JP3178891B2 - Fine powder controlled transdermal formulation - Google Patents
Fine powder controlled transdermal formulationInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、全身性薬物を持続的に
放出するのに好適な経皮投与製剤に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a transdermal preparation suitable for sustained release of a systemic drug.
【０００２】[0002]
【従来の技術】経皮吸収性の全身性薬物を経皮より投与
しようとする試みが種々なされている。例えば、特開昭
５４−２０１２９号公報及び、特開昭５７−１５０６１
４号公報に開示の経皮投与治療剤（降圧性治療剤）は、
薬物貯蔵層より皮膚と接触する感圧粘着層を通じて、場
合によっては薬物透過制御膜を介し制御されたクロニジ
ンの放出を行おうとする試みである。2. Description of the Related Art Various attempts have been made to administer transdermally absorbable systemic drugs through the skin. For example, JP-A-54-20129 and JP-A-57-15061
No. 4, the transdermal therapeutic agent (hypertensive therapeutic agent) disclosed in
It is an attempt to achieve controlled release of clonidine through a pressure-sensitive adhesive layer that comes into contact with the skin from the drug storage layer and possibly through a drug permeation control membrane.
【０００３】薬物透過制御膜を利用したものとして、特
開昭５７−１５４１２２号公報に見られるようにヒドロ
キシプロピルセルロース−エタノールゲルに溶解してい
るエストラジオールをエチレン・酢酸ビニル共重合樹脂
膜で放出を制御する試みがなされている。また、特開昭
５６−３６４１３号公報においては、経皮製剤中での薬
物濃度を変化させ、所定のクロニジンの放出を得ようと
するものである。さらに特開昭５９−６２８６号公報、
特開昭５８−２０８２１６号公報においては、吸収促進
剤を併用してクロニジンの吸収を高めようとするものな
どである。[0003] As disclosed in JP-A-57-154122, estradiol dissolved in a hydroxypropylcellulose-ethanol gel is released by an ethylene / vinyl acetate copolymer resin film as disclosed in JP-A-57-154122. Attempts have been made to control. In Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-36413, the concentration of a drug in a transdermal preparation is changed to obtain a predetermined release of clonidine. Further, JP-A-59-6286,
JP-A-58-208216 discloses a method in which an absorption promoter is used in combination to increase the absorption of clonidine.
【０００４】粉体を経皮投与製剤に使用した例は、特開
昭５９−８４８１２号公報において、担体粉末に薬剤を
含浸吸収させて、これを薬物溶解性溶媒が充填された多
孔質層に分散させて、薬物放出をコントロールする試み
がある。酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムにつ
いては従来から、充填剤、顔料として経皮投与製剤に少
量使用されているのみで、本発明の目的とする効果を検
討されたことはない。Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-84812 discloses an example in which a powder is used for a transdermal administration preparation. The carrier powder is impregnated with a drug and absorbed, and this is applied to a porous layer filled with a drug-soluble solvent. There are attempts to disperse and control drug release. Conventionally, titanium oxide, silica and aluminum silicate have been used only in small amounts in transdermal preparations as fillers and pigments, and the effects intended by the present invention have not been studied.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】上記のように各種検討
が行われている全身性薬物経皮投与製剤は、１つには複
雑な構造のため、その製造に特殊な工程を必要とし、製
造設備が高くなる。他の面では含有された活性物質は限
られた割合しか利用されず生物学的利用率が低い。ま
た、吸収促進剤等の添加は、経皮に投与するという面か
ら皮膚刺激の点で問題が生じる場合がある。さらに、薬
物溶解型の単純マトリックス製剤では、コントロールさ
れた放出性という点で信頼性が劣る。As described above, the preparations for systemic drug transdermal administration which have been studied as described above require a special process for their production due in part to their complicated structure. Equipment becomes expensive. On the other hand, the active substances contained are only utilized in a limited proportion and have low bioavailability. In addition, the addition of an absorption enhancer or the like may cause a problem in terms of skin irritation from the viewpoint of transdermal administration. Moreover, drug-dissolved simple matrix formulations are less reliable in terms of controlled release.
【０００６】以上の問題点に鑑み、本発明者らは １）シンプルな構造 ２）生物学的利用率の向上 ３）放出性のコントロール を図った全身性薬物投与用経皮投与製剤を提供すること
を目的とし鋭意検討を続けた結果、本発明の完成に至っ
たものである。In view of the above problems, the present inventors have provided 1) a simple structure, 2) an improvement in bioavailability, and 3) a percutaneous administration preparation for systemic drug administration in which release is controlled. As a result of intensive studies for the purpose, the present invention has been completed.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】すなわち本発明の経皮投
与製剤は、一般に繁用されている感圧粘着基剤に全身性
薬物及び、本質的に薬物を含浸しにくい平均粒径８０μ
ｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウ
ム等の微粉体を必須成分として１０〜３０％含有してな
る経皮投与製剤である。本発明の経皮投与製剤は、酸化
チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウム等の微粉体を用い
て薬物の放出を制御するところから、以下、これを微粉
体制御型経皮投与製剤と呼ぶこともある。That is, the preparation for transdermal administration of the present invention has a mean particle size of 80 μm which is hardly impregnated with a systemic drug and a drug in a generally used pressure-sensitive adhesive base.
A transdermal preparation containing 10 to 30% of a fine powder of titanium oxide, silica, aluminum silicate or the like as an essential component, which is not more than m. The percutaneous administration preparation of the present invention controls the release of a drug using fine powders such as titanium oxide, silica, and aluminum silicate. .
【０００８】本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用
される粘着剤ベース（感圧粘着基剤）としては、一般に
使用されている粘着組成物であれば特に限定されない
が、特に熱可塑性エラストマー（例えば、スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体）、アクリル系粘
着剤ベース、シリコーン系粘着剤ベース、ポリイソブチ
レン系粘着剤ベースが好んで用いられる。The pressure-sensitive adhesive base (pressure-sensitive pressure-sensitive adhesive base) used in the fine powder controlled transdermal preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a generally used pressure-sensitive adhesive composition. Elastomers (for example, styrene-isoprene-styrene block copolymers), acrylic pressure-sensitive adhesive bases, silicone-based pressure-sensitive adhesive bases, and polyisobutylene-based pressure-sensitive adhesive bases are preferably used.
【０００９】本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用
される微粉体は、膏体厚及び、放出性の制御の面で上限
は８０μｍと設定される。その微粉体の性質としては原
則としてに基剤に溶解しないことが要求される。また、
薬物及び、基剤の劣化など種々の反応に関与しないこと
が必要である。The upper limit of the fine powder used in the fine powder controlled transdermal administration preparation of the present invention is set to 80 μm in terms of control of the plaster thickness and release properties. In principle, the fine powder is required not to be dissolved in the base material. Also,
It is necessary not to be involved in various reactions such as deterioration of the drug and the base.
【００１０】薬物との静電的な相互作用は薬物の放出性
と密接に関わり合うが、特に問題とならない場合も少な
くない。そのような微粉体は、例を挙げればカオリナイ
ト、カオリン、ハロサイト、セリサイト、合成サポナイ
ト、カオリンクレー、シリカ、ホワイトカーボン、酸化
チタン、酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、亜鉛
華、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウム
があるが、中でも酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニ
ウムが最も好ましい。基剤に配合される微粉体の含有率
は１０〜３０％が好ましい。１０％より少なければ薬物
放出のコントロールが困難になり、３０％より多ければ
付着性、凝集性などの粘着剤が本来持つべき物性が損な
われる。[0010] Electrostatic interaction with a drug is closely related to the release of the drug, but is not often a problem. Such fine powders include, for example, kaolinite, kaolin, halloysite, sericite, synthetic saponite, kaolin clay, silica, white carbon, titanium oxide, aluminum oxide, aluminum silicate, zinc white, calcium carbonate, carbonate There are magnesium and barium sulfate, among which titanium oxide, silica and aluminum silicate are most preferred. The content of the fine powder mixed with the base is preferably 10 to 30%. If it is less than 10%, it becomes difficult to control the release of the drug, and if it is more than 30%, the physical properties of the pressure-sensitive adhesive, such as adhesiveness and cohesiveness, which it should originally have, are impaired.
【００１１】本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用
される全身性薬物としては、基剤との相互作用、溶解性
などで限定される場合があるが、上記微粉体により限定
されるものではない。また、全身性経皮投与製剤におけ
る薬物例としては、クロニジン、エストラジオール、硝
酸イソソルビド等が好ましい。又、その他のトラニラス
ト，アゼラスチン，ケトチフェン等の抗アレルギー剤、
クロルフェニラミン，ジフェンヒドラミン，クレマスチ
ン等の抗ヒスタミン剤、硝酸イソソルビド，イソソルビ
ド−５−モノニトレート等の冠血管拡張薬、クロニジ
ン，グアナベンズ等の中枢性抗高血圧剤、プロプラノロ
ール，チモロール，ブプラノロール，ピンドロール，ラ
ベタロール，インデノロール，メトプロロール，アテノ
ロール等のβ遮断薬、ヒドロクロロチアジド，シクロペ
ンチアジド，ブメタニド，スピロノラクトン等の降圧利
尿剤、ニフェジピン，ジルチアゼム，ニカルジピン，ベ
ラパミル等のＣａ拮抗薬、プラゾシン，ブナゾシン等の
α遮断薬、カプトプリル，エナラプリル，アラセプリ
ル，ラミプリル，デラプリル，シラザプリル等のＡＣＥ
阻害剤、デオフィリン，ジプロフィリン等のキサンチン
誘導体、エフェドリン，メチルエフェドリン，イソプロ
テレノール，サルブタモール，プロカテロール，ツロブ
テロール，フォルモテロール等のβ2 刺激薬、モルヒ
ネ，フェンタニール等の麻薬性鎮痛薬、酒石酸エルゴタ
ミン，メシル酸ジメトチアジン等の片頭痛治療薬、フェ
ノバルビタール，アモバルビタール，ヘキソバルビター
ル，ニメタゼパム，ニトラゼパム，トリアゾラム，フル
ニトラゼパム，フルラゼパム等の催眠鎮静剤、イミプラ
ミン，クロミプラミン，ジアゼパム等の精神安定剤、ク
ロナゼパム等の抗てんかん薬、エペリゾン等の骨格筋弛
緩剤、ドパミン等の急性循環不全改善剤、ジメフリン等
の呼吸促進剤、テストステロン等の男性ホルモン、エス
トラジオール，エストリオール，エチニルエストラジオ
ール，メストラノール等の卵胞ホルモン、プロゲステロ
ン，クロルマジノン，ノルゲストレル，ノルエチステロ
ン，酢酸エチノジオール，リネストレノール，ゲソゲス
トレル等の黄体ホルモン、ニコチン等の禁煙補助剤等も
使用できる。尚、全身性薬物としてはこれらに限定され
ることなく全身性薬物として使用可能なものであればそ
のいずれの薬物でもよい。[0011] The systemic drug used in the fine-powder-controlled transdermal administration preparation of the present invention may be limited by the interaction with the base, solubility, etc., but is limited by the fine powder. Not something. In addition, as a drug example in the systemic transdermal administration preparation, clonidine, estradiol, isosorbide dinitrate, and the like are preferable. In addition, other antiallergic agents such as tranilast, azelastine, ketotifen,
Antihistamines such as chlorpheniramine, diphenhydramine and clemastine; coronary vasodilators such as isosorbide dinitrate and isosorbide-5-mononitrate; central antihypertensives such as clonidine and guanabenz; propranolol, timolol, bupranolol, pindolol, labetalol, indenolol, metprolol , Atenolol, etc., beta-blockers such as hydrochlorothiazide, cyclopentiazide, bumetanide, spironolactone, etc., Ca antagonists such as nifedipine, diltiazem, nicardipine, verapamil, α-blockers such as prazosin, bunazosin, captopril, enalapril, alacepril For ACE, ramipril, delapril, cilazapril, etc.
Inhibitors, Deofirin, xanthine derivatives such as diprophylline, ephedrine, methylephedrine, isoproterenol, salbutamol, procaterol, tulobuterol, beta 2 stimulants such as formoterol, morphine, narcotic analgesics such as fentanyl, ergotamine tartrate, mesylate Drugs for treating migraine such as dimethothiazine, hypnotics such as phenobarbital, amobarbital, hexobarbital, nimetazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, flurazepam; And skeletal muscle relaxants such as eperisone, agents for improving acute circulatory failure such as dopamine, respiratory stimulants such as dimephrine, androgens such as testosterone, estradiol, est Estrogen hormones such as riol, ethinyl estradiol, mestranol, etc., progesterone, chlormadinone, norgestrel, norethisterone, lutein hormones such as ethinodiol acetate, rinestrenol, gesogestrel, and smoking cessation aids such as nicotine can also be used. The systemic drug is not limited to these, and may be any drug that can be used as a systemic drug.
【００１２】以上の観点から作製した微粉体含有の経皮
投与製剤は、粘着層が単層の場合には薬物放出の持続性
の延長という点では目的を果たしたものの、一部に良好
な薬物放出の立ち上がりが見られない例があった。ま
た、微粉体による粘着剤の表面物性がかなり悪化し、皮
膚への付着性が悪くなった例が見られた。そこで、粘着
層を皮膚と接触しない微粉体含有の粘着層と皮膚と接触
する微粉体未含有の粘着層との二層構造にすることによ
り、薬物放出の立ち上がり及び、皮膚への付着性が良好
な放出制御型経皮投与製剤を完成した。[0012] Transdermal administration preparations containing fine powder prepared from the above viewpoints fulfilled the purpose of prolonging the sustained release of the drug when the adhesive layer was a single layer, but some of the pharmaceutical preparations were excellent. In some cases, no rise in release was observed. In addition, there was an example in which the surface properties of the pressure-sensitive adhesive due to the fine powder were considerably deteriorated, and the adhesion to the skin was deteriorated. Therefore, by forming the adhesive layer into a two-layer structure of an adhesive layer containing fine powder that does not come into contact with the skin and an adhesive layer containing no fine powder that comes into contact with the skin, the rise of drug release and adhesion to the skin are good. A novel controlled release transdermal formulation was completed.
【００１３】また、本発明の製剤の支持体としては、薬
物の放出に影響がなく柔軟性に優れるものが望ましく、
ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等のフィ
ルム又は織布、アルミ箔より選ばれるか又はこれらが張
り合わされた柔軟性のあるプラスチックフィルム又は織
布などの複合素材が望ましい。As the support of the preparation of the present invention, those having excellent flexibility without affecting the release of the drug are desirable.
A composite material such as a flexible plastic film or a woven fabric, which is selected from a film or a woven fabric of polyester, polypropylene, polyethylene, or the like, or an aluminum foil or a laminate thereof, is desirable.
【００１４】次に、本発明の微粉体制御型経皮投与製剤
の製造法について説明する。基剤原料として熱可塑性エ
ラストマーを使用する場合は、基剤成分を加熱溶融して
作製されるホットメルト法が可能であるが、この場合使
用する薬物及び、微粉体が熱に安定なことが要求され
る。具体的なホットメルト製造法として、基剤成分を加
熱溶解した後、微粉体及び薬物を加え、上記の支持体に
展膏し、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となす
か、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏
後、適当な支持体に転写圧着製品となすこともできる。
微粉体は熱に全く安定であれば、基剤成分と同時に加え
ることもできる。Next, a method for producing the fine powder controlled transdermal preparation of the present invention will be described. When a thermoplastic elastomer is used as the base material, a hot melt method in which the base component is heated and melted is possible. In this case, it is required that the drug used and the fine powder are stable to heat. Is done. As a specific hot melt production method, after the base component is heated and dissolved, fine powder and a drug are added, plastered on the above support, covered with a liner, and cut into a desired shape into a cut product, or once. After the film is subjected to a release treatment, it can be transferred to a suitable support and formed into a press-bonded product.
If the fine powder is completely stable to heat, it can be added simultaneously with the base component.
【００１５】また、アクリル系、シリコーン系粘着剤を
含め、全ての粘着剤ベースについて溶剤法が用いられ
る。ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン等の溶
剤に基剤成分と微粉体及び、薬物を溶解分散し、上記の
支持体に塗膏乾燥後、ライナーで覆い、所望の形状に切
断製品となすか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフ
ィルムに展膏後、適当な支持体に転写圧着製品となすこ
ともできる。The solvent method is used for all adhesive bases, including acrylic and silicone adhesives. Hexane, heptane, ethyl acetate, dissolve and disperse the base component and fine powder and a drug in a solvent such as toluene, coat and dry the support on the above support, cover with a liner, and cut the product into the desired shape, Alternatively, after being applied to a film that has been subjected to a release treatment, the product may be transferred and pressed onto a suitable support.
【００１６】次に、二層型経皮投与製剤の製造法を説明
する。一つの製造例として、ロールコーターを２箇所設
置し、展膏するという方法が挙げられる。まず、上記方
法で練合された、微粉体含有の膏体を支持体上に展膏す
る。さらに、この展膏した膏体面に微粉体未含有の膏体
を展膏する。その後に、ライナーで覆い、所望の形状に
切断製品となす。Next, a method for producing a bilayer transdermal preparation will be described. As one production example, there is a method in which two roll coaters are installed and plastered. First, the paste containing the fine powder kneaded by the above method is spread on a support. Further, a fine powder-free plaster is plastered on the plaster surface. After that, it is covered with a liner and cut into a desired shape.
【００１７】[0017]
【作用】このようにして得られた本発明の微粉体制御型
経皮投与製剤は、含有薬物の放出性をコントロールし、
放出を高め、生物学的利用率を向上させる。The fine powder controlled transdermal preparation of the present invention thus obtained controls the release of the contained drug,
Increases release and improves bioavailability.
【００１８】[0018]
【実施例】以下、実施例、試験例を挙げて本発明をより
詳細に説明する。なお、実施例、比較例中、“部”とあ
るのはすべて重量部を意味する。The present invention will be described below in more detail with reference to examples and test examples. In Examples and Comparative Examples, “parts” means parts by weight.
【００１９】実施例１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。Example 1 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (product) Name Alcon P-100) Clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of clonidine.
【００２０】実施例２ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.50 部 シリカ 20.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 24.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。Example 2 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 23.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 29.50 parts Silica 20.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 24.00 parts (trade name) (Alcon P-100) clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of clonidine.
【００２１】実施例３ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.50 部 ケイ酸アルミニウム 20.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 24.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。Example 3 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 23.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 29.50 parts Aluminum silicate 20.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 24.00 parts ( Trade name: Alcon P-100) Clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of clonidine.
【００２２】実施例４ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 22.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 27.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。Example 4 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 22.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 29.50 parts Titanium oxide 18.00 parts Tackifier (rosin ester) 27.00 parts (trade name KE-311) Clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, and cut into a desired size to obtain a clonidine transdermal administration matrix.
【００２３】実施例５ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 35.50 部 シリカ 12.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。Example 5 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 35.50 parts Silica 12.00 parts Tackifier (rosin ester) 24.00 parts (trade name KE-311) Clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into desired sizes, and used as a matrix for transdermal administration of clonidine.
【００２４】実施例６ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 26.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 36.50 部 ケイ酸アルミニウム 10.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。Example 6 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 26.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 36.50 parts Aluminum silicate 10.00 parts Tackifier (rosin ester) 24.00 parts (trade name KE-311) ) Clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned manufacturing method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of clonidine.
【００２５】実施例７ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 19.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） ポリイソブチレン 5.00 部 流動パラフィン 27.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 27.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。Example 7 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 19.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) polyisobutylene 5.00 parts liquid paraffin 27.50 parts titanium oxide 18.00 parts tackifier (rosin ester) 27.00 parts (trade name) KE-311) Clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of clonidine.
【００２６】実施例８ アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 91.68 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％）（乾燥後 81.50重量％） 酸化チタン 6.75 部 （乾燥後 15.00重量％） クロニジン 1.57 部 （乾燥後 3.50重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。Example 8 91.68 parts of an acrylic resin solvent-based pressure-sensitive adhesive (trade name: NISSETSU PE-300, solid content: 40%) (81.50% by weight after drying) 6.75 parts of titanium oxide (15.00% by weight after drying) 1.57 parts of clonidine (3.50% by weight after drying) The formulation was prepared according to the above-mentioned manufacturing method and cut into a desired size to obtain a transdermal formulation of clonidine.
【００２７】実施例９ シリコーン粘着剤 81.50 部 （商品名 ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−２９２０） 酸化チタン 15.00 部 クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。Example 9 81.50 parts of silicone adhesive (trade name: BIO-PSA X7-2920) 15.00 parts of titanium oxide 3.50 parts of clonidine This formulation was prepared in accordance with the above-mentioned production method, cut into a desired size, and cut into a desired size for transdermal administration of clonidine. And
【００２８】実施例１０ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００ クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。Example 10 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (trade name: Alcon P-100 clonidine 3.50 parts [second layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 29.60 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts Tackifier (alicyclic saturated) (Hydrocarbon resin) 29.60 parts (trade name: Alcon P-100) clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into desired sizes, and prepared as a transdermal formulation for clonidine.
【００２９】実施例１１ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 シリカ 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。Example 11 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Silica 15.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (trade name Alcon P-100) clonidine 3.50 parts [second layer] styrene-isoprene-styrene block copolymer 29.60 parts (trade name Kariflex TR-1107) liquid paraffin 37.30 parts tackifier (alicyclic saturated) (Hydrocarbon resin) 29.60 parts (trade name: Alcon P-100) clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into desired sizes, and prepared as a transdermal formulation for clonidine.
【００３０】実施例１２ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 ケイ酸アルミニウム 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。Example 12 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Aluminum silicate 15.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon) Resin) 25.00 parts (trade name: Alcon P-100) Clonidine 3.50 parts [second layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 29.60 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts Tackifier (alicyclic) 29.60 parts (Alcon P-100 (trade name)) clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a preparation for transdermal administration of clonidine.
【００３１】実施例１３ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 26.53 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 33.44 部 酸化チタン 10.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 26.53 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。Example 13 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 26.53 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 33.44 parts Titanium oxide 10.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 26.53 parts (trade name Alcon P-100) Clonidine 3.50 parts [second layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 29.60 parts (trade name Kariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts Tackifier (alicyclic) Saturated hydrocarbon resin) 29.60 parts (trade name: Alcon P-100) clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into desired sizes to give a clonidine transdermal preparation.
【００３２】実施例１４ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 98.57 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 96.50重量％） クロニジン 1.43 部 （乾燥後 3.50重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。Example 14 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (trade name: Alcon P-100) clonidine 3.50 parts [second layer] 98.57 parts of acrylic resin-based pressure-sensitive adhesive (trade name: NISSETSU PE-300, solid content: 40%) (96.50% by weight after drying) clonidine 1.43 parts (3.50% by weight after drying) This formulation was prepared in accordance with the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a preparation for transdermal administration of clonidine.
【００３３】実施例１５ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 32.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。Example 15 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 24.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 32.50 parts Titanium oxide 18.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (product) Name Alcon P-100) Estradiol 0.50 part This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of estradiol.
【００３４】実施例１６ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.00 部 シリカ 25.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 22.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。Example 16 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 23.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 29.00 parts Silica 25.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 22.50 parts (trade name) (Alcon P-100) estradiol 0.50 part This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of estradiol.
【００３５】実施例１７ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 28.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 33.50 部 ケイ酸アルミニウム 10.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 28.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。Example 17 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 28.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 33.50 parts Aluminum silicate 10.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 28.00 parts ( Trade name: Alcon P-100) Estradiol 0.50 part This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of estradiol.
【００３６】実施例１８ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 26.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 34.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。Example 18 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 26.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 34.50 parts Titanium oxide 15.00 parts Tackifier (rosin ester) 24.00 parts (trade name KE-311) Estradiol 0.50 part Estradiol was prepared according to the above-mentioned manufacturing method and cut into a desired size to obtain a matrix for transdermal administration of estradiol.
【００３７】実施例１９ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 33.50 部 シリカ 13.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 28.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。Example 19 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 33.50 parts Silica 13.00 parts Tackifier (rosin ester) 28.00 parts (trade name KE-311) Estradiol 0.50 part This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of estradiol.
【００３８】実施例２０ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 35.50 部 ケイ酸アルミニウム 15.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。Example 20 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 35.50 parts Aluminum silicate 15.00 parts Tackifier (rosin ester) 24.00 parts (trade name KE-311) Estradiol 0.50 part Estradiol was prepared according to the above-mentioned method according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a matrix for transdermal administration of estradiol.
【００３９】実施例２１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） ポリイソブチレン 5.00 部 流動パラフィン 32.50 部 ケイ酸アルミニウム 15.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。Example 21 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 23.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Polyisobutylene 5.00 parts Liquid paraffin 32.50 parts Aluminum silicate 15.00 parts Tackifier (rosin ester) 24.00 parts (product Name KE-311) Estradiol 0.50 part This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of estradiol.
【００４０】実施例２２ アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 91.68 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 81.50重量％） 酸化チタン 8.10 部 （乾燥後 18.00重量％） エストラジオール 0.22 部 （乾燥後 0.50重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。Example 22 91.68 parts of an acrylic resin-based solvent-type pressure sensitive adhesive (trade name: NISSETSU PE-300, solid content: 40%) (81.50% by weight after drying) 8.10 parts of titanium oxide (18.00% by weight after drying) 0.22 parts of estradiol (0.50% by weight after drying) This formulation was prepared in accordance with the above-mentioned production method and cut into a desired size to give a transdermal administration preparation of estradiol.
【００４１】実施例２３ シリコーン粘着剤 81.50 部 （商品名 シラスコン 355Medical Adhesive) 酸化チタン 18.00 部 エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。Example 23 81.50 parts of silicone pressure-sensitive adhesive (trade name: Silascon 355 Medical Adhesive) 18.00 parts of titanium oxide 0.50 parts of estradiol According to the above-mentioned production method, the product was cut into a desired size to obtain a transdermal preparation for estradiol.
【００４２】実施例２４ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 32.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.30 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 39.68 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 30.52 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。Example 24 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 24.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 32.50 parts Titanium oxide 18.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (trade name Alcon P-100) Estradiol 0.50 parts [second layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 29.30 parts (trade name CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 39.68 parts Tackifier (alicyclic) (Saturated hydrocarbon resin) 30.52 parts (trade name: Alcon P-100) estradiol 0.50 part This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to give a transdermal formulation for estradiol.
【００４３】実施例２５ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 32.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 〔第２層〕 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 99.80 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 99.50重量％） エストラジオール 0.20 部 （乾燥後 0.50重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。Example 25 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 24.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 32.50 parts Titanium oxide 18.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts (trade name: Alcon P-100) estradiol 0.50 parts [second layer] 99.80 parts of acrylic resin solvent-based pressure-sensitive adhesive (trade name: NISSETSU PE-300, solid content: 40%) (99.50% by weight after drying) estradiol 0.20 part (0.50% by weight after drying) This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to give a transdermal formulation for estradiol.
【００４４】実施例２６ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。Example 26 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 23.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.50 parts (products) Name Alcon P-100) Isosorbide dinitrate 5.00 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of isosorbide dinitrate.
【００４５】実施例２７ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 21.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.50 部 シリカ 20.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 24.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。Example 27 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 21.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 29.50 parts Silica 20.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 24.50 parts (trade name) (Alcon P-100) Isosorbide dinitrate 5.00 parts Isosorbide dinitrate was prepared according to the above-mentioned method according to the above-mentioned manufacturing method, and cut into a desired size to obtain a matrix for transdermal administration of isosorbide dinitrate.
【００４６】実施例２８ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.50 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 34.50 部 ケイ酸アルミニウム 10.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。Example 28 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.50 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 34.50 parts Aluminum silicate 10.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00 parts ( Brand name: Alcon P-100) Isosorbide dinitrate 5.00 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a matrix for transdermal administration of isosorbide dinitrate.
【００４７】実施例２９ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 33.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 22.50 部 （商品名ＫＥ−３１１） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。Example 29 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 24.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 33.50 parts Titanium oxide 15.00 parts Tackifier (rosin ester) 22.50 parts (trade name KE-311) Isosorbide dinitrate 5.00 parts Isosorbide dinitrate was prepared according to the above-mentioned manufacturing method and cut into a desired size to obtain a matrix for transdermal administration of isosorbide dinitrate.
【００４８】実施例３０ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 34.00 部 シリカ 12.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 25.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。Example 30 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 24.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 34.00 parts Silica 12.00 parts Tackifier (rosin ester) 25.00 parts (trade name KE-311) nitric acid Isosorbide 5.00 parts Isosorbide dinitrate was prepared according to the above-mentioned method and cut into a desired size to obtain a matrix for transdermal administration of isosorbide nitrate.
【００４９】実施例３１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.00 部 ケイ酸アルミニウム 20.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 22.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。Example 31 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 24.00 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 29.00 parts Aluminum silicate 20.00 parts Tackifier (rosin ester) 22.00 parts (trade name KE-311) ) Isosorbide dinitrate 5.00 parts Isosorbide dinitrate was prepared according to the above-mentioned manufacturing method according to the above-mentioned manufacturing method, and cut into a desired size to obtain a transdermal administration matrix of isosorbide dinitrate.
【００５０】実施例３２ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 19.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） ポリイソブチレン 5.00 部 流動パラフィン 26.50 部 シリカ 20.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 24.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。Example 32 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 19.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) polyisobutylene 5.00 parts liquid paraffin 26.50 parts silica 20.00 parts tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 24.50 Part (trade name: Alcon P-100) Isosorbide dinitrate 5.00 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a matrix for transdermal administration of isosorbide dinitrate.
【００５１】実施例３３ アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 90.91 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 80.00重量％） 酸化チタン 6.82 部 （乾燥後 15.00重量％） 硝酸イソソルビド 2.27 部 （乾燥後 5.00重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。Example 33 90.91 parts of an acrylic resin solvent type pressure sensitive adhesive (trade name: NISSETSU PE-300, solid content: 40%) (80.00% by weight after drying) 6.82 parts of titanium oxide (15.00% by weight after drying) Isosorbide dinitrate 2.27 Part (5.00% by weight after drying) This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to give a transdermal formulation of isosorbide dinitrate.
【００５２】実施例３４ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 27.31 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.41 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 30.28 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。Example 34 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 23.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.50 parts (trade name Alcon P-100) Isosorbide dinitrate 5.00 parts [Second layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 27.31 parts (trade name Kariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.41 parts Tackifier (alicyclic) 30.28 parts (trade name: Alcon P-100) isosorbide dinitrate 5.00 parts This composition was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and prepared as a transdermal administration preparation of isosorbide dinitrate.
【００５３】実施例３５ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 〔第２層〕 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 97.94 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 95.00重量％） 硝酸イソソルビド 2.06 部 （乾燥後 5.00重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。Example 35 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 23.00 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 31.50 parts Titanium oxide 15.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.50 parts (trade name Alcon P-100) Isosorbide dinitrate 5.00 parts [2nd layer] 97.94 parts of acrylic resin solvent-based pressure sensitive adhesive (trade name NISSETSU PE-300, solid content 40%) (95.00% by weight after drying) 2.06 parts of isosorbide dinitrate (5.00% by weight after drying) This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a transdermal preparation for isosorbide dinitrate.
【００５４】比較例１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。Comparative Example 1 29.60 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer (trade name: Califrex TR-1107) 37.30 parts of liquid paraffin Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 29.60 parts (trade name of Alcon P- 100) Clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and used as a matrix for transdermal administration of clonidine.
【００５５】比較例２ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.30 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 39.68 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 30.52 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。Comparative Example 2 29.30 parts of a styrene-isoprene-styrene block copolymer (trade name: Califrex TR-1107) 39.68 parts of liquid paraffin 30.52 parts of a tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) (trade name: Alcon P- 100) Estradiol 0.50 part This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a matrix for transdermal administration of estradiol.
【００５６】比較例３ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 27.31 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.41 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 30.28 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。Comparative Example 3 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 27.31 parts (trade name: Califrex TR-1107) Liquid paraffin 37.41 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 30.28 parts (trade name Alcon P- 100) Isosorbide dinitrate 5.00 parts Isosorbide dinitrate was prepared according to the above-mentioned manufacturing method according to the above-mentioned manufacturing method, and cut into a desired size to obtain a matrix for transdermal administration of isosorbide dinitrate.
【００５７】比較例４ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 28.07 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 35.36 部 酸化チタン 5.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 28.07 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。Comparative Example 4 [First layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 28.07 parts (trade name: CARIFLEX TR-1107) Liquid paraffin 35.36 parts Titanium oxide 5.00 parts Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 28.07 parts (trade name Alcon P-100) Clonidine 3.50 parts [second layer] Styrene-isoprene-styrene block copolymer 29.60 parts (trade name Kariflex TR-1107) Liquid paraffin 37.30 parts Tackifier (alicyclic) Saturated hydrocarbon resin) 29.60 parts (trade name: Alcon P-100) clonidine 3.50 parts This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into desired sizes to give a clonidine transdermal preparation.
【００５８】試験例１（ヘアレスマウス皮膚透過試験
１） 実施例１、１０及び比較例１を用い、ヘアレスマウス皮
膚透過試験を行った。図１に示されるように、比較例１
はシグモイド型のクロニジン透過曲線を示しているのに
対し、実施例１及び１０はゼロ次のクロニジン透過パタ
ーンを示している。これは明らかにクロニジン透過性が
コントロールされていることを示すものである。すなわ
ち、この事実は、明らかに微粉体によるクロニジン放出
のコントロールがなされていることを示し、基剤により
そのコントロール性の差異がないことが証明されてい
る。また、実施例１と実施例１０を比較すると、クロニ
ジン透過の立ち上がりは明らかに２層製剤である実施例
１０が優れている。すなわち本発明の有用性を裏づける
ものである。Test Example 1 (Hairless Mouse Skin Permeation Test 1) Using Examples 1 and 10 and Comparative Example 1, a hairless mouse skin permeation test was performed. As shown in FIG. 1, Comparative Example 1
Shows a sigmoidal clonidine transmission curve, while Examples 1 and 10 show a zero-order clonidine transmission pattern. This clearly indicates that the clonidine permeability is controlled. That is, this fact clearly indicates that the control of the release of clonidine by the fine powder is performed, and it has been proved that there is no difference in the controllability of the base. Further, comparing Example 1 with Example 10, the rise of clonidine permeation is clearly superior in Example 10, which is a two-layer preparation. That is, it supports the usefulness of the present invention.
【００５９】試験例２（ヘアレスマウス皮膚透過試験
２）実施例１５、２４及び比較例２を用い、ヘアレスマ
ウス皮膚透過試験を行った。図２に示されるように、比
較例２ではエストラジオール透過はコントロールされて
いないが、実施例１５及び２４はゼロ次のエストラジオ
ール透過パターンを示しており、これは明らかにエスト
ラジオール透過性がコントロールされていることを示す
ものである。又、実施例１５と実施例２４を比較する
と、エストラジオール透過の立ち上がりは明らかに２層
製剤である実施例２４が優れている。すなわち本発明の
有用性を裏づけるものである。Test Example 2 (Hairless Mouse Skin Permeation Test 2) Using Examples 15 and 24 and Comparative Example 2, a hairless mouse skin permeation test was performed. As shown in FIG. 2, the estradiol permeation is not controlled in Comparative Example 2, but Examples 15 and 24 show a zero-order estradiol permeation pattern, which clearly controls the estradiol permeation. It shows that. Also, comparing Example 15 with Example 24, the rise of estradiol permeation is clearly superior in Example 24 which is a two-layer preparation. That is, it supports the usefulness of the present invention.
【００６０】試験例３（ヘアレスマウス皮膚透過試験
３） 実施例２６、３４及び比較例３を用い、ヘアレスマウス
皮膚透過試験を行った。図３に示されるように、比較例
３では硝酸イソソルビド透過はコントロールされていな
いが、実施例２６、３４はゼロ次の硝酸イソソルビド透
過パターンを示しており、これらは明らかに硝酸イソソ
ルビド透過性がコントロールされていることを示すもの
である。又、実施例２６と実施例３４を比較すると、エ
ストラジオール透過の立ち上がりは明らかに２層製剤で
ある実施例３４が優れている。すなわち本発明の有用性
を裏づけるものである。Test Example 3 (Hairless Mouse Skin Permeation Test 3) Using Examples 26 and 34 and Comparative Example 3, a hairless mouse skin permeation test was performed. As shown in FIG. 3, the permeation of isosorbide dinitrate was not controlled in Comparative Example 3, but Examples 26 and 34 showed a zero-order permeation pattern of isosorbide dinitrate. It is shown that it is done. Also, comparing Example 26 with Example 34, the rise of estradiol permeation is clearly superior in Example 34 which is a two-layer preparation. That is, it supports the usefulness of the present invention.
【００６１】試験例４（ヘアレスマウス皮膚透過試験
４） 実施例１０、１１及び１２を用い、ヘアレスマウス皮膚
透過試験を行った。図４に示されるように、酸化チタ
ン、シリカ、ケイ酸アルミニウムを微粉体に使用した製
剤において、クロニジン皮膚透過性、及び透過量につい
て有意差はほとんど見られない。すなわち、薬物放出コ
ントロール用の微粉体として、これらの３種類の微粉体
は有用である。Test Example 4 (Hairless Mouse Skin Permeation Test 4) Using Examples 10, 11 and 12, a hairless mouse skin permeation test was performed. As shown in FIG. 4, in the preparation using titanium oxide, silica, and aluminum silicate as the fine powder, there is almost no significant difference in clonidine skin permeability and permeation amount. That is, these three types of fine powders are useful as fine powders for controlling drug release.
【００６２】試験例５（ヘアレスマウス皮膚透過試験
５） 実施例１０、１３及び比較例４を用い、ヘアレスマウス
皮膚透過試験を行った。図５に示されるように、実施例
１０及び１３はクロニジン皮膚透過性がコントロールさ
れているが、比較例４についてはコントロールされてい
ない。すなわち、基剤に配合される微粉体の最低１０％
は必要だということが裏付けされる。又、実施例１０と
実施例１３のクロニジン皮膚透過性の差異は実質基剤中
に溶解しているクロニジンの濃度が微粉体の量が多くな
るにつれて高くなることに起因するものと思われる。Test Example 5 (Hairless Mouse Skin Permeation Test 5) Using Examples 10 and 13 and Comparative Example 4, a hairless mouse skin permeation test was performed. As shown in FIG. 5, in Examples 10 and 13, clonidine skin permeability was controlled, but Comparative Example 4 was not controlled. That is, at least 10% of the fine powder mixed in the base
Is necessary. The difference in clonidine skin permeability between Example 10 and Example 13 seems to be due to the fact that the concentration of clonidine dissolved in the substantial base increases as the amount of fine powder increases.
【００６３】試験例６（付着性試験） 実施例１５、２２、２４及び比較例２を用い、付着性試
験を行った。健康成人男子３０名について、直径４ｃｍ
2 に打ち抜いた上記製剤を２４時間下腹部に貼付し、サ
ンプルの状態を観察した。表１に示されるように、微粉
体が直接皮膚に接触するために起こる付着性の低下は、
２層製剤にする事で解決できたことが示されている。ま
た、実施例２２に見られるように、基剤によっては付着
性が低下しない製剤もある。なお、判定は以下の基準に
よって行った。 剥げ落ちた ； ０点 １／２以上剥離 ； ０．２点 １／３以上剥離 ； ０．４点 １／４以上剥離 ； ０．６点 端の部分剥離 ； ０．８点 全く剥がれていない ； １．０点 付着性指数＝点数の総和／例数Test Example 6 (Adhesion Test) Using Examples 15, 22, and 24 and Comparative Example 2, an adhesion test was performed. About 30 healthy adult boys, 4cm in diameter
The preparation punched out in No. 2 was applied to the lower abdomen for 24 hours, and the state of the sample was observed. As shown in Table 1, the decrease in adhesion caused by the fine powder coming into direct contact with the skin is as follows:
It is shown that a two-layer formulation could solve the problem. In addition, as shown in Example 22, there are some formulations in which the adhesiveness does not decrease depending on the base. The judgment was made according to the following criteria. 0 points 1/2 or more peeled; 0.2 points 1/3 or more peeled; 0.4 points 1/4 or more peeled; 0.6 points Partial peel at end; 0.8 points No peeling at all; 1.0 point Adhesiveness index = sum of points / number of cases
【００６４】[0064]
【表１】 [Table 1]
【００６５】[0065]
【発明の効果】全身性経皮投与製剤は、一般に薬物血中
濃度上昇率、いわゆる立ち上がりが早く、その後は一定
血中濃度に保たせることが望まれている。尚、膜制御型
の製剤では、これらの点を解決できたが、製剤設計時に
最適な膜の選択など検討項目が多くなる欠点がある。ま
た、マトリックス型の製剤に比べて製造コストが大きく
なり、生産設備・工程も複雑なものとなり経費の面で大
きな負担となっていた。この点、微粉体を含有してなる
経皮投与製剤は全身性経皮投与製剤として必要とされる
薬物放出性に対し、十分なコントロール性をもち、生物
学的利用率も高く、比較的簡単な設備・工程で製造でき
る理想的な経皮投与製剤として、産業上非常に有用であ
る。EFFECTS OF THE INVENTION Systemic transdermal preparations generally have a drug blood concentration increase rate, so-called rapid rise, and thereafter it is desired to maintain a constant blood concentration. In the case of a membrane-controlled preparation, these points could be solved, but there is a drawback that the number of examination items such as selection of an optimum membrane when designing the preparation increases. In addition, the production cost is higher than that of the matrix-type preparation, and the production equipment and processes are complicated, resulting in a large burden in terms of cost. In this regard, transdermal formulations containing fine powders have sufficient control over the drug release required for systemic transdermal formulations, have high bioavailability, and are relatively simple. It is industrially very useful as an ideal transdermal formulation that can be manufactured with various facilities and processes.
【図１】ヘアレスマウス皮膚透過試験１を示す。FIG. 1 shows a hairless mouse skin permeation test 1.
【図２】ヘアレスマウス皮膚透過試験２を示す。FIG. 2 shows Hairless Mouse Skin Permeation Test 2.
【図３】ヘアレスマウス皮膚透過試験３を示す。FIG. 3 shows Hairless Mouse Skin Permeation Test 3.
【図４】ヘアレスマウス皮膚透過試験４を示す。FIG. 4 shows Hairless Mouse Skin Permeation Test 4.
【図５】ヘアレスマウス皮膚透過試験５を示す。FIG. 5 shows Hairless Mouse Skin Permeation Test 5.
【符号の説明】 図１において ○ 実施例１ □ 実施例１０ △ 比較例１ 図２において ○ 実施例１５ □ 実施例２４ △ 比較例２ 図３において ○ 実施例２６ □ 実施例３４ △ 比較例３ 図４において ○ 実施例１０ □ 実施例１１ △ 実施例１２ 図５において ○ 実施例１０ □ 実施例１３ △ 比較例４[Description of References] In FIG. 1 ○ Example 1 □ Example 10 △ Comparative Example 1 In FIG. 2 ○ Example 15 □ Example 24 △ Comparative Example 2 In FIG. 3 ○ Example 26 □ Example 34 △ Comparative Example 3 In FIG. 4 ○ Example 10 □ Example 11 △ Example 12 In FIG. 5 ○ Example 10 □ Example 13 △ Comparative Example 4
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−59722（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−29927（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−84812（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/70,47/02 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (56) References JP-A-4-59722 (JP, A) JP-A-4-29927 (JP, A) JP-A-59-84812 (JP, A) (58) Investigation Field (Int.Cl. 7 , DB name) A61K 9 / 70,47 / 02
Claims (4)
粒径が８０μｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ
酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも１種の微粉
体を１０〜３０％含有する単層の粘着層からなる経皮投
与製剤。1. A systemic drug, a pressure-sensitive adhesive base, and at least one fine powder selected from titanium oxide, silica, and aluminum silicate having an average particle size of 80 μm or less is used for 10 to 30 minutes. % Transdermal preparation comprising a single adhesive layer.
ール又は硝酸イソソルビドである請求項１に記載の経皮
投与製剤。2. The transdermal preparation according to claim 1, wherein the systemic drug is clonidine, estradiol or isosorbide dinitrate.
粒径が８０μｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ
酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも１種の微粉
体を１０〜３０％含有してなる、皮膚と接触しない粘着
層（第１層）と、全身性薬物及び感圧粘着基剤を含有
し、微粉体を含有しない、皮膚と接触する粘着層（第２
層）とを含んでなる成る経皮投与製剤。3. A systemic drug, a pressure-sensitive adhesive base, and at least one fine powder selected from titanium oxide, silica, and aluminum silicate having an average particle size of 80 μm or less is used in an amount of 10 to 30. % And a skin-contacting adhesive layer (second layer) containing a systemic drug and a pressure-sensitive adhesive base and containing no fine powder.
Transdermal administration formulation comprising:
ール又は硝酸イソソルビドである請求項３に記載の経皮
投与製剤。4. The preparation for transdermal administration according to claim 3, wherein the systemic drug is clonidine, estradiol or isosorbide dinitrate.
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