JP3178891B2 - Fine powder controlled percutaneous preparation - Google Patents

Fine powder controlled percutaneous preparation

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Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】本発明は、全身性薬物を持続的に放出するのに好適な経皮投与製剤に関するものである。 The present invention relates are those of the preferred transdermal formulation to sustained release of systemic drugs.

【0002】 [0002]

【従来の技術】経皮吸収性の全身性薬物を経皮より投与しようとする試みが種々なされている。 BACKGROUND OF THE INVENTION Attempts to administer than transdermal transdermal absorption of systemic drugs have been made various. 例えば、特開昭54−20129号公報及び、特開昭57−15061 For example, 54-20129 and JP, Sho 57-15061
4号公報に開示の経皮投与治療剤(降圧性治療剤)は、 4 JP disclosed transdermal administration the therapeutic agent (antihypertensive treatment), the
薬物貯蔵層より皮膚と接触する感圧粘着層を通じて、場合によっては薬物透過制御膜を介し制御されたクロニジンの放出を行おうとする試みである。 Through pressure sensitive adhesive layer in contact with the skin than the drug reservoir layer, in some cases an attempt to be subjected controlled release of the clonidine over a drug permeation control layer.

【0003】薬物透過制御膜を利用したものとして、特開昭57−154122号公報に見られるようにヒドロキシプロピルセルロース−エタノールゲルに溶解しているエストラジオールをエチレン・酢酸ビニル共重合樹脂膜で放出を制御する試みがなされている。 [0003] As those utilizing drug permeability control film, hydroxypropylcellulose as seen in JP-A-57-154122 - release estradiol dissolved in ethanol gel with ethylene-vinyl acetate copolymer resin film control to attempts have been made. また、特開昭56−36413号公報においては、経皮製剤中での薬物濃度を変化させ、所定のクロニジンの放出を得ようとするものである。 Further, in JP-A-56-36413, varying the drug concentration in the transdermal formulation, it is intended to obtain the release of certain clonidine. さらに特開昭59−6286号公報、 Furthermore, JP-A-59-6286, JP
特開昭58−208216号公報においては、吸収促進剤を併用してクロニジンの吸収を高めようとするものなどである。 In JP 58-208216 discloses is such as to be to increase the absorption of clonidine in combination of absorption promoters.

【0004】粉体を経皮投与製剤に使用した例は、特開昭59−84812号公報において、担体粉末に薬剤を含浸吸収させて、これを薬物溶解性溶媒が充填された多孔質層に分散させて、薬物放出をコントロールする試みがある。 [0004] Examples of using the powder for transdermal administration formulations, in JP-A-59-84812, impregnated absorb the drug into a carrier powder which drug solubility solvent to the porous layer filled dispersed, there is an attempt to control drug release. 酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムについては従来から、充填剤、顔料として経皮投与製剤に少量使用されているのみで、本発明の目的とする効果を検討されたことはない。 Titanium oxide, silica, conventionally the aluminum silicate, a filler, only been used in small amounts in the percutaneous preparation as pigments, it has never been considered the aimed effects of the present invention.

【0005】 [0005]

【発明が解決しようとする課題】上記のように各種検討が行われている全身性薬物経皮投与製剤は、1つには複雑な構造のため、その製造に特殊な工程を必要とし、製造設備が高くなる。 [SUMMARY OF THE INVENTION Systemic drug percutaneous preparation which various studies have been made as described above, for one thing complex structure, require special steps for its production, production the equipment is high. 他の面では含有された活性物質は限られた割合しか利用されず生物学的利用率が低い。 In another aspect the active substance contained in a low not used only rate a limited bioavailability. また、吸収促進剤等の添加は、経皮に投与するという面から皮膚刺激の点で問題が生じる場合がある。 The addition of such absorption promoters may problem in terms of skin irritation in terms of administering the transdermal occurs. さらに、薬物溶解型の単純マトリックス製剤では、コントロールされた放出性という点で信頼性が劣る。 Furthermore, a simple matrix formulation of drug dissolution type, is less reliable in that controlled release.

【0006】以上の問題点に鑑み、本発明者らは 1)シンプルな構造 2)生物学的利用率の向上 3)放出性のコントロール を図った全身性薬物投与用経皮投与製剤を提供することを目的とし鋭意検討を続けた結果、本発明の完成に至ったものである。 [0006] In view of the above problems, the present inventors have 1) simple structure 2) provides improved 3) aimed at release of the control systemic drug administration for transdermal administration preparation bioavailability a result of continued intensive studies for the purpose of that, which has led to the completion of the present invention.

【0007】 [0007]

【課題を解決するための手段】すなわち本発明の経皮投与製剤は、一般に繁用されている感圧粘着基剤に全身性薬物及び、本質的に薬物を含浸しにくい平均粒径80μ Percutaneous preparation of i.e. the present invention, in order to solve the problem in general to frequently used has been and systemic drug pressure sensitive base is essentially an average particle size of the drug was hardly impregnated 80μ
m以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウム等の微粉体を必須成分として10〜30%含有してなる経皮投与製剤である。 m or less, titanium oxide, silica, percutaneous preparation comprising 10-30% as an essential component fine powder such as aluminum silicate. 本発明の経皮投与製剤は、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウム等の微粉体を用いて薬物の放出を制御するところから、以下、これを微粉体制御型経皮投与製剤と呼ぶこともある。 Percutaneous preparation of the present invention is titanium oxide, silica, from where to control the release of the drug using a fine powder such as aluminum silicate, hereinafter sometimes referred to as a fine powder controlled percutaneous preparation .

【0008】本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用される粘着剤ベース(感圧粘着基剤)としては、一般に使用されている粘着組成物であれば特に限定されないが、特に熱可塑性エラストマー(例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体)、アクリル系粘着剤ベース、シリコーン系粘着剤ベース、ポリイソブチレン系粘着剤ベースが好んで用いられる。 [0008] As the adhesive base used in the fine powder-controlled transdermal administration preparation of the present invention (pressure sensitive Chakumotozai), if the adhesive composition is generally used is not particularly limited, in particular thermoplastic elastomers (e.g., styrene - isoprene - styrene block copolymer), acrylic adhesive base, a silicone adhesive base, polyisobutylene PSA base is preferably used.

【0009】本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用される微粉体は、膏体厚及び、放出性の制御の面で上限は80μmと設定される。 [0009] fine powder used in the fine powder-controlled transdermal administration preparation of the present invention, plaster thickness and the upper limit in terms of control of the release is set to 80 [mu] m. その微粉体の性質としては原則としてに基剤に溶解しないことが要求される。 As the nature of the fine powder that does not dissolve in second base agent as a rule is required. また、 Also,
薬物及び、基剤の劣化など種々の反応に関与しないことが必要である。 Drug and, it is necessary not to participate in various reactions such as degradation of the base.

【0010】薬物との静電的な相互作用は薬物の放出性と密接に関わり合うが、特に問題とならない場合も少なくない。 [0010] Electrostatic interactions between drugs mutually involved closely with release of the drug, but not a few cases, especially no problem. そのような微粉体は、例を挙げればカオリナイト、カオリン、ハロサイト、セリサイト、合成サポナイト、カオリンクレー、シリカ、ホワイトカーボン、酸化チタン、酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、亜鉛華、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウムがあるが、中でも酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムが最も好ましい。 Such fine powder, kaolinite by way of example, kaolin, halloysite, sericite, synthetic saponite, kaolin clay, silica, white carbon, titanium oxide, aluminum oxide, aluminum silicate, zinc oxide, calcium carbonate, magnesium, there are barium sulfate, among others titanium oxide, silica, aluminum silicate is most preferred. 基剤に配合される微粉体の含有率は10〜30%が好ましい。 The content of the fine powder to be blended in the base is preferably 10 to 30%. 10%より少なければ薬物放出のコントロールが困難になり、30%より多ければ付着性、凝集性などの粘着剤が本来持つべき物性が損なわれる。 Fewer than 10% if control of drug release becomes difficult, adhesion, physical properties should adhesive inherent in such aggregation is impaired if the amount exceeds 30%.

【0011】本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用される全身性薬物としては、基剤との相互作用、溶解性などで限定される場合があるが、上記微粉体により限定されるものではない。 [0011] As systemic drugs used fine powder controlled percutaneous preparation of the present invention, interaction with the base, but may be limited by such as solubility, limited by the fine powder not. また、全身性経皮投与製剤における薬物例としては、クロニジン、エストラジオール、硝酸イソソルビド等が好ましい。 Further, as a drug example of systemic transdermal preparations, clonidine, estradiol, isosorbide dinitrate, and the like are preferable. 又、その他のトラニラスト,アゼラスチン,ケトチフェン等の抗アレルギー剤、 Also, other tranilast, azelastine, antiallergic agents such as ketotifen,
クロルフェニラミン,ジフェンヒドラミン,クレマスチン等の抗ヒスタミン剤、硝酸イソソルビド,イソソルビド−5−モノニトレート等の冠血管拡張薬、クロニジン,グアナベンズ等の中枢性抗高血圧剤、プロプラノロール,チモロール,ブプラノロール,ピンドロール,ラベタロール,インデノロール,メトプロロール,アテノロール等のβ遮断薬、ヒドロクロロチアジド,シクロペンチアジド,ブメタニド,スピロノラクトン等の降圧利尿剤、ニフェジピン,ジルチアゼム,ニカルジピン,ベラパミル等のCa拮抗薬、プラゾシン,ブナゾシン等のα遮断薬、カプトプリル,エナラプリル,アラセプリル,ラミプリル,デラプリル,シラザプリル等のACE Chlorpheniramine, diphenhydramine, antihistamines such as clemastine, isosorbide dinitrate, isosorbide-5-coronary vasodilators such as mononitrate, clonidine, central antihypertensive agents such guanabenz, propranolol, timolol, bupranolol, pindolol, labetalol, indenolol, metoprolol , beta blockers such as atenolol, hydrochlorothiazide, cyclopenthiazide thiazide, bumetanide, hypotensive diuretics such as spironolactone, nifedipine, diltiazem, nicardipine, Ca antagonists such as verapamil, prazosin, alpha-blockers such as bunazosin, captopril, enalapril, alacepril , ramipril, delapril, ACE such as cilazapril
阻害剤、デオフィリン,ジプロフィリン等のキサンチン誘導体、エフェドリン,メチルエフェドリン,イソプロテレノール,サルブタモール,プロカテロール,ツロブテロール,フォルモテロール等のβ 2刺激薬、モルヒネ,フェンタニール等の麻薬性鎮痛薬、酒石酸エルゴタミン,メシル酸ジメトチアジン等の片頭痛治療薬、フェノバルビタール,アモバルビタール,ヘキソバルビタール,ニメタゼパム,ニトラゼパム,トリアゾラム,フルニトラゼパム,フルラゼパム等の催眠鎮静剤、イミプラミン,クロミプラミン,ジアゼパム等の精神安定剤、クロナゼパム等の抗てんかん薬、エペリゾン等の骨格筋弛緩剤、ドパミン等の急性循環不全改善剤、ジメフリン等の呼吸促進剤、テストステロン等の男性ホルモン、エストラジオール,エスト Inhibitors, Deofirin, xanthine derivatives such as diprophylline, ephedrine, methylephedrine, isoproterenol, salbutamol, procaterol, tulobuterol, beta 2 stimulants such as formoterol, morphine, narcotic analgesics such as fentanyl, ergotamine tartrate, mesylate migraine agents such dimetotiazine, phenobarbital, amobarbital, hexobarbital, nimetazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, hypnotic sedatives such as flurazepam, imipramine, clomipramine, tranquilizers such as diazepam, antiepileptic drugs such as clonazepam , skeletal muscle relaxants such as eperisone, acute circulatory failure improving agent such as dopamine, respiratory accelerators such as Jimefurin, male hormone testosterone, etc., estradiol, Est リオール,エチニルエストラジオール,メストラノール等の卵胞ホルモン、プロゲステロン,クロルマジノン,ノルゲストレル,ノルエチステロン,酢酸エチノジオール,リネストレノール,ゲソゲストレル等の黄体ホルモン、ニコチン等の禁煙補助剤等も使用できる。 Triol, ethinyl estradiol, follicle hormones mestranol such as progesterone, chlormadinone, norgestrel, norethisterone acetate ethynodiol, lynestrenol, luteinizing hormone such Gesogesutoreru, also non smoking aids and the like such as nicotine can be used. 尚、全身性薬物としてはこれらに限定されることなく全身性薬物として使用可能なものであればそのいずれの薬物でもよい。 Incidentally, the may be any drug as long as it can be used as a systemic drug without Systemic drug is not limited thereto.

【0012】以上の観点から作製した微粉体含有の経皮投与製剤は、粘着層が単層の場合には薬物放出の持続性の延長という点では目的を果たしたものの、一部に良好な薬物放出の立ち上がりが見られない例があった。 [0012] or more percutaneous preparation of the fine powder-containing prepared terms, although the adhesive layer is in terms of prolonged sustained drug release in the case of a single layer serves a purpose, good drug part rise of release had been no example see. また、微粉体による粘着剤の表面物性がかなり悪化し、皮膚への付着性が悪くなった例が見られた。 Further, deteriorated surface properties of the adhesive due to fine powder considerably, example adhesion to the skin becomes poor was observed. そこで、粘着層を皮膚と接触しない微粉体含有の粘着層と皮膚と接触する微粉体未含有の粘着層との二層構造にすることにより、薬物放出の立ち上がり及び、皮膚への付着性が良好な放出制御型経皮投与製剤を完成した。 Therefore, the adhesive layer by a two-layer structure of the fine powder non-containing pressure-sensitive adhesive layer in contact with the adhesive layer and the skin of the fine powder-containing that is not in contact with the skin, the rise of drug release and, good adhesion to the skin It was completed Do controlled-release transdermal dosage formulation.

【0013】また、本発明の製剤の支持体としては、薬物の放出に影響がなく柔軟性に優れるものが望ましく、 [0013] As the support of the formulation of the present invention, it is preferably excellent in flexibility without affecting the release of the drug,
ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等のフィルム又は織布、アルミ箔より選ばれるか又はこれらが張り合わされた柔軟性のあるプラスチックフィルム又は織布などの複合素材が望ましい。 Polyester, polypropylene, composite materials such as a film or a woven fabric, a plastic film or woven fabric with or flexible they were bonded together selected from aluminum foil of polyethylene is desirable.

【0014】次に、本発明の微粉体制御型経皮投与製剤の製造法について説明する。 [0014] Next, description will be given of a manufacturing method of the fine powder controlled percutaneous preparation of the present invention. 基剤原料として熱可塑性エラストマーを使用する場合は、基剤成分を加熱溶融して作製されるホットメルト法が可能であるが、この場合使用する薬物及び、微粉体が熱に安定なことが要求される。 When using a thermoplastic elastomer as a base material is a hot-melt method is made by heating and melting a base component, a drug used in this case and, it requires that the fine powder is heat stable It is. 具体的なホットメルト製造法として、基剤成分を加熱溶解した後、微粉体及び薬物を加え、上記の支持体に展膏し、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となすか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、適当な支持体に転写圧着製品となすこともできる。 Specific hot melt production process, was dissolved by heating base ingredients, added fine powder and drugs, and Ten'abura the support of the above, covered with a liner, or forms with the cut product into a desired shape, or once can also be made after Ten'abura the decorated films peeling process, the transfer compression product to a suitable support.
微粉体は熱に全く安定であれば、基剤成分と同時に加えることもできる。 Fine powder if quite stable to heat, it may also be added simultaneously with base ingredients.

【0015】また、アクリル系、シリコーン系粘着剤を含め、全ての粘着剤ベースについて溶剤法が用いられる。 Further, acrylic, including a silicone adhesive, a solvent method is used for all of the pressure-sensitive adhesive base. ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン等の溶剤に基剤成分と微粉体及び、薬物を溶解分散し、上記の支持体に塗膏乾燥後、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となすか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、適当な支持体に転写圧着製品となすこともできる。 Hexane, heptane, ethyl acetate, solvent base component and fine powders such as toluene and the drug was dissolved and dispersed, after Nuriabura drying the support of the above, covered with a liner, or forms with the cut product into a desired shape, Alternatively once may be made after Ten'abura the decorated films peeling process, the transfer compression product to a suitable support.

【0016】次に、二層型経皮投与製剤の製造法を説明する。 Next, explaining the manufacturing method of the two-layer percutaneous preparation. 一つの製造例として、ロールコーターを2箇所設置し、展膏するという方法が挙げられる。 As one of preparation, a roll coater installed in two places, exhibition methods are mentioned that plaster. まず、上記方法で練合された、微粉体含有の膏体を支持体上に展膏する。 First, it engaged kneaded by the above method, Ten'abura on a support plaster of fine powder-containing. さらに、この展膏した膏体面に微粉体未含有の膏体を展膏する。 Furthermore, plaster of exhibition plaster of fine powder not yet contained in the plaster body surface that the exhibition plaster. その後に、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となす。 Thereafter, covered with a liner, it makes with the cutting product into the desired shape.

【0017】 [0017]

【作用】このようにして得られた本発明の微粉体制御型経皮投与製剤は、含有薬物の放出性をコントロールし、 [Action] fine powder controlled percutaneous preparation of the present invention obtained in this way, to control the release of the contained drug,
放出を高め、生物学的利用率を向上させる。 Enhanced release improves bioavailability.

【0018】 [0018]

【実施例】以下、実施例、試験例を挙げて本発明をより詳細に説明する。 EXAMPLES The following examples, and Test Examples illustrate the present invention in more detail. なお、実施例、比較例中、“部”とあるのはすべて重量部を意味する。 In Examples, Comparative Examples, "part" shall be read as meaning all parts.

【0019】実施例1 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.00 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。 [0019] Example 1 Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 25.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (product name Arkon P-100) was prepared by cutting into a desired size clonidine transdermal administration matrix according clonidine 3.50 parts the production method in this formulation.

【0020】実施例2 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 29.50 部 シリカ 20.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 24.00 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。 [0020] Example 2 Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 23.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 29.50 parts silica 20.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 24.00 parts (trade name Arkon P-100) was prepared by cutting into a desired size clonidine transdermal administration matrix according clonidine 3.50 parts the production method in this formulation.

【0021】実施例3 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 29.50 部 ケイ酸アルミニウム 20.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 24.00 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。 [0021] Example 3 Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 23.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 29.50 parts aluminum silicate 20.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 24.00 parts ( was trade name ARKON P-100) clonidine 3.50 parts desired was cut into a size clonidine transdermal administration matrix prepared according to the above process in this formulation.

【0022】実施例4 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 22.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 29.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 27.00 部 (商品名KE−311) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。 [0022] Example 4 Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 22.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 29.50 parts Titanium oxide 18.00 parts tackifier (rosin ester) 27.00 parts (trade name KE-311) clonidine 3.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size was clonidine transdermal administration matrix.

【0023】実施例5 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 35.50 部 シリカ 12.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 24.00 部 (商品名KE−311) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。 [0023] Example 5 Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 25.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 35.50 parts silica 12.00 parts tackifier (rosin ester) 24.00 parts (trade name KE-311) clonidine 3.50 parts was prepared by cutting into a desired size clonidine transdermal administration matrix following the above process in this formulation.

【0024】実施例6 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 26.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 36.50 部 ケイ酸アルミニウム 10.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 24.00 部 (商品名KE−311) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。 [0024] Example 6 Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 26.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 36.50 parts aluminum silicate 10.00 parts tackifier (rosin ester) 24.00 parts (trade name KE-311 ) clonidine 3.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size was clonidine transdermal administration matrix.

【0025】実施例7 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 19.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) ポリイソブチレン 5.00 部 流動パラフィン 27.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 27.00 部 (商品名KE−311) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。 [0025] Example 7 styrene - isoprene - styrene block copolymer 19.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) polyisobutylene 5.00 parts liquid paraffin 27.50 parts Titanium oxide 18.00 parts tackifier (rosin ester) 27.00 parts (trade name KE-311) clonidine 3.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size was clonidine transdermal administration matrix.

【0026】実施例8 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 91.68 部 (商品名 NISSETSU PE-300 固形分40%)(乾燥後 81.50重量%) 酸化チタン 6.75 部 (乾燥後 15.00重量%) クロニジン 1.57 部 (乾燥後 3.50重量%) この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。 [0026] Example 8 Acrylic resin-based solvent-type pressure-sensitive adhesive 91.68 parts (trade name NISSETSU PE-300 solid content: 40%) (after drying 81.50 wt%) of titanium oxide 6.75 parts (dry after 15.00 wt%) 1.57 parts clonidine (3.50 wt% after drying) was prepared the desired cut to size clonidine percutaneous preparation according to the above process in this formulation.

【0027】実施例9 シリコーン粘着剤 81.50 部 (商品名 BIO−PSA X7−2920) 酸化チタン 15.00 部 クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。 [0027] Example 9 silicone pressure-sensitive adhesive 81.50 parts (trade name BIO-PSA X7-2920) 3.50 parts Titanium oxide 15.00 parts clonidine produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size clonidine percutaneous preparation and the.

【0028】実施例10 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.00 部 (商品名アルコンP−100 クロニジン 3.50 部 〔第2層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 29.60 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。 [0028] Example 10 [first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 25.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin ) 25.00 parts (trade name ARKON P-100 clonidine 3.50 parts second layer styrene - isoprene - styrene block copolymer 29.60 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts tackifier (alicyclic saturated and hydrocarbon resins) 29.60 parts (trade name ARKON P-100) clonidine 3.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size clonidine percutaneous preparation.

【0029】実施例11 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 31.50 部 シリカ 15.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.00 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 〔第2層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 29.60 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。 [0029] Example 11 [first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 25.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts silica 15.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (trade name ARKON P-100) 3.50 parts of clonidine second layer styrene - isoprene - styrene block copolymer 29.60 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts tackifier (alicyclic saturated and hydrocarbon resins) 29.60 parts (trade name ARKON P-100) clonidine 3.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size clonidine percutaneous preparation.

【0030】実施例12 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 31.50 部 ケイ酸アルミニウム 15.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.00 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 〔第2層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 29.60 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。 [0030] Example 12 [first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 25.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts aluminum silicate 15.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (trade name ARKON P-100) 3.50 parts of clonidine second layer styrene - isoprene - styrene block copolymer 29.60 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts tackifier (alicyclic family saturated hydrocarbon resin) 29.60 parts (was trade name ARKON P-100) clonidine 3.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size clonidine percutaneous preparation.

【0031】実施例13 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 26.53 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 33.44 部 酸化チタン 10.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 26.53 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 〔第2層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 29.60 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。 [0031] Example 13 [first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 26.53 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 33.44 parts Titanium oxide 10.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin ) 26.53 parts (trade name ARKON P-100) 3.50 parts of clonidine second layer styrene - isoprene - styrene block copolymer 29.60 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts tackifier (alicyclic It was saturated hydrocarbon resin) 29.60 parts (trade name ARKON P-100) clonidine 3.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size clonidine percutaneous preparation.

【0032】実施例14 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.00 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 〔第2層〕 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 98.57 部 (商品名 NISSETSU PE-300 固形分40%) (乾燥後 96.50重量%) クロニジン 1.43 部 (乾燥後 3.50重量%) この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。 [0032] Example 14 [first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 25.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin ) 25.00 parts (trade name ARKON P-100) 3.50 parts of clonidine second layer] 98.57 parts of acrylic resin solvent-based pressure sensitive adhesive (trade name NISSETSU PE-300 solid content: 40%) (96.50 wt% dry) clonidine It was prepared the desired cut to size clonidine percutaneous preparation according 1.43 parts (dry 3.50% by weight) the above process in this formulation.

【0033】実施例15 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 32.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.00 部 (商品名アルコンP−100) エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。 [0033] Example 15 styrene - isoprene - styrene block copolymer 24.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 32.50 parts Titanium oxide 18.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (product name Arkon P-100) was estradiol 0.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size estradiol transdermal administration matrix.

【0034】実施例16 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 29.00 部 シリカ 25.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 22.50 部 (商品名アルコンP−100) エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。 [0034] Example 16 styrene - isoprene - styrene block copolymer 23.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 29.00 parts silica 25.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 22.50 parts (trade name Arkon P-100) was estradiol 0.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size estradiol transdermal administration matrix.

【0035】実施例17 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 28.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 33.50 部 ケイ酸アルミニウム 10.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 28.00 部 (商品名アルコンP−100) エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。 [0035] Example 17 styrene - isoprene - styrene block copolymer 28.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 33.50 parts aluminum silicate 10.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 28.00 parts ( was trade name ARKON P-100) estradiol 0.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size estradiol transdermal administration matrix.

【0036】実施例18 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 26.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 34.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 24.00 部 (商品名KE−311) エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。 [0036] Example 18 styrene - isoprene - styrene block copolymer 26.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 34.50 parts Titanium oxide 15.00 parts tackifier (rosin ester) 24.00 parts (trade name KE-311) 0.50 parts of estradiol produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size and estradiol transdermal administration matrix.

【0037】実施例19 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 33.50 部 シリカ 13.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 28.00 部 (商品名KE−311) エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。 [0037] Example 19 styrene - isoprene - styrene block copolymer 25.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 33.50 parts silica 13.00 parts tackifier (rosin ester) 28.00 parts (trade name KE-311) Estradiol It was prepared as desired and cut into estradiol transdermal matrix in accordance 0.50 parts the production method in this formulation.

【0038】実施例20 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 35.50 部 ケイ酸アルミニウム 15.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 24.00 部 (商品名KE−311) エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。 [0038] Example 20 styrene - isoprene - styrene block copolymer 25.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 35.50 parts aluminum silicate 15.00 parts tackifier (rosin ester) 24.00 parts (trade name KE-311 ) estradiol 0.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size and estradiol transdermal administration matrix.

【0039】実施例21 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) ポリイソブチレン 5.00 部 流動パラフィン 32.50 部 ケイ酸アルミニウム 15.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 24.00 部 (商品名KE−311) エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。 [0039] Example 21 styrene - isoprene - styrene block copolymer 23.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) polyisobutylene 5.00 parts liquid paraffin 32.50 parts aluminum silicate 15.00 parts tackifier (rosin ester) 24.00 parts (product name KE-311) was estradiol 0.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size estradiol transdermal administration matrix.

【0040】実施例22 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 91.68 部 (商品名 NISSETSU PE-300 固形分40%) (乾燥後 81.50重量%) 酸化チタン 8.10 部 (乾燥後 18.00重量%) エストラジオール 0.22 部 (乾燥後 0.50重量%) この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。 [0040] Example 22 acrylic resin solvent-based pressure-sensitive adhesive 91.68 parts (trade name NISSETSU PE-300 solid content: 40%) (after drying 81.50 wt%) of titanium oxide 8.10 parts (dry after 18.00 wt%) 0.22 parts Estradiol (0.50 wt% after drying) was prepared the desired cut to size estradiol percutaneous preparation according to the above process in this formulation.

【0041】実施例23 シリコーン粘着剤 81.50 部 (商品名 シラスコン 355Medical Adhesive) 酸化チタン 18.00 部 エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。 [0041] was desired was cut into a size estradiol percutaneous preparation was prepared according to Example 23 silicone pressure-sensitive adhesive 81.50 parts (trade name Shirasukon 355Medical Adhesive) above production process with titanium oxide 18.00 parts Estradiol 0.50 parts The formulations.

【0042】実施例24 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 32.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.00 部 (商品名アルコンP−100) エストラジオール 0.50 部 〔第2層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.30 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 39.68 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 30.52 部 (商品名アルコンP−100) エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。 [0042] Example 24 [first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 24.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 32.50 parts Titanium oxide 18.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin ) 25.00 parts (trade name ARKON P-100) 0.50 parts estradiol second layer styrene - isoprene - styrene block copolymer 29.30 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 39.68 parts tackifier (alicyclic It was saturated hydrocarbon resin) 30.52 parts (trade name ARKON P-100) estradiol 0.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size estradiol percutaneous preparation.

【0043】実施例25 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 32.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.00 部 (商品名アルコンP−100) エストラジオール 0.50 部 〔第2層〕 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 99.80 部 (商品名 NISSETSU PE-300 固形分40%) (乾燥後 99.50重量%) エストラジオール 0.20 部 (乾燥後 0.50重量%) この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。 [0043] Example 25 [first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 24.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 32.50 parts Titanium oxide 18.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin ) 25.00 parts (trade name ARKON P-100) 0.50 parts estradiol second layer] 99.80 parts of acrylic resin solvent-based pressure sensitive adhesive (trade name NISSETSU PE-300 solid content: 40%) (99.50 wt% dry) estradiol It was prepared the desired cut to size estradiol percutaneous preparation according 0.20 parts (0.50% by weight after drying) the above process in this formulation.

【0044】実施例26 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.50 部 (商品名アルコンP−100) 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。 [0044] Example 26 styrene - isoprene - styrene block copolymer 23.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.50 parts (product name Arkon P-100) was prepared as desired and cut into isosorbide dinitrate transdermal administration matrix according isosorbide dinitrate 5.00 parts the production method in this formulation.

【0045】実施例27 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 21.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 29.50 部 シリカ 20.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 24.50 部 (商品名アルコンP−100) 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。 [0045] Example 27 styrene - isoprene - styrene block copolymer 21.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 29.50 parts silica 20.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 24.50 parts (trade name Arkon P-100) was prepared as desired and cut into isosorbide dinitrate transdermal administration matrix according isosorbide dinitrate 5.00 parts the production method in this formulation.

【0046】実施例28 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.50 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 34.50 部 ケイ酸アルミニウム 10.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.00 部 (商品名アルコンP−100) 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。 [0046] Example 28 styrene - isoprene - styrene block copolymer 25.50 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 34.50 parts aluminum silicate 10.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts ( was trade name ARKON P-100) isosorbide 5.00 parts produced desired was cut into a size isosorbide dinitrate transdermal administration matrix following the above process in this formulation.

【0047】実施例29 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 33.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 22.50 部 (商品名KE−311) 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。 [0047] Example 29 styrene - isoprene - styrene block copolymer 24.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 33.50 parts Titanium oxide 15.00 parts tackifier (rosin ester) 22.50 parts (trade name KE-311) It was prepared as desired and cut into isosorbide dinitrate transdermal administration matrix according isosorbide dinitrate 5.00 parts the production method in this formulation.

【0048】実施例30 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 34.00 部 シリカ 12.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 25.00 部 (商品名KE−311) 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。 [0048] Example 30 styrene - isoprene - styrene block copolymer 24.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 34.00 parts silica 12.00 parts tackifier (rosin ester) 25.00 parts (trade name KE-311) nitrate isosorbide 5.00 parts this formulation was above prepared according to the manufacturing technique desired was cut into a size isosorbide dinitrate transdermal administration matrix.

【0049】実施例31 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 29.00 部 ケイ酸アルミニウム 20.00 部 粘着付与剤(ロジンエステル) 22.00 部 (商品名KE−311) 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。 [0049] Example 31 styrene - isoprene - styrene block copolymer 24.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 29.00 parts aluminum silicate 20.00 parts tackifier (rosin ester) 22.00 parts (trade name KE-311 ) was prepared as desired and cut into isosorbide dinitrate transdermal administration matrix according isosorbide dinitrate 5.00 parts the production method in this formulation.

【0050】実施例32 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 19.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) ポリイソブチレン 5.00 部 流動パラフィン 26.50 部 シリカ 20.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 24.50 部 (商品名アルコンP−100) 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。 [0050] Example 32 styrene - isoprene - styrene block copolymer 19.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) polyisobutylene 5.00 parts liquid paraffin 26.50 parts silica 20.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 24.50 part was (trade name ARKON P-100) isosorbide 5.00 parts produced desired was cut into a size isosorbide dinitrate transdermal administration matrix following the above process in this formulation.

【0051】実施例33 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 90.91 部 (商品名 NISSETSU PE-300 固形分40%) (乾燥後 80.00重量%) 酸化チタン 6.82 部 (乾燥後 15.00重量%) 硝酸イソソルビド 2.27 部 (乾燥後 5.00重量%) この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。 [0051] Example 33 acrylic resin solvent-based pressure-sensitive adhesive 90.91 parts (trade name NISSETSU PE-300 solid content: 40%) (after drying 80.00 wt%) of titanium oxide 6.82 parts (dry after 15.00 wt%) isosorbide dinitrate 2.27 part (after drying 5.00 wt%) was prepared the desired cut to size isosorbide percutaneous preparation according to the above process in this formulation.

【0052】実施例34 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.50 部 (商品名アルコンP−100) 硝酸イソソルビド 5.00 部 〔第2層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 27.31 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 37.41 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 30.28 部 (商品名アルコンP−100) 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。 [0052] Example 34 [first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 23.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin ) 25.50 parts (trade name ARKON P-100) 5.00 parts of isosorbide dinitrate second layer styrene - isoprene - styrene block copolymer 27.31 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.41 parts tackifier (alicyclic family saturated hydrocarbon resin) 30.28 parts (was trade name ARKON P-100) 5.00 parts of isosorbide dinitrate was prepared according to the above process in this formulation was cut into a desired size isosorbide dinitrate percutaneous preparation.

【0053】実施例35 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 25.50 部 (商品名アルコンP−100) 硝酸イソソルビド 5.00 部 〔第2層〕 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 97.94 部 (商品名 NISSETSU PE-300 固形分40%) (乾燥後 95.00重量%) 硝酸イソソルビド 2.06 部 (乾燥後 5.00重量%) この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。 [0053] Example 35 [first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 23.00 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin ) 25.50 parts (trade name ARKON P-100) 5.00 parts of isosorbide dinitrate second layer] 97.94 parts of acrylic resin solvent-based pressure sensitive adhesive (trade name NISSETSU PE-300 solid content: 40%) (95.00 wt% dry) It was prepared the desired cut to size isosorbide percutaneous preparation according 2.06 parts of isosorbide dinitrate (after drying 5.00% by weight) the above process in this formulation.

【0054】比較例1 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 29.60 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。 [0054] Comparative Example 1 Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 29.60 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 29.60 parts (trade name ARKON P- 100) was prepared by cutting into a desired size clonidine transdermal administration matrix according clonidine 3.50 parts the production method in this formulation.

【0055】比較例2 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.30 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 39.68 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 30.52 部 (商品名アルコンP−100) エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。 [0055] Comparative Example 2 Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 29.30 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 39.68 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 30.52 parts (trade name ARKON P- 100) was 0.50 parts estradiol prepared according to the above process in this formulation the desired cut to size estradiol transdermal administration matrix.

【0056】比較例3 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 27.31 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 37.41 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 30.28 部 (商品名アルコンP−100) 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。 [0056] Comparative Example 3 Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 27.31 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.41 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 30.28 parts (trade name ARKON P- 100) was prepared as desired and cut into isosorbide dinitrate transdermal administration matrix according isosorbide dinitrate 5.00 parts the production method in this formulation.

【0057】比較例4 〔第1層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 28.07 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 35.36 部 酸化チタン 5.00 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 28.07 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 〔第2層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 (商品名 カリフレックスTR−1107) 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤(脂環族飽和炭化水素樹脂) 29.60 部 (商品名アルコンP−100) クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。 [0057] Comparative Example 4 [The first layer Styrene - Isoprene - Styrene block copolymer 28.07 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 35.36 parts Titanium oxide 5.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin ) 28.07 parts (trade name ARKON P-100) 3.50 parts of clonidine second layer styrene - isoprene - styrene block copolymer 29.60 parts (trade name Cariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts tackifier (alicyclic It was saturated hydrocarbon resin) 29.60 parts (trade name ARKON P-100) clonidine 3.50 parts produced according to the above process in this formulation was cut into a desired size clonidine percutaneous preparation.

【0058】試験例1(ヘアレスマウス皮膚透過試験1) 実施例1、10及び比較例1を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。 [0058] Test Example 1 using (hairless mouse skin permeation test 1) Example 1, 10 and Comparative Example 1 were subjected to hairless mouse skin permeation test. 図1に示されるように、比較例1 As shown in FIG. 1, Comparative Example 1
はシグモイド型のクロニジン透過曲線を示しているのに対し、実施例1及び10はゼロ次のクロニジン透過パターンを示している。 Whereas shows clonidine transmission curve of sigmoidal, Examples 1 and 10 shows a zero order clonidine transmission pattern. これは明らかにクロニジン透過性がコントロールされていることを示すものである。 This is what clearly indicate that clonidine transparency is controlled. すなわち、この事実は、明らかに微粉体によるクロニジン放出のコントロールがなされていることを示し、基剤によりそのコントロール性の差異がないことが証明されている。 That is, this fact clearly indicates that the control of clonidine release by fine powder has been made, it has proven not its control of differences by base. また、実施例1と実施例10を比較すると、クロニジン透過の立ち上がりは明らかに2層製剤である実施例10が優れている。 Further, comparing Example 1 to Example 10, the rise of clonidine transmission is clearly a two-layer preparation Example 10 is excellent. すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。 That is intended to support the utility of the present invention.

【0059】試験例2(ヘアレスマウス皮膚透過試験2)実施例15、24及び比較例2を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。 [0059] Test Example 2 using (hairless mouse skin permeation test 2) Examples 15 and 24 and Comparative Example 2 were subjected to hairless mouse skin permeation test. 図2に示されるように、比較例2ではエストラジオール透過はコントロールされていないが、実施例15及び24はゼロ次のエストラジオール透過パターンを示しており、これは明らかにエストラジオール透過性がコントロールされていることを示すものである。 As shown in FIG. 2, although Comparative Example 2 Estradiol permeation is not controlled, Examples 15 and 24 shows a zero order estradiol transmission pattern, which is clearly estradiol permeability control it shows the. 又、実施例15と実施例24を比較すると、エストラジオール透過の立ち上がりは明らかに2層製剤である実施例24が優れている。 Further, a comparison of Example 24 with Example 15, the rise of estradiol permeation is clearly a two-layer preparation Example 24 is excellent. すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。 That is intended to support the utility of the present invention.

【0060】試験例3(ヘアレスマウス皮膚透過試験3) 実施例26、34及び比較例3を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。 [0060] Test Example 3 using (hairless mouse skin permeation test 3) Examples 26, 34 and Comparative Example 3 were subjected to hairless mouse skin permeation test. 図3に示されるように、比較例3では硝酸イソソルビド透過はコントロールされていないが、実施例26、34はゼロ次の硝酸イソソルビド透過パターンを示しており、これらは明らかに硝酸イソソルビド透過性がコントロールされていることを示すものである。 As shown in FIG. 3, but isosorbide transmission in Comparative Example 3 is not controlled, examples 26 and 34 shows a zero order isosorbide dinitrate transmission pattern, they obviously isosorbide dinitrate permeability control It illustrates that it is. 又、実施例26と実施例34を比較すると、エストラジオール透過の立ち上がりは明らかに2層製剤である実施例34が優れている。 Further, a comparison of Example 34 with Example 26, the rise of estradiol permeation is clearly better in Example 34 is a two-layer preparation. すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。 That is intended to support the utility of the present invention.

【0061】試験例4(ヘアレスマウス皮膚透過試験4) 実施例10、11及び12を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。 [0061] Test Example 4 using (hairless mouse skin permeation test 4) Examples 10, 11 and 12 were hairless mouse skin permeation test. 図4に示されるように、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムを微粉体に使用した製剤において、クロニジン皮膚透過性、及び透過量について有意差はほとんど見られない。 As shown in FIG. 4, in the formulation used titanium oxide, silica, aluminum silicate to fine powder, clonidine skin permeability, and significant differences for transmission amount is hardly observed. すなわち、薬物放出コントロール用の微粉体として、これらの3種類の微粉体は有用である。 That is, fine powder for the drug release control, these three fine powder are useful.

【0062】試験例5(ヘアレスマウス皮膚透過試験5) 実施例10、13及び比較例4を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。 [0062] Test Example 5 (hairless mouse skin permeation test 5) using Example 10 and 13 and Comparative Example 4 were subjected to hairless mouse skin permeation test. 図5に示されるように、実施例10及び13はクロニジン皮膚透過性がコントロールされているが、比較例4についてはコントロールされていない。 As shown in FIG. 5, Examples 10 and 13 but clonidine skin permeation is controlled, for Comparative Example 4 is not controlled. すなわち、基剤に配合される微粉体の最低10% That is, at least 10% of the fine powder to be blended in a base
は必要だということが裏付けされる。 Is supported is that's necessary. 又、実施例10と実施例13のクロニジン皮膚透過性の差異は実質基剤中に溶解しているクロニジンの濃度が微粉体の量が多くなるにつれて高くなることに起因するものと思われる。 Moreover, differences in clonidine skin permeability of Examples 10 and 13 It is believed that the concentration of clonidine in solution in substantially base is due to be higher as the greater the amount of fine powder.

【0063】試験例6(付着性試験) 実施例15、22、24及び比較例2を用い、付着性試験を行った。 [0063] Test Example 6 (Adhesion Test) using Example 15,22,24 and Comparative Example 2 were subjected to adhesion test. 健康成人男子30名について、直径4cm For healthy adult male 30 people, diameter 4cm
2に打ち抜いた上記製剤を24時間下腹部に貼付し、サンプルの状態を観察した。 The formulation is punched to 2 affixed to 24 hours lower abdomen, was observed the state of the sample. 表1に示されるように、微粉体が直接皮膚に接触するために起こる付着性の低下は、 As shown in Table 1, the reduction in the adhesion that occurs to fine powder contacts the skin directly,
2層製剤にする事で解決できたことが示されている。 It has been shown that could be solved by a two-layer formulation. また、実施例22に見られるように、基剤によっては付着性が低下しない製剤もある。 Moreover, as seen in Example 22, by bases some formulations adhesion is not lowered. なお、判定は以下の基準によって行った。 The determination was carried out according to the following criteria. 剥げ落ちた ; 0点 1/2以上剥離 ; 0.2点 1/3以上剥離 ; 0.4点 1/4以上剥離 ; 0.6点 端の部分剥離 ; 0.8点 全く剥がれていない ; 1.0点 付着性指数=点数の総和/例数 Bald fallen; 0-point 1/2 or peeling; 0.2 points more than 1/3 peeled; 0.4 points more than 1/4 peeling; 0.6 points end portion peeled; 0.8 points not at all peeled off; 1.0 points adhesion index = number / the total number of cases

【0064】 [0064]

【表1】 [Table 1]

【0065】 [0065]

【発明の効果】全身性経皮投与製剤は、一般に薬物血中濃度上昇率、いわゆる立ち上がりが早く、その後は一定血中濃度に保たせることが望まれている。 Systemic percutaneous preparation according to the present invention are generally drug blood concentration increase rate, the so-called rise quickly, then it is desirable to keep constant blood concentration. 尚、膜制御型の製剤では、これらの点を解決できたが、製剤設計時に最適な膜の選択など検討項目が多くなる欠点がある。 In the preparation of the membrane-controlled, but can solve these points, there is a drawback consisting many considerations, such as the selection of the optimal film during formulation design. また、マトリックス型の製剤に比べて製造コストが大きくなり、生産設備・工程も複雑なものとなり経費の面で大きな負担となっていた。 Further, manufacturing cost is increased as compared with the formulation of the matrix type, production equipment and processes was also a heavy burden in terms of complicated and it costs. この点、微粉体を含有してなる経皮投与製剤は全身性経皮投与製剤として必要とされる薬物放出性に対し、十分なコントロール性をもち、生物学的利用率も高く、比較的簡単な設備・工程で製造できる理想的な経皮投与製剤として、産業上非常に有用である。 In this regard, percutaneous preparation comprising a fine powder to drug release properties required as systemic transdermal administration preparation, have sufficient controllability, higher bioavailability, a relatively simple an ideal percutaneous preparation which can be produced by Do equipment and processes, it is industrially very useful.

【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

【図1】ヘアレスマウス皮膚透過試験1を示す。 1 shows a hairless mouse skin permeation test 1.

【図2】ヘアレスマウス皮膚透過試験2を示す。 2 shows a hairless mouse skin permeation test 2.

【図3】ヘアレスマウス皮膚透過試験3を示す。 3 shows a hairless mouse skin permeation test 3.

【図4】ヘアレスマウス皮膚透過試験4を示す。 4 shows a hairless mouse skin permeation test 4.

【図5】ヘアレスマウス皮膚透過試験5を示す。 Figure 5 shows the hairless mouse skin permeation test 5.

【符号の説明】 図1において ○ 実施例1 □ 実施例10 △ 比較例1 図2において ○ 実施例15 □ 実施例24 △ 比較例2 図3において ○ 実施例26 □ 実施例34 △ 比較例3 図4において ○ 実施例10 □ 実施例11 △ 実施例12 図5において ○ 実施例10 □ 実施例13 △ 比較例4 [Description of reference numerals In Figure 1 ○ Example 1 □ Example 10 △ Comparative Example 1 ○ Example In ○ Example 15 □ Example 24 △ Comparative Example 2 3 in FIG. 2 26 □ Example 34 △ Comparative Example 3 ○ example in ○ example 10 □ example 11 △ example 12 5 in FIG. 4 10 □ example 13 △ Comparative example 4

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平4−59722(JP,A) 特開 平4−29927(JP,A) 特開 昭59−84812(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl. 7 ,DB名) A61K 9/70,47/02 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (56) reference Patent flat 4-59722 (JP, a) JP flat 4-29927 (JP, a) JP Akira 59-84812 (JP, a) (58) were investigated field (Int.Cl. 7, DB name) A61K 9 / 70,47 / 02

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】 (57) [the claims]
  1. 【請求項1】 全身性薬物、感圧粘着基剤、及び、平均粒径が80μm以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも1種の微粉体を10〜30%含有する単層の粘着層からなる経皮投与製剤。 1. A systemic drugs, the pressure sensitive Chakumotozai, and an average particle size of 80μm or less, titanium oxide, silica, at least one fine powder selected from among aluminum silicate 10-30 percutaneous preparation comprising the pressure-sensitive layer of the% content to a single layer.
  2. 【請求項2】 全身性薬物がクロニジン、エストラジオール又は硝酸イソソルビドである請求項1に記載の経皮投与製剤。 2. A percutaneous preparation of claim 1 Systemic drug is clonidine, estradiol or isosorbide dinitrate.
  3. 【請求項3】 全身性薬物、感圧粘着基剤、及び、平均粒径が80μm以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも1種の微粉体を10〜30%含有してなる、皮膚と接触しない粘着層(第1層)と、全身性薬物及び感圧粘着基剤を含有し、微粉体を含有しない、皮膚と接触する粘着層(第2 3. A systemic drugs, the pressure sensitive Chakumotozai, and an average particle size of 80μm or less, titanium oxide, silica, at least one fine powder selected from among aluminum silicate 10-30 % comprising the adhesive layer not in contact with the skin (the first layer), containing a systemic drug and pressure sensitive base, containing no fine powder, the adhesive layer in contact with the skin (second
    層)とを含んでなる成る経皮投与製剤。 Percutaneous preparation comprising comprising layers) and.
  4. 【請求項4】 全身性薬物がクロニジン、エストラジオール又は硝酸イソソルビドである請求項3に記載の経皮投与製剤。 4. A percutaneous preparation of claim 3 systemic drug is clonidine, estradiol or isosorbide dinitrate.
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