds include compound No. 3
-5 to 3-11, 3-17, 3-18, 3-37 to 3-43, 3-49, 3-50, 3-101 to 3-1
07, 3-113, 3-114, 3-133 to 3-1
39, 3-145, and 3-146.

【0465】最も好適には、化合物番号3−7、3−
8、3−10、3−11、3−39、3−40、3−4
2、3−43、3−103、3−104、3−106、
3−107、3−135、3−136、3−138及び
3−139の化合物を挙げることができる。
Most preferably, Compound Nos. 3-7 and 3-
8, 3-10, 3-11, 3-39, 3-40, 3-4
2, 3-43, 3-103, 3-104, 3-106,
The compounds of 3-107, 3-135, 3-136, 3-138 and 3-139 can be mentioned.

【0466】以下に、参考例を挙げて、具体的に説明す
る。
Hereinafter, a specific example will be described with reference to a reference example.

【0467】[0467]

【参考例1】N−tert−ブトキシカルボニル−4−フェニルピペリジ
ン−4−カルボン酸ジメチルアミド N−tert−ブトキシカルボニル−4−フェニルピペリジ
ン−4−カルボン酸1.0g(3.27ミリモル)を、
無水塩化メチレン20mlに溶解し、WSC(水溶性カ
ルボジイミド:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド・塩酸塩)690mg(3.
6ミリモル)、HOBT(1−ハイドロキシベンゾトリ
アゾ−ル)490mg(3.6ミリモル)及びジイソプ
ロピルエチルアミン1.3ml(7.53ミリモル)、
ジメチルアミン塩酸塩295mg(3.93ミリモル)
を加え、窒素雰囲気下、室温にて、15時間攪拌した。
反応液を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒;
酢酸エチル:n−ヘキサン=10:1〜7:1)にて精
製を行い、目的化合物を白色結晶として、925mg
(85%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δppm:7.34(2H,dt,J=6.7,1.9Hz),7.26-7.21(3H,m),
3.96(2H,br.s),3.21(2H,br.s),2.85(3H,br.s),2.60(3H,
br.s),2.31(2H,d,J=12.05Hz),1.87(2H,br.s),1.45(9H,
s) 質量分析値 m/z 332(M+
Reference Example 1 N-tert-butoxycarbonyl-4-phenylpiperidi
4-Carboxylic acid dimethylamide N-tert-butoxycarbonyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid 1.0 g (3.27 mmol)
It was dissolved in 20 ml of anhydrous methylene chloride, and 690 mg of WSC (water-soluble carbodiimide: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) (3.
HOBT (1-hydroxybenzotriazole) 490 mg (3.6 mmol) and diisopropylethylamine 1.3 ml (7.53 mmol),
295 mg (3.93 mmol) of dimethylamine hydrochloride
Was added and stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 15 hours.
The reaction solution was diluted with methylene chloride, washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After the solvent was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel chromatography (developing solvent;
Purification was performed using ethyl acetate: n-hexane = 10: 1 to 7: 1) to obtain 925 mg of the target compound as white crystals.
(85%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δppm: 7.34 (2H, dt, J = 6.7,1.9Hz), 7.26-7.21 (3H, m),
3.96 (2H, br.s), 3.21 (2H, br.s), 2.85 (3H, br.s), 2.60 (3H,
br.s), 2.31 (2H, d, J = 12.05Hz), 1.87 (2H, br.s), 1.45 (9H,
s) Mass spec value m / z 332 (M + )

【0468】[0468]

【参考例2】4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミ
ド・塩酸塩 [参考例1]で合成したアミド体900mg(2.7ミ
リモル)を、酢酸エチル10mlに溶解し、4規定塩酸
ジオキサン5mlを、氷冷下、加え、0℃で1時間攪拌
した。析出した結晶を濾取し、目的化合物を白色結晶と
して、690mg(95%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d
6 ) δppm:9.02(1H,br.s),7.43(2H,t,J=7.6Hz),
7.31(1H,d,J=7.2Hz),7.23(2H,d,J=7.1Hz),3.25(2H,d,J=
13.1Hz),3.03(2H,t,J=12.1Hz),2.79(3H,br.s),2.54(3H,
br.s),2.37(2H,d,J=12.9Hz),2.11(2H,dt,J=13.4,3.3Hz) 質量分析値 m/z 232(フリー体 M+
[Reference Example 2] 4-Phenylpiperidine-4-carboxylic acid dimethylamine
The de hydrochloride [Reference Example 1] synthesized amide 900 mg (2.7 mmol) was dissolved in ethyl acetate 10 ml, 4N hydrochloric acid-dioxane 5 ml, under ice-cooling, the mixture was stirred for 1 hour at 0 ℃ . The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 690 mg (95%) of the target compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d
6 ) δppm: 9.02 (1H, br.s), 7.43 (2H, t, J = 7.6Hz),
7.31 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.1Hz), 3.25 (2H, d, J =
13.1Hz), 3.03 (2H, t, J = 12.1Hz), 2.79 (3H, br.s), 2.54 (3H,
br.s), 2.37 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.11 (2H, dt, J = 13.4, 3.3 Hz) Mass spec. m / z 232 (free M + )

【0469】[0469]

【参考例3】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]塩酸塩
Reference Example 3 Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine] hydrochloride

【0470】[0470]

【参考例3(a)】1’−シアノスピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン] シアン化臭素2.34g(22.1ミリモル)を無水ク
ロロホルム20mlに溶解し、還流下、J. Org. Chem.,4
1巻、2628頁(1976年)に記載の方法に準じて
合成した1’−メチル−スピロ[ベンゾ[c]チオフェ
ン−1(3H),4’−ピペリジン]2.2g(10ミ
リモル)の無水クロロホルム溶液を、窒素雰囲気下、2
0分かけて滴下した。9時間還流させた後、冷却し、氷
冷した1規定塩酸水にあけ、次いで、クロロホルム層を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒:酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9)に
て精製し、白色結晶の目的化合物1.3g(56%)を
得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δppm :7.38-7.27(3H,m),7.21(1H,dd,J=1.9,6.4Hz),4.
20(2H,s),3.51(2H,m),3.37(2H,dt,J=2.2,12.9Hz),2.29
(2H,dt,J=4.6,12.9Hz),1.91(2H,m) マススペクトル:231((M+H)+
Reference Example 3 (a) 1′-cyanospiro [benzo [c] thiophene-1 (3
H), 4'-Piperidine] 2.34 g (22.1 mmol) of bromine cyanide are dissolved in 20 ml of anhydrous chloroform, and the mixture is refluxed with J. Org. Chem., 4
1, 2 '(2.276 g, 10 mmol) of 1'-methyl-spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine] synthesized according to the method described in page 2628 (1976). Chloroform solution under nitrogen atmosphere, 2
It was added dropwise over 0 minutes. After refluxing for 9 hours, the mixture was cooled, poured into ice-cooled 1N hydrochloric acid, then the chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent
The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 9) to obtain 1.3 g (56%) of the target compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δppm: 7.38-7.27 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 1.9,6.4Hz), 4.
20 (2H, s), 3.51 (2H, m), 3.37 (2H, dt, J = 2.2,12.9Hz), 2.29
(2H, dt, J = 4.6,12.9Hz), 1.91 (2H, m) Mass spectrum: 231 ((M + H) + )

【0471】[0471]

【参考例3(b)】1’−tert−ブトキシカルボニルスピロ[ベンゾ[c]
チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン] 参考例3(a)で合成した、1’−シアノスピロ[ベン
ゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]
1.3g(5.64ミリモル)を、20%塩酸水に溶解
し、20時間還流させた。反応液を冷却し、酢酸エチル
で洗浄後、水層を10%水酸化ナトリウム水でアルカリ
性にし、クロロホルムで3回抽出した。溶媒を減圧留去
した後、残渣を無水塩化メチレンに溶解し、トリエチル
アミン1.15ml(8.18ミリモル)を加え、氷冷
下、ジ−tert−ブチルジカーボネート1.45g(6.
64ミリモル)を加え、室温にて、2時間攪拌した。反
応液を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩水で、順
次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル:n−ヘキサン
=3:97)で精製し、白色結晶の目的化合物1.65
g(96%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δppm :7.28-7.24(3H,m),7.17-7.15(1H,m),4.23(2H,b
r.s),4.19(2H,s),3.02(2H,br.s),2.07(2H,dt,J=4.4,13H
z),1.88(2H,m),1.49(9H,s) マススペクトル:305(M+
Reference Example 3 (b) 1′-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c]
Thiophene-1 (3H), 4′-piperidine] 1′-cyanospiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4′-piperidine] synthesized in Reference Example 3 (a).
1.3 g (5.64 mmol) was dissolved in 20% aqueous hydrochloric acid and refluxed for 20 hours. After the reaction solution was cooled and washed with ethyl acetate, the aqueous layer was made alkaline with 10% aqueous sodium hydroxide and extracted three times with chloroform. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in anhydrous methylene chloride, 1.15 ml (8.18 mmol) of triethylamine was added, and 1.45 g of di-tert-butyl dicarbonate (6.
64 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with methylene chloride and washed sequentially with water and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: n-hexane = 3: 97) to obtain 1.65 of the target compound as white crystals.
g (96%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δppm: 7.28-7.24 (3H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 4.23 (2H, b
rs), 4.19 (2H, s), 3.02 (2H, br.s), 2.07 (2H, dt, J = 4.4,13H
z), 1.88 (2H, m), 1.49 (9H, s) Mass spectrum: 305 (M + )

【0472】[0472]

【参考例3(c)】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]塩酸塩 参考例3(b)で合成した、1’−tert−ブトキシカル
ボニルスピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),
4’−ピペリジン]150mg(0.49ミリモル)を、
無水塩化メチレン3mlに溶解し、4規定塩酸−ジオキサ
ン1mlを加え、室温にて、1時間攪拌した後、析出した
結晶を濾取し、白色結晶の目的化合物108mg(91
%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d
6 ) δppm :9.77(2H,br.s),7.37-7.25(4H,m),4.24(2
H,s),3.67(2H,d,J=12.6Hz),3.26(2H,dt,J=12.6,2.5Hz),
2.74(2H,dt,J=3.8,14.0Hz),2.09(2H,d,J=14.0Hz) マススペクトル:206((M+H)+ )(フリー体)
Reference Example 3 (c) Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine] was synthesized Hydrochloride Reference Example 3 (b), 1'-tert- butoxycarbonyl-spiro [benzo [c] thiophene -1 (3H),
4′-piperidine] 150 mg (0.49 mmol)
The residue was dissolved in 3 ml of anhydrous methylene chloride, 1 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d
6 ) δppm: 9.77 (2H, br.s), 7.37-7.25 (4H, m), 4.24 (2H
H, s), 3.67 (2H, d, J = 12.6Hz), 3.26 (2H, dt, J = 12.6,2.5Hz),
2.74 (2H, dt, J = 3.8,14.0Hz), 2.09 (2H, d, J = 14.0Hz) Mass spectrum: 206 ((M + H) + ) (free form)

【0473】[0473]

【参考例4】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−2−オキシド 塩酸塩
Reference Example 4 Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine] -2-oxide hydrochloride

【0474】[0474]

【参考例4(a)】1’−tert−ブトキシカルボニルスピロ[ベンゾ[c]
チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン−2−オキ
シド 参考例3(b)で合成した、1’−tert−ブトキシカル
ボニルスピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),
4’−ピペリジン]485mg(1.59ミリモル)を、
無水塩化メチレン5mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム1
48mg(1.76ミリモル)を加えた。氷冷下、メタク
ロロ過安息香酸325mg(1.88ミリモル,85%含
量)を加えた。氷冷にて、30分、攪拌した後、塩化メ
チレンで希釈し、水及び飽和食塩水で、順次、洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を
留去し、残渣を、薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:
酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)にて精製し、白色
結晶の目的化合物498mg(98%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δppm :7.37-7.32(3H,m),7.25-7.23(1H,m),4.37(1H,d,
J=16.7Hz),4.13(2H,br.s),4.05(2H,d,J=16.7Hz),3.21(2
H,br.s),2.43(1H,m),2.21(1H,m),1.70(1H,m),1.61(1H,
m),1.50(9H,s) マススペクトル:322((M+H)+
Reference Example 4 (a) 1′-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c]
Thiophene-1 (3H), 4'-piperidine-2-oxo
1′-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), synthesized in Sid Reference Example 3 (b),
4'-piperidine] 485 mg (1.59 mmol)
Dissolve in 5 ml of anhydrous methylene chloride and add sodium hydrogen carbonate 1
48 mg (1.76 mmol) were added. Under ice-cooling, 325 mg (1.88 mmol, 85% content) of metachloroperbenzoic acid was added. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, the mixture was diluted with methylene chloride and washed with water and saturated saline in this order. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to thin layer chromatography (developing solvent:
Purification by ethyl acetate: n-hexane = 2: 1) gave 498 mg (98%) of the target compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δppm: 7.37-7.32 (3H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 4.37 (1H, d,
J = 16.7Hz), 4.13 (2H, br.s), 4.05 (2H, d, J = 16.7Hz), 3.21 (2H
H, br.s), 2.43 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.61 (1H, m
m), 1.50 (9H, s) Mass spectrum: 322 ((M + H) + )

【0475】[0475]

【参考例4(b)】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−2−オキシド 塩酸塩 参考例4(a)で合成した、1’−tert−ブトキシカル
ボニルスピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),
4’−ピペリジン]−2−オキシド295mg(0.92
ミリモル)を、塩化メチレン3mlに溶解し、氷冷下、4
規定塩酸−ジオキサン1mlを加えた。氷冷下、1時間、
攪拌した後、析出した結晶を濾取し、白色結晶の目的化
合物173mg(75%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d
6 ) δppm :9.13(2H,br.s),7.44-7.36(3H,m),7.33-
7.31(1H,m),4.66(1H,d,J=17Hz),4.08(1H,d,J=17Hz),3.4
9-3.37(2H,m),3.15-3.00(2H,m),2.66-2.57(1H,m),2.27-
2.23(1H,m),2.18-2.10(1H,m),1.97-1.93(1H,m) マススペクトル:222((M+H)+ )(フリー体)
Reference Example 4 (b) Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine] -2-oxide hydrochloride 1′-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), synthesized in Reference Example 4 (a),
4'-piperidine] -2-oxide (295 mg, 0.92
Mmol) was dissolved in 3 ml of methylene chloride, and cooled under ice-cooling.
1 ml of normal hydrochloric acid-dioxane was added. 1 hour under ice cooling
After stirring, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 173 mg (75%) of the target compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d
6 ) δppm: 9.13 (2H, br.s), 7.44-7.36 (3H, m), 7.33-
7.31 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 17Hz), 4.08 (1H, d, J = 17Hz), 3.4
9-3.37 (2H, m), 3.15-3.00 (2H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 2.27-
2.23 (1H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.97-1.93 (1H, m) Mass spectrum: 222 ((M + H) + ) (free form)

【0476】[0476]

【参考例5】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−2−オキシド
Reference Example 5 Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine] -2-oxide

【0477】[0477]

【参考例5(a)】1’−tert−ブトキシカルボニル−スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン] 2−ブロモベンジルチオール81.0g(0.40モ
ル)をテトラヒドロフラン800ml中に溶解し、−7
8℃にてn−ブチルリチウム(1.6モル、ヘキサン溶
液)516ml(0.84モル)を6時間かけて滴下し
た。同温にて1.5時間撹拌した後、N−tert−ブ
トキシカルボニル−4−ピペリドン79.5g(0.4
0モル)のテトラヒドロフラン800ml溶液を3時間
かけて滴下した。さらに1時間撹拌した後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に4規定硫酸2リ
ットルを加え、14時間加熱還流した。次いで氷冷下、
水酸化ナトリウム350g(8.75モル)でアルカリ
性とし、ジ−tert−ブチルジカーボネート102g
(0.47モル)を加え、1時間撹拌した。塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=97:3)により精製し、目的化合物
を白色結晶として、56g得た。
Reference Example 5 (a) 1′-tert-butoxycarbonyl-spiro [benzo
[C] Thiophene-1 (3H), 4'-piperidine] 81.0 g (0.40 mol) of 2-bromobenzylthiol was dissolved in 800 ml of tetrahydrofuran, and -7
At 8 ° C., 516 ml (0.84 mol) of n-butyllithium (1.6 mol, hexane solution) was added dropwise over 6 hours. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, 79.5 g of N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone (0.4 g) was added.
(0 mol) in 800 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 3 hours. After further stirring for 1 hour, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 2 L of 4N sulfuric acid was added to the residue, and the mixture was refluxed for 14 hours. Then under ice cooling,
The mixture was made alkaline with 350 g (8.75 mol) of sodium hydroxide and 102 g of di-tert-butyl dicarbonate.
(0.47 mol) was added and stirred for 1 hour. After extraction with methylene chloride, the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 97: 3) to obtain 56 g of the desired compound as white crystals.

【0478】融点 131.0〜132.5℃(n−ヘ
キサン−酢酸エチル) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.28-7.24(3H,m),7.17-7.15(1H,m),4.23(2H,b
r.s),4.19(2H,s),3.02(2H,br.s),2.07(2H,dt,J=4.4,13H
z),1.88(2H,m),1.49(9H,s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):297
0、1680、1428、1234、1163 マススペクトル(FAB)m/z:306((M+H)
+ )。
131.0-132.5 ° C. (n-hexane-ethyl acetate) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.28-7.24 (3H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 4.23 (2H, b
rs), 4.19 (2H, s), 3.02 (2H, br.s), 2.07 (2H, dt, J = 4.4,13H
z), 1.88 (2H, m), 1.49 (9H, s) Infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 297
0, 1680, 1428, 1234, 1163 Mass spectrum (FAB) m / z: 306 ((M + H)
+ ).

【0479】[0479]

【参考例5(b)】1’−tert−ブトキシカルボニル−スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
2−オキシド 参考例5(a)で得られた1’−tert−ブトキシカ
ルボニル−スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン]42.0g(0.14モル)
をクロロホルム 420ml中に溶解し、炭酸水素ナト
リウム12.7g(0.15モル)を加え、氷冷下、m
−クロロ過安息香酸28.0g(85%含有、0.14
モル)を少量ずつ加えた。さらに氷冷下、30分間撹拌
後、ヨウ化カリウム10gを加え、室温にて30分間撹
拌した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢
酸エチル=1:1)により精製し、目的化合物を白色結
晶として、42g得た。
Reference Example 5 (b) 1′-tert-butoxycarbonyl-spiro [benzo
[C] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-
2-Oxide 1'-tert-butoxycarbonyl-spiro [benzo [c] thiophene-1 (3) obtained in Reference Example 5 (a)
H), 4'-piperidine] 42.0 g (0.14 mol)
Was dissolved in 420 ml of chloroform, 12.7 g (0.15 mol) of sodium hydrogencarbonate was added, and m was added under ice-cooling.
28.0 g of chloroperbenzoic acid (containing 85%, 0.14
Mol) was added in small portions. After further stirring for 30 minutes under ice cooling, 10 g of potassium iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After washing with water and saturated saline, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 42 g of the desired compound as white crystals.

【0480】 融点 103〜107℃(ジイソプロピルエーテル) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3 )δ
ppm:7.37-7.32(3H,m),7.25-7.23(1H,m),4.37(1H,d,
J=16.7Hz),4.13(2H,br.s),4.05(2H,d,J=16.7Hz),3.21(2
H,br.s),2.43(1H,m),2.21(1H,m),1.70(1H,m),1.61(1H,
m),1.50 (9H,s) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):298
5、1686、1429、1368、1286、116
7 マススペクトル(FAB)m/z:322((M+H)
+ )。
103-107 ° C. (diisopropyl ether) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ
ppm: 7.37-7.32 (3H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 4.37 (1H, d,
J = 16.7Hz), 4.13 (2H, br.s), 4.05 (2H, d, J = 16.7Hz), 3.21 (2H
H, br.s), 2.43 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.61 (1H, m
m), 1.50 (9H, s) infrared absorption spectrum ν max cm -1 (KBr): 298
5, 1686, 1429, 1368, 1286, 116
7 Mass spectrum (FAB) m / z: 322 ((M + H)
+ ).

【0481】[0481]

【参考例5(c)】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−2−オキシド 参考例5(b)で得られた1’−tert−ブトキシカ
ルボニル−スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン]−2−オキシド42.0g
(0.13モル)を2−プロパノール(420ml)に
溶解し、氷冷下、4規定塩酸ジオキサン溶液(150m
l)を加え、4時間撹拌した。ジエチルエーテル(20
0ml)を加え、氷冷下1時間放置後、析出した結晶を
濾取し、得られた結晶を5%水酸化ナトリウム水(20
0ml)に溶解した。塩化メチレンで抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的
化合物を白色アモルファスとして、21.7g得た。
Reference Example 5 (c) Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine] -2-oxide 1′-tert-butoxycarbonyl-spiro [benzo [c] thiophene-1 (3) obtained in Reference Example 5 (b)
H), 4'-Piperidine] -2-oxide 42.0 g
(0.13 mol) was dissolved in 2-propanol (420 ml), and 4N hydrochloric acid in dioxane (150 m
l) was added and stirred for 4 hours. Diethyl ether (20
0 ml) and left for 1 hour under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were washed with 5% aqueous sodium hydroxide (20%).
0 ml). After extraction with methylene chloride, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 21.7 g of the target compound as white amorphous.

【0482】[0482]

【参考例6】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−2,2−ジオキシド 塩酸塩
Reference Example 6 Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine] -2,2-dioxide hydrochloride

【0483】[0483]

【参考例6(a)】1’−tert−ブトキシカルボニルスピロ[ベンゾ[c]
チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−2,2
−ジオキシド 参考例4(a)で合成した、1’−tert−ブトキシカル
ボニルスピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),
4’−ピペリジン]−2−オキシド190mg(0.59
ミリモル)を、メタノール30mlに溶解し、オキソンTM
270mg(1.77ミリモル)の10ml水溶液を加え
た。室温にて、5日間、攪拌した後、水にあけ、クロロ
ホルムで2回抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を、薄層クロ
マトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル:n−ヘキサン
=1:1)にて精製し、白色結晶の目的化合物175mg
(88%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3
δppm :7.52-7.27(3H,m),7.23-7.20(1H,m),4.36(2H,
s),4.10(2H,br.s),3.44(2H,br.s),2.38(2H,m),2.00(2H,
m),1.50(9H,s) マススペクトル:337(M+
Reference Example 6 (a) 1′-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c]
Thiophene-1 (3H), 4'-piperidine] -2,2
1′-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), synthesized in -Dioxide Reference Example 4 (a),
4'-piperidine] -2-oxide 190 mg (0.59
Of Oxone
270 mg (1.77 mmol) of a 10 ml aqueous solution were added. After stirring at room temperature for 5 days, the mixture was poured into water and extracted twice with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by thin-layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) to give 175 mg of the target compound as white crystals.
(88%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 )
δppm: 7.52-7.27 (3H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 4.36 (2H, m
s), 4.10 (2H, br.s), 3.44 (2H, br.s), 2.38 (2H, m), 2.00 (2H,
m), 1.50 (9H, s) Mass spectrum: 337 (M + )

【0484】[0484]

【参考例6(b)】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−2,2−ジオキシド 塩酸塩 参考例6(a)で合成した、1’−tert−ブトキシカル
ボニルスピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),
4’−ピペリジン]−2,2−ジオキシド170mg
(0.5ミリモル)を、塩化メチレン3mlに溶解し、氷
冷下、4規定塩酸−ジオキサン1mlを加えた。氷冷下、
1時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、白色結晶の目的
化合物131mg(95%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO−d
6 ) δppm :9.32(2H,br.s),7.51-7.35(4H,m),4.74(2
H,s),3.45-3.67(2H,m),3.24-3.12(2H,m),2.47-2.43(4H,
m) マススペクトル:238((M+H)+ )(フリー体)
Reference Example 6 (b) Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine] -2,2-dioxide hydrochloride 1′-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), synthesized in Reference Example 6 (a),
4'-Piperidine] -2,2-dioxide 170 mg
(0.5 mmol) was dissolved in 3 ml of methylene chloride, and 1 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane was added under ice cooling. below freezing,
After stirring for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 131 mg (95%) of the target compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d
6 ) δppm: 9.32 (2H, br.s), 7.51-7.35 (4H, m), 4.74 (2H
H, s), 3.45-3.67 (2H, m), 3.24-3.12 (2H, m), 2.47-2.43 (4H,
m) Mass spectrum: 238 ((M + H) + ) (free form)

【0485】[0485]

【参考例7】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテン−1−
オール tert−ブチルジメチルシリルエーテル
Reference Example 7 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butene-1-
All tert-butyldimethylsilyl ether

【0486】[0486]

【参考例7(a)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソ−1−
プロパノール エチル 3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキ
ソプロピオネート119g(0.46モル)をエタノー
ル2.4リットル中に溶解し、オルトギ酸エチル115
ml(0.68モル)及びp−トルエンスルホン酸4.
4g(22.8ミリモル)を加え、8時間加熱還流し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水1リットル中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した(700ml×3回)。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残渣をテトラヒドロフラン8
00mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム25.
9g(0.68モル)のテトラヒドロフラン4リットル
の懸濁液に、氷冷下、1時間かけて滴下した。0℃にて
2時間撹拌後、水(250ml)、10%水酸化ナトリ
ウム水(125ml)を加え、さらに室温で1時間撹拌
した。セライト濾過し、濾液を飽和食塩水1リットル中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をクロロホルム50
0ml中に溶解した。氷冷下、50%トリフルオロ酢酸
500mlを30分間かけて滴下し、さらに30分間撹
拌した。塩化メチレン300mlで反応液を希釈し、有
機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘ
キサン:酢酸エチル=9:1)により精製し、目的化合
物を白色結晶として、46g得た。
Reference Example 7 (a) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxo-1-
119 g (0.46 mol) of propanolethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxopropionate are dissolved in 2.4 liters of ethanol, and ethyl orthoformate 115 is dissolved.
ml (0.68 mol) and p-toluenesulfonic acid4.
4 g (22.8 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. The reaction solution was poured into 1 liter of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate (700 ml × 3 times). The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was treated with tetrahydrofuran 8
Dissolved in lithium aluminum hydride.
To a suspension of 4 g of tetrahydrofuran of 9 g (0.68 mol) was added dropwise over 1 hour under ice cooling. After stirring at 0 ° C. for 2 hours, water (250 ml) and 10% aqueous sodium hydroxide (125 ml) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered through celite, the filtrate was poured into 1 liter of saturated saline, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
Dissolved in 0 ml. Under ice-cooling, 500 ml of 50% trifluoroacetic acid was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction solution was diluted with 300 ml of methylene chloride, and the organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain 46 g of the desired compound as white crystals.

【0487】核磁気共鳴スペクトル(270MHz、C
DCl3 )δppm:8.05(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,
J=2.0,8.1Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),4.04(2H,m),3.19(2
H,t,J=5.3Hz),2.44(1H,t,J=6.6Hz, D2O消失)。
Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, C
DCl 3 ) δ ppm: 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, dd,
J = 2.0,8.1Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.04 (2H, m), 3.19 (2
H, t, J = 5.3Hz) , 2.44 (1H, t, J = 6.6Hz, D 2 O disappeared).

【0488】[0488]

【参考例7(b)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソ−1−
プロパノール tert−ブチルジメチルシリルエーテ
参考例7(a)で得られた3−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−3−オキソ−1−プロパノール46.0g
(0.21モル)をジメチルホルムアミド460ml中
に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン35ml(0.2
5モル)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン3
8.0g(0.25モル)を加え、0℃にて2時間撹拌
した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行い、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチ
ル=96:4)により精製し、目的化合物を白色結晶と
して、66.1g得た。
Reference Example 7 (b) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxo-1-
Propanol tert-butyldimethylsilyl ether
Obtained in Le Reference Example 7 (a) 3- (3,4- dichlorophenyl) -3-oxo-1-propanol 46.0g
(0.21 mol) was dissolved in 460 ml of dimethylformamide, and under ice-cooling, 35 ml of triethylamine (0.2 ml) was dissolved.
5 mol) and tert-butyldimethylchlorosilane 3
8.0 g (0.25 mol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Pour the reaction solution into water, extract with ethyl acetate,
The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane: ethyl acetate = 96: 4) to obtain 66.1 g of the desired compound as white crystals.

【0489】核磁気共鳴スペクトル(270MHz、C
DCl3 )δppm:8.06(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,dd,
J=2.0,8.3Hz),7.55(1H,d,J=8.3Hz),4.04(2H,t,J=6.3H
z),3.13(2H,t,J=6.3Hz),0.85(9H,s),0.04(6H,s)。
The nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, C
DCl 3 ) δ ppm: 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd,
J = 2.0,8.3Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.3H
z), 3.13 (2H, t, J = 6.3 Hz), 0.85 (9H, s), 0.04 (6H, s).

【0490】[0490]

【参考例7(c)】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテン−1−
オール tert−ブチルジメチルシリルエーテル メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド215g
(0.60モル)及びt−ブトキシカリウム54g
(0.48モル)を乾燥したベンゼン2リットルに加
え、室温で9時間撹拌した。参考例7(b)で得られた
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソ−1−
プロパノール tert−ブチルジメチルシリルエーテ
ル40g(0.12モル)をベンゼン800mlに溶解
して、2時間半かけてゆっくり滴下した。水1リットル
を反応液に加え、氷冷下、30分間撹拌した。有機層を
分液後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン)にて精製
し、目的化合物を23.5g得た。
Reference Example 7 (c) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butene-1-
All tert-butyldimethylsilyl ether methyltriphenylphosphonium bromide 215 g
(0.60 mol) and 54 g of potassium t-butoxide
(0.48 mol) was added to 2 liters of dry benzene and stirred at room temperature for 9 hours. 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxo-1- obtained in Reference Example 7 (b)
40 g (0.12 mol) of propanol tert-butyldimethylsilyl ether was dissolved in 800 ml of benzene, and slowly added dropwise over 2.5 hours. One liter of water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes. The organic layer was separated, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: n-hexane) to obtain 23.5 g of the desired compound.

【0491】核磁気共鳴スペクトル(400MHz,C
DCl3 ) δppm:7.50(1H,d,J=2.1Hz),7.38(1H,
d,J=8.1Hz),7.24(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),5.35(1H,s),5.16
(1H,s),3.70(2H,t,J=6.9Hz),2.67(2H,t,J=6.9Hz),0.86
(9H,s),0.00(6H,s)。
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, C
DCl 3 ) δ ppm: 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1H,
d, J = 8.1Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.1,2.1Hz), 5.35 (1H, s), 5.16
(1H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 0.86
(9H, s), 0.00 (6H, s).

【0492】[0492]

【参考例8】3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ブテン−1−
オール tert−ブチルジメチルシリルエーテル 金属マグネシウム片129mg(5.31ミリモル)を
ジエチルエーテル2mlに加え、少量のヨウ素を加え
た。3,4−ジクロロブロモベンゼン1.01g(4.
47ミリモル)のジエチルエーテル(1ml)溶液を滴
下して、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。3−ヨ
ード−3−ブテン−1−オール tert−ブチルジメ
チルシリルエーテル500mg(1.60ミリモル)及
びビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロ
リド34mg(0.048ミリモル)を乾燥したテトラ
ヒドロフラン5mlに溶解して、窒素雰囲気下、室温に
て、先に調製したグリニヤール試薬を滴下した。反応液
を昇温しながらジエチルエーテルを留去した後、60℃
で1時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:n−ヘキサン)で精製を行い、目的化合物を42
2mg得た。各種機器データは参考例7(c)で得られ
たものと一致した。
Reference Example 8 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-butene-1-
129 mg (5.31 mmol) of all tert-butyldimethylsilyl ether metal magnesium was added to 2 ml of diethyl ether, and a small amount of iodine was added. 1.01 g of 3,4-dichlorobromobenzene (4.
(47 mmol) in diethyl ether (1 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. 3-Iodo-3-buten-1-ol 500 mg (1.60 mmol) of tert-butyldimethylsilyl ether and 34 mg (0.048 mmol) of bistriphenylphosphinepalladium (II) chloride were dissolved in 5 ml of dry tetrahydrofuran. The Grignard reagent prepared above was added dropwise at room temperature under a nitrogen atmosphere. Diethyl ether was distilled off while raising the temperature of the reaction solution, and then 60 ° C.
For 1 hour. The reaction solution was poured into an aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane) to obtain the target compound (42).
2 mg were obtained. Various instrument data were consistent with those obtained in Reference Example 7 (c).

【0493】[0493]

【参考例9】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−(2S)−オキシド 塩酸塩
Reference Example 9 Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine]-(2S) -oxide hydrochloride

【0494】[0494]

【参考例9(a)】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−(2S)−オキシド (S)−(+)−
マンデル酸塩 参考例5で得られたスピロ[ベンゾ[c]チオフェン−
1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド33.
51g(0.15モル)をアセトニトリル3350ml
中に加熱溶解し、次いで(S)−(+)−マンデル酸1
1.52g(75.7ミリモル)を溶解し、室温で一晩
放置した。析出した結晶を濾取し、目的化合物を19.
62g白色結晶として得た。母液を減圧濃縮し、残渣を
5%水酸化ナトリウム水に溶解し、塩化メチレンで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、残渣22.01g(99.5ミリモル)
を得た。残渣をアセトニトリル2200ml中に加熱溶
解し、次いで(R)−(−)−マンデル酸7.22g
(47.5ミリモル)を溶解し、室温で一晩放置した。
析出した結晶を濾取し、スピロ[ベンゾ[c]チオフェ
ン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2R)−オキ
シド (R)−(−)−マンデル酸塩を15.91g白
色結晶として得た。さらに母液を減圧濃縮し、残渣を5
%水酸化ナトリウム水に溶解し、酸化メチレンで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去し、残渣11.51g(52.0ミリモル)を
得た。残渣をアセトニトリル1100ml中に加熱溶解
し、次いで(S)−(+)−マンデル酸3.95g(2
6.0ミリモル)を溶解し、室温で一晩放置した。析出
した結晶を濾取し、目的化合物を4.73g白色結晶と
して得た。得られた目的化合物を合わせたうち24.0
0gを再度アセトニトリル9.6リットル中に加熱溶解
し、室温で一晩放置した。析出した結晶20.13gを
得た。この光学純度は1’−tert−ブトキシカルボニル
スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−(2S)−オキシドに導き、HPLC分
析により99.8%eeであることを確認した。
Reference Example 9 (a) Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine]-(2S) -oxide (S)-(+)-
Spiro obtained in mandelate Reference Example 5 [benzo [c] thiophene -
1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide33.
51 g (0.15 mol) of 3350 ml of acetonitrile
Dissolved in heat and then (S)-(+)-mandelic acid 1
1.52 g (75.7 mmol) were dissolved and left at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the desired compound as 19.
62 g were obtained as white crystals. The mother liquor was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 5% aqueous sodium hydroxide, and extracted with methylene chloride. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was 22.01 g (99.5 mmol).
I got The residue was dissolved by heating in 2200 ml of acetonitrile, and 7.22 g of (R)-(-)-mandelic acid was obtained.
(47.5 mmol) was dissolved and left at room temperature overnight.
The precipitated crystals were collected by filtration, and 15.91 g of spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4′-piperidine]-(2R) -oxide (R)-(−)-mandelic acid salt was obtained as white crystals. Obtained. Further, the mother liquor was concentrated under reduced pressure, and
% Aqueous sodium hydroxide and extracted with methylene oxide. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 11.51 g (52.0 mmol) of a residue. The residue was heated and dissolved in 1100 ml of acetonitrile, and then 3.95 g of (S)-(+)-mandelic acid (2
6.0 mmol) was dissolved and left at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 4.73 g of the desired compound as white crystals. 24.0 out of a total of the obtained target compound.
0 g was dissolved again in 9.6 liters of acetonitrile by heating, and left overnight at room temperature. 20.13 g of precipitated crystals were obtained. This optical purity is 1'-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine]-(2S) -oxide, which was confirmed to be 99.8% ee by HPLC analysis.

【0495】融点 197〜200℃ [α]D 24 +78.3(C=1、メタノール) 赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr):338
8、3029、1629、1332、1017 マススペクトル(EI)m/z:221(フリー体M
+ )。
Melting point: 197 to 200 ° C. [α] D 24 +78.3 (C = 1, methanol) Infrared absorption spectrum ν max cm −1 (KBr): 338
8, 3029, 1629, 1332, 1017 Mass spectrum (EI) m / z: 221 (free form M
+ ).

【0496】[0496]

【参考例9(b)】1’−tert−ブトキシカルボニル−スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド 参考例9(a)で合成した(S)−(+)−マンデル酸
塩19.88g(53.2ミリモル)を5%水酸化ナト
リウム水(200ml)に溶解し、塩化メチレン(20
0ml×3回)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣1
1.80gを塩化メチレン300ml中に溶解し、氷冷
下、トリエチルアミン11.2ml(79.8ミリモ
ル)、ジ−tert−ブチルジカーボネート17.4g(7
9.8ミリモル)を順次加え、さらに室温で一晩撹拌し
た。反応液を塩化メチレン200mlで希釈し、10%
クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n
−ヘキサン:酢酸エチル=4:6〜3:7)により精製
し、ジイソプロピルエーテルより再結晶を行い、目的化
合物を白色結晶として、13.1g得た。
[Reference Example 9 (b)]1'-tert-butoxycarbonyl-spiro [benzo
[C] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-
(2S) -oxide (S)-(+)-mandelic acid synthesized in Reference Example 9 (a)
19.88 g (53.2 mmol) of salt was added to 5% sodium hydroxide.
Dissolved in water (200 ml) and methylene chloride (20 ml).
0 ml × 3 times). The organic layer is treated with anhydrous magnesium sulfate.
Then, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue 1
Dissolve 1.80 g in methylene chloride (300 ml) and cool on ice
Below, 11.2 ml of triethylamine (79.8 mM
1), di-tert-butyl dicarbonate 17.4 g (7
9.8 mmol), and the mixture was further stirred at room temperature overnight.
Was. Dilute the reaction solution with 200 ml of methylene chloride and add 10%
After washing with aqueous citric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, anhydrous
Dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was removed.
With silica gel column chromatography (elution solvent; n)
-Hexane: ethyl acetate = 4: 6 to 3: 7)
And recrystallized from diisopropyl ether,
13.1 g of the compound was obtained as white crystals.

【0497】融点 129.0〜130.5℃(ジイソ
プロピルエーテル) [α]D 24 +57.1(C=1、メタノール) HPLC分析; カラム;Chiral Cel OD(250×4.6
mmφ) 溶出溶媒;n−ヘキサン:2−プロパノール=80:2
0 流速;0.8ml/分 保持時間;18.1分 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル及びマスス
ペクトルは参考例5(b)で製造したラセミ体のそれと
一致した。
Melting point: 129.0 to 130.5 ° C. (diisopropyl ether) [α] D 24 +57.1 (C = 1, methanol) HPLC analysis; Column: Chiral Cel OD (250 × 4.6)
mmφ) Elution solvent: n-hexane: 2-propanol = 80: 2
0 Flow rate; 0.8 ml / min Retention time: 18.1 min The nuclear magnetic resonance spectrum, infrared absorption spectrum and mass spectrum were identical to those of the racemic form produced in Reference Example 5 (b).

【0498】[0498]

【参考例9(c)】スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−
ピペリジン]−(2S)−オキシド 塩酸塩 参考例5(b)で得られた1’−tert−ブトキシカルボ
ニル−スピロ[ベンゾ[c]チオフェン1(3H),
4’−ピペリジン]−(2S)−オキシド 13.0g
(40.4ミリモル)を2−プロパノール(130m
l)に溶解し、氷冷下、4規定塩酸ジオキサン(50m
l)を加え、1時間撹拌後、さらに室温で6時間撹拌し
た。減圧濃縮し、ジエチルエーテル(200ml)を加
え、再び減圧留去した(3回)。得られた残渣をメタノ
ール:ジエチルエーテル=1:2の混合溶液(300m
l)より再結晶を行い、目的化合物を白色結晶として、
9.10g得た。
Reference Example 9 (c) Spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-
Piperidine]-(2S) -oxide hydrochloride 1′-tert-butoxycarbonyl-spiro [benzo [c] thiophene 1 (3H) obtained in Reference Example 5 (b),
4'-piperidine]-(2S) -oxide 13.0 g
(40.4 mmol) in 2-propanol (130 m
l) under ice cooling and 4N dioxane hydrochloride (50m
l) was added, and the mixture was stirred for 1 hour and further stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, diethyl ether (200 ml) was added, and the mixture was distilled under reduced pressure again (three times). The obtained residue was mixed with a mixed solution of methanol: diethyl ether = 1: 2 (300 m
l) The recrystallization was carried out, and the target compound was obtained as white crystals.
9.10 g were obtained.

【0499】融点 209.5〜210.5℃ [α]D 24 +63.8(C=1、メタノール)。209.5-210.5 ° C. [α] D 24 +63.8 (C = 1, methanol).

【0500】[0500]

【参考例10】1’−tert−ブトキシカルボニルスピロ[ベンゾ[c]
チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−2
(S)−オキシド 1’−tert−ブトキシカルボニルスピロ[ベンゾ[c]
チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン] 250
mg(0.82mmol)を塩化メチレン 5ml中に
溶解し、F.A.Davisらの方法(J.Am.Chem.So
c., 114, 1428(1992))に従って合成した、(3’S,2
R)−(−)−N−(フェニルスルホニル)(3,3−
ジクロロカンフォリル)オキサジリジン 308mg
(0.82mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。更
に、ヨウ化カリウム 500mgを加え、室温で30分
間攪拌した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣
をシリカカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、目的化合物 2
45mgを得た。
[Reference Example 10]1'-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c]
Thiophene-1 (3H), 4'-piperidine] -2
(S) -oxide 1'-tert-butoxycarbonylspiro [benzo [c]
Thiophene-1 (3H), 4'-piperidine] 250
mg (0.82 mmol) in 5 ml of methylene chloride
Dissolved; A. Davis et al. (J. Am. Chem. So
c.,114, 1428 (1992)).
R)-(-)-N- (phenylsulfonyl) (3,3-
Dichlorocampforyl) oxaziridine 308mg
(0.82 mmol) and stirred at room temperature overnight. Change
Was added with potassium iodide (500 mg), and the mixture was added at room temperature for 30 minutes.
After stirring for a while, the mixture was washed successively with water and saturated saline,
Dried over sodium. The solvent was distilled off under reduced pressure to give a residue.
To silica gel column chromatography (n-hexa
And ethyl acetate = 1: 2) to give the desired compound 2
45 mg were obtained.

【0501】光学純度 94%ee。Optical purity: 94% ee.

【0502】以下に製剤例を挙げて、具体的に説明す
る。
The following is a specific description with reference to Formulation Examples.

【0503】[0503]

【製剤例1】 散剤 実施例75の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウ
モロコシデンプン 100gをブレンダーで混合する
と、散剤が得られる。
Formulation Example 1 Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of Example 75, 895 g of lactose, and 100 g of corn starch with a blender.

【0504】[0504]

【製剤例2】 顆粒剤 実施例72の化合物 5g、乳糖 865gおよび低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合し
た後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 3
00gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用い
て造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
Formulation Example 2 Granules 5 g of the compound of Example 72, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed, and then a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 3
Add 00 g and knead. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain a granule.

【0505】[0505]

【製剤例3】 カプセル剤 実施例72の化合物 5g、乳糖 115g、トウモロ
コシデンプン 58gおよびステアリン酸マグネシウム
2gをV型混合機を用いて混合した後、3号カプセル
に180mgずつ充填するとカプセル剤が得られる。該
カプセル剤は1カプセルあたり実施例72の化合物 5
mgを含有する。
Formulation Example 3 Capsule 5 g of the compound of Example 72, 115 g of lactose, 58 g of corn starch and 2 g of magnesium stearate are mixed using a V-type mixer, and then filled into a No. 3 capsule by 180 mg to obtain a capsule. . The capsules contain the compound 5 of Example 72 per capsule.
mg.

【0506】[0506]

【製剤例4】 錠剤 実施例72の化合物 5g、乳糖 90g、トウモロコ
シデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびス
テアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した
後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
Formulation Example 4 Tablets 5 g of the compound of Example 72, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate are mixed in a blender, and the mixture is compressed with a tablet machine to give tablets.

【0507】[0507]

【発明の効果】【The invention's effect】

[NK1 受容体結合試験](a)粗肺膜標本の作製 Hartley 系雄性モルモットの肺より粗膜標本を作製し
た。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血
殺し、速やかに肺気道組織を摘出した。摘出肺は緩衝液
(50mMトリス−塩酸、pH7.4)で潅流した
後、細切し、更に、緩衝液(120mM塩化ナトリウ
ム及び5mM塩化カリウム含有緩衝液)中で、ポリト
ロンを用いてホモゲナイズした。ホモジネートより、ナ
イロンメッシュ(50μm)濾過にて、組織塊を除去
し、遠心分離した(30,000xg、30分、4
℃)。ペレットを、氷冷緩衝液(10mM EDTA
及び300mM塩化カリウム含有緩衝液)に再浮遊
し、4℃で、60分静置した後、2回遠心洗浄した(3
0,000xg、15分、4℃)。粗膜標本は、使用す
るまで、−80℃で保存した。(b)受容体結合試験 被験薬物と、〔3 H〕−サブスタンスP(最終濃度1n
M)の混合液250μl(50mMトリス−塩酸、pH
7.4、6mM塩化マンガン、800μg/ml BS
A、8μg/mlキモスタチン、8μg/mlロイペプ
チン、80μg/mlバシトラシン、20μg/mlホ
スホラミドン)に、粗肺膜標本液250μlを加え、室
温で、30分インキュベートした。反応後、自動濾過装
置(Brandel 社)を用いて、GF/Bグラス繊維フィル
ター(Whatman 社)上に膜成分を回収した。尚、グラス
フィルターは、非特異結合を低く抑えるため、0.1%
ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。
膜成分回収フィルターを、ピコフロー4mlを含むミニ
プラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・
カウンター(ベックマン社、LSC3500)にて放射
活性を測定した。NK1 受容体結合作用は、50%結合
薬用量(IC50)で示した。
It was prepared Somaku specimens from lung Preparation Male Hartley guinea pigs [NK 1 receptor binding assay] (a) Sohaimaku specimen. That is, under chloroform anesthesia, the blood was killed by exsanguination from the abdominal vena cava, and the pulmonary airway tissue was immediately removed. The isolated lung was perfused with a buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4), cut into small pieces, and homogenized in a buffer (a buffer containing 120 mM sodium chloride and 5 mM potassium chloride) using a polytron. The tissue mass was removed from the homogenate by filtration with a nylon mesh (50 μm) and centrifuged (30,000 × g, 30 minutes, 4 minutes).
° C). The pellet is placed in ice-cold buffer (10 mM EDTA).
And a buffer solution containing 300 mM potassium chloride), left at 4 ° C. for 60 minutes, and then washed twice by centrifugation (3.
000 × g, 15 minutes, 4 ° C.). Crude membrane specimens were stored at -80 ° C until use. (B) Receptor binding test Test drug and [ 3 H] -substance P (final concentration 1 n
M) 250 μl (50 mM Tris-HCl, pH
7.4, 6 mM manganese chloride, 800 μg / ml BS
A, 8 μg / ml chymostatin, 8 μg / ml leupeptin, 80 μg / ml bacitracin, 20 μg / ml phosphoramidone), 250 μl of crude lung membrane specimen was added, and incubated at room temperature for 30 minutes. After the reaction, the membrane components were collected on a GF / B glass fiber filter (Whatman) using an automatic filtration device (Brandel). In addition, the glass filter is 0.1% to keep non-specific binding low.
It was pretreated with a polyethyleneimine solution for about 4 hours before use.
Transfer the membrane component collection filter to a mini plastic vial containing 4 ml of Picoflow,
Radioactivity was measured with a counter (Leck 3SC, Beckman). The NK 1 receptor binding effect was shown at a 50% binding dose (IC 50 ).

【0508】[0508]

【表4】表4 ─────────────────────── 被験薬物 IC50(ng/ml) ─────────────────────── 実施例75 6.7 ─────────────────────── 化合物A 38 化合物C 6.5 ─────────────────────── 本発明の化合物は、in vitroのNK1 受容体結合試験に
おいて、先行技術の化合物、化合物Cと同等の活性を示
した。
Table 4 {Test Drug IC 50 (ng / ml)} {Example 75 6.7} Compound A 38 Compound C 6.5} ───────────────────── compounds of the present invention, the NK 1 receptor binding test in vitro, the compounds of the prior art, the compound C activity equivalent to Indicated.

【0509】[NK2 受容体結合試験](a)粗回腸膜標本の作製 Hartley 系雄性モルモットの回腸より粗膜標本を作製し
た。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血
殺し、速やかに回腸を摘出した。摘出回腸は、スライド
ガラスを用いて、内腔の内容物、分泌物、上皮を擦過、
剥離し、緩衝液(50mMトリス−塩酸、pH7.
4)中で細切後、更に、緩衝液(120mM塩化ナト
リウム及び5mM塩化カリウム含有緩衝液)中で、ポ
リトロンを用いてホモゲナイズした。ホモジネートよ
り、ナイロンメッシュ(50μm)濾過にて、組織塊を
除去し、遠心分離した(30,000xg、30分、4
℃)。ペレットを、氷冷緩衝液(10mM EDTA
及び300mM塩化カリウム含有緩衝液)に再浮遊
し、4℃で、60分静置した後、2回遠心洗浄した(3
0,000xg、15分、4℃)。粗膜標本は、使用す
るまで、−80℃で保存した。(b)受容体結合試験 被験薬物と、〔3 H〕−SR−48968(アマシャム
社、最終濃度1nM)の混合液250μl(50mMト
リス−塩酸、pH7.4、6mM塩化マンガン、800
μg/ml BSA、8μg/mlキモスタチン、8μ
g/mlロイペプチン、80μg/mlバシトラシン、
20μg/mlホスホラミドン)に、粗回腸膜標本液2
50μlを加え、室温で、30分インキュベートした。
反応後、自動濾過装置(Brandel 社)を用いて、GF/
Bグラス繊維フィルター(Whatman 社)上に膜成分を回
収した。尚、グラスフィルターは、非特異結合を低く抑
えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間
前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロ
ー4mlを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体
シンチレーション・カウンター(ベックマン社、LSC
3500)にて放射活性を測定した。NK2 受容体結合
作用は、50%結合薬用量(IC50)で示した。
[NK 2 Receptor Binding Test] (a) Preparation of Crude Ileum Membrane Specimens Coarse membrane specimens were prepared from the ileum of male Hartley guinea pigs. That is, under chloroform anesthesia, the blood was killed by exsanguination from the abdominal vena cava, and the ileum was immediately removed. The isolated ileum uses a glass slide to scrape the contents of the lumen, secretions, epithelium,
Peel off, buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.
After shredding in 4), homogenization was further performed using a polytron in a buffer solution (a buffer solution containing 120 mM sodium chloride and 5 mM potassium chloride). The tissue mass was removed from the homogenate by filtration with a nylon mesh (50 μm) and centrifuged (30,000 × g, 30 minutes, 4 minutes).
° C). The pellet is placed in ice-cold buffer (10 mM EDTA).
And a buffer solution containing 300 mM potassium chloride), left at 4 ° C. for 60 minutes, and then washed twice by centrifugation (3.
000 × g, 15 minutes, 4 ° C.). Crude membrane specimens were stored at -80 ° C until use. (B) Receptor binding test 250 μl (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 6 mM manganese chloride, 800 mM) of a mixture of the test drug and [ 3 H] -SR-48968 (Amersham, 1 nM final concentration)
μg / ml BSA, 8 μg / ml chymostatin, 8 μ
g / ml leupeptin, 80 μg / ml bacitracin,
20 μg / ml phosphoramidone) and crude ileal membrane sample solution 2
50 μl was added and incubated at room temperature for 30 minutes.
After the reaction, GF / GF was detected using an automatic filtration device (Brandel).
The membrane components were collected on a B glass fiber filter (Whatman). The glass filter was pretreated with a 0.1% polyethyleneimine solution for about 4 hours in order to suppress nonspecific binding. The membrane component recovery filter was transferred to a mini plastic vial containing 4 ml of Picoflow, and a liquid scintillation counter (Beckman, LSC)
3500). The NK 2 receptor binding effect was shown at a 50% binding dose (IC 50 ).

【0510】[0510]

【表5】表5 ─────────────────────── 被験薬物 IC50(ng/ml) ─────────────────────── 実施例75 7.5 ─────────────────────── 化合物A 18 化合物C 31 ─────────────────────── 本発明の化合物は、in vitroのNK2 受容体結合試験に
おいて、先行技術の化合物よりも優れた活性を示した。
Table 5 {Test Drug IC 50 (ng / ml)} Example 75 7.5 Compound A 18 Compound C 31化合物 The compound of the present invention showed superior activity in the NK 2 receptor binding test in vitro to the compound of the prior art.

【0511】[血管透過性亢進の抑制作用]健常モルモ
ット(体重400g前後、ハートレー系雄性モルモッ
ト)を用い、NK1 受容体作動剤であるsubstance P
(SP)による血管透過性亢進を抑制する作用を漏出色
素量を指標にして調べた。ペントバルビタール(25m
g/kg、i.p.)で麻酔したモルモットの大腿静脈
内に色素(Evans blue:20mg/kg)、被験薬物の
順に投与して直ちにSP(1μg/kg)を静脈注射す
ることにより、血管透過性の亢進を惹起した。15分
後、モルモットをクロロホルム麻酔下に致死させ、主気
管部位に漏出した色素量をHarada法(J. Pharm.
Pharmacol. 23, 218(1971))に従って測定した。抑制作
用は、被験薬物投与群及び非投与群のモルモットの漏出
色素量より求め、50%抑制薬用量で示した。
[0511] [angiostatic effect of permeabilization] healthy guinea pigs (body weight 400g longitudinal, Hartley male guinea pigs) is used, NK 1 receptor agonist Substance P
The effect of (SP) on suppressing vascular hyperpermeability was examined using the amount of leaked dye as an index. Pentobarbital (25m
g / kg, i. p. ), The dye (Evans blue: 20 mg / kg) was injected into the femoral vein of the guinea pig anesthetized with the test drug, and SP (1 μg / kg) was immediately injected intravenously to induce vascular permeability enhancement. Fifteen minutes later, the guinea pig was killed under chloroform anesthesia, and the amount of the dye leaked to the main trachea was determined by the Harada method (J. Pharm.
Pharmacol. 23 , 218 (1971)). The inhibitory action was determined from the amount of the leaked pigment in the guinea pigs of the test drug administration group and the non-administration group, and expressed as a 50% inhibitory drug dose.

【0512】[0512]

【表6】表6 ─────────────────────── 被験薬物 ID50(mg/ml) ─────────────────────── 実施例76 0.025 実施例78 0.047 ─────────────────────── 化合物A 5.8 化合物C 0.019 ─────────────────────── 本発明の化合物は、in vivo のNK1 受容体拮抗試験に
おいて、先行技術の化合物、化合物Cと同等の活性を示
した。
Table 6 Test Drug ID 50 (mg / ml) {Example 76 0.025 Example 78 0.047} Compound A 8 compound C 0.019 ─────────────────────── compounds of the invention, the NK 1 receptor antagonist test in vivo, compounds of the prior art Showed an activity equivalent to that of compound C.

【0513】[気道収縮の抑制作用]健常モルモット
(体重500g前後、ハートレー系雄性モルモット)を
用い、neurokinin A(NKA)よりNK2 受容体に対す
る特異性の高いNK2 受容体作動剤である[Nle10
−NKA[4−10]による気道収縮に対する被験薬物
の抑制効果をKonzett−Roessler(Naun
yn-Schmiedebergs Arch.Exp. Pathol. pharmakol. 195,
71(1940))の変法に準じて、気道内圧を指標として調
べた。即ち、ペントバルビタール(30mg/kg、
s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレを装
着して、ガラミン(gallamine 20mg/k
g、i.v.)で処置した後、速やかに8ml/kg、
60回/分の陽圧呼吸(Ugo−Basile、702
5)を施した。人工呼吸の気道内圧は、気管カニューレ
の側枝に装着した圧力トランデューサー(日本光電、T
P−200T)を介して増幅、受感(日本光電、AP−
601G)して、レコーダー(日本光電、WT−685
G)に記録した。アトロピン(1mg/kg、i.
v.)及びプロプラノロール(1mg/kg、i.
v.)で前処理した後、被験薬物を静脈内投与し、5分
後、4μg/kgの[Nle10]−NKA[4−10]
を投与して気道収縮を惹起し、10分間気道内圧を測定
した。抑制作用は被験薬物投与群及び非投与群のモルモ
ットの気道収縮強度より求め、50%抑制薬用量(ID
50)で示した。
[0513] Healthy guinea pigs (body weight 500g longitudinal, Hartley male guinea pigs) [inhibitory effect of bronchoconstriction] using a high NK 2 receptor agonist having specificity for NK 2 receptors than neurokinin A (NKA) [Nle 10 ]
-The inhibitory effect of the test drug on airway constriction by NKA [4-10] was determined by Konzet-Roessler (Naun
yn-Schmiedebergs Arch.Exp. Pathol. pharmakol . 195,
71 (1940)), and airway pressure was used as an index. That is, pentobarbital (30 mg / kg,
s. c. ), A tracheal cannula was attached to a guinea pig anesthetized with gallamine (galamine 20 mg / k).
g, i. v. ), Immediately after treatment with 8 ml / kg,
60 breaths / min positive pressure breath (Ugo-Basile, 702
5) was applied. The airway pressure of the artificial respiration is measured by a pressure transducer attached to the side branch of the tracheal cannula (Nihon Kohden, T
P-200T) via amplification and sensing (Nihon Kohden, AP-
601G) and a recorder (Nihon Kohden, WT-685)
G). Atropine (1 mg / kg, i.p.
v. ) And propranolol (1 mg / kg, i.
v. ), The test drug was intravenously administered, and 5 minutes later, 4 μg / kg of [Nle 10 ] -NKA [4-10]
Was administered to induce airway constriction, and the airway pressure was measured for 10 minutes. The inhibitory effect was determined from the airway contraction intensity of guinea pigs in the test drug-administered group and the non-administered group, and the 50% inhibitory dose (ID
50 ).

【0514】[0514]

【表7】表7 ─────────────────────── 被験薬物 ID50(mg/ml) ─────────────────────── 実施例76 0.074 実施例77 0.047 ─────────────────────── 化合物A 10以上 化合物C 1.7 ─────────────────────── 本発明の化合物は、in vivo のNK2 受容体拮抗試験に
おいて、先行技術の化合物よりも顕著に優れた活性を示
した。
[Table 7] Table 7 ─────────────────────── Study drug ID 50 (mg / ml) ──────────── ─────────── Example 76 0.074 Example 77 0.047 化合物 Compound A 10 or more Compound C 1.7 化合物 The compound of the present invention is superior to the compound of the prior art in the in vivo NK 2 receptor antagonism test. Also showed remarkably excellent activity.

【0515】上記表4乃至表7から明らかなように、本
発明の化合物は、NK1 受容体及びNK2 受容体の両方
に対して優れた拮抗作用を示した。より具体的には、本
発明の化合物は、先行技術と同程度の強さのNK1 受容
体に対する拮抗作用を示し、更に、先行技術よりも優れ
たNK2 受容体に対する拮抗作用を示した。
As is clear from Tables 4 to 7, the compounds of the present invention exhibited excellent antagonism to both NK 1 receptor and NK 2 receptor. More specifically, the compounds of the invention show antagonism of the prior art about the same strength NK 1 receptors, further shows the antagonism of excellent NK 2 receptors than the prior art.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 31/54 A61K 31/54 31/55 31/55 A61P 11/00 A61P 11/00 13/02 13/02 25/00 25/00 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 111 43/00 111 C07D 263/06 C07D 263/06 263/52 263/52 263/56 263/56 265/30 265/30 267/08 267/08 277/04 277/04 413/06 413/06 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 471/10 101 471/10 101 103 103 491/10 491/10 495/10 495/10 498/10 498/10 521/00 521/00 C07M 7:00 C07M 7:00 (72)発明者 蔵田 等司 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 石橋 公樹 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 中島 勝義 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 山口 武 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 伊藤 一洋 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特許3088672(JP,B2) 特許3017147(JP,B2) 国際公開96/23787(WO,A1) 国際公開95/28389(WO,A1) 国際公開98/4561(WO,A1) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) REGISTRY(STN) CAPlus(STN)────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI A61K 31/54 A61K 31/54 31/55 31/55 A61P 11/00 A61P 11/00 13/02 13/02 25/00 25 / 00 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 111 43/00 111 C07D 263/06 C07D 263/06 263/52 263/52 263/56 263/56 265/30 265/30 267 / 08 267/08 277/04 277/04 413/06 413/06 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 471/10 101 471/10 101 103 103 103 491/10 491/10 495/10 495/10 498/10 498/10 521/00 521/00 C07M 7:00 C07M 7:00 (72) Inventor Toshi Kurata 1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Kimiki Ishibashi 1-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Katsuyoshi Nakajima 1-2-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Person Takeshi Yamaguchi 1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Kazuhiro Ito 1-258 Hiromachi Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (56) Reference Patent 3088672 (JP, B2) Patent 3017147 (JP, B2) WO 96/23787 (WO, A1) WO 95/28389 (WO, A1) WO 98/4561 (WO, A1) (58) Fields investigated (Int) .Cl. 7 , DB name) REGISTRY (STN) CAPlus (STN)

Claims (44)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項1】一般式(I): 【化1】 {式中、 R1 及びR2 は、同一又は異なって、アリール基、ヘテ
ロアリール基、置換基群Aより選択される基で1乃至3
個置換されたアリール基、又は、置換基群Aより選択さ
れる基で1乃至3個置換されたヘテロアリール基を示
し、 Aは、メチレン基、カルボニル基又はスルホニル基を示
し、 Bは、単結合、炭素数1乃至4個のアルキレン基又は炭
素数2乃至4個のアルケニレン基を示し、 Dは、酸素原子を示し、 Eは、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1乃
至6個のアルキレン基、又は炭素数3乃至6個のシクロ
アルカン環を含む炭素数3乃至8個のアルキレン基を示
し、 Gは、炭素数1乃至4個のアルキレン基又は炭素数2乃
至4個のアルケニレン基を示し、 Lは、一般式−C(R4 )(R5 )−を有する基[式
中、 R4 及びR5 が一緒になって、それらが結合している炭
素原子を含めて、5乃至8員環飽和複素環(該複素環は
置換基群Bより選択される基で1乃至2個置換されてい
てもよく、アリール環、又は置換基群Aより選択される
基で1乃至3個置換されたアリール環と縮環していても
よい。)]を示し、 R7 は、低級アルキル基を示す。}で表わされる化合物
又はその薬理上許容される塩からなるタキキニン介在性
疾患の予防剤又は治療剤。 [置換基群A] ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪
族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シアノ基 [置換基群B] オキソ基;並びに、窒素原子上の置換基として、置換基
群Aで置換されていてもよい、低級アルキル、アリール
及びアラルキル基、低級脂肪族アシル基、低級アルカン
スルホニル基。
1. A compound of the general formula (I): In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each is a group selected from an aryl group, a heteroaryl group, and a substituent group A, and is 1 to 3
A substituted aryl group or a heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A; A represents a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group; bond represents the number 1 to 4 carbon alkylene group or a carbon number 2 to 4 carbon alkenylene group having a carbon, D is, indicates SansoHara child, E is from 1 to carbon atoms which may be substituted with a halogen atom 6 G represents an alkylene group having 3 to 8 carbon atoms including a cycloalkane ring having 3 to 6 carbon atoms, and G represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms. indicates alkenylene group, L represents the general formula -C (R 4) (R 5 ) - group [wherein with, taken together R 4 and R 5, including the carbon atoms to which they are attached A 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring (the heterocyclic ring is a substituent group B Ri may be 1 or 2 substituted by a group selected, aryl ring, or a group selected from Substituent group A may be condensed with 1 to 3 substituted aryl ring.) R 7 represents a lower alkyl group. A prophylactic or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases, comprising the compound represented by} or a pharmacologically acceptable salt thereof. [Substituent group A] halogen atom, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group,
A carboxy group, a hydroxyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower aliphatic acylamino group, an amino group, and a cyano group [Substituent group B] an oxo group; Lower alkyl, aryl and aralkyl groups, lower aliphatic acyl groups and lower alkanesulfonyl groups which may be substituted;
【請求項2】請求項1において、 R1 が、アリール基、ヘテロアリール基又は下記置換基
群Aより選択される基で1乃至3個置換されたアリール
基である化合物又はその薬理上許容される塩からなるタ
キキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤。
2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is an aryl group, a heteroaryl group, or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the following substituent group A, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. A preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases comprising a salt.
【請求項3】請求項1において、 R1 が、アリール基、又は下記置換基群A1 より選択さ
れる基で1乃至3個置換されたアリール基である化合物
又はその薬理上許容される塩からなるタキキニン介在性
疾患の予防剤又は治療剤。 [置換基群A1 ] 低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコ
キシ基
3. The compound according to claim 1, wherein R 1 is an aryl group or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the following substituent group A 1 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a prophylactic or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases. [Substituent group A 1 ] Lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group
【請求項4】請求項1乃至請求項3より選択されるいず
れか1項において、 R2 が、アリール基又は置換基群Aより選択される基で
1乃至3個置換されたアリール基である化合物又はその
薬理上許容される塩からなるタキキニン介在性疾患の予
防剤又は治療剤。
4. The method according to claim 1, wherein R 2 is an aryl group or an aryl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from the group of substituents A. An agent for preventing or treating tachykinin-mediated diseases comprising a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項5】請求項1乃至請求項3より選択されるいず
れか1項において、 R2 が、アリール基、又は1乃至3個のハロゲン原子で
置換されたアリール基である化合物又はその薬理上許容
される塩からなるタキキニン介在性疾患の予防剤又は治
療剤。
5. The compound according to claim 1, wherein R 2 is an aryl group or an aryl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a pharmacologically active compound thereof. An agent for preventing or treating tachykinin-mediated diseases comprising an acceptable salt.
【請求項6】請求項1乃至請求項5より選択されるいず
れか1項において、 Aが、カルボニル基である化合物又はその薬理上許容さ
れる塩からなるタキキニン介在性疾患の予防剤又は治療
剤。
6. The preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to claim 1, wherein A is a carbonyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
【請求項7】請求項1乃至請求項6より選択されるいず
れか1項において、 Bが、単結合である化合物又はその薬理上許容される塩
からなるタキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤。
7. The preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to any one of claims 1 to 6, wherein B is a compound having a single bond or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
【請求項8】 請求項1乃至請求項より選択されるいず
れか1項において、 Eが、炭素数1乃至4個のアルキレン基、又は炭素数3
乃至6個のシクロアルカン環を含む炭素数3乃至8個の
アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩
からなるタキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤。
8. A any one selected from claims 1 to 7, E is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, or 3 carbon atoms
An agent for preventing or treating tachykinin-mediated diseases, comprising a compound having 3 to 8 carbon atoms and an alkylene group containing 3 to 6 cycloalkane rings or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項9】 請求項1乃至請求項より選択されるいず
れか1項において、 Eが、メチレン基、エチレン基、ジメチルメチレン基、
1,1−ジメチルエチレン基、2,2−ジメチルエチレ
ン基、シクロプロパン−1,1−ジイル基、シクロブタ
ン−1,1−ジイル基、シクロペンタン−1,1−ジイ
ル基、シクロヘキサン−1,1−ジイル基、シクロプロ
パン−1,1−ジイルメチル基、シクロブタン−1,1
−ジイルメチル基、シクロペンタン−1,1−ジイルメ
チル基又はシクロヘキサン−1,1−ジイルメチル基で
ある化合物又はその薬理上許容される塩からなるタキキ
ニン介在性疾患の予防剤又は治療剤。
9. A any one selected from claims 1 to 7, E is a methylene group, an ethylene group, dimethylmethylene group,
1,1-dimethylethylene group, 2,2-dimethylethylene group, cyclopropane-1,1-diyl group, cyclobutane-1,1-diyl group, cyclopentane-1,1-diyl group, cyclohexane-1,1 -Diyl group, cyclopropane-1,1-diylmethyl group, cyclobutane-1,1
A preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases comprising a compound having a diylmethyl group, a cyclopentane-1,1-diylmethyl group or a cyclohexane-1,1-diylmethyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項10】 請求項1乃至請求項より選択されるい
ずれか1項において、 Gが、炭素数1乃至4個のアルキレン基である化合物又
はその薬理上許容される塩からなるタキキニン介在性疾
患の予防剤又は治療剤。
10. A tachykinin-mediated compound comprising a compound in which G is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof, according to any one of claims 1 to 9 , An agent for preventing or treating a disease.
【請求項11】 請求項1乃至請求項より選択されるい
ずれか1項において、 Gが、炭素数2又は3個のアルキレン基である化合物又
はその薬理上許容される塩からなるタキキニン介在性疾
患の予防剤又は治療剤。
11. A tachykinin-mediated compound comprising a compound in which G is an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9 . An agent for preventing or treating a disease.
【請求項12】 請求項1乃至請求項11より選択される
いずれか1項において、 Lが、下記式(IL ): 【化2】 (式中、 Jは、炭素数1乃至6個のアルキレン基を示し、 環Arは、アリール環、又は置換基群Aより選択される
基で1乃至4個置換されたアリール環を示す。)を有す
る基である化合物又はその薬理上許容される塩からなる
タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤。 [置換基群A] ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪
族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シアノ基
12. The any one selected from claims 1 to 11, L is represented by the following formula (I L): ## STR2 ## (Wherein, J represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, the ring Ar represents an aryl ring, or one to four substituted aryl ring group selected from Substituent group A.) A prophylactic or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases, comprising a compound having the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof. [Substituent group A] halogen atom, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group,
Carboxy group, hydroxyl group, lower aliphatic acyl group, lower aliphatic acylamino group, amino group, and cyano group
【請求項13】 請求項12において、 Jが、炭素数1乃至4個のアルキレン基である化合物又
はその薬理上許容される塩からなるタキキニン介在性疾
患の予防剤又は治療剤。
13. The prophylactic or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to claim 12, wherein J is a compound having 1 to 4 carbon atoms of an alkylene group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項14】 請求項12において、 Jが、メチレン基又はエチレン基である化合物又はその
薬理上許容される塩からなるタキキニン介在性疾患の予
防剤又は治療剤。
14. The preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to claim 12, wherein J is a compound in which J is a methylene group or an ethylene group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項15】 請求項12乃至請求項14より選択され
るいずれか1項において、 式(IL )を有する基のスルホキシド基の酸素原子が、
S配置で硫黄原子に結合している化合物又はその薬理上
許容される塩からなるタキキニン介在性疾患の予防剤又
は治療剤。
15. The oxygen atom of the sulfoxide group of the group having the formula (I L ) according to any one of the claims 12 to 14 , wherein
An agent for preventing or treating tachykinin-mediated diseases, comprising a compound bonded to a sulfur atom in the S configuration or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項16】 請求項14において、 下記より選択されるいずれか1つの化合物又はその薬理
上許容される塩からなるタキキニン介在性疾患の予防剤
又は治療剤。 ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[イソベンゾフラン−1
(3H),4’−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[イソキノリン−1(2
H),4’−ピペリジン]−3(4H)−オン ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’
−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン]−2−オキシド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[イソキノリン−1(2H),4’−ピ
ペリジン]−3(4H)−オン
16. The preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to claim 14 , comprising a compound selected from the following and a pharmacologically acceptable salt thereof. 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidine-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide 1- {2- [2 -(3,4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [isobenzofuran-1
(3H), 4'-piperidine] 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine] 1- {2- [2- (3 4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide 1- {2- [2 -(3,4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [isoquinoline-1 (2
H), 4'-Piperidine] -3 (4H) -one 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl @ spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4 '
-Piperidine] 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [benzo [c] thiophene-1 (3
H), 4'-Piperidine] 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [benzo [c] thiophene-1 (3
H), 4'-Piperidine] -2-oxide 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [isoquinolin-1 (2H), 4'-piperidin] -3 (4H) -one
【請求項17】 請求項15において、 下記より選択されるいずれか1つの化合物又はその薬理
上許容される塩からなるタキキニン介在性疾患の予防剤
又は治療剤。 ・1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オ
キサゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド ・1−{2−[(5R)−(4−クロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オ
キシド ・1−{2−[(5R)−(4−フルオロフェニル)−
3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾ
リジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モ
ルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オキシ
ド ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリ
ン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェ
ン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オキ
シド ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘ
キサヒドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチ
ル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),
4’−ピペリジン]−(2S)−オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサヒド
ロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリ
ジン]−(2S)−オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサヒ
ドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}スピ
ロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペ
リジン]−(2S)−オキシド ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチ
ル]モルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モル
ホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モ
ルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−5,5−ジメチル−4−(3,4,5−トリメト
キシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}スピ
ロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペ
リジン]−(2S)−オキシド。
17. The preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to claim 15 , comprising any one compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt thereof. 1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene-1 ( 3H), 4'-piperidine]-
(2S) -oxide 1- {2-[(5R)-(4-chlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide 1- {2- [(5R)-(4-fluorophenyl)-
3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidine-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide .1- {2- [(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide-1- {2 -[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H),
4′-piperidine]-(2S) -oxide 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide 1- {2-[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)- Oxide 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H ), 4'-Piperidine]-
(2S) -oxide 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4]
-(3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide 1- {2-[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -5,5-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [ Benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide.
【請求項18】 NK1 受容体及び/又はNK2 受容体阻
害剤である、請求項1乃至請求項17より選択されるい
ずれか1項に記載のタキキニン介在性疾患の予防剤又は
治療剤。
18. is a NK 1 receptor and / or NK 2 receptor inhibitors, prophylactic or therapeutic agent of tachykinin-mediated diseases according to 1, wherein one selected from claims 1 to 17.
【請求項19】 喘息及び/又は気管支炎の予防剤又は治
療剤である、請求項1乃至請求項17より選択されるい
ずれか1項に記載のタキキニン介在性疾患の予防剤又は
治療剤。
19. The preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to any one of claims 1 to 17 , which is a preventive or therapeutic agent for asthma and / or bronchitis.
【請求項20】 鼻炎の予防剤又は治療剤である、請求項
1乃至請求項17より選択されるいずれか1項に記載の
タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤。
20. The preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to any one of claims 1 to 17 , which is a preventive or therapeutic agent for rhinitis.
【請求項21】 アレルギーの予防剤又は治療剤である、
請求項1乃至請求項17より選択されるいずれか1項に
記載のタキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤。
21. A preventive or therapeutic agent for allergy.
The prophylactic or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to any one of claims 1 to 17 .
【請求項22】 尿失禁の予防剤又は治療剤である、請求
項1乃至請求項17より選択されるいずれか1項に記載
のタキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤。
22. The preventive or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases according to any one of claims 1 to 17 , which is a preventive or therapeutic agent for urinary incontinence.
【請求項23】 タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療
剤を製造するための、有効成分としての、一般式(I) 【化3】 {式中、 R1 及びR2 は、同一又は異なって、アリール基、ヘテ
ロアリール基、置換基群Aより選択される基で1乃至3
個置換されたアリール基、又は、置換基群Aより選択さ
れる基で1乃至3個置換されたヘテロアリール基を示
し、 Aは、メチレン基、カルボニル基又はスルホニル基を示
し、 Bは、単結合、炭素数1乃至4個のアルキレン基又は炭
素数2乃至4個のアルケニレン基を示し、 Dは、酸素原子を示し、 Eは、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1乃
至6個のアルキレン基、又は炭素数3乃至6個のシクロ
アルカン環を含む炭素数3乃至8個のアルキレン基を示
し、 Gは、炭素数1乃至4個のアルキレン基又は炭素数2乃
至4個のアルケニレン基を示し、 Lは、一般式−C(R4 )(R5 )−を有する基[式
中、 R4 及びR5 が一緒になって、それらが結合している炭
素原子を含めて、5乃至8員環飽和複素環(該複素環は
置換基群Bより選択される基で1乃至2個置換されてい
てもよく、アリール環、又は置換基群Aより選択される
基で1乃至3個置換されたアリール環と縮環していても
よい。)]を示し、 R7 は、低級アルキル基を示す。}で表わされる化合物
又はその薬理上許容される塩の使用。 [置換基群A] ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪
族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シアノ基 [置換基群B] オキソ基;並びに、窒素原子上の置換基として、置換基
群Aで置換されていてもよい、低級アルキル、アリール
及びアラルキル基、低級脂肪族アシル基、低級アルカン
スルホニル基
23. A compound of the general formula (I) as an active ingredient for producing a prophylactic or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases. In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each is a group selected from an aryl group, a heteroaryl group, and a substituent group A, and is 1 to 3
A substituted aryl group or a heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group A; A represents a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group; bond represents the number 1 to 4 carbon alkylene group or a carbon number 2 to 4 carbon alkenylene group having a carbon, D is, indicates SansoHara child, E is from 1 to carbon atoms which may be substituted with a halogen atom 6 G represents an alkylene group having 3 to 8 carbon atoms including a cycloalkane ring having 3 to 6 carbon atoms, and G represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms. indicates alkenylene group, L represents the general formula -C (R 4) (R 5 ) - group [wherein with, taken together R 4 and R 5, including the carbon atoms to which they are attached A 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring (the heterocyclic ring is a substituent group B Ri may be 1 or 2 substituted by a group selected, aryl ring, or a group selected from Substituent group A may be condensed with 1 to 3 substituted aryl ring.) R 7 represents a lower alkyl group. Use of the compound represented by} or a pharmacologically acceptable salt thereof. [Substituent group A] halogen atom, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group,
A carboxy group, a hydroxyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower aliphatic acylamino group, an amino group, and a cyano group [Substituent group B] an oxo group; Optionally, lower alkyl, aryl and aralkyl groups, lower aliphatic acyl groups, lower alkanesulfonyl groups
【請求項24】 請求項23において、 R1 が、アリール基、ヘテロアリール基又は下記置換基
群Aより選択される基で1乃至3個置換されたアリール
基である化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
24. The compound according to claim 23, wherein R 1 is an aryl group, a heteroaryl group or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the following substituent group A, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Use of salt.
【請求項25】 請求項23において、 R1 が、アリール基、又は下記置換基群A1 より選択さ
れる基で1乃至3個置換されたアリール基である化合物
又はその薬理上許容される塩の使用。 [置換基群A1 ] 低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコ
キシ基
25. The compound according to claim 23, wherein R 1 is an aryl group or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the following substituent group A 1 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use of. [Substituent group A 1 ] Lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group
【請求項26】 請求項23乃至請求項25より選択され
るいずれか1項において、 R2 が、アリール基又は置換基群Aより選択される基で
1乃至3個置換されたアリール基である化合物又はその
薬理上許容される塩の使用。
26. The method according to any one of claims 23 to 25 , wherein R 2 is an aryl group or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group of substituents A. Use of the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項27】 請求項23乃至請求項25より選択され
るいずれか1項において、 R2 が、アリール基、又は1乃至3個のハロゲン原子で
置換されたアリール基である化合物又はその薬理上許容
される塩の使用。
27. The compound according to any one of claims 23 to 25 , wherein R 2 is an aryl group or an aryl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a pharmacologically active compound thereof. Use of acceptable salts.
【請求項28】 請求項23乃至請求項27より選択され
るいずれか1項において、 Aが、カルボニル基である化合物又はその薬理上許容さ
れる塩の使用。
28. The compound according to any one of claims 23 to 27 , wherein A is a carbonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項29】 請求項23乃至請求項28より選択され
るいずれか1項において、 Bが、単結合である化合物又はその薬理上許容される塩
の使用。
29. The use according to any one of claims 23 to 28 , wherein B is a single bond or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項30】 請求項23乃至請求項29より選択され
るいずれか1項において、 Eが、炭素数1乃至4個のアルキレン基、又は炭素数3
乃至6個のシクロアルカン環を含む炭素数3乃至8個の
アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩
の使用。
30. The method according to any one of claims 23 to 29 , wherein E is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or 3 carbon atoms.
Use of a compound which is an alkylene group having 3 to 8 carbon atoms containing from 6 to 6 cycloalkane rings or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項31】 請求項23乃至請求項29より選択され
るいずれか1項において、 Eが、メチレン基、エチレン基、ジメチルメチレン基、
1,1−ジメチルエチレン基、2,2−ジメチルエチレ
ン基、シクロプロパン−1,1−ジイル基、シクロブタ
ン−1,1−ジイル基、シクロペンタン−1,1−ジイ
ル基、シクロヘキサン−1,1−ジイル基、シクロプロ
パン−1,1−ジイルメチル基、シクロブタン−1,1
−ジイルメチル基、シクロペンタン−1,1−ジイルメ
チル基又はシクロヘキサン−1,1−ジイルメチル基で
ある化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
31. The method according to any one of claims 23 to 29 , wherein E is a methylene group, an ethylene group, a dimethylmethylene group,
1,1-dimethylethylene group, 2,2-dimethylethylene group, cyclopropane-1,1-diyl group, cyclobutane-1,1-diyl group, cyclopentane-1,1-diyl group, cyclohexane-1,1 -Diyl group, cyclopropane-1,1-diylmethyl group, cyclobutane-1,1
-Use of a compound which is a diylmethyl group, a cyclopentane-1,1-diylmethyl group or a cyclohexane-1,1-diylmethyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項32】 請求項23乃至請求項31より選択され
るいずれか1項において、 Gが、炭素数1乃至4個のアルキレン基である化合物又
はその薬理上許容される塩の使用。
32. The compound according to any one of claims 23 to 31 , wherein G is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項33】 請求項23乃至請求項31より選択され
るいずれか1項において、 Gが、炭素数2又は3個のアルキレン基である化合物又
はその薬理上許容される塩の使用。
33. The use according to any one of claims 23 to 31 , wherein G is an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項34】 請求項23乃至請求項33より選択され
るいずれか1項において、 Lが、下記式(IL ): 【化4】 (式中、 Jは、炭素数1乃至6個のアルキレン基を示し、 環Arは、アリール環、又は置換基群Aより選択される
基で1乃至4個置換されたアリール環を示す。)を有す
る基である化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 [置換基群A] ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪
族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シアノ基
34. In any one of claims 23 to 33 , L is the following formula (I L ): (Wherein, J represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, the ring Ar represents an aryl ring, or one to four substituted aryl ring group selected from Substituent group A.) Or a pharmacologically acceptable salt thereof. [Substituent group A] halogen atom, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group,
Carboxy group, hydroxyl group, lower aliphatic acyl group, lower aliphatic acylamino group, amino group, and cyano group
【請求項35】 請求項34において、 Jが、炭素数1乃至4個のアルキレン基である化合物又
はその薬理上許容される塩の使用。
35. The use according to claim 34, wherein J is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項36】 請求項34において、 Jが、メチレン基又はエチレン基である化合物又はその
薬理上許容される塩の使用。
36. The use according to claim 34, wherein J is a methylene group or an ethylene group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項37】 請求項34乃至請求項36より選択され
るいずれか1項において、 式(IL )を有する基のスルホキシド基の酸素原子が、
S配置で硫黄原子に結合している化合物又はその薬理上
許容される塩の使用。
37.] claims 34 to any one selected from claims 36, an oxygen atom of the sulfoxide group of radicals having the formula (I L),
Use of a compound bonded to a sulfur atom in the S configuration or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【請求項38】 請求項23において、 下記より選択されるいずれか1つの化合物又はその薬理
上許容される塩の使用。 ・1−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[イソベンゾフラン−1
(3H),4’−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]−2−オキシド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[イソキノリン−1(2
H),4’−ピペリジン]−3(4H)−オン ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’
−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン] ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3
H),4’−ピペリジン]−2−オキシド ・1−{2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4
−(3−メトキシベンゾイル)モルホリン−2−イル]
エチル}スピロ[イソキノリン−1(2H),4’−ピ
ペリジン]−3(4H)−オン
38. The use according to claim 23, wherein any one compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt thereof is used. 1- {2- [5- (3,4-dichlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidine-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide 1- {2- [2 -(3,4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [isobenzofuran-1
(3H), 4'-piperidine] 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine] 1- {2- [2- (3 4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine] -2-oxide 1- {2- [2 -(3,4-dichlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [isoquinoline-1 (2
H), 4'-Piperidine] -3 (4H) -one 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl @ spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4 '
-Piperidine] 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [benzo [c] thiophene-1 (3
H), 4'-Piperidine] 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [benzo [c] thiophene-1 (3
H), 4'-Piperidine] -2-oxide 1- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4]
-(3-methoxybenzoyl) morpholin-2-yl]
Ethyl dispiro [isoquinolin-1 (2H), 4'-piperidin] -3 (4H) -one
【請求項39】 請求項37において、 下記より選択されるいずれか1つの化合物又はその薬理
上許容される塩の使用。 ・1−{2−[(5R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オ
キサゾリジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド ・1−{2−[(5R)−(4−クロロフェニル)−3
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾリ
ジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフ
ェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オ
キシド ・1−{2−[(5R)−(4−フルオロフェニル)−
3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)オキサゾ
リジン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モ
ルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリン
−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン
−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オキシ
ド ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)モルホリ
ン−5−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェ
ン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−オキ
シド ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘ
キサヒドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチ
ル}スピロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),
4’−ピペリジン]−(2S)−オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサヒド
ロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリ
ジン]−(2S)−オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ヘキサヒ
ドロ−1,4−オキサゼピン−2−イル]エチル}スピ
ロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペ
リジン]−(2S)−オキシド ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−4−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチ
ル]モルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−
(2S)−オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−クロロフェニル)−4
−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モル
ホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)−
オキシド ・1−{2−[(2R)−(4−フルオロフェニル)−
4−(3−イソプロピルオキシフェニル)アセチル]モ
ルホリン−2−イル]エチル}スピロ[ベンゾ[c]チ
オフェン−1(3H),4’−ピペリジン]−(2S)
−オキシド ・1−{2−[(2R)−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−5,5−ジメチル−4−(3,4,5−トリメト
キシベンゾイル)モルホリン−2−イル]エチル}スピ
ロ[ベンゾ[c]チオフェン−1(3H),4’−ピペ
リジン]−(2S)−オキシド。
39. The use according to claim 37, wherein any one of the following compounds or a pharmacologically acceptable salt thereof is used. 1- {2-[(5R)-(3,4-dichlorophenyl) -3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene-1 ( 3H), 4'-piperidine]-
(2S) -oxide 1- {2-[(5R)-(4-chlorophenyl) -3]
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide 1- {2- [(5R)-(4-fluorophenyl)-
3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxazolidine-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide .1- {2- [(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-5-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide-1- {2 -[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H),
4′-piperidine]-(2S) -oxide 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide 1- {2-[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)- Oxide 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -4- (3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl} spiro [benzo [c] thiophene-1 (3H ), 4'-Piperidine]-
(2S) -oxide 1- {2-[(2R)-(4-chlorophenyl) -4]
-(3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)-
Oxide 1- {2-[(2R)-(4-fluorophenyl)-
4- (3-isopropyloxyphenyl) acetyl] morpholin-2-yl] ethyl {spiro [benzo [c] thiophen-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S)
-Oxide 1- {2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -5,5-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl} spiro [ Benzo [c] thiophene-1 (3H), 4'-piperidine]-(2S) -oxide.
【請求項40】 請求項23乃至請求項39より選択され
るいずれか1項において、医薬がNK1 受容体及び/又
はNK2 受容体阻害剤である使用。
40. The use according to any one of claims 23 to 39, wherein the medicament is an NK 1 receptor and / or NK 2 receptor inhibitor.
【請求項41】 請求項23乃至請求項39より選択され
るいずれか1項において、医薬が喘息及び/又は気管支
炎の予防剤又は治療剤である使用。
41. The use according to any one of claims 23 to 39, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for asthma and / or bronchitis.
【請求項42】 請求項23乃至請求項39より選択され
るいずれか1項において、医薬が鼻炎の予防剤又は治療
剤である使用。
42. The use according to any one of claims 23 to 39, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for rhinitis.
【請求項43】 請求項23乃至請求項39より選択され
るいずれか1項において、医薬がアレルギーの予防剤又
は治療剤である使用。
43. The use according to any one of claims 23 to 39, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for allergy.
【請求項44】 請求項23乃至請求項39より選択され
るいずれか1項において、医薬が尿失禁の予防剤又は治
療剤である使用。
44. The use according to any one of claims 23 to 39, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for urinary incontinence.
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