JP3152706B2 - MRI contrast agent having myocardial specificity - Google Patents
MRI contrast agent having myocardial specificityInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は磁気共鳴による画像化法
（magnetic resonance imaging；以下の記載ではＭＲＩ
と略す）において、ＭＲＩ画像のコントラストを向上す
るために用いる造影剤に関する。より詳しくは、狭心症
や心筋硬塞のような、虚血性心疾患の虚血部を画像化す
る際に好適な造影剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to magnetic resonance imaging (MRI).
The present invention relates to a contrast agent used for improving the contrast of an MRI image. More specifically, the present invention relates to a contrast agent suitable for imaging an ischemic part of an ischemic heart disease such as angina pectoris or myocardial infarction.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ＭＲＩは核磁気共鳴（ＮＭＲ）の原理を
応用したものであり、緩和時間（Ｔ1，Ｔ2 ）の差異を
画像化する技術である。2. Description of the Related Art MRI is an application of the principle of nuclear magnetic resonance (NMR), and is a technique for imaging differences in relaxation times (T 1 , T 2 ).
【０００３】例えば人体の異なった組織間、または正常
組織と異常組織との間では、例えば 1Ｈ等の核磁気共鳴
における緩和時間が異なるから、ＭＲＩによれば人体の
内部組織を画像化することができる。これは、診断のた
めの極めて有用な手段である。For example, between different tissues of the human body, or between normal and abnormal tissues, Since the relaxation times in nuclear magnetic resonance such as 1 H are different, MRI can image internal tissues of the human body. This is a very useful tool for diagnosis.
【０００４】ところが、組織学的には相違するにもかか
わらず、緩和時間等の磁気的な性質はさほど異ならない
場合もある。このような組織間では充分なＭＲＩコント
ラストが得られない。そこで、ＭＲＩコントラストを高
め、画質を向上するための手段として造影剤の研究が進
められている。[0004] However, there is a case where magnetic properties such as relaxation time are not so different despite histological differences. A sufficient MRI contrast cannot be obtained between such tissues. Therefore, research on a contrast agent has been promoted as a means for increasing the MRI contrast and improving the image quality.
【０００５】かかるＭＲＩ造影剤として、Ｇａ−ＤＴＰ
Ａ（ジエチレントリアミン五酢酸ガドリニウム）が公知
である。Ｇａ−ＤＴＰＡは、脳−血管関門の破壊部位や
血流の多い部位において、縦緩和時間（Ｔ1 ）および横
緩和時間（Ｔ2 ）を変化させ、コントラストを増強させ
る。このＧａ−ＤＴＰＡの作用および効果については、
基礎的および臨床的に充分な検討がなされており、脳−
脊椎部（中枢神経系）における臨床的価値が確立されつ
つある。そして、この分野での適用については既に臨床
使用が許可され、また保険薬価基準表にも収載された。
しかしながら、Ｇａ−ＤＴＰＡには次のような問題があ
る。As such an MRI contrast agent, Ga-DTP
A (gadolinium diethylenetriaminepentaacetate) is known. Ga-DTPA changes the longitudinal relaxation time (T 1 ) and the transverse relaxation time (T 2 ) at a site where the brain-vascular barrier is broken or at a site where there is much blood flow, thereby enhancing contrast. Regarding the function and effect of this Ga-DTPA,
It has been thoroughly studied both fundamentally and clinically.
Clinical value in the spine (central nervous system) is being established. The application in this field has already been approved for clinical use and has been included in the NHI Price List.
However, Ga-DTPA has the following problems.
【０００６】第一の問題は、特定の組織にのみ選択的に
集積する組織特異性を有していないことである。このた
め、スクリーニングの目的には適しているが、狭心症や
心筋硬塞のような虚血性心疾患への適用において、虚血
部のみを画像化する場合のように、特定の臓器または組
織を画像化する鑑別診断の目的には適していない。The first problem is that it does not have a tissue specificity that selectively accumulates only in specific tissues. For this reason, it is suitable for screening purposes, but in the application to ischemic heart diseases such as angina pectoris and myocardial infarction, as in the case of imaging only the ischemic part, specific organs or tissues Is not suitable for the purpose of differential diagnosis of imaging
【０００７】また、臓器特異性がなく、投与されたＧａ
−ＤＴＰＡは体内に均一に分布するために稀釈される。
従って、特定臓器の画像化を行う場合でも、所期のコン
トラスト増強効果を得るためには、0.1 mM／kg体重と比
較的多量の投与を必要とする。このため、副作用を生じ
るおそれがあった。[0007] In addition, there is no organ specificity,
-DTPA is diluted for even distribution in the body.
Therefore, even when imaging a specific organ, it is necessary to administer a relatively large amount of 0.1 mM / kg body weight in order to obtain a desired contrast enhancing effect. For this reason, there is a possibility that side effects may occur.
【０００８】第二の問題は、特に虚血性心疾患の患部の
画像化に用いる場合に、ＭＲ信号のＳ／Ｎ比が低下する
ことである。これは、虚血性心疾患の患部画像化に用い
る造影剤はＴ1 を短縮し且つＴ2 を延長するのが望まし
いが、Ｇａ−ＤＴＰＡはＴ1およびＴ2 の両者を短縮す
るからである。第三の問題は、上記のようにＭＲ信号の
Ｓ／Ｎ比が低下するため、程度の小さい病変（軽度の病
変）の鑑別診断が不可能なことである。[0008] The second problem is that the S / N ratio of the MR signal is reduced particularly when used for imaging of an affected part of ischemic heart disease. This is because it is desirable that the contrast agent used for imaging of the affected part of ischemic heart disease shorten T 1 and prolong T 2 , whereas Ga-DTPA shortens both T 1 and T 2 . The third problem is that the differential diagnosis of small lesions (mild lesions) cannot be performed because the S / N ratio of the MR signal is reduced as described above.
【０００９】[0009]
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に鑑
みてなされたもので、その目的は、軽度の虚血性心疾患
病変の鑑別診断をも可能とすると共に、そのために必要
とされる造影剤の投与量を低減することである。この目
的を達成するために、本発明は心筋に対して特異性を有
し、且つＳ／Ｎ比を低下させないＭＲＩ造影剤を提供す
ることを課題とする。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above circumstances, and it is an object of the present invention to enable a differential diagnosis of a mild ischemic heart disease lesion and to provide a contrast image required for the diagnosis. The purpose is to reduce the dose of the agent. In order to achieve this object, an object of the present invention is to provide an MRI contrast agent which has specificity for myocardium and does not lower the S / N ratio.
【００１０】[0010]
【課題を解決するための手段】本発明による心筋虚血部
特異性ＭＲＩ造影剤は、ＭＲＩにおける緩和時間を制御
することによりＭＲＩコントラストを高めるための造影
剤であって、The myocardial ischemia-specific MRI contrast agent according to the present invention is a contrast agent for enhancing MRI contrast by controlling the relaxation time in MRI,
【００１１】(a) 心筋虚血部に対して特異性を有するモ
ノクローナル抗体と、(b) 該モノクローナル抗体に結合
された、不対電子を有する原子および／または分子とを
具備したことを特徴とするものである。本発明のＭＲＩ
造影剤において、前記不対電子を有する原子および／ま
たは分子としては、次のものを用いることができる。 ＜常磁性金属＞遷移金属イオンおよび希土類元素イオ
ン、例えば、Ｃｒ3+，Ｆｅ3+，Ｍｎ2+，Ｃｕ2+，Ｅ
ｕ3+，Ｇｄ3+，Ｄｙ3+等。 ＜ニトロキシドラジカル分子＞[0011] It is characterized by comprising (a) a monoclonal antibody having specificity for a myocardial ischemic region, and (b) atoms and / or molecules having unpaired electrons bound to the monoclonal antibody. Is what you do. MRI of the present invention
In the contrast agent, the following atoms and / or molecules having unpaired electrons can be used. <Paramagnetic metal> Transition metal ion and rare earth element ion, for example, Cr 3+ , Fe 3+ , Mn 2+ , Cu 2+ , E
u 3+ , Gd 3+ , Dy 3+ and the like. <Nitroxide radical molecule>
【００１２】ピペリジン誘導体、ピロリジン誘導体、ド
キシル誘導体、プロキシル誘導体、シス- アゼトキシル
誘導体、トランス- アゼトキシル誘導体等。 ＜強磁性体＞マグネタイト（Ｆｅ3 Ｏ4 ）等[0012] Piperidine derivatives, pyrrolidine derivatives, doxyl derivatives, proxyl derivatives, cis-azetoxyl derivatives, trans-azetoxyl derivatives and the like. <Ferromagnetic material> Magnetite (Fe 3 O 4 )
【００１３】上記の常磁性金属は、これをキレート化合
物として用いるのが望ましい。キレート化のためのリガ
ンドとしては、例えばＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン
五酢酸）やＥＤＴＡ等、公知のものを用いることができ
る。The above paramagnetic metal is desirably used as a chelate compound. As a ligand for chelation, a known ligand such as DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid) or EDTA can be used.
【００１４】本発明のＭＲＩ造影剤において、前記心筋
に対して特異性を有するモノクローナル抗体としては、
例えば抗心筋ミオシンモノクローナル抗体を用いること
ができる。この抗心筋ミオシンモノクローナル抗体は、
IgＧクラスの免疫グロブリンである。In the MRI contrast agent of the present invention, the monoclonal antibody having specificity for the myocardium includes:
For example, an anti-cardiac myosin monoclonal antibody can be used. This anti-cardiac myosin monoclonal antibody
It is an immunoglobulin of the IgG class.
【００１５】本発明においては、前記不対電子を有する
原子および／または分子を、ポリマーリンケージを介し
て前記モノクローナル抗体に結合するのが望ましい。こ
のようなポリマーリンケージとしては、例えばポリ（L-
リジン）等を用いることができる。この構成によって、
一つのモノクローナル抗体分子に対し、前記不対電子を
有する原子および／または分子を多数（好ましくは30〜
60個）結合させることが可能である。In the present invention, it is desirable that the atom and / or molecule having the unpaired electron is bound to the monoclonal antibody via a polymer linkage. As such a polymer linkage, for example, poly (L-
Lysine) and the like. With this configuration,
For one monoclonal antibody molecule, a large number of atoms and / or molecules having unpaired electrons (preferably 30 to
60) can be combined.
【００１６】[0016]
【作用】本発明によるＭＲＩ造影剤は、前記不対電子を
有する原子および／または分子によって、緩和時間（Ｔ
1 ，Ｔ2 ）を短縮する作用を奏する。この作用機構は、
Ｇａ−ＤＴＰＡ等の従来のＭＲＩ造影剤と同じである。
即ち、この作用は不対電子がもっている大きな磁気モー
メントに起因する。The MRI contrast agent according to the present invention has a relaxation time (T) due to the atoms and / or molecules having the unpaired electrons.
1 , T 2 ). This mechanism of action
It is the same as a conventional MRI contrast agent such as Ga-DTPA.
That is, this action is caused by the large magnetic moment of the unpaired electron.
【００１７】一方、本発明のＭＲＩ造影剤においては、
結合されているモノクローナル抗体がＴ2 を延長するよ
うに作用する。これは、モノクローナル抗体が極めて嵩
高いため、緩和過程を抑制するように働くことによると
思われる。このため、従来のＧａ−ＤＴＰＡのようにＳ
／Ｎ比を低下させることなく、コントラストを向上する
ことが可能となる。On the other hand, in the MRI contrast agent of the present invention,
Monoclonal antibodies that bind acts to extend the T 2. This may be due to the fact that the monoclonal antibody is extremely bulky and acts to suppress the relaxation process. Therefore, as in the conventional Ga-DTPA, S
The contrast can be improved without lowering the / N ratio.
【００１８】加えて、心筋に対して特異性を有するモノ
クローナル抗体をキャリアに用いているため、本発明の
ＭＲＩ造影剤は心筋に対する臓器特異性を有している。
即ち、従来の造影剤のように生体内に均一に分布するこ
となく、抗原抗体反応によって心筋虚血部組織に選択的
に蓄積する。従って、少ない投与量で心筋虚血部組織の
鑑別診断を行うことができる。In addition, since a monoclonal antibody having specificity for myocardium is used as a carrier, the MRI contrast agent of the present invention has organ specificity for myocardium.
That is, they are not uniformly distributed in the living body as in the conventional contrast agent, but are selectively accumulated in the myocardial ischemic tissue by an antigen-antibody reaction. Therefore, differential diagnosis of the myocardial ischemic tissue can be performed with a small dose.
【００１９】以上詳述したように、本発明によるＭＲＩ
造影剤は、心筋虚血部に対して特異性を有し、且つＳ／
Ｎ比を低下させないため、軽度の虚血性心疾患病変の識
別診断をも可能にすると共に、必要とされる造影剤の投
与量を低減することができ、緩和時間（Ｔ１、Ｔ２）の
短縮効果を更に向上させることができる。 As described in detail above, the MRI according to the present invention
The contrast agent has specificity for the myocardial ischemic site, and
Since the N ratio is not reduced, it is possible to discriminate and diagnose a mild ischemic heart disease lesion, and it is possible to reduce the required dose of the contrast agent, and to reduce the relaxation time (T1, T2).
The shortening effect can be further improved.
【００２０】[0020]
【実施例】まず、抗心筋ミオシンモノクローナル抗体
（IgＧ）と、無水ＤＴＰＡ（キレート剤）とを中性溶液
中で反応させる。これによって両者は結合され、IgＧ−
ＤＴＰＡ複合体が得られる。First, an anti-cardiac myosin monoclonal antibody (IgG) is reacted with anhydrous DTPA (chelating agent) in a neutral solution. As a result, the two are linked, and the IgG-
A DTPA complex is obtained.
【００２１】次に、上記のIgＧ−ＤＴＰＡ複合体と、Ｇ
ｄ3+とをクエン酸緩衝液中において混合する。これによ
り、Ｇｄ3+とＤＰＴＨとの間でキレート形成が行われ
る。その結果、IgＧ−ＤＰＴＨ−Ｇｄ3+複合体として、
本発明のＭＲＩ造影剤が得られる。Next, the above-mentioned IgG-DTPA complex and G
and d 3+ in citrate buffer. Thereby, chelation is formed between Gd 3+ and DPTH. As a result, as an IgG-DPTH-Gd 3+ complex,
An MRI contrast agent of the present invention is obtained.
【００２２】上記で得られたＭＲＩ造影剤を用い、虚血
性心疾患患者のＭＲＩを撮像すれば、従来のＭＲＩ造影
剤よりも少ない投与量で、心筋硬塞や狭心症等の鑑別診
断を行うことができる。しかも、高いＳ／Ｎ比が得られ
るから、軽度の病変部位をも充分なコントラストで画像
化することができ、従って初期症状の診断が可能とな
る。When MRI of an ischemic heart disease patient is imaged using the MRI contrast medium obtained above, a differential diagnosis of myocardial infarction and angina can be performed with a smaller dose than a conventional MRI contrast medium. It can be carried out. In addition, since a high S / N ratio can be obtained, even a mild lesion can be imaged with sufficient contrast, so that diagnosis of early symptoms can be made.
【００２３】[0023]
【発明の効果】以上詳述したように、本発明によるＭＲ
Ｉ造影剤は心筋虚血部に対して特異性を有し、且つＳ／
Ｎ比を低下させないため、軽度の虚血性心疾患病変の鑑
別診断をも可能とすると共に、そのために必要とされる
造影剤の投与量を低減することができる等、顕著な効果
を奏するものである。As described in detail above, the MR according to the present invention is used.
I contrast agent has specificity for myocardial ischemia and
Because it does not lower the N-ratio, it enables not only differential diagnosis of mild ischemic heart disease lesions, but also has a remarkable effect, such as a reduction in the dose of a contrast agent required for the purpose. is there.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 49/00 A61B 5/055 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Fields surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) A61K 49/00 A61B 5/055 CA (STN) EMBASE (STN) MEDLINE (STN)
Claims (5)
によりＭＲＩコントラストを高めるための造影剤であっ
て、 心筋虚血部に対して特異性を有するモノクローナル抗体
と、ポリマーリンケージを介して 該モノクローナル抗体に結
合された、不対電子を有する原子および／または分子と
を備え、該不対電子を有する原子および／または分子は、モノク
ローナル抗体１個当り３０〜６０個結合されている こと
を特徴とするＭＲＩ造影剤。1. A contrast agent for enhancing MRI contrast by controlling the relaxation time in MRI, a monoclonal antibody with specificity for myocardial ischemia unit, to the monoclonal antibody via a polymer linkage Bonded to atoms and / or molecules with unpaired electrons
The provided, atoms and / or molecules having said non pair electrons monochromator
An MRI contrast agent, wherein 30 to 60 antibodies are bound per one ronal antibody .
は分子は、常磁性金属イオン、ニトロキシドラジカル分
子、強磁性体の中から選択されることを特徴とする請求
項１記載のＭＲＩ造影剤。2. The MRI contrast agent according to claim 1, wherein the atoms and / or molecules having unpaired electrons are selected from paramagnetic metal ions, nitroxide radical molecules, and ferromagnetic substances.
で含まれることを特徴とする請求項２記載のＭＲＩ造影
剤。3. The MRI contrast agent according to claim 2, wherein the paramagnetic metal is contained in the form of a chelate compound.
ジンであることを特徴とする請求項１記載のＭＲＩ造影
剤。 4. The polymer linkage according to claim 1, wherein
The MRI contrast according to claim 1, wherein the MRI is a gin.
Agent.
モノクローナル抗体は、抗心筋ミオシンモノクローナル
抗体であることを特徴とする請求項１記載のＭＲＩ造影
剤。5. The MRI contrast agent according to claim 1, wherein the monoclonal antibody having specificity for the myocardial ischemic part is an anti-cardiac myosin monoclonal antibody.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP31497291A JP3152706B2 (en) | 1991-11-28 | 1991-11-28 | MRI contrast agent having myocardial specificity |
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148160A JPH05148160A (en) | 1993-06-15 |
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Families Citing this family (3)
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1991
- 1991-11-28 JP JP31497291A patent/JP3152706B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．２３，Ｓｕｐｐｌ．１，（１９８８）ｐ．Ｓ２９２−Ｓ２９３ |
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