JP3066515B2 - Urinary incontinence treatment for transdermal administration formulation - Google Patents

Urinary incontinence treatment for transdermal administration formulation

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JP3066515B2
JP3066515B2 JP32746092A JP32746092A JP3066515B2 JP 3066515 B2 JP3066515 B2 JP 3066515B2 JP 32746092 A JP32746092 A JP 32746092A JP 32746092 A JP32746092 A JP 32746092A JP 3066515 B2 JP3066515 B2 JP 3066515B2
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孝明 寺原
茂 牧崎
勝也 迎
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久光製薬株式会社
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【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】本発明は尿失禁,尿意切迫感,頻尿などの膀胱機能障害に適用される経皮投与製剤に関するものである。 The present invention relates to a urinary incontinence, urgency, it relates to percutaneous preparation to be applied to the bladder function disorders such as urinary frequency. 更に詳しく述べると、オキシブチニンを有効成分として含有する事を特徴とする尿失禁治療用経皮投与製剤に関するものである。 More particularly, it relates to the treatment of urinary incontinence for percutaneous preparation characterized by containing oxybutynin as active ingredient.

【0002】 [0002]

【従来の技術】近年、高齢化が進行するに伴い、失禁患者は200万人を優に越えるものと予想され、国内での寝たきり、もしくは寝たり起きたりの痴呆老人の約50 In recent years, due to the aging progresses, incontinence the patient is expected to well over 200 million people, about 50 of senile dementia of the bedridden, or sleeping or experience in Japan
%が失禁を起こすと言われており、将来的にはさらに増加するものと予想される。 Percent are said to cause incontinence, it is expected to further increase in the future. このような状況の中で,頻尿や尿失禁等の排尿以上を治療するための試みも数多くなされ,例えば、前記のごとき排尿異常を治療するための経口投与型の排尿異常改善薬として、多くの種類の医薬が既に市販されている。 Under such circumstances, it attempts to treat or urination frequent urination and urinary incontinence, etc. also been many, for example, as an oral dosage form of urination abnormal improving drug for treating said such urination disorders, many types of pharmaceutical are already commercially available.

【0003】しかしながら、例えばこれらの頻尿をきたす原因疾患の内脳脊随外傷、脳血管障害、各所腫瘍手術後の患者などは、寝たきりで過ごす時間を必要とする。 [0003] However, for example, the inner brain 脊随 trauma cause diseases causing these frequent urination, cerebrovascular disorders, such as patients after various places tumor surgery, need time to spend with bedridden.
これらの患者の場合、経口投与における施薬においては、一定時間毎に薬を服用しなければならないので、施薬が難しい場合も多く見受けられる。 For these patients, in Seyaku in oral administration, since it must take medicine at predetermined time intervals, seen many cases difficult Seyaku. 一方、近年効果的薬物投与経路即ちドラッグデリバリーシステムの概念より、経皮投与経路が注目されている。 On the other hand, in recent years than the concept of effective route of drug administration i.e. drug delivery systems, transdermal route has attracted attention. 従来の経口投与により腸管から吸収された薬物は必然的に門脈を経て肝臓に送られて代謝を受ける、いわゆる初回通過効果が生じ、生物学的利用率が甚だしく低下する。 Conventional oral drug absorbed from the intestinal tract by administration inevitably subject to metabolism sent to the liver via the portal vein, so-called first-pass effect occurs, bioavailability is reduced severely. そこで有効血中濃度を保つためには、比較的多量の薬物を投与する必要があり、当然副作用発現率も増大する。 Therefore, in order to maintain the effective blood concentration, it is necessary to administer relatively large amounts of the drug, of course side effects incidence also increases. その点、経皮投与によると、薬物は直ちに皮下毛細血管に入り、殆ど分解を受ける事無く、静脈、心臓を経て目的部位に到達する。 In this respect, according to the percutaneous administration, the drug immediately enters the subcutaneous blood capillaries, it without undergoing little degradation, and reaches the target site through a vein, heart. 即ち、薬物の生物学的利用率は最大限に近く、薬物は比較的少量を持って足りる。 That is, bioavailability of the drug is close to the maximum, the drug sufficient with a relatively small amount. ゆえに、副作用の強い薬物や経口叉は注射による投与が主に行われてきた薬物及び有効血中濃度保持時間が短く1日数回の投与が必要な薬物を、副作用を軽減し且つ苦痛を伴わずに皮膚から徐々に持続的に吸収させる事が出来る。 Thus, side effects strong drugs and oral or the required drug dose administered several times mainly performed 1 short drug and effective blood level holding time has day by injection, without and pain and reduce side effects gradually continuously absorbed to it can be from the skin. このため、経皮投与は薬物の徐放化方法として有効であり、前記排尿異常改善薬としても経皮投与型のものが期待されている。 Therefore, transdermal administration is effective as a method sustained release of the drug, those also transdermal administration type as the micturition abnormality improving drug has been expected.
この様な実状から、デロジリン、オキシブチニン等尿失禁治療剤の長時間にわたって持続的に血中濃度を維持する製剤の開発が望まれており、近年その例としてこれらの薬物を経皮的に吸収させる外用剤について提案されている。 From such circumstances, Derojirin has been desired to continuously develop formulations which maintain the blood concentration over a long period of oxybutynin such as urinary incontinence therapeutic agent to recently percutaneously absorb these drugs as examples It has been proposed for the external preparation. (特開平4−266821号公報、特開平4−2 (JP-A-4-266821, JP-A No. 4-2
73818号公報) 73,818 JP)

【0004】 [0004]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これらの提案の中では、製剤化において重要な薬物安定性、及び製剤の物性安定性、皮膚刺激性、持続放出性については十分な検討がなされていない。 [SUMMARY OF THE INVENTION However, among these proposals, important drug stability in the formulation, and physical properties of the preparation stability, skin irritation, sufficient study has not been made for sustained release . 例えば、特開平4−2 For example, JP-A-4-2
66821号公報の中の実施例においては、テロジリン、オキシブチニンを塩酸塩として用い水性基剤で検討を行っており、処方中の多くの添加剤及び水との相互作用により十分な薬物安定性は期待できない。 In the embodiment in 66821 JP, terodiline, and studied in aqueous base used as the hydrochloride salt oxybutynin sufficient drug stability by interacting with many additives and water in the formulation expectations Can not. また、実際の薬剤投与においては1日1回もしくは2日に1回の薬剤の投与が望まれており、その点、水性基剤では長時間の貼付における貼着安定性について不十分である。 Further, in the actual drug administration and is desired single administration of the drug once or 2 days 1 day, the point, the aqueous base is insufficient for attaching stability in long-term sticking. 特開平4−273718号公報においても同様に薬物の安定性及び皮膚刺激性等の要件を満足していない。 It does not satisfy the requirements of stability of the drug and skin irritation or the like also in JP-A 4-273718 JP.

【0005】 [0005]

【問題を解決するための手段】本発明は、上記従来からのオキシブチニン製剤の問題点を解決するためのものであってその目的とするところは、有効成分であるオキシブチニンを安定に保持し、持続的に,且つ効果的に経皮吸収させて優れた薬効を発現させうる経皮投与用医薬製剤を提供することにある。 Means for Solving the Problems The present invention, it is an object been made in an effort to solve the problems of oxybutynin formulations from the prior art holds a which is the active ingredient oxybutynin stable, sustained manner, and effectively is to provide a percutaneous pharmaceutical preparation capable of expressing excellent efficacy by percutaneous absorption. 本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、合成ゴムであるポリイソブチレンを主体とした基剤がオキシブチニンの薬物の安定性、薬物の持続放出性及び長時間の皮膚貼着性において優れた性能を有する事を見いだし、本発明を完成するに至った。 The present inventors have made intensive studies to achieve the above object, the stability of the drug base consisting mainly of polyisobutylene of oxybutynin is a synthetic rubber, bonded sustained release and prolonged skin drug It found to have the excellent performance in wear resistance, and have completed the present invention.

【0006】さらに、徐放性に優れるポリイソブチレンを主体とする感圧性接着剤は、鉱油または鮫肝油及び熱可塑性樹脂、または化学的に安定な充填剤を含有することにより、薬物放出性をさらに効率よくコントロールするものである。 Furthermore, pressure-sensitive adhesives mainly composed of polyisobutylene having excellent sustained-release, by containing mineral oil or shark liver oil, and a thermoplastic resin or a chemically stable filler, further drug release it is intended to efficiently control. 本発明における感圧性接着剤は,ポリイソブチレンを主基剤として構成するものであり粘度平均分子量400000〜1800000を有する高分子量ポリイソブチレン及び粘度平均分子量10000〜20 The pressure sensitive adhesive of the present invention, high molecular weight have what is is viscosity average molecular weight from 400,000 to 1,800,000 which constitutes the polyisobutylene as a main base polyisobutylene and viscosity average molecular weight from 10,000 to 20
0000の低分子量ポリイソブチレンを必須成分とする。 The low molecular weight polyisobutylene 0000 as an essential component. また、その含量に付いては製剤の物性及び薬物放出性を考慮し、高分子量ポリイソブチレンについて10〜 Also, with its content considering the physical properties and drug release formulations, 10 to the high molecular weight polyisobutylene
80重量%、好ましくは20〜50重量%を含有する。 80% by weight, preferably 20 to 50 wt%.
また低分子量ポリイソブチレンについては10〜80重量%,好ましくは15〜50重量%の範囲で配合する事が好ましい。 The 10 to 80 wt% for low molecular weight polyisobutylene, preferably it is preferably added in the range of 15 to 50 wt%. また、本感圧性接着剤に含有する鉱油及び鮫肝油は、粘度が5〜100cpの範囲のものが適当であり使用する鮫肝油の例としては、天然及び合成のスクワラン、スクワレン等がある。 Furthermore, mineral oil and shark liver oil contained in the pressure-sensitive adhesive, examples of shark liver oil viscosity is used is suitably in the range of 5~100Cp, there natural and synthetic squalane, squalene and the like. 配合量としては5〜70 Formulated as the amount 5-70
%、好ましくは20〜60%含有することができる。 %, Preferably in an amount 20% to 60%. また、スクワランについては安定な飽和炭化水素であることが公知であり、しかも低皮膚刺激性の点から化粧品としても繁用されているものであり、本発明の製剤においても同様に皮膚刺激性を低減させる効果を有するものである。 Further, it is known to be stable saturated hydrocarbon for squalane, yet are those which are frequently used as cosmetic in terms of the low skin irritation, similarly skin irritation even in the formulations of the present invention those having the effect of reducing. 又、本発明の製剤においてこれらの鉱油及び鮫肝油等の油性の添加剤は、その含有量を増加することにより放出性を向上させることが出来るが、50%を越えると製剤としての凝集力が不足し、製剤の粘着性及び安定性に支障をきたすことがある。 Further, additives oily like these mineral oil and shark liver oil in the formulations of the present invention can be improved release by increasing the content, the cohesive force of the preparation exceeds 50% insufficient, which may interfere with adhesion and stability of the formulation. また、この様な基剤中に、熱可塑性樹脂及び化学的に安定な充填剤を含有することにより、基剤の粘着性及び凝集力を損なうこと無く安定な持続放出性を長時間にわたって達成できるものである。 Also during such a base, by containing a thermoplastic resin and chemically stable fillers can be achieved that no stable sustained release of damaging the tack and cohesive strength of the base for a long time it is intended. ここで使用できる熱可塑性樹脂としては、例えば常温で結晶状態で軟化点が50〜250℃のものが好ましく、具体的にはロジン叉はその誘導体、テルペン樹脂、テルペン、フェノール樹脂、石油樹脂、アルキル・ The thermoplastic resin usable herein, for example, preferably has a softening point of 50 to 250 ° C. in a crystalline state at room temperature, specifically rosin or its derivatives, terpene resins, terpene, phenol resin, petroleum resin, alkyl -
フェノール樹脂、キシレン樹脂などの粘着付与性樹脂などが挙げられる。 Phenolic resins, such as tackifying resins, such as xylene resins. これらの樹脂は、1種もしくは2種以上を50重量%以下、好ましくは5〜40重量%の範囲で配合する。 These resins, one or more of 50 wt% or less, preferably added in amounts of 5 to 40 wt%. また、充填剤としては化学的に安定なものが好適であり、具体的には、酸化チタン、酸化亜鉛、タルク、無水珪酸、珪酸マグネシウム、ポリエチレンビーズ、ポリスチレンビーズなどが挙げられその粒子系は2 Further, it is preferable that chemically stable as a filler, specifically, titanium oxide, zinc oxide, talc, silicic anhydride, magnesium silicate, polyethylene beads, the particle-based, such as polystyrene beads may be mentioned are 2
0μm以下好ましくは0.5〜10μmのものが望ましい。 0μm or less preferably of 0.5~10μm is desirable. これらの充填剤は1種もしくは2種配合する事が出来、10%以下、好ましくは0.1〜5%の範囲で配合することができる。 These fillers can be blended one or two, 10% or less, preferably may be incorporated in a range of 0.1% to 5%.

【0007】即ち、本発明は徐放性に優れたポリイソブチレンを主基剤とした感圧性接着剤に薬物の拡散移動を促進するための鉱油及びスクワラン等の鮫肝油を含有し、さらに、熱可塑性樹脂並びに化学的に安定な充填剤を配合することにより、物性的にも安定な持続放出性に優れた尿失禁治療用経皮投与製剤を提供することにある。 Namely, the present invention contains the shark liver oil mineral oil and squalane to promote diffusion transfer of drugs excellent polyisobutylene pressure sensitive adhesive as the main base in sustained release, further, heat by blending the thermoplastic resin and chemically stable filler is to provide a superior treatment of urinary incontinence for percutaneous preparation in physical properties in the stable sustained release. また、上記添加剤はすべて化学的に安定なものであり、オキシブチニンとの相互作用がなく、経時的な薬物の安定性についても優れた性能を有するものである。 Furthermore, all the additives are based chemically stable, there is no interaction with the oxybutynin, and has a superior performance for the stability over time drug. 本発明の経皮投与用医薬製剤において有効成分として用いるオキシブチニンは基剤中に1〜50重量%、好ましくは5〜20重量%の範囲で溶解もしくは分散状態にて含有する事が望ましい。 Oxybutynin is used as an active ingredient in the percutaneous pharmaceutical preparations of the present invention is 1 to 50 wt% in the base, preferably it is desirable to contain at dissolved or dispersed state in the range of 5 to 20 wt%. 含有量が1重量%に満たない場合は、オキシブチニンによる薬効が十分に期待できなかったり持続的な薬効の発現が望めない場合がある。 If the content is less than 1 wt% may efficacy by oxybutynin is not expected expression of sustained drug efficacy may not be sufficiently expected. また、 Also,
50重量%を越えて含有させた場合は増量による薬効及び持続性の向上が望めないばかりでなく、基剤層の皮膚接着性が低下する傾向を示し好ましくない。 If placed content exceeds 50 wt% not only can not be expected to improve the efficacy and persistence extenders, undesirable tended skin adhesiveness of the base layer is reduced.

【0008】また、本発明は所望により皮膚透過促進剤も含有することができる。 Further, the present invention may also contain optionally a skin penetration enhancer. 本感圧性接着剤に用いる皮膚透過促進剤としては特に限定されないが、例えばl−メントール,ハッカ油,d−リモネン等のテルペン油、グリセリルモノラウレート,グリセリルモノオレエート, No particular limitation is imposed on the skin permeation enhancers for use in the present pressure-sensitive adhesive, for example l- menthol, peppermint oil, d-terpene oils such as limonene, glyceryl monolaurate, glyceryl monooleate,
セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、エイゾン及び1−〔2−(デシルチオ)エチル〕アザシクロペンタン−2−オン等のアザシクロアルカン類、その他、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイルアルコール等の脂肪酸もしくは脂肪族アルコールから選ばれる1種もしくは2種の混合物を0〜15%、好ましくは0.5 Fatty acid esters of diethyl sebacate, Azone and 1- [2- (decylthio) ethyl] azacycloalkanes such azacyclopentane-2-one, other, oleic acid, lauric acid, myristic acid, fatty acids such as oleyl alcohol or 0-15% of one or a mixture of two selected from aliphatic alcohols, preferably 0.5
〜5%の範囲で配合することができる。 It may be incorporated in a range of 5%. 本発明に用いる支持体としては特に限定されないが、皮膚面に貼付した際に著しい違和感を生じない程度に柔軟性を有するものが好ましく、例えば、ポリエチレン,ポリプロピレン, No particular limitation is imposed on the support used in the present invention, preferably has a flexibility to a degree that does not cause significant discomfort when applied to the skin surface, for example, polyethylene, polypropylene,
ポリエステル,ポリ酢酸ビニル,エチレン−酢酸ビニル共重合体,ポリ塩化ビニル,ポリウレタンなどのプラスチックフィルム,アルミニウム箔,鈴箔などの金属箔、 Polyester, polyvinyl acetate, ethylene - vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, a plastic film such as polyurethane, aluminum foil, metal foil such Suzuhaku,
不織布,布,紙などからなる単層フィルムやこれらの積層フィルムが使用できる。 Nonwoven, fabric, a single layer film or these multilayer films made of paper can be used. またこれらの担持体は、前記基剤層との密着性,接着性を向上させるために基剤層形成面にコロナ放電処理やプラズマ処理,酸化処理などを施す事が望ましい。 Further these bearing member, adhesion between the base layer, corona discharge treatment or plasma treatment base layer formation surface in order to improve the adhesion, it is desirable to apply the like oxidation treatment. 本発明の経皮投与医薬製剤は、上記支持体の表面に前記基剤層を形成してなるものであるが皮膚面への貼着の直前までは、基剤層の露出面にシリコーン樹脂やフッ素樹脂などの塗布によって剥離処理を施した紙やプラスチックフィルムなどの剥離ライナーにて被覆保護する事が好ましい。 Percutaneous pharmaceutical preparation of the present invention, immediately before the but those obtained by forming the base layer on the surface of the support adhering to the skin surface, Ya silicone resin on the exposed surface of the base layer it is preferable to cover and protect at the release liner such as paper or plastic film subjected to release treatment by applying a fluororesin or the like.

【0009】 [0009]

【実施例】以下、実施例においてさらに具体的に説明する。 EXAMPLES The following more specifically described in the examples. 実施例1 高分子量ポリイソブチレン 15.6重量部 (粘度平均分子量1,110,000,Oppanol B−100) 低分子量ポリイソブチレン 16.4重量部 (粘度平均分子量40.000,Oppanol B−10) 流動パラフィン 46.3重量部 水添ロジンエステル(KE−311) 10.2重量部 酸化チタン 1.5重量部 からなる組成物を、ヘキサンに溶解してできたポリイソブチレン溶液(固形分濃度25.0%)にオキシブチニンを乾燥時の含有量が10%となるように添加混合し, Example 1 High molecular weight polyisobutylene 15.6 parts by weight (viscosity average molecular weight 1,110,000, Oppanol B-100) Low molecular weight polyisobutylene 16.4 parts by weight (viscosity-average molecular weight 40.000, Oppanol B-10) flow paraffin 46.3 parts by weight of hydrogenated rosin ester (KE-311) a composition comprising 10.2 parts by weight of titanium oxide 1.5 parts by weight, polyisobutylene solution Deki dissolved in hexane (solids concentration 25.0 the content of dry oxybutynin in%) is added and mixed so as to be 10%,
離型ライナー上に乾燥後の厚みが50μmとなるように塗布,乾燥して基剤層を形成した。 Thickness after drying on a release liner coated to a 50 [mu] m, and dried to form a base layer. 次に,ポリエステルフィルム(厚み25μm)に上記にて得た基剤層を転着して本発明の尿失禁治療用経皮投与用製剤を得た。 Next, to obtain a urinary incontinence therapeutic percutaneous preparation of the present invention to transferred onto the base layer obtained in the above polyester film (thickness 25 [mu] m).

【0010】実施例2 高分子量ポリイソブチレン 12.3重量部 (粘度平均分子量1,110,000,Oppanol B−100) 低分子量ポリイソブチレン 13.7重量部 (粘度平均分子量40,000,Oppanol B−10) 流動パラフィン 54.5重量部 水添ロジンエステル(KE−311) 6.0重量部 酸化チタン 4.5重量部 からなる組成物を、以下実施例1と同様にして本発明の尿失禁治療用経皮投与製剤を得た。 [0010] Example 2 High molecular weight polyisobutylene 12.3 parts by weight (viscosity average molecular weight 1,110,000, Oppanol B-100) Low molecular weight polyisobutylene 13.7 parts by weight (viscosity-average molecular weight 40,000, Oppanol B- 10) urinary incontinence treatment Likewise present invention liquid paraffin 54.5 parts by weight hydrogenated rosin ester (KE-311) composition comprising 6.0 parts by weight of titanium oxide 4.5 parts by weight, the following examples 1 to obtain a use transdermal dosage formulation.

【0011】実施例3 高分子量ポリイソブチレン 14.6重量部 (粘度平均分子量1,110,000,Oppanol B−100) 低分子量ポリイソブチレン 20.4重量部 (粘度平均分子量40,000,Oppanol B−10) スクワラン 40.5重量部 アエロジル 3.8重量部 水添ロジンエステル(KE−311) 10.7重量部 からなる組成物を、以下実施例1と同様にして本発明の尿失禁治療用経皮投与製剤を得た。 [0011] Example 3 High molecular weight polyisobutylene 14.6 parts by weight (viscosity average molecular weight 1,110,000, Oppanol B-100) Low molecular weight polyisobutylene 20.4 parts by weight (viscosity-average molecular weight 40,000, Oppanol B- 10) squalane 40.5 parts by weight Aerosil 3.8 parts hydrogenated rosin ester (KE-311) consisting of 10.7 parts by weight the composition, urinary incontinence therapeutic through the Likewise the invention as in example 1 to give the skin dosage formulation.

【0012】比較例1 高分子量ポリイソブチレン 18.5重量部 (粘度平均分子量1,110,000,Oppanol B−100) 低分子量ポリイソブチレン 27.5重量部 (粘度平均分子量40.000,Oppanol B−10) 流動パラフィン 49.0重量部 からなる組成物を、ヘキサンに溶解してできたポリイソブチレン溶液(固形分濃度25.0%)にオキシブチニンを乾燥時の含有量が10%となるように添加混合し、 [0012] Comparative Example 1 High molecular weight polyisobutylene 18.5 parts by weight (viscosity average molecular weight 1,110,000, Oppanol B-100) Low molecular weight polyisobutylene 27.5 parts by weight (viscosity-average molecular weight 40.000, Oppanol B- 10) adding a composition comprising liquid paraffin 49.0 parts by weight, as the content of dry oxybutynin polyisobutylene solution Deki dissolved in hexane (solid concentration 25.0%) is 10% mixed,
離型ライナー上に乾燥後の厚みが50μmとなるように塗布、乾燥して基剤層を形成した。 Thickness after drying on a release liner coated to a 50 [mu] m, and dried to form a base layer. 次に、ポリエステルフィルム(厚み25μm)に上記にて得た基剤層を転着して従来技術のテープ製剤を得た。 Next, to obtain a tape preparation of the prior art by transferred onto a base layer obtained by the above polyester film (thickness 25 [mu] m).

【0013】比較例2 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 20.0重量部 (KRATON D 1111、以下SISと略記) 水添ロジンエステル(KE−311) 30.0重量部 流動パラフィン 32.0重量部 ジブチルヒドロキシトルエン 1.0重量部 を、170℃で加熱溶融した後、オキシブチニン含量が10%となるように添加混合し、シリコン処理したライナー上に塗膏し室温まで冷却した後、ポリエステルフィルム(厚さ25μm)上に転着し、オキシブチニン10 [0013] Comparative Example 2 Styrene - Isoprene - styrene block copolymer 20.0 parts by weight (KRATON D 1111, hereinafter SIS hereinafter) hydrogenated rosin ester (KE-311) 30.0 parts by weight Liquid paraffin 32.0 wt the parts dibutylhydroxytoluene 1.0 part by weight, was heated and melted at 170 ° C., was added and mixed as oxybutynin content of 10%, after cooling Nuriabura was to room temperature siliconized on the liner, a polyester film ( thickness 25 [mu] m) was transferred onto the top, oxybutynin 10
%含有SIS系テープ製剤を得た。 % Was obtained containing SIS-based tape formulations.

【0014】比較例3 ゼラチン 15.0重量部 ニッカゾール TS−620 5.0重量部 (88%部分ケン化)ポリビニルアルコール 10.0重量部 グリセリン 25.6重量部 パラオキシ安息香酸メチル 0.2重量部 アルミニウムグリシネート 0.2重量部 精性水 40.0重量部 オキシブチニン 4.0重量部 からなる組成物を、70℃に加熱した精性水に、ゼラチン、ポリビニルアルコール及びニッカゾールTS−62 [0014] Comparative Example 3 Gelatin 15.0 parts by weight Nikkazoru TS-620 5.0 parts (88% partially saponified) polyvinyl alcohol 10.0 parts by weight of glycerin 25.6 parts by weight of methyl parahydroxybenzoate 0.2 part by weight the composition of aluminum glycinate 0.2 parts by rectification of water 40.0 parts by weight oxybutynin 4.0 parts by weight, the fine of water heated to 70 ° C., gelatin, polyvinyl alcohol and Nikkazoru TS-62
0を順次溶解し(I)、次に同じく70℃に加熱したグリセリンにパラオキシ安息香酸メチル、オキシブチニンを溶解させた後、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体及びアルミニウムグリシネートを均一に分散させたものを、(I)に加え混合した後、シリコン処理した離型ライナー上に基剤層の厚さが、300μmとなるように塗布し、片面をPET処理した不織布の処理面上に転着し、オキシブチニン含有パップ製剤を得た。 0 successively dissolved (I), then likewise methyl parahydroxybenzoate in heated glycerin 70 ° C., after dissolving the oxybutynin, maleic acid - were uniformly dispersed methyl vinyl ether copolymer and aluminum glycinate things, was added and mixed to (I), the thickness of the base layer to the siliconized release on liner, was coated to a 300 [mu] m, and transferred onto the one side on the treated surface of the PET treated nonwoven to give the oxybutynin-containing poultice formulation.

【0015】試験例1 経時安定性試験 なお、本実施例及び比較例にて試作した製剤について、 [0015] Test Example 1 over time stability test As for formulation prototype with the examples and comparative examples,
薬物の残存量及び物性面での経時的な安定性試験を実施した。 The stability over time test at residual amount and physical properties of the drug was carried out. 保存条件は40℃でアルミ包剤中に密封した形で行った。 Storage conditions was carried out in a manner that was sealed in an aluminum capsule agent at 40 ℃. オキシブチニンの薬物残存量はHPLC法により測定した。 Drug residual amount of oxybutynin was measured by HPLC method. また、物性面では外観及び粘着性について観察を行った。 Also, the physical properties were observed for appearance and adhesiveness. 粘着性は、リガクプローブタックテスターを用い経時的な粘着力の変化を観察した。 Tack was observed a change with time in adhesive strength with Rigaku probe tack tester. 本実施例の尿失禁治療用経皮投与製剤中のオキシブチニンは安定であったのに対し、比較例2および3における製剤中のオキシブチニンの安定性は不十分であった。 Whereas oxybutynin urinary incontinence therapeutic transdermal formulation of this example was stable, it had insufficient stability of oxybutynin in the formulation in Comparative Example 2 and 3. (表1に試験結果を示す。)また実施例1〜3の尿失禁治療用経皮投与製剤はいずれも製品化にたえる十分な物性安定性を示したのに対し、比較例の製剤では不十分であった。 Whereas (the test results in Table 1.) The both urinary incontinence therapeutic percutaneous preparation of Examples 1-3 showed sufficient physical stability to withstand commercialization, in the formulation of the comparative example It was insufficient. (表2に試験結果を示す。) (The test results in Table 2.)

【0016】 [0016]

【表1】 [Table 1]

【0017】 [0017]

【表2】 [Table 2]

【0018】実施例4 高分子量ポリイソブチレン 13.5重量部 (粘度平均分子量1,110,000,Oppanol B−100) 低分子量ポリイソブチレン 22.5重量部 (粘度平均分子量40,000,Oppanol B−10) スクワラン 47.0重量部 タルク 4.0重量部 からなる組成物を、ヘキサンに溶解してできたポリイソブチレン溶液(固形分濃度30.0%酸化チタンは分散状態)に、乾燥時のオキシブチニン含量が10%となるように添加混合した後、シリコン処理した離型ライナー上に乾燥後の厚みが50μmとなるように塗布乾燥して基剤層を形成させた。 [0018] Example 4 high molecular weight polyisobutylene 13.5 parts by weight (viscosity average molecular weight 1,110,000, Oppanol B-100) Low molecular weight polyisobutylene 22.5 parts by weight (viscosity-average molecular weight 40,000, Oppanol B- 10) squalane 47.0 consisting parts by weight talc 4.0 parts by weight composition, the polyisobutylene solution Deki dissolved in hexane (solids concentration 30.0% titanium oxide dispersed state), oxybutynin upon drying after the content was added and mixed so as to be 10% thickness after drying on the release liner siliconized is to form a base layer by coating and drying so that the 50 [mu] m. 次にポリエステルフィルム(厚さ25μm)上に基剤層を転着させて、本発明の尿失禁治療用経皮投与用製剤を得た。 Then by transferred onto a base layer on a polyester film (thickness: 25 [mu] m), to give the urinary incontinence therapeutic percutaneous preparation of the present invention.

【0019】実施例5 高分子量ポリイソブチレン 14.5重量部 (粘度平均分子量1,500,000,Oppanol B−120) 低分子量ポリイソブチレン 22.5重量部 (粘度平均分子量40,000,Oppanol B−10) 流動パラフィン 45.5重量部 水添ロジンエステル(KE−311) 15.5重量部 からなる組成物を、以下実施例4と同様にして本発明の尿失禁治療用経皮投与製剤を得た。 [0019] Example 5 high molecular weight polyisobutylene 14.5 parts by weight (viscosity average molecular weight 1,500,000, Oppanol B-120) Low molecular weight polyisobutylene 22.5 parts by weight (viscosity-average molecular weight 40,000, Oppanol B- 10) to obtain a liquid paraffin 45.5 parts by weight hydrogenated rosin ester (KE-311) composition comprising 15.5 parts by weight, the urinary incontinence therapeutic percutaneous preparation of the present invention in the same manner as the following example 4 It was.

【0020】実施例6 高分子量ポリイソブチレン 16.0重量部 (粘度平均分子量1,110,000,Oppanol B−100) 低分子量ポリイソブチレン 17.5重量部 (粘度平均分子量40,000,Oppanol B−10) 流動パラフィン 47.5重量部 水添ロジンエステル(KE−311) 17.0重量部 アエロジル 4.0重量部 からなる組成物を、以下実施例4と同様にして本発明の尿失禁治療用経皮投与製剤を得た。 [0020] Example 6 High molecular weight polyisobutylene 16.0 parts by weight (viscosity average molecular weight 1,110,000, Oppanol B-100) Low molecular weight polyisobutylene 17.5 parts by weight (viscosity-average molecular weight 40,000, Oppanol B- 10) liquid paraffin 47.5 parts by weight hydrogenated rosin ester (KE-311) composition comprising 17.0 parts by weight Aerosil 4.0 parts by weight, for treatment of urinary incontinence of the present invention in the same manner as the following example 4 to obtain a transdermal formulation.

【0021】実施例7 オキシブチニン含量を20%とした以外は、実施例4と同様にして、本発明の尿失禁治療用経皮投与製剤を得た。 [0021] except that the Example 7 oxybutynin content was 20 percent, in the same manner as in Example 4 to give the urinary incontinence therapeutic percutaneous preparation of the present invention.

【0022】比較例4 アクリル酸2−エチルヘキシル 75.0重量部 メタクリル酸メチル 15.0重量部 アクリル酸 10.0重量部 アゾビスイソブチロニトリル 0.02重量部 からなる組成物を、酢酸エチル/トルエン(1/1)溶媒中で、固形分濃度が40%となるように60℃、48 [0022] Comparative Example 4 2-ethylhexyl acrylate 75.0 parts by weight of methyl methacrylate 15.0 parts by weight of acrylic acid 10.0 parts by weight of azobisisobutyronitrile consisting 0.02 parts by weight the composition, ethyl acetate / toluene (1/1) solvent to a solid concentration of 40% 60 ° C., 48
時間重合反応を行い、出来たポリマー溶液にイソシアネート系架橋剤を0.1部、及びオキシブチニンの乾燥時の含量が10%となるように、オキシブチニンを添加し、シリコン処理したライナー上に乾燥時の厚さが50 It performs time polymerization reaction, 0.1 parts of an isocyanate crosslinking agent to the obtained polymer solution, and as the content of the dry oxybutynin is 10% was added oxybutynin, during drying siliconized on the liner a thickness of 50
μmとなるように塗膏し、乾燥後、ポリエステルフィルム(厚さ25μm)上に転着しオキシブチニン含有アクリル系テープ製剤を得た。 And Nuriabura so that [mu] m, after drying, to obtain a transferred onto and oxybutynin-containing acrylic tape preparation on a polyester film (thickness: 25 [mu] m).

【0023】比較例5 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 20.0重量部 (KRATON D 1107P、以下SISと略記) 水添ロジンエステル(KE−311) 30.0重量部 流動パラフィン 32.0重量部 ジブチルヒドロキシトルエン 1.0重量部 からなる組成物を、170℃で加熱溶融した後、オキシブチニン含量が10%となるように添加混合し、シリコン処理したライナー上に塗膏し室温まで冷却した後、ポリエステルフィルム(厚さ25μm)上に転着し、オキシブチニン10%含有SIS系テープ製剤を得た。 [0023] Comparative Example 5 Styrene - Isoprene - styrene block copolymer 20.0 parts by weight (KRATON D 1107P, hereinafter SIS hereinafter) hydrogenated rosin ester (KE-311) 30.0 parts by weight Liquid paraffin 32.0 wt a composition comprising parts dibutylhydroxytoluene 1.0 part by weight, it was heated and melted at 170 ° C., was added and mixed as oxybutynin content of 10%, after cooling to room temperature Nuriabura to siliconized on the liner , and transferred onto onto a polyester film (thickness: 25 [mu] m), to obtain a 10% content SIS based tape formulations oxybutynin.

【0024】比較例6 ゼラチン 3.0重量部 無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体 3.0重量部 (GANTREZ 169) 部分ケン化ポリビニルアルコール 5.0重量部 ポリアクリル酸ナトリウム 2.0重量部 グリセリン 31.0重量部 バラオキシ安息香酸メチル 0.2重量部 精性水 49.6重量部 オキシブチニン 4.0重量部 からなる組成物を、70℃に加熱した精性水に、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体を順次溶解さる(I)。 [0024] Comparative Example 6 Gelatin 3.0 parts by weight of maleic anhydride - methyl vinyl ether copolymer 3.0 parts by weight (GANTREZ 169) partially saponified polyvinyl alcohol 5.0 parts by weight sodium polyacrylate 2.0 parts by weight Glycerin a composition comprising 31.0 parts by Baraokishi 49.6 parts by weight of methyl benzoate 0.2 parts by weight of fine soluble water oxybutynin 4.0 parts by weight, the fine of water heated to 70 ° C., gelatin, sodium polyacrylate , maleic anhydride - successively dissolved monkey methyl vinyl ether copolymer (I). 次に同じく70℃に加熱したグリセリン部分ケン化ポリビニルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、オキシブチニンを溶解させた後、(I)に加え混合した後、シリコン処理した離型ライナー上に、基剤層の厚さが、300 Then glycerin partially saponified polyvinyl alcohol was heated again to 70 ° C., methyl parahydroxybenzoate, after dissolving the oxybutynin, were mixed in addition to (I), on the release liner a siliconized, the thickness of the base layer Saga, 300
μmとなるように塗布し、片面をPET処理した不織布の処理面上に転着し、オキシブチニン含有パップ製剤を得た。 The coating is [mu] m, and transferred onto the one side on the treated surface of the PET treated nonwoven, to obtain a oxybutynin-containing poultice formulation.

【0025】試験例2 皮膚刺激性試験 実施例4〜6及び比較例4〜6の製剤について、健康人男性におけるパッチテスト(48時間貼付)を実施した。 [0025] The formulation of Test Example 2 Skin irritation test Examples 4-6 and Comparative Examples 4-6 were carried out patch test (48 hours stuck) in healthy men. 実施例4〜6の尿失禁治療用経皮投与製剤は、低刺激性の面で優れた性能を有する。 Urinary incontinence therapeutic percutaneous preparation of Examples 4-6 have excellent performance in terms of mildness. (試験結果を表3に示す。) (The test results are shown in Table 3.)

【0026】 [0026]

【表3】 [Table 3]

【0027】試験例3 ラットによる経皮吸収実験 ラット インビボにて、経皮吸収性の検討を行った。 [0027] In the percutaneous absorption experiment rats in vivo by the test Example 3 rats, was studied of percutaneous absorption. 実験は直径2cmの円形に調整した製剤を、除毛したラット腹部に適応し、経時的な血中濃度をガスクロマトグラフィーにより測定した。 Experiments A formulation was adjusted to a circle having a diameter of 2 cm, adapted to the rats abdomen was shaved, the blood concentration over time was determined by gas chromatography. 実施例6および7の本発明尿失禁治療用経皮投与製剤は、優れた持続放出性を有している。 The present invention urinary incontinence therapeutic percutaneous preparation of Examples 6 and 7, has an excellent sustained release. (実験結果を図1に示す) (Figure 1 shows the experimental results)

【0028】 [0028]

【発明の効果】本発明の経皮投与用医薬製剤は貼付剤形態であり,含有するオキシブチニンが皮膚を経由して直接循環血中に持続的に放出されるので,経口投与時に生じる肝臓での初回通過効果による代謝を受けず,また一時的な血中濃度の上昇による副作用も生じないものであり,製剤中に含有するオキシブチニンの生物学的利用率が高まり,効率よく生体内へ投与できる。 Percutaneous pharmaceutical preparation of the present invention exhibits a patch form, since oxybutynin containing is continuously released into the direct circulation via the skin, the liver that occurs upon oral administration without being metabolized by first-pass effect and are those not cause side effects due to an increase in transient blood levels, increased bioavailability of oxybutynin that contained in the preparation can be administered to effectively vivo. オキシブチニンを含有する基剤層は、オキシブチニンがフリー体で液状であることから従来のような薬物溶解用の担体を含有せず、各種油性の基剤に容易に相溶させる事が出来、かつ、それ自体で良好な経皮吸収性を示す。 Base layer containing oxybutynin oxybutynin does not contain a carrier for a conventional such drug dissolution since it is liquid at free form, easily able to be compatible with base for various oily and by itself shows good percutaneous absorption. 従って、ポリイソブチレンを主体とする感圧性接着剤基剤は添加剤として用いる熱可塑性樹脂、充填剤等はすべて化学的に安定なものであり、オキシブチニンとの相互作用が少なく、薬物の経時的な安定性が極めて良好である。 Thus, pressure-sensitive adhesive base is a thermoplastic resin used as an additive mainly composed of polyisobutylene, all fillers such are those chemically stable, less interaction with oxybutynin, a time of the drug stability is very good. また所望により前記の皮膚透過促進剤を含有することにより、 Optionally by containing the skin permeation enhancer also
更に良好な経皮吸収性を得ることができ優れた効果を発揮する。 Further exhibits can be excellent effect of obtaining a good percutaneous absorption property. さらに、本発明の感圧性接着剤中に熱可塑性樹脂、充填剤などを配合する事により、基剤のもつ物性を損なうこと無く、基剤中のオキシブチニンの拡散移動を適度に阻害し持続的放出性をさらに向上するものとなり、有効血中濃度の維持即ち効果の持続性に優れた性能を発揮するものである。 Furthermore, pressure-sensitive adhesive in the thermoplastic resin of the present invention, by blending the fillers, etc., without impairing the physical properties possessed by the base, moderately inhibits sustained release diffusion transfer of oxybutynin in the base it shall further improve sexual, it is to excellent performance in sustained maintenance i.e. the effect of the effective blood concentration. その結果、投与回数(単位時間当たりの投与回数)を減少出来るので、皮膚刺激性をさらに減少させることができる。 As a result, since it reduces the number of doses (the number of doses per unit time), it is possible to further reduce the skin irritation. 尚、本製剤の投与回数としては、1日1回もしくは2日に1回が適当であるが、 As the frequency of administration of the formulation, although once once or two days 1 day is suitable,
3日以上に1回の製剤とする事も可能であり、医薬品として有効である。 That the one-time formulation 3 days or more in is also possible, it is effective as a pharmaceutical.

【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

【図1】ラットによる経皮吸収実験結果を示す。 FIG. 1 shows a percutaneous absorption test results with rats.

【符号の説明】 DESCRIPTION OF SYMBOLS

□ 実施例6の製剤 ○ 実施例7の製剤 ▲ 比較例4の製剤 ■ 比較例5の製剤 □ preparation of the formulation ■ Comparative Example 5 formulation ▲ Comparative Example 4 formulations ○ Example 7 Example 6

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl. 7 ,DB名) A61K 31/216 A61K 9/70 A61P 13/10 CA(STN) EMBASE(STN) MEDLINE(STN) ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (58) investigated the field (Int.Cl. 7, DB name) A61K 31/216 A61K 9/70 A61P 13/10 CA (STN) EMBASE (STN) MEDLINE (STN)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】 (57) [the claims]
  1. 【請求項1】 オキシブチニンを有効成分として、ポリイソブチレンを主基剤とした感圧性接着剤中に含有させてなる尿失禁治療用経皮投与製剤。 1. A as an active ingredient oxybutynin, poly isobutylene formed by incorporating in the pressure-sensitive adhesive as the main base urinary incontinence therapeutic percutaneous preparation.
  2. 【請求項2】 感圧性接着剤が,粘度平均分子量100 2. A pressure sensitive adhesive, the viscosity-average molecular weight 100
    00〜200000を有する低分子量ポリイソブチレンと,粘度平均分子量400000〜1800000を有する高分子量ポリイソブチレンの混合物及びポリブテンからなる請求項1記載の尿失禁治療用経皮投与製剤。 Low molecular weight polyisobutylene and, mixtures and claim 1 urinary incontinence therapeutic percutaneous preparation according consisting polybutene molecular weight polyisobutylene having a viscosity-average molecular weight from 400,000 to 1,800,000 with 00 to 200,000.
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