JP3165576B2 - Method for producing vitamin D derivative - Google Patents
Method for producing vitamin D derivativeInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、生体内カルシウムの調
節作用および腫瘍細胞等の分化誘導作用など、種々の生
理活性を有する、２β位に置換基を有するビタミンＤ誘
導体の合成中間体であるプロビタミンＤ類あるいはその
プロビタミンＤ類の５，７−ジエン構造を保護した化合
物の合成法に関する。さらに詳しくは、１α，２α−エ
ポキシ化合物にアルコール類を塩基性条件下で反応さ
せ、２β位に置換基を導入する製造法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a synthetic intermediate of a vitamin D derivative having a substituent at the 2β-position, which has various physiological activities such as an action of regulating calcium in a living body and an action of inducing differentiation of tumor cells and the like. The present invention relates to a method for synthesizing provitamin D or a compound in which the 5,7-diene structure of provitamin D is protected. More specifically, the present invention relates to a production method in which an alcohol is reacted with a 1α, 2α-epoxy compound under basic conditions to introduce a substituent at the 2β position.
【０００２】[0002]
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】これ
まで、ビタミンＤ誘導体の２β位に置換低級アルコキシ
基を導入するにあたり、１α，２α−エポキシ化合物に
アルコール類を付加させる反応においては、酸性条件下
で行う方法が知られているが（特開昭６１−２６７５４
９号公報）、収率が低いなど満足できるものではなかっ
た。2. Description of the Related Art Heretofore, when a substituted lower alkoxy group was introduced into the 2β-position of a vitamin D derivative, an acid was added to a 1α, 2α-epoxy compound in an acidic condition. The following method is known (JP-A-61-26754).
No. 9), and the yield was low.
【０００３】[0003]
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、１α，２α−エポキシ化合物（Ｉ）The present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that 1α, 2α-epoxy compound (I)
【化３】 （式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示し、Ｒ２は水
素原子または水酸基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６は、Ｒ３とＲ４、Ｒ５、Ｒ６がそれぞれ二重結合を形
成しているか、Ｒ４とＲ５で二重結合を形成し、Ｒ３と
Ｒ６で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合
していることを示す。）にアルコール類を反応させ、２
β位に置換基を導入するにあたり、塩基性条件下でも反
応が進行し、開環生成物（ＩＩ）Embedded image (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group, R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 3 , R 4 , R 5 , R
6 , R 3 and R 4 , R 5 and R 6 each form a double bond, or R 4 and R 5 form a double bond, and R 3 and R 6 protect a conjugated double bond Indicates that it is linked to a possible dienofile. ) With alcohols and 2
In introducing a substituent at the β-position, the reaction proceeds even under basic conditions, and the ring-opened product (II)
【化４】 （式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示し、Ｒ２は水
素原子または水酸基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６は、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６がそれぞれ二重結合を形
成しているか、Ｒ４とＲ５で二重結合を形成し、Ｒ３と
Ｒ６で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合
していることを示し、Ｒ７は低級アルキル基、シクロア
ルキル基または水酸基が保護されていてもよい低級ヒド
ロキシアルキル基を示す。）が高収率で得られることを
見いだした。Embedded image (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group, R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 3 , R 4 , R 5 , R
6 , R 3 and R 4 , R 5 and R 6 each form a double bond, or R 4 and R 5 form a double bond, and R 3 and R 6 protect a conjugated double bond And R 7 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group or a lower hydroxyalkyl group in which a hydroxyl group may be protected. ) Was obtained in high yield.
【０００４】この反応においては、従来の酸性条件下で
の開環反応の際に必要とされていたいくつかの官能基の
保護は特にする必要がなくなったが、保護したまま反応
を行ってもよい。さらに本発明の方法は、酸性条件下の
場合に比べ高い収率で開環生成物を得ることができる。
本発明の製造方法により得られる生成物であるプロビタ
ミンＤ３誘導体は常法により紫外線照射し熱異性化する
ことにより、対応するビタミンＤ３誘導体へと変換する
ことができる。In this reaction, it is no longer necessary to protect some of the functional groups, which has been required in the conventional ring-opening reaction under acidic conditions. Good. Further, the method of the present invention can obtain a ring-opened product in a higher yield than under acidic conditions.
The provitamin D 3 derivative, which is a product obtained by the production method of the present invention, can be converted to the corresponding vitamin D 3 derivative by irradiating ultraviolet rays and thermally isomerizing in a conventional manner.
【０００５】本発明において式中の保護基としては、例
えば、アセチル基、ピバロイル基メトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホ
ニル基などのアシル基、メチル基、メトキシメチル基な
どの置換されていてもよいアルキル基、トリメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基などの置換シリル基などがあげられ、好ましくはトリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基などがあげられる。In the present invention, the protecting group in the formula includes, for example, a substituted group such as an acyl group such as an acetyl group, a pivaloyl group, a methoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-toluenesulfonyl group, a methyl group and a methoxymethyl group. And an optionally substituted alkyl group, a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group and a t-butyldimethylsilyl group, and preferably a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group and a t-butyldimethylsilyl group.
【０００６】アルコール類とは炭素数１から７の脂肪族
の１価または多価のアルコールを示し、その水酸基のう
ち１つ以外のいくつかのものは保護されていてもよい。
アルコール類の例としてはプロパノール、ブタノール、
ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シ
クロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノ
ール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオー
ル、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオー
ルなどがあげられる。The alcohols are aliphatic monohydric or polyhydric alcohols having 1 to 7 carbon atoms, and some of the hydroxyl groups other than one may be protected.
Examples of alcohols are propanol, butanol,
Pentanol, hexanol, cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol, ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol and the like.
【０００７】低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあげられる。
シクロアルキル基とは炭素数３〜８のシクロアルキル基
を示し、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、シクロオクチル基などがあげられる。低級ヒドロキ
シアルキル基とは炭素数１から７のアルキル基の１つ以
上の水素原子が水酸基で置換されたものを示し、例えば
２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、
４−ヒドロキシブチル基などがあげられ、好ましくは３
−ヒドロキシプロピル基があげられる。The term "lower alkyl group" means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group,
Ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl and the like.
The cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group,
Examples thereof include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. A lower hydroxyalkyl group refers to an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a hydroxyl group, for example, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group,
4-hydroxybutyl group and the like, preferably 3
-Hydroxypropyl group.
【０００８】本発明の開環反応は無溶媒でも溶媒を用い
てもよく、溶媒を用いる場合には、たとえば、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族系溶媒などが用いられ、好ま
しくは、トルエン、あるいは無溶媒である。In the ring opening reaction of the present invention, a solvent may be used or a solvent may be used. When a solvent is used, for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, or an aromatic solvent such as benzene or toluene is used. And preferably toluene or no solvent.
【０００９】反応温度は、５０℃〜１５０℃、好ましく
は８０℃〜１２０℃である。本発明に用いる一般式
（Ｉ）[0009] The reaction temperature is 50 ° C to 150 ° C, preferably 80 ° C to 120 ° C. General formula (I) used in the present invention
【化５】 （式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示し、Ｒ２は水
素原子または水酸基を示し、、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
は、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６がそれぞれ二重結合を形成
しているか、Ｒ４とＲ５で二重結合を形成し、Ｒ３とＲ
６で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合し
ていることを示す。）で示される化合物は、たとえば特
開昭５０−８４５５５号公報、特開昭５０−８４５６０
号公報およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，５０１９
−５０２０（１９９２）．記載の方法で合成することが
できる。Embedded image (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group, R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 3 , R 4 , R 5 , R 6
Is that R 3 and R 4 , R 5 and R 6 each form a double bond, or R 4 and R 5 form a double bond, and R 3 and R 5
6 indicates that the compound is bonded to a dienofile capable of protecting a conjugated double bond. ) Are disclosed, for example, in JP-A-50-84555 and JP-A-50-84560.
And J. Gazette. Org. Chem. , 57, 5019
-5020 (1992). It can be synthesized by the method described.
【００１０】本発明に用いる化合物の共役二重結合を保
護し得るジエノファイルとしては、一般式（ＩＩＩ）The dienophile capable of protecting the conjugated double bond of the compound used in the present invention has a general formula (III)
【化６】 （式中ＡおよびＢは、同一または異なる基で１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基を表すか、あるいはＡと
Ｂとは一緒にフェニルイミノ基またはｏ−フェニレン基
を表す。Ｙは窒素原子またはメチン基（＝ＣＨ−）を表
す。）で示される化合物が用いられ、好ましくは、４−
フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ン、マレイン酸ジエチルなどが用いられる。Embedded image Wherein A and B are the same or different and represent an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or A and B together represent a phenylimino group or an o-phenylene group. A compound represented by an atom or a methine group (= CH-) is used.
Phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione, diethyl maleate and the like are used.
【００１１】塩基性条件下とは、反応系中に塩基が存在
することを示す。本発明に用いる塩基としては、金属ア
ルコキシド、金属水素化物などの金属塩基が用いられ、
たとえばカリウムターシャリーブトキシド、水素化ナト
リウムなどがあげられ、好ましくはカリウムターシャリ
ーブトキシドがあげられる。塩基は単独で用いても、ク
ラウンエーテルなどの添加物と共に用いてもよく、添加
物と共に用いる場合の例としては水素化ナトリウム＋１
５−クラウン−５、カリウムターシャリーブトキシド＋
１８−クラウン−６、カリウムターシャリーブトキシド
＋ジベンゾ１８−クラウン−６などがあげられ、好まし
くはカリウムターシャリーブトキシド＋ジベンゾ１８−
クラウン−６があげられる。The term “basic conditions” means that a base is present in the reaction system. As the base used in the present invention, metal bases such as metal alkoxides and metal hydrides are used,
For example, potassium tertiary butoxide, sodium hydride and the like can be mentioned, and preferably potassium tertiary butoxide can be mentioned. The base may be used alone or with an additive such as a crown ether.
5-crown-5, potassium tert-butoxide +
18-crown-6, potassium tertiary butoxide + dibenzo 18-crown-6 and the like, and preferably potassium tertiary butoxide + dibenzo 18-
Crown-6.
【００１２】[0012]
【実施例】次に、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。Next, the present invention will be described in more detail by way of examples.
【００１３】[0013]
【参考例１】３β，２５−ジヒドロキシ−１α，２α−
エポキシ−５，７−コレスタジエンの合成 １α，２α−エポキシ−５α，８α−（３，５−ジオキ
ソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−６
−コレステン−３β，２５−ジオール４９ｍｇ（８．３
×１０−５ｍｏｌ）のＤＭＩ（５ｍｌ）溶液を、アルゴ
ン雰囲気下、１４０℃（浴温）で５時間攪拌。反応混合
物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出、１回水洗。酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られる残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５５：４
５）で精製し、白色粉末状の標記化合物２１ｍｇ（収率
６２％）を得た。[Reference Example 1] 3β, 25-dihydroxy-1α, 2α-
Synthesis of Epoxy-5,7-cholestadiene 1α, 2α-Epoxy-5α, 8α- (3,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino) -6
-Cholesten-3β, 25-diol 49 mg (8.3
(× 10 −5 mol) in a DMI (5 ml) solution was stirred at 140 ° C. (bath temperature) for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water, extracted twice with ethyl acetate, and washed once with water. After the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is subjected to preparative thin-layer chromatography (silica gel; ethyl acetate: n-hexane = 55: 4).
Purification was performed in 5) to obtain 21 mg (yield: 62%) of the title compound as a white powder.
【００１４】融点 １７３〜１７５℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６４（３Ｈ，
ｓ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０
５（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ），３．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，
６．１Ｈｚ），５．３６−５．４２（１Ｈ，ｍ），５．
７０−５，７２（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋），５９（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２９０，２７８，２６８173-175 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.64 (3H,
s), 0.97 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.0
5 (3H, s), 1.22 (6H, s), 3.04 (1
H, d, J = 3.4 Hz), 3.33 (1H, d, J =
3.4 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 10.7,
6.1 Hz), 5.36-5.42 (1H, m), 5.
70-5, 72 (1H, m) MS (m / z): 414 (M + ), 59 (100%) UV λmax (nm): 290, 278, 268
【００１５】[0015]
【実施例１】２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）
−１α，３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７
−ジエンの合成 ３β，２５−ジヒドロキシ−１α，２α−エポキシ−
５，７−コレスタジエン２１ｍｇ（５．１×１０−５ｍ
ｏｌ）、１，３−プロパンジオール２９４μｌ（４．１
×１０−３ｍｏｌ）、カリウムターシャリーブトキシド
１９ｍｇ（１．５×１０−４ｍｏｌ）、およびジベンゾ
−１８−クラウン−６ ４．８ｍｇ（１．３×１０−５
ｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１１０℃（浴
温）で４時間攪拌。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出、飽和食塩水で１回洗浄。酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れる残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル；ジクロロメタン：エタノール＝１００：１５）で精
製し、白色粉末状の標記化合物１８ｍｇ（収率７２％）
を得た。Example 1 2β- (3-hydroxypropyloxy)
-1α, 3β, 25-trihydroxycholesta-5,7
Synthesis of diene 3β, 25-dihydroxy-1α, 2α-epoxy
5,7-cholestadiene 21 mg (5.1 × 10 −5 m
ol), 294 μl of 1,3-propanediol (4.1
× 10 −3 mol), potassium tert-butoxide 19 mg (1.5 × 10 −4 mol), and dibenzo-18-crown-6 4.8 mg (1.3 × 10 −5 mol).
mol) was stirred at 110 ° C. (bath temperature) for 4 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water, extracted twice with ethyl acetate, and washed once with saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative thin-layer chromatography (silica gel; dichloromethane: ethanol = 100: 15) to give the title compound as a white powder. 18 mg (72% yield)
I got
【００１６】融点 １１８〜１２０℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６２（３Ｈ，
ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０
６（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ），５．３２−
５．４２（１Ｈ，ｍ），５．６４−５．７３（１Ｈ，
ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋），１３１（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２９３，２８１．５，２７
１，２６２（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）Melting point 118-120 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.62 (3H,
s), 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.0
6 (3H, s), 1.22 (6H, s), 5.32-
5.42 (1H, m), 5.64-5.73 (1H,
m) MS (m / z): 490 (M + ), 131 (100%) UV λmax (nm): 293, 281.5, 27
1,262 (shoulder)
【００１７】[0017]
【実施例２】２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）
−１α，３β−ジヒドロキシ−５，７−コレスタジエン
の合成 １α，２α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５，７−コ
レスタジエン２７５ｍｇ（６．９×１０−４ｍｏｌ）、
１，３−プロパンジオール４ｍｌ（５．５×１０−２ｍ
ｏｌ）、およびカリウムターシャリーブトキシド２５８
ｍｇ（２．１×１０−３ｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰
囲気下、１１０℃（浴温）で４．５時間攪拌。反応混合
物を水に注ぎ、エーテルで２回抽出、３回水洗。水層に
塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出、飽和食
塩水で１回洗浄。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロ
ロメタン：エタノール＝１０：１）で精製し、白色粉末
状の標記化合物２２９ｍｇ（収率７０％）を得た。Example 2 2β- (3-hydroxypropyloxy)
Synthesis of -1α, 3β-dihydroxy-5,7-cholestadiene 1α, 2α-epoxy-3β-hydroxy-5,7-cholestadiene (275 mg, 6.9 × 10 -4 mol),
4 ml of 1,3-propanediol (5.5 × 10 −2 m
ol), and potassium tert-butoxide 258
The mixture of mg (2.1 × 10 −3 mol) was stirred at 110 ° C. (bath temperature) for 4.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water, extracted twice with ether, and washed three times with water. Sodium chloride was added to the aqueous layer, extracted twice with ethyl acetate, and washed once with saturated saline. The organic layers are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by flash column chromatography (silica gel; dichloromethane: ethanol = 10: 1) to obtain 229 mg of the title compound as a white powder. (70% yield).
【００１８】融点 １１４〜１１６℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６２（３Ｈ，
ｓ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３２−５．３９
（１Ｈ，ｍ），５．６３−５．７３（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋），３８０（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２９３，２８２，２７１，２
６２（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）Melting point: 114 to 116 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.62 (3H,
s), 0.87 (6H, d, J = 6.3 Hz), 0.9
4 (3H, d, J = 6.8 Hz), 5.32-5.39
(1H, m), 5.63-5.73 (1H, m) MS (m / z): 474 (M + ), 380 (100%) UV λmax (nm): 293, 282, 271,
62 (shoulder)
【００１９】実施例３−実施例８ １，３−プロパンジオールのかわりに各種のアルコール
を用い実施例２と同様の方法で以下の化合物を合成し
た。Example 3-Example 8 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 2 using various alcohols instead of 1,3-propanediol.
【００２０】[0020]
【実施例３】２β−ブトキシ−１α，３β−ジヒドロキ
シコレスタ−５，７−ジエン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３（３Ｈ，
ｓ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，
ｓ），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６６−
３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９９（２Ｈ，
ｍ），５．３４−５．４２（１Ｈ，ｍ），５．６８−
５．７４（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋），５７（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２９３，２８１，２７０ ＩＲ（ｃｍ−１）：３４５０，２９８０，２９００，１
４８０，１４００，１１１０，１０６０，７５０Example 3 2β-butoxy-1α, 3β-dihydroxycholesta-5,7-diene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.63 (3H,
s), 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.9
4 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.07 (3H,
s), 3.41-3.50 (1H, m), 3.66-
3.74 (2H, m), 3.83-3.99 (2H,
m), 5.34-5.42 (1H, m), 5.68-
5.74 (1H, m) MS (m / z): 472 (M + ), 57 (100%) UV λmax (nm): 293, 281, 270 IR (cm −1 ): 3450, 2980, 2900, 1
480, 1400, 1110, 1060, 750
【００２１】[0021]
【実施例４】２β−シクロヘキシルオキシ−１α，３β
−ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン１ Ｈ，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３（３Ｈ，
ｓ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３
９−３．９６（４Ｈ，ｍ），，５．３１−５．４１（１
Ｈ，ｍ），５．５６−５．６３（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋），５５（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２９０，２７９，２６９ ＩＲ（ｃｍ−１）：３４５０，２９５０，２９００，１
０９０Example 4 2β-Cyclohexyloxy-1α, 3β
-Dihydroxycholesta-5,7-diene 1 H, NMR (CDCl 3 ) δ: 0.63 (3H,
s), 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.3
9-3.96 (4H, m), 5.31-5.41 (1
H, m), 5.56-5.63 (1H, m) MS (m / z): 498 (M + ), 55 (100%) UV λmax (nm): 290, 279, 269 IR (cm −) 1 ): 3450, 2950, 2900, 1
090
【００２２】[0022]
【実施例５】２β−シクロヘキシルオキシ−１α，３
β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３（３Ｈ，
ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０
９（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ），３．３８−
３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（２Ｈ，
ｍ），３．８７−３．９３（１Ｈ，ｍ），５．３２−
５．４０（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．７３（１Ｈ，
ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋），５５（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２９３，２８１，２７１ ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００，２９４０，２８５０，１
４５０，１３８０，９９０，７６０Example 5 2β-Cyclohexyloxy-1α, 3
β, 25-trihydroxycholesta-5,7-diene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.63 (3H,
s), 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.0
9 (3H, s), 1.22 (6H, s), 3.38-
3.50 (1H, m), 3.73-3.83 (2H,
m), 3.87-3.93 (1H, m), 5.32-
5.40 (1H, m), 5.67-5.73 (1H,
m) MS (m / z): 514 (M + ), 55 (100%) UV λmax (nm): 293, 281, 271 IR (cm −1 ): 3400, 2940, 2850, 1
450, 1380, 990, 760
【００２３】[0023]
【実施例６】２β−（４−ヒドロキシブトキシ）−１
α，３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３（３Ｈ，
ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０
６（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ），３．４１−
４．００（７Ｈ，ｍ），５．３３−５．４０（１Ｈ，
ｍ），５．６８−５．７３（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋），５５（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２９３，２８１，２７０ ＩＲ（ｃｍ−１）：３４２０，２９５０，２９００，１
４８０，１３９０，７７０Example 6 2β- (4-hydroxybutoxy) -1
α, 3β, 25-Trihydroxycholesta-5,7-diene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.63 (3H,
s), 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.0
6 (3H, s), 1.22 (6H, s), 3.41-
4.00 (7H, m), 5.33-5.40 (1H,
m), 5.68-5.73 (1H, m) MS (m / z): 504 (M + ), 55 (100%) UV λmax (nm): 293, 281, 270 IR (cm −1 ) : 3420, 2950, 2900, 1
480, 1390, 770
【００２４】[0024]
【実施例７】２β−ブトキシ−１α，３β，２５−トリ
ヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３（３Ｈ，
ｓ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，
ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ），３．４０−３．５２（１
Ｈ，ｍ），３．６６−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８４
−４．００（２Ｈ，ｍ），５．３３−５．４１（１Ｈ，
ｍ），５．６７−５．７４（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋），５９（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２９２，２８１，２７１ ＩＲ（ｃｍ−１）：３４５０，２９５０，２９００，１
４９０，１３９０，１１００Example 7 2β-butoxy-1α, 3β, 25-trihydroxycholesta-5,7-diene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.63 (3H,
s), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.9
6 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.07 (3H,
s), 1.21 (6H, s), 3.40-3.52 (1
H, m), 3.66-3.77 (2H, m), 3.84.
-4.00 (2H, m), 5.33-5.41 (1H,
m), 5.67-5.74 (1H, m) MS (m / z): 488 (M + ), 59 (100%) UV λmax (nm): 292, 281, 271 IR (cm −1 ) : 3450, 2950, 2900, 1
490, 1390, 1100
【００２５】[0025]
【実施例８】２β−（５−ヒドロキシペントキシ）−１
α，３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３（３Ｈ，
ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０
６（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ），３．４１−
４．００（７Ｈ，ｍ），５．３３−５．４０（１Ｈ，
ｍ），５．６８−５．７３（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋），５９（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２９３，２８１，２７０ ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００，２９５０，２８８０，１
３８０，１１４０，９７０，７６０Example 8 2β- (5-hydroxypentoxy) -1
α, 3β, 25-Trihydroxycholesta-5,7-diene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.63 (3H,
s), 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.0
6 (3H, s), 1.22 (6H, s), 3.41-
4.00 (7H, m), 5.33-5.40 (1H,
m), 5.68-5.73 (1H, m) MS (m / z): 518 (M + ), 59 (100%) UV λmax (nm): 293, 281, 270 IR (cm −1 ) : 3400, 2950, 2880, 1
380,1140,970,760
【００２６】実施例９−１４ 実施例３−８で得られた生成物を原料とし、常法により
紫外線照射、熱異性化することにより、以下のビタミン
Ｄ３誘導体を合成した。[0026] The product obtained in Example 9-14 Example 3-8 as the starting material, a conventional method by UV irradiation, by thermal isomerization was synthesized following vitamin D 3 derivatives.
【００２７】[0027]
【実施例９】２β−ブトキシ−１α，３β−ジヒドロキ
シ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−
トリエン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，
ｓ），０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．１，２．８Ｈｚ），３．４７−３．５８（１Ｈ，
ｍ），３．６５−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．２３（１
Ｈ，ｂｒｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），
６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．３６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋），１０９（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２６４，λｍｉｎ（ｎｍ）：
２２８ ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００，２９５０，２８６０，１
４６０，１３８０，１１００Example 9 2β-butoxy-1α, 3β-dihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10 (19)-
Triene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.55 (3H,
s), 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.9
2 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.94 (3H,
t, J = 7.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J =
9.1, 2.8 Hz), 3.47-3.58 (1H,
m), 3.65-3.77 (1H, m), 4.23 (1
H, brs), 4.29 (1H, d, J = 6.6H)
z), 5.08 (1H, s), 5.49 (1H, s),
6.06 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.36
(1H, d, J = 11.2 Hz) MS (m / z): 472 (M + ), 109 (100%) UV λmax (nm): 264, λmin (nm):
228 IR (cm -1 ): 3400, 2950, 2860, 1
460, 1380, 1100
【００２８】[0028]
【実施例１０】２β−シクロヘキシルオキシ−１α，３
β−ジヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，
１０（１９）−トリエン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，
ｓ），０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ），３．３９−３．５０
（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．
１９−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｓ），
５．４９（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋），５６（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２６４，λｍｉｎ（ｎｍ）：
２２９Example 10 2β-Cyclohexyloxy-1α, 3
β-dihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,
10 (19) -triene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.55 (3H,
s), 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.9
2 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.35 (1H, d
d, J = 9.4, 2.5 Hz), 3.39-3.50
(1H, m), 4.12-4.18 (1H, m), 4.
19-4.30 (1H, m), 5.07 (1H, s),
5.49 (1H, s), 6.06 (1H, d, J = 1
1.4 Hz), 6.36 (1H, d, J = 11.4H)
z) MS (m / z): 498 (M + ), 56 (100%) UV λmax (nm): 264, λmin (nm):
229
【００２９】[0029]
【実施例１１】２β−シクロヘキシルオキシ−１α，３
β，２５−トリヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−
５，７，１０（１９）−トリエン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，
ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２
１（６Ｈ，ｓ），３．３２−３．３９（１Ｈ，ｍ），
３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１７
（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．２９（１Ｈ，ｍ），５．
０７（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋），５５（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２６４，λｍｉｎ（ｎｍ）：
２２８Example 11 2β-Cyclohexyloxy-1α, 3
β, 25-trihydroxy-9,10-sequoresta
5,7,10 (19) -triene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.55 (3H,
s), 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.2
1 (6H, s), 3.32-3.39 (1H, m),
3.40-3.45 (1H, m), 4.11-4.17
(1H, m), 4.22-4.29 (1H, m), 5.
07 (1H, s), 5.49 (1H, s), 6.06
(1H, d, J = 11.3 Hz), 6.34 (1H,
d, J = 11.3 Hz) MS (m / z): 514 (M + ), 55 (100%) UV λmax (nm): 264, λmin (nm):
228
【００３０】[0030]
【実施例１２】２β−（４一ヒドロキシブトキシ）−１
α，３β，２５−トリヒドロキシ−９，１０−セココレ
スタ−５，７，１０（１９）−トリエン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，
ｓ），０．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２
１（６Ｈ，ｓ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），
３．４５−４．３８（６Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，
ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．６Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６
Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋），５９（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２６３，λｍｉｎ（ｎｍ）：
２２９Example 12 2β- (4-Hydroxybutoxy) -1
α, 3β, 25-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) -triene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.55 (3H,
s), 0.59 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.2
1 (6H, s), 3.15-3.20 (1H, m),
3.45-4.38 (6H, m), 5.08 (1H,
s), 5.48 (1H, s), 6.05 (1H, d, J
= 11.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 11.6)
Hz) MS (m / z): 504 (M + ), 59 (100%) UV λmax (nm): 263, λmin (nm):
229
【００３１】[0031]
【実施例１３】２β−ブトキシ−１α，３β，２５−ト
リヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０
（１９）−トリエン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，
ｓ），０．９１−０．９９（６Ｈ，ｍ），１．２２（６
Ｈ，ｓ），３．１８−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４７
−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），
４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０８（１
Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋），５９（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２６４，λｍｉｎ（ｎｍ）：
２２８Example 13 2β-butoxy-1α, 3β, 25-trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10
(19) -Triene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.55 (3H,
s), 0.91-0.99 (6H, m), 1.22 (6
H, s), 3.18-3.26 (1H, m), 3.47.
-3.77 (2H, m), 4.23 (1H, brs),
4.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.08 (1
H, s), 5.50 (1H, s), 6.08 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 6.34 (1H, d, J = 1)
2.2 Hz) MS (m / z): 488 (M + ), 59 (100%) UV λmax (nm): 264, λmin (nm):
228
【００３２】[0032]
【実施例１４】２β−（５−ヒドロキシペントキシ）−
１α，３β，２５−トリヒドロキシ−９，１０−セココ
レスタ−５，７，１０（１９）−トリエン１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，
ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２
２（６Ｈ，ｓ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），
３．４５−４．４０（６Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，
ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋），６９（１００％） ＵＶ λｍａｘ（ｎｍ）：２６４，λｍｉｎ（ｎｍ）：
２２８ ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００（ｂｒ），２９３０，２８
６０，１４６０，１３８０，１１００，９８０，７４０Example 14 2β- (5-Hydroxypentoxy)-
1α, 3β, 25-trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) -triene 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.55 (3H,
s), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.2
2 (6H, s), 3.17-3.27 (1H, m),
3.45-4.40 (6H, m), 5.08 (1H,
s), 5.50 (1H, s) MS (m / z): 518 (M + ), 69 (100%) UV λmax (nm): 264, λmin (nm):
228 IR (cm -1 ): 3400 (br), 2930, 28
60, 1460, 1380, 1100, 980, 740
Claims (1)
素原子または水酸基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６は、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６がそれぞれ二重結合を形
成しているか、Ｒ４とＲ５で二重結合を形成し、Ｒ３と
Ｒ６で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合
していることを示す。）で示されるエポキシ化合物にア
ルコール類を反応させて一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示し、Ｒ２は水
素原子または水酸基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６は、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６がそれぞれ二重結合を形
成しているか、Ｒ４、Ｒ５で二重結合を形成し、Ｒ３と
Ｒ６で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合
していることを示し、Ｒ７は低級アルキル基、シクロア
ルキル基または水酸基が保護されていてもよい低級ヒド
ロキシアルキル基を示す。）の化合物を得る反応におい
て、塩基性条件下で反応を行うことを特徴とする方法。1. A compound of the general formula (I) (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group, R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 3 , R 4 , R 5 , R
6 , R 3 and R 4 , R 5 and R 6 each form a double bond, or R 4 and R 5 form a double bond, and R 3 and R 6 protect a conjugated double bond Indicates that it is linked to a possible dienofile. ) Is reacted with an alcohol to give a compound of the general formula (II) (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group, R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 3 , R 4 , R 5 , R
6 is R 3 and R 4 , R 5 and R 6 each form a double bond, or R 4 and R 5 form a double bond, and R 3 and R 6 protect a conjugated double bond And R 7 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group or a lower hydroxyalkyl group in which a hydroxyl group may be protected. A) a method for obtaining the compound of the above), wherein the reaction is carried out under basic conditions.
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Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|---|
| ATE210642T1 (en) * | 1995-01-23 | 2001-12-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 2-SUBSTITUTED VITAMIN D3 DERIVATIVES |
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1993
- 1993-11-24 JP JP33913693A patent/JP3165576B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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