JP3133250B2 - FDG synthesizer using disposable cartridge - Google Patents
FDG synthesizer using disposable cartridgeInfo
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Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】この発明は、陽電子放射断層
画像(Positron Emission Tomography)（以下ＰＥＴとい
う）システムにおける標識化合物としてのＦＤＧを合成
する装置に関する。[0001] 1. Field of the Invention [0002] The present invention relates to an apparatus for synthesizing FDG as a labeling compound in a positron emission tomography (PET) system.
【０００２】[0002]
【従来の技術】医療分野において、人体内部の状態を画
像によって観察し診断する方法の一つとして、近年、陽
電子を出す物質を用いたＰＥＴシステムによる画像診断
法が注目されている。ＰＥＴシステムによる画像診断法
によれば、ガンなどの疾患の形態画像のみならず、体内
における血液や酸素の動きなどの機能画像を得ることが
でき、脳障害や心臓病などの診断に大きな威力が発揮さ
れる。2. Description of the Related Art In the medical field, as one of methods for observing and diagnosing the state of the inside of a human body by using an image, an image diagnosis method using a PET system using a substance that emits a positron has recently attracted attention. According to the diagnostic imaging method using the PET system, not only morphological images of diseases such as cancer, but also functional images such as movements of blood and oxygen in the body can be obtained, which has great power in diagnosing brain disorders and heart diseases. Be demonstrated.
【０００３】ＰＥＴシステムは、短半減期の放射性同位
元素を用いた画像診断システムであって、システムの概
略は次の通りである。 （１）サイクロトロンにおいてイオンを高エネルギーに
加速する。 （２）加速されたイオンを、反応容器であるターゲット
ボックスにおいて、ターゲットと呼ばれる材料に照射す
ることにより、放射性核種を生成する。 （３）上記放射性核種を原料とし、標識化合物合成装置
において、人体に投与できる放射性同位元素で標識され
た化合物を調製する。 （４）このようにして調製された標識化合物を人体内に
投与し、そして、スキャナによって人体内に取り込まれ
た上記標識化合物の分布を検出し、検出結果をコンピュ
ータにより画像化する。The PET system is a diagnostic imaging system using a short half-life radioisotope, and the outline of the system is as follows. (1) Accelerate ions to high energy in a cyclotron. (2) A radioactive nuclide is generated by irradiating accelerated ions to a material called a target in a target box as a reaction vessel. (3) Using the radionuclide as a raw material, a compound labeled with a radioisotope that can be administered to the human body is prepared in a labeled compound synthesizer. (4) The labeled compound thus prepared is administered into a human body, the distribution of the labeled compound taken into the human body is detected by a scanner, and the detection result is imaged by a computer.
【０００４】ＰＥＴシステム用の標識化合物としてＦＤ
Ｇ(Fluoro deoxy glucose)が知られている。ＦＤＧはグ
ルコースの一部を陽電子放出核種のＦ−18（半減期１１
９．７分）に置き換えた標識化合物であり、脳の機能や
悪性腫瘍の診断に使用されている。FD as a labeling compound for PET systems
G (Fluoro deoxy glucose) is known. FDG converts a portion of glucose to the positron emitting nuclide F-18 (half-life 11
9.7 minutes), and is used for brain function and diagnosis of malignant tumors.
【０００５】ＦＤＧの合成方法として、Hamacher等の方
法が知られている。この方法は、放射性同位元素である
Ｆ−18を化合物に結合させる標識反応の工程、および、
標識した中間生成物から保護基（通常アセチル基）を分
離する加水分解反応の工程からなっている。図１に従来
のＦＤＧの合成方法を示す。[0005] As a method for synthesizing FDG, Hamacher et al. Is known. This method comprises the steps of a labeling reaction for binding a radioisotope F-18 to a compound, and
It consists of a hydrolysis reaction step of separating a protecting group (usually an acetyl group) from the labeled intermediate product. FIG. 1 shows a conventional FDG synthesis method.
【０００６】図示しないサイクロトロンで加速したプロ
トン粒子をＯ−18水に照射し、ターゲットボックス内で
Ｆ−18マイナスイオンを製造する。このように製造し
た、Ｆ−18マイナスイオンが含まれているＯ−18水（以
下ターゲット水という）をターゲットボックス１から取
り出して、図１に示すように、ターゲット水中間容器２
に送る。次いで、ターゲット水中間容器２からターゲッ
ト水を陰イオン交換樹脂３に通して、Ｆ−18マイナスイ
オンを陰イオン交換樹脂でトラップし、Ｏ−18水を回収
容器４に回収する。[0006] O-18 water is irradiated with proton particles accelerated by a cyclotron (not shown) to produce F-18 negative ions in a target box. The thus produced O-18 water containing F-18 negative ions (hereinafter referred to as target water) is taken out of the target box 1 and, as shown in FIG.
Send to Next, the target water from the target water intermediate container 2 is passed through the anion exchange resin 3, the F-18 negative ions are trapped by the anion exchange resin, and the O-18 water is collected in the collection container 4.
【０００７】次いで、炭酸カリウム水溶液を容器５から
シリンジ６で吸い取り、そして、陰イオン交換樹脂３に
流して、Ｆ−18を抽出する。このように抽出されたＦ−
18は反応容器７へ送られる。次いで、Kryptofix222のア
セトニトリル溶液を容器８から反応容器７に送る。次い
で、反応容器７を加熱して容器内の水分を蒸発させる。
更に、容器内の水分が蒸発した後、アセトニトリルを容
器９からシリンジ１０で吸い取り、そして、反応容器７
に送り、再度、反応容器７を加熱して容器内の水分を充
分に蒸発させる。[0007] Next, the aqueous potassium carbonate solution is sucked from the container 5 with the syringe 6 and then flown into the anion exchange resin 3 to extract F-18. The F- extracted in this way
18 is sent to the reaction vessel 7. Next, an acetonitrile solution of Kryptofix 222 is sent from the container 8 to the reaction container 7. Next, the reaction vessel 7 is heated to evaporate the water in the vessel.
Further, after the water in the container evaporates, acetonitrile is sucked from the container 9 with the syringe 10, and
The reaction vessel 7 is heated again to sufficiently evaporate the water in the vessel.
【０００８】次いで、反応容器７の蒸発が充分に行われ
た後、反応基質である1,3,4,6-Tetra-0-acetyl-2-0-tri
fluoromethanesulfonyl-β-D-mannopyranose（以下トリ
フレートという）のアセトニトリル溶液を容器１１から
反応容器７に送り、そして、８０℃の温度で約５分間、
標識反応を行う。Then, after the reaction vessel 7 is sufficiently evaporated, the reaction substrate 1,3,4,6-Tetra-0-acetyl-2-0-tri
An acetonitrile solution of fluoromethanesulfonyl-β-D-mannopyranose (hereinafter referred to as triflate) is sent from the vessel 11 to the reaction vessel 7, and then at a temperature of 80 ° C. for about 5 minutes.
Perform labeling reaction.
【０００９】次いで、標識反応の終了後、水を容器１２
からシリンジ１３で吸い取って、反応容器７に送る。次
いで、反応容器７内の溶液を反応容器７からSepPakC-18
カートリッジ１４に通して、反応中間体である、溶液中
の4-acetyl-FDGを前記カートリッジ１４にトラップさ
せ、未反応のＦ−18およびKryptofix222を含む廃液を廃
液容器１５に送る。このように、4-acetyl-FDGは、未反
応のＦ−18およびKryptofix222から分離される。Then, after completion of the labeling reaction, water is added to the container 12.
Is sucked with a syringe 13 and sent to the reaction vessel 7. Next, the solution in the reaction vessel 7 is separated from the reaction vessel 7 by SepPakC-18.
Through the cartridge 14, 4-acetyl-FDG in the solution, which is a reaction intermediate, is trapped in the cartridge 14, and the waste liquid containing unreacted F-18 and Kryptofix 222 is sent to the waste liquid container 15. Thus, 4-acetyl-FDG is separated from unreacted F-18 and Kryptofix222.
【００１０】次いで、アセトニトリルを容器９からシリ
ンジ１０で吸い取り、精製した前記反応中間体を、カー
トリッジ１４から抽出して、再度、反応容器７に送る。
次いで、反応容器７を加熱して有機溶媒を蒸発させた
後、塩酸水溶液を容器１６からシリンジ１７で吸い取っ
て、反応容器７に加える。次いで、反応容器７を１３０
℃の温度で１０〜２０分間加熱して、加水分解反応を行
う。Next, acetonitrile is sucked from the container 9 with the syringe 10, and the purified reaction intermediate is extracted from the cartridge 14 and sent to the reaction container 7 again.
Next, after heating the reaction vessel 7 to evaporate the organic solvent, the aqueous hydrochloric acid solution is sucked from the vessel 16 with the syringe 17 and added to the reaction vessel 7. Next, the reaction vessel 7 is
The hydrolysis reaction is performed by heating at a temperature of 10C for 10 to 20 minutes.
【００１１】次いで、加水分解反応の終了後、水を容器
１２からシリンジで吸い取って、反応容器７に加える。
次いで、このように処理した反応容器７内の溶液をイオ
ン遅延樹脂カラム１８、精製カラム１９に順次通して、
合成されたＦＤＧをＦＤＧ容器２０に収容する（以下、
先行技術１という）。Then, after the completion of the hydrolysis reaction, water is sucked from the container 12 with a syringe and added to the reaction container 7.
Next, the solution in the reaction vessel 7 thus treated is sequentially passed through the ion delay resin column 18 and the purification column 19,
The synthesized FDG is stored in the FDG container 20 (hereinafter, referred to as FDG container 20).
Prior art 1).
【００１２】先行技術１において、イオン遅延樹脂の代
わりに水酸化ナトリウム水溶液を使用して、中和反応に
よって塩酸を除去する以外は、先行技術１と同一プロセ
スで処理して、合成されたＦＤＧを得る（以下、先行技
術２という）。In the prior art 1, the FDG synthesized was processed by the same process as in the prior art 1 except that an aqueous solution of sodium hydroxide was used instead of the ion-delay resin to remove hydrochloric acid by a neutralization reaction. (Hereinafter referred to as Prior Art 2).
【００１３】先行技術１および２においては、標識反応
時にKryptofix222またはテトラブチルアンモニウム炭酸
水素塩（ＴＢＡＨＣＯ3 ）の相間移動触媒を添加するの
で、添加したこれ等相間移動触媒を除去するプロセスが
必要になる。更に、上述した相間移動触媒を使用するた
め、水分を蒸発乾固によって完全に除去する必要があ
り、水分の除去に時間がかかるという問題点がある。更
に、Ｏ−18水の回収のために、陰イオン交換樹脂を使用
する特別のプロセスが必要であり、ＦＤＧ合成操作プロ
セスが複雑になるという問題点がある。Ｆ−18の半減期
は約２時間であり、合成に時間がかかり過ぎるとＦＤＧ
の収量を低下させるという問題点がある。In the prior arts 1 and 2, a phase transfer catalyst of Kryptofix222 or tetrabutylammonium bicarbonate (TBAHCO 3 ) is added at the time of the labeling reaction, so a process for removing the added phase transfer catalyst is required. . Furthermore, since the above-mentioned phase transfer catalyst is used, it is necessary to completely remove water by evaporation to dryness, and there is a problem that it takes time to remove water. Furthermore, a special process using an anion exchange resin is required for the recovery of O-18 water, and there is a problem that the process of synthesizing the FDG becomes complicated. The half-life of F-18 is about 2 hours, and if synthesis takes too long, FDG
There is a problem that the yield of coconut is reduced.
【００１４】更に、加水分解時に塩酸水溶液または水酸
化ナトリウム水溶液を収容する容器が必要であり、そし
て、塩酸水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を除去す
るためのイオン遅延樹脂または中和用の試薬が必要であ
る。更に、イオン遅延樹脂を使用するときは、イオン遅
延樹脂中に細菌が繁殖し易く、樹脂中に細菌毒素（パイ
ロジェン）が混入し易いため、使用前に充分にイオン遅
延樹脂を洗浄する必要がある。更に、中和反応を利用す
るときは、加水分解反応中に塩酸または水酸化ナトリウ
ムが失われるので、正確に等量の反応を行わせることが
困難であり、そのためにリン酸バッフアー等を用いる
と、ＦＤＧ中に不純物のリン酸等が混入してしまうとい
う問題点がある。更に、毎回試薬および反応容器を交換
し、配管およびバルブ類の接液部の洗浄を行う必要があ
る。その結果、合成の都度、毎回装置をセットアップす
る必要があり、合成したＦＤＧの品質がばらつく原因に
なる。更に、合成作業が煩雑であり、合成作業のミスに
よって合成に失敗することがある。ＰＥＴ診断は使用す
る放射性同位元素の半減期が極めて短いので、病院内で
薬剤合成を行いながら患者の準備を同時に進めることが
要求され、合成失敗またはＦＤＧ製造量のバラツキは患
者の臨床スケジュールに大きな影響を及ぼすという問題
点がある。Further, a container for accommodating an aqueous hydrochloric acid solution or an aqueous sodium hydroxide solution during the hydrolysis is required, and an ion retarding resin or a neutralizing reagent for removing the aqueous hydrochloric acid solution or the aqueous sodium hydroxide solution is required. is there. Furthermore, when using an ion-delay resin, it is necessary to sufficiently wash the ion-delay resin before use, since bacteria easily propagate in the ion-delay resin and bacterial toxins (pyrogen) are easily mixed in the resin. . Furthermore, when using a neutralization reaction, hydrochloric acid or sodium hydroxide is lost during the hydrolysis reaction, so that it is difficult to carry out an exact equivalent amount of the reaction. However, there is a problem that phosphoric acid and the like as impurities are mixed in the FDG. Further, it is necessary to replace the reagent and the reaction container each time, and to wash the liquid contact parts of the pipes and valves. As a result, it is necessary to set up the apparatus every time synthesis is performed, which causes a variation in the quality of the synthesized FDG. Further, the synthesizing operation is complicated, and the synthesizing operation may fail due to an error in the synthesizing operation. Since PET diagnosis has a very short half-life of the radioisotope used, it is necessary to simultaneously prepare a patient while performing drug synthesis in a hospital, and synthesis failure or variation in FDG production is greatly affected by a patient's clinical schedule. There is a problem of affecting.
【００１５】[0015]
【発明が解決しようとする課題】従って、この発明の目
的は、先行技術の有する上述した問題点を解決するため
になされたものであって、ＦＤＧ合成の準備操作が簡略
化され、ＦＤＧ合成装置におけるプロセスが簡略化さ
れ、合成収率が向上し、そして、合成時間が短縮化さ
れ、更に品質の均一化および品質管理が容易にできるＦ
ＤＧ合成装置を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION Therefore, an object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and the preparation operation of FDG synthesis is simplified, and the FDG synthesis apparatus is simplified. The process of the above is simplified, the synthesis yield is improved, the synthesis time is shortened, and the uniformity of quality and quality control can be easily controlled.
An object of the present invention is to provide a DG synthesis device.
【００１６】[0016]
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上述した
問題を解決すべく鋭意研究を重ねた。その結果、ＦＤＧ
合成装置を、使い捨て可能なカートリッジ部と、そし
て、バルブを駆動するバルブ駆動部、シリンジを駆動す
るシリンジ駆動部、カラムを加熱するヒータ部、およ
び、液体搬送用および乾燥用のガス供給部からなる合成
装置本体とからなるように構成することによって、上述
した問題を解決することができることを知見した。この
発明は、上記知見に基づいてなされたものであって、使
い捨て可能なカートリッジ部と、そして、バルブを駆動
するバルブ駆動部、シリンジを駆動するシリンジ駆動
部、カートリッジ式陽イオン交換樹脂カラムを加熱する
ヒータ部、および、液体搬送用およびカートリッジ式標
識反応用樹脂カラム乾燥用のガス供給部からなる合成装
置本体とからなっており、前記カートリッジ部に、Ｆ−
１８マイナスイオンが含まれているＯ−１８水に含まれ
ているＦ−18マイナスイオンをトラップし、次いで前記
Ｆ−18マイナスイオンと１，３，４，６−テトラ−０−
アセチル−２−０−トリフルオロメタンスルホニル−β
−Ｄ−マンノピラノースとの間で標識反応を行うため
の、固定化相間移動触媒樹脂を充填したカラムからなる
カートリッジ式標識反応用樹脂カラム、および、前記標
識反応によって得られた中間生成物をＨ＋ 型に調製し
た陽イオン交換樹脂に接触させ、加水分解反応を行うた
めのカートリッジ式陽イオン交換樹脂カラムが取り付け
られ、前記カートリッジ部に、前記標識反応用樹脂カラ
ム、前記陽イオン交換樹脂カラムを連絡するラインおよ
び切り替えバルブが組み込まれ、前記２つのカラムは、
前記カートリッジ部の外部に取り付けられ、前記ライン
および前記切り替えバルブは、前記カートリッジ部の内
部に組み込まれていることに特徴を有するものである。 Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned problems. As a result, FDG
The synthesizer comprises a disposable cartridge unit, and a valve drive unit for driving a valve, a syringe drive unit for driving a syringe, a heater unit for heating a column, and a gas supply unit for liquid transport and drying. It has been found that the above-described problem can be solved by configuring the apparatus with the synthesis apparatus main body. this
The invention has been made based on the above findings, and
Drives disposable cartridge and valve
Valve drive section, syringe drive to drive the syringe
Section, heating cartridge type cation exchange resin column
Heater section and liquid transport and cartridge type markings
Synthetic equipment consisting of gas supply for drying resin column
And a main body.
Contained in O-18 water containing 18 negative ions
Trapped F-18 negative ions, and then
F-18 negative ion and 1,3,4,6-tetra-0-
Acetyl-2-0-trifluoromethanesulfonyl-β
For performing a labeling reaction with -D-mannopyranose
Consists of a column packed with immobilized phase transfer catalyst resin
A cartridge-type resin column for labeling reaction, and the label
The intermediate product obtained by the reaction
Contacted with a cation exchange resin to perform a hydrolysis reaction.
Cartridge type cation exchange resin column is installed
The cartridge part is provided with the resin color for the labeling reaction.
Line connecting the cation exchange resin column
And a switching valve are incorporated, and the two columns are
The line attached to the outside of the cartridge unit
And the switching valve is provided in the cartridge unit.
It is characterized in that it is incorporated in a part.
【００１７】即ち、先ず、標識反応を行う従来の反応容
器の代わりに、ポリスチレン樹脂に、ホスホニウム塩ま
たはピリジニウム塩を固定化することからなる固定化相
間移動触媒樹脂を充填した、使い捨て可能なカートリッ
ジ式のカラムを使用し、そして、加水分解反応容器の代
わりに、陽イオン交換樹脂を充填した、使い捨て可能な
カートリッジ式のカラムを使用し、更に、使い捨て可能
なカートリッジ式の精製カラム、各種容器を使用し、次
いで、これ等を使い捨て可能なカートリッジ部に取付
け、そして、各カラム、各種容器、シリンジ間を連絡す
るライン、切り替えバルブを上記カートリッジ部に組み
込んで、全体として使い捨て可能なカートリッジ部とし
て構成し、合成装置本体にワンタッチでセットすること
により、ＦＤＧ合成プロセスが簡略化され、合成収率が
向上し、そして、合成時間が短縮化されたＦＤＧ合成装
置を得ることができることを知見した。That is, first, instead of a conventional reaction vessel for performing a labeling reaction, a disposable cartridge type in which a polystyrene resin is filled with an immobilized phase transfer catalyst resin obtained by immobilizing a phosphonium salt or a pyridinium salt. Use a disposable cartridge type column filled with cation exchange resin, and use a disposable cartridge type purification column and various containers instead of the hydrolysis reaction vessel. Then, these are attached to a disposable cartridge part, and each column, various containers, a line connecting between syringes, and a switching valve are incorporated in the cartridge part to constitute a disposable cartridge part as a whole. , By one-touch setting on the synthesizer body, FDG synthesis Process is simplified, improved synthesis yield, and was found that it is possible to synthesize time obtain FDG synthesizer that is shortened.
【００１８】本発明の使い捨てカートリッジを使用する
ＦＤＧ合成装置は、上記知見に基づいてなされたもので
あって、使い捨て可能なカートリッジ部と、そして、バ
ルブを駆動するバルブ駆動部、シリンジを駆動するシリ
ンジ駆動部、カラムを加熱するヒータ部、および、液体
搬送用および乾燥用のガス供給部からなる合成装置本体
とからなっており、前記カートリッジ部に、ターゲット
水に含まれているＦ−18マイナスイオンをトラップし、
次いで前記Ｆ−18マイナスイオンとトリフレートとの間
で標識反応を行うための、固定化相間移動触媒樹脂を充
填したカラムからなるカートリッジ式標識反応用樹脂カ
ラム、および、前記標識反応によって得られた中間生成
物をＨ+ 型に調製した陽イオン交換樹脂に接触させ、加
水分解反応を行うためのカートリッジ式陽イオン交換樹
脂カラムを取付け、そして、前記カートリッジ部に、前
記標識反応用樹脂カラム、前記陽イオン交換樹脂カラム
を連絡するラインおよび切り替えバルブを組み込むこと
を特徴とするものである。An FDG synthesizing apparatus using a disposable cartridge according to the present invention has been made based on the above findings, and comprises a disposable cartridge section, a valve driving section for driving a valve, and a syringe for driving a syringe. A drive unit, a heater unit for heating the column, and a synthesis apparatus main body including a gas supply unit for liquid transport and drying, and the cartridge unit includes F-18 negative ions contained in target water. Trap
Subsequently, a cartridge-type labeling reaction resin column consisting of a column packed with an immobilized phase transfer catalyst resin for performing a labeling reaction between the F-18 negative ion and triflate, and the labeling reaction obtained. The intermediate product is brought into contact with a cation exchange resin prepared in H + type, a cartridge type cation exchange resin column for performing a hydrolysis reaction is attached, and the labeling reaction resin column, A line connecting the cation exchange resin column and a switching valve are incorporated.
【００１９】[0019]
【発明の実施の形態】次に、この発明を、図面を参照し
ながら説明する。図２は、この発明のＦＤＧ合成装置の
１実施態様を示す概略説明図である。本発明の装置は、
図示しない、バルブを駆動するバルブ駆動部、シリンジ
を駆動するシリンジ駆動部、カラムを加熱するヒータ
部、および、液体搬送用および乾燥用のガス供給部から
なる合成装置本体と、そして、図２に示す、合成装置本
体にワンタッチでセットすることができる、カートリッ
ジ式標識反応用樹脂カラム、カートリッジ式陽イオン交
換樹脂カラムおよび各種容器が取り付けら、そして、標
識反応用樹脂カラム、陽イオン交換樹脂カラム、精製カ
ラムを連絡するラインおよび切り替えバルブが組み込ま
れた使い捨て可能なカートリッジ部３０からなってい
る。Next, the present invention will be described with reference to the drawings. FIG. 2 is a schematic explanatory view showing one embodiment of the FDG synthesizing apparatus of the present invention. The device of the present invention
A not-shown valve driving unit for driving a valve, a syringe driving unit for driving a syringe, a heater unit for heating a column, and a synthesizing apparatus main body including a gas supply unit for liquid transport and drying, and FIG. As shown, a cartridge-type labeling reaction resin column, cartridge-type cation exchange resin column and various containers that can be set with one touch to the synthesis apparatus main body are attached, and a labeling reaction resin column, a cation exchange resin column, It consists of a disposable cartridge section 30 incorporating a line connecting the purification column and a switching valve.
【００２０】この発明のカートリッジ式陽イオン交換樹
脂カラムにおいては、カラムを通過する、有機溶媒を含
む中間生成物の流速とカラム内の温度を調整して、カラ
ム内で溶媒が蒸発する速度より新たにカラムに流れてく
る溶媒の速度を遅くすることによって、陽イオン交換樹
脂カラム内で溶媒を蒸発除去して、有機溶媒が除去され
た、ＦＤＧの中間生成物をカラムの樹脂に接触させる。In the cartridge type cation exchange resin column of the present invention, the flow rate of the intermediate product containing the organic solvent, which passes through the column, and the temperature in the column are adjusted so that the rate at which the solvent evaporates in the column is higher than the rate at which the solvent evaporates. By reducing the speed of the solvent flowing into the column, the solvent is evaporated off in the cation exchange resin column, and the intermediate product of FDG, from which the organic solvent has been removed, is brought into contact with the resin of the column.
【００２１】カートリッジ式陽イオン交換樹脂カラム
は、カラム内の温度を調整するための加熱手段と、有機
溶媒を含む中間生成物の流速を制御するための流速制御
手段とを有している。加熱手段によって、カラム内を９
０〜１５０℃の範囲内の温度に調整し、そして、流速制
御手段によって、有機溶媒を含む中間生成物の流速を、
０．５〜１．５ｃｃ／分の範囲内に制御する。The cartridge type cation exchange resin column has a heating means for adjusting the temperature in the column and a flow rate control means for controlling the flow rate of the intermediate product containing the organic solvent. By heating means, the inside of the column is 9
The temperature is adjusted to a temperature in the range of 0 to 150 ° C., and the flow rate of the intermediate product containing the organic solvent is controlled by flow rate control means.
Control is performed within the range of 0.5 to 1.5 cc / min.
【００２２】この発明の陽イオン交換樹脂カラムとし
て、水分を含んだ状態の陽イオン交換樹脂、または、乾
燥した状態の陽イオン交換樹脂を使用することができ
る。水分を含んだ状態の陽イオン交換樹脂を使用すると
きは、充分な量の陽イオン交換樹脂を使用することが好
ましい。乾燥した状態の陽イオン交換樹脂を使用すると
きは、有機溶媒と中間生成物の分離が容易になり、少量
の陽イオン交換樹脂で有効な加水分解率が達成できる。
なお、乾燥した状態の陽イオン交換樹脂を使用するとき
は、加水分解時に水を添加する必要がある。As the cation exchange resin column of the present invention, a cation exchange resin containing water or a cation exchange resin in a dry state can be used. When using a cation exchange resin containing water, it is preferable to use a sufficient amount of the cation exchange resin. When a cation exchange resin in a dry state is used, separation of an organic solvent and an intermediate product becomes easy, and an effective hydrolysis rate can be achieved with a small amount of the cation exchange resin.
When a dried cation exchange resin is used, it is necessary to add water at the time of hydrolysis.
【００２３】図２において、４はカートリッジ式標識反
応用樹脂カラムであり、１７はカートリッジ式陽イオン
交換樹脂カラムである。カートリッジ式標識反応用樹脂
カラム４は、ポリスチレン樹脂にホスホニウム塩または
ピリジニウム塩を固定化した、即ち、固定化ホスホニウ
ム塩または固定化ピリジニウム塩からなる固定化相間移
動触媒樹脂を充填したカラムからなっている。樹脂カラ
ム４では、ターゲット水を通過させて、ターゲット水に
含まれているＦ−18マイナスイオンをトラップし、次い
で、アセトニトリル溶液を通過させて、カラム内を乾燥
させ、そして、次いで、トリフレート溶液を通過させ
て、トラップされたＦ−18マイナスイオンとトリフレー
トとの間で標識反応が行われる。In FIG. 2, reference numeral 4 denotes a cartridge type resin column for labeling reaction, and reference numeral 17 denotes a cartridge type cation exchange resin column. The cartridge type labeling resin column 4 is a column in which a phosphonium salt or a pyridinium salt is immobilized on a polystyrene resin, that is, a column filled with an immobilized phase transfer catalyst resin composed of an immobilized phosphonium salt or an immobilized pyridinium salt. . In the resin column 4, the target water is passed through to trap F-18 negative ions contained in the target water, then the acetonitrile solution is passed through, the inside of the column is dried, and then the triflate solution To perform a labeling reaction between the trapped F-18 anion and triflate.
【００２４】標識反応用樹脂カラム４を通過し、トラッ
プされたＦ−18マイナスイオンと分離されたＯ−18水
は、バルブ１１操作によって、回収容器５に回収され、
アセトニトリル溶液等は、バルブ操作によって、廃液容
器１２に回収される。上述したように、標識反応用樹脂
カラムにおいて、Ｆ−18マイナスイオンがトラップさ
れ、そして、次いで標識反応が行われるので、Ｏ−18水
の回収のための別個のプロセスが不要になり、標識反応
を阻害する水分の除去が、反応容器をカラム化すること
によって、有機溶媒をカラムに通すだけで、カラム内の
水分除去が可能になる。更に、触媒が樹脂に固定化され
ているため、触媒を分離除去する別個のプロセスが不要
になると共に、標識反応率が向上する。更に、標識反応
用樹脂カラム４はカートリッジ式であるので、容易に交
換することが可能であり、セットアップが容易であり、
そして、ＦＤＧ合成収量・品質のバラツキを防止でき
る。The O-18 water which has passed through the labeling reaction resin column 4 and has been separated from the trapped F-18 negative ions is recovered in the recovery container 5 by operating the valve 11.
The acetonitrile solution and the like are collected in the waste liquid container 12 by operating a valve. As described above, in the resin column for labeling reaction, F-18 negative ions are trapped and then the labeling reaction is performed, so that a separate process for recovering the O-18 water is not required, and the labeling reaction is performed. By removing the water that hinders the reaction, by forming the reaction vessel into a column, the water in the column can be removed only by passing the organic solvent through the column. Further, since the catalyst is fixed to the resin, a separate process for separating and removing the catalyst is not required, and the labeling reaction rate is improved. Furthermore, since the labeling reaction resin column 4 is of a cartridge type, it can be easily replaced and set up is easy.
And the variation of the FDG synthesis yield and quality can be prevented.
【００２５】カートリッジ式陽イオン交換樹脂カラム１
７においては、標識反応用樹脂カラム４で標識反応によ
って標識された中間生成物から保護基（通常アセチル
基）を分離する加水分解反応のプロセスが行われる。即
ち、Ｆ−18マイナスイオンがトラップされた樹脂カラム
４にトリフレート溶液を通過させ、標識反応によって生
成した溶液を、Ｈ+ 型に調製した陽イオン交換樹脂に接
触させ、同時にアセトニトリルを蒸発させ、１３０℃の
温度で１０〜１５分間加水分解反応を行う。従って、加
水分解反応時に、塩酸水溶液または水酸化ナトリウム水
溶液が不要となり、反応容器が要らなくなる。更に、陽
イオン交換樹脂カラム１７はカートリッジ式であるの
で、容易に交換することが可能であり、セットアップが
容易であり、そして、ＦＤＧ合成収量・品質のバラツキ
を防止できる。Cartridge type cation exchange resin column 1
In 7, a hydrolysis reaction process for separating a protecting group (usually an acetyl group) from an intermediate product labeled by the labeling reaction in the labeling resin column 4 is performed. That is, the triflate solution is passed through a resin column 4 in which F-18 negative ions are trapped, and the solution generated by the labeling reaction is brought into contact with a cation exchange resin prepared in an H + type, and at the same time, acetonitrile is evaporated. The hydrolysis reaction is performed at a temperature of 130 ° C. for 10 to 15 minutes. Therefore, during the hydrolysis reaction, an aqueous hydrochloric acid solution or an aqueous sodium hydroxide solution becomes unnecessary, and a reaction vessel becomes unnecessary. Further, since the cation exchange resin column 17 is of a cartridge type, it can be easily replaced, the setup is easy, and the variation in the yield and quality of FDG synthesis can be prevented.
【００２６】加水分解反応を行った後、無菌水を加え
て、精製カラム２５を通過させて、ＦＤＧを合成する。
即ち、加水分解後は、水で流し出すだけの簡単な操作で
ＦＤＧを水溶液中に得ることができる。After performing the hydrolysis reaction, sterile water is added, and the mixture is passed through the purification column 25 to synthesize FDG.
That is, after the hydrolysis, FDG can be obtained in an aqueous solution by a simple operation of flowing out with water.
【００２７】ターゲット水容器１、アセトニトリル容器
７、トリフレ−ト容器１４、無菌水容器２０、シリンジ
ポンプ２、６、２１は、カートリッジ部３０に取り付け
られる。カートリッジのコネクターは、取り付け、取り
外しが容易である。例えば、ルアー型のコネクターが好
ましい。バルブ３、９、１０、８、１３、１１、１５、
１６、１８、２２、１９は、３方切り替えバルブであ
る。バルブとバルブまたはコネクターの間を連絡するラ
イン（接液部）はテフロンチューブまたはポリプロピレ
ンチューブからなっている。更に、ラインはカートリッ
ジ部３０自体に直接貫通孔等を形成してもよい。The target water container 1, acetonitrile container 7, triflate container 14, sterile water container 20, and syringe pumps 2, 6, 21 are attached to the cartridge unit 30. Cartridge connectors are easy to install and remove. For example, a luer-type connector is preferable. Valves 3, 9, 10, 8, 13, 11, 15,
16, 18, 22, and 19 are three-way switching valves. The line (liquid contact part) connecting between the valve and the valve or connector is made of a Teflon tube or a polypropylene tube. Further, the line may directly form a through hole or the like in the cartridge unit 30 itself.
【００２８】[0028]
【実施例】本発明の装置を実施例によって、詳細に説明
する。本発明の装置において使用するカートリッジ式標
識反応用樹脂カラムは、エタノールと水の混合溶媒に、
１００〜２００メッシュの樹脂を混ぜ合わせてスラリー
状としたものを、内径２ｍｍ長さ５ｃｍの円筒形の、例
えば、ステンレス製のカラムに充填することによって形
成されている。更に、本発明の装置において使用するカ
ートリッジ式陽イオン交換樹脂カラムは、Ｈ+ 型に調製
した陽イオン交換樹脂を内径１２ｍｍ長さ４ｃｍの円筒
形のカラムに充填することによって形成されている。図
示しないターゲットボックスからターゲット水、即ち、
照射済みのＦ−18マイナスイオンを含むＯ−18水をター
ゲット水容器１に送液した。図２に示すように、ターゲ
ット水容器１からシリンジポンプ２にターゲット水を吸
い込み、３方バルブ３を切り換えて、ターゲット水を樹
脂カラム４に送り、Ｆ−18を樹脂中にトラップすると同
時に、Ｏ−18水を分離してコネクタ５に接続したＯ−18
水回収容器に送った。次にシリンジポンプ６でアセトニ
トリル容器７に入っているアセトニトリルを吸い込み、
３方バルブ８、３方バルブ９を切り替えて樹脂カラム４
にアセトニトリルを流して、樹脂カラム４内を洗浄し、
３方バルブ１０を切り替えてＨｅガスを流して樹脂カラ
ム４内を充分乾燥させた。アセトニトリルは３方バルブ
１１を切り替え、コネクタ１２に接続した廃液容器に流
した。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The apparatus of the present invention will be described in detail with reference to embodiments. The cartridge-type labeling reaction resin column used in the apparatus of the present invention is a mixed solvent of ethanol and water,
The slurry is formed by mixing a resin of 100 to 200 mesh to form a slurry into a cylindrical, e.g., stainless steel column having an inner diameter of 2 mm and a length of 5 cm. Further, the cartridge type cation exchange resin column used in the apparatus of the present invention is formed by packing a cation exchange resin prepared in H + type into a cylindrical column having an inner diameter of 12 mm and a length of 4 cm. Target water from a target box (not shown), that is,
Irradiated O-18 water containing F-18 negative ions was sent to the target water container 1. As shown in FIG. 2, the target water is sucked from the target water container 1 into the syringe pump 2, the three-way valve 3 is switched, the target water is sent to the resin column 4, and F-18 is trapped in the resin. -18 O-18 connected to connector 5 by separating water
Sent to a water recovery container. Next, acetonitrile contained in the acetonitrile container 7 is sucked by the syringe pump 6 and
Switch the three-way valve 8 and the three-way valve 9 to switch the resin column 4
Acetonitrile is passed through to wash the inside of the resin column 4,
The three-way valve 10 was switched to flow He gas to sufficiently dry the inside of the resin column 4. Acetonitrile was supplied to a waste liquid container connected to the connector 12 by switching the three-way valve 11.
【００２９】次いで、３方バルブ１３を切り替え、トリ
フレート容器１４からシリンジポンプ６でトリフレート
溶液を吸い取り、３方バルブ１３、３方バルブ１５、３
方バルブ１６を切り替えてトリフレート溶液を樹脂カラ
ム４に流して樹脂カラム内で標識反応を行い、中間生成
物を、陽イオン交換樹脂カラム１７に送液した。その時
の、アセトニトリルを含む中間生成物の流速は、０．７
ｃｃ／分であり、カラム内の温度は１２０℃であった。
送液終了後、３方バルブ１６、３方バルブ１８を切り替
え、Ｈｅガスを流し、陽イオン交換樹脂カラム１５にお
いて、アセトニトリルを蒸発除去し、同時に、カラムに
おいて、中間生成物をトラップした。次いで、陽イオン
交換樹脂カラム１５において、１３０℃の温度で１０か
ら１５分間加熱して、加水分解反応を行った。このとき
３方バルブ１９は廃液側に切り替えておいた。Next, the three-way valve 13 is switched, the triflate solution is sucked from the triflate container 14 by the syringe pump 6, and the three-way valve 13, the three-way valve 15, 3
The triflate solution was passed through the resin column 4 by switching the valve 16 to perform a labeling reaction in the resin column, and the intermediate product was sent to the cation exchange resin column 17. At that time, the flow rate of the intermediate product containing acetonitrile was 0.7
cc / min and the temperature in the column was 120 ° C.
After the completion of the liquid feeding, the three-way valve 16 and the three-way valve 18 were switched, He gas was flown, and acetonitrile was removed by evaporation in the cation exchange resin column 15, and at the same time, the intermediate product was trapped in the column. Next, in the cation exchange resin column 15, a hydrolysis reaction was performed by heating at a temperature of 130 ° C. for 10 to 15 minutes. At this time, the three-way valve 19 was switched to the waste liquid side.
【００３０】加水分解反応終了後、無菌水容器２０から
無菌水をシリンジポンプ２１に吸い込み、３方バルブ２
２、３方バルブ１８を切り替え、陽イオン交換樹脂カラ
ム１７に送り、３方バルブ１９を切り替えて反応溶液を
精製カラム２５に通し、ＦＤＧを得た。本発明のＦＤＧ
合成装置によるＦＤＧ合成結果を、表１に示す。After completion of the hydrolysis reaction, sterile water is sucked from a sterile water container 20 into a syringe pump 21 and a three-way valve 2
The two- and three-way valves 18 were switched and sent to the cation exchange resin column 17, and the three-way valve 19 was switched and the reaction solution was passed through the purification column 25 to obtain FDG. FDG of the present invention
Table 1 shows the results of FDG synthesis by the synthesizer.
【００３１】[0031]
【表１】 [Table 1]
【００３２】表１から明らかなように、本発明のＦＤＧ
装置によると、合成プロセスが先行技術の約半分のプロ
セスに簡略化でき、同時に、合成に要する時間が大幅に
短縮された。As is clear from Table 1, the FDG of the present invention
According to the apparatus, the synthesis process can be simplified to about half that of the prior art, and at the same time, the time required for the synthesis is greatly reduced.
【００３３】[0033]
【発明の効果】本発明の装置によると、ＦＤＧ合成の準
備操作が簡略化され、ＦＤＧ合成装置におけるプロセス
が簡略化され、合成収率が向上し、そして、合成時間が
短縮化され、更に品質の均一化および品質管理が容易に
できるＦＤＧ合成装置を提供することができ、工業上有
用な効果がもたらされる。According to the apparatus of the present invention, the preparation operation for FDG synthesis is simplified, the process in the FDG synthesis apparatus is simplified, the synthesis yield is improved, the synthesis time is shortened, and the quality is further improved. An FDG synthesizer capable of easily homogenizing and controlling quality can be provided, and an industrially useful effect is obtained.
【図１】図１は、先行技術のＦＤＧ合成装置を示す概略
説明図である。FIG. 1 is a schematic explanatory view showing a conventional FDG synthesizing apparatus.
【図２】図２は、この発明のＦＤＧ合成装置の１実施態
様を示す概略説明図である。FIG. 2 is a schematic explanatory view showing one embodiment of an FDG synthesizing apparatus according to the present invention.
１ ターゲット水容器 ２ シリンジポンプ ３ ３方バルブ ４ 標識反応用樹脂カラム ５ 回収容器 ６ シリンジポンプ ７ アセトニトリル容器 ８ ３方バルブ ９ ３方バルブ １０ ３方バルブ １１ ３方バルブ １２ 廃液容器 １３ ３方バルブ １４ トリフレート容器 １５ ３方バルブ １６ ３方バルブ １７ 陽イオン交換樹脂カラム １８ ３方バルブ １９ ３方バルブ ２０ 無菌水容器 ２１ シリンジポンプ ２２ ３方バルブ ２５ 精製カラム ３０ カートリッジ部 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Target water container 2 Syringe pump 3 Three-way valve 4 Resin column for labeling reaction 5 Recovery container 6 Syringe pump 7 Acetonitrile container 8 Three-way valve 9 Three-way valve 10 Three-way valve 11 Three-way valve 12 Waste liquid container 13 Three-way valve 14 Triflat container 15 3-way valve 16 3-way valve 17 Cation exchange resin column 18 3-way valve 19 3-way valve 20 Sterile water vessel 21 Syringe pump 22 3-way valve 25 Purification column 30 Cartridge section
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−143999（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−507813（ＪＰ，Ａ) Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏ ｌ．17，Ｎｏ．３（1990）ｐ．273−279 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 5/02 C07B 59/00 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (56) References JP-A-55-143999 (JP, A) Tokuhyo Hei 5-507813 (JP, A) Nucl. Med. Biol. , Vol. 17, No. 3 (1990) p. 273-279 (58) Field surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) C07H 5/02 C07B 59/00
Claims (1)
て、バルブを駆動するバルブ駆動部、シリンジを駆動す
るシリンジ駆動部、カートリッジ式陽イオン交換樹脂カ
ラムを加熱するヒータ部、および、液体搬送用およびカ
ートリッジ式標識反応用樹脂カラム乾燥用のガス供給部
からなる合成装置本体とからなっており、前記カートリ
ッジ部に、Ｆ−１８マイナスイオンが含まれているＯ−
１８水に含まれているＦ−18マイナスイオンをトラップ
し、次いで前記Ｆ−18マイナスイオンと１，３，４，６
−テトラ−０−アセチル−２−０−トリフルオロメタン
スルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとの間で標識反
応を行うための、固定化相間移動触媒樹脂を充填したカ
ラムからなるカートリッジ式標識反応用樹脂カラム、お
よび、前記標識反応によって得られた中間生成物をＨ＋
型に調製した陽イオン交換樹脂に接触させ、加水分解
反応を行うためのカートリッジ式陽イオン交換樹脂カラ
ムが取り付けられ、前記カートリッジ部に、前記標識反
応用樹脂カラム、前記陽イオン交換樹脂カラムを連絡す
るラインおよび切り替えバルブが組み込まれ、前記２つ
のカラムは、前記カートリッジ部の外部に取り付けら
れ、前記ラインおよび前記切り替えバルブは、前記カー
トリッジ部の内部に組み込まれていることを特徴とす
る、使い捨てカートリッジを使用するフルオロデオキシ
グルコース合成装置。1. A disposable cartridge unit, and a valve driving unit for driving a valve, a syringe driving unit for driving a syringe, a heater unit for heating a cartridge type cation exchange resin column , and liquid conveying and mosquitoes
A cartridge unit comprising a gas supply unit for drying the resin column for the cartridge type labeling reaction , wherein the cartridge unit contains O-18 containing F-18 negative ions.
18 traps the F-18 negative ions contained in the water, and then combines the F-18 negative ions with the 1,3,4,6
-Tetra-0-acetyl-2-0-trifluoromethane
For performing a labeling reaction with sulfonyl-β-D-mannopyranose , a cartridge-type labeling reaction resin column consisting of a column packed with an immobilized phase transfer catalyst resin, and an intermediate obtained by the labeling reaction The product is H +
A cartridge type cation exchange resin column for contacting the cation exchange resin prepared in a mold and performing a hydrolysis reaction is attached , and the labeling reaction resin column and the cation exchange resin column are connected to the cartridge portion. Line and switching valve are installed, and the two
Column is attached outside the cartridge section.
The line and the switching valve are
Characterized in that it is incorporated in the cartridge unit, fluorodeoxyglucose to use disposable cartridge
Glucose synthesizer.
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|---|---|---|---|
| JP08075533A JP3133250B2 (en) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | FDG synthesizer using disposable cartridge |
| US08/824,566 US5932178A (en) | 1996-03-29 | 1997-03-26 | FDG synthesizer using columns |
| DE69719831T DE69719831T2 (en) | 1996-03-29 | 1997-03-27 | Fluorine-deoxy-glucose synthesizer using columns |
| EP97105302A EP0798307B1 (en) | 1996-03-29 | 1997-03-27 | Fluoro-deoxyglucose synthesizer using columns |
| EP01115180A EP1134228B1 (en) | 1996-03-29 | 1997-03-27 | Fluoro-deoxyglucose synthesizer using columns |
| DE69719576T DE69719576T2 (en) | 1996-03-29 | 1997-03-27 | Fluoro-deoxy-glucose synthesizer using columns |
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| WO2022151911A1 (en) * | 2021-01-12 | 2022-07-21 | 无锡诺宇医药科技有限公司 | Clamping sleeve, clamping sleeve movement control device, and radioactive isotope purification/labelling system |
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|---|
| Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３（１９９０）ｐ．２７３−２７９ |
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