JP3178086B2 - Method for producing optically active α-methylbenzylamine - Google Patents

Method for producing optically active α-methylbenzylamine

Info

Publication number
JP3178086B2
JP3178086B2 JP15835692A JP15835692A JP3178086B2 JP 3178086 B2 JP3178086 B2 JP 3178086B2 JP 15835692 A JP15835692 A JP 15835692A JP 15835692 A JP15835692 A JP 15835692A JP 3178086 B2 JP3178086 B2 JP 3178086B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
salt
methylbenzylamine
methylbenzyl
amine
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP15835692A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPH061757A (en
Inventor
健一 酒井
尚道 村上
和彦 西郷
博之 野平
Original Assignee
山川薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 山川薬品工業株式会社 filed Critical 山川薬品工業株式会社
Priority to JP15835692A priority Critical patent/JP3178086B2/en
Publication of JPH061757A publication Critical patent/JPH061757A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP3178086B2 publication Critical patent/JP3178086B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、(RS)−α−メチル
ベンジルアミンからジアステレオマー法により(R)−
または(S)−α−メチルベンジルアミンを製造する方
法の改良に関する。 本発明の方法により、難溶性のジ
アステレオマー塩が濾過の容易な結晶形態で得られる。
The present invention relates to a method for preparing (R) -α-methylbenzylamine from (RS) -α-methylbenzylamine by a diastereomer method.
Alternatively, the present invention relates to an improvement in a method for producing (S) -α-methylbenzylamine. By the process of the present invention, poorly soluble diastereomeric salts are obtained in crystalline form that is easy to filter.

【0002】[0002]

【従来の技術】光学活性な化合物の需要が年々増加し、
その応用分野は医薬や農薬ばかりでなく、強誘電性液晶
材料にまで広がっている。 それとともに光学純度に対
する要求もきびしくなり、とくに医薬、農薬の分野で
は、不要な対掌体は不純物とみなして極力排除する傾向
にある。 従って、所望の対掌体を高い光学純度をもっ
て、工業的に有利に製造する技術の開発が望まれてい
る。
2. Description of the Related Art The demand for optically active compounds is increasing year by year,
Its application fields are expanding not only to pharmaceuticals and agricultural chemicals but also to ferroelectric liquid crystal materials. At the same time, the demand for optical purity has become severe. Particularly in the fields of medicine and agricultural chemicals, unnecessary enantiomers tend to be eliminated as much as possible as impurities. Therefore, development of a technique for industrially producing a desired enantiomer with high optical purity is desired.

【0003】工業的な実施に適する光学分割技術のひと
つとして、ジアステレオマー法がある。 この方法は、
よく知られているとおり、目的物のラセミ体に光学活性
な分割剤を作用させて所望の対掌体と分割剤とのジアス
テレオマーを難溶性塩として析出させ、固液分離したの
ち分解して、光学活性体を取得することからなる。
One of the optical resolution techniques suitable for industrial implementation is the diastereomer method. This method
As is well known, a diastereomer of a desired enantiomer and a resolving agent is precipitated as a sparingly soluble salt by allowing an optically active resolving agent to act on a racemic form of a target substance, and the solid is separated and then decomposed. And obtaining an optically active substance.

【0004】この過程で得られる難溶性塩の形態はさま
ざまである。 結晶はもちろん大きい方がよいが、見掛
上大きくても薄い鱗片状であったり、長く薄い板状であ
ったりすると、遠心分離機にかけたときに結晶が遠心力
に対し直角の方向に配列して重なり合う結果、母液の濾
過性が悪くなるばかりか、洗浄性をも損なうことが多
い。 その結果、得られる製品の光学純度が低くなる。
それゆえ、難溶性ジアステレオマー塩の結晶を濾過容
易な形態で得ることは、光学活性な化合物の製造におい
て重要である。
[0004] The form of the hardly soluble salt obtained in this process is various. Of course, it is better for the crystal to be large, but if it is apparently large, it is thin scale-like or long and thin plate-like, and when it is applied to a centrifuge, the crystals are arranged in a direction perpendicular to the centrifugal force. As a result, the filterability of the mother liquor is deteriorated, and the washability is often impaired. As a result, the optical purity of the resulting product is reduced.
Therefore, obtaining crystals of a sparingly soluble diastereomer salt in an easily filterable form is important in producing an optically active compound.

【0005】発明者らのひとりは、ラセミ体のα−フェ
ニルエチルアミンすなわちα−メチルベンジルアミンか
ら、光学活性マンデル酸を分割剤として使用するジアス
テレオマー法により光学活性体を製造する技術を確立
し、すでに提案した(特公平2−4581号)。
One of the inventors has established a technique for producing an optically active substance from racemic α-phenylethylamine, ie, α-methylbenzylamine, by a diastereomer method using optically active mandelic acid as a resolving agent. Has already been proposed (Japanese Patent Publication No. 2-4581).

【0006】その技術の工業的実施に当っても、上述し
た問題がある。 α−メチルベンジルアミン・マンデル
酸塩の難溶性ジアステレオマー塩結晶は、一般に薄く長
い六角板状であって、濾過性がよくない。
[0006] Even in the industrial implementation of the technology, there are the problems described above. The sparingly soluble diastereomer salt crystals of α-methylbenzylamine mandelate are generally thin and long hexagonal plates, and have poor filterability.

【0007】[0007]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ラセ
ミ体のα−メチルベンジルアミンから光学活性マンデル
酸を分割剤として使用するジアステレオマー法により光
学活性体を製造する方法を、工業的に有利なように改良
し、難溶性ジアステレオマー塩の結晶形態を濾過が容易
なものにして実施する方法を提供することにある。
An object of the present invention is to provide a process for producing an optically active substance from racemic α-methylbenzylamine by a diastereomer method using optically active mandelic acid as a resolving agent. Another object of the present invention is to provide a method for improving the crystal form of a sparingly soluble diastereomer salt by making it easy to filter.

【0008】[0008]

【課題を解決するための手段】本発明の光学活性α−メ
チルベンジルアミンの製造方法は、上述した(RS)−
α−メチルベンジルアミンからジアステレオマー法によ
り(R)−または(S)−α−メチルベンジルアミンを
製造する方法において、水性媒体中で、(RS)−α−
メチルベンジルアミンに対し、式(I)であらわされる
ビス(α−メチルベンジル)アミン
The process for producing optically active α-methylbenzylamine according to the present invention is described above by using (RS)-
In the method for producing (R)-or (S) -α-methylbenzylamine from α-methylbenzylamine by a diastereomer method, (RS) -α-
Bis (α-methylbenzyl) amine represented by formula (I) with respect to methylbenzylamine

【0009】[0009]

【化3】 Embedded image

【0010】ならびに、アンモニアもしくは一級アミン
の無機酸もしくは有機酸の塩類および(または)水溶性
無機塩類の存在下に、分割剤として光学活性マンデル酸
を作用させ、式(II)であらわされる難溶性の光学活性
ジアステレオマー塩
In addition, an optically active mandelic acid is allowed to act as a resolving agent in the presence of a salt of an inorganic acid or an organic acid of ammonia or a primary amine and / or a water-soluble inorganic salt to form a poorly soluble compound represented by the formula (II) Active diastereomeric salts of

【0011】[0011]

【化4】 Embedded image

【0012】(式中、*は不斉炭素原子をあらわす。)
を析出させることからなり、ビス(α−メチルベンジ
ル)アミンとして、その二つの立体配置の少なくとも一
つが、析出させようとする難溶性ジアステレオマー塩を
構成するα−メチルベンジルアミンの立体配置と同じで
あるものを使用することにより、難溶性ジアステレオマ
ー塩を濾過容易な結晶として析出させることを特徴とす
る。
(In the formula, * represents an asymmetric carbon atom.)
Wherein at least one of the two configurations of bis (α-methylbenzyl) amine is the same as that of α-methylbenzylamine constituting the sparingly soluble diastereomer salt to be precipitated. By using the same one, a sparingly soluble diastereomer salt is precipitated as crystals that can be easily filtered.

【0013】上記の製造方法において(R)−α−メチ
ルベンジルアミンを取得しようとする場合には、光学分
割剤として(R)−マンデル酸を使用し、式(I)であ
らわされるビス(α−メチルベンジル)アミンとして、
立体配置が(R,R)または(R,S)であるもの、好
ましくは前者を存在させ、式(II)であらわされる難溶
性ジアステレオマー塩として(R)−α−メチルベンジ
ルアミン・(R)−マンデル酸塩を形成させる。
In order to obtain (R) -α-methylbenzylamine in the above-mentioned production method, bis (α) represented by the formula (I) is used by using (R) -mandelic acid as an optical resolving agent. -Methylbenzyl) amine,
Those having a configuration of (R, R) or (R, S), preferably the former, are present as (R) -α-methylbenzylamine. (R) as a poorly soluble diastereomer salt represented by the formula (II). R) -Mandelate is formed.

【0014】一方、(S)−α−メチルベンジルアミン
を取得しようとする場合には、光学分割剤として(S)
−マンデル酸を使用し、式(I)であらわされるビス
(α−メチルベンジル)アミンとして、立体配置が
(S,S)または(R,S)であるもの、好ましくは前
者を存在させ、式(II)であらわされる難溶性ジアステ
レオマー塩として(S)−α−メチルベンジルアミン・
(S)−マンデル酸塩を形成させる。 要するに、ビス
(α−メチルベンジル)アミンとして、その2個の不斉
中心の立体配置の少なくとも一つ、好ましくは二つが、
析出させようとする難溶性ジアステレオマー塩を構成す
るα−メチルベンジルアミンの立体配置と同じであるも
のを使用する。
On the other hand, when trying to obtain (S) -α-methylbenzylamine, (S) -α-methylbenzylamine is used as an optical resolving agent.
A bis (α-methylbenzyl) amine represented by the formula (I) having the configuration (S, S) or (R, S), preferably the former, using mandelic acid; (S) -α-methylbenzylamine as a poorly soluble diastereomer salt represented by (II)
(S) -Mandelate is formed. In short, as bis (α-methylbenzyl) amine, at least one, and preferably two, of the configurations of its two asymmetric centers are:
The same configuration as that of α-methylbenzylamine constituting the poorly soluble diastereomer salt to be precipitated is used.

【0015】ビス(αーメチルベンジル)アミンの合成
法は、M.B Eleveldら,J.Org.Chem.,51(19),3
635(1986)に記載されている。 ただし、この
報告は(S、S)体を目的とするものである。
The synthesis of bis (α-methylbenzyl) amine is described in MB Eleveld et al., J. Org. Chem., 51 (19), 3
635 (1986). However, this report is intended for the (S, S) form.

【0016】難溶性ジアステルオマー塩の再結晶工程に
おいても、上記のようなビス(αーメチルベンジル)ア
ミンを添加し、前記の有機塩類または無機塩類が存在す
るという条件下に操作すれば、光学分割反応の工程と同
様にジアステレオマー塩の結晶が、厚い六角板状晶また
は菱形晶として得られ、固液分離が容易であるという利
益を、ここでも享受できる。
In the step of recrystallization of a sparingly soluble diasteromer salt, the above-mentioned bis (α-methylbenzyl) amine is added, and the operation is carried out under the condition that the above-mentioned organic salt or inorganic salt is present. As in the reaction step, the diastereomeric salt crystals are obtained as thick hexagonal plate crystals or rhombic crystals, and the advantage that solid-liquid separation is easy can be enjoyed here as well.

【0017】[0017]

【作用】光学活性体の結晶の晶癖が特定の添加剤により
変化することは、ある種のアミノ酸類に関して知られて
いた〔Lahavら、Nature,296巻,p.2
1(1982)〕。 しかし、α−メチルベンジルアミ
ンの光学分割に関しては、難溶性ジアステレオマー塩の
晶癖を添加剤により変化させ得る可能性すら考えられて
いなかった。 従って、前記式(I)であらわされるビ
ス(α−メチルベンジル)アミンと特定の塩類との存在
下にジアステレオマー法を実施したとき、結晶形態が濾
過性のよい厚い六角晶や菱形晶になることは、本発明者
らがはじめて見出した事実である。
It has been known for certain amino acids that the crystal habit of the crystal of the optically active substance is changed by a specific additive [Lahav et al., Nature, vol. 296, p. 2
1 (1982)]. However, regarding the optical resolution of α-methylbenzylamine, it was not even considered that the crystal habit of the sparingly soluble diastereomer salt could be changed by an additive. Therefore, when the diastereomer method is carried out in the presence of the bis (α-methylbenzyl) amine represented by the formula (I) and a specific salt, the crystal form is changed to a thick hexagonal crystal or rhombic crystal with good filterability. This is the fact that the present inventors have found for the first time.

【0018】ビス(α−メチルベンジル)アミンは、前
記したように、目的物に応じて、立体配置が(R,R)ま
たは(S,S)を使用するのが有利であり、難溶性ジアス
テレオマー塩に対して重量で0.005%以上あれば有
効である。 (R,S)または(S,R)であらわされ
るものは目的物がどちらであっても使用できるが、難溶
性ジアステレオマー塩に対して0.2重量%程度の存在
を必要とする。 ビス(α−メチルベンジル)アミンが
目的物と立体配置に関して同じ構成部分をもっていない
場合は、1重量%を添加しても、期待した効果を得るこ
とができない。
As described above, bis (α-methylbenzyl) amine is advantageously used in a configuration of (R, R) or (S, S) depending on the intended product, and is preferably a poorly soluble diamine. It is effective if the weight is 0.005% or more based on the stereomeric salt. What is represented by (R, S) or (S, R) can be used irrespective of the target substance, but requires the presence of about 0.2% by weight based on the sparingly soluble diastereomer salt. In the case where bis (α-methylbenzyl) amine does not have the same constituent portion as the target product in steric configuration, the expected effect cannot be obtained even if 1% by weight is added.

【0019】ビス(α−メチルベンジル)アミンに代え
てベンジルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、あ
るいはN−ベンジル−α−メチルベンジルアミンなどを
加えても難溶性ジアステレオマー塩の結晶形態の変化は
認められない。 このことと上記の事実とから、本発明
の効果の発現に関して、ビス(α−メチルベンジル)ア
ミンが立体選択的に作用していることがうかがわれる。
Even when benzylamine, ethylamine, diethylamine, N-benzyl-α-methylbenzylamine or the like is added in place of bis (α-methylbenzyl) amine, a change in the crystal form of the sparingly soluble diastereomer salt is observed. Absent. From this fact and the above fact, it is suggested that bis (α-methylbenzyl) amine acts stereoselectively with respect to the manifestation of the effect of the present invention.

【0020】二級アミンであるビス(α−メチルベンジ
ル)アミンは、水性媒体に対する溶解度が小さいため、
反応系に(RS)−α−メチルベンジルアミンとともに
加えて、塩酸、硫酸あるいは酢酸などで中和して溶解度
を高めるか、またははじめから鉱酸塩の形で加えるなど
するとよい。
The secondary amine bis (α-methylbenzyl) amine has a low solubility in an aqueous medium,
It may be added to the reaction system together with (RS) -α-methylbenzylamine and neutralized with hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid to increase the solubility, or added in the form of a mineral salt from the beginning.

【0021】ビス(α−メチルベンジル)アミンととも
に存在させる塩類のひとつのグループは、前記したよう
に、アンモニアもしくは一級アミンの無機酸もしくは有
機酸の塩類、たとえば塩化アンモニウム、酢酸アンモニ
ウム、エチルアミン硫酸塩、ベンジルアミン硝酸塩など
である。 α−メチルベンジルアミン塩酸塩も有効であ
るから、後記する例に示すように、光学分割の対象とす
る(RS)−α−メチルベンジルアミンの一部を塩酸で
中和した形で反応系に存在させ、その分を差し引いた量
の分割剤すなわち光学活性マンデル酸を作用させること
によっても、同じ効果を挙げることができる。
One group of salts which may be present with bis (α-methylbenzyl) amine is, as noted above, salts of inorganic or organic acids of ammonia or primary amines, such as ammonium chloride, ammonium acetate, ethylamine sulfate, And benzylamine nitrate. Since α-methylbenzylamine hydrochloride is also effective, a part of (RS) -α-methylbenzylamine to be subjected to optical resolution is neutralized with hydrochloric acid to form a reaction system, as shown in the examples described later. The same effect can also be obtained by allowing a resolving agent, ie, an optically active mandelic acid, to act in the presence thereof and subtracting the amount thereof.

【0022】いまひとつのグループは、塩化ナトリウ
ム、硝酸カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム
などの、水に対する溶解度の高い強電解質の塩類であ
る。
Another group is salts of strong electrolytes with high solubility in water, such as sodium chloride, potassium nitrate, magnesium chloride and calcium chloride.

【0023】どちらのグループの塩も、グループ内の2
種以上、あるいはグループ間の2種以上を併用してよい
ことはもちろんである。 添加量は広い範囲から選ぶこ
とができ、生成させようとする難溶性ジアステレオマー
塩に対して1〜500モル%、好適には5〜300モル
%を使用する。
The salts of both groups have two
It goes without saying that more than one kind or two or more kinds between groups may be used in combination. The addition amount can be selected from a wide range, and is used in an amount of 1 to 500 mol%, preferably 5 to 300 mol%, based on the poorly soluble diastereomer salt to be formed.

【0024】反応を行なう水性媒体は、水または水を主
体としてこれにメタノール、エタノール、あるいはアセ
トンなどの有機溶剤を若干加えたものを意味する。 操
作の便宜からいって水が最適であり、他の溶剤を使用す
るメリットは、とりたてて見当らない。
The aqueous medium in which the reaction is carried out means water or a mixture of water and a small amount of an organic solvent such as methanol, ethanol or acetone. Water is optimal for the convenience of operation, and there is no particular advantage in using other solvents.

【0025】[0025]

【実施例】[実施例1] 水21.8gに(RS)−α−メチルベンジルアミン10
g(82.5mmol)を溶解し、その溶液に(R)−マンデ
ル酸6.91g(45.4mmol)と35%塩酸3.87
g(37.1mmol)とを加えた。 さらに、(R,R)−
ビス(α−メチルベンジル)アミン塩酸塩6.5mgを添
加し、撹拌下に加熱して溶解させ、徐冷ののち5℃まで
冷却した。 ジアステレオマー塩(R)−α−メチルベ
ンジル・(R)−マンデル酸塩7.65g(28.0mm
ol)が析出した。 この結晶は厚い六角形で、濾過性の
良好なものであった。
[Example 1] (RS) -α-methylbenzylamine 10 in 21.8 g of water
g (82.5 mmol) was dissolved, and 6.91 g (45.4 mmol) of (R) -mandelic acid and 3.87 of 35% hydrochloric acid were added to the solution.
g (37.1 mmol). Further, (R, R)-
6.5 mg of bis (α-methylbenzyl) amine hydrochloride was added, and the mixture was dissolved by heating with stirring and cooled slowly to 5 ° C. after cooling. 7.65 g of diastereomer salt (R) -α-methylbenzyl. (R) -mandelic acid salt (28.0 mm
ol) precipitated. These crystals were thick hexagons and had good filterability.

【0026】反応液中に生成する難溶性ジアステレオマ
ー塩は、(RS)体の半量に当る(R)体分と分割剤と
を含めた11.27g(41.3mmol)のはずであるか
ら、(R,R)−ビス(α−メチルベンジル)アミン
は、この塩に対して0.05重量%添加したことにな
る。 また、共存していた塩は、(RS)体の残りと添
加した塩酸とで形成した塩酸塩(37.1mmol)である
から、その量は難溶性塩に対しては約90モル%であっ
たことになる。
The sparingly soluble diastereomer salt formed in the reaction solution should be 11.27 g (41.3 mmol) including the (R) -isomer corresponding to half the (RS) -isomer and the resolving agent. That is, 0.05% by weight of (R, R) -bis (α-methylbenzyl) amine was added to this salt. The coexisting salt is a hydrochloride (37.1 mmol) formed from the rest of the (RS) form and the added hydrochloric acid, and its amount is about 90 mol% with respect to the poorly soluble salt. It will be.

【0027】上記の難溶性塩の収率は、使用した(R
S)体中の(R)体に対して68%であり、光学純度は
98.6%eeであった。(比旋光度+40.7゜/2
0℃) [実施例2]添加する(R,R)−ビス(α−メチルベ
ンジル)アミン塩酸塩の量を変えて、実施例1を繰り返
した。 同様な難溶性ジアステレオマー塩の結晶を得
た。
The yield of the sparingly soluble salt described above was used (R
It was 68% with respect to the (R) form in the S) form, and the optical purity was 98.6% ee. (Specific rotation +40.7 ゜ / 2
Example 2 Example 1 was repeated, except that the amount of (R, R) -bis (α-methylbenzyl) amine hydrochloride added was changed. Crystals of the same poorly soluble diastereomer salt were obtained.

【0028】[実施例3]添加するアミンとして(S,
S)−ビス(α−メチルベンジル)アミン(塩酸塩)を
光学分割剤として、(S)−マンデル酸をそれぞれ用い
て、実施例1と同様に操作した。 難溶性ジアステレオ
マ−塩(S)−α−メチルベンジルアミン・(S)−マ
ンデル酸塩が析出した。 実施例1と同様に、厚い六角
形の、濾過しやすい結晶が得られた。
Example 3 As an amine to be added, (S,
The same operation as in Example 1 was performed using (S) -mandelic acid with (S) -bis (α-methylbenzyl) amine (hydrochloride) as the optical resolving agent. A sparingly soluble diastereomer salt (S) -α-methylbenzylamine. (S) -mandelic acid salt was precipitated. As in Example 1, thick hexagonal crystals that were easy to filter were obtained.

【0029】[実施例4]ビス(α−メチルベンジル)
アミンとして(R,R)体と(S,S)体との等量混合
物を使用し、他の条件は実施例1と同様に操作した。
得られた難溶性ジアステレマー塩(R)−α−メチルベ
ンジルアミン・(R)−マンデル酸塩は、濾過しやすい
結晶であった。
Example 4 Bis (α-methylbenzyl)
A mixture of the same amount of the (R, R) form and the (S, S) form was used as the amine, and the other conditions were the same as in Example 1.
The obtained sparingly soluble diasteremer salt (R) -α-methylbenzylamine. (R) -mandelic acid salt was a crystal that was easily filtered.

【0030】[実施例5]添加するアミンを(R,S)
−ビス(α−メチルベンジル)アミンに変え、実施例1
を繰り返した。 大差ない結果が得られた。
Example 5 The amine to be added was (R, S)
Example 1 was changed to -bis (α-methylbenzyl) amine.
Was repeated. The result was not much different.

【0031】[実施例6]実施例1において、共存させ
る塩としてさらに塩化はナトリウムを、析出させようと
する難溶性ジアステレマー塩に対して120モル%加え
た形を実施した。菱形で、濾過性がきわめて良い結晶が
得られた。
[Example 6] In Example 1, sodium chloride was further added as a coexisting salt in an amount of 120 mol% to the sparingly soluble diasteremer salt to be precipitated. Crystals with diamond shape and very good filterability were obtained.

【0032】[実施例7]実施例1で得た難溶性ジアス
テレチオマー塩(R)−α−メチルベンジルアミン・
(R)−マンデル酸塩10.4g(38.5mmol)を、
塩化ナトリウム0.23g(3.9mmol)とともに、水
89.4gに加熱下に溶解させた。 これに、(R,
R)ービス(α−メチルベンジル)アミン塩酸塩を5.
2mg(0.02mmol)添加した。 液を撹拌下に加熱
し、いったん溶解したのち冷却して難溶性ジアステレオ
マー塩を析出させた。
Example 7 The sparingly soluble diasterethiomer salt (R) -α-methylbenzylamine obtained in Example 1
10.4 g (38.5 mmol) of (R) -mandelic acid salt
It was dissolved with heating in 89.4 g of water together with 0.23 g (3.9 mmol) of sodium chloride. In addition, (R,
R) -bis (α-methylbenzyl) amine hydrochloride;
2 mg (0.02 mmol) were added. The liquid was heated with stirring, and once dissolved, cooled to precipitate a sparingly soluble diastereomer salt.

【0033】得られた結晶は厚い六角形で、濾過性は良
好であった。 再結晶精製品は、収率76%光学純度1
00%eeであった。
The obtained crystals were thick hexagons and had good filterability. The recrystallized purified product has a yield of 76% and an optical purity of 1.
It was 00% ee.

【0034】[実施例8〜12]共存する塩をα−メチ
ルベンジルアミン塩酸塩以外の種々の塩に変え、そのほ
かは同様にして実施例7を繰り返した。 上記の各実施
例の操作条件および得られた結晶の形態を、表にまとめ
て示す。
Examples 8 to 12 Example 7 was repeated in the same manner except that the coexisting salt was changed to various salts other than α-methylbenzylamine hydrochloride. The operating conditions and the morphology of the crystals obtained in each of the above examples are summarized in a table.

【0035】[比較例1〜5] つぎの態様で、(RS)−α−メチルベンジルアミンの
(R)−マンデル酸による光学分割を実施した。析出さ
せる難溶性ジアステレオマー塩は、(R)−α−メチル
ベンジルアミン・(R)−マンデル酸塩である: 1)ビス(αーメチルベンジル)アミンを添加しなかっ
た。 2)共存する塩を存在させなかった。 3)添加剤として(S,S)−ビス(α−メチルベンジ
ル)アミン塩酸塩を使用した。 4)添加剤として(R)−N−ベンジル−α−メチルベ
ンジルアミン塩酸塩を使用した。 5)添加剤としてジエチルアミン塩酸塩を使用した。
Comparative Examples 1 to 5 In the following manner, optical resolution of (RS) -α-methylbenzylamine with (R) -mandelic acid was performed. The poorly soluble diastereomer salt to be precipitated is (R) -α-methylbenzylamine. (R) -mandelic acid salt: 1) Bis (α-methylbenzyl) amine was not added. 2) No coexisting salt was present. 3) (S, S) -Bis (α-methylbenzyl) amine hydrochloride was used as an additive. 4) (R) -N-benzyl-α-methylbenzylamine hydrochloride was used as an additive. 5) Diethylamine hydrochloride was used as an additive.

【0036】いずれも濾過性のよい難溶性塩の結晶を得
ることができなかった。 条件を、表にあわせて記載し
た。
In each case, crystals of the hardly soluble salt having good filterability could not be obtained. The conditions are shown in the table.

【0037】 表 No. 添加剤 濃 度 共存塩 濃 度 結晶 *1 重量% *2 モル% 形態 実施例 1 (R,R)−BαMBA 0.05 αMBA 90 B 2 (R,R)−BαMBA 0.007 αMBA 90 B 3 (S,S)−BαMBA 0.05 αMBA 90 B 4 (R,R)+(S,S) 0.05 αMBA 90 B −BαMBA 5 (R,S)−BαMBA 0.29 αMBA 90 B 6 (R,R)−BαMBA 0.05 塩化ナトリウム 120 C +αMBA 90 7 (R,R)−BαMBA 0.05 αMBA 10 B 8 (R,R)−BαMBA 0.05 塩化ナトリウム 10 B 9 (R,R)−BαMBA 0.05 ベンジルアミン 10 B 10 (R,R)−BαMBA 0.05 エチルアミン 10 B 11 (R,R)−BαMBA 0.05 塩化アンモニウム 10 B 12 (R,R)−BαMBA 0.05 酢酸アンモニウム 10 B 比較例 1 − − αMBA 90 A 2 (R,R)−BαMBA 0.05 − − A 3 (S,S)−BαMBA 1.00 αMBA 90 A 4 (R)−N−ベンジル− 2.18 αMBA 90 A α−メチルベンジルアミン 5 ジエチルアミン 0.20 αMBA 90 A *1 塩酸塩として添加した。 *2 アミンは塩酸塩として存在させた。 BαMBA:ビス(α−メチルベンジル)アミン 結晶形態 A:長く薄い六角板状晶 B:六角晶 C:菱形晶Table No. Additive Concentration Coexisting salt Concentration Crystal * 1 wt% * 2 mol% Embodiment Example 1 (R, R) -BαMBA 0.05 αMBA 90 B 2 (R, R) -BαMBA 0.007 αMBA 90 B 3 (S, S) -BαMBA 0.05 αMBA 90 B 4 (R, R) + (S, S) 0.05 αMBA 90 B -BαMBA 5 (R, S) -BαMBA 0.29 αMBA 90 B6 (R, R) -BαMBA 0.05 Sodium chloride 120 C + αMBA 907 (R, R) -BαMBA 0.05 αMBA 10 B 8 (R, R) -BαMBA 0.05 Sodium chloride 10 B 9 (R, R) -BαMBA 0.05 Benzylamine 10 B10 (R, R) -BαMBA 0.05 Ethylamine 10 B 11 (R, R) -BαMBA 0.05 Ammonium chloride 10 B 12 (R, R) -BαMBA 0.05 Ammonium acetate 10 B Comparative Example 1 −− αMBA 90 A 2 (R, R) − αMBA 0.05 - - was added as 2.18 αMBA 90 A α- methylbenzylamine 5 diethylamine 0.20 αMBA 90 A * 1 hydrochloride - A 3 (S, S) -BαMBA 1.00 αMBA 90 A 4 (R) -N- benzyl. * 2 The amine was present as the hydrochloride. BαMBA: Bis (α-methylbenzyl) amine Crystal Form A: Long and Thin Hexagonal Plate B: Hexagonal C: Rhombic

【0038】[0038]

【発明の効果】本発明の方法により光学活性α−メチル
ベンジルアミンを製造するときは、その過程で生成する
難溶性ジアステレオマー塩すなわち(R)−α−メチルベ
ンジルアミン・(R)−マンデル酸塩および(S)−α
−メチルベンジル・(S)−マンデル酸塩が、通常みら
れる長く薄い六角板状晶でなく、六角晶、さらに反応条
件によっては菱形晶として得られる。 これらの結晶は
濾過性が良好であって、遠心分離機を用いた固液分離に
当って母液の「きれ」がよく、かつケークの洗浄が効果
的に行なえるから、不要の対掌体をほとんど含まないジ
アステレオマー塩を取得することができる。 この利益
は、難溶性ジアステレオマー塩の水性媒体からの再結晶
精製においても得られる。
When the optically active α-methylbenzylamine is produced by the method of the present invention, the sparingly soluble diastereomer salt formed in the process, ie, (R) -α-methylbenzylamine. (R) -mandel Acid salt and (S) -α
-Methylbenzyl. (S) -mandelic acid salt is obtained not as a long and thin hexagonal platelet usually seen but as a hexagonal crystal and, depending on reaction conditions, as a rhomboid. Since these crystals have good filterability, the mother liquor is "clear" in solid-liquid separation using a centrifugal separator, and the cake can be effectively washed, so that unnecessary enantiomers are eliminated. It is possible to obtain a diastereomer salt containing almost no diastereomer. This benefit is also obtained in the recrystallization purification of poorly soluble diastereomeric salts from aqueous media.

【0039】従って本発明により、高い光学純度をもっ
た光学活性α−メチルベンジルアミンの需要に対して、
コストを高くすることなく応じることが可能である。
Therefore, according to the present invention, in response to the demand for optically active α-methylbenzylamine having a high optical purity,
It is possible to respond without increasing the cost.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野平 博之 埼玉県浦和市大久保領家51番5号 (56)参考文献 特開 平5−320102(JP,A) 特公 平2−4581(JP,B2) 特公 昭47−18737(JP,B1) ”Bull.Chem.Soc.Jp n.”,Vol.65,No.7,pag es 1747−1750(1992) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07C 211/27 C07C 59/50 C07C 209/88 CA(STN) REGISTRY(STN)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (72) Inventor Hiroyuki Nohira 51-5, Ryoke Okubo, Urawa-shi, Saitama (56) References JP-A-5-320102 (JP, A) JP 2-4581 (JP, B2) JP-B-47-18737 (JP, B1) "Bull. Chem. Soc. Jpn.", Vol. 65, no. 7, pages 1747-1750 (1992) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) C07C 211/27 C07C 59/50 C07C 209/88 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項1】 (RS)−α−メチルベンジルアミンか
らジアステレオマー法により(R)−または(S)−α
−メチルベンジルアミンを製造する方法において、水性
媒体中で、(RS)−α−メチルベンジルアミンに対
し、式(I)であらわされるビス(α−メチルベンジ
ル)アミン 【化1】 ならびに、アンモニアもしくは一級アミンの無機酸もし
くは有機酸の塩および(または)水溶性無機塩類の存在
下に、分割剤として光学活性マンデル酸を作用させ、式
(II)であらわされる難溶性の光学活性ジアステレオマ
ー塩 【化2】 (式中、*は不斉炭素原子をあらわす。)を析出させる
ことからなり、ビス(α−メチルベンジル)アミンとし
て、その二つの立体配置のうち少なくとも一つが、析出
させようとする難溶性ジアステレオマー塩を構成するα
−メチルベンジルアミンの立体配置と同じであるものを
使用することにより、難溶性ジアステレオマー塩を濾過
容易な結晶として析出させることを特徴とする光学活性
α−メチルベンジルアミンの製造方法。
1. A method for preparing (R)-or (S) -α from (RS) -α-methylbenzylamine by a diastereomer method.
In the method for producing -methylbenzylamine, bis (α-methylbenzyl) amine represented by the formula (I) is used in an aqueous medium with respect to (RS) -α-methylbenzylamine. And the action of an optically active mandelic acid as a resolving agent in the presence of a salt of an inorganic acid or an organic acid of ammonia or a primary amine and / or a water-soluble inorganic salt to give a poorly soluble optical activity represented by the formula (II) Diastereomer salt Wherein * represents an asymmetric carbon atom. At least one of the two steric configurations of bis (α-methylbenzyl) amine is a poorly soluble diamine to be precipitated. Α that constitutes a stereomeric salt
-A method for producing optically active α-methylbenzylamine, comprising using a compound having the same configuration as methylbenzylamine to precipitate a sparingly soluble diastereomer salt as a crystal which can be easily filtered.
【請求項2】 光学分割剤として(R)−マンデル酸を
使用し、式(I)であらわされるビス(α−メチルベン
ジル)アミンとして立体配置が(R,R)または(R,
S)であるものを存在させ、式(II)であらわされる難
溶性ジアステレオマー塩として(R)−α−メチルベン
ジルアミン・(R)−マンデル酸塩を形成させる請求項
1の製造方法。
2. The method according to claim 1, wherein (R) -mandelic acid is used as an optical resolving agent, and the bis (α-methylbenzyl) amine represented by the formula (I) has a configuration of (R, R) or (R, R).
The method according to claim 1, wherein (R) -α-methylbenzylamine. (R) -mandelic acid salt is formed as a poorly soluble diastereomer salt represented by the formula (II) in the presence of S).
【請求項3】 光学分割剤として(S)−マンデル酸を
使用し、式(I)であらわされるビス(α−メチルベン
ジル)アミンとして立体配置が(S,S)または(R,
S)であるものを存在させ、式(II)であらわされる難
溶性ジアステレオマー塩として(S)−α−メチルベン
ジルアミン・(S)−マンデル酸塩を形成させる請求項
1の製造方法。
3. A method using (S) -mandelic acid as an optical resolving agent and a bis (α-methylbenzyl) amine represented by the formula (I) having a configuration of (S, S) or (R,
The method according to claim 1, wherein (S) is present to form (S) -α-methylbenzylamine. (S) -mandelic acid salt as a poorly soluble diastereomer salt represented by the formula (II).
【請求項4】 請求項1に記載した式(II)であらわさ
れる難溶性の光学活性ジアステレオマ−塩を、同じく請
求項1に記載した式(I)であらわされるビス(α−メ
チルベンジル)アミン、ならびに、アンモニアもしくは
一級アミンの無機酸もしくは有機酸の塩および(また
は)水溶性無機塩類の存在する水性媒体から再結晶さ
せ、光学活性ジアステレオマー塩を濾過容易な結晶とし
て析出させることを特徴とする光学活性α−メチルベン
ジルアミンの製造方法。
4. The poorly soluble optically active diastereomer salt represented by the formula (II) according to claim 1 is replaced by a bis (α-methylbenzyl) amine represented by the formula (I) according to claim 1. And recrystallization from an aqueous medium containing a salt of an inorganic acid or an organic acid of ammonia or a primary amine and / or a water-soluble inorganic salt, thereby precipitating an optically active diastereomer salt as a crystal which can be easily filtered. Production method of optically active α-methylbenzylamine.
JP15835692A 1992-06-17 1992-06-17 Method for producing optically active α-methylbenzylamine Expired - Fee Related JP3178086B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15835692A JP3178086B2 (en) 1992-06-17 1992-06-17 Method for producing optically active α-methylbenzylamine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15835692A JP3178086B2 (en) 1992-06-17 1992-06-17 Method for producing optically active α-methylbenzylamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH061757A JPH061757A (en) 1994-01-11
JP3178086B2 true JP3178086B2 (en) 2001-06-18

Family

ID=15669880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP15835692A Expired - Fee Related JP3178086B2 (en) 1992-06-17 1992-06-17 Method for producing optically active α-methylbenzylamine

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP3178086B2 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504253A (en) * 1994-07-15 1996-04-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Amine preparation
EP1015441B1 (en) * 1997-09-11 2004-05-12 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivatives useful as protease inhibitors
ITMI20060179A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-03 Abiogen Pharma Spa PROCEDURE FOR RESOLUTION OF RACEMIC MIXTURES AND DIASTEREOISOMERIC COMPLEX OF A SOLVING AGENT AND UNANTIOMER OF INTEREST

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Bull.Chem.Soc.Jpn.",Vol.65,No.7,pages 1747−1750(1992)

Also Published As

Publication number Publication date
JPH061757A (en) 1994-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4545945B2 (en) Production of iodixanol
JP2875894B2 (en) Formation and resolution of ibuprofen lysinate
JPS581105B2 (en) Optically active amino acid-mandelic acid complex and method for producing the same
JP3178086B2 (en) Method for producing optically active α-methylbenzylamine
JP2004521875A (en) Method for preparing 1- (aminomethyl) cyclohexaneacetic acid
JPS6340180B2 (en)
JPH08333319A (en) Purifying and crystallizing method for iopamidol
JP2830364B2 (en) Method for producing optically active 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine
JP3080801B2 (en) Taurine purification method
JP3663643B2 (en) Process for producing optically active 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine
JPS61501704A (en) Method for producing optically active phenylalanine and their N-acyl derivatives and novel diastereomeric salts of these compounds
JP4752285B2 (en) Efficient optical resolution of trifluorolactic acid
JP2884703B2 (en) Method for producing optically active 2-methylpiperazine
JP3304419B2 (en) Method for producing optically active 1- (4-halogenophenyl) ethylamine
JP2001328971A (en) Method for purifying amino acid amide
JP3316917B2 (en) New phenylalanine salt crystals and their production
JPH10101629A (en) Production of optically active butyric acid derivative
JP2797999B2 (en) Method for producing optically active piperazine derivative and intermediate for production
WO2004063141A1 (en) Processes for the recovery of optically active diacyltartatic acids
JP2551216B2 (en) Process for producing optically active 1- (p-chlorophenyl) -1- (2-pyridyl) -3-dimethylaminopropane
JPH0325416B2 (en)
JP3157117B2 (en) Optical resolution method of piperidine derivative
JP3284605B2 (en) Method for producing optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine
JPH03279375A (en) Resolution of optically active 2-methylpiperazine
JP3312453B2 (en) Method for producing optically active trans-1,2-diaminocyclohexane

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees