JP3182215B2 - 1-acyloxyvitamin D derivative - Google Patents
1-acyloxyvitamin D derivativeInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、新規な１−アシルオキ
シビタミンＤ誘導体に関するものである。本発明の化合
物は、骨粗鬆症の予防および治療剤、皮膚潰瘍治療剤な
らびに抗腫瘍剤として有用である。The present invention relates to a novel 1-acyloxyvitamin D derivative. The compound of the present invention is useful as an agent for preventing and treating osteoporosis, a therapeutic agent for skin ulcer, and an antitumor agent.
【０００２】[0002]
【従来の技術】１位、２４位あるいは２５位に水酸基を
有する活性型ビタミンＤは広く骨粗鬆症の治療に用いら
れており、また最近では分化誘導能を有することが発見
され、乾癬症の治療、抗ガン剤としての適用も試みられ
ている。2. Description of the Related Art Active vitamin D having a hydroxyl group at position 1, 24 or 25 is widely used for the treatment of osteoporosis, and has recently been found to have the ability to induce differentiation. Attempts have been made to apply it as an anticancer drug.
【０００３】一方、ビタミンＡ酸は生体内においてビタ
ミンＡから生合成され、生体内でのビタミンＡの効果の
発現の際の中間活性体と考えられている物質である。即
ち、成長促進、蛋白代謝、上皮細胞組織の安定化などの
ビタミンＡの機能はこのビタミンＡ酸を経由して行われ
ることが解明されている。ビタミンＡ酸には、その側鎖
の不飽和結合に由来して全トランスビタミンＡ酸、１３
−シスビタミンＡ酸、９−シスビタミンＡ酸などの異性
体が知られている。[0003] On the other hand, vitamin A acid is a substance that is biosynthesized from vitamin A in a living body and is considered to be an intermediate active substance when the effect of vitamin A is developed in a living body. That is, it has been clarified that functions of vitamin A, such as growth promotion, protein metabolism, and stabilization of epithelial cell tissue, are performed via this vitamin A acid. Vitamin A acids include all trans vitamin A acids due to unsaturated bonds in their side chains, 13
Isomers such as -cis vitamin A acid and 9-cis vitamin A acid are known.
【０００４】上記の生理活性を有するビタミンＡ酸がカ
ルボン酸基を有することに着目して生理活性を有するア
ルコール化合物とエステルを形成させてより有用な物質
を創製することが考えられている。例えば、ビタミンＡ
酸とα−トコフェロール（ビタミンＥ）とのエステル即
ち、α−トコフェロールビタミンＡ酸エステルが特開昭
４８−４６９号公報および特開昭５４−９２９６７号公
報に開示されている。しかしながら、ビタミンＡ酸とビ
タミンＤとのエステルは知られていない。[0004] Focusing on the fact that the above-mentioned physiologically active vitamin A acid has a carboxylic acid group, it has been considered to form an ester with a physiologically active alcohol compound to create a more useful substance. For example, vitamin A
Esters of acid and α-tocopherol (vitamin E), that is, α-tocopherol vitamin A acid esters are disclosed in JP-A-48-469 and JP-A-54-92967. However, esters of vitamin A acid and vitamin D are not known.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、骨粗鬆症、
皮膚潰瘍および腫瘍に対して優れた予防あるいは治療効
果を有する１−アシルオキシビタミンＤ誘導体を提供す
ることを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to osteoporosis,
An object of the present invention is to provide a 1-acyloxyvitamin D derivative having an excellent preventive or therapeutic effect on skin ulcers and tumors.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）According to the present invention, there is provided a compound of the formula (I)
【化３】 ｛式中、Ｘは水素原子またはビタミンＡ酸から誘導され
るアシル基を示し、ＹはビタミンＡ酸から誘導されるア
シル基を示し、Ｒは式（II）Embedded image In the formula, X represents a hydrogen atom or an acyl group derived from a vitamin A acid, Y represents an acyl group derived from a vitamin A acid, and R represents the formula (II)
【化４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子を表すかまた
は一緒になって炭素−炭素の二重結合を形成し、Ｒ3は
水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基または式Ｏ−Ｘ（Ｘは前
記の意義を有する）を有する基を表し、Ｒ4は水素原子
または水酸基を表す〕を有する基を示す｝で示される１
−アシルオキシビタミンＤ誘導体よりなる。Embedded image Wherein R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or together form a carbon-carbon double bond, and R 3 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a formula OX Wherein X represents a group having the above-mentioned meaning, and R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
-Consisting of an acyloxyvitamin D derivative.
【０００７】上記式中、ビタミンＡ酸から誘導されるア
シル基としては、全トランス−ビタミンＡ酸から誘導さ
れる式（III）In the above formula, the acyl group derived from vitamin A acid includes the formula (III) derived from all-trans-vitamin A acid.
【化５】 を有するアシル基または１３−シスービタミンＡ酸から
誘導される式（IV）Embedded image Formula (IV) derived from an acyl group having the formula or 13-cis-vitamin A acid
【化６】 を有するアシル基が好ましい。Embedded image Is preferred.
【０００８】Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキル基である場合、該
アルキル基は炭素数１乃至４の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキル基であり、その例として、メチル、エチル、ｎ−
プルピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなど
があげられる。When R 3 is a C 1 -C 4 alkyl group, the alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n −
Purpyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and the like can be mentioned.
【０００９】上記式（Ｉ）において、Ｏ−Ｙはそれが結
合している不斉炭素原子のα−位またはβ−位に結合し
うる。Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキル基またはＯ−Ｘを示す場
合は、それが結合している不斉炭素原子のＲ−位または
Ｓ−位に結合しうる。また、Ｒ1およびＲ2が一緒になっ
て炭素−炭素の二重結合を形成する場合には、トランス
型またはシス型を示す。In the above formula (I), OY may be bonded to the α-position or β-position of the asymmetric carbon atom to which it is bonded. When R 3 represents a C 1 -C 4 alkyl group or OX, it may be bonded to the R- or S-position of the asymmetric carbon atom to which it is bonded. When R 1 and R 2 together form a carbon-carbon double bond, they indicate a trans-form or a cis-form.
【００１０】本発明の１−アシルオキシビタミンＤ誘導
体（Ｉ）は、以下に反応式で示す方法によって製造され
る。The 1-acyloxyvitamin D derivative (I) of the present invention is produced by the following reaction scheme.
【００１１】即ち、式（Ｉ）において、Ｘが水素原子で
ある化合物(Ｉ′)は、１−アセトキシビタミンＤ類
（Ｖ）に存在する水酸基を保護して化合物（VI）とし、
化合物（VI）を脱アセチル化して化合物（VII）とし、
この化合物（VII）をビタミンＡ酸でエステル化して化
合物（VIII）とし、化合物（VIII）から水酸基の保護基
を脱離することによって製造される。That is, in the formula (I), the compound (I ') in which X is a hydrogen atom protects a hydroxyl group present in 1-acetoxyvitamin Ds (V) to give a compound (VI),
Compound (VI) is deacetylated to compound (VII),
The compound (VII) is esterified with vitamin A acid to give a compound (VIII), and the compound (VIII) is produced by removing a hydroxyl-protecting group from the compound (VIII).
【００１２】式（Ｉ）において、ＸがビタミンＡ酸から
誘導されるアシル基である化合物（Ｉ″)は、１−ヒド
ロキシビタミンＤ誘導体（IX）をビタミンＡ酸でエステ
ル化することによって製造される。In the formula (I), the compound (I ″) wherein X is an acyl group derived from a vitamin A acid is prepared by esterifying a 1-hydroxyvitamin D derivative (IX) with a vitamin A acid. You.
【００１３】[0013]
【化７】 Embedded image
【００１４】[0014]
【化８】 上記式において、ＹおよびＲは前記の意義を有し、Ｘ′
はビタミンＡ酸から誘導されるアシル基を示し、Ｚは水
酸基の保護基を示し、Ｒ′は式（Ｘ）Embedded image In the above formula, Y and R have the meaning described above, and X ′
Represents an acyl group derived from a vitamin A acid, Z represents a protecting group for a hydroxyl group, and R ′ is a group represented by the formula (X)
【化９】 〔上記式中、Ｒ1およびＲ2は前記の意義を有し、Ｒ3′
は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基または式 Ｏ−Ａｃ(Ａ
ｃはアセチル基を示す)を有する基を示し、Ｒ4′は水素
原子または式 Ｏ−Ａｃ(Ａｃはアセチル基を示す）を有
する基を示す〕を有する基を示し、Ｒ″は式（XI）Embedded image [In the above formula, R 1 and R 2 have the same meaning as above, and R 3 ′
Is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl group, or a group of the formula O-Ac (A
c represents an acetyl group), R 4 ′ represents a hydrogen atom or a group having the formula O—Ac (Ac represents an acetyl group), and R ″ represents a formula (XI )
【化１０】 〔上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4は前記の意義を示し、Ｒ3″
は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基または式 Ｏ−Ｙ(Ｙは
前記の意義を有する）を有する基を示す〕を有する基を
示し、そしてＲ′′′は式（XII）Embedded image [In the above formula, R 1 , R 2 and R 4 have the same meaning as above, and R 3 ″
Represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a group having the formula OY (Y represents the above-mentioned meaning), and R ′ ″ is a group represented by the formula (XII)
【化１１】 〔上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記の意義を有し、
Ｒ3′′′は水素原子、Ｃ 1〜Ｃ4アルキル基または式 Ｏ
−Ｘ′(Ｘ′は前記の意義を有する）を有する基を示
す〕を有する基を示す。Embedded image[In the above formula, R1, RTwoAnd RFourHas the above significance,
RThree"" Is a hydrogen atom, C 1~ CFourAlkyl group or formula O
A group having -X '(X' has the above-mentioned meaning)
A group having the formula:
【００１５】水酸基の保護基Ｚとしては、アセチル基と
化学的に区別することができ、ビタミンＡ酸およびビタ
ミンＤ骨格を分解せずそして容易に離脱可能な基が望ま
しく、その好ましい例として、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基などがあげられる。The protecting group Z for the hydroxyl group is preferably a group which can be chemically distinguished from an acetyl group, does not decompose the vitamin A acid and vitamin D skeletons and can be easily removed. -Butyldimethylsilyl group, triethylsilyl group and the like.
【００１６】上記式（Ｖ）および（IX）の化合物は、De
Luca，J．Org．Chem., ４５，３２５３（１９８０）お
よび特公昭５９−４５６７４号公報に記載された公知の
化合物である。The compounds of the above formulas (V) and (IX)
Luca, J.S. Org. Chem., 45 , 3253 (1980) and JP-B-59-45674.
【００１７】化合物（VI）は化合物（Ｖ）に存在する遊
離の水酸基を常法に従って保護することによって得られ
る。例えば、ジメチルホルムアミドのような不活性有機
溶媒中、イミダゾールのような弱塩基の存在下で、化合
物（Ｖ）をｔ−ブチルジメチルシリルクロライドまたは
トリエチルシリルクロライドと反応させることによって
得られる。Compound (VI) can be obtained by protecting a free hydroxyl group present in compound (V) according to a conventional method. For example, it can be obtained by reacting compound (V) with t-butyldimethylsilyl chloride or triethylsilyl chloride in an inert organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a weak base such as imidazole.
【００１８】化合物（VII）は化合物（VI）に存在する
アセチル基を常法に従って選択的に脱離することによっ
て得られる。例えば、メタノール、エタノールのような
低級アルコール中、化合物（VI）を水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのようなアルカリで処理することによっ
て得られる。Compound (VII) can be obtained by selectively eliminating an acetyl group present in compound (VI) according to a conventional method. For example, in a lower alcohol such as methanol or ethanol, compound (VI) is sodium hydroxide,
It is obtained by treating with an alkali such as potassium hydroxide.
【００１９】化合物（VIII）は常法に従って化合物（VI
I）をビタミンＡ酸またはその反応性誘導体と反応させ
ることによって得られる。例えば、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはトリフ
ルオロ無水酢酸のような脱水触媒の存在下で、化合物
（VII）をビタミンＡ酸と反応させるか、あるいは、化
合物（VII）をビタミンＡの反応性誘導体たとえば酸ハ
ライドもしくは酸無水物と反応させることによって得ら
れる。Compound (VIII) can be prepared by a conventional method.
It is obtained by reacting I) with vitamin A acid or a reactive derivative thereof. For example, the compound (VII) is reacted with a vitamin A acid in an inert organic solvent such as isopropyl ether or tetrahydrofuran in the presence of a dehydration catalyst such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or trifluoroacetic anhydride, or It is obtained by reacting compound (VII) with a reactive derivative of vitamin A such as an acid halide or acid anhydride.
【００２０】ビタミンＡ酸の二重結合の立体構造を保持
し、異性化や環化反応を防止するためにはできるだけ温
和な条件下で反応を行うことが望ましく、その点でトリ
フルオロ無水酢酸を用いる反応が望ましい。In order to maintain the steric structure of the double bond of vitamin A acid and to prevent isomerization and cyclization, it is desirable to carry out the reaction under the mildest conditions possible. The reaction used is preferred.
【００２１】化合物(Ｉ′）は化合物（VIII）に存在す
る水酸基の保護基を常法に従って脱離することによって
得られる。例えば、テトラヒドロフランのような不活性
有機溶媒中、化合物（VIII）をテトラブチルアンモニウ
ムフルオライドのような弱塩基で処理することによって
得られる。Compound (I ') can be obtained by removing the hydroxyl-protecting group present in compound (VIII) by a conventional method. For example, it can be obtained by treating compound (VIII) with a weak base such as tetrabutylammonium fluoride in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran.
【００２２】化合物（Ｉ″）は、化合物（IX）をビタミ
ンＡ酸またはその反応性誘導体と反応させることによっ
て得られる。この工程は、前記の化合物（VII）から化
合物（VIII）を製造する工程と同様にして実施される。The compound (I ″) can be obtained by reacting the compound (IX) with a vitamin A acid or a reactive derivative thereof.This step is a step of preparing the compound (VIII) from the compound (VII). Is carried out in the same manner as described above.
【００２３】この反応において、Ｒ3が水酸基である場
合は、Ｒ3は式Ｏ−Ｘ′（Ｘ′は前記の意義を有する）
を有する基に変換される。Ｒ4は水酸基である場合でも
立体障害のため、ビタミンＡ酸によりアシル化されるこ
とはない。In this reaction, when R 3 is a hydroxyl group, R 3 has the formula OX ′ (X ′ has the above-mentioned meaning)
Is converted to a group having Even when R 4 is a hydroxyl group, it is not acylated by vitamin A acid because of steric hindrance.
【００２４】上記の各反応において、反応生成物は、常
法に従って精製される。例えば、反応混合物から溶媒を
留去するか、あるいは適当な有機溶媒で抽出した後抽出
液から溶媒を留去し、残留物を再結晶あるいはクロマト
グラフ処理することにより所望の生成物を精製すること
ができる。化合物（VII）をビタミンＡ酸によりアシル
化して得られる化合物（VIII）は、精製することなく、
次の脱保護工程に供するのが望ましい。In each of the above reactions, the reaction product is purified according to a conventional method. For example, purifying the desired product by distilling off the solvent from the reaction mixture or extracting with a suitable organic solvent and then distilling off the solvent from the extract, and recrystallizing or chromatographing the residue. Can be. Compound (VIII) obtained by acylating compound (VII) with vitamin A acid can be obtained without purification.
It is desirable to provide for the next deprotection step.
【００２５】本発明の式（Ｉ）を有する化合物およびそ
の合成原料である式（Ｖ）乃至式（IX）を有する化合物
の具体例を以下に表１乃至表７に示す。表中の化合物番
号は実施例において参照される。Tables 1 to 7 show specific examples of the compound having the formula (I) of the present invention and the compounds having the formulas (V) to (IX) which are raw materials for synthesizing the compound. The compound numbers in the table are referred to in the examples.
【００２６】表１〜表７において、「二重結合」はＲ1
およびＲ2が一緒になってトランス型の二重結合を形成
することを示す。In Tables 1 to 7, "double bond" represents R 1
And R 2 together form a trans double bond.
【００２７】表４〜表６において、Ｚ′はｔ−ブチルジ
メチルシリル基を示す。In Tables 4 to 6, Z 'represents a t-butyldimethylsilyl group.
【００２８】[0028]
【表１】 [Table 1]
【００２９】[0029]
【表２】 [Table 2]
【００３０】[0030]
【表３】 [Table 3]
【００３１】[0031]
【表４】 [Table 4]
【００３２】[0032]
【表５】 [Table 5]
【００３３】[0033]
【表６】 [Table 6]
【００３４】[0034]
【表７】 [Table 7]
【００３５】本発明の１−アシルオキシビタミンＤ誘導
体（Ｉ）は従来公知の活性型ビタミンＤと同様の方法で
製剤化され、投与される。即ち、本発明化合物を適当な
担体、賦形剤、希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、澱
粉、蔗糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムなどと混合して、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、注射剤、座剤、軟膏などの製剤形態にしてヒトまた
は動物に経口的にまたは非経口的に投与される。投与量
は、患者の症状、年齢、体重などにより変化し得るが、
通常、成人１日当たり０.１〜１００μｇが適当であ
る。The 1-acyloxyvitamin D derivative (I) of the present invention is formulated and administered in the same manner as conventionally known active vitamin D. That is, the compound of the present invention is mixed with a suitable carrier, excipient, diluent, for example, calcium carbonate, starch, sucrose, lactose, talc, magnesium stearate, and the like, and powders, tablets, capsules, granules, injections It is orally or parenterally administered to humans or animals in the form of preparations such as preparations, suppositories and ointments. The dose may vary depending on the patient's condition, age, weight, etc.
Usually, 0.1 to 100 μg per day per adult is appropriate.
【００３６】[0036]
【発明の効果】本発明の１−アシルオキシビタミンＤ誘
導体（Ｉ）は骨粗鬆症の予防および治療に優れた効果を
有し、さらに皮膚潰瘍および腫瘍に対しても優れた治療
効果を有する。The 1-acyloxyvitamin D derivative (I) of the present invention has an excellent effect for preventing and treating osteoporosis, and also has an excellent therapeutic effect on skin ulcers and tumors.
【００３７】[0037]
【実施例】次に本発明化合物の製造例を示して本発明を
さらに具体的に説明する。 実施例１ １α−ヒドロキシコレカルシフェロールビタミンＡ酸
（全トランス型）エステル（化合物Ｉ−１）の製造 (１) １α−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシビタミンＤ3（化合物VI−１）の製造 化合物Ｖ−１（６００mg）をジメチルホルムアミド（５
ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（３００mg）およびイミダゾール（３００mg）を加え
た。４０℃で１時間保った後、エーテルで抽出し、ブラ
インで洗浄しそしてエーテルを留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９
５／５）により精製して表題化合物VI−１（６１０mg）
を得た（オイル）。1 H-NMR(CDCl3)：δ 2.03(3H, s, COCH3)、 4.23(1H, m,
H-3)、 4.93(1H, s, 19-Z)、 5.27(1H, s, 19-E)、 5.41(1
H, m, H-1)、 6.05、 6.32(2H, ABq, J=12.0Hz, H-6, H-
7)。The present invention will be described more specifically with reference to production examples of the compounds of the present invention. Example 1 Production of 1α-hydroxycholecalciferol vitamin A acid (all-trans) ester (compound I-1) (1) 1α-acetoxy-3β-t-butyldimethylsilyloxyvitamin D 3 (compound VI-1) Preparation of Compound V-1 (600 mg) in dimethylformamide (5
ml), and t-butyldimethylsilyl chloride (300 mg) and imidazole (300 mg) were added. After holding at 40 ° C. for 1 hour, it was extracted with ether, washed with brine and the ether was distilled off. The residue was chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate = 9).
5/5) to give the title compound VI-1 (610 mg)
(Oil). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.03 (3H, s, COCH 3 ), 4.23 (1H, m,
H-3), 4.93 (1H, s, 19-Z), 5.27 (1H, s, 19-E), 5.41 (1
H, m, H-1), 6.05, 6.32 (2H, ABq, J = 12.0Hz, H-6, H-
7).
【００３８】(２) ３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ−１α−ヒドロキシビタミンＤ3（化合物VII−１）の
製造 化合物VI−１(５００mg）をエタノール（５ml）に溶解
し、さらに１０％ ＫＯＨエタノール溶液（５ml）を加
えて３０分間室温で撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブ
ラインで洗浄した後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／
１）により精製して表題化合物VII−１（４００mg）を
得た（オイル）。1 H-NMR(CDCl3)：δ 4.22(1H, m, H-3)、 4.40(1H, m, H-
1)、 4.93(1H, s, 19-Z)、5.30(1H, s, 19-E)、 6.04、 6.3
5(2H, ABq, J=12.1Hz, H-6, H-7)。(2) Preparation of 3β-t-butyldimethylsilyloxy-1α-hydroxyvitamin D 3 (Compound VII-1) Compound VI-1 (500 mg) was dissolved in ethanol (5 ml), and 10% KOH ethanol was added. The solution (5 ml) was added and stirred for 30 minutes at room temperature. After extraction with ethyl acetate and washing with brine, the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 9 /
Purification according to 1) gave the title compound VII-1 (400 mg) (oil). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 4.22 (1H, m, H-3), 4.40 (1H, m, H-
1), 4.93 (1H, s, 19-Z), 5.30 (1H, s, 19-E), 6.04, 6.3
5 (2H, ABq, J = 12.1Hz, H-6, H-7).
【００３９】(３) １α−ヒドロキシコレカルシフェロ
ールビタミンＡ酸（全トランス型）エステル（化合物Ｉ
−１）の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（３００mg）及びイソプロピ
ルエーテル（３ml）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水
物（０.１８ml）を滴下し、そして３０分間撹拌した。
次いで化合物VII−１（４００mg）のテトラヒドロフラ
ン溶液(５ml)を滴下し、室温で２時間撹拌した。アンモ
ニア水（０.５ml）を加え、エーテルで抽出し、ブライ
ンで洗浄後、エーテル相を濃縮し、そして残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝９
５／５)により精製して化合物VIII−１（４４０mg）を
得た。次いで化合物VIII−１（４４０mg）をテトラヒド
ロフラン（５ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（Ｂｕ4ＮＦ）の１Ｍ溶液(３ml)を
加えた。室温で３時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出
し、ブラインで洗浄し、そして酢酸エチルを留去した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢
酸エチル＝９／１)により精製して表題化合物Ｉ−１
（２３０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、0.87(3H, s)、0.89(3
H, s)、0.93(3H, d)、1.03(6H, s)、1.71(3H, s)、2.01
(3H, s)、2.35(3H, s)、4.20(1H, m)、5.00(1H,s)、 5.3
4(1H, s)、 5.53(1H, m)、 5.74(1H, s)、 6.00−6.36(6H,
m)、 7.01(1H, m)。(3) 1α-hydroxycholecalciferol vitamin A acid (all-trans) ester (compound I
Preparation of -1) To a mixture of all-trans-vitamin A acid (300 mg) and isopropyl ether (3 ml) was added dropwise trifluoroacetic anhydride (0.18 ml) and stirred for 30 minutes.
Then, a tetrahydrofuran solution (5 ml) of the compound VII-1 (400 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Aqueous ammonia (0.5 ml) was added, extracted with ether, washed with brine, the ether phase was concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate = 9).
(5/5) to give compound VIII-1 (440 mg). Then Compound VIII-1 a (440 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and tetrabutylammonium fluoride (Bu 4 NF) of 1M solution of (3 ml) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, it was extracted with ethyl acetate, washed with brine and the ethyl acetate was distilled off.
The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1) to give the title compound I-1.
(230 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.89 (3
H, s), 0.93 (3H, d), 1.03 (6H, s), 1.71 (3H, s), 2.01
(3H, s), 2.35 (3H, s), 4.20 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.3
4 (1H, s), 5.53 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.00-6.36 (6H,
m), 7.01 (1H, m).
【００４０】実施例２ １α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ酸
（全トランス型）エステル（化合物Ｉ−２）の製造 (１) １α−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシビタミンＤ2（化合物VI−２）の製造 化合物Ｖ−２（４００mg）を実施例１（１）と同様に処
理して表題化合物VI−２（３８０mg）を得た（オイ
ル）。1 H-NMR(CDCl3)：δ 2.03(3H, s, COCH3)、 4.24(1H, m,
H-3)、 4.93(1H, s, 19-Z)、 5.21(2H, m, H-22、 H-23)、
5.29(1H, s, 19-E)、 5.36(1H, m, H-1)、 6.06、 6.31(2
H, ABq, J=12.1Hz, H-6, H-7)。Example 2 Preparation of 1α-hydroxyergocalciferol vitamin A acid (all-trans type) ester (compound I-2) (1) 1α-acetoxy-3β-t-butyldimethylsilyloxyvitamin D 2 (compound VI) Preparation of -2) Compound V-2 (400 mg) was treated in the same manner as in Example 1 (1) to give the title compound VI-2 (380 mg) (oil). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.03 (3H, s, COCH 3 ), 4.24 (1H, m,
H-3), 4.93 (1H, s, 19-Z), 5.21 (2H, m, H-22, H-23),
5.29 (1H, s, 19-E), 5.36 (1H, m, H-1), 6.06, 6.31 (2
H, ABq, J = 12.1Hz, H-6, H-7).
【００４１】(２) ３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ−１α−ヒドロキシビタミンＤ2（化合物VII−２）の
製造 化合物VI−２（３００mg）を実施例１（２）と同様に処
理して表題化合物VII−２（２００mg）を得た（オイ
ル）。1 H-NMR(CDCl3)：δ 4.22(1H, m, H-3)、 4.41(1H, m, H-
1)、 4.94(1H, s, 19-Z)、5.23(2H, m, H-22, H-23)、 5.2
9(1H, s, 19-E)、 6.06、 6.37(2H, ABq, J=12.1Hz, H-6,
H-7)。(2) Preparation of 3β-t-butyldimethylsilyloxy-1α-hydroxyvitamin D 2 (Compound VII-2) Compound VI-2 (300 mg) was treated in the same manner as in Example 1 (2) to give the title. Compound VII-2 (200 mg) was obtained (oil). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 4.22 (1H, m, H-3), 4.41 (1H, m, H-
1), 4.94 (1H, s, 19-Z), 5.23 (2H, m, H-22, H-23), 5.2
9 (1H, s, 19-E), 6.06, 6.37 (2H, ABq, J = 12.1Hz, H-6,
H-7).
【００４２】(３) １α−ヒドロキシエルゴカルシフェ
ロールビタミンＡ（全トランス型）エステル（化合物Ｉ
−２）の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（２００mg）及びイソプロピ
ルエーテル（２ml）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水
物（０.１３ml）を加え、室温で１５分間撹拌した。化
合物VII−２（２００mg）のテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を滴下し、５℃で一夜放置した。アンモニア水
（０.４ml）を加え、３０分間撹拌し、そしてエーテル
で抽出した。ブラインで洗浄した後、エーテルを除去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝９／１）に付して化合物VIII−２（２６
０mg）を得た。この化合物VIII−２（２６０mg）をテト
ラヒドロフラン（４ml）に溶解し、Ｂｕ4ＮＦの１Ｍ溶
液（２ml）を加え、そして室温で４時間撹拌した。酢酸
エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、そして酢酸エ
チルを留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して、表題化合物Ｉ−２（１４０mg）を得
た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.82(3H, d)、 0.84(3
H, d)、 0.92(3H, d)、 1.01(3H, d)、 1.03(6H, s)、 1.71
(3H, s)、 2.00(3H, s)、 2.35(3H, s)、 4.20(1H,m)、 5.0
1(1H, s)、 5.22(2H, m)、 5.34(1H, s)、 5.54(1H, m)、
5.76(1H, s)、 6.01−6.35(6H, m)、 7.00(1H, m)。(3) 1α-hydroxyergocalciferol vitamin A (all-trans) ester (compound I
Preparation of -2) To a mixture of all-trans-vitamin A acid (200 mg) and isopropyl ether (2 ml) was added trifluoroacetic anhydride (0.13 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. A solution of compound VII-2 (200 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise, and the mixture was left at 5 ° C. overnight. Aqueous ammonia (0.4 ml) was added, stirred for 30 minutes and extracted with ether. After washing with brine, the ether was removed and the residue was chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate = 9/1) to give compound VIII-2 (26
0 mg). This compound VIII-2 (260 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), a 1 M solution of Bu 4 NF (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After extraction with ethyl acetate and washing with brine, the ethyl acetate was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound 1-2 (140 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.82 (3H, d), 0.84 (3
H, d), 0.92 (3H, d), 1.01 (3H, d), 1.03 (6H, s), 1.71
(3H, s), 2.00 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.20 (1H, m), 5.0
1 (1H, s), 5.22 (2H, m), 5.34 (1H, s), 5.54 (1H, m),
5.76 (1H, s), 6.01-6.35 (6H, m), 7.00 (1H, m).
【００４３】実施例３ １α,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタミ
ンＡ酸（全トランス型）エステル（化合物Ｉ−３）の製
造 実施例１（１）および（２）と同様にして化合物Ｖ−３
から化合物VI−３を経由して化合物VII−３を得た。Example 3 Preparation of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol vitamin A acid (all-trans) ester (compound I-3) Compound V-3 was prepared in the same manner as in Examples 1 (1) and (2).
To give compound VII-3 via compound VI-3.
【００４４】全トランスビタミンＡ酸（２００mg）及び
イソプロピルエーテル（３ml）の混合物に、トリフルオ
ロ酢酸無水物（０.１ml）を滴下し、そして３０分間撹
拌した。次いで化合物VII−３（３００mg）のテトラヒ
ドロフラン溶液（５ml）を加え、室温で２時間撹拌し
た。アンモニア水（０.５ml）を加え、エーテルで抽出
し、ブラインで洗浄後エーテルを留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
９５／５）で精製し、化合物VIII−８(２７０mg)を得
た。化合物VIII−３（２７０mg）をテトラヒドロフラン
（５ml）に溶解し、Ｂｕ4ＮＦの１Ｍ溶液（３ml）を加
え、５０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブ
ラインで洗浄後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）
で精製して化合物Ｉ−３(１５５mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.03(6
H, s)、 1.21(6H, s)、 1.71(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.35
(3H, s)、 4.21(1H, m)、 5.00(1H, s)、 5.35(1H,s)、 5.5
4(1H, m)、 5.74(1H, s)、 6.00−6.37(6H, m)、 7.01(1H,
m)。To a mixture of all-trans vitamin A acid (200 mg) and isopropyl ether (3 ml) was added dropwise trifluoroacetic anhydride (0.1 ml) and stirred for 30 minutes. Then, a solution of compound VII-3 (300 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Aqueous ammonia (0.5 ml) was added, extracted with ether, washed with brine and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate =
95/5) to give Compound VIII-8 (270 mg). Compound VIII-3 (270 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), a 1 M solution of Bu 4 NF (3 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After extraction with ethyl acetate and washing with brine, the solvent was distilled off. Silica gel chromatography of the residue (hexane / ethyl acetate = 4/1)
The compound I-3 (155 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.03 (6
H, s), 1.21 (6H, s), 1.71 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.35
(3H, s), 4.21 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.35 (1H, s), 5.5
4 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.00-6.37 (6H, m), 7.01 (1H,
m).
【００４５】実施例４ １α,２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−４）の
製造 実施例１（１）および（２）と同様にして化合物Ｖ−４
から化合物VI−４を経由して化合物VII−４を得た。化
合物VII−４（４００mg）を実施例３と同様に処理して
化合物Ｉ−４（２３０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.93(3H, d)、 1.00(3
H, d)、 1.03(6H, s)、 1.16(3H, s)、 1.17(3H, s)、 1.71
(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.35(3H, s)、 4.21(1H,m)、 5.0
0(1H, s)、 5.22(2H, m)、 5.35(1H, s)、 5.53(1H, m)、
5.74(1H, s)、 6.00−6.36(6H, m)、 7.02(1H, m)。Example 4 Preparation of 1α, 25-dihydroxyergocalciferol vitamin A acid (all-trans) ester (compound I-4) Compound V-4 was prepared in the same manner as in Examples 1 (1) and (2).
To give compound VII-4 via compound VI-4. Compound VII-4 (400 mg) was treated in the same manner as in Example 3 to obtain compound I-4 (230 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.93 (3H, d), 1.00 (3
H, d), 1.03 (6H, s), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.71
(3H, s), 2.01 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.21 (1H, m), 5.0
0 (1H, s), 5.22 (2H, m), 5.35 (1H, s), 5.53 (1H, m),
5.74 (1H, s), 6.00-6.36 (6H, m), 7.02 (1H, m).
【００４６】実施例５ １α,２４Ｒ−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−５）の
製造 実施例１（１）および（２）と同様にして化合物Ｖ−５
から化合物VI−５を経由して化合物VII−５を得た。化
合物VII−５（１５０mg）を実施例３と同様に処理して
化合物Ｉ−５（８５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.56(3H, s)、 0.96(3H, d)、 1.03(1
2H, s)、 1.17(6H, d)、 1.70(6H, s)、 2.01(6H, s)、 2.3
6(6H, s)、 3.22(1H, m)、 4.21(1H, m)、 4.97(1H,s)、 5.
33(1H, s)、 5.54(1H, m)、 5.74(2H, s)、 6.00−6.38(10
H, m)、 7.01(2H,m）。Example 5 Preparation of 1α, 24R-dihydroxycholecalciferol vitamin A acid (all-trans type) ester (compound I-5) Compound V-5 was prepared in the same manner as in Examples 1 (1) and (2).
To give compound VII-5 via compound VI-5. Compound VII-5 (150 mg) was treated in the same manner as in Example 3 to obtain compound I-5 (85 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.56 (3H, s), 0.96 (3H, d), 1.03 (1
2H, s), 1.17 (6H, d), 1.70 (6H, s), 2.01 (6H, s), 2.3
6 (6H, s), 3.22 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.97 (1H, s), 5.
33 (1H, s), 5.54 (1H, m), 5.74 (2H, s), 6.00−6.38 (10
H, m), 7.01 (2H, m).
【００４７】実施例６ １α,２４Ｓ,２５−トリヒドロキシコレカルシフェロー
ルビタミンＡ酸（全トランス型）エステル（化合物Ｉ−
６）の製造 実施例１（１）および（２）と同様にして化合物Ｖ−６
から化合物VI−６を経由して化合物VII−６を得た。化
合物VII−６（５０mg）を実施例３と同様に処理して化
合物Ｉ−６（２０mg）を得た。1 H-NMR(CD3OD−CDCl3)：δ 0.57(3H, s)、 0.97(3H, d)、
1.03(12H, s)、 1.21(6H, d)、 1.70(6H, s)、 2.01(6H,
s)、 2.37(6H, s)、 3.25(1H, m)、 4.22(1H, m)、 4.97(1
H, s)、 5.33(1H, s)、 5.53(1H, m)、 5.74(2H, s)、 6.01
−6.39(10H, m)、 7.01(2H, m)。Example 6 1α, 24S, 25-Trihydroxycholecalciferol vitamin A acid (all-trans) ester (compound I-
Preparation of 6) Compound V-6 in the same manner as in Examples 1 (1) and (2)
To give compound VII-6 via compound VI-6. Compound VII-6 (50 mg) was treated in the same manner as in Example 3 to obtain compound I-6 (20 mg). 1 H-NMR (CD 3 OD-CDCl 3 ): δ 0.57 (3H, s), 0.97 (3H, d),
1.03 (12H, s), 1.21 (6H, d), 1.70 (6H, s), 2.01 (6H, s)
s), 2.37 (6H, s), 3.25 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.97 (1H
H, s), 5.33 (1H, s), 5.53 (1H, m), 5.74 (2H, s), 6.01
-6.39 (10H, m), 7.01 (2H, m).
【００４８】実施例７ １β−ヒドロキシコレカルシフェロールビタミンＡ酸
（全トランス型）エステル（化合物Ｉ−７）の製造 実施例１（１）および（２）と同様にして化合物Ｖ−７
から化合物VI−７を経由して化合物VII−７を得た。化
合物VII−７（３００mg）を実施例１（３）と同様に処
理して化合物Ｉ−７（１４０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.87(3H, s)、 0.89(3
H, s)、 0.93(3H, d)、 1.03(6H, s)、 1.71(3H, s)、 2.01
(3H, s)、 2.35(3H, s)、 4.20(1H, m)、 5.00(1H,s)、 5.3
6(1H, s)、 5.50(1H, m)、 5.74(1H, s)、 6.00−6.36(6H,
m)、 7.01(1H, m）。Example 7 Preparation of 1β-hydroxycholecalciferol vitamin A acid (all-trans) ester (compound I-7) Compound V-7 was prepared in the same manner as in Examples 1 (1) and (2).
To give compound VII-7 via compound VI-7. Compound VII-7 (300 mg) was treated in the same manner as in Example 1 (3) to give compound I-7 (140 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.89 (3H, s)
H, s), 0.93 (3H, d), 1.03 (6H, s), 1.71 (3H, s), 2.01
(3H, s), 2.35 (3H, s), 4.20 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.3
6 (1H, s), 5.50 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.00−6.36 (6H,
m), 7.01 (1H, m).
【００４９】実施例８ １β−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ酸
（全トランス型）エステル（化合物Ｉ−８）の製造 実施例２（１）および（２）と同様にして化合物Ｖ−８
から化合物VI−８を経由して化合物VII−８を得た。化
合物VII−８（２００mg）を実施例２（３）と同様に処
理して化合物Ｉ−８（１２０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.82(3H, d)、 0.84(3
H, d)、 0.92(3H, d)、 1.01(3H, d)、 1.03(6H, s)、 1.71
(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.35(3H, s)、 4.20(1H,m)、 5.0
1(1H, s)、 5.22(2H, m)、 5.37(1H, s)、 5.49(1H, m)、
5.74(1H, s)、 6.00−6.36(6H, m)、 7.01(1H, m)。Example 8 Preparation of 1β-hydroxyergocalciferol vitamin A acid (all-trans type) ester (compound I-8) Compound V-8 was prepared in the same manner as in Examples 2 (1) and (2).
To give compound VII-8 via compound VI-8. Compound VII-8 (200 mg) was treated in the same manner as in Example 2 (3) to obtain compound I-8 (120 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.82 (3H, d), 0.84 (3
H, d), 0.92 (3H, d), 1.01 (3H, d), 1.03 (6H, s), 1.71
(3H, s), 2.01 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.20 (1H, m), 5.0
1 (1H, s), 5.22 (2H, m), 5.37 (1H, s), 5.49 (1H, m),
5.74 (1H, s), 6.00-6.36 (6H, m), 7.01 (1H, m).
【００５０】実施例９ １β,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタミ
ンＡ酸（全トランス型）エステル（化合物Ｉ−９）の製
造 実施例１（１）および（２）と同様にして化合物Ｖ−９
から化合物VI−９を経由して化合物VII−９を得た。化
合物VII−９（２００mg）を実施例３と同様に処理して
化合物Ｉ−９（７５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.53(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.03(6
H, s)、 1.20(1H, s)、 1.71(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.35
(3H, s)、 4.21(1H, m)、 5.00(1H, s)、 5.36(1H,s)、 5.5
1(1H, m)、 5.74(1H, s)、 6.00−6.36(6H, m)、 7.01(1H,
m)。Example 9 Preparation of 1β, 25-dihydroxycholecalciferol vitamin A acid (all-trans form) ester (compound I-9) Compound V-9 was prepared in the same manner as in Examples 1 (1) and (2).
To give compound VII-9 via compound VI-9. Compound VII-9 (200 mg) was treated in the same manner as in Example 3 to obtain compound I-9 (75 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.53 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.03 (6
H, s), 1.20 (1H, s), 1.71 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.35
(3H, s), 4.21 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.36 (1H, s), 5.5
1 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.00-6.36 (6H, m), 7.01 (1H,
m).
【００５１】実施例１０ １β,２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−１０）
の製造 実施例１（１）および（２）と同様にして化合物Ｖ−１
０から化合物VI−１０を経由して化合物VII−１０を得
た。化合物VII−１０（２５０mg）を実施例３と同様に
処理して化合物Ｉ−１０（１００mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.53(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.01(3
H, d)、 1.02(6H, s)、 1.15(3H, s)、 1.17(3H, s)、 1.70
(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.34(3H, s)、 4.20(1H,m)、 5.0
1(1H, s)、 5.23(2H, m)、 5.36(1H, s)、 5.50(1H, m)、
5.75(1H, s)、 6.00−6.36(6H, m)、 7.00(1H, m)。Example 10 1β, 25-Dihydroxyergocalciferol Vitamin A acid (all-trans) ester (Compound I-10)
Preparation of compound V-1 in the same manner as in Examples 1 (1) and (2)
Compound VII-10 was obtained from Compound 0 through Compound VI-10. Compound VII-10 (250 mg) was treated in the same manner as in Example 3 to obtain compound I-10 (100 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.53 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.01 (3
H, d), 1.02 (6H, s), 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.70
(3H, s), 2.01 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.20 (1H, m), 5.0
1 (1H, s), 5.23 (2H, m), 5.36 (1H, s), 5.50 (1H, m),
5.75 (1H, s), 6.00-6.36 (6H, m), 7.00 (1H, m).
【００５２】実施例１１ １α−ヒドロキシコレカルシフェロールビタミンＡ酸
（１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−１１）の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）を、全トランス
−ビタミンＡ酸の代わりに用いる他は実施例１（３）と
同様に化合物VII−１（１４０mg）を処理して表題化合
物Ｉ−１１（７５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.86(3H, s)、 0.88(3
H, s)、 0.92(3H, d)、 1.03(6H, s)、 1.71(3H, s)、 2.03
(3H, s)、 2.17(3H, s)、 4.20(1H, m)、 5.00(1H,s)、 5.3
5(1H, s)、 5.56(1H, m)、 5.95(1H, s)、 6.01−6.32(5H,
m)、 7.04(1H, d)、 7.85(1H, d)。Example 11 Preparation of 1α-hydroxycholecalciferol vitamin A acid (13-cis type) ester (compound I-11) 13-cis-vitamin A acid (100 mg) was used in place of all-trans-vitamin A acid Compound VII-1 (140 mg) was treated in the same manner as in Example 1 (3) except for using above to give the title compound I-11 (75 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.88 (3H
H, s), 0.92 (3H, d), 1.03 (6H, s), 1.71 (3H, s), 2.03
(3H, s), 2.17 (3H, s), 4.20 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.3
5 (1H, s), 5.56 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.01-6.32 (5H,
m), 7.04 (1H, d), 7.85 (1H, d).
【００５３】実施例１２ １α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ酸
（１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−１２）の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（５０mg）を全トランス−ビ
タミンＡ酸の代わりに用い、化合物VII−２（６０mg）
を実施例２（３）と同様に処理して表題化合物Ｉ−１２
（２５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.82(3H, d)、 0.84(3
H, d)、 0.92(3H, d)、 1.01(3H, d)、 1.03(3H, s)、 1.71
(3H, s)、 2.03(3H, s)、 2.17(3H, s)、 4.21(1H,m)、 5.0
1(1H, s)、 5.23(2H, m)、 5.35(1H, s)、 5.54(1H, m)、
5.95(1H, s)、 6.00−6.35(5H, m)、 7.04(1H, d)、 7.84
(1H, d)。Example 12 Preparation of 1α-hydroxyergocalciferol vitamin A acid (13-cis type) ester (compound I-12) 13-cis-vitamin A acid (50 mg) was used in place of all-trans-vitamin A acid Used, compound VII-2 (60 mg)
Was treated in the same manner as in Example 2 (3) to give the title compound I-12.
(25 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.82 (3H, d), 0.84 (3
H, d), 0.92 (3H, d), 1.01 (3H, d), 1.03 (3H, s), 1.71
(3H, s), 2.03 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.21 (1H, m), 5.0
1 (1H, s), 5.23 (2H, m), 5.35 (1H, s), 5.54 (1H, m),
5.95 (1H, s), 6.00-6.35 (5H, m), 7.04 (1H, d), 7.84
(1H, d).
【００５４】実施例１３ １α,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタミ
ンＡ酸（１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−１３）の
製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（５０mg）を全トランス−ビ
タミンＡ酸の代わりに用い、化合物VII−３（６０mg）
を実施例３と同様に処理して表題化合物Ｉ−１３（３５
mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.03(6
H, s)、 1.21(6H, s)、 1.71(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.35
(3H, s)、 4.22(1H, m)、 5.00(1H, s)、 5.35(1H,s)、 5.5
3(1H, m)、 5.94(1H, s)、 6.01−6.35(5H, m)、 7.05(1H,
d)、 7.86(1H, d)。Example 13 Preparation of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol vitamin A acid (13-cis type) ester (compound I-13) 13-cis-vitamin A acid (50 mg) was converted to all-trans-vitamin A acid Alternatively, use compound VII-3 (60 mg)
Was treated in the same manner as in Example 3 to give the title compound I-13 (35
mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.03 (6
H, s), 1.21 (6H, s), 1.71 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.35
(3H, s), 4.22 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.35 (1H, s), 5.5
3 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.01-6.35 (5H, m), 7.05 (1H,
d), 7.86 (1H, d).
【００５５】実施例１４ １α,２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−１４）
の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（５０mg）を全トランス−ビ
タミンＡ酸の代わりに用い、化合物VII−４（６０mg）
を実施例３と同様に処理して表題化合物Ｉ−１４（４０
mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.93(3H, d)、 1.00(3
H, d)、 1.03(6H, s)、 1.16(3H, s)、 1.17(3H, s)、 1.71
(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.35(3H, s)、 4.22(1H,m)、 5.0
0(1H, s)、 5.23(2H, m)、 5.35(1H, s)、 5.40(1H, m)、
5.95(1H, s)、 6.01−6.34(5H, m)、 7.05(1H, d)、 7.86
(1H, d)。Example 14 1α, 25-Dihydroxyergocalciferol Vitamin A acid (13-cis type) ester (Compound I-14)
Preparation of 13-cis-vitamin A acid (50 mg) in place of all-trans-vitamin A acid, compound VII-4 (60 mg)
Was treated in the same manner as in Example 3 to give the title compound I-14 (40
mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.93 (3H, d), 1.00 (3
H, d), 1.03 (6H, s), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.71
(3H, s), 2.01 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.22 (1H, m), 5.0
0 (1H, s), 5.23 (2H, m), 5.35 (1H, s), 5.40 (1H, m),
5.95 (1H, s), 6.01-6.34 (5H, m), 7.05 (1H, d), 7.86
(1H, d).
【００５６】実施例１５ １β−ヒドロキシコレカルシフェロールビタミンＡ酸
（１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−１５）の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（５０mg）を、全トランス−
ビタミンＡ酸の代わりに用い、化合物VII−７（６０m
g）を実施例１（３）と同様に処理して表題化合物Ｉ−
１５（２５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.86(3H, s)、 0.87(3
H, s)、 0.92(3H, d)、 1.03(6H, s)、 1.71(3H, s)、 2.03
(3H, s)、 2.17(3H, s)、 4.21(1H, m)、 5.01(1H,s)、 5.3
5(1H, m)、 5.49(1H, m)、 5.95(1H, s)、 6.01−6.33(5H,
m)、 7.04(1H, d)、 7.86(1H, d)。Example 15 Preparation of 1β-hydroxycholecalciferol vitamin A acid (13-cis type) ester (compound I-15) 13-cis-vitamin A acid (50 mg) was all-trans-
Compound VII-7 (60m) was used in place of vitamin A acid.
g) was treated in the same manner as in Example 1 (3) to give the title compound I-
15 (25 mg) were obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.87 (3
H, s), 0.92 (3H, d), 1.03 (6H, s), 1.71 (3H, s), 2.03
(3H, s), 2.17 (3H, s), 4.21 (1H, m), 5.01 (1H, s), 5.3
5 (1H, m), 5.49 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.01-6.33 (5H,
m), 7.04 (1H, d), 7.86 (1H, d).
【００５７】実施例１６ １β−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ酸
（１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−１６）の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（５０mg）を全トランス−ビ
タミンＡ酸の代わりに用い、化合物VII−８（６０mg）
を実施例２（３）と同様に処理して表題化合物Ｉ−１６
（２０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.82(3H, d)、 0.84(3
H, d)、 0.92(3H, d)、 1.01(3H, d)、 1.03(6H, s)、 1.71
(3H, s)、 2.03(3H, s)、 2.17(3H, s)、 4.20(1H,m)、 5.0
0(1H, s)、 5.22(2H, m)、 5.36(1H, m)、 5.49(1H, m)、
5.95(1H, s)、 6.01−6.35(5H, m)、 7.05(1H, d)、 7.87
(1H, d)。Example 16 Preparation of 1β-hydroxyergocalciferol vitamin A acid (13-cis) ester (compound I-16) 13-cis-vitamin A acid (50 mg) was used in place of all-trans-vitamin A acid Used, compound VII-8 (60 mg)
Was treated in the same manner as in Example 2 (3) to give the title compound I-16.
(20 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.82 (3H, d), 0.84 (3
H, d), 0.92 (3H, d), 1.01 (3H, d), 1.03 (6H, s), 1.71
(3H, s), 2.03 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.20 (1H, m), 5.0
0 (1H, s), 5.22 (2H, m), 5.36 (1H, m), 5.49 (1H, m),
5.95 (1H, s), 6.01-6.35 (5H, m), 7.05 (1H, d), 7.87
(1H, d).
【００５８】実施例１７ １β,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタミ
ンＡ酸(１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−１７）の
製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（５０mg）を全トランス−ビ
タミンＡ酸の代わりに用い、化合物VII−９（６０mg）
を実施例３と同様に処理して表題化合物Ｉ−１７（３５
mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.53(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.03(6
H, s)、 1.20(6H, s)、 1.71(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.35
(3H, s)、 4.20(1H, m)、 5.01(1H, s)、 5.36(1H,s)、 5.4
9(1H, m)、 5.95(1H, s)、 6.01−6.34(5H, m)、 7.04(1H,
d)、 7.87(1H, d)。Example 17 Preparation of 1β, 25-dihydroxycholecalciferol vitamin A acid (13-cis type) ester (compound I-17) 13-cis-vitamin A acid (50 mg) was converted to all-trans-vitamin A acid. Alternatively, use compound VII-9 (60 mg)
Was treated in the same manner as in Example 3 to give the title compound I-17 (35
mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.53 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.03 (6
H, s), 1.20 (6H, s), 1.71 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.35
(3H, s), 4.20 (1H, m), 5.01 (1H, s), 5.36 (1H, s), 5.4
9 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.01-6.34 (5H, m), 7.04 (1H,
d), 7.87 (1H, d).
【００５９】実施例１８ １β,２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−１８）
の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（５０mg）を全トランス−ビ
タミンＡ酸の代わりに用い、化合物VII−１０（６０m
g）を実施例３と同様に処理して表題化合物Ｉ−１８
（２５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.53(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.00(3
H, d)、 1.02(6H, s)、 1.16(3H, s)、 1.17(3H, s)、 1.70
(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.34(3H, s)、 4.21(1H,m)、 5.0
2(1H, s)、 5.23(2H, m)、 5.36(1H, s)、 5.49(1H, m)、
5.95(1H, s)、 6.00−6.34(5H, m)、 7.04(1H, d)、 7.88
(1H, d)。Example 18 1β, 25-Dihydroxyergocalciferol Vitamin A acid (13-cis type) ester (Compound I-18)
Preparation of 13-cis-vitamin A acid (50 mg) was used in place of all-trans-vitamin A acid to give compound VII-10 (60 m
g) was treated in the same manner as in Example 3 to give the title compound I-18.
(25 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.53 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.00 (3
H, d), 1.02 (6H, s), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.70
(3H, s), 2.01 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.21 (1H, m), 5.0
2 (1H, s), 5.23 (2H, m), 5.36 (1H, s), 5.49 (1H, m),
5.95 (1H, s), 6.00-6.34 (5H, m), 7.04 (1H, d), 7.88
(1H, d).
【００６０】実施例１９ １α−ヒドロキシコレカルシフェロールビタミンＡ酸
(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−１９）の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（６５０mg）及びイソプロピ
ルエーテル（５ml）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水
物（０.４ml）を滴下し、そして３０分間撹拌した。次
いで化合物IX−１９（４００mg）のテトラヒドロフラン
溶液（５ml）を滴下し、室温で２時間撹拌した。アンモ
ニア水（１ml）を加え、エーテルで抽出した。ブライン
で洗浄後エーテルを留去し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）によ
り精製して化合物Ｉ−１９（６８０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.87(3H, s)、 0.89(3
H, s)、 0.93(3H, d)、 1.03(12H, s)、 1.71(6H, s)、 2.0
1(6H, s)、 2.36(6H, s)、 5.00(1H, s)、 5.24(1H,m)、 5.
30(1H, s)、 5.52(1H, m)、 5.70(2H, s)、 5.85−6.30(10
H, m)、 6.95(2H,m)。Example 19 1α-Hydroxycholecalciferol Vitamin A acid
Preparation of (all-trans) ester (Compound I-19) To a mixture of all-trans-vitamin A acid (650 mg) and isopropyl ether (5 ml) was added dropwise trifluoroacetic anhydride (0.4 ml) and 30 minutes Stirred. Then, a solution of compound IX-19 (400 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Aqueous ammonia (1 ml) was added and extracted with ether. After washing with brine, ether was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5) to obtain Compound I-19 (680 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.89 (3H, s)
H, s), 0.93 (3H, d), 1.03 (12H, s), 1.71 (6H, s), 2.0
1 (6H, s), 2.36 (6H, s), 5.00 (1H, s), 5.24 (1H, m), 5.
30 (1H, s), 5.52 (1H, m), 5.70 (2H, s), 5.85−6.30 (10
H, m), 6.95 (2H, m).
【００６１】実施例２０ １β−ヒドロキシコレカルシフェロールビタミンＡ酸
(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−２０）の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（５００mg）及び化合物IX−
２０（３００mg）を実施例１９と同様に処理して化合物
Ｉ−２０（４３０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.87(3H, s)、 0.89(3
H, s)、 0.93(3H, d)、 1.03(12H, s)、 1.71(6H, s)、 2.0
1(6H, s)、 2.35(6H, s)、 5.00(1H, s)、 5.10(1H,m)、 5.
36(1H, s)、 5.40(1H, m)、 5.74(2H, s)、 6.00−6.36(10
H, m)、 7.01(2H,m)。Example 20 1β-hydroxycholecalciferol vitamin A acid
Preparation of (all-trans) ester (Compound I-20) All-trans-vitamin A acid (500 mg) and compound IX-
20 (300 mg) was treated in the same manner as in Example 19 to obtain compound I-20 (430 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.89 (3H, s)
H, s), 0.93 (3H, d), 1.03 (12H, s), 1.71 (6H, s), 2.0
1 (6H, s), 2.35 (6H, s), 5.00 (1H, s), 5.10 (1H, m), 5.
36 (1H, s), 5.40 (1H, m), 5.74 (2H, s), 6.00-6.36 (10
H, m), 7.01 (2H, m).
【００６２】実施例２１ １α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ酸
(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−２１）の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（３２０mg）及び化合物IX−
２１（２００mg）を実施例１９と同様に処理して化合物
Ｉ−２１（３３０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.82(3H, d)、 0.84(3
H, d)、 0.92(3H, d)、 1.02(15H, m)、 1.71(6H, s)、 2.0
0(6H, s)、 2.35(6H, s)、 5.03(1H, s)、 5.21(2H,m)、 5.
25(1H, m)、 5.33(1H, s)、 5.60(1H, m)、 5.75(2H, s)、
5.95−6.40(10H,m)、 7.00(2H, m)。Example 21 1α-Hydroxyergocalciferol Vitamin A acid
Preparation of (all-trans) ester (Compound I-21) All-trans-vitamin A acid (320 mg) and compound IX-
Compound 21 (330 mg) was obtained by treating 21 (200 mg) in the same manner as in Example 19. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.82 (3H, d), 0.84 (3
H, d), 0.92 (3H, d), 1.02 (15H, m), 1.71 (6H, s), 2.0
0 (6H, s), 2.35 (6H, s), 5.03 (1H, s), 5.21 (2H, m), 5.
25 (1H, m), 5.33 (1H, s), 5.60 (1H, m), 5.75 (2H, s),
5.95-6.40 (10H, m), 7.00 (2H, m).
【００６３】実施例２２ １β−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ酸
(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−２２）の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（３２０mg）及び化合物IX−
２２（２００mg）を実施例１９と同様に処理して化合物
Ｉ−２２（３１０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.82(3H, d)、 0.84(3
H, d)、 0.92(3H, d)、 1.01(3H, d)、 1.03(12H, s)、 1.7
1(6H, s)、 2.01(6H, s)、 2.35(6H, s)、 5.01(1H,s)、 5.
10(1H, m)、 5.22(2H, m)、 5.37(1H, s)、 5.41(1H, m)、
5.74(2H, s)、 6.00−6.36(10H, m)、 7.01(2H, m)。Example 22 1β-Hydroxyergocalciferol Vitamin A acid
Preparation of (all-trans) ester (Compound I-22) All-trans-vitamin A acid (320 mg) and compound IX-
Compound 22 (200 mg) was treated in the same manner as in Example 19 to obtain compound I-22 (310 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.82 (3H, d), 0.84 (3
H, d), 0.92 (3H, d), 1.01 (3H, d), 1.03 (12H, s), 1.7
1 (6H, s), 2.01 (6H, s), 2.35 (6H, s), 5.01 (1H, s), 5.
10 (1H, m), 5.22 (2H, m), 5.37 (1H, s), 5.41 (1H, m),
5.74 (2H, s), 6.00-6.36 (10H, m), 7.01 (2H, m).
【００６４】実施例２３ １α,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタミ
ンＡ酸(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−２３）の
製造 全トランス−ビタミンＡ酸（４５０mg）及びイソプロピ
ルエーテル（７ml）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水
物（０.２ml）を加え、３０分間撹拌した。化合物IX−
２３（３００mg）のテトラヒドロフラン溶液（１０ml）
を加え、室温で３時間撹拌した。アンモニア水（１ml）
を加え酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄、乾燥後（Ｍ
ｇＳＯ4）した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で
精製し、化合物Ｉ−２３（３４０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.96(3H, d)、 1.05(1
2H, s)、 1.25(6H, s)、 1.71(6H, s)、 2.05(6H, s)、 2.3
7(6H, s)、 5.05(1H, s)、 5.24(1H, m)、 5.37(1H,s)、 5.
60(1H, m)、 5.75(2H, s)、 5.90−6.35(10H, m)、 7.00(2
H, m)。Example 23 Preparation of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol Vitamin A Acid (All-trans) Ester (Compound I-23) To a mixture of all-trans-vitamin A acid (450 mg) and isopropyl ether (7 ml), Trifluoroacetic anhydride (0.2 ml) was added and stirred for 30 minutes. Compound IX-
23 (300 mg) in tetrahydrofuran (10 ml)
Was added and stirred at room temperature for 3 hours. Ammonia water (1ml)
And extracted with ethyl acetate, washed with brine and dried (M
gSO 4 ). The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1) to obtain Compound I-23 (340 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.96 (3H, d), 1.05 (1
2H, s), 1.25 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.05 (6H, s), 2.3
7 (6H, s), 5.05 (1H, s), 5.24 (1H, m), 5.37 (1H, s), 5.
60 (1H, m), 5.75 (2H, s), 5.90−6.35 (10H, m), 7.00 (2
H, m).
【００６５】実施例２４ １β,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタミ
ンＡ酸(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−２４）の
製造 全トランス−ビタミンＡ酸（３５０mg）及び化合物IX−
２４（２００mg）を実施例２３と同様に処理して化合物
Ｉ−２４（２６０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.53(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.03(1
2H, s)、 1.20(6H, s)、 1.71(6H, s)、 2.01(6H, s)、 2.3
5(6H, s)、 5.00(1H, s)、 5.10(1H, m)、 5.36(1H,s)、 5.
41(1H, m)、 5.74(2H, s)、 6.00−6.36(10H, m)、 7.01(2
H, m)。Example 24 Preparation of 1β, 25-dihydroxycholecalciferol vitamin A acid (all-trans form) ester (compound I-24) All-trans-vitamin A acid (350 mg) and compound IX-
24 (200 mg) was treated in the same manner as in Example 23 to obtain compound I-24 (260 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.53 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.03 (1
2H, s), 1.20 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.01 (6H, s), 2.3
5 (6H, s), 5.00 (1H, s), 5.10 (1H, m), 5.36 (1H, s), 5.
41 (1H, m), 5.74 (2H, s), 6.00-6.36 (10H, m), 7.01 (2
H, m).
【００６６】実施例２５ １α,２４Ｒ−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−２５）
の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（３７０mg）及び化合物IX−
２５（１５０mg）を実施例２３と同様に処理して化合物
Ｉ−２５（２６０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.56(3H, s)、 0.96(3H, d)、 1.03(1
8H, s)、 1.17(6H, d)、 1.70(9H, s)、 2.01(9H, s)、 2.3
6(9H, s)、 3.22(1H, m)、 4.97(1H, s)、 5.27(1H,m)、 5.
33(1H, s)、 5.54(1H, m)、 5.74(3H, s)、 6.00−6.38(14
H, m)、 7.01(3H,m)。Example 25 1α, 24R-Dihydroxycholecalciferol Vitamin A acid (all-trans) ester (Compound I-25)
Preparation of all-trans-vitamin A acid (370 mg) and compound IX-
25 (150 mg) was treated in the same manner as in Example 23 to obtain compound I-25 (260 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.56 (3H, s), 0.96 (3H, d), 1.03 (1
8H, s), 1.17 (6H, d), 1.70 (9H, s), 2.01 (9H, s), 2.3
6 (9H, s), 3.22 (1H, m), 4.97 (1H, s), 5.27 (1H, m), 5.
33 (1H, s), 5.54 (1H, m), 5.74 (3H, s), 6.00-6.38 (14
H, m), 7.01 (3H, m).
【００６７】実施例２６ １α,２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−２６）
の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（３３０mg）及び化合物IX−
２６（２００mg）を実施例２３と同様に処理して化合物
Ｉ−２６（２４０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.93(3H, d)、 1.00(3
H, d)、 1.03(12H, s)、 1.16(3H, s)、 1.17(3H, s)、 1.7
1(6H, s)、 2.04(6H, s)、 2.35(6H, s)、 5.01(1H,s)、 5.
23(2H, m)、 5.25(1H, m)、 5.35(1H, s)、 5.52(1H, m)、
5.74(2H, s)、 6.00−6.36(10H, m)、 7.02(2H, m)。Example 26 1α, 25-Dihydroxyergocalciferol Vitamin A acid (all-trans) ester (Compound I-26)
Preparation of all-trans-vitamin A acid (330 mg) and compound IX-
Compound 26 (200 mg) was treated in the same manner as in Example 23 to obtain Compound I-26 (240 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.93 (3H, d), 1.00 (3
H, d), 1.03 (12H, s), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.7
1 (6H, s), 2.04 (6H, s), 2.35 (6H, s), 5.01 (1H, s), 5.
23 (2H, m), 5.25 (1H, m), 5.35 (1H, s), 5.52 (1H, m),
5.74 (2H, s), 6.00-6.36 (10H, m), 7.02 (2H, m).
【００６８】実施例２７ １β,２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−２７）
の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（２５０mg）及び化合物IX−
２７（１５０mg）を実施例２３と同様に処理して化合物
Ｉ−２７（２３０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.53(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.01(3
H, d)、 1.02(12H, s)、 1.15(3H, s)、 1.17(3H, s)、 1.7
0(6H, s)、 2.01(6H, s)、 2.34(6H, s)、 5.01(1H,s)、 5.
07(1H, m)、 5.23(2H, m)、 5.36(2H, s)、 5.40(1H, m)、
5.75(2H, s)、 6.00−6.36(10H, m)、 7.00(2H, m)。Example 27 1β, 25-Dihydroxyergocalciferol Vitamin A acid (all-trans) ester (Compound I-27)
Preparation of all-trans-vitamin A acid (250 mg) and compound IX-
Compound 27 (150 mg) was treated in the same manner as in Example 23 to obtain compound I-27 (230 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.53 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.01 (3
H, d), 1.02 (12H, s), 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.7
0 (6H, s), 2.01 (6H, s), 2.34 (6H, s), 5.01 (1H, s), 5.
07 (1H, m), 5.23 (2H, m), 5.36 (2H, s), 5.40 (1H, m),
5.75 (2H, s), 6.00-6.36 (10H, m), 7.00 (2H, m).
【００６９】実施例２８ １α,２４Ｓ,２５−トリヒドロキシコレカルシフェロー
ルビタミンＡ酸(全トランス型）エステル（化合物Ｉ−
２８）の製造 全トランス−ビタミンＡ酸（２５０mg）及び化合物IX−
２８（１００mg）を実施例２３と同様に処理して化合物
Ｉ−２８（１４０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.57(3H, s)、 0.97(3H, d)、 1.03(1
8H, s)、 1.21(6H, d)、 1.70(9H, s)、 2.01(9H, s)、 2.3
7(9H, s)、 3.25(1H, m)、 4.97(1H, s)、 5.27(1H,m)、 5.
33(1H, s)、 5.53(1H, m)、 5.74(3H, s)、 6.01−6.39(14
H, m)、 7.01(3H,m)。Example 28 1α, 24S, 25-Trihydroxycholecalciferol Vitamin A acid (all-trans) ester (compound I-
28) Preparation of all-trans-vitamin A acid (250 mg) and compound IX-
Compound 28 (100 mg) was treated in the same manner as in Example 23 to obtain Compound I-28 (140 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.57 (3H, s), 0.97 (3H, d), 1.03 (1
8H, s), 1.21 (6H, d), 1.70 (9H, s), 2.01 (9H, s), 2.3
7 (9H, s), 3.25 (1H, m), 4.97 (1H, s), 5.27 (1H, m), 5.
33 (1H, s), 5.53 (1H, m), 5.74 (3H, s), 6.01-6.39 (14
H, m), 7.01 (3H, m).
【００７０】実施例２９ １α−ヒドロキシカルシフェロールビタミンＡ酸(１３
−シス型）エステル（化合物Ｉ−２９）の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（２００mg）を全トランス−
ビタミンＡ酸の代わりに用いる他は実施例１９と同様に
化合物IX−１９（７０mg）を処理して化合物Ｉ−２９
（９０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.86(3H, s)、 0.88(3
H, s)、 0.92(3H, d)、 1.03(12H, s)、 1.71(6H, s)、 2.0
3(6H, s)、 2.17(6H, s)、 5.00(1H, s)、 5.26(1H,m)、 5.
35(1H, s)、 5.56(1H, m)、 5.95(2H, s)、 6.01−6.32(8
H, m)、 7.04(2H,d)、 7.85(2H, d)。Example 29 1α-hydroxycalciferol vitamin A acid (13
Preparation of (cis) -ester (Compound I-29) 13-cis-Vitamin A acid (200 mg) was all-trans-
Compound I-29 (70 mg) was treated in the same manner as in Example 19, except that it was used in place of vitamin A acid, to give compound I-29
(90 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.88 (3H
H, s), 0.92 (3H, d), 1.03 (12H, s), 1.71 (6H, s), 2.0
3 (6H, s), 2.17 (6H, s), 5.00 (1H, s), 5.26 (1H, m), 5.
35 (1H, s), 5.56 (1H, m), 5.95 (2H, s), 6.01-6.32 (8
H, m), 7.04 (2H, d), 7.85 (2H, d).
【００７１】実施例３０ １β−ヒドロキシコレカルシフェロールビタミンＡ酸
（１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−３０）の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）を全トランス−
ビタミンＡ酸の代わりに用い、化合物IX−２０（６０m
g）を実施例１９と同様に処理して化合物Ｉ−３０（４
５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.86(3H, s)、 0.87(3
H, s)、 0.92(3H, d)、 1.03(12H, s)、 1.71(6H, s)、 2.0
3(6H, s)、 2.17(6H, s)、 5.01(1H, s)、 5.12(1H,m)、 5.
35(1H, s)、 5.49(1H, m)、 5.95(2H, s)、 6.01−6.33(8
H, m)、 7.04(2H,d)、 7.86(2H, d)。Example 30 Preparation of 1β-hydroxycholecalciferol vitamin A acid (13-cis type) ester (compound I-30) 13-cis-Vitamin A acid (100 mg) was all-trans-
Used in place of vitamin A acid, compound IX-20 (60 m
g) was treated as in Example 19 to give compound I-30 (4
5 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.87 (3
H, s), 0.92 (3H, d), 1.03 (12H, s), 1.71 (6H, s), 2.0
3 (6H, s), 2.17 (6H, s), 5.01 (1H, s), 5.12 (1H, m), 5.
35 (1H, s), 5.49 (1H, m), 5.95 (2H, s), 6.01-6.33 (8
H, m), 7.04 (2H, d), 7.86 (2H, d).
【００７２】実施例３１ １α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ酸
(１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−３１）の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）、化合物IX−２
１（６０mg）を実施例１９と同様に処理して化合物Ｉ−
３１（６５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.82(3H, d)、 0.84(3
H, d)、 0.92(3H, d)、 1.01(3H, d)、 1.03(12H, s)、 1.7
1(6H, s)、 2.03(6H, s)、 2.17(6H, s)、 5.01(1H,s)、 5.
21(1H, m)、 5.26(2H, m)、 5.35(1H, s)、 5.54(1H, m)、
5.95(2H, s)、 6.00−6.35(8H, m)、 7.04(2H, d)、 7.84
(2H, d)。Example 31 1α-hydroxyergocalciferol vitamin A acid
Preparation of (13-cis type) ester (Compound I-31) 13-cis-Vitamin A acid (100 mg), Compound IX-2
1 (60 mg) was treated as in Example 19 to give compound I-
31 (65 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.82 (3H, d), 0.84 (3
H, d), 0.92 (3H, d), 1.01 (3H, d), 1.03 (12H, s), 1.7
1 (6H, s), 2.03 (6H, s), 2.17 (6H, s), 5.01 (1H, s), 5.
21 (1H, m), 5.26 (2H, m), 5.35 (1H, s), 5.54 (1H, m),
5.95 (2H, s), 6.00-6.35 (8H, m), 7.04 (2H, d), 7.84
(2H, d).
【００７３】実施例３２ １β−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ酸
(１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−３２）の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）、化合物IX−２
２（６０mg）を実施例１９と同様に処理して化合物Ｉ−
３２（７０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.55(3H, s)、 0.82(3H, d)、 0.84(3
H, d)、 0.92(3H, d)、 1.01(3H, d)、 1.03(12H, s)、 1.7
1(6H, s)、 2.03(6H, s)、 2.17(6H, s)、 5.00(1H,s)、 5.
11(1H, m)、 5.22(2H, m)、 5.36(1H, m)、 5.49(1H, m)、
5.95(2H, s)、 6.01−6.35(8H, m)、 7.05(2H, d)、 7.87
(2H, d)。Example 32 1β-hydroxyergocalciferol vitamin A acid
Preparation of (13-cis type) ester (Compound I-32) 13-cis-Vitamin A acid (100 mg), Compound IX-2
2 (60 mg) was treated as in Example 19 to give compound I-
32 (70 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (3H, s), 0.82 (3H, d), 0.84 (3
H, d), 0.92 (3H, d), 1.01 (3H, d), 1.03 (12H, s), 1.7
1 (6H, s), 2.03 (6H, s), 2.17 (6H, s), 5.00 (1H, s), 5.
11 (1H, m), 5.22 (2H, m), 5.36 (1H, m), 5.49 (1H, m),
5.95 (2H, s), 6.01-6.35 (8H, m), 7.05 (2H, d), 7.87
(2H, d).
【００７４】実施例３３ １α,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタミ
ンＡ酸(１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−３３）の
製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）、化合物IX−２
３（６０mg）を実施例２３と同様に処理して化合物Ｉ−
３３（６５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.03(1
2H, s)、 1.21(6H, s)、 1.71(6H, s)、 2.01(6H, s)、 2.3
5(6H, s)、 5.00(1H, s)、 5.25(1H, m)、 5.35(1H,s)、 5.
53(1H, m)、 5.94(2H, s)、 6.01−6.35(8H, m)、 7.05(2
H, d)、 7.86(2H,d)。Example 33 Preparation of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol vitamin A acid (13-cis) ester (compound I-33) 13-cis-vitamin A acid (100 mg), compound IX-2
Compound 3 (60 mg) was treated in the same manner as in Example 23 to give Compound I-
33 (65 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.03 (1
2H, s), 1.21 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.01 (6H, s), 2.3
5 (6H, s), 5.00 (1H, s), 5.25 (1H, m), 5.35 (1H, s), 5.
53 (1H, m), 5.94 (2H, s), 6.01-6.35 (8H, m), 7.05 (2
H, d), 7.86 (2H, d).
【００７５】実施例３４ １β,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールビタミ
ンＡ酸(１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−３４）の
製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）、化合物IX−２
４（６０mg）を実施例２３と同様に処理して化合物Ｉ−
３４（６５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.53(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.03(1
2H, s)、 1.20(6H, s)、 1.71(6H, s)、 2.01(6H, s)、 2.3
5(6H, s)、 5.01(1H, s)、 5.10(1H, m)、 5.36(1H,s)、 5.
49(1H, m)、 5.95(2H, s)、 6.01−6.34(8H, m)、 7.04(2
H, d)、 7.87(2H,d)。Example 34 Preparation of 1β, 25-dihydroxycholecalciferol vitamin A acid (13-cis type) ester (compound I-34) 13-cis-vitamin A acid (100 mg), compound IX-2
4 (60 mg) was treated as in Example 23 to give compound I-
34 (65 mg) were obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.53 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.03 (1
2H, s), 1.20 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.01 (6H, s), 2.3
5 (6H, s), 5.01 (1H, s), 5.10 (1H, m), 5.36 (1H, s), 5.
49 (1H, m), 5.95 (2H, s), 6.01-6.34 (8H, m), 7.04 (2
H, d), 7.87 (2H, d).
【００７６】実施例３５ １α,２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−３５）
の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）、化合物IX−２
６（６０mg）を実施例２３と同様に処理して化合物Ｉ−
３５（６０mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.54(3H, s)、 0.93(3H, d)、 1.00(3
H, d)、 1.03(12H, s)、 1.16(3H, s)、 1.17(3H, s)、 1.7
1(6H, s)、 2.01(6H, s)、 2.35(6H, s)、 5.00(1H,s)、 5.
23(2H, m)、 5.25(1H, m)、 5.35(1H, s)、 5.40(1H, m)、
5.95(2H, s)、 6.01−6.34(8H, m)、 7.05(2H, d)、 7.86
(2H, d)。Example 35 1α, 25-Dihydroxyergocalciferol Vitamin A acid (13-cis type) ester (Compound I-35)
Preparation of 13-cis-vitamin A acid (100 mg), compound IX-2
6 (60 mg) was treated as in Example 23 to give compound I-
35 (60 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.54 (3H, s), 0.93 (3H, d), 1.00 (3
H, d), 1.03 (12H, s), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.7
1 (6H, s), 2.01 (6H, s), 2.35 (6H, s), 5.00 (1H, s), 5.
23 (2H, m), 5.25 (1H, m), 5.35 (1H, s), 5.40 (1H, m),
5.95 (2H, s), 6.01-6.34 (8H, m), 7.05 (2H, d), 7.86
(2H, d).
【００７７】実施例３６ １β,２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロールビタ
ミンＡ酸(１３−シス型）エステル（化合物Ｉ−３６）
の製造 １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）、化合物IX−２
７（６０mg）を実施例２３と同様に処理して化合物Ｉ−
３６（５５mg）を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ 0.53(3H, s)、 0.94(3H, d)、 1.00(3
H, d)、 1.02(12H, s)、 1.16(3H, s)、 1.17(3H, s)、 1.7
0(6H, s)、 2.01(6H, s)、 2.34(6H, s)、 5.02(1H,s)、 5.
11(1H, m)、 5.23(2H, m)、 5.36(1H, s)、 5.49(1H, m)、
5.95(2H, s)、 6.00−6.34(8H, m)、 7.04(2H, d)、 7.88
(2H, d)。Example 36 1β, 25-Dihydroxyergocalciferol Vitamin A acid (13-cis type) ester (Compound I-36)
Preparation of 13-cis-vitamin A acid (100 mg), compound IX-2
7 (60 mg) was treated as in Example 23 to give compound I-
36 (55 mg) were obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.53 (3H, s), 0.94 (3H, d), 1.00 (3
H, d), 1.02 (12H, s), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.7
0 (6H, s), 2.01 (6H, s), 2.34 (6H, s), 5.02 (1H, s), 5.
11 (1H, m), 5.23 (2H, m), 5.36 (1H, s), 5.49 (1H, m),
5.95 (2H, s), 6.00-6.34 (8H, m), 7.04 (2H, d), 7.88
(2H, d).
Claims (1)
るアシル基を示し、ＹはビタミンＡ酸から誘導されるア
シル基を示し、Ｒは式（II） 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子を表すかまた
は一緒になって炭素−炭素の二重結合を形成し、Ｒ3は
水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基または式ＯＸ（Ｘは前記
の意義を有する)を有する基を表し、Ｒ4は水素原子また
は水酸基を表す〕を有する基を示す｝で示される１−ア
シルオキシビタミンＤ誘導体〔但し、１α−ヒドロキシ
カルシフェロールビタミンＡ酸（全トランス型）エステ
ル、１α−ヒドロキシカルシフェロールビタミンＡ酸
（１３−シス型）エステル、１α−ヒドロキシエルゴカ
ルシフェロールビタミンＡ酸（全トランス型）エステル
および１α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミ
ンＡ酸（１３−シス型）エステルを除く〕。1. A compound of the formula (I) In the formula, X represents a hydrogen atom or an acyl group derived from a vitamin A acid, Y represents an acyl group derived from a vitamin A acid, and R represents a compound represented by the formula (II). [Wherein R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or together form a carbon-carbon double bond, and R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a formula OX (X Represents a group having the same meaning as described above), and R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.] 1-acyloxyvitamin D derivative [provided that 1α-hydroxycalciferol vitamin A acid ( All-trans) ester, 1α-hydroxycalciferol vitamin A acid (13-cis) ester, 1α-hydroxyergocalciferol vitamin A acid (all-trans) ester and 1α-hydroxyergocalciferol vitamin A acid (13-cis) Excluding cis-type) esters].
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