JP3130081B2 - Permeable membrane with excellent biocompatibility - Google Patents
Permeable membrane with excellent biocompatibilityInfo
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Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は透過膜に関するものであ
る。詳しく述べると本発明は生体適合性に優れかつ安全
性の高い透過膜に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a permeable membrane. More specifically, the present invention relates to a permeable membrane having excellent biocompatibility and high safety.
【0002】[0002]
【従来の技術】近年、医療分野において透過膜の応用が
重要な役割を果たしている代表的な例として血液透析が
ある。腎機能を失った腎臓病患者は血液透析によって本
来腎臓が排泄するはずの代謝産物と余剰の水分を除去
し、体液中の電解質の濃度を一定に保ち、酸−塩基平衡
を維持している。従って、血液透析は、現在いわゆる人
工腎臓の代名詞となっているが、それだけにとどまら
ず、睡眠薬や農薬による薬物中毒の患者の血液中から薬
物を除去したり、人工肝臓として肝毒素の除去にも用い
られる重要な技術となっている。2. Description of the Related Art In recent years, hemodialysis is a typical example in which application of a permeable membrane plays an important role in the medical field. A kidney disease patient who has lost renal function removes metabolites and excess water that should be excreted by the kidney by hemodialysis, maintains a constant electrolyte concentration in body fluids, and maintains an acid-base balance. Therefore, hemodialysis is currently synonymous with artificial kidney, but it is not limited to it, it is also used to remove drugs from the blood of patients who are drug-addicted by sleeping pills and pesticides, and to remove hepatotoxin as an artificial liver. Has become an important technology.
【0003】従来、このような血液透析には、再生セル
ロース膜、セルロースアセテート膜などのセルロース系
膜が広く使用されている。これらのセルロース系膜は、
低分子量物質のクリアランスに関しては優れたものを有
するが、中、高分子量物質のクリアランスは十分なもの
とは言えず、また補体の活性や一過性白血球減少などの
免疫学的異変が生じる虞れが大きく、さらに血液との接
触において血液の凝固が生じ、これを防止するために多
量の抗凝固剤を必要とするものであった。Hitherto, cellulose membranes such as regenerated cellulose membranes and cellulose acetate membranes have been widely used for such hemodialysis. These cellulosic membranes
Although it has excellent clearance of low molecular weight substances, it cannot be said that the clearance of medium and high molecular weight substances is sufficient, and immunological abnormalities such as complement activity and transient leukopenia may occur. In addition, blood coagulation occurs upon contact with blood, and a large amount of anticoagulant is required to prevent this.
【0004】さらに、これらのセルロース系膜の欠点を
解消することを目的として、各種の合成高分子からなる
透過膜、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリロ
ニトリル、ポリスルフォン、ポリメチルメタクリレー
ト、ポリアミドなどの親水性および疎水性高分子からな
るものが提唱され、開発されている。Further, for the purpose of eliminating these drawbacks of the cellulose-based membrane, a permeable membrane made of various synthetic polymers, for example, a hydrophilic membrane such as polyvinyl alcohol, polyacrylonitrile, polysulfone, polymethyl methacrylate, polyamide, etc. And those composed of hydrophobic polymers have been proposed and developed.
【0005】これらの合成高分子からなる透過膜は、透
過性能の面においてはセルロース系のものよりも優れた
ものが多いものの、親水性高分子からなるものにおいて
はその機械的強度が十分なものとはならず、また疎水性
高分子からなるものにおいては使用時に親水化処理を必
要とするといった繁雑さを有しており、またいずれにお
いてもその生体適合性といった面からは十分なものでは
なかった。[0005] Permeation membranes made of these synthetic polymers are often superior to cellulose-based ones in terms of permeability, but those made of hydrophilic polymers have sufficient mechanical strength. In addition, those made of hydrophobic polymers have the complexity of requiring a hydrophilic treatment at the time of use, and none of them are sufficient from the viewpoint of biocompatibility. Was.
【0006】さらに、親水性セグメントと疎水性セグメ
ントとを有する共重合体、例えばアクリロニトリル−メ
タクリルスルフォン酸ナトリウム共重合体、ポリカーボ
ネート−ポリエーテルブロック共重合体、エチレン−ビ
ニルアルコール共重合体など(例えば、化学増刊84
バイオメディカルポリマー 化学同人社、第142〜1
45頁、膜利用技術ハンドブック 幸書房、第663〜
713頁、特開昭59−193102号等参照のこ
と。)からなる透過膜も開発されている。これらの親水
性セグメントと疎水性セグメントとを有する共重合体か
らなる透過膜は、一般的にその生体適合性においてもか
なり優れた特性を有するものであるが、未だ十分なもの
とは言えず、かつ安全性、熱的安定性、機械的強度など
の面あるいは透水性、物質透過性など血液透過膜として
本質的に必要とされる特性などの面においても改善の余
地の残るものであった。Further, copolymers having a hydrophilic segment and a hydrophobic segment, such as acrylonitrile-sodium methacrylsulfonate copolymer, polycarbonate-polyether block copolymer, ethylene-vinyl alcohol copolymer, and the like (for example, Chemical special issue 84
Biomedical Polymer Chemical Dojinsha, No. 142-1
45 pages, Membrane Application Technology Handbook Koshobo, 663-
See page 713, JP-A-59-193102, and the like. ) Has also been developed. A permeable membrane made of a copolymer having these hydrophilic segments and hydrophobic segments generally has considerably excellent properties even in its biocompatibility, but it cannot be said that it is still sufficient. In addition, there remains room for improvement in aspects such as safety, thermal stability, and mechanical strength, and in properties such as water permeability and substance permeability, which are essentially required as blood permeable membranes.
【0007】[0007]
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は新規な
透過膜を提供することを目的とする。本発明はまた、生
体適合性に優れかつ安全性の高い透過膜を提供すること
を目的とするものである。Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel permeable membrane. Another object of the present invention is to provide a permeable membrane having excellent biocompatibility and high safety.
【0008】[0008]
【課題を解決するための手段】上記諸目的は、下記構造
式(1)、(2)、(3)または(4)The above objects are achieved by the following structural formulas (1), (2), (3) or (4).
【0009】[0009]
【化5】 Embedded image
【0010】[0010]
【化6】 Embedded image
【0011】[0011]
【化7】 Embedded image
【0012】[0012]
【化8】 (但し、R1 、R2 、R3 は各々炭素数2〜4の直鎖ま
たは分岐のアルキレン基、R4 、R5 、R6 は各々炭素
数2〜36の脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基を
表し、またnは0〜180、mは1〜400である。)
で示される構成単位からなり、末端に炭素数1〜22の
炭化水素基を有する分子量10,000〜100,00
0のポリエーテルアミドであり、該炭化水素基の数が該
ポリエーテルアミドの全末端基の数の5〜100%であ
る末端変性ポリアミドを、溶融製膜後、上記ポリエーテ
ルアミドに対し膨潤性ないし溶解性を示す媒体に接触さ
せて該膜を膨潤ないしは部分的に溶解し、さらに上記ポ
リエーテルアミドに対する非溶媒を主体とする溶液に接
触させることで得られる生体適合性に優れた透過膜によ
り達成される。Embedded image (However, R 1 , R 2 , and R 3 each represent a linear or branched alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and R 4 , R 5 , and R 6 each represent an aliphatic, alicyclic, or Represents an aromatic hydrocarbon group, and n is 0 to 180, and m is 1 to 400.)
Having a molecular weight of 10,000 to 100,00 and having a hydrocarbon group having 1 to 22 carbon atoms at its terminal.
A polyether amide having a number of hydrocarbon groups of 5 to 100% of the total number of terminal groups of the polyether amide after melt-casting and then swelling with respect to the polyether amide. Swelling or partially dissolving the membrane by contacting it with a medium exhibiting solubility, and furthermore by a biocompatible permeable membrane obtained by contacting the polyetheramide with a non-solvent-based solution. Achieved.
【0013】本発明はまた、上記ポリエーテルアミドに
対し膨潤性ないし溶解性を示す媒体が上記ポリエーテル
アミドに対する貧溶媒を主体とするものである透過膜を
示すものである。本発明はさらに、上記ポリエーテルア
ミドに対する非溶媒を主体とする溶液が水を主体とする
ものである透過膜を示すものである。本発明はさらにま
た、上記ポリエーテルアミドに対し膨潤性ないし溶解性
を示す媒体が、重量比30〜0:70〜100のジメチ
ルスルフォキシド/ジメチルホルムアミド混液または重
量比30〜0:70〜100のジメチルスルフォキシド
/N−メチルピロリドンである透過膜を示すものであ
る。The present invention also provides a permeable membrane wherein the medium exhibiting swelling or solubility with respect to the polyetheramide is mainly composed of a poor solvent for the polyetheramide. The present invention further provides a permeable membrane in which the solution mainly composed of a non-solvent for the polyetheramide is mainly composed of water. In the present invention, the medium exhibiting swelling or solubility with respect to the polyetheramide is preferably a dimethylsulfoxide / dimethylformamide mixed solution having a weight ratio of 30 to 0:70 to 100 or a weight ratio of 30 to 0:70 to 100. 1 shows a permeable membrane that is dimethyl sulfoxide / N-methylpyrrolidone.
【0014】[0014]
【作用】以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説
明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on embodiments.
【0015】本発明の透過膜は、下記構造式(1)、
(2)、(3)または(4)で示される構成単位からな
り、末端に炭素数1〜22の炭化水素基を有する分子量
10,000〜100,000のポリエーテルアミドで
あり、該炭化水素基の数が該ポリエーテルアミドの全末
端基の数の5〜100%である末端変性ポリアミドをそ
のマトリックスとするものである。The permeable membrane of the present invention has the following structural formula (1):
A polyether amide comprising a structural unit represented by (2), (3) or (4) and having a hydrocarbon group having 1 to 22 carbon atoms at a terminal and having a molecular weight of 10,000 to 100,000; The matrix is a terminal-modified polyamide whose number of groups is 5 to 100% of the total number of terminal groups of the polyether amide.
【0016】[0016]
【化9】 Embedded image
【0017】[0017]
【化10】 Embedded image
【0018】[0018]
【化11】 Embedded image
【0019】[0019]
【化12】 上記一般式(1)〜(4)中、R1 、R2 、R3 は各
々、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレ
ン基などの炭素数2〜4の直鎖または分岐のアルキレン
基であり、またnは0〜180、好ましくは0〜60の
整数である。Embedded image In the above general formulas (1) to (4), R 1 , R 2 , and R 3 are each a linear or branched alkylene group having 2 to 4 carbon atoms such as an ethylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group. And n is an integer of 0 to 180, preferably 0 to 60.
【0020】上記一般式(1)〜(4)中、R4 は炭素
数2〜36、好ましくは2〜11の脂肪族、脂環式また
は芳香族炭化水素基であり、後述するポリアミドの製造
に用いるラクタムまたはアミノカルボン酸の残基であ
る。R5 は炭素数2〜36、好ましくは2〜7の脂肪
族、脂環式または芳香族炭化水素基であり、後述するジ
アミンの残基である。R6 は炭素数2〜36、好ましく
は2〜11の脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基で
あり、後述するジカルボン酸の残基である。またmは1
〜400、好ましくは1〜120の整数である。In the above general formulas (1) to (4), R 4 is an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having 2 to 36 carbon atoms, preferably 2 to 11 carbon atoms. Is the residue of a lactam or aminocarboxylic acid. R 5 is an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having 2 to 36, preferably 2 to 7 carbon atoms, and is a residue of a diamine described later. R 6 is an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon group having 2 to 36, preferably 2 to 11 carbon atoms, and is a residue of a dicarboxylic acid described later. M is 1
To 400, preferably an integer of 1 to 120.
【0021】本発明において用いられる一般式(1)〜
(4)で表わされる構成単位を有するポリエーテルアミ
ドにおいて、ポリエーテルセグメントの含有量は、5〜
75重量%、好ましくは15〜55重量%が、得られる
製品における生体適合性を良好なものとし、かつ機械的
強度および柔軟性のバランスをもたらせるという点から
好適である。Formulas (1) to (1) used in the present invention
In the polyether amide having the structural unit represented by (4), the content of the polyether segment is 5 to 5.
75% by weight, preferably 15-55% by weight, is preferred in that it provides good biocompatibility in the resulting product and provides a balance between mechanical strength and flexibility.
【0022】本発明において用いられる末端変性ポリエ
ーテルアミド樹脂は、上記のごとき一般式(1)〜
(4)で表される構成単位を有するポリエーテルアミド
の末端に一定の割合の炭化水素基を導入し、末端変性し
たものである。The terminal-modified polyether amide resin used in the present invention is represented by the general formula (1)
A polyether amide having a constitutional unit represented by (4) is obtained by introducing a fixed ratio of hydrocarbon groups to the terminal and modifying the terminal.
【0023】ポリエーテルアミドに末端基としてその一
部ないしは全部に導入される炭化水素基(末端炭化水素
基)としては、炭素数1〜22、好ましくは6〜22、
より好ましくは12〜22のものであり、具体的には、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、2−
エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル
基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、テト
ラデシレン基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプ
タデシル基、オクタデシル基、オクタデシレン基、エイ
コシル基、ドコシル基のような脂肪族炭化水素基、シク
ロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロヘキシ
ルメチル基のような脂環式炭化水素基、フェニル基、ト
ルイル基、ベンジル基、β−フェニルエチル基のような
芳香族炭化水素基などが挙げられる。このうち、特に脂
肪族炭化水素基、好ましくは直鎖のもの、更に好ましく
は炭素数12〜22の長鎖のアルキル基が望ましいもの
である。The hydrocarbon group (terminal hydrocarbon group) introduced as a terminal group into the polyether amide as a terminal group or a terminal group thereof has 1 to 22 carbon atoms, preferably 6 to 22 carbon atoms.
More preferably those of 12 to 22, specifically,
For example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-
Aliphatic carbonization such as ethylhexyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, tetradecylene, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, octadecylene, eicosyl, docosyl Examples thereof include an alicyclic hydrocarbon group such as a hydrogen group, a cyclohexyl group, a methylcyclohexyl group, and a cyclohexylmethyl group, and an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group, a toluyl group, a benzyl group, and a β-phenylethyl group. Among these, an aliphatic hydrocarbon group, preferably a straight-chain alkyl group, and more preferably a long-chain alkyl group having 12 to 22 carbon atoms is desirable.
【0024】これらの末端炭化水素基は、ポリエーテル
アミドの製造時に後述するモノカルボン酸および/また
はモノアミンを使用することによって導入される。These terminal hydrocarbon groups are introduced by using a monocarboxylic acid and / or a monoamine described below during the production of the polyetheramide.
【0025】本発明において用いられる上記のような構
造を有するポリエーテルアミドの末端基としては、上記
末端炭化水素基の他に、後述するポリエーテルアミド製
造の原料に由来するアミノ基および/またはカルボキシ
ル基があるが、全末端基の数は、上記末端炭化水素基、
アミノ基および/またはカルボキシル基の数の和であ
る。本発明の透過膜において用いられるこの末端変性ポ
リエーテルアミドにおいて、上記末端炭化水素基の数は
全末端基の数の5〜100%、好ましくは10〜95
%、より好ましくは10〜90%とされる。すなわち、
末端炭化水素基の数が全末端基の数の5%未満である
と、該ポリエーテルアミドの熱的安定性が低下し、該ポ
リマーの溶融重合時、溶融製膜時あるいは製品の加熱滅
菌時などに、低分子臭気物質ないし低分子化合物の発生
が見られる虞れがあるためである。The terminal group of the polyetheramide having the above-mentioned structure used in the present invention includes, in addition to the terminal hydrocarbon group, an amino group and / or a carboxyl group derived from a raw material for producing a polyetheramide described below. Although there are groups, the number of all terminal groups is the above-mentioned terminal hydrocarbon group,
It is the sum of the number of amino groups and / or carboxyl groups. In the terminal-modified polyetheramide used in the permeable membrane of the present invention, the number of the terminal hydrocarbon groups is 5 to 100%, preferably 10 to 95% of the total number of the terminal groups.
%, More preferably 10 to 90%. That is,
When the number of terminal hydrocarbon groups is less than 5% of the total number of terminal groups, the thermal stability of the polyether amide decreases, and the polymer is melt-polymerized, melt-formed or heat-sterilized. For example, there is a possibility that generation of a low-molecular odor substance or a low-molecular compound may be observed.
【0026】なお、このような熱安定性の面からは、炭
化水素基の数を全末端基の数の100%近くにすること
が望まれるが、製造的に容易でなくなるために工業的見
地からは、上記したようにある程度その導入度合を抑え
たものが望まれる。From the viewpoint of such thermal stability, it is desired that the number of hydrocarbon groups be close to 100% of the total number of terminal groups. For this reason, it is desired that the degree of introduction be suppressed to some extent as described above.
【0027】また本発明において用いられる末端変性ポ
リエーテルアミドの平均分子量Mnは、10,000〜
100,000、より好ましくは15,000〜50,
000程度のものである。The average molecular weight Mn of the terminal-modified polyether amide used in the present invention is from 10,000 to
100,000, more preferably 15,000 to 50,
It is about 000.
【0028】さらに、本発明において用いられる末端変
性ポリエーテルアミドには、必要に応じて、結晶核形成
剤、可塑剤、耐熱剤、酸化防止剤、他の重合体などが添
加されていてもよい。Further, the terminal-modified polyether amide used in the present invention may contain, if necessary, a crystal nucleating agent, a plasticizer, a heat-resistant agent, an antioxidant, and other polymers. .
【0029】この一般式(1)〜(4)で表される構成
単位を有し、かつ末端が炭化水素基で変性されたポリエ
ーテルアミドは、例えば末端にアミノ基またはカルボキ
シル基を有するポリエーテルと末端にカルボキシル基ま
たはアミノ基を有するポリアミドとを常法に基づき縮合
反応させアミド結合させる際において、ポリエーテルア
ミドの末端基であるアミノ基およびカルボキシル基に末
端変性剤としてモノカルボン酸および/またはモノアミ
ンを反応させることにより調製され得る。なお、末端変
性に使用されるモノカルボン酸および/またはモノアミ
ンは、上記縮合反応開始時から減圧下の反応を始めるま
での任意の段階で添加することができる。また、モノカ
ルボン酸とモノアミンと併用するときは同時に加えても
別々に加えてもよい。The polyetheramide having the structural units represented by the general formulas (1) to (4) and having a terminal modified with a hydrocarbon group is, for example, a polyether having a terminal amino group or a carboxyl group. And a polyamide having a carboxyl group or an amino group at the end thereof by a condensation reaction in accordance with a conventional method to form an amide bond, the amino group and the carboxyl group which are the terminal groups of the polyetheramide are monocarboxylic acid and / or a terminal modifier. It can be prepared by reacting a monoamine. The monocarboxylic acid and / or monoamine used for the terminal modification can be added at any stage from the start of the condensation reaction to the start of the reaction under reduced pressure. When a monocarboxylic acid and a monoamine are used in combination, they may be added simultaneously or separately.
【0030】末端にアミノ基またはカルボキシル基を有
するポリエーテルは、例えば、エチレンオキシド、プロ
ピレンオキシド等のアルキレンオキシドやテトラヒドロ
フランを開環重合するなどして、ポリエチレンオキシ
ド、ポリプロピレンオキシド、ポリテトラメチレンオキ
シド等のポリエーテルを得、これの末端ヒドロキシル基
をアミノ基および/またはカルボキシル基に置換するこ
とにより容易に得られる。上記アミノ基置換方法として
は、ヒドロキシル基の直接アミノ化またはシアノエチル
化した後、還元アミノ化する方法が挙げられ、カルボキ
シル基置換方法としては酸化カルボニル化による方法が
挙げられる。The polyether having an amino group or a carboxyl group at the terminal can be obtained, for example, by subjecting an alkylene oxide such as ethylene oxide or propylene oxide or a ring-opening polymerization of tetrahydrofuran to a polyether such as polyethylene oxide, polypropylene oxide or polytetramethylene oxide. It is easily obtained by obtaining an ether and substituting the terminal hydroxyl group with an amino group and / or a carboxyl group. Examples of the amino group substitution method include direct amination or cyanoethylation of a hydroxyl group followed by reductive amination, and the carboxyl group substitution method includes a method by carbonyl oxidation.
【0031】また末端にカルボキシル基およびアミノ基
を有するポリアミドは、3員環以上のラクタムの開環重
合、重合可能なアミノカルボン酸の重縮合またはジカル
ボン酸とジアミンの重縮合によって直接得ることができ
る。The polyamide having a terminal carboxyl group and an amino group can be directly obtained by ring-opening polymerization of a lactam having three or more members, polycondensation of a polymerizable aminocarboxylic acid or polycondensation of a dicarboxylic acid and a diamine. .
【0032】さらに末端変性に用いられるモノカルボン
酸としては、通常、炭素数2〜23程度のモノカルボン
酸が使用され、具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペ
ラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、
トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、ミリス
トレイン酸、オレイン酸、リノール酸のような脂肪族モ
ノカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、メチルシク
ロヘキサンカルボン酸、メチルシクロヘキサンカルボン
酸のような脂環式モノカルボン酸、安息香酸、トルイル
酸、エチル安息香酸、フェニル酢酸のような芳香族モノ
カルボン酸等が挙げられる。なお、反応中、上記酸と同
じ役割を果し得る相当する誘導体、例えば酸無水物、エ
ステル、アミドなども使用することができる。Further, as the monocarboxylic acid used for the terminal modification, a monocarboxylic acid having about 2 to 23 carbon atoms is usually used, and specific examples thereof include acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, and enanthate. Acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecanoic acid, lauric acid,
Tridecanoic acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, stearic acid, arachinic acid, behenic acid, myristoleic acid, oleic acid, aliphatic monocarboxylic acids such as linoleic acid, cyclohexanecarboxylic acid, methylcyclohexanecarboxylic acid, methylcyclohexane Examples thereof include alicyclic monocarboxylic acids such as carboxylic acids, and aromatic monocarboxylic acids such as benzoic acid, toluic acid, ethylbenzoic acid, and phenylacetic acid. In the reaction, corresponding derivatives capable of playing the same role as the above-mentioned acids, for example, acid anhydrides, esters, amides and the like can also be used.
【0033】一方、モノアミンとしては、通常、炭素数
1〜22程度の各種モノアミンが使用され、具体的に
は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブ
チルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチ
ルアミン、オクチルアミン、2−エチルヘキシルアミ
ン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、
ドデシルアミン、トリデシルアミン、テトラデシルアミ
ン、ペンタデシルアミン、ヘキサデシルアミン、ヘプタ
デシルアミン、オクタデシルアミン、エイコシルアミ
ン、ドコシルアミン、オクタデシレンアミンのような脂
肪族モノアミン、シクロヘキシルアミン、メチルシクロ
ヘキシルアミンのような脂環式モノアミン、ベンジルア
ミン、β−フェニルエチルアミンのような芳香族モノア
ミン等が挙げられる。On the other hand, as the monoamine, various monoamines having about 1 to 22 carbon atoms are usually used, and specifically, methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, heptylamine, octylamine , 2-ethylhexylamine, nonylamine, decylamine, undecylamine,
Of aliphatic monoamines such as dodecylamine, tridecylamine, tetradecylamine, pentadecylamine, hexadecylamine, heptadecylamine, octadecylamine, eicosylamine, docosylamine, octadecyleneamine, cyclohexylamine, methylcyclohexylamine Such as alicyclic monoamine, benzylamine, and aromatic monoamine such as β-phenylethylamine.
【0034】本発明の透過膜を得るにはまず、上記した
ような一般式(1)〜(4)で表される構成単位を有し
かつ末端が炭化水素基で変性されたポリエーテルアミド
を溶融し、例えばTダイ、環状ダイなどよりフィルム状
あるいは中空糸状等の所望形状に吐出し、冷却して製膜
する。なお、このように溶融製膜された時点では、該膜
は緻密膜であり、所望の物質透過性を有していない。In order to obtain the permeable membrane of the present invention, first, a polyetheramide having the structural units represented by the general formulas (1) to (4) and having a terminal modified with a hydrocarbon group is used. It is melted, discharged into a desired shape such as a film shape or a hollow fiber shape from a T-die or an annular die, cooled, and formed into a film. At the time when the film is formed in this way, the film is a dense film and does not have a desired substance permeability.
【0035】次いで、このように製膜された上記ポリエ
ーテルアミドに対し膨潤性ないし溶解性を示す媒体に接
触させて該膜を膨潤ないしは部分的に溶解する。Next, the polyetheramide formed as described above is brought into contact with a medium exhibiting swelling or solubility properties to swell or partially dissolve the film.
【0036】該ポリエーテルアミドに対し膨潤性ないし
溶解性を示す媒体としては、例えば、リン酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、ヘキ
サフルオロイソプロパノール、メタノールおよびブタノ
ール等の低級アルコール類、N−メチルピロリドン、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルフォキシド、フェノール、1,3−ジメチル−2−
イミダゾリジノン等の溶媒のいずれかまたは二種以上の
混合物、あるいはこれらのものに塩化カルシウム、塩化
亜鉛、塩化リチウム、炭酸ナトリウム、硫酸銅などの金
属塩を添加したものなど、さらにはこれらのものに例え
ば水、グリコール類、グリセリンなどの非溶媒を少量添
加したものなどが用いられる。しかしながら、この上記
ポリエーテルアミドに対し膨潤性ないし溶解性を示す媒
体としては、溶融製膜された膜と接触させた際に短時間
で該膜を完全に溶解してしまう程高い溶解性を有するも
のは、該膜を膨潤ないし部分的に溶解させて物質透過性
を発現させることの制御が難しくなるためにあまり好ま
しいものではなく、むしろ一般に貧溶媒と呼ばれる程度
のものが望ましい。このため、例えば高い溶解性を示す
ギ酸を用いる際には、非溶媒である水などにより90重
量%以下、より望ましくは50〜80重量%濃度に希釈
して溶解度を低減させて使用することが望ましい。な
お、このようなポリエーテルアミドに対し膨潤性ないし
溶解性を示す媒体としては、特に重量比30〜0:70
〜100のジメチルスルフォキシド/ジメチルホルムア
ミド混液または重量比30〜0:70〜100のジメチ
ルスルフォキシド/N−メチルピロリドン混液が望まし
い。Examples of the medium exhibiting swelling or solubility for the polyetheramide include lower alcohols such as phosphoric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, hexafluoroisopropanol, methanol and butanol. N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, phenol, 1,3-dimethyl-2-
One or a mixture of two or more solvents such as imidazolidinone, or a mixture of these with a metal salt such as calcium chloride, zinc chloride, lithium chloride, sodium carbonate, copper sulfate, and the like. For example, those obtained by adding a small amount of a non-solvent such as water, glycols, and glycerin are used. However, the medium having a swelling or solubility property with respect to the polyetheramide has such a high solubility that the membrane is completely dissolved in a short time when it is brought into contact with a melt-formed film. It is not so preferable to use such a material because it becomes difficult to control the swelling or partial dissolution of the membrane to develop the material permeability. Rather, a material that is generally called a poor solvent is desirable. Therefore, for example, when formic acid having high solubility is used, it may be used by diluting it to 90% by weight or less, more preferably 50 to 80% by weight with a non-solvent such as water to reduce the solubility. desirable. In addition, as a medium showing swelling or dissolving properties with respect to such polyetheramide, particularly, a weight ratio of 30 to 0:70 is preferable.
A dimethylsulfoxide / dimethylformamide mixture of 100100 or a dimethylsulfoxide / N-methylpyrrolidone mixture with a weight ratio of 30-0: 70-100 is preferred.
【0037】溶融製膜された膜をこのような媒体と接触
させる方法としては、気相中における接触も可能である
が、通常は浸漬処理によって行なわれる。また接触条件
としては、使用される媒体の膨潤性ないし溶解性の程
度、あるいは膜の形状、肉厚等によって左右されるため
に一概に規定できないが、例えば該媒体として上記配合
比のジメチルスルフォキシド/ジメチルホルムアミド混
液または重量比30〜0:70〜100のジメチルスル
フォキシド/N−メチルピロリドン混液を用いた場合に
は、20〜150℃で10〜60分間程度浸漬すること
が望ましい。As a method of contacting a melt-formed film with such a medium, contact in a gas phase is also possible, but it is usually carried out by immersion treatment. In addition, the contact conditions cannot be specified unconditionally because they are influenced by the degree of swelling or solubility of the medium used, or the shape and thickness of the film, but for example, dimethyl sulfone having the above mixing ratio as the medium is used. In the case of using an oxide / dimethylformamide mixed solution or a dimethylsulfoxide / N-methylpyrrolidone mixed solution having a weight ratio of 30 to 0:70 to 100, it is preferable to soak at 20 to 150 ° C. for about 10 to 60 minutes.
【0038】このように溶融製膜された膜を、ポリエー
テルアミドに対し膨潤性ないし溶解性を有する媒体に接
触させた後、さらに該膜をポリエーテルアミドに対する
非溶媒を主体とする溶液に接触させて膜表面および/ま
たは膜内に残留する媒体を除去して所望の物質透過性を
有する膜を得る。ポリエーテルアミドに対する非溶媒と
しては、例えば水、グリコール類、グリセリンなどがあ
るが、膜表面および/または膜内に残留する上記媒体を
除去するために用いられる溶液としては、これらの非溶
媒のいずれかあるいは2種以上混合物、あるいはこれら
のものに塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化リチウム、炭
酸ナトリウム、硫酸銅などの金属塩を添加したものなど
が用いられるが、このうち好ましくは水を主体とする溶
液である。このポリエーテルアミドに対する非溶媒を主
体とする溶液に膜を接触させる方法は浸漬によるもので
あっても、あるいは該膜を流動する溶液中に配置するこ
とによるものであっても、さらには該膜に溶液を散布す
ることによるものであってもよい。After contacting the thus formed film with a medium having a swelling or solubility property with respect to polyetheramide, the film is further contacted with a solution mainly composed of a non-solvent for polyetheramide. Then, the medium remaining on the film surface and / or in the film is removed to obtain a film having a desired substance permeability. Non-solvents for the polyetheramide include, for example, water, glycols, glycerin and the like, and a solution used for removing the medium remaining on the membrane surface and / or in the membrane includes any of these non-solvents. Or a mixture of two or more thereof, or a mixture thereof to which a metal salt such as calcium chloride, zinc chloride, lithium chloride, sodium carbonate, or copper sulfate is added. Of these, a solution mainly composed of water is preferable. It is. The method of contacting the membrane with a solution mainly containing a non-solvent for polyetheramide may be performed by immersion, or by arranging the membrane in a flowing solution. Or by spraying the solution.
【0039】このようにして得られる本発明の透過膜
は、この膜表面から膜裏面に至り微細な連通孔が多数形
成されている。なお、本発明の透過膜が優れた抗血栓性
等の生体適合性を示す明確な機序は明らかではないが、
恐らくはそのマトリックスが一般式(1)〜(4)で表
わされる構造単位を有するポリエーテルアミドから構成
されるために、疎水性のポリアミドセグメントと親水性
のポリエーテルセグメントとからなるミクロ相分離構造
が形成され、このミクロ相分離構造が良好な抗血栓性を
発揮しているものと考えられる。さらに、一般式(1)
〜(4)で表される構造単位を有するポリエーテルアミ
ドが末端変性され安定化されていることも、低分子量物
質の発生が抑制される面あるいは構造的な面などから、
抗血栓性に寄与しているものと考えられる。The thus obtained permeable membrane of the present invention has a large number of fine communication holes extending from the film surface to the film back surface. Although a clear mechanism showing biocompatibility such as excellent antithrombotic properties of the permeable membrane of the present invention is not clear,
Presumably, since the matrix is composed of polyetheramide having structural units represented by general formulas (1) to (4), a microphase-separated structure composed of a hydrophobic polyamide segment and a hydrophilic polyether segment is formed. It is considered that this microphase-separated structure is formed and exhibits good antithrombotic properties. Furthermore, the general formula (1)
The fact that the polyether amide having the structural unit represented by (4) is terminally modified and stabilized, and also from the viewpoint of suppressing the generation of low molecular weight substances or structural aspects,
It is thought to contribute to antithrombotic properties.
【0040】すなわち、本発明において重要なことは、
ポリエーテルアミドの層の表面(血液接触面)を球晶
(球状結晶)とすることである。これにより優れた抗血
栓性が発揮される。That is, what is important in the present invention is that
The surface (blood contact surface) of the polyetheramide layer is to be spherulite (spherical crystal). Thereby, excellent antithrombotic properties are exhibited.
【0041】ここで、球晶とは、核を中心としてフィブ
リルを成長させ、一つの球状に結晶化した高分子の形態
をいい、走査型電子顕微鏡(SEM)での観察により、
半球状またはそれに類似した形状の突起として現れる。Here, the spherulite refers to a form of a polymer in which fibrils are grown around a nucleus and crystallized into a single sphere, and are observed by a scanning electron microscope (SEM).
It appears as a hemispherical or similar shaped protrusion.
【0042】球晶とすることにより優れた抗血栓性が得
られる原理は明らかではないが、結晶部分と非結晶部分
の配列を整え、ミクロ相分離構造を明瞭にした状態とな
るからであると推定される。Although the principle of obtaining excellent antithrombotic properties by using a spherulite is not clear, it is because the arrangement of the crystal part and the non-crystal part is adjusted and the micro phase separation structure is clarified. Presumed.
【0043】本発明の透過膜の特性としては、特に限定
されるものではないが、代表的には透水量1.0〜40
0ml/m2 ・hr・mmHg、好ましくは1.5〜1
00ml/m2 ・hr・mmHg、低分子量物質として
の尿素(分子量60)の透過性が2.50×10-5cm
2 /min以上、好ましくは2.70×10-5cm2/
min以上となるものである。The characteristics of the permeable membrane of the present invention are not particularly limited, but typically, the water permeability is 1.0 to 40.
0 ml / m 2 · hr · mmHg, preferably 1.5 to 1
00 ml / m 2 · hr · mmHg, permeability of urea (molecular weight 60) as a low molecular weight substance is 2.50 × 10 −5 cm
2 / min or more, preferably 2.70 × 10 −5 cm 2 /
min or more.
【0044】[0044]
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明する。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
【0045】実施例1 ヘキサメチレンジアミンとセバシン酸を重縮合させて得
られたポリアミドと、ビス(3−アミドプロピル)ポリ
テトラヒドロフランとを縮合反応させアミド結合させ、
さらにステアリルアミンによって末端を変性させて得ら
れたポリエーテルアミド(Mn約20600、ポリエー
テル含有量44重量%、末端変性率31%)をTダイを
備えた押出機に供給して溶融混練し、Tダイから押出
し、水中へと導入させて冷却し膜を作成した。なお、押
出成形の条件としては、溶融温度230〜240℃、T
ダイ温度240℃、スクリュー回転速度52.0rp
m、冷却ロール回転数2.5m/分とした。Example 1 A polyamide obtained by polycondensation of hexamethylenediamine and sebacic acid and bis (3-amidopropyl) polytetrahydrofuran are subjected to a condensation reaction to form an amide bond.
Furthermore, polyetheramide (Mn: about 20600, polyether content: 44% by weight, terminal modification rate: 31%) obtained by modifying the terminal with stearylamine is supplied to an extruder equipped with a T-die and melt-kneaded. It was extruded from a T-die, introduced into water and cooled to form a film. The conditions for the extrusion molding were as follows: a melting temperature of 230 to 240 ° C., T
Die temperature 240 ° C, screw rotation speed 52.0 rpm
m, and the number of rotation of the cooling roll was 2.5 m / min.
【0046】このようにして得られた膜(膜厚80μ
m)を100℃に保持された重量比10/90のジメチ
ルスルフォキシド/ジメチルホルムアミド混液中に60
分間浸漬処理した。その後、さらに20℃に保持された
水浴中に浸漬処理して試料を得た。The film thus obtained (film thickness 80 μm)
m) in a 10/90 by weight dimethylsulfoxide / dimethylformamide mixture maintained at 100 ° C.
The immersion treatment was performed for minutes. Thereafter, the sample was further immersed in a water bath maintained at 20 ° C. to obtain a sample.
【0047】得られた膜の表面を走査型電子顕微鏡(S
EM)で観察したところ、図1に示すように球晶構造を
有していた。The surface of the obtained film was scanned with a scanning electron microscope (S
When observed by EM), it had a spherulite structure as shown in FIG.
【0048】また、得られた膜の透水量(透水量の測定
1)は3.0ml/m2 ・hr・mmHg、尿素透過性
は4.29×10-5cm2 /minであった。The water permeability (measurement of water permeability 1) of the obtained membrane was 3.0 ml / m 2 · hr · mmHg, and the urea permeability was 4.29 × 10 −5 cm 2 / min.
【0049】さらに後述する方法により血小板拡張能試
験を行なった。結果を表1に示す。 実施例2 重量比10/90のジメチルスルフォキシド/ジメチル
ホルムアミド混液に変えて重量比5/95のジメチルス
ルフォキシド/ジメチルホルムアミドを用いる以外は実
施例1と同様にして試料を得た。Further, a platelet dilatation test was performed by the method described below. Table 1 shows the results. Example 2 A sample was obtained in the same manner as in Example 1 except that a 5/95 weight ratio of dimethylsulfoxide / dimethylformamide was used instead of a 10/90 weight ratio of dimethylsulfoxide / dimethylformamide mixed solution.
【0050】得られた膜の透水量(透水量の測定1)は
16.1ml/m2 ・hr・mmHg、尿素透過性は
5.92×10-5cm2 /minであった。The water permeability of the obtained membrane (measurement of water permeability 1) was 16.1 ml / m 2 · hr · mmHg, and the urea permeability was 5.92 × 10 −5 cm 2 / min.
【0051】実施例3 重量比10/90のジメチルスルフォキシド/ジメチル
ホルムアミド混液に変えて重量比20/80のジメチル
スルフォキシド/N−メチルピロリドン混液を用いる以
外は実施例1と同様にして試料を得た。Example 3 The procedure of Example 1 was repeated, except that a mixture of dimethylsulfoxide / N-methylpyrrolidone at a weight ratio of 20/80 was used instead of the dimethylsulfoxide / dimethylformamide mixture at a weight ratio of 10/90. A sample was obtained.
【0052】得られた膜の透水量(透水量の測定1)は
4.3ml/m2・hr・mmHg、尿素透過性は7.
27×10-5cm2 /minであった。The water permeability (measurement 1 of water permeability) of the obtained membrane was 4.3 ml / m 2 · hr · mmHg, and the urea permeability was 7.
It was 27 × 10 −5 cm 2 / min.
【0053】実施例4 重量比20/80のジメチルスルフォキシド/N−メチ
ルピロリドン混液に変えて重量比10/90のジメチル
スルフォキシド/N−メチルピロリドン混液を用いる以
外は実施例3と同様にして試料を得た。Example 4 Same as Example 3 except that a 10/90 weight ratio dimethylsulfoxide / N-methylpyrrolidone mixture was used instead of the 20/80 weight ratio dimethylsulfoxide / N-methylpyrrolidone mixture. To obtain a sample.
【0054】得られた膜の透水量(透水量の測定1)は
7.9ml/m2・hr・mmHg、尿素透過性は1
0.3×10-5cm2 /minであった。The water permeability (measurement of water permeability 1) of the obtained membrane was 7.9 ml / m 2 · hr · mmHg, and the urea permeability was 1
It was 0.3 × 10 −5 cm 2 / min.
【0055】実施例5 重量比20/80のジメチルスルフォキシド/N−メチ
ルピロリドン混液に変えて重量比5/95のジメチルス
ルフォキシド/N−メチルピロリドン混液を用いる以外
は実施例3と同様にして試料を得た。Example 5 Same as Example 3 except that a 5/95 weight ratio dimethylsulfoxide / N-methylpyrrolidone mixture was used instead of a 20/80 weight ratio dimethylsulfoxide / N-methylpyrrolidone mixture. To obtain a sample.
【0056】得られた膜の透水量(透水量の測定1)は
1.8ml/m2・hr・mmHg、尿素透過性は3.
48×10-5cm2 /minであった。The water permeability (measurement of water permeability 1) of the obtained membrane was 1.8 ml / m 2 · hr · mmHg, and the urea permeability was 3.
It was 48 × 10 −5 cm 2 / min.
【0057】実施例6 ポリエーテル部がポリプロピレンオキシド、ポリアミド
部がナイロン12とダイマー酸からなるブロック共重合
体を中空糸成形ノズルを備えた押出し機により溶融混練
し、中空糸成形ノズルから押し出し水中へ導入させて冷
却、凝固させた。得られた中空糸を100℃に保持され
たジメチルホルムアミドを主成分とする処理液中に60
分間浸漬した。その後、さらに20℃に保持された水浴
中に浸漬して中空糸を得た。得られた中空糸は内径31
0μm、膜厚24μmであった。得られた中空糸を後述
する透水量の測定2により透水量を測定したところ、
7.0ml/m2・hr・mmHgであった。Example 6 A block copolymer consisting of polypropylene oxide in the polyether portion and nylon 12 and dimer acid in the polyamide portion was melt-kneaded by an extruder equipped with a hollow fiber forming nozzle, extruded from the hollow fiber forming nozzle and into water. It was introduced, cooled and solidified. The obtained hollow fiber was placed in a treatment solution containing dimethylformamide as a main component and kept at 100 ° C. for 60 hours.
Soak for minutes. Thereafter, the fiber was further immersed in a water bath maintained at 20 ° C. to obtain a hollow fiber. The obtained hollow fiber has an inner diameter of 31.
The thickness was 0 μm and the film thickness was 24 μm. When the water permeability of the obtained hollow fiber was measured by the water permeability measurement 2 described below,
It was 7.0 ml / m 2 · hr · mmHg.
【0058】比較例1再生セルロースからなる膜厚27
μmの透析膜(PT−150、ENKA社製 )に対し、実施例1と同様に透水量、尿素に対する透過
性を後述する方法により測定したところ、膜の透水量は
3.0ml/m2 ・hr・mmHg、尿素透過性は2.
70×10-5cm2 /minであった。Comparative Example 1 Film thickness 27 made of regenerated cellulose
The water permeability and urea permeability of a μm dialysis membrane (PT-150, manufactured by ENKA) were measured in the same manner as in Example 1 by the methods described later. The water permeability of the membrane was 3.0 ml / m 2 ··· hr · mmHg, urea permeability is 2.
It was 70 × 10 −5 cm 2 / min.
【0059】比較例2 市販のポリプロピレンフィルム(FOP#60、二村化
学(株)製)を用いて実施例1と同様に血小板拡張能試
験を行なった。結果を表1に示す。Comparative Example 2 A platelet dilatation test was carried out in the same manner as in Example 1 using a commercially available polypropylene film (FOP # 60, manufactured by Nimura Chemical Co., Ltd.). Table 1 shows the results.
【0060】比較例3 エチレン−ビニルアルコール共重合体(エチレン含量3
3モル%、クラレ(株)製)を5重量%となるようにジ
メチルスルフォキシド(DMSO)中に75℃にて溶解
し、得られたドープ液をガラス板上にて均一の厚さにキ
ャストし、直ちに75℃にて真空乾燥して比較試料を得
た。このようにして得られた膜に対し、実施例1と同様
に血小板拡張能試験を行なった。結果を表1に示す。Comparative Example 3 Ethylene-vinyl alcohol copolymer (ethylene content 3
3 mol%, manufactured by Kuraray Co., Ltd.) was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at 75 ° C. so as to have a concentration of 5% by weight, and the obtained dope solution was formed into a uniform thickness on a glass plate. It was cast and immediately vacuum dried at 75 ° C. to obtain a comparative sample. The membrane thus obtained was subjected to a platelet dilatation test in the same manner as in Example 1. Table 1 shows the results.
【0061】[0061]
【表1】 表1から明らかなように本発明に係わる実施例1の透過
膜においては、比較例2または3の透過膜に比較して、
血小板の粘着が全体的に少なく、特に活性化した状態で
の粘着(2型)は著しく少ないことから、優れた抗血栓
性を有するものと言える。[Table 1] As is clear from Table 1, in the permeable membrane of Example 1 according to the present invention, compared with the permeable membrane of Comparative Example 2 or 3,
Platelet adhesion is low overall, and especially in the activated state (type 2), which is extremely low, indicating that it has excellent antithrombotic properties.
【0062】なお、本明細書において示された各特性値
の測定方法および試験方法は以下の通りである。The measuring method and test method of each characteristic value shown in the present specification are as follows.
【0063】透水量の測定1 直径43mmに打抜いた平膜を図2に示すようなセルに
セットする。そして37±1℃に調整した蒸溜水を用
い、37±1℃の雰囲気下で250mmHg(変動率1
0%以内)の空気圧をかける。この状態で30分間定常
待ちを行なった後、流出蒸溜水量と時間との関係を求め
これより透水量を換算する。 Measurement of Water Permeability 1 A flat membrane punched to a diameter of 43 mm is set in a cell as shown in FIG. Then, using distilled water adjusted to 37 ± 1 ° C., in an atmosphere of 37 ± 1 ° C., 250 mmHg (variation rate 1
(Within 0%). After a steady waiting in this state for 30 minutes, the relationship between the amount of effluent distilled water and time is obtained, and the amount of water permeation is converted from this.
【0064】透水量の測定2 図3に示すように、ロータリーポンプ14を備えたチュ
ーブ17、18にミニモジュール16を接続し、その両
端部付近に圧力計15a、15bを取り付けた。37℃
±1℃に温調した生理食塩水13を収容した容器12を
恒温槽11に浸漬し、該生理食塩水13中にチューブ1
7の先端を挿入し、一方、チューブ18の一端を容器1
2に接続して回路を形成した。入口側流量10ml/m
in、ミニモジュール間圧力差100mmHgに設定し
て生理食塩水を回路内に流通させ、そのまま定常待ちを
した後、流出生理食塩水を容器19にとり、生理食塩水
量と時間との関係を求め膜面積で換算した。 Measurement of Water Permeability 2 As shown in FIG. 3, the mini-module 16 was connected to the tubes 17 and 18 provided with the rotary pump 14, and pressure gauges 15a and 15b were attached near both ends. 37 ° C
A container 12 containing a physiological saline solution 13 whose temperature is controlled to ± 1 ° C. is immersed in a thermostatic bath 11, and a tube 1 is placed in the physiological saline solution 13.
7 while inserting one end of tube 18 into container 1
2 to form a circuit. Inlet flow rate 10ml / m
in, the physiological module was set to a pressure difference between mini-modules of 100 mmHg, and physiological saline was allowed to flow through the circuit. After waiting for steady state, the physiological saline outflow was placed in the container 19, and the relationship between the physiological saline amount and time was determined. Was converted.
【0065】物質透過性 尿素 円形に打抜いた平膜を介して蒸溜水および濃度100m
g/dlの尿素水溶液(それぞれ50ml)が膜を介し
て接するようなセルを用い、それぞれの液体を一定の速
度で攪拌した状態で30分および50分でのそれぞれの
濃度を求める。この濃度と平膜の膜厚から下式に基づい
て物質透過性を求める。 Substance-permeable urea Distilled water and a concentration of 100 m
Using a cell in which a g / dl aqueous urea solution (each 50 ml) is in contact with each other via a membrane, the respective concentrations are determined at 30 minutes and 50 minutes while each liquid is stirred at a constant speed. From this concentration and the thickness of the flat film, the substance permeability is determined based on the following equation.
【0066】物質透過性 P=P´・L(cm2/mi
n)、ここでL=膜厚(cm)Material permeability P = P ′ · L (cm 2 / mi)
n), where L = film thickness (cm)
【0067】[0067]
【数1】 C1 ,C2 :t分後の各セル中の溶質濃度 V1 ,V2 :溶質の体積 t :測定時間 なお、尿素の定量にはウレアーゼインドフェノール法を
用いた。(Equation 1) C 1 , C 2 : solute concentration in each cell after t minutes V 1 , V 2 : solute volume t: measurement time The urease indophenol method was used for quantification of urea.
【0068】ビタミンB12 溶質をビタミンB12、溶質濃度を5mg/dlとし、定
量法を360nmでの直接吸光度測定法とした以外は尿
素の場合と同様にして行なった。The procedure was the same as in the case of urea, except that the vitamin B 12 solute was vitamin B 12 , the solute concentration was 5 mg / dl, and the quantitative method was a direct absorbance measurement method at 360 nm.
【0069】血小板拡張能試験 3.8w/v %クエン酸ナトリウムを1/9容量となるよ
うに添加して、ヒト肘静脈より採血する。得られたクエ
ン酸ナトリウム加血液を、800r.p.m.にて5分間遠心
処理してPRP(多血小板血漿)を分離する。このPR
P中の血小板数は、8項目血液検査装置(ELT−8、
オルソインスツルメント社製)にて測定する。PRPを
分離後さらに3000r.p.m.で10分間遠心処理して、
PPP(貧血小板血漿)を採取する。得られたPPPで
上記PRPを希釈し、血小板数を105 個/μlに調整
する。 Platelet dilatation ability test 3.8 w / v% sodium citrate was added to 1/9 volume, and blood was collected from human elbow vein. The obtained sodium-citrated blood is centrifuged at 800 rpm for 5 minutes to separate PRP (platelet-rich plasma). This PR
The number of platelets in P was measured using an eight-item blood test device (ELT-8,
Ortho Instruments). After the PRP is separated, it is further centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes.
Collect PPP (platelet poor plasma). Was diluted to the PRP will be PPP, to adjust the number of platelets to 10 5 / [mu] l.
【0070】透過膜試料を8mm四方に切り、SEM試
料台に貼り、上記のごとく血小板数を調整された希釈P
RP200μlを試料片上に滴下する。そしてPRP層
の厚さが2mmとなるように上からシャーレ(ポリスチ
レン製)の蓋で押える。そして、そのまま室温(25±
2℃)にて30分間放置する。その後、試験片を0.0
1Mリン酸緩衝食塩水、pH7.0(PBS)/3.8
w/v %クエン酸ナトリウム混液(重量比9/1)により
軽く洗浄し、次いで、グルタルアルデヒドの1w/v %P
BS溶液中で4℃(2〜8℃)にて一昼夜かけて固定す
る。固定化された試料片をPBSで洗浄後、さらに蒸溜
水で洗浄し、凍結乾燥する。そして、試料片にイオンス
パッタリング(12kV、8分間)を行なった後、SE
Mを用いて1000倍の倍率にて5視野において写真撮
影する。そして、得られた写真から、以下の基準に基づ
き粘着した血小板の形態分類と、粘着数の算定を行な
う。A permeable membrane sample was cut into an 8 mm square, attached to an SEM sample table, and diluted P was adjusted for platelet count as described above.
200 μl of RP is dropped on the sample piece. Then, the PRP layer is pressed with a petri dish (made of polystyrene) from above so that the thickness of the PRP layer becomes 2 mm. Then, as it is at room temperature (25 ±
(2 ° C.) for 30 minutes. After that, the test piece was
1 M phosphate buffered saline, pH 7.0 (PBS) /3.8
Wash lightly with a w / v% sodium citrate mixture (weight ratio 9/1), and then glutaraldehyde 1 w / v% P
Fix overnight at 4 ° C. (2-8 ° C.) in BS solution. After the immobilized sample piece is washed with PBS, it is further washed with distilled water and freeze-dried. Then, after performing ion sputtering (12 kV, 8 minutes) on the sample piece, SE
Photographs are taken with M at 1000 times magnification in 5 fields of view. Then, from the obtained photograph, the morphological classification of the adhered platelets and the calculation of the number of adhered platelets are performed based on the following criteria.
【0071】形態分類 1型:非活性的粘着 a:正常状態である円盤状。 b:球状化しているが偽足を出すところまで変形してい
ないもの。Morphological Classification Type 1: Inactive sticking a: Normal disk shape. b: Spherical but not deformed to the point where pseudo feet are produced.
【0072】2型:活性的粘着 偽足を伸ばして粘着しているもの。Type 2: Active Adhesion An object that has been stretched and adhered.
【0073】[0073]
【発明の効果】以上述べたように本発明の透過膜は、構
造式(1)、(2)、(3)または(4)で示される構
成単位からなり、末端に炭素数1〜22の炭化水素基を
有する分子量10,000〜100,000のポリエー
テルアミドであり、該炭化水素基の数が該ポリエーテル
アミドの全末端基の数の5〜100%である末端変性ポ
リアミドを、溶融製膜後、上記ポリエーテルアミドに対
し膨潤性ないし溶解性を示す媒体に接触させて該膜を膨
潤ないしは部分的に溶解し、さらに上記ポリエーテルア
ミドに対する非溶媒を主体とする溶液に接触させること
で得られるものであるために、抗血栓性等の生体適合性
に優れたものであり、かつその透水量および物質透過性
も十分であり、さらに熱安定性が高くポリマー製造工
程、溶融製膜工程あるいは加熱滅菌処理に起因する有害
な低分子化合物の発生も極めて少ないことから、血液透
析等の用途において好適に用いられるものである。さら
に本発明の透過膜において、上記ポリエーテルアミドに
対し膨潤性ないし溶解性を示す媒体が上記ポリエーテル
アミドに対する貧溶媒を主体とするものである、さらに
は重量比30〜0:70〜100のジメチルスルフォキ
シド/ジメチルホルムアミド混液または重量比30〜
0:70〜100のジメチルスルフォキシド/N−メチ
ルピロリドン混液であり、上記ポリエーテルアミドに対
する非溶媒を主体とする溶液が水を主体とするものであ
ると、上記のごとき特性はより一層優れたものとなる。As described above, the permeable membrane of the present invention comprises a structural unit represented by the structural formula (1), (2), (3) or (4), and has a terminal having 1 to 22 carbon atoms. A polyetheramide having a hydrocarbon group and a molecular weight of 10,000 to 100,000, wherein the number of the hydrocarbon groups is 5 to 100% of the total number of the terminal groups of the polyetheramide, After forming the film, the film is swelled or partially dissolved by contacting with a medium exhibiting swelling or solubility with respect to the polyetheramide, and further contacted with a solution mainly containing a nonsolvent for the polyetheramide. It has excellent biocompatibility, such as antithrombotic properties, and has sufficient water permeability and substance permeability, and has high thermal stability and a polymer production process, and melt film formation. Process There is a also a very small occurrence of adverse low molecular compounds due to heat sterilization, it is suitably used in applications hemodialysis or the like. Further, in the permeable membrane of the present invention, the medium exhibiting swelling or solubility with respect to the polyetheramide is mainly composed of a poor solvent with respect to the polyetheramide. Dimethyl sulfoxide / dimethylformamide mixed solution or weight ratio 30 to
0: 70-100 dimethylsulfoxide / N-methylpyrrolidone mixed solution, wherein the above-mentioned solution mainly composed of a non-solvent for polyetheramide is mainly composed of water, and the above-mentioned properties are more excellent. It will be.
【図1】 本発明の一実施例により得られた薄膜の写真
(走査型電子顕微鏡写真(倍率2000倍))である。FIG. 1 is a photograph (scanning electron microscope photograph (2000-fold magnification)) of a thin film obtained according to an example of the present invention.
【図2】 透水量(透水量の測定1)を測定するための
装置構成を示す斜視図である。FIG. 2 is a perspective view showing a configuration of an apparatus for measuring a water permeability (measurement 1 of water permeability).
【図3】 透水量(透水量の測定2)を測定するための
装置構成を示す概略図である。FIG. 3 is a schematic diagram showing a configuration of an apparatus for measuring a water permeability (measurement of water permeability 2).
1,1´…透水量評価用セル、2…Oリング、3…平
膜、4…支持用ガラスフィルター、14…ロータリーポ
ンプ、15a,15b…圧力計、16…ミニモジュー
ル、17,18…チューブ。1, 1 ': Permeability evaluation cell, 2: O-ring, 3: Flat membrane, 4: Supporting glass filter, 14: Rotary pump, 15a, 15b: Pressure gauge, 16: Mini module, 17, 18: Tube .
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中川 満英 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (56)参考文献 特開 平5−123552(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) B01D 71/56 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (72) Inventor Mitsuhide Nakagawa 1500 Inoguchi, Nakai-machi, Ashigara-gun, Kanagawa Prefecture Inside Terumo Corporation (56) References JP-A-5-123552 (JP, A) (58) Fields investigated ( Int.Cl. 7 , DB name) B01D 71/56
Claims (5)
は(4) 【化1】 【化2】 【化3】 【化4】 (但し、R1 、R2 、R3 は各々炭素数2〜4の直鎖ま
たは分岐のアルキレン基、R4 、R5 、R6 は各々炭素
数2〜36の脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基を
表し、またnは0〜180、mは1〜400である。)
で示される構成単位からなり、末端に炭素数1〜22の
炭化水素基を有する分子量10,000〜100,00
0のポリエーテルアミドであり、該炭化水素基の数が該
ポリエーテルアミドの全末端基の数の5〜100%であ
る末端変性ポリアミドを、溶融製膜後、上記ポリエーテ
ルアミドに対し膨潤性ないし溶解性を示す媒体に接触さ
せて該膜を膨潤ないしは部分的に溶解し、さらに上記ポ
リエーテルアミドに対する非溶媒を主体とする溶液に接
触させることで得られる生体適合性に優れた透過膜。1. The following structural formula (1), (2), (3) or (4) Embedded image Embedded image Embedded image (However, R 1 , R 2 , and R 3 each represent a linear or branched alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and R 4 , R 5 , and R 6 each represent an aliphatic, alicyclic, or Represents an aromatic hydrocarbon group, and n is 0 to 180, and m is 1 to 400.)
Having a molecular weight of 10,000 to 100,00 and having a hydrocarbon group having 1 to 22 carbon atoms at its terminal.
A polyether amide having a number of hydrocarbon groups of 5 to 100% of the total number of terminal groups of the polyether amide after melt-casting and then swelling with respect to the polyether amide. A permeable membrane excellent in biocompatibility obtained by contacting with a medium exhibiting solubility, swelling or partially dissolving the membrane, and further contacting the polyetheramide with a solution mainly containing a non-solvent.
いし溶解性を示す媒体が上記ポリエーテルアミドに対す
る貧溶媒を主体とするものである請求項1に記載の透過
膜。2. The permeable membrane according to claim 1, wherein the medium exhibiting swelling or solubility with respect to the polyetheramide is mainly composed of a poor solvent for the polyetheramide.
を主体とする溶液が水を主体とするものである請求項1
または2に記載の透過膜。3. The polyetheramide-based solution mainly composed of a non-solvent is mainly composed of water.
Or the permeable membrane according to 2.
示す媒体が、重量比30〜0:70〜100のジメチル
スルフォキシド/ジメチルホルムアミド混液または重量
比30〜0:70〜100のジメチルスルフォキシド/
N−メチルピロリドン混液である請求項1〜3のいずれ
かに記載の透過膜。4. A medium exhibiting solubility in the polyether amide is a mixed solution of dimethyl sulfoxide / dimethylformamide having a weight ratio of 30 to 0: 70 to 100 or dimethyl sulfoxide having a weight ratio of 30 to 0: 70 to 100. Oxide /
The permeable membrane according to any one of claims 1 to 3, which is a mixture of N-methylpyrrolidone.
1〜4のいずれかに記載の透過膜。5. The permeable membrane according to claim 1, which exhibits excellent antithrombotic properties.
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