JP3128203B2 - 分泌腺細胞とリンパ球との接着阻害剤 - Google Patents
分泌腺細胞とリンパ球との接着阻害剤Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、例えば、シェーグ
レン症候群のような自己免疫腺炎の原因となる分泌腺細
胞とリンパ球との接着を阻害する接着阻害剤に関する。
レン症候群のような自己免疫腺炎の原因となる分泌腺細
胞とリンパ球との接着を阻害する接着阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に、免疫細胞は、外来の異物等の侵
入から自己組織を防御するという機能を果たしている。
すなわち、外来から細菌等の異物が体内に侵入すると、
免疫細胞、例えばリンパ球Ｔ細胞では、この異物を認識
し、適切なサイトカインを産生する。ここで産生された
サイトカインにより、特定のＴ細胞が活性化される。こ
の活性化されたＴ細胞は、この異物に対し細胞障害物質
を放出し、この異物を破壊し体内から異物を排除する。
このように免疫細胞は、自己組織と非自己の異物とを識
別して、非自己の異物のみを破壊する。この自己組織と
非自己の異物との認識は、主に、表面の蛋白構造等に基
づいて行われている。
入から自己組織を防御するという機能を果たしている。
すなわち、外来から細菌等の異物が体内に侵入すると、
免疫細胞、例えばリンパ球Ｔ細胞では、この異物を認識
し、適切なサイトカインを産生する。ここで産生された
サイトカインにより、特定のＴ細胞が活性化される。こ
の活性化されたＴ細胞は、この異物に対し細胞障害物質
を放出し、この異物を破壊し体内から異物を排除する。
このように免疫細胞は、自己組織と非自己の異物とを識
別して、非自己の異物のみを破壊する。この自己組織と
非自己の異物との認識は、主に、表面の蛋白構造等に基
づいて行われている。
【０００３】しかし、免疫細胞は、本来、自己と非自己
とを識別し非自己のみを攻撃するものであるが、近年で
は、この免疫細胞が、何等かの原因で自己組織を誤って
異物として認識して破壊するということが明らかになっ
ている。また、このような現象により種々の疾患（自己
免疫疾患）が引き起こされていることも明らかにされつ
つある。
とを識別し非自己のみを攻撃するものであるが、近年で
は、この免疫細胞が、何等かの原因で自己組織を誤って
異物として認識して破壊するということが明らかになっ
ている。また、このような現象により種々の疾患（自己
免疫疾患）が引き起こされていることも明らかにされつ
つある。
【０００４】例えば、この自己免疫疾患の一つとして、
シェーグレン症候群がある。シェーグレン症候群は、そ
の症状が、涙液の減少によるドライアイや唾液の枯渇等
であることから、分泌腺に何等かの異常を来し発症する
ことが示唆され、研究が行われた。その結果、このシェ
ーグレン症候群が、自己の免疫細胞により、涙腺や唾液
腺などの分泌線が破壊されることにより発症することが
明らかとなった。
シェーグレン症候群がある。シェーグレン症候群は、そ
の症状が、涙液の減少によるドライアイや唾液の枯渇等
であることから、分泌腺に何等かの異常を来し発症する
ことが示唆され、研究が行われた。その結果、このシェ
ーグレン症候群が、自己の免疫細胞により、涙腺や唾液
腺などの分泌線が破壊されることにより発症することが
明らかとなった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、このようにシ
ェーグレン症候群の場合、自己の免疫細胞の標的となる
自己組織が涙腺や唾液腺などの分泌線であることは明ら
かであるものの、この標的細胞が破壊される作用機序、
すなわち、免疫細胞がいかにこれら標的細胞を認識し結
合して破壊するかというメカニズムは明らかにされてい
なかった。
ェーグレン症候群の場合、自己の免疫細胞の標的となる
自己組織が涙腺や唾液腺などの分泌線であることは明ら
かであるものの、この標的細胞が破壊される作用機序、
すなわち、免疫細胞がいかにこれら標的細胞を認識し結
合して破壊するかというメカニズムは明らかにされてい
なかった。
【０００６】一方、近年では、自己の免疫細胞、詳細に
はリンパ球細胞が小腸上皮細胞と結合する際のリンパ球
側の接着因子が発見された（The Journal Immunology,
vol.150, 3459-3470, 1993) 。さらに、その接着因子の
リガンドは小腸上皮細胞に発現されるＥ−カドヘリンで
あることが明らかにされた(Nature 372:190-193,199
4)。
はリンパ球細胞が小腸上皮細胞と結合する際のリンパ球
側の接着因子が発見された（The Journal Immunology,
vol.150, 3459-3470, 1993) 。さらに、その接着因子の
リガンドは小腸上皮細胞に発現されるＥ−カドヘリンで
あることが明らかにされた(Nature 372:190-193,199
4)。
【０００７】そこで、本願発明者らは、鋭意研究の結
果、分泌腺の細胞と免疫細胞との接着因子の解明を試
み、ここで発見されたそれぞれの接着因子に基づいて、
これら接着因子間の接着を阻害する接着阻害剤を開発し
た。
果、分泌腺の細胞と免疫細胞との接着因子の解明を試
み、ここで発見されたそれぞれの接着因子に基づいて、
これら接着因子間の接着を阻害する接着阻害剤を開発し
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上述の通り、本願発明者
らは、分泌腺の細胞と免疫細胞との接着因子の解明を試
みた。その結果、分泌腺細胞と免疫細胞との接着には、
分泌腺細胞表面に存在するＥ−カドヘリンと、免疫細胞
表面に存在するインテグリンαE β7 であることが明ら
かとなった。そして、これら接着因子間の接着を介し
て、免疫細胞であるリンパ球細胞が分泌腺細胞に接着
し、リンパ球細胞の細胞破壊作用により、分泌腺細胞が
破壊され、シェーグレン症候群のような自己免疫性腺炎
が発症する可能性が示唆された。
らは、分泌腺の細胞と免疫細胞との接着因子の解明を試
みた。その結果、分泌腺細胞と免疫細胞との接着には、
分泌腺細胞表面に存在するＥ−カドヘリンと、免疫細胞
表面に存在するインテグリンαE β7 であることが明ら
かとなった。そして、これら接着因子間の接着を介し
て、免疫細胞であるリンパ球細胞が分泌腺細胞に接着
し、リンパ球細胞の細胞破壊作用により、分泌腺細胞が
破壊され、シェーグレン症候群のような自己免疫性腺炎
が発症する可能性が示唆された。
【０００９】上記発見に基づき、本発明の分泌腺細胞と
リンパ球との接着阻害剤は、自己免疫性腺炎の原因とな
る分泌腺細胞とリンパ球との接着を阻害する阻害剤であ
って、分泌腺細胞のＥ−カドヘリンとリンパ球のインテ
グリンαE β7 との接着を阻害することを特徴とする。
リンパ球との接着阻害剤は、自己免疫性腺炎の原因とな
る分泌腺細胞とリンパ球との接着を阻害する阻害剤であ
って、分泌腺細胞のＥ−カドヘリンとリンパ球のインテ
グリンαE β7 との接着を阻害することを特徴とする。
【００１０】上記発明によれば、自己免疫性腺炎の原因
となる分泌腺細胞のＥ−カドヘリンとリンパ球のインテ
グリンαE β7 との接着を阻害することにより、自己免
疫性腺炎の治療に応用することができると考えられる。
となる分泌腺細胞のＥ−カドヘリンとリンパ球のインテ
グリンαE β7 との接着を阻害することにより、自己免
疫性腺炎の治療に応用することができると考えられる。
【００１１】具体的には、上記分泌腺細胞には涙腺上皮
細胞や唾液腺上皮細胞等が含まれ、これら涙腺や唾液腺
等の分泌腺細胞がリンパ球の標的となる自己免疫性腺炎
には、シェーグレン症候群における腺炎等が存在する。
このシェーグレン症候群における腺炎の臨床症状として
は、例えば、ドライアイや唾液の枯渇等の症状が知られ
ている。
細胞や唾液腺上皮細胞等が含まれ、これら涙腺や唾液腺
等の分泌腺細胞がリンパ球の標的となる自己免疫性腺炎
には、シェーグレン症候群における腺炎等が存在する。
このシェーグレン症候群における腺炎の臨床症状として
は、例えば、ドライアイや唾液の枯渇等の症状が知られ
ている。
【００１２】従って、本発明の接着阻害剤は、上述した
シェーグレン症候群における種々の症状に好適に応用す
ることができる。
シェーグレン症候群における種々の症状に好適に応用す
ることができる。
【００１３】本発明の接着阻害剤としては、例えば、分
泌腺細胞のＥ−カドヘリンまたはリンパ球のインテグリ
ンαE β7 の接着に関与する部位（以下、接着部位とい
う）に作用する抗体が含まれる。ここで、接着部位に作
用する抗体には、直接的に接着部位を認識して結合する
抗体のほかに、接着部位には直接結合しないが他の部位
と結合することにより接着部位がカバーされる抗体や、
結合により接着因子の３次構造が変化して接着因子間の
結合を阻害する抗体も含まれる。また、これら抗体は、
ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のいずれ
であってもよい。
泌腺細胞のＥ−カドヘリンまたはリンパ球のインテグリ
ンαE β7 の接着に関与する部位（以下、接着部位とい
う）に作用する抗体が含まれる。ここで、接着部位に作
用する抗体には、直接的に接着部位を認識して結合する
抗体のほかに、接着部位には直接結合しないが他の部位
と結合することにより接着部位がカバーされる抗体や、
結合により接着因子の３次構造が変化して接着因子間の
結合を阻害する抗体も含まれる。また、これら抗体は、
ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のいずれ
であってもよい。
【００１４】上記接着阻害剤を医薬として治療薬、予防
薬等に応用するためには、前記接着阻害剤を薬学的に許
容された賦形剤等と混合して使用する必要がある。
薬等に応用するためには、前記接着阻害剤を薬学的に許
容された賦形剤等と混合して使用する必要がある。
【００１５】以下、発明の実施の形態において、本発明
をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるも
のではない。
をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるも
のではない。
【００１６】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態を図面
を用いて説明する。
を用いて説明する。
【００１７】（１）分泌腺細胞及びリンパ球の接着因子
の解明 リンパ球Ｔ細胞の細胞障害活性は、標的細胞である分泌
細胞との接着が必須であり、この接着には接着因子が関
与することが予想されたため、先ず、接着因子の解明を
行った。
の解明 リンパ球Ｔ細胞の細胞障害活性は、標的細胞である分泌
細胞との接着が必須であり、この接着には接着因子が関
与することが予想されたため、先ず、接着因子の解明を
行った。
【００１８】なお、近年、小腸の上皮細胞において発現
されホモフィリックな接着に関与するとされているＥ−
カドヘリンがインテグリンαE β7 と接着することが明
らかにされていることから(Nature,vol 372,1994,190-1
93)、この点に着目して、以下の手順で接着因子の解析
を行った。
されホモフィリックな接着に関与するとされているＥ−
カドヘリンがインテグリンαE β7 と接着することが明
らかにされていることから(Nature,vol 372,1994,190-1
93)、この点に着目して、以下の手順で接着因子の解析
を行った。
【００１９】（ｉ） 涙腺組織細胞における表面蛋白の
分布 表面蛋白の解析は、種々の蛋白質に対する抗体による蛍
光免疫染色法により行った。涙腺組織の試料としては、
シェーグレン症候群患者からバイオプシーにおいて得ら
れた涙腺組織の組織切片を用いた。また、抗体として
は、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８抗体、抗インテグリンαE
β7 抗体、抗ＩＣＡＭ−１(Intercellularadhesion mol
ecule-1)抗体、抗ＬＦＡ−１(Lymphocyte Function-ass
ociated antigen-1)抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ(Human leuko
cyte antigen-DR) 抗体及び抗Ｅ−カドヘリン抗体を用
いた。
分布 表面蛋白の解析は、種々の蛋白質に対する抗体による蛍
光免疫染色法により行った。涙腺組織の試料としては、
シェーグレン症候群患者からバイオプシーにおいて得ら
れた涙腺組織の組織切片を用いた。また、抗体として
は、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８抗体、抗インテグリンαE
β7 抗体、抗ＩＣＡＭ−１(Intercellularadhesion mol
ecule-1)抗体、抗ＬＦＡ−１(Lymphocyte Function-ass
ociated antigen-1)抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ(Human leuko
cyte antigen-DR) 抗体及び抗Ｅ−カドヘリン抗体を用
いた。
【００２０】なお、ＩＣＡＭ−１は、腺細胞等の種々の
細胞に存在する接着分子である。また、ＬＦＡ−１は、
ＩＣＡＭ−１を接着することが知られているリンパ球側
の接着分子である。さらに、ＨＬＡ−ＤＲは、涙腺細胞
表面に発現されている分子であり、この分子をＣＤ４＋
Ｔ細胞が認識することが知られている。
細胞に存在する接着分子である。また、ＬＦＡ−１は、
ＩＣＡＭ−１を接着することが知られているリンパ球側
の接着分子である。さらに、ＨＬＡ−ＤＲは、涙腺細胞
表面に発現されている分子であり、この分子をＣＤ４＋
Ｔ細胞が認識することが知られている。
【００２１】蛍光免疫染色方法は、以下の手順で行っ
た。
た。
【００２２】凍結涙腺組織から複数の組織切片を作製す
る。この各切片をアセトンを用いて約１０分間固定す
る。リン酸緩衝液（ＰＢＳ）を用いて、５分間、３回洗
浄後、正常ヤギ血清を１０％含有したＰＢＳで１０分間
ブロッキングを行う。次いで、上述した抗体のうちいず
かを１次抗体として、これを適宜希釈し、各切片と４
℃、一晩反応させる。反応後、ＰＢＳを用いて、５分
間、３回洗浄する。洗浄後、切片に２次抗体として抗マ
ウスＩｇＧ蛍光抗体を添加して１０分間反応させる。そ
の後顕微鏡下で切片上の蛍光像を観察する。
る。この各切片をアセトンを用いて約１０分間固定す
る。リン酸緩衝液（ＰＢＳ）を用いて、５分間、３回洗
浄後、正常ヤギ血清を１０％含有したＰＢＳで１０分間
ブロッキングを行う。次いで、上述した抗体のうちいず
かを１次抗体として、これを適宜希釈し、各切片と４
℃、一晩反応させる。反応後、ＰＢＳを用いて、５分
間、３回洗浄する。洗浄後、切片に２次抗体として抗マ
ウスＩｇＧ蛍光抗体を添加して１０分間反応させる。そ
の後顕微鏡下で切片上の蛍光像を観察する。
【００２３】上述した一連の操作の結果、シェーグレン
症候群患者由来の涙腺組織では、表１に示す通り、種々
のタンパクの存在が確認され、これらの多くは、表１に
示す通り局在していることが示された。
症候群患者由来の涙腺組織では、表１に示す通り、種々
のタンパクの存在が確認され、これらの多くは、表１に
示す通り局在していることが示された。
【００２４】まず、抗ＣＤ４抗体では、リンパ球の浸潤
のフォーカス部分（中心部）が染色された。このことか
ら、リンパ球の浸潤のフォーカス部分にＣＤ４＋Ｔ細胞
が局在していることが示された。この結果は、強拡大と
した顕微鏡下でも同様の結果が得られた。また、腺房周
囲は、抗ＣＤ４抗体により染色されなかったことから、
この部分にはＣＤ４＋Ｔ細胞が存在しないことが示され
た。
のフォーカス部分（中心部）が染色された。このことか
ら、リンパ球の浸潤のフォーカス部分にＣＤ４＋Ｔ細胞
が局在していることが示された。この結果は、強拡大と
した顕微鏡下でも同様の結果が得られた。また、腺房周
囲は、抗ＣＤ４抗体により染色されなかったことから、
この部分にはＣＤ４＋Ｔ細胞が存在しないことが示され
た。
【００２５】抗ＩＣＡＭ−１抗体による染色像は、抗Ｃ
Ｄ４抗体と同様にリンパ球の浸潤のフォーカス部分に同
様の強度で見られた。このことから、ＩＣＡＭ−１はリ
ンパ球の浸潤のフォーカス部分に局在することが示され
た。
Ｄ４抗体と同様にリンパ球の浸潤のフォーカス部分に同
様の強度で見られた。このことから、ＩＣＡＭ−１はリ
ンパ球の浸潤のフォーカス部分に局在することが示され
た。
【００２６】抗ＬＦＡ−１抗体による染色像もまた、リ
ンパ球の浸潤のフォーカス部分に見られ、その強度も上
記抗ＣＤ４抗体及び抗ＩＣＡＭ−１抗体と同様であっ
た。このことから、ＬＦＡ−１はリンパ球の浸潤のフォ
ーカス部分に局在することが示された。
ンパ球の浸潤のフォーカス部分に見られ、その強度も上
記抗ＣＤ４抗体及び抗ＩＣＡＭ−１抗体と同様であっ
た。このことから、ＬＦＡ−１はリンパ球の浸潤のフォ
ーカス部分に局在することが示された。
【００２７】抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体による染色像は、リン
パ球の浸潤のフォーカス部分及び腺房周囲に見られた。
このことから、ＨＬＡ−ＤＲがリンパ球の浸潤のフォー
カス部分及び腺房周囲双方に存在することが示された。
パ球の浸潤のフォーカス部分及び腺房周囲に見られた。
このことから、ＨＬＡ−ＤＲがリンパ球の浸潤のフォー
カス部分及び腺房周囲双方に存在することが示された。
【００２８】一方、抗ＣＤ８抗体による染色像は、腺房
周囲に見られた。この結果、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、腺房周
囲に局在することが示された。また、強拡大とした顕微
鏡下では、リンパ球の浸潤のフォーカス部分にかすかに
染色像が見られたことから、ＣＤ８＋Ｔ細胞がごくわず
かにフォーカス部分にも存在することが示された。
周囲に見られた。この結果、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、腺房周
囲に局在することが示された。また、強拡大とした顕微
鏡下では、リンパ球の浸潤のフォーカス部分にかすかに
染色像が見られたことから、ＣＤ８＋Ｔ細胞がごくわず
かにフォーカス部分にも存在することが示された。
【００２９】抗インテグリンαE β7 抗体による染色像
は、抗ＣＤ８抗体と同様に、主に腺房周囲に見られた。
このことから、インテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞は腺房周
囲に局在することが示された。
は、抗ＣＤ８抗体と同様に、主に腺房周囲に見られた。
このことから、インテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞は腺房周
囲に局在することが示された。
【００３０】抗Ｅ−カドヘリン抗体による染色像は腺房
細胞の膜全体にみられた。従って、Ｅ−カドヘリンは腺
房細胞の膜全体に存在することが示された。
細胞の膜全体にみられた。従って、Ｅ−カドヘリンは腺
房細胞の膜全体に存在することが示された。
【００３１】
【表１】 表１の結果から、フォーカス部に浸潤しているＣＤ４＋
Ｔ細胞は、ＬＦＡ−１を介して涙腺細胞のＩＣＡＭ−１
と接着していることが予想された。また、腺房周囲に浸
潤しているＣＤ８＋Ｔ細胞は、インテグリンαE β7 を
介して涙腺細胞のＥ−カドヘリンと接着していることが
予想された。
Ｔ細胞は、ＬＦＡ−１を介して涙腺細胞のＩＣＡＭ−１
と接着していることが予想された。また、腺房周囲に浸
潤しているＣＤ８＋Ｔ細胞は、インテグリンαE β7 を
介して涙腺細胞のＥ−カドヘリンと接着していることが
予想された。
【００３２】（ｉｉ） シェーグレン症候群患者の涙腺
細胞へのインテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞の特異的接着 次に、シェーグレン症候群患者の涙腺の腺房細胞に接着
するインテグリンαEβ7 ＋Ｔ細胞数について測定し
た。なお、非シェーグレン症候群のドライアイ患者由来
の涙腺細胞を対照として用いた。この非シェーグレン症
候群のドライアイ患者は、シェーグレン症候群患者と同
様にドライアイの症状を示すが、以下に示す通り、この
ドライアイの原因が、シェーグレン症候群患者と異なる
作用機序で生じていることが確認された。
細胞へのインテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞の特異的接着 次に、シェーグレン症候群患者の涙腺の腺房細胞に接着
するインテグリンαEβ7 ＋Ｔ細胞数について測定し
た。なお、非シェーグレン症候群のドライアイ患者由来
の涙腺細胞を対照として用いた。この非シェーグレン症
候群のドライアイ患者は、シェーグレン症候群患者と同
様にドライアイの症状を示すが、以下に示す通り、この
ドライアイの原因が、シェーグレン症候群患者と異なる
作用機序で生じていることが確認された。
【００３３】この測定には、上述した免疫染色法に基づ
き行った。なお、１次抗体として抗インテグリンαE β
7 抗体を用いた。すなわち、シェーグレン症候群患者及
び非シェーグレン症候群のドライアイ患者から採取した
涙腺組織の切片を出発材料とし、抗インテグリンαE β
7 抗体を１次抗体として、上述と同様の一連の操作を行
った。この染色結果を画像化した後、複数の細胞を選択
し、個々の細胞当たりに接着しているインテグリンαE
β7 ＋Ｔ細胞数を計測し、選択した細胞数で平均化して
計測値とした。
き行った。なお、１次抗体として抗インテグリンαE β
7 抗体を用いた。すなわち、シェーグレン症候群患者及
び非シェーグレン症候群のドライアイ患者から採取した
涙腺組織の切片を出発材料とし、抗インテグリンαE β
7 抗体を１次抗体として、上述と同様の一連の操作を行
った。この染色結果を画像化した後、複数の細胞を選択
し、個々の細胞当たりに接着しているインテグリンαE
β7 ＋Ｔ細胞数を計測し、選択した細胞数で平均化して
計測値とした。
【００３４】計測結果を表２に示す。６人のシェーグレ
ン症候群患者及び５人の非シェーグレン症候群のドライ
アイ患者において、個々に腺房細胞１個に接着したイン
テグリンαE β7 ＋Ｔ細胞数を測定した。
ン症候群患者及び５人の非シェーグレン症候群のドライ
アイ患者において、個々に腺房細胞１個に接着したイン
テグリンαE β7 ＋Ｔ細胞数を測定した。
【００３５】シェーグレン症候群患者では、一人を除
き、およそ２．５個から４．６個のインテグリンαE β
7 が腺房細胞１個に接着していることが示された。
き、およそ２．５個から４．６個のインテグリンαE β
7 が腺房細胞１個に接着していることが示された。
【００３６】一方、非シェーグレン症候群のドライアイ
患者では、インテグリンαE β7 の接着が示された患者
においてでさえも、その数は約０．４個であった。
患者では、インテグリンαE β7 の接着が示された患者
においてでさえも、その数は約０．４個であった。
【００３７】この結果から、シェーグレン症候群患者で
は、非シェーグレン症候群のドライアイ患者に比して、
腺房細胞１個当たりに接着しているインテグリンαE β
7 ＋Ｔ細胞数が１０倍程度高いことが示された。
は、非シェーグレン症候群のドライアイ患者に比して、
腺房細胞１個当たりに接着しているインテグリンαE β
7 ＋Ｔ細胞数が１０倍程度高いことが示された。
【００３８】
【表２】 （ｉｉｉ） シェーグレン症候群患者の腺房細胞への他
のＴ細胞の特異的接着 上記と同様に、他のリンパ球の腺房細胞への接着をシェ
ーグレン症候群患者と非シェーグレン症候群患者（ドラ
イアイ患者）とを比較することにより検討した。なお、
他のリンパ球としては、ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ
細胞を用いた。また、上記と同様にインテグリンαE β
7 ＋Ｔ細胞についても、これらＣＤ４＋Ｔ細胞又はＣＤ
８＋Ｔ細胞の接着数と比較する目的で再度その接着数を
測定した。接着数の測定については、上記と同様に免疫
染色法を用いて行った。
のＴ細胞の特異的接着 上記と同様に、他のリンパ球の腺房細胞への接着をシェ
ーグレン症候群患者と非シェーグレン症候群患者（ドラ
イアイ患者）とを比較することにより検討した。なお、
他のリンパ球としては、ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ
細胞を用いた。また、上記と同様にインテグリンαE β
7 ＋Ｔ細胞についても、これらＣＤ４＋Ｔ細胞又はＣＤ
８＋Ｔ細胞の接着数と比較する目的で再度その接着数を
測定した。接着数の測定については、上記と同様に免疫
染色法を用いて行った。
【００３９】その結果を表３に示す。シェーグレン症候
群患者における腺房細胞１細胞当たりの全リンパ球の接
着数は、６．３＋／−１．５個であった。このうちＣＤ
４＋Ｔ細胞については、０．６＋／−０．９個であっ
た。
群患者における腺房細胞１細胞当たりの全リンパ球の接
着数は、６．３＋／−１．５個であった。このうちＣＤ
４＋Ｔ細胞については、０．６＋／−０．９個であっ
た。
【００４０】ＣＤ８＋Ｔ細胞については、５．８＋／−
２．１個であり、この数は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の接着数の
約１０倍に相当する数であった。このことから、シェー
グレン症候群患者の腺房細胞の破壊が、主に、ＣＤ８＋
Ｔ細胞により引き起こされていることが示された。ま
た、ＣＤ８＋Ｔ細胞のうち、腺房細胞に接着しているイ
ンテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞は、３．５＋／−０．４個
であった。
２．１個であり、この数は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の接着数の
約１０倍に相当する数であった。このことから、シェー
グレン症候群患者の腺房細胞の破壊が、主に、ＣＤ８＋
Ｔ細胞により引き起こされていることが示された。ま
た、ＣＤ８＋Ｔ細胞のうち、腺房細胞に接着しているイ
ンテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞は、３．５＋／−０．４個
であった。
【００４１】一方、非シェーグレン症候群患者（ドライ
アイ患者）における腺房細胞１細胞当たりのリンパ球の
接着数は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びインテ
グリンαE β7 ＋Ｔ細胞のいずれについても、０．１以
下という低い値が示された。
アイ患者）における腺房細胞１細胞当たりのリンパ球の
接着数は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びインテ
グリンαE β7 ＋Ｔ細胞のいずれについても、０．１以
下という低い値が示された。
【００４２】
【表３】 以上の結果から、シェーグレン症候群患者では、非シェ
ーグレン症候群患者に比して、腺房細胞に接着するリン
パ球の接着数が高いことが示された。また、シェーグレ
ン症候群患者では、腺房細胞に接着するリンパ球は、主
にＣＤ８＋Ｔ細胞であった。さらに、このＣＤ８＋Ｔ細
胞の半数以上が接着因子としてインテグリンαE β7 を
介して接着し、腺房細胞に細胞障害を与えることが示唆
された。
ーグレン症候群患者に比して、腺房細胞に接着するリン
パ球の接着数が高いことが示された。また、シェーグレ
ン症候群患者では、腺房細胞に接着するリンパ球は、主
にＣＤ８＋Ｔ細胞であった。さらに、このＣＤ８＋Ｔ細
胞の半数以上が接着因子としてインテグリンαE β7 を
介して接着し、腺房細胞に細胞障害を与えることが示唆
された。
【００４３】（２）分泌腺細胞とリンパ球との接着の阻
害 以上の通り、シェーグレン症候群患者では、主に、イン
テグリンαE β7 を介してＣＤ８＋Ｔ細胞が接着し、腺
房細胞に細胞障害を惹起する可能性が示唆された。
害 以上の通り、シェーグレン症候群患者では、主に、イン
テグリンαE β7 を介してＣＤ８＋Ｔ細胞が接着し、腺
房細胞に細胞障害を惹起する可能性が示唆された。
【００４４】そこで、次に、腺細胞とリンパ球の接着が
Ｅ−カドヘリンとインテグリンαEβ7 の接着を介して
いることを証明するために、インテグリンαE β7 に対
する抗体（抗インテグリンαE β7 抗体）またはＥ−カ
ドヘリンに対する抗体（抗Ｅ−カドヘリン抗体）を用い
て、これら腺房細胞とインテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞と
の接着の阻害を試みた。
Ｅ−カドヘリンとインテグリンαEβ7 の接着を介して
いることを証明するために、インテグリンαE β7 に対
する抗体（抗インテグリンαE β7 抗体）またはＥ−カ
ドヘリンに対する抗体（抗Ｅ−カドヘリン抗体）を用い
て、これら腺房細胞とインテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞と
の接着の阻害を試みた。
【００４５】細胞接着阻害実験は文献(Journal of Immu
nology,vol 150,3459-3470,1993)にしたがって行った。
つまり、唾液腺細胞を１２穴プレートに分注し、コンフ
ルエントになるまで培養した。αE β7 ＋Ｔ細胞は、ヒ
トの抹消血液から調整したリンパ球をＰＨＡ(phytohema
gglutinin) で１週間以上刺激したものを用いた。
nology,vol 150,3459-3470,1993)にしたがって行った。
つまり、唾液腺細胞を１２穴プレートに分注し、コンフ
ルエントになるまで培養した。αE β7 ＋Ｔ細胞は、ヒ
トの抹消血液から調整したリンパ球をＰＨＡ(phytohema
gglutinin) で１週間以上刺激したものを用いた。
【００４６】抗Ｅ−カドヘリン抗体または抗ＩＣＡＭ−
１抗体のいずれか一方をコンフルエントになった唾液腺
細胞の各穴に添加し、３７℃で５分間反応させた。な
お、これら抗体は、いずれもモノクローナル抗体を５０
倍希釈して使用した。またαEβ7 ＋Ｔ細胞には、抗イ
ンテグリンαE β7 抗体あるいは抗ＬＦＡ−１抗体のい
ずれか一方を添加し、４℃で５分間反応させる。反応
後、唾液腺細胞の各穴に、αE β7 ＋Ｔ細胞を加え、３
７℃で４０分間反応させた。反応後、リン酸緩衝液（Ｐ
ＢＳ）を用いて緩やかに洗浄し接着していないリンパ球
を除去した。洗浄後、アセトンを用いて固定し、さらに
洗浄後、トルイジンブルーを用いて染色した。染色像を
顕微鏡下で観察し、唾液腺細胞に接着しているリンパ球
の数を測定した。その結果を図１に示す。
１抗体のいずれか一方をコンフルエントになった唾液腺
細胞の各穴に添加し、３７℃で５分間反応させた。な
お、これら抗体は、いずれもモノクローナル抗体を５０
倍希釈して使用した。またαEβ7 ＋Ｔ細胞には、抗イ
ンテグリンαE β7 抗体あるいは抗ＬＦＡ−１抗体のい
ずれか一方を添加し、４℃で５分間反応させる。反応
後、唾液腺細胞の各穴に、αE β7 ＋Ｔ細胞を加え、３
７℃で４０分間反応させた。反応後、リン酸緩衝液（Ｐ
ＢＳ）を用いて緩やかに洗浄し接着していないリンパ球
を除去した。洗浄後、アセトンを用いて固定し、さらに
洗浄後、トルイジンブルーを用いて染色した。染色像を
顕微鏡下で観察し、唾液腺細胞に接着しているリンパ球
の数を測定した。その結果を図１に示す。
【００４７】コントロールとして上記反応操作において
全く抗体を含まない反応液を用いて同様の操作を行い、
その際の唾液腺細胞へのリンパ球の接着数を１００％と
して表した。
全く抗体を含まない反応液を用いて同様の操作を行い、
その際の唾液腺細胞へのリンパ球の接着数を１００％と
して表した。
【００４８】図に示す通り、抗ＩＣＡＭ−１抗体及び抗
ＬＦＡ−１抗体を用い一連の操作を行った場合、唾液腺
細胞へのリンパ球の接着数はコントロールと同等であっ
た。
ＬＦＡ−１抗体を用い一連の操作を行った場合、唾液腺
細胞へのリンパ球の接着数はコントロールと同等であっ
た。
【００４９】一方、抗インテグリンαE β7 抗体及び抗
Ｅ−カドヘリン抗体を用いて一連の操作を行った場合に
は、唾液腺細胞へのリンパ球の接着数がコントロールの
約半分の４７％にまで低下した。このことから、抗イン
テグリンαE β7 抗体及び抗Ｅ−カドヘリン抗体を添加
することにより、リンパ球の唾液腺細胞への接着を低下
させることができることが明らかとなった。
Ｅ−カドヘリン抗体を用いて一連の操作を行った場合に
は、唾液腺細胞へのリンパ球の接着数がコントロールの
約半分の４７％にまで低下した。このことから、抗イン
テグリンαE β7 抗体及び抗Ｅ−カドヘリン抗体を添加
することにより、リンパ球の唾液腺細胞への接着を低下
させることができることが明らかとなった。
【００５０】また、ここで観察された低下率は表３に示
した涙腺組織を用いた免疫組織染色の実験結果とも合致
している。すなわち、免疫組織染色の結果から、涙腺細
胞に接着する全リンパ球のうち約５５％（約３．５個の
インテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞／約６．３個の全リンパ
球細胞）はαE β7 を介して接着し、残り約４５％のリ
ンパ球はαE β7 以外の接着因子を介していると考えら
れる。このことは上記の抗αE β7 抗体による接着阻害
実験の結果とほぼ一致している。
した涙腺組織を用いた免疫組織染色の実験結果とも合致
している。すなわち、免疫組織染色の結果から、涙腺細
胞に接着する全リンパ球のうち約５５％（約３．５個の
インテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞／約６．３個の全リンパ
球細胞）はαE β7 を介して接着し、残り約４５％のリ
ンパ球はαE β7 以外の接着因子を介していると考えら
れる。このことは上記の抗αE β7 抗体による接着阻害
実験の結果とほぼ一致している。
【００５１】上記結果より、抗インテグリンαE β7 抗
体または抗Ｅ−カドヘリン抗体を用いることにより、イ
ンテグリンαE β7 を介するリンパ球の唾液腺細胞への
接着をほぼ完全に阻害することができることが明らかと
なった。
体または抗Ｅ−カドヘリン抗体を用いることにより、イ
ンテグリンαE β7 を介するリンパ球の唾液腺細胞への
接着をほぼ完全に阻害することができることが明らかと
なった。
【００５２】また、涙腺細胞と唾液腺細胞とにおける腺
細胞へのインテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞の接着数がほぼ
同等であることが示唆され、このことから同様のメカニ
ズムでこれら細胞が破壊されていることが予想された。
細胞へのインテグリンαE β7 ＋Ｔ細胞の接着数がほぼ
同等であることが示唆され、このことから同様のメカニ
ズムでこれら細胞が破壊されていることが予想された。
【００５３】なお、抗インテグリンαE β7 抗体または
抗Ｅ−カドヘリン抗体を用いた場合、腺細胞へのリンパ
球の接着阻害を完全に行うことができなかった。このこ
とは、また別の接着因子の存在を示唆している。そのた
め、この接着因子を上述の一連の操作により検出し、上
記と同様にその接着因子の抗体を用いることで、当業者
であれば容易に腺細胞へのリンパ球の接着を完全に阻害
することが可能となる。
抗Ｅ−カドヘリン抗体を用いた場合、腺細胞へのリンパ
球の接着阻害を完全に行うことができなかった。このこ
とは、また別の接着因子の存在を示唆している。そのた
め、この接着因子を上述の一連の操作により検出し、上
記と同様にその接着因子の抗体を用いることで、当業者
であれば容易に腺細胞へのリンパ球の接着を完全に阻害
することが可能となる。
【００５４】（３）応用 以上の結果より、抗インテグリンαE β7 抗体または抗
Ｅ−カドヘリン抗体を医薬として応用することにより、
シェーグレン症候群などの自己免疫腺炎患者の腺細胞の
破壊による種々の疾患（例えばドライアイや唾液の枯渇
など）の緩和または予防を図ることが可能となる。
Ｅ−カドヘリン抗体を医薬として応用することにより、
シェーグレン症候群などの自己免疫腺炎患者の腺細胞の
破壊による種々の疾患（例えばドライアイや唾液の枯渇
など）の緩和または予防を図ることが可能となる。
【００５５】抗インテグリンαE β7 抗体または抗Ｅ−
カドヘリン抗体は、好ましくは、インテグリンαE β7
とＥ−カドヘリンとが互いに認識し合う接着部位を認識
部位として有するモノクローナル抗体を用いる。このモ
ノクローナル抗体は、インテグリンαE β7 タンパクま
たはＥ−カドヘリンタンパクに基づき、例えば、(Eur.
J.Immunol.,vol.24,2832-2841,1994) を用いて作成する
ことができる。または、抗インテグリンαE β7 抗体と
しては、市販のａｎｔｉ−ＣＤ１０３（Ｐｈａｒｍｉｎ
ｇｅｎ社）を用いることもできる。また、抗Ｅ−カドヘ
リン抗体としては、ａｎｔｉ−Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ
（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社、フランス）を使用すること
もできる。
カドヘリン抗体は、好ましくは、インテグリンαE β7
とＥ−カドヘリンとが互いに認識し合う接着部位を認識
部位として有するモノクローナル抗体を用いる。このモ
ノクローナル抗体は、インテグリンαE β7 タンパクま
たはＥ−カドヘリンタンパクに基づき、例えば、(Eur.
J.Immunol.,vol.24,2832-2841,1994) を用いて作成する
ことができる。または、抗インテグリンαE β7 抗体と
しては、市販のａｎｔｉ−ＣＤ１０３（Ｐｈａｒｍｉｎ
ｇｅｎ社）を用いることもできる。また、抗Ｅ−カドヘ
リン抗体としては、ａｎｔｉ−Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ
（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社、フランス）を使用すること
もできる。
【００５６】上記抗インテグリンαE β7 抗体または抗
Ｅ−カドヘリン抗体を医薬として、応用するためには、
使用する部位または目的（注射剤、点眼剤、錠剤等）に
応じて適当な賦形剤や基剤に溶解して使用することにな
る。
Ｅ−カドヘリン抗体を医薬として、応用するためには、
使用する部位または目的（注射剤、点眼剤、錠剤等）に
応じて適当な賦形剤や基剤に溶解して使用することにな
る。
【００５７】また、抗インテグリンαE β7 抗体または
抗Ｅ−カドヘリン抗体については、糖鎖などを修飾し、
ヒトにおいて吸収性等を高めて使用することもできる。
抗Ｅ−カドヘリン抗体については、糖鎖などを修飾し、
ヒトにおいて吸収性等を高めて使用することもできる。
【００５８】
【発明の効果】以上の通り、本発明は、自己免疫腺炎に
おける腺細胞へのリンパ球の接着因子を解明するととも
に、その破壊メカニズムを解明した。また、この破壊メ
カニズムのかぎとなるリンパ球と腺細胞との接着を阻害
し得る接着阻害剤を明らかにした。
おける腺細胞へのリンパ球の接着因子を解明するととも
に、その破壊メカニズムを解明した。また、この破壊メ
カニズムのかぎとなるリンパ球と腺細胞との接着を阻害
し得る接着阻害剤を明らかにした。
【００５９】従って、この接着阻害剤を用いることによ
り、自己免疫腺炎の治療や予防を図ることが可能とな
る。
り、自己免疫腺炎の治療や予防を図ることが可能とな
る。
【図１】 抗インテグリンαE β7 抗体及び抗Ｅ−カド
ヘリン抗体を用いた場合の分泌腺細胞とリンパ球との接
着の阻害を示すグラフ図である。
ヘリン抗体を用いた場合の分泌腺細胞とリンパ球との接
着の阻害を示すグラフ図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−90752（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−500107（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−509706（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−509059（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｕｔａｎ. Ｐａｔｈｏｌ．，Ｖｏｌ．23，Ｎｏ．４ （1996年）ｐ．312−318 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 39/395 A61K 45/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 分泌腺細胞のカドヘリンとリンパ球のイ
ンテグリンとの接着を阻害するＥ−カドヘリンに対する
抗体またはインテグリンαEβ7に対する抗体を含んでな
る自己免疫性腺炎の治療剤。 - 【請求項２】 分泌腺細胞が涙腺細胞または唾液腺細胞
であることを特徴とする請求項１に記載の自己免疫性腺
炎の治療剤。 - 【請求項３】 自己免疫性腺炎がシェーグレン症候群に
おける腺炎であることを特徴とする請求項１又は２に記
載の自己免疫性腺炎の治療剤。 - 【請求項４】 シェーグレン症候群における腺炎にはド
ライアイが含まれることを特徴とする請求項３に記載の
自己免疫性腺炎の治療剤。 - 【請求項５】 薬理学的に許容された賦形剤又は基剤を
さらに含んでなる請求項１〜４のいずれか一に記載の自
己免疫性腺炎の治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09026298A JP3128203B2 (ja) | 1997-02-10 | 1997-02-10 | 分泌腺細胞とリンパ球との接着阻害剤 |
| US08/946,838 US6146630A (en) | 1997-02-10 | 1997-10-08 | Inhibitors for the adhesion of lymphocytes to glandular cells |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09026298A JP3128203B2 (ja) | 1997-02-10 | 1997-02-10 | 分泌腺細胞とリンパ球との接着阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10218790A JPH10218790A (ja) | 1998-08-18 |
| JP3128203B2 true JP3128203B2 (ja) | 2001-01-29 |
Family
ID=12189438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09026298A Expired - Fee Related JP3128203B2 (ja) | 1997-02-10 | 1997-02-10 | 分泌腺細胞とリンパ球との接着阻害剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6146630A (ja) |
| JP (1) | JP3128203B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040170625A1 (en) * | 1998-07-30 | 2004-09-02 | Regenerx Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating Epidermolysis Bullosa and associated dermatological indications with thymosin beta 4, analogues, isoforms and other derivatives |
| PT1100529E (pt) * | 1998-07-30 | 2005-10-31 | Us Gov Health & Human Serv | A timosina beta 4 promove a preparacao de feridas |
| US20080096817A1 (en) * | 1998-07-30 | 2008-04-24 | Regenerx Biopharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING DISORDERS OF THE EYE AND SURROUNDING TISSUE WITH THYMOSIN BETA 4 (Tbeta4), ANALOGUES, ISOFORMS AND OTHER DERIVATIVES |
| US20070015698A1 (en) * | 1998-07-30 | 2007-01-18 | United States Of America As Represented By The Secretary Of Health | Treatment of skin, and wound repair, with thymosin beta 4 |
| WO2000040604A2 (en) * | 1999-01-08 | 2000-07-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING CYTOKINE RELEASE BY αEβ7-EXPRESSING CELLS |
| EP1383529A4 (en) * | 2001-03-15 | 2005-06-29 | Regenerx Biopharmaceuticals | METHOD FOR THE TREATMENT OF EYES AND SQUATING TISSUES WITH THYMOSINE 4 (T 4), ANALOGUE, ISOFORMS AND OTHER DERIVATIVES |
| MX2007013304A (es) * | 2005-04-26 | 2007-12-13 | Pfizer | Anticuerpos de p-caderina. |
| US20130058947A1 (en) * | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc | Novel Modulators and Methods of Use |
| US9534058B2 (en) | 2012-02-08 | 2017-01-03 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-CD324 monoclonal antibodies and uses thereof |
| US10363583B2 (en) | 2017-11-30 | 2019-07-30 | The Procter & Gamble Company | Method and apparatus for particulate control from moving webs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610281A (en) * | 1994-05-03 | 1997-03-11 | Brigham & Women's Hospital, Inc. | Antibodies for modulating heterotypic E-cadherin interactions with human T lymphocytes |
-
1997
- 1997-02-10 JP JP09026298A patent/JP3128203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 US US08/946,838 patent/US6146630A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．４（１９９６年）ｐ．３１２−３１８ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10218790A (ja) | 1998-08-18 |
| US6146630A (en) | 2000-11-14 |
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